ブチルフタリド静脈内エマルジョン及びその適用
【課題】臨床応用に好適なブチルフタリドの新しい送達方式を提供すること。
【解決手段】上記課題は、エマルジョン総重量に基づいて０．０１〜５０質量％のブチルフタリド又はその誘導体を活性成分として、及び５０〜９９．９９質量％の賦形剤を含んでなるブチルフタリド静脈内エマルジョンにより解決する。前記ブチルフタリド又はその誘導体は、ブチルフタリドのラセミ体若しくはその誘導体、又はｌ−ブチルフタリド若しくはその誘導体であることが好ましい。ブチルフタリド静脈内エマルジョンは、静脈注射又は点滴を介して投与されることが好ましい。
【解決手段】上記課題は、エマルジョン総重量に基づいて０．０１〜５０質量％のブチルフタリド又はその誘導体を活性成分として、及び５０〜９９．９９質量％の賦形剤を含んでなるブチルフタリド静脈内エマルジョンにより解決する。前記ブチルフタリド又はその誘導体は、ブチルフタリドのラセミ体若しくはその誘導体、又はｌ−ブチルフタリド若しくはその誘導体であることが好ましい。ブチルフタリド静脈内エマルジョンは、静脈注射又は点滴を介して投与されることが好ましい。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はブチルフタリド製剤、具体的に、ブチルフタリド静脈内エマルジョン及びその適用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ブチルフタリドとも呼ばれるｄｌ−３−ｎ−ブチルフタリド（ＮＢＰ）は、ｄｌ−３−ブチルイソベンゾフラン（３Ｈ）−オンであり、それはラセミ体である。ｌ−３−ｎ−ブチルフタリドは、セロリの種から抽出される。ＮＢＰは、脳虚血処置の複数の段階、たとえば、局所性脳虚血後の梗塞領域を減らすこと、虚血領域の脳血流を増やし、脳虚血領域における微細循環を改善すること、ミトコンドリア機能を保護すること、神経機能への損傷を軽減すること、及び全体的な脳虚血後の脳のエネルギー代謝を改善することにおいて作用する。中国特許第９８１２５６１８．Ｘ号、同第０３１３７４５７．３号、同第２００３１０１００２２２．２号及び同第２００４１０００１７４８．Ｘ号はそれぞれ、血栓防止剤及び血小板凝集防止剤におけるブチルフタリドの適用、痴呆、脳梗塞の予防及び治療並びに脳虚血の治療用薬物の製造における１−ｎ−ブチルフタリドの適用を開示している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
市場で現在利用可能なブチルフタリド製剤は、軟質カプセル剤のみである。ブチルフタリドは油性液体形態なので、油相に溶解し、又は直接処理してエマルジョンを形成することができ、その後、硬質カプセル若しくは軟質カプセルに包装することができ、又はそのまま経口投与することができる。しかしながら、ブチルフタリドは、相対的に明らかな初回通過効果を有し、それは相対的に低い生体利用効率をもたらす。さらに、脳虚血患者は普通、嚥下障害又は昏睡を併発しているので、カプセル剤はこれらの患者にとっての臨床的要件を満たすことができない。脳虚血患者にとって、時間は命である。従って、臨床応用に好適な新しい送達方式を開発することは死活的である。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
ブチルフタリドは油性の液体で水に難溶なので、本発明では特定の製造技術を採用して静脈投与用のエマルジョンにブチルフタリドを加工する。本発明のブチルフタリド静脈内エマルジョンは以下の利点を有する：薬剤が全身の循環に直接入るので結果として迅速に作用し、ブチルフタリドの溶解性が改善されて結果として投与量が低下し、及び／又はブチルフタリドの脳組織へのターゲティングが改善されているので毒性の副作用を低減する。
【０００５】
本発明のエマルジョンは、１０〜２０００ｎｍの間の粒度を有し、迅速な作用及び脳へのターゲティング効果を達成するために静脈注射又は点滴を介して投与されてもよい。
【０００６】
本発明のブチルフタリド静脈内エマルジョンは、エマルジョンの総重量に対して０．０１〜５０質量％、好ましくは０．０１〜２０質量％、さらに好ましくは０．０１〜１０質量％の量で有効成分としてのブチルフタリド又はその誘導体及び５０〜９９．９９質量％、好ましくは８０〜９９．９質量％、さらに好ましくは９０〜９９．５質量％の量で賦形剤を含む。賦形剤は、油相、水性相、乳化剤、安定剤及び／又は浸透圧調節剤を含む。ブチルフタリド若しくはその誘導体は、ブチルフタリドのラセミ体若しくはその誘導体、又はｌ−ブチルフタリド若しくはその誘導体のいずれかであってもよい。
【０００７】
賦形剤は、全賦形剤の総重量に対して０〜５０質量％、好ましくは０．１〜４０質量％の量での油相、５０〜９８質量％、好ましくは６０〜９７質量％の量での水性相、０．０１〜５０質量％、好ましくは０．５〜１０質量％の量での乳化剤、０〜５０質量％、好ましくは０〜１５質量％の量での安定剤、及び０〜１０質量％の量での浸透圧調節剤を含んでもよい。
【０００８】
本発明のブチルフタリド静脈内エマルジョンの製造方法は、たとえば、一次エマルジョンを調製する、均質化する、滅菌する、及び品質管理する工程を含む。一次エマルジョンを調製する工程は、超音波法又は高速剪断法（ＦＡ２５モデル、高速剪断乳化機、ＦＬＵＫＯエクイップメント上海社）を利用することによって実行される。均質化する工程は、二段階高圧乳化均質化法（Ｎｉｒｏ−Ｓｏａｖｉ ＮＳ１００１Ｌモデル高圧ホモゲナイザー及びアベスチンＥｍｕｌｓｉＦｌｅｘ−Ｃ５高圧ホモゲナイザー）又は微量流動化技術を利用することによって実行される。滅菌する工程は、回転下で高圧滅菌を用いて実行される。品質管理する工程は粒度を測定することによって主として実行される。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
＜（１）油相の選択＞
本発明のエマルジョンでは、油相は一般に０〜５０％（ｗ／ｖ）の質量での量を有する。本発明では、治療上有効な量の薬剤を相対的に少量の油相に溶解するべきであり、超低温保存条件下で薬剤の沈殿がなく、又は層分離がなく、その間、乳化剤の存在下で水性相と共に安定なエマルジョンを形成できることが必要とされる。本発明で使用されるような油相は、長鎖脂肪酸エステル基を持つ天然の植物油又は構造変性及び加水分解の対象となる植物油若しくは脂肪酸エステルであってもよい。これらの例は、大豆油（特に注射等級）、ヒマシ油、茶種油、ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、菜種油、ベニバナ油、オリーブ油、ココナッツ油、ヤシ油及びカカオ油の１つ又は混合物であってもよく、たとえば、Ａｒｌａｃｅｌ ８０、Ａｒｌａｃｅｌ ８６、Ｃａｐｍｕｌ ＭＣＭ、Ｃａｐｔｅｘ ２００（油）、Ｃａｐｔｅｘ ３５５（油）、Ｍｉｇｌｙｏｌ ８１２（油）、Ｍｙｖａｃｅｔ（油）、Ｍｙｖｅｒｏｌ １８−９２、しかし、これらに限定されないＣ6〜Ｃ12の鎖長の脂肪酸を伴ったグリセリド、オレイン酸グリセリド、リノール酸グリセリド、ラウリン酸マクロゴールグリセリル、オレイン酸エチル、リノール酸エチル、カプリロカプロイルトリグリセリド及びこれらの混合物であってもよく、又は上記の長鎖脂肪酸エステルと中鎖脂肪酸エステルの混合物であってもよい。
【００１０】
注射用エマルジョンの製造中、好ましい油相は、相対的にほとんど溶血効果を有さず、精製される。一般に使用される植物油のほかに、本発明では以下の油も使用されてもよい。Ａｒｌａｃｅｌ８０（ＨＬＢ＝４．３）モノオレイン酸ソルビタンＡｒｌａｃｅｌ８６（ＨＬＢ＝２．８）オレイン酸グリセリド：プロピレングリコール（９０：１０）ＣａｐｍｕｌＭＣＭ（ＨＬＢ＝５．５〜６．０）ココナッツ油Ｃ８／Ｃ１０ モノグリセリド又はジグリセリドＣａｐｔｅｘ２００（油）ココナッツ油Ｃ８／Ｃ１０ プロピレングリコールジエステルＣａｐｔｅｘ３５５（油）ココナッツ油Ｃ８／Ｃ１０ トリグリセリドＭｉｇｌｙｏｌ８１２（油）ココナッツ油Ｃ８／Ｃ１０ トリグリセリドＭｙｖａｃｅｔ 精製した且つアセチル化したモノグリセリドＭｙｖｅｒｏｌ１８−９２（ＨＬＢ−３〜７）精製したベニバナ油モノグリセリド（９０％のリノール酸グリセリドを含有する）Ｐｅｃｅｏｌ（ＨＬＢ＝３）オレイン酸グリセリドＭａｉｓｉｎｅ（ＨＬＢ＝３）リノール酸グリセリドＧｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４（ＨＬＢ＝１４）ラウリン酸マクロゴールグリセリル
【００１１】
＜（２）乳化剤の選択＞
本発明で使用されるような乳化剤は、非イオン性界面活性剤及びアニオン界面活性剤の１つ又は混合物であってもよい。好ましい乳化剤は、大豆レシチン又は修飾された大豆レシチン（天然又は合成）、卵白レシチン又は修飾された卵白レシチン（天然又は合成）、Ｏｐｈａｓｅ３１、ポロキサマー１０８、ポロキサマー１８８、ポロキサマー４０７、ポリオキシエチレン（水素添加）ヒマシ油、水溶性ＶＥ（ＴＰＧＳ）、Ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ−１５、ＰＥＧ−４００モノステアレート、ＰＥＧ−１７５０モノステアレート、ツイーン８０、ツイーン２０及びＳｐａｎ２０の１つ又は混合物であってもよいが、これらに限定されない。これら乳化剤の混合物を使用することが好ましい。注射用エマルジョンの製造中、好ましい乳化剤は、相対的にほとんど溶血効果を有さず、精製される。上記の乳化剤のほかに、本発明のブチルフタリドエマルジョンでは以下も使用してもよい。Ｏｐｈａｓｅ３１（ＨＬＢ＝４）液体レシチン大豆レシチン（ＨＬＢ＝４／７／９）大豆レシチンＣｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（ＨＬＢ＝１３．５）ポリオキシエチレンヒマシ油ポロキサマー１０８（ＨＬＢ＝３０．５）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンエーテルＦ−３８ポロキサマー１８８（ＨＬＢ＝２９）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンエーテルＦ−６８ポロキサマー４０７（ＨＬＢ＝２１．５）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンエーテルＦ−１２７ツイーン８０（ＨＬＢ＝１５）ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートツイーン２００（ＨＬＢ＝１６．７）ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートＳｐａｎ ２０（ＨＬＢ＝８．６）ソルビタンモノラウレート
【００１２】
＜（３）安定剤の選択＞
本発明で使用されるような好適な安定剤は、オレイン酸、オレイン酸ナトリウム、カプリル酸ナトリウム、コレステロール、コール酸、デオキシコール酸及びそのナトリウム塩、ビタミンＡ、ビタミンＣ及びビタミンＥの１つ又は混合物であってもよいが、これらに限定されない。
【００１３】
＜（４）浸透圧調節剤の選択＞
本発明で使用されるような好適な浸透圧調節剤は、塩化ナトリウム、グルコース、ソルビトール、キシリトール、マンニトール及びグリセロールの１つ又は混合物であってもよいが、これらに限定されない。
【００１４】
＜（５）ブチルフタリド静脈内エマルジョンの基本処方＞
本発明のブチルフタリド静脈内エマルジョンでは、ブチルフタリド：油相：水性相：安定剤：浸透圧調節剤の比は、０．００１〜５０質量％：０〜５０質量％：０．０１〜５０質量％：５０〜９８質量％：０〜５０質量％：０〜１０質量％の範囲内での任意の比（重量）である。
【００１５】
実施態様の１つでは、本発明のブチルフタリド静脈内エマルジョンは以下の組成を有する。
ブチルフタリド １０ｇ
油相 １００ｇ
乳化剤 ５０ｇ
安定剤 ５０ｇ
水性相を加えて１０００ｍＬとする。
【実施例】
【００１６】
＜実施例１：ブチルフタリド静脈内エマルジョンの調製＞
処方箋組成（数値の単位はｇ、以下同様）
ブチルフタリド １０
大豆レシチン １２
大豆油 １００
ビタミンＥ １
ソルビトール ２５
注射用水を加えて１０００ｍＬにする。
【００１７】
調製方法は、ブチルフタリド、ビタミンＥ及び大豆油を秤量して混合し、油相を形成する工程を含み、油相は６０℃の水槽で予備加熱した。大豆レシチン及びソルビトールを秤量し、水に分散して水性相を形成し、水性相は、６０℃の水槽で予備加熱した。油相をゆっくり水性相に注ぎ、高速剪断乳化機を用いて１０，０００ｒｐｍにて５分間、混合物を分散した。次いで、高圧ホモゲナイザーにて混合物を５回循環させ、その際、第１段階の圧力を１００ＭＰａとし、第２段階の圧力を１０ＭＰａとする。次いで、ｐＨ８を有するようにエマルジョンを調節し、ろ過し、補助包装し、１２１℃にて１５分間滅菌した。全工程中、保護のために窒素ガスを供給する。
【００１８】
＜実施例２：ブチルフタリド静脈内エマルジョンの調製＞
処方箋の組成（ｇ）
ブチルフタリド １５
ヒマシ油 １００
大豆レシチン １２
ポロキサマー１８８ ６
グリセロール ２５
オレイン酸 １０
注射用水を加えて１０００ｍＬにする。
【００１９】
調製方法は、ブチルフタリド、大豆レシチン、オレイン酸及びヒマシ油を秤量して混合し、油相を形成する工程を含み、油相は６０℃の水槽で予備加熱した。ポロキサマー１８８及びグリセロールを秤量し、水に分散して水性相を形成し、水性相は、６０℃の水槽で予備加熱した。油相をゆっくり水性相に注ぎ、高速剪断乳化機を用いて１０，０００ｒｐｍにて５分間、混合物を分散した。次いで、高圧ホモゲナイザーにて混合物を５回循環させ、その際、第１段階の圧力を１００ＭＰａとし、第２段階の圧力を１０ＭＰａとする。次いで、ｐＨ８を有するようにエマルジョンを調節し、ろ過し、補助包装し、１２１℃にて１５分間滅菌した。全工程中、保護のために窒素ガスを供給する。
【００２０】
＜実施例３：ブチルフタリド静脈内エマルジョンの調製＞
処方箋の組成（ｇ）
ブチルフタリド ２０
大豆レシチン １２
オリーブ油 １００
コール酸 １
マンニトール ２０
注射用水を加えて１０００ｍＬにする。
【００２１】
調製方法は、ブチルフタリド、コール酸及びオリーブ油を秤量して混合し、油相を形成する工程を含み、油相は６０℃の水槽で予備加熱した。大豆レシチン及びマンニトールを秤量し、水に分散して水性相を形成し、水性相は、６０℃の水槽で予備加熱した。油相をゆっくり水性相に注ぎ、超音波で１０分間（各時間につき１０秒、出力：４００Ｗ）混合物を処理した。次いで、高圧ホモゲナイザーにて混合物を５回循環させ、その際、第１段階の圧力を１００ＭＰａとし、第２段階の圧力を１０ＭＰａとする。次いで、ｐＨ８を有するようにエマルジョンを調節し、ろ過し、補助包装し、１２１℃にて１５分間滅菌した。全工程中、保護のために窒素ガスを供給する。
【００２２】
＜実施例４：ブチルフタリド静脈内エマルジョンの調製＞
処方箋の組成（ｇ）
ブチルフタリド ２５
綿実油 １００
卵白レシチン １２
ポロキサマー１８８ ２０
グリセロール ２５
オレイン酸ナトリウム １０
注射用水を加えて１０００ｍＬにする。
【００２３】
調製方法は、ブチルフタリド、卵白レシチン、オレイン酸ナトリウム及び綿実油を秤量して混合し、油相を形成する工程を含み、油相は６０℃の水槽で予備加熱した。ポロキサマー１８８及びグリセロールを秤量し、水に分散して水性相を形成し、水性相は、６０℃の水槽で予備加熱した。油相をゆっくり水性相に注ぎ、高速剪断乳化機を用いて１０，０００ｒｐｍにて５分間、混合物を分散した。次いで、高圧ホモゲナイザーにて混合物を５回循環させ、その際、第１段階の圧力を１００ＭＰａとし、第２段階の圧力を１０ＭＰａとする。次いで、ｐＨ８を有するようにエマルジョンを調節し、ろ過し、補助包装し、１２１℃にて１５分間滅菌した。全工程中、保護のために窒素ガスを供給する。
【００２４】
＜実施例５：ブチルフタリド静脈内エマルジョンの調製＞
処方箋の組成（ｇ）
ブチルフタリド ３０
大豆レシチン １２
大豆油 ２００
ツイーン８０ ６
ビタミンＥ ８
キシリトール １００
注射用水を加えて１０００ｍＬにする。
【００２５】
調製方法は、ブチルフタリド、ツイーン８０、ビタミンＥ及び大豆油を秤量して混合し、油相を形成する工程を含み、油相は６０℃の水槽で予備加熱した。大豆レシチン及びキシリトールを秤量し、水に分散して水性相を形成し、水性相は、６０℃の水槽で予備加熱した。油相をゆっくり水性相に注ぎ、高速剪断乳化機を用いて１０，０００ｒｐｍにて５分間、混合物を分散した。次いで、高圧ホモゲナイザーにて混合物を５回循環させ、その際、第１段階の圧力を１００ＭＰａとし、第２段階の圧力を１０ＭＰａとする。次いで、ｐＨ８を有するようにエマルジョンを調節し、ろ過し、補助包装し、１２１℃にて１５分間滅菌した。全工程中、保護のために窒素ガスを供給する。
【００２６】
＜実施例６：ブチルフタリド静脈内エマルジョンの調製＞
処方箋の組成（ｇ）
ブチルフタリド ４０
カプリロカプロイルトリグリセリド ２００
大豆レシチン １２
ポロキサマー１８８ ２０
グリセロール ２５
オレイン酸 １０
注射用水を加えて１０００ｍＬにする。
【００２７】
調製方法は、ブチルフタリド、大豆レシチン、オレイン酸及びカプリロカプロイルトリグリセリドを秤量して混合し、油相を形成する工程を含み、油相は６０℃の水槽で予備加熱した。ポロキサマー１８８及びグリセロールを秤量し、水に分散して水性相を形成し、水性相は、６０℃の水槽で予備加熱した。油相をゆっくり水性相に注ぎ、高速剪断乳化機を用いて１０，０００ｒｐｍにて５分間、混合物を分散した。次いで、高圧ホモゲナイザーにて混合物を５回循環させ、その際、第１段階の圧力を１００ＭＰａとし、第２段階の圧力を１０ＭＰａとする。次いで、ｐＨ８を有するようにエマルジョンを調節し、ろ過し、補助包装し、１２１℃にて１５分間滅菌した。全工程中、保護のために窒素ガスを供給する。
【００２８】
＜実施例７：ブチルフタリド静脈内エマルジョンの調製＞
処方箋の組成（ｇ）
ブチルフタリド ５０
大豆レシチン １５
ゴマ油 １００
ビタミンＥ ８
グリセロール ２２．５
注射用水を加えて１０００ｍＬにする。
【００２９】
調製方法は、ブチルフタリド、ビタミンＥ及びゴマ油を秤量して混合し、油相を形成する工程を含み、油相は６０℃の水槽で予備加熱した。大豆レシチン及びグリセロールを秤量し、水に分散して水性相を形成し、水性相は、６０℃の水槽で予備加熱した。油相をゆっくり水性相に注ぎ、高速剪断乳化機を用いて１０，０００ｒｐｍにて５分間、混合物を分散した。次いで、高圧ホモゲナイザーにて混合物を５回循環させ、その際、第１段階の圧力を１００ＭＰａとし、第２段階の圧力を１０ＭＰａとする。次いで、ｐＨ８を有するようにエマルジョンを調節し、ろ過し、補助包装し、１２１℃にて１５分間滅菌した。全工程中、保護のために窒素ガスを供給する。
【００３０】
＜実施例８：ブチルフタリド静脈内エマルジョンの調製＞
処方箋の組成（ｇ）
ブチルフタリド ２０
大豆油 １００
卵白レシチン １２
ポロキサマー１８８ ２０
グリセロール ２５
オレイン酸ナトリウム １０
注射用水を加えて１０００ｍＬにする。
【００３１】
調製方法は、ブチルフタリド、卵白レシチン、オレイン酸ナトリウム及び大豆油を秤量して混合し、油相を形成する工程を含み、油相は６０℃の水槽で予備加熱した。ポロキサマー１８８及びグリセロールを秤量し、水に分散して水性相を形成し、水性相は、６０℃の水槽で予備加熱した。油相をゆっくり水性相に注ぎ、高速剪断乳化機を用いて１０，０００ｒｐｍにて５分間、混合物を分散した。次いで、高圧ホモゲナイザーにて混合物を５回循環させ、その際、第１段階の圧力を１００ＭＰａとし、第２段階の圧力を１０ＭＰａとする。次いで、ｐＨ８を有するようにエマルジョンを調節し、ろ過し、補助包装し、１２１℃にて１５分間滅菌した。全工程中、保護のために窒素ガスを供給する。
【００３２】
＜実施例９：ブチルフタリド静脈内エマルジョンの調製＞
処方箋の組成（ｇ）
ブチルフタリド １００
卵白レシチン ２０
ポロキサマー１８８ ２０
グリセロール ２５
オレイン酸ナトリウム ３０
注射用水を加えて１０００ｍＬにする。
【００３３】
調製方法は、ブチルフタリド、卵白レシチン及びオレイン酸ナトリウムを秤量して混合し、油相を形成する工程を含み、油相は６０℃の水槽で予備加熱した。ポロキサマー１８８及びグリセロールを秤量し、水に分散して水性相を形成し、水性相は、６０℃の水槽で予備加熱した。油相をゆっくり水性相に注ぎ、高速剪断乳化機を用いて１０，０００ｒｐｍにて５分間、混合物を分散した。次いで、高圧ホモゲナイザーにて混合物を５回循環させ、その際、第１段階の圧力を１００ＭＰａとし、第２段階の圧力を１０ＭＰａとする。次いで、ｐＨ８を有するようにエマルジョンを調節し、ろ過し、補助包装し、１２１℃にて１５分間滅菌した。全工程中、保護のために窒素ガスを供給する。
【００３４】
＜実施例１０：ブチルフタリド静脈内エマルジョンの調製＞
処方箋の組成（ｇ）
ブチルフタリド ０．１
大豆油 １００
卵白レシチン １９
ポロキサマー１８８ ２５
グリセロール ２５
注射用水を加えて１０００ｍＬにする。
【００３５】
調製方法は、ブチルフタリド、卵白レシチン及び大豆油を秤量して混合し、油相を形成する工程を含み、油相は６０℃の水槽で予備加熱した。ポロキサマー１８８及びグリセロールを秤量し、水に分散して水性相を形成し、水性相は、６０℃の水槽で予備加熱した。油相をゆっくり水性相に注ぎ、高速剪断乳化機を用いて１０，０００ｒｐｍにて５分間、混合物を分散した。次いで、高圧ホモゲナイザーにて混合物を５回循環させ、その際、第１段階の圧力を１００ＭＰａとし、第２段階の圧力を１０ＭＰａとする。次いで、ｐＨ８を有するようにエマルジョンを調節し、ろ過し、補助包装し、１２１℃にて１５分間滅菌した。全工程中、保護のために窒素ガスを供給する。
【００３６】
＜実施例１１：ブチルフタリド静脈内エマルジョンの調製＞
処方箋の組成（ｇ）
ブチルフタリド ５
大豆油 １００
卵白レシチン １２
ポロキサマー１８８ ２０
オレイン酸ナトリウム ３
注射用水を加えて１０００ｍＬにする。
【００３７】
調製方法は、ブチルフタリド、卵白レシチン、オレイン酸ナトリウム及び大豆油を秤量して混合し、油相を形成する工程を含み、油相は６０℃の水槽で予備加熱した。ポロキサマー１８８を秤量し、水に分散して水性相を形成し、水性相は、６０℃の水槽で予備加熱した。油相をゆっくり水性相に注ぎ、高速剪断乳化機を用いて１０，０００ｒｐｍにて５分間、混合物を分散した。次いで、高圧ホモゲナイザーにて混合物を５回循環させ、その際、第１段階の圧力を１００ＭＰａとし、第２段階の圧力を１０ＭＰａとする。次いで、ｐＨ８を有するようにエマルジョンを調節し、ろ過し、補助包装し、１２１℃にて１５分間滅菌した。全工程中、保護のために窒素ガスを供給する。
【技術分野】
【０００１】
本発明はブチルフタリド製剤、具体的に、ブチルフタリド静脈内エマルジョン及びその適用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ブチルフタリドとも呼ばれるｄｌ−３−ｎ−ブチルフタリド（ＮＢＰ）は、ｄｌ−３−ブチルイソベンゾフラン（３Ｈ）−オンであり、それはラセミ体である。ｌ−３−ｎ−ブチルフタリドは、セロリの種から抽出される。ＮＢＰは、脳虚血処置の複数の段階、たとえば、局所性脳虚血後の梗塞領域を減らすこと、虚血領域の脳血流を増やし、脳虚血領域における微細循環を改善すること、ミトコンドリア機能を保護すること、神経機能への損傷を軽減すること、及び全体的な脳虚血後の脳のエネルギー代謝を改善することにおいて作用する。中国特許第９８１２５６１８．Ｘ号、同第０３１３７４５７．３号、同第２００３１０１００２２２．２号及び同第２００４１０００１７４８．Ｘ号はそれぞれ、血栓防止剤及び血小板凝集防止剤におけるブチルフタリドの適用、痴呆、脳梗塞の予防及び治療並びに脳虚血の治療用薬物の製造における１−ｎ−ブチルフタリドの適用を開示している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
市場で現在利用可能なブチルフタリド製剤は、軟質カプセル剤のみである。ブチルフタリドは油性液体形態なので、油相に溶解し、又は直接処理してエマルジョンを形成することができ、その後、硬質カプセル若しくは軟質カプセルに包装することができ、又はそのまま経口投与することができる。しかしながら、ブチルフタリドは、相対的に明らかな初回通過効果を有し、それは相対的に低い生体利用効率をもたらす。さらに、脳虚血患者は普通、嚥下障害又は昏睡を併発しているので、カプセル剤はこれらの患者にとっての臨床的要件を満たすことができない。脳虚血患者にとって、時間は命である。従って、臨床応用に好適な新しい送達方式を開発することは死活的である。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
ブチルフタリドは油性の液体で水に難溶なので、本発明では特定の製造技術を採用して静脈投与用のエマルジョンにブチルフタリドを加工する。本発明のブチルフタリド静脈内エマルジョンは以下の利点を有する：薬剤が全身の循環に直接入るので結果として迅速に作用し、ブチルフタリドの溶解性が改善されて結果として投与量が低下し、及び／又はブチルフタリドの脳組織へのターゲティングが改善されているので毒性の副作用を低減する。
【０００５】
本発明のエマルジョンは、１０〜２０００ｎｍの間の粒度を有し、迅速な作用及び脳へのターゲティング効果を達成するために静脈注射又は点滴を介して投与されてもよい。
【０００６】
本発明のブチルフタリド静脈内エマルジョンは、エマルジョンの総重量に対して０．０１〜５０質量％、好ましくは０．０１〜２０質量％、さらに好ましくは０．０１〜１０質量％の量で有効成分としてのブチルフタリド又はその誘導体及び５０〜９９．９９質量％、好ましくは８０〜９９．９質量％、さらに好ましくは９０〜９９．５質量％の量で賦形剤を含む。賦形剤は、油相、水性相、乳化剤、安定剤及び／又は浸透圧調節剤を含む。ブチルフタリド若しくはその誘導体は、ブチルフタリドのラセミ体若しくはその誘導体、又はｌ−ブチルフタリド若しくはその誘導体のいずれかであってもよい。
【０００７】
賦形剤は、全賦形剤の総重量に対して０〜５０質量％、好ましくは０．１〜４０質量％の量での油相、５０〜９８質量％、好ましくは６０〜９７質量％の量での水性相、０．０１〜５０質量％、好ましくは０．５〜１０質量％の量での乳化剤、０〜５０質量％、好ましくは０〜１５質量％の量での安定剤、及び０〜１０質量％の量での浸透圧調節剤を含んでもよい。
【０００８】
本発明のブチルフタリド静脈内エマルジョンの製造方法は、たとえば、一次エマルジョンを調製する、均質化する、滅菌する、及び品質管理する工程を含む。一次エマルジョンを調製する工程は、超音波法又は高速剪断法（ＦＡ２５モデル、高速剪断乳化機、ＦＬＵＫＯエクイップメント上海社）を利用することによって実行される。均質化する工程は、二段階高圧乳化均質化法（Ｎｉｒｏ−Ｓｏａｖｉ ＮＳ１００１Ｌモデル高圧ホモゲナイザー及びアベスチンＥｍｕｌｓｉＦｌｅｘ−Ｃ５高圧ホモゲナイザー）又は微量流動化技術を利用することによって実行される。滅菌する工程は、回転下で高圧滅菌を用いて実行される。品質管理する工程は粒度を測定することによって主として実行される。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
＜（１）油相の選択＞
本発明のエマルジョンでは、油相は一般に０〜５０％（ｗ／ｖ）の質量での量を有する。本発明では、治療上有効な量の薬剤を相対的に少量の油相に溶解するべきであり、超低温保存条件下で薬剤の沈殿がなく、又は層分離がなく、その間、乳化剤の存在下で水性相と共に安定なエマルジョンを形成できることが必要とされる。本発明で使用されるような油相は、長鎖脂肪酸エステル基を持つ天然の植物油又は構造変性及び加水分解の対象となる植物油若しくは脂肪酸エステルであってもよい。これらの例は、大豆油（特に注射等級）、ヒマシ油、茶種油、ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、菜種油、ベニバナ油、オリーブ油、ココナッツ油、ヤシ油及びカカオ油の１つ又は混合物であってもよく、たとえば、Ａｒｌａｃｅｌ ８０、Ａｒｌａｃｅｌ ８６、Ｃａｐｍｕｌ ＭＣＭ、Ｃａｐｔｅｘ ２００（油）、Ｃａｐｔｅｘ ３５５（油）、Ｍｉｇｌｙｏｌ ８１２（油）、Ｍｙｖａｃｅｔ（油）、Ｍｙｖｅｒｏｌ １８−９２、しかし、これらに限定されないＣ6〜Ｃ12の鎖長の脂肪酸を伴ったグリセリド、オレイン酸グリセリド、リノール酸グリセリド、ラウリン酸マクロゴールグリセリル、オレイン酸エチル、リノール酸エチル、カプリロカプロイルトリグリセリド及びこれらの混合物であってもよく、又は上記の長鎖脂肪酸エステルと中鎖脂肪酸エステルの混合物であってもよい。
【００１０】
注射用エマルジョンの製造中、好ましい油相は、相対的にほとんど溶血効果を有さず、精製される。一般に使用される植物油のほかに、本発明では以下の油も使用されてもよい。Ａｒｌａｃｅｌ８０（ＨＬＢ＝４．３）モノオレイン酸ソルビタンＡｒｌａｃｅｌ８６（ＨＬＢ＝２．８）オレイン酸グリセリド：プロピレングリコール（９０：１０）ＣａｐｍｕｌＭＣＭ（ＨＬＢ＝５．５〜６．０）ココナッツ油Ｃ８／Ｃ１０ モノグリセリド又はジグリセリドＣａｐｔｅｘ２００（油）ココナッツ油Ｃ８／Ｃ１０ プロピレングリコールジエステルＣａｐｔｅｘ３５５（油）ココナッツ油Ｃ８／Ｃ１０ トリグリセリドＭｉｇｌｙｏｌ８１２（油）ココナッツ油Ｃ８／Ｃ１０ トリグリセリドＭｙｖａｃｅｔ 精製した且つアセチル化したモノグリセリドＭｙｖｅｒｏｌ１８−９２（ＨＬＢ−３〜７）精製したベニバナ油モノグリセリド（９０％のリノール酸グリセリドを含有する）Ｐｅｃｅｏｌ（ＨＬＢ＝３）オレイン酸グリセリドＭａｉｓｉｎｅ（ＨＬＢ＝３）リノール酸グリセリドＧｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４（ＨＬＢ＝１４）ラウリン酸マクロゴールグリセリル
【００１１】
＜（２）乳化剤の選択＞
本発明で使用されるような乳化剤は、非イオン性界面活性剤及びアニオン界面活性剤の１つ又は混合物であってもよい。好ましい乳化剤は、大豆レシチン又は修飾された大豆レシチン（天然又は合成）、卵白レシチン又は修飾された卵白レシチン（天然又は合成）、Ｏｐｈａｓｅ３１、ポロキサマー１０８、ポロキサマー１８８、ポロキサマー４０７、ポリオキシエチレン（水素添加）ヒマシ油、水溶性ＶＥ（ＴＰＧＳ）、Ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ−１５、ＰＥＧ−４００モノステアレート、ＰＥＧ−１７５０モノステアレート、ツイーン８０、ツイーン２０及びＳｐａｎ２０の１つ又は混合物であってもよいが、これらに限定されない。これら乳化剤の混合物を使用することが好ましい。注射用エマルジョンの製造中、好ましい乳化剤は、相対的にほとんど溶血効果を有さず、精製される。上記の乳化剤のほかに、本発明のブチルフタリドエマルジョンでは以下も使用してもよい。Ｏｐｈａｓｅ３１（ＨＬＢ＝４）液体レシチン大豆レシチン（ＨＬＢ＝４／７／９）大豆レシチンＣｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（ＨＬＢ＝１３．５）ポリオキシエチレンヒマシ油ポロキサマー１０８（ＨＬＢ＝３０．５）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンエーテルＦ−３８ポロキサマー１８８（ＨＬＢ＝２９）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンエーテルＦ−６８ポロキサマー４０７（ＨＬＢ＝２１．５）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンエーテルＦ−１２７ツイーン８０（ＨＬＢ＝１５）ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートツイーン２００（ＨＬＢ＝１６．７）ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートＳｐａｎ ２０（ＨＬＢ＝８．６）ソルビタンモノラウレート
【００１２】
＜（３）安定剤の選択＞
本発明で使用されるような好適な安定剤は、オレイン酸、オレイン酸ナトリウム、カプリル酸ナトリウム、コレステロール、コール酸、デオキシコール酸及びそのナトリウム塩、ビタミンＡ、ビタミンＣ及びビタミンＥの１つ又は混合物であってもよいが、これらに限定されない。
【００１３】
＜（４）浸透圧調節剤の選択＞
本発明で使用されるような好適な浸透圧調節剤は、塩化ナトリウム、グルコース、ソルビトール、キシリトール、マンニトール及びグリセロールの１つ又は混合物であってもよいが、これらに限定されない。
【００１４】
＜（５）ブチルフタリド静脈内エマルジョンの基本処方＞
本発明のブチルフタリド静脈内エマルジョンでは、ブチルフタリド：油相：水性相：安定剤：浸透圧調節剤の比は、０．００１〜５０質量％：０〜５０質量％：０．０１〜５０質量％：５０〜９８質量％：０〜５０質量％：０〜１０質量％の範囲内での任意の比（重量）である。
【００１５】
実施態様の１つでは、本発明のブチルフタリド静脈内エマルジョンは以下の組成を有する。
ブチルフタリド １０ｇ
油相 １００ｇ
乳化剤 ５０ｇ
安定剤 ５０ｇ
水性相を加えて１０００ｍＬとする。
【実施例】
【００１６】
＜実施例１：ブチルフタリド静脈内エマルジョンの調製＞
処方箋組成（数値の単位はｇ、以下同様）
ブチルフタリド １０
大豆レシチン １２
大豆油 １００
ビタミンＥ １
ソルビトール ２５
注射用水を加えて１０００ｍＬにする。
【００１７】
調製方法は、ブチルフタリド、ビタミンＥ及び大豆油を秤量して混合し、油相を形成する工程を含み、油相は６０℃の水槽で予備加熱した。大豆レシチン及びソルビトールを秤量し、水に分散して水性相を形成し、水性相は、６０℃の水槽で予備加熱した。油相をゆっくり水性相に注ぎ、高速剪断乳化機を用いて１０，０００ｒｐｍにて５分間、混合物を分散した。次いで、高圧ホモゲナイザーにて混合物を５回循環させ、その際、第１段階の圧力を１００ＭＰａとし、第２段階の圧力を１０ＭＰａとする。次いで、ｐＨ８を有するようにエマルジョンを調節し、ろ過し、補助包装し、１２１℃にて１５分間滅菌した。全工程中、保護のために窒素ガスを供給する。
【００１８】
＜実施例２：ブチルフタリド静脈内エマルジョンの調製＞
処方箋の組成（ｇ）
ブチルフタリド １５
ヒマシ油 １００
大豆レシチン １２
ポロキサマー１８８ ６
グリセロール ２５
オレイン酸 １０
注射用水を加えて１０００ｍＬにする。
【００１９】
調製方法は、ブチルフタリド、大豆レシチン、オレイン酸及びヒマシ油を秤量して混合し、油相を形成する工程を含み、油相は６０℃の水槽で予備加熱した。ポロキサマー１８８及びグリセロールを秤量し、水に分散して水性相を形成し、水性相は、６０℃の水槽で予備加熱した。油相をゆっくり水性相に注ぎ、高速剪断乳化機を用いて１０，０００ｒｐｍにて５分間、混合物を分散した。次いで、高圧ホモゲナイザーにて混合物を５回循環させ、その際、第１段階の圧力を１００ＭＰａとし、第２段階の圧力を１０ＭＰａとする。次いで、ｐＨ８を有するようにエマルジョンを調節し、ろ過し、補助包装し、１２１℃にて１５分間滅菌した。全工程中、保護のために窒素ガスを供給する。
【００２０】
＜実施例３：ブチルフタリド静脈内エマルジョンの調製＞
処方箋の組成（ｇ）
ブチルフタリド ２０
大豆レシチン １２
オリーブ油 １００
コール酸 １
マンニトール ２０
注射用水を加えて１０００ｍＬにする。
【００２１】
調製方法は、ブチルフタリド、コール酸及びオリーブ油を秤量して混合し、油相を形成する工程を含み、油相は６０℃の水槽で予備加熱した。大豆レシチン及びマンニトールを秤量し、水に分散して水性相を形成し、水性相は、６０℃の水槽で予備加熱した。油相をゆっくり水性相に注ぎ、超音波で１０分間（各時間につき１０秒、出力：４００Ｗ）混合物を処理した。次いで、高圧ホモゲナイザーにて混合物を５回循環させ、その際、第１段階の圧力を１００ＭＰａとし、第２段階の圧力を１０ＭＰａとする。次いで、ｐＨ８を有するようにエマルジョンを調節し、ろ過し、補助包装し、１２１℃にて１５分間滅菌した。全工程中、保護のために窒素ガスを供給する。
【００２２】
＜実施例４：ブチルフタリド静脈内エマルジョンの調製＞
処方箋の組成（ｇ）
ブチルフタリド ２５
綿実油 １００
卵白レシチン １２
ポロキサマー１８８ ２０
グリセロール ２５
オレイン酸ナトリウム １０
注射用水を加えて１０００ｍＬにする。
【００２３】
調製方法は、ブチルフタリド、卵白レシチン、オレイン酸ナトリウム及び綿実油を秤量して混合し、油相を形成する工程を含み、油相は６０℃の水槽で予備加熱した。ポロキサマー１８８及びグリセロールを秤量し、水に分散して水性相を形成し、水性相は、６０℃の水槽で予備加熱した。油相をゆっくり水性相に注ぎ、高速剪断乳化機を用いて１０，０００ｒｐｍにて５分間、混合物を分散した。次いで、高圧ホモゲナイザーにて混合物を５回循環させ、その際、第１段階の圧力を１００ＭＰａとし、第２段階の圧力を１０ＭＰａとする。次いで、ｐＨ８を有するようにエマルジョンを調節し、ろ過し、補助包装し、１２１℃にて１５分間滅菌した。全工程中、保護のために窒素ガスを供給する。
【００２４】
＜実施例５：ブチルフタリド静脈内エマルジョンの調製＞
処方箋の組成（ｇ）
ブチルフタリド ３０
大豆レシチン １２
大豆油 ２００
ツイーン８０ ６
ビタミンＥ ８
キシリトール １００
注射用水を加えて１０００ｍＬにする。
【００２５】
調製方法は、ブチルフタリド、ツイーン８０、ビタミンＥ及び大豆油を秤量して混合し、油相を形成する工程を含み、油相は６０℃の水槽で予備加熱した。大豆レシチン及びキシリトールを秤量し、水に分散して水性相を形成し、水性相は、６０℃の水槽で予備加熱した。油相をゆっくり水性相に注ぎ、高速剪断乳化機を用いて１０，０００ｒｐｍにて５分間、混合物を分散した。次いで、高圧ホモゲナイザーにて混合物を５回循環させ、その際、第１段階の圧力を１００ＭＰａとし、第２段階の圧力を１０ＭＰａとする。次いで、ｐＨ８を有するようにエマルジョンを調節し、ろ過し、補助包装し、１２１℃にて１５分間滅菌した。全工程中、保護のために窒素ガスを供給する。
【００２６】
＜実施例６：ブチルフタリド静脈内エマルジョンの調製＞
処方箋の組成（ｇ）
ブチルフタリド ４０
カプリロカプロイルトリグリセリド ２００
大豆レシチン １２
ポロキサマー１８８ ２０
グリセロール ２５
オレイン酸 １０
注射用水を加えて１０００ｍＬにする。
【００２７】
調製方法は、ブチルフタリド、大豆レシチン、オレイン酸及びカプリロカプロイルトリグリセリドを秤量して混合し、油相を形成する工程を含み、油相は６０℃の水槽で予備加熱した。ポロキサマー１８８及びグリセロールを秤量し、水に分散して水性相を形成し、水性相は、６０℃の水槽で予備加熱した。油相をゆっくり水性相に注ぎ、高速剪断乳化機を用いて１０，０００ｒｐｍにて５分間、混合物を分散した。次いで、高圧ホモゲナイザーにて混合物を５回循環させ、その際、第１段階の圧力を１００ＭＰａとし、第２段階の圧力を１０ＭＰａとする。次いで、ｐＨ８を有するようにエマルジョンを調節し、ろ過し、補助包装し、１２１℃にて１５分間滅菌した。全工程中、保護のために窒素ガスを供給する。
【００２８】
＜実施例７：ブチルフタリド静脈内エマルジョンの調製＞
処方箋の組成（ｇ）
ブチルフタリド ５０
大豆レシチン １５
ゴマ油 １００
ビタミンＥ ８
グリセロール ２２．５
注射用水を加えて１０００ｍＬにする。
【００２９】
調製方法は、ブチルフタリド、ビタミンＥ及びゴマ油を秤量して混合し、油相を形成する工程を含み、油相は６０℃の水槽で予備加熱した。大豆レシチン及びグリセロールを秤量し、水に分散して水性相を形成し、水性相は、６０℃の水槽で予備加熱した。油相をゆっくり水性相に注ぎ、高速剪断乳化機を用いて１０，０００ｒｐｍにて５分間、混合物を分散した。次いで、高圧ホモゲナイザーにて混合物を５回循環させ、その際、第１段階の圧力を１００ＭＰａとし、第２段階の圧力を１０ＭＰａとする。次いで、ｐＨ８を有するようにエマルジョンを調節し、ろ過し、補助包装し、１２１℃にて１５分間滅菌した。全工程中、保護のために窒素ガスを供給する。
【００３０】
＜実施例８：ブチルフタリド静脈内エマルジョンの調製＞
処方箋の組成（ｇ）
ブチルフタリド ２０
大豆油 １００
卵白レシチン １２
ポロキサマー１８８ ２０
グリセロール ２５
オレイン酸ナトリウム １０
注射用水を加えて１０００ｍＬにする。
【００３１】
調製方法は、ブチルフタリド、卵白レシチン、オレイン酸ナトリウム及び大豆油を秤量して混合し、油相を形成する工程を含み、油相は６０℃の水槽で予備加熱した。ポロキサマー１８８及びグリセロールを秤量し、水に分散して水性相を形成し、水性相は、６０℃の水槽で予備加熱した。油相をゆっくり水性相に注ぎ、高速剪断乳化機を用いて１０，０００ｒｐｍにて５分間、混合物を分散した。次いで、高圧ホモゲナイザーにて混合物を５回循環させ、その際、第１段階の圧力を１００ＭＰａとし、第２段階の圧力を１０ＭＰａとする。次いで、ｐＨ８を有するようにエマルジョンを調節し、ろ過し、補助包装し、１２１℃にて１５分間滅菌した。全工程中、保護のために窒素ガスを供給する。
【００３２】
＜実施例９：ブチルフタリド静脈内エマルジョンの調製＞
処方箋の組成（ｇ）
ブチルフタリド １００
卵白レシチン ２０
ポロキサマー１８８ ２０
グリセロール ２５
オレイン酸ナトリウム ３０
注射用水を加えて１０００ｍＬにする。
【００３３】
調製方法は、ブチルフタリド、卵白レシチン及びオレイン酸ナトリウムを秤量して混合し、油相を形成する工程を含み、油相は６０℃の水槽で予備加熱した。ポロキサマー１８８及びグリセロールを秤量し、水に分散して水性相を形成し、水性相は、６０℃の水槽で予備加熱した。油相をゆっくり水性相に注ぎ、高速剪断乳化機を用いて１０，０００ｒｐｍにて５分間、混合物を分散した。次いで、高圧ホモゲナイザーにて混合物を５回循環させ、その際、第１段階の圧力を１００ＭＰａとし、第２段階の圧力を１０ＭＰａとする。次いで、ｐＨ８を有するようにエマルジョンを調節し、ろ過し、補助包装し、１２１℃にて１５分間滅菌した。全工程中、保護のために窒素ガスを供給する。
【００３４】
＜実施例１０：ブチルフタリド静脈内エマルジョンの調製＞
処方箋の組成（ｇ）
ブチルフタリド ０．１
大豆油 １００
卵白レシチン １９
ポロキサマー１８８ ２５
グリセロール ２５
注射用水を加えて１０００ｍＬにする。
【００３５】
調製方法は、ブチルフタリド、卵白レシチン及び大豆油を秤量して混合し、油相を形成する工程を含み、油相は６０℃の水槽で予備加熱した。ポロキサマー１８８及びグリセロールを秤量し、水に分散して水性相を形成し、水性相は、６０℃の水槽で予備加熱した。油相をゆっくり水性相に注ぎ、高速剪断乳化機を用いて１０，０００ｒｐｍにて５分間、混合物を分散した。次いで、高圧ホモゲナイザーにて混合物を５回循環させ、その際、第１段階の圧力を１００ＭＰａとし、第２段階の圧力を１０ＭＰａとする。次いで、ｐＨ８を有するようにエマルジョンを調節し、ろ過し、補助包装し、１２１℃にて１５分間滅菌した。全工程中、保護のために窒素ガスを供給する。
【００３６】
＜実施例１１：ブチルフタリド静脈内エマルジョンの調製＞
処方箋の組成（ｇ）
ブチルフタリド ５
大豆油 １００
卵白レシチン １２
ポロキサマー１８８ ２０
オレイン酸ナトリウム ３
注射用水を加えて１０００ｍＬにする。
【００３７】
調製方法は、ブチルフタリド、卵白レシチン、オレイン酸ナトリウム及び大豆油を秤量して混合し、油相を形成する工程を含み、油相は６０℃の水槽で予備加熱した。ポロキサマー１８８を秤量し、水に分散して水性相を形成し、水性相は、６０℃の水槽で予備加熱した。油相をゆっくり水性相に注ぎ、高速剪断乳化機を用いて１０，０００ｒｐｍにて５分間、混合物を分散した。次いで、高圧ホモゲナイザーにて混合物を５回循環させ、その際、第１段階の圧力を１００ＭＰａとし、第２段階の圧力を１０ＭＰａとする。次いで、ｐＨ８を有するようにエマルジョンを調節し、ろ過し、補助包装し、１２１℃にて１５分間滅菌した。全工程中、保護のために窒素ガスを供給する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
エマルジョン総重量に基づいて０．０１〜５０質量％のブチルフタリドを活性成分として、及び５０〜９９．９９質量％の賦形剤を含んでなり、
前記賦形剤は、賦形剤の総重量に対して０〜５０質量％の量の油相、５０〜９８質量％の水性相、０．０１〜５０質量％の乳化剤、０〜５０質量％の安定剤、及び０〜１０質量％の量の浸透圧調節剤を含むブチルフタリド静脈内エマルジョン。
【請求項２】
前記ブチルフタリドは、ブチルフタリドのラセミ体、又はｌ−ブチルフタリドである、請求項１に記載のブチルフタリド静脈内エマルジョン。
【請求項３】
前記油相は、天然又は修飾された植物油若しくは脂肪酸エステル、Ｃ６〜Ｃ１２の鎖長の脂肪酸のグリセリド、又はこれらの混合物を含む、請求項１又は２に記載のブチルフタリド静脈内エマルジョン。
【請求項４】
前記油相は、大豆油、ヒマシ油、茶種油、ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、菜種油、ベニバナ油、オリーブ油、ココナッツ油、ヤシ油、カカオ油、モノオレイン酸ソルビタン、オレイン酸グリセリド：プロピレングリコール（９０：１０）、ココナッツ油Ｃ８／Ｃ１０ モノグリセリド又はジグリセリド、ココナッツ油Ｃ８／Ｃ１０ プロピレングリコールジエステル、ココナッツ油Ｃ８／Ｃ１０ トリグリセリド、精製し且つアセチル化したモノグリセリド、精製したベニバナ油モノグリセリド、オレイン酸グリセリド、リノール酸グリセリド、ラウリン酸マクロゴールグリセリル、オレイン酸エチル、リノール酸エチル及びカプリロカプロイルトリグリセリドの１つ又は混合物である、請求項３に記載のブチルフタリド静脈内エマルジョン。
【請求項５】
乳化剤は、非イオン性界面活性剤及びアニオン界面活性剤の１つ又は混合物を含む、請求項１又は２に記載のブチルフタリド静脈内エマルジョン。
【請求項６】
前記乳化剤は、大豆レシチン又は修飾された大豆レシチン、卵白レシチン又は修飾された卵白レシチン、液体レシチン、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンエーテルＦ−３８、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンエーテルＦ−６８、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンエーテルＦ−１２７、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン水素添加ヒマシ油、水溶性ＶＥ、ＰＥＧ−６６０−１２−ヒドロキシステアレート、ＰＥＧ−４００モノステアレート、ＰＥＧ−１７５０モノステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート及びソルビタンモノラウレートの１つ又は混合物である、請求項５に記載のブチルフタリド静脈内エマルジョン。
【請求項７】
安定剤は、オレイン酸、オレイン酸ナトリウム、カプリル酸ナトリウム、コレステロール、コール酸、デオキシコール酸及びそのナトリウム塩、ビタミンＡ、ビタミンＣ及びビタミンＥの１つ又は混合物である、請求項１又は２に記載のブチルフタリド静脈内エマルジョン。
【請求項８】
浸透圧調節剤は、塩化ナトリウム、グルコース、ソルビトール、キシリトール、マンニトール及びグリセロールの１つ又は混合物である、請求項１又は２に記載のブチルフタリド静脈内エマルジョン。
【請求項９】
静脈注射又は点滴を介して投与される、請求項１に記載のブチルフタリド静脈内エマルジョン。
【請求項１】
エマルジョン総重量に基づいて０．０１〜５０質量％のブチルフタリドを活性成分として、及び５０〜９９．９９質量％の賦形剤を含んでなり、
前記賦形剤は、賦形剤の総重量に対して０〜５０質量％の量の油相、５０〜９８質量％の水性相、０．０１〜５０質量％の乳化剤、０〜５０質量％の安定剤、及び０〜１０質量％の量の浸透圧調節剤を含むブチルフタリド静脈内エマルジョン。
【請求項２】
前記ブチルフタリドは、ブチルフタリドのラセミ体、又はｌ−ブチルフタリドである、請求項１に記載のブチルフタリド静脈内エマルジョン。
【請求項３】
前記油相は、天然又は修飾された植物油若しくは脂肪酸エステル、Ｃ６〜Ｃ１２の鎖長の脂肪酸のグリセリド、又はこれらの混合物を含む、請求項１又は２に記載のブチルフタリド静脈内エマルジョン。
【請求項４】
前記油相は、大豆油、ヒマシ油、茶種油、ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、菜種油、ベニバナ油、オリーブ油、ココナッツ油、ヤシ油、カカオ油、モノオレイン酸ソルビタン、オレイン酸グリセリド：プロピレングリコール（９０：１０）、ココナッツ油Ｃ８／Ｃ１０ モノグリセリド又はジグリセリド、ココナッツ油Ｃ８／Ｃ１０ プロピレングリコールジエステル、ココナッツ油Ｃ８／Ｃ１０ トリグリセリド、精製し且つアセチル化したモノグリセリド、精製したベニバナ油モノグリセリド、オレイン酸グリセリド、リノール酸グリセリド、ラウリン酸マクロゴールグリセリル、オレイン酸エチル、リノール酸エチル及びカプリロカプロイルトリグリセリドの１つ又は混合物である、請求項３に記載のブチルフタリド静脈内エマルジョン。
【請求項５】
乳化剤は、非イオン性界面活性剤及びアニオン界面活性剤の１つ又は混合物を含む、請求項１又は２に記載のブチルフタリド静脈内エマルジョン。
【請求項６】
前記乳化剤は、大豆レシチン又は修飾された大豆レシチン、卵白レシチン又は修飾された卵白レシチン、液体レシチン、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンエーテルＦ−３８、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンエーテルＦ−６８、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンエーテルＦ−１２７、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン水素添加ヒマシ油、水溶性ＶＥ、ＰＥＧ−６６０−１２−ヒドロキシステアレート、ＰＥＧ−４００モノステアレート、ＰＥＧ−１７５０モノステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート及びソルビタンモノラウレートの１つ又は混合物である、請求項５に記載のブチルフタリド静脈内エマルジョン。
【請求項７】
安定剤は、オレイン酸、オレイン酸ナトリウム、カプリル酸ナトリウム、コレステロール、コール酸、デオキシコール酸及びそのナトリウム塩、ビタミンＡ、ビタミンＣ及びビタミンＥの１つ又は混合物である、請求項１又は２に記載のブチルフタリド静脈内エマルジョン。
【請求項８】
浸透圧調節剤は、塩化ナトリウム、グルコース、ソルビトール、キシリトール、マンニトール及びグリセロールの１つ又は混合物である、請求項１又は２に記載のブチルフタリド静脈内エマルジョン。
【請求項９】
静脈注射又は点滴を介して投与される、請求項１に記載のブチルフタリド静脈内エマルジョン。
【公開番号】特開２０１２−１９３２０６（Ｐ２０１２−１９３２０６Ａ）
【公開日】平成２４年１０月１１日（２０１２．１０．１１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−１５６７８４（Ｐ２０１２−１５６７８４）
【出願日】平成２４年７月１２日（２０１２．７．１２）
【分割の表示】特願２００８−５４４７４４（Ｐ２００８−５４４７４４）の分割
【原出願日】平成１８年１２月１５日（２００６．１２．１５）
【出願人】（５０８１８０９５４）シーチャチョワン ファーマ グループ エヌビーピー ファーマシューティカル カンパニー リミテッド (2)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年１０月１１日（２０１２．１０．１１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２４年７月１２日（２０１２．７．１２）
【分割の表示】特願２００８−５４４７４４（Ｐ２００８−５４４７４４）の分割
【原出願日】平成１８年１２月１５日（２００６．１２．１５）
【出願人】（５０８１８０９５４）シーチャチョワン ファーマ グループ エヌビーピー ファーマシューティカル カンパニー リミテッド (2)
【Ｆターム（参考）】
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