ブラジキニンアンタゴニストとしての１−ヒドロキシシクロアルカンカルボキサミド誘導体
式（Ｉ）：
［式中、
式（ａ）は単結合または二重結合であり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はおのおの独立に、Ｈ、ハロゲンおよびＯＨから選択され、または、同じ炭素原子に結合しているＲ１とＲ２とが一緒にオキソを表し、
Ｒ４はＨまたはメチルであり、
Ｒ５はＣｌまたはＦであり、
Ｒ６は、−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、２−メチルテトラゾール−５−イル、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、５−ハロメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、３−ハロメチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、テトラゾール−５−イル、５−ハロメチル−１，２，３−トリアゾリルおよび５−メチル−１，２，３−トリアゾリルから選択され、
Ｒ７およびＲ８のおのおのは独立にＣｌまたはＦであり、
ｎは０または１である。］
のα−ヒドロキシシクロアルカンカルボキサミド誘導体または医薬的に許容されるそれらの塩は、ブラジキニンＢ１経路に伴う疼痛および炎症のような症状の治療または予防に有用なブラジキニンＢ１アンタゴニストまたは逆アゴニストである。
［式中、
式（ａ）は単結合または二重結合であり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はおのおの独立に、Ｈ、ハロゲンおよびＯＨから選択され、または、同じ炭素原子に結合しているＲ１とＲ２とが一緒にオキソを表し、
Ｒ４はＨまたはメチルであり、
Ｒ５はＣｌまたはＦであり、
Ｒ６は、−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、２−メチルテトラゾール−５−イル、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、５−ハロメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、３−ハロメチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、テトラゾール−５−イル、５−ハロメチル−１，２，３−トリアゾリルおよび５−メチル−１，２，３−トリアゾリルから選択され、
Ｒ７およびＲ８のおのおのは独立にＣｌまたはＦであり、
ｎは０または１である。］
のα−ヒドロキシシクロアルカンカルボキサミド誘導体または医薬的に許容されるそれらの塩は、ブラジキニンＢ１経路に伴う疼痛および炎症のような症状の治療または予防に有用なブラジキニンＢ１アンタゴニストまたは逆アゴニストである。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、α−ヒドロキシアミド化合物に向けられている。より特定的には本発明は、ブラジキニンアンタゴニストまたは逆アゴニストであるα−ヒドロキシアミド化合物に向けられている。
【背景技術】
【０００２】
ブラジキニン（“ＢＫ”）は、急性および慢性の疼痛および炎症を伴う病態生理学的プロセスに重要な役割を果たすキニンである。ブラジキニン（ＢＫ）は他のキニンと同様に、血漿および組織の前駆体に対するキニノーゲンと呼ばれるカリクレイン酵素の触媒作用によって産生されるオータコイドペプチドである。ＢＫの生物作用はＢ１およびＢ２と呼ばれる少なくとも２つの主要Ｇ−タンパク質共役ＢＫ受容体によって介在される。Ｂ２受容体は、Ｂ１受容体はそうでないが、正常組織で発現され、炎症、組織損傷または細菌感染がＢ１受容体の発現を迅速に誘導すると一般に考えられている。このためＢ１受容体は特に重要な薬物ターゲットである。疼痛および炎症の管理におけるキニン特にＢＫの推定される役割が、強力な選択的ＢＫアンタゴニストの開発の契機となった。近年、この研究は、鎮痛性および抗炎症性をもつ有用な治療薬は、ＢＫ受容体経路により介在される疾患を緩和するであろうという予測のもとにいっそう盛んになっている（参照：例えば、Ｍ．Ｇ．Ｂｏｃｋ ａｎｄ Ｊ．Ｌｏｎｇｍｏｒｅ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，４：４０１−４０６（２０００））。従って、ブラジキニン受容体を阻止または逆活性化するために有効な新規な化合物が要望されている。このような化合物は、疼痛および炎症の管理、ならびに、ブラジキニンによって介在される疾患および障害の治療または予防に有用であろう。さらにこのような化合物は検査ツール（インビボおよびインビトロ）としても有用であろう。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、ブラジキニンアンタゴニストまたは逆アゴニストであるα−ヒドロキシシクロアルカンカルボキサミド誘導体、このような化合物を含有する医薬組成物、および、これらを治療薬として使用する方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００５】
【化２】
の化合物および医薬的に許容されるその塩を提供する。
式中の、
---は単結合または二重結合であり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はおのおの独立に、Ｈ、ハロゲンおよびＯＨから選択され、または同じ炭素原子に結合しているＲ１とＲ２とが一緒にオキソを表し、
Ｒ４はＨまたはメチルであり、
Ｒ５はＣｌまたはＦであり、
Ｒ６は、−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、２−メチルテトラゾール−５−イル、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、５−ハロメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、３−ハロメチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、テトラゾール−５−イル、５−ハロメチル−１，２，３−トリアゾリルおよび５−メチル−１，２，３−トリアゾリルから選択され、
Ｒ７およびＲ８のおのおのは独立にＣｌまたはＦであり、
ｎは０または１である。］
【０００６】
式（Ｉ）の１つのサブセットには、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つがフッ素原子を表す化合物がある。その１つの実施態様では、Ｒ１およびＲ１がｇｅｍ−ジフルオロであり、その１つのグループでは、Ｒ３が水素である。
【０００７】
式（Ｉ）の第二のサブセットには、ｎが０を表す化合物がある。
【０００８】
式（Ｉ）の第三のサブセットには、ｎが１を表す化合物がある。
【０００９】
式（Ｉ）の第四のサブセットには、Ｒ６が１−もしくは２−メチルテトラゾール−５−イル、１−もしくは２−ハロメチルテトラゾール−５−イル、１−もしくは２−ハロエチルテトラゾール−５−イル、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、５−ハロメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、３−ハロメチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、テトラゾール−５−イル、５−ハロメチル−１，２，３−トリアゾリルまたは５−メチル−１，２，３−トリアゾリルを表す化合物がある。
【００１０】
式（Ｉ）の第五のサブセットにはＲ４がメチルを表す化合物がある。
【００１１】
本発明の第二の局面は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩と、医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供することである。１つのサブセットでは、該医薬組成物はブラジキニンＢ１受容体によって介在される状態の治療用である。その１つの実施態様では、該状態が、急性、炎症性および神経障害性疼痛を含む疼痛である。
【００１２】
本発明の第三の局面は、ブラジキニンＢ１受容体によって介在される状態の治療用医薬の製造に式Ｉの化合物または医薬的に許容されるその塩を使用することである。１つのサブセットで、該状態は、急性、炎症性および神経障害性疼痛である。
【００１３】
本発明の第四の局面は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩を哺乳動物に投与する、哺乳動物のブラジキニンＢ１受容体介在状態の治療方法を提供することである。
【００１４】
異なる記述がないならば、以下の用語は以下に指示した意味を有している。
【００１５】
“アルキル”、および、例えばアルコキシ、アルカノイルなどのような接頭辞“アルキ”を有する他の基は、直鎖状または分枝状またはそれらが混在する炭素鎖を意味する。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルなどである。
【００１６】
“ｇｅｍ−ジフルオロ”は、同一炭素原子に結合した２つのフッ素原子を意味する。
【００１７】
“ハロアルキル”は、水素原子の少なくとも１つから全部までがハロゲンで置換された上記に定義のアルキルラジカルを意味する。このようなハロアルキルラジカルの例は、クロロメチル、１−ブロモエチル、フルオロメチル、フルオロクロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチルなどである。“ハロメチル”は、１、２または３個の水素原子がハロゲンで置換されたメチル基を意味する。“ハロエチル”は、１、２、３、４または５個の水素原子がハロゲンで置換されたエチル基を意味する。
【００１８】
“ハロゲン”は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
【００１９】
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異性体
ここに記載の化合物は非対称中心を含むことができ、従って鏡像異性体として存在し得る。本発明の化合物が２つ以上の非対称中心を有している場合、これらはさらにジアステレオマーとして存在し得る。本発明は分割された実質的に純粋な鏡像異性体、それらのラセミ混合物およびジアステレオマー混合物のような可能なすべての立体異性体を包含する。上記の式Ｉはいくつかの位置の最終的立体化学を確定しないで示される。本発明は、式Ｉのすべての立体異性体および医薬的に許容されるそれらの塩を包含する。鏡像異性体のジアステレオ異性体対は例えば、適当な溶媒からの分別結晶化によって分割でき、このようにして得られた鏡像異性体対は、慣用の手段例えば光学活性の酸または塩基を分割剤として使用するかまたはキラルＨＰＬＣカラムによって個別の立体異性体に分割できる。さらに、光学的に純粋な出発材料または既知の立体配置の試薬を使用する立体特異的合成によって一般式Ｉの化合物のいずれか一方の鏡像異性体またはジアステレオマーを得ることもできる。
【００２０】
ここに記載の化合物のあるものはオレフィン二重結合を含有し、異なる指定がないならばＥおよびＺ双方の幾何異性体を含意する。
【００２１】
ここに記載の化合物のあるものは、異なる水素結合点を有して存在でき、互変異性体と呼ばれる。その一例はケトンおよびケト−エノール互変異性体として知られたそのエノール形である。個々の互変異性体およびそれらの混合物は式Ｉの化合物に包含される。
【００２２】
塩
“医薬的に許容される塩”という用語は、医薬的に許容される無毒の塩基または酸から製造された塩を表す。本発明の化合物が酸性のとき、その対応する塩は、無機塩基および有機塩基を含む医薬的に許容される無毒性塩基から好都合に製造できる。このような無機塩基に由来の塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（第二および第一）、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（第二および第一）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩を含む。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウムの塩が好ましい。医薬的に許容される無毒性有機塩基から製造される塩は、、天然資源および合成資源に由来の第一級、第二級および第三級アミンの塩を含む。塩形成の材料となる医薬的に許容される無毒性有機塩基は例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどを含む。
【００２３】
本発明の化合物が塩基性のとき、対応するその塩は、医薬的に許容される無毒の無機酸および有機酸から好都合に製造できる。このような酸は例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコ酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などを含む。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸が好ましい。
【００２４】
プロドラッグ
本発明は、本発明の化合物のプロドラッグをその範囲内に包含する。一般に、このようなプロドラッグは、インビボで必要な化合物に容易に変換できる本発明化合物の官能誘導体であろう。従って本発明の治療方法で、“投与する”という用語は、詳細に開示した化合物または詳細には開示しないが患者に投与後にインビボで開示化合物に変換される化合物による記載の様々な状態の治療を包含する。適当なプロドラッグ誘導体の慣用の選択および製造手順は例えば、“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，”ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。これらの化合物の代謝産物は、本発明の化合物を生物媒体に導入したときに産生される活性種を含む。
【００２５】
医薬組成物
本発明の別の局面は、式Ｉの化合物または医薬的に許容されるその塩と医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供することである。医薬組成物の“組成物”という用語は、（１種以上の）有効成分と、担体を構成する（１種以上の）不活性成分（医薬的に許容される賦形剤）を含む生成物を含む、いずれか２種以上の成分の組合せ、錯化もしくは凝集、または、１種以上の成分の解離、または、１種以上の成分の別のタイプの反応もしくは相互作用から直接または関節に得られる何らかの生成物を含む。従って、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物、追加の（１種以上の）有効成分および医薬的に許容される賦形剤を混合することによって調製した組成物を包含する。
【００２６】
本発明の医薬組成物は、式Ｉによって表される化合物（または医薬的に許容されるその塩）を有効成分として含み、さらに、医薬的に許容される担体および場合によっては他の治療用成分またはアジュバントを含む。これらの組成物は、経口、直腸、外用および非経口（皮下、筋肉内および静脈内）投与に適した組成物を含む。ただし、いずれか所与の症例で最適経路は、個々の宿主、有効成分が投与される状態の種類および重篤度に従属するであろう。医薬組成物が製薬業界で公知の方法のいずれかによって調製された単位剤形として提供されるのが好都合であろう。
【００２７】
実際には、本発明の式Ｉによって表される複数の化合物または医薬的に許容されるそれらの塩を有効成分として組合せ、慣用の医薬配合技術に従って医薬担体との均質混合物とする。担体は経口または非経口（静脈内を含む）などの投与に望ましい製剤の形態次第で多様な形態を有することができる。従って本発明の医薬組成物は、カプセル、カシェ剤または錠剤のようなおのおのが所定量の有効成分を含有する経口投与に適した個別単位として提供できる。さらに、これらの組成物は、粉末、顆粒、溶液、水性液体中の懸濁液、非水性液体、水中油型エマルションまたは油中水型液体エマルションとして提供できる。上記に挙げた慣用の剤形以外に、式Ｉによって表される化合物または医薬的に許容されるその塩は、調節放出手段および／またはデリバリーデバイスによって投与され得る。組成物は製薬方法のいずれかによって調製し得る。一般にこのような方法は、１種以上の必要成分を構成している担体に有効成分を会合させる段階を含む。一般にこれらの組成物は、有効成分を液体担体または微粉砕固体担体または双方と均一および均質に混合することによって調製される。次に生成物を所望の形態に適宜整形する。
【００２８】
従って、本発明の医薬組成物は、医薬的に許容される担体と式Ｉの化合物または医薬的に許容される塩とを含み得る。複数の式Ｉの化合物または医薬的に許容されるそれらの塩を、１種以上の他の治療有効化合物と組合せて医薬組成物に含ませることもできる。
【００２９】
使用される医薬担体は例えば、固体、液体または気体でよい。固体担体の例は、乳糖、白陶土、ショ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアガム、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸を含む。液体担体の例は、糖シロップ、ピーナツ油、オリーブ油および水を含む。気体状担体の例は二酸化炭素および窒素を含む。
【００３０】
経口剤形の組成物の調製においては、慣用の医薬媒体のいずれかを使用するとよい。例えば、水、グリコール、油、アルコール、着香料、保存料、着色料などを使用して、懸濁液、エリキシル剤および溶液のような経口液体製剤を形成し得る。また、デンプン、糖、微結晶質セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような担体を使用して、散剤、カプセルおよび錠剤のような経口固体製剤を形成し得る。服用し易いという理由で錠剤およびカプセル剤が好ましい経口剤形であり、これらには固体医薬担体を使用する。場合によっては、水性または非水性の標準技術によって錠剤に剤皮をかけてもよい。
【００３１】
本発明の組成物を含有する錠剤は、場合によって１種以上の補助成分またはアジュバントと共に圧縮または成形によって調製し得る。圧縮錠剤は、場合によって結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性または分散剤と混合した粉末または顆粒のような自由流動形態の有効成分を適当な機械で圧縮することによって調製し得る。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿潤した粉末化合物の混合物を適当な機械で成形することによって調製し得る。各錠剤は好ましくは、約０．ｌｍｇから約５００ｍｇの有効成分を含有し、カシェ剤またはカプセルのおのおのは好ましくは約０．ｌｍｇから約５００ｍｇの有効成分を含有する。
【００３２】
非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、有効化合物の水溶液または水懸濁液として調製し得る。例えばヒドロキシプロピルセルロースのような適当な界面活性剤を含有させることができる。グリセロール、液体プロピレングリコールおよびこれらの混合物の油中分散液も調製できる。さらに、有害な微生物の増殖を防止するために保存料を含ませることができる。
【００３３】
注射使用に適した本発明の医薬組成物は滅菌水溶液または分散液を含む。さらに、組成物はこのような注射用滅菌溶液または分散液を用時調製できる滅菌粉末の形態でもよい。すべての場合に、最終注射剤形態は、無菌であり実際に注入容易な流体でなければならない。医薬組成物は製造および保管の条件下で安定でなければならない。すなわち、保存中に細菌および真菌のような微生物の汚染作用を防御しなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体プロピレングリコール）、植物油およびこれらの適当な混合物を含有する溶媒または分散媒体でよい。
【００３４】
本発明の医薬組成物は、例えば、エアゾール、クリーム、軟膏、ローション、散布用粉末などのような外用に適した形態にできる。さらに、これらの組成物は、経皮デバイスに使用するための適当な形態にできる。これらの配合物は、本発明の式Ｉの化合物または医薬的に許容されるその塩を使用し慣用の加工方法によって調製できる。一例として、クリームまたは軟膏は、親水性材料および水を約５重量％から約１０重量％の化合物と共に混合し所望の粘稠度を有するクリームまたは軟膏とすることによって調製する。
【００３５】
本発明の医薬組成物は、固体担体を使用して直腸投与に適した形態にできる。混合物が単位用量座薬剤を形成するのが好ましい。適当な担体はカカオ脂および当業界で常用の他の材料を含む。座薬剤は、柔軟化または溶融した（１種以上の）担体に組成物を先ず混合し次いで型で冷却または整形することによって好都合に形成できる。
【００３６】
上記担体成分に加えて、上述の医薬配合物は、希釈剤、バッファ、着香料、結合剤、界面活性剤、増粘剤、滑沢剤、保存料（抗酸化剤を含む）などの１種以上の追加担体成分を適宜含有し得る。さらに、配合物を予定レシピエントの血液に等張性にするための他のアジュバントを含有させてもよい。式Ｉに記載の化合物または医薬的に許容されるその塩を含有する組成物はまた、粉末または液状の濃縮形態に調製してもよい。
【００３７】
以下は式Ｉの化合物の代表的医薬剤形の例である。
【００３８】
【表１】
【００３９】
用途
本発明の化合物は、ブラジキニン受容体、特にブラジキニンＢ１受容体のアンタゴニストまたは逆アゴニストであり、従って、疼痛および炎症のようなブラジキニン受容体経路によって介在される疾患および状態の治療および予防に有用である。これらの化合物は、以下を含む疼痛の治療または予防に有効であろう：内蔵痛（膵炎、間質性膀胱炎、腎疝痛、前立腺炎、慢性骨盤痛など）、神経障害痛（ヘルペス後神経痛、急性帯状疱疹痛、神経傷害、“ジニア”例えば外陰部ジニア、幻肢痛、根抜去、神経根障害症、疼痛性外傷性単発神経傷害、疼痛性絞扼性神経障害、手根管症候群、尺骨ニューロパシー、足根骨管症候群、疼痛性糖尿病性ニューロパシー、疼痛性多発性ニューロパシー、三叉神経痛など）、中枢痛症候群（実質的に卒中、多発性動脈硬化症、脊髄損傷を非限定例とする神経系のいずれかのレベルの病巣によって潜在的に生じる）、術後疼痛症候群（例えば、乳房切除後症候群、開胸術後症候群、断端痛）、骨関節痛（骨関節炎）、脊椎痛（例えば、急性および慢性の背下部痛、頚椎痛、脊椎狭窄症）、肩痛、反復運動痛、歯痛、咽頭痛、癌痛、火傷痛、筋膜痛（筋肉傷害、筋線維痛）、術後痛、手術関連痛および先制的鎮痛（非限定的に外科全般、整形外科、婦人科）、慢性疼痛、月経困難症（本態性および二次性）、ならびに、アンギナに付随する疼痛、様々な原因の炎症性疼痛（例えば、骨関節炎、リウマトイド関節炎、リウマチ性疾患、腱滑膜炎、痛風、強直性脊椎炎、滑液嚢炎）。
【００４０】
さらに、本発明の化合物は、反応亢進気道を治療するため、および、アレルギー性喘息（アトピー性または非アトピー性）を含む喘息、運動誘発気管支収縮、職業性喘息、喘息のウイルス性または細菌性憎悪、他の非アレルギー性喘息、“小児喘鳴症候群”のような気道疾患に伴う炎症イベントを治療するために使用できる。本発明の化合物はまた、肺気腫のような慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、気管支炎、肺炎、アレルギー性鼻炎（季節性および通年性）、血管運動性鼻炎を治療するために使用できる。これらはまた、アルミニウム塵肺症、炭粉症、石綿症、石肺症、ダチョウ塵肺症、鉄塵肺症、ケイ素塵肺症、タバコ塵肺症および綿肺症のような塵肺症に対して有効であろう。
【００４１】
本発明の化合物はまた、クローン病および潰瘍性大腸炎のような炎症性腸疾患、過敏性腸管症候群、膵炎、腎炎、膀胱炎（間質性膀胱炎）、ぶどう膜炎、乾癬および湿疹のような炎症性皮膚障害、リウマトイド関節炎、火傷に伴う外傷が原因の浮腫、捻挫または骨折、脳水腫および血管浮腫（遺伝性血管浮腫および薬物誘発血管浮腫例えばアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）またはＡＣＥ／中性エンドペプチダーゼインヒビター例えばオメパトリラトによって生じる血管浮腫）の治療に使用し得る。これらの化合物は、糖尿病性血管障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜障害、後部毛細血管抵抗、または、インスリン炎に伴う糖尿病症状（例えば、高血糖症、頻尿、タンパク尿、亜硝酸塩およびカリクレインの尿排泄増加）を治療するために使用し得る。これらの化合物はまた、胃腸管または子宮の痙攣を治療するために平滑筋弛緩剤として使用し得る。さらにこれらの化合物は、肝臓病、多発性硬化症、心血管疾患例えばアテローム性動脈硬化症、鬱血性心不全、心筋梗塞、神経変性疾患例えばパーキンソン病およびアルツハイマー病、癲癇にも、敗血症ショックに対する例えば抗血液量減少および／または血圧低下薬としても、頭痛例えば群発頭痛、偏頭痛の予防および緊急用にも、卒中、閉鎖頭部外傷、癌、敗血症、歯肉炎、骨粗鬆症、良性前立腺過形成、過敏膀胱にも有効である。これらの疾患および状態の動物モデルは一般に当業界で公知であり、本発明化合物の潜在的用途を評価するのに適しているであろう。最後に、本発明の化合物は検査ツール（インビボおよびインビトロ）として有用である。
【００４２】
本発明の化合物は、おのおのが例えば０．ｌｍｇ、０．５ｍｇ、ｌｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、２５０ｍｇまたは５００ｍｇの本発明の化合物を含有している錠剤、カシェ剤またはカプセルを、３から４時間毎に１回、１日に１、２もしく３回、または、（持続放出配合物では）１週に１、２もしくは３回投与することによって、疼痛および炎症の治療に使用できる。
【００４３】
本発明の化合物は、おのおのが例えば０．ｌｍｇ、０．５ｍｇ、ｌｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、２５０ｍｇまたは５００ｍｇの本発明の化合物を含有している錠剤、カシェ剤またはカプセルを、３から４時間毎に１回、１日に１、２もしくは３回、または、（持続放出配合物では）１週に１、２もしくは３回投与することによって、骨関節痛（骨関節炎）、反復運動痛、歯痛、癌痛、筋膜痛（筋肉傷害、筋線維痛）、手術関連疼痛（外科全般、口腔外科手術、婦人科）、神経障害性疼痛（ヘルペス後神経痛）および慢性疼痛のような疼痛の治療または予防に使用できる。
【００４４】
特に、たとえば炎症性気道疾患（慢性閉塞性肺疾患）のような疼痛は、おのおのが例えば０．ｌｍｇ、０．５ｍｇ、ｌｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、２５０ｍｇまたは５００ｍｇの本発明の化合物を含有している錠剤、カシェ剤またはカプセルを、３から４時間毎に１回、１日に１、２もしくは３回、または、（持続放出配合物では）１週に１、２もしくは３回投与する本発明の化合物によって有効に治療されるであろう。
【００４５】
さらに、本発明の化合物は、喘息、炎症性腸疾患、鼻炎、膵炎、膀胱炎（間質性膀胱炎）、ぶどう膜炎、炎症性皮膚疾患、リウマトイド関節炎、および、火傷に伴う外傷を原因とする浮腫、捻挫または骨折を治療するために、おのおのが例えば０．ｌｍｇ、０．５ｍｇ、ｌｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、２５０ｍｇまたは５００ｍｇの本発明の化合物を含有している錠剤、カシェ剤またはカプセルを、３から４時間毎に１回、１日に１、２もしくは３回、または、（持続放出配合物では）１週に１、２もしくは３回投与することによって使用できる。
【００４６】
これらの化合物は、おのおのが例えば０．ｌｍｇ、０．５ｍｇ、ｌｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、２５０ｍｇまたは５００ｍｇの本発明の化合物を含有している錠剤、カシェ剤またはカプセルを、３から４時間毎に１回、１日に１、２もしくは３回、または、（持続放出配合物では）１週に１、２もしくは３回投与することによって、外科的介入後（例えば、術後鎮痛）に使用してもよく、また、様々な原因の炎症性疼痛（例えば、骨関節炎、リウマトイド関節炎、リウマチ性疾患、腱滑膜炎および痛風）の治療に使用してもよく、また、アンギナ、月経困難症もしくは癌に伴う疼痛を治療するために使用してもよい。
【００４７】
これらの化合物はまた、糖尿病性血管障害、後部毛細血管抵抗、または、インスリン炎に伴う糖尿病症状（例えば、高血糖症、頻尿、タンパク尿、亜硝酸塩およびカリクレインの尿排泄増加）を治療するために、おのおのが例えば０．ｌｍｇ、０．５ｍｇ、ｌｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、２５０ｍｇまたは５００ｍｇの本発明の化合物を含有している錠剤、カシェ剤またはカプセルを、３から４時間毎に１回、１日に１、２もしくは３回、または、（持続放出配合物では）１週に１、２もしくは３回投与することによって使用し得る。
【００４８】
これらの化合物は、乾癬および湿疹のような炎症性皮膚障害を治療するために、おのおのが例えば０．ｌｍｇ、０．５ｍｇ、ｌｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、２５０ｍｇまたは５００ｍｇの本発明の化合物を含有している錠剤、カシェ剤またはカプセルを、３から４時間毎に１回、１日に１、２もしくは３回、または、（持続放出配合物では）１週に１、２もしくは３回投与することによって使用し得る。
【００４９】
これらの化合物は、胃腸管もしくは子宮の痙攣を治療するための平滑筋弛緩剤として、または、クローン病、潰瘍性大腸炎もしくは膵炎を治療するために、おのおのが例えば０．ｌｍｇ、０．５ｍｇ、ｌｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、２５０ｍｇまたは５００ｍｇの本発明の化合物を含有している錠剤、カシェ剤またはカプセルを、３から４時間毎に１回、１日に１、２もしくは３回、または、（持続放出配合物では）１週に１、２もしくは３回投与することによって使用し得る。
【００５０】
これらの化合物は、反応亢進気道を治療するため、および、喘息のような気道疾患に伴う炎症性イベントを治療するため、および、喘息の気道反応亢進を制御、抑制または逆行させるために、おのおのが例えば０．ｌｍｇ、０．５ｍｇ、ｌｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、２５０ｍｇまたは５００ｍｇの本発明の化合物を含有している錠剤、カシェ剤またはカプセルを、３から４時間毎に１回、１日に１、２もしくは３回、または、（持続放出配合物では）１週に１、２もしくは３回投与することによって、治療的に使用し得る。
【００５１】
これらの化合物は、アレルギー性喘息（アトピー性または非アトピー性）を含む内因性および外因性喘息、運動誘発気管支収縮、職業性喘息、喘息のウイルス性または細菌性憎悪、他の非アレルギー性喘息、“小児喘鳴症候群”のような気道疾患を治療するために、おのおのが例えば０．ｌｍｇ、０．５ｍｇ、ｌｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、２５０ｍｇまたは５００ｍｇの本発明の化合物を含有している錠剤、カシェ剤またはカプセルを、３から４時間毎に１回、１日に１、２もしくは３回、または、（持続放出配合物では）１週に１、２もしくは３回投与することによって使用し得る。
【００５２】
これらの化合物はまた、アルミニウム塵肺症、炭粉症、石綿症、石肺症、ダチョウ塵肺症、鉄塵肺症、ケイ素塵肺症、タバコ塵肺症および綿肺症のような塵肺症、ならびに、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺または気道疾患、気管支炎、アレルギー性鼻炎、血管運動性鼻炎を治療するために、おのおのが例えば０．ｌｍｇ、０．５ｍｇ、ｌｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、２５０ｍｇまたは５００ｍｇの本発明の化合物を含有している錠剤、カシェ剤またはカプセルを、３−４時間毎に１回、１日に２−３回、または、（持続放出配合物では）１週に１、２もしくは３回投与することによって使用できる。
【００５３】
さらにこれらの化合物は、おのおのが例えば０．ｌｍｇ、０．５ｍｇ、ｌｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、２５０ｍｇまたは５００ｍｇの本発明の化合物を含有している錠剤、カシェ剤またはカプセルを、３から４時間毎に１回、１日に１、２もしくは３回、または、（持続放出配合物では）１週に１、２もしくは３回投与することによって、肝臓病、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病にも、敗血症ショックに対する抗血液量減少および／または抗血圧低下薬としても、脳水腫、群発頭痛、偏頭痛などの頭痛の予防および緊急用にも、閉鎖頭部外傷、過敏腸管症候群および腎炎にも有効であろう。
【００５４】
併用療法
式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物が有用な疾患または状態の治療／予防／抑止／または軽減に使用される他の薬剤と併用し得る。このような他の薬剤は、式Ｉの化合物と同時または順次に、それらの常用の経路および量で投与するとよい。式Ｉの化合物を１種以上の他の薬剤と同時に使用するとき、式Ｉの化合物に加えてこのような他の薬剤を含有する１つの医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物に加えて１種以上の他の有効成分を含有する組成物を含む。個別に投与するかまたは同一医薬組成物として投与することによって式Ｉの化合物と併用できる他の有効成分の非限定例を以下に挙げる：（１）モルヒネ、ならびに、コデイン、オキシコドン、プロポキシフェン（Ｄａｒｖｏｎ）およびトラマドールのような他のアヘン剤受容体アゴニスト；（２）ＣＯＸ−２インヒビターを含む非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、プロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシン酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、チオキサプロフェン）、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリンダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロジン酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパック、オキシピナク、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン、ゾメピラク）、フェナミン酸誘導体（フルフェナミン酸、メクロフェナミン酸、メフェナミン酸、ニフルミン酸、トルフェナミン酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサール、フルフェニサール）、オキシカム（イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム、テノキシカム）、サリチレート（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）、ピラゾロン（アパゾン、ベズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）、コキシブ（セレコキシブ、バレコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ）；（３）コルチコステロイド、例えば、ベタメタゾン、ブデソニド、コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン；（４）ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト、例えば、ブロモフェニラミン、クロルフェニラミン、デキスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェニルヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレンナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミンピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、レボセチリジン；（５）ヒスタミンＨ２受容体アンタゴニスト、例えば、シメチジン、ファモチジン、ラニチジン；（６）プロトンポンプインヒビター、例えば、オメプラゾール、パントプラゾール、エソメプラゾール；（７）ロイコトリエンアンタゴニストおよび５−リポキシゲナーゼインヒビター、例えば、ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、ジロイトン；（８）アンギナ、心筋虚血用薬剤、例えば、ニトログリセリンおよび硝酸イソソルビドのような硝酸塩、アテノロール、メトプロロール、プロプラノロール、アセブトロール、ベタキソロール、ビソプロロール、カルテオロール、ラベタロール、ナドロール、オキシプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、ソタロールおよびチモロールのようなベータブロッカー、ジルチアザム、ベラパミル、ニフェジピン、ベプリジル、フェロジピン、フルナリジン、イスラジピン、ニカルジピンおよびニモジピンのようなカルシウムチャンネルブロッカー；（９）抗ムスカリン薬のような失禁薬、例えば、トルテロジンおよびオキシブチニン；（１０）胃腸鎮痙薬（例えば、アトロピン、スコポラミン、ジシクロミン、抗ムスカリン薬、ジフェノキシレート）；骨格筋弛緩薬（シクロベンザプリン、カリソプロドール、クロルフェネシン、クロルゾキサゾン、メタキサロン、メトカルバモール、バクロフェン、ダントロレン、ジアゼパムまたはオルフェナドリン）；（１１）痛風薬、例えば、アロプリノール、プロベニシド、コルチシン；（１２）リウマトイド関節炎薬、例えば、メトトレキセート、アウラノフィン、アウロチオグルコース、金ナトリウムチオマラート；（１３）骨粗鬆症薬、例えば、アレンドロネート、ラロキシフェン；（１４）充血除去薬、例えば、プソイドエフェドリン、フェニルプロパノールアミン；（１５）局部麻酔薬；（１６）抗ヘルペス薬、例えば、アシクロビル、バラシクロビル、ファムシクロビル；（１７）制吐薬、例えば、オンダンセトロン、グラニセトロン；（１８）偏頭痛薬、例えば、トリプタン（リザトリプタン、スマトリプタンなど）、エルゴタミン、ジヒドロエルゴタミン、ＣＧＲＰアンタゴニスト；（１９）抗鬱薬、例えば、三環式抗鬱薬（ドキセピン、クロミプラミン、イミプラミン、アミトリプチリン、マプロチリン、ノルトリプチリンなど）、セロトニン選択的／セロトニンおよびノルエピネフリン再吸収インヒビター（パロキセチン、フルオキセチン、デュロキセチン、バンラフェキシンなど）、ベータ−アドレナリン作動性ブロッカー；（２０）ＶＲ１アンタゴニスト；（２１）抗痙攣薬（例えば、ガバペンチン、プレガバリン、ラモトリジン、トピラメート、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、フェニトイン）；（２２）グルタメートアンタゴニスト（例えば、ケタミン、他のＮＭＤＡアンタゴニスト、ＮＲ２Ｂアンタゴニスト）；（２３）アセトアミノフェン；（２４）ＣＣＲ２アンタゴニスト；（２５）ＰＤＥ４アンタゴニスト、例えば、ロフルミラスト；（２６）テガセロッド；（２７）アロセトロン；（２８）トピラメート；（２９）カテプシンＫインヒビター；（３０）ＡＣＥインヒビター、例えば、エナラプリル、リシノプリル；（３１）ＡＣＥ／ＮＥＰインヒビター、例えば、オメパトリラト。
【００５５】
生物学的評価
（ａ）ブラジキニンＢ１またはＢ２受容体に対する選択化合物の結合親和性の評価
ラジオリガンド結合アッセイは、ヒト、ウサギ、ラットもしくはイヌのＢ１受容体を安定に発現するＣＨＯ細胞またはヒトＢ２受容体を発現するＣＨＯ細胞の膜を使用して行う。全てのタイプの受容体について、細胞は、ＰＢＳ／１ｍＭのＥＤＴＡ中の培養フラスコから採取し、１０００×ｇで１０分間遠心する。細胞ペレットを氷冷した２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１ｍＭのＥＤＴＡ，ｐＨ７．４（溶解バッファ）中、ポリトロン（ｐｏｌｙｔｒｏｎ）で均質混合し、２０，０００×ｇで２０分間遠心する。膜ペレットを溶解バッファ中で再度均質混合し、２０，０００×ｇで再度遠心し、１％ＢＳＡを補充したアッセイバッファ（１２０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４）に最終ペレットを５ｍｇ／ｍｌで再懸濁させ、−８０℃で冷凍する。
【００５６】
アッセイ当日に膜を１４，０００×ｇで５分間遠心し、１００ｎＭのエナリプリラト、１４０μｇ／ｍＬのバシトラシンおよび０．１％ＢＳＡを含有しているアッセイバッファに所望タンパク質濃度まで再懸濁させる。ヒトおよびウサギのＢ１受容体にはラジオリガンドとして３Ｈ−ｄｅｓ−ａｒｇｌ０，ｌｅｕ９カリジンを使用し、ラットおよびイヌのＢ１受容体には３Ｈ−ｄｅｓ−ａｒｇｌ０カリジンを使用し、ヒトＢ２受容体を標識するために３Ｈ−ブラジキニンを使用する。
【００５７】
全てのアッセイで、化合物をＤＭＳＯ予製液から希釈する。４μＬをアッセイ管に加えてＤＭＳＯ中の最終濃度２％とする。次いで１００μＬのラジオリガンドおよび１００μＬの膜懸濁液を添加する。Ｂ１受容体結合アッセイの非特異的結合は１μＭのｄｅｓ−ａｒｇ１０カリジンを使用して定量し、Ｂ２受容体の非特異的結合は１μＭのブラジキニンで定量する。管を室温（２２℃）で６０分間温置し、次いでＴｏｍｔｅｃ ９６−ウェル採取システムを利用して濾過する。フィルターに保持された放射能をＷａｌｌａｃ Ｂｅｔａ−プレートシンチレーションカウンターでカウントする。
【００５８】
本発明の化合物がＢ１受容体に親和性を有していることは、上記アッセイの５μＭ未満という結果によって示される。１μＭ未満というアッセイ結果が有利であり、０．５μＭ未満という結果がいっそう有利である。さらに、本発明の化合物がブラジキニンＢ２受容体よりもブラジキニンＢ１受容体に親和性を有しているのが有利である。Ｂ１受容体への親和性がＢ２受容体への親和性の少なくとも１０倍、好ましくは１００倍以上であるのがより有利である。
【００５９】
（ｂ）ブラジキニンＢ１アンタゴニストアッセイ
Ｂ１アゴニスト誘導カルシウム移動度をＦｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ（ＦＬＩＰＲ）を使用してモニターした。Ｂ１受容体を発現しているＣＨＯ細胞を９６または３８４ウェルプレートに平板培養し、Ｉｓｃｏｖｅの改質ＤＭＥＭ中で一夜温置した。ウェルを生理的緩衝塩溶液で２回洗浄し、次いで４ｕＭのＦｌｕｏ−３と共に３７℃で１時間温置した。次にプレートを緩衝塩溶液で２回洗浄し、各ウェルに１００ｕＬのバッファを加えた。プレートをＦＬＩＰＲユニットに入れ、２分間平衡させた。次いで、被験化合物を５０ｕｌずつ添加し、５分後に５０ｕｌのアゴニスト（ｄｅｓ−ａｒｇ１０カリジン）を添加した。アンタゴニストの非存在下および存在下の相対的蛍光ピーク高を使用して、被験化合物によるＢ１受容体アゴニスト応答の阻害度を計算した。典型的には８から１０種類の濃度の被験化合物を評価して阻害曲線を作成し、４−パラメータ非線形回帰曲線適合ルーチンを使用してＩＣ５０値を決定した。
【００６０】
（ｃ）ブラジキニン逆アゴニストアッセイ
ヒトＢ１受容体に対する逆アゴニスト活性は、一過性にトランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞を使用して評価した。トランスフェクションの翌日、細胞フラスコを６ｕＣｉ／ｍｌの［３Ｈ］ミオイノシトールで一夜標識した。アッセイ当日に、培地を除去し、付着細胞を２×２０ｍｌのリン酸塩緩衝生理食塩水でゆるやかにすすいだ。アッセイバッファ（ＨＥＰＥＳ緩衝生理的塩類，ｐＨ７．４）を添加し、フラスコを軽く叩いて細胞を剥離させた。細胞を８００×ｇで５分間遠心し、１０ｍＭのリチウムクロリドを補充したアッセイバッファに１×１０６細胞／ｍｌで再懸濁させた。室温で１０分間後、被験化合物またはビヒクルを入れた管に１／２ｍｌずつのアリコートを分配した。さらに１０分後、管を３７℃の水浴に移して３０分間維持した。１２％の過塩素酸溶液を加えて温置を終了し、管を氷上で３０分間維持した。次にＫＯＨで酸を中和し、管を遠心して、沈降材料をペレット化した。形成された［３Ｈ］イノシトールモノホスフェートを標準イオン交換クロマトグラフィー法によって回収し、液体シンチレーションカウンティングによって定量した。逆アゴニスト活性は、被験化合物による［３Ｈ］イノシトールモノホスフェート蓄積レベルの低下度を基底（ビヒクルと共に温置した細胞）レベルに比べることによって決定した。
【００６１】
使用略号
明細書中に異なる記述がないならば以下の略号は指示した意味を有している：Ａｃ＝アセチル；Ｂｏｃ＝ｔ−ブトキシカルボニル；Ｃａｔ．＝触媒；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＤＭＡＤＭＡ＝ジメチルアセトアミドジメチルアセタール；ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＥＤＣＩ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド；Ｅｔ＝エチル；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾ−トリアゾール；ＫＨＭＤＳ＝カリウムヘキサメチルジシラザン；ＬＡＨ＝水素化アルミニウムリチウム；ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド；Ｍｅ＝メチル；ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド；ＮＭＯ＝Ｎ−メチルモルホリノＮ−オキシド；Ｐｈ＝フェニル；Ｒｔ＝室温；ＴＢＡＦ＝テトラブチルアンモニウムフルオリド；ＴＥＡ＝トリエチルアミン；Ｔｆ＝トリフリル（トリフルオロメタンスルホニル）；ＴＦＡＡ＝トリフルオロ酢酸無水物；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。
【００６２】
合成方法
式Ｉの化合物はスキーム１に示した全体手順で製造できる。α−ヒドロキシカルボン酸（１）とビアリールアミン（２）とを、ＥＤＣＩ／ＨＯＢｔのようなアミド結合形成用の標準試薬および反応条件を使用して結合させる。
【００６３】
【化３】
【００６４】
カルボン酸（１）は市販品でもよく、または市販試薬から当業界で公知の慣用の化学反応を使用して製造してもよい（スキーム３および４）。アミン（２）はスキーム２に概略的に示したように製造し得る。
【００６５】
スキーム２に示すように、最初に、市販の試薬から当業界で公知の慣用の化学反応を使用して製造し得る（３）のようなアミンを合成する。Ｂｏｃのような適当な保護基で第一級アミンを保護した後、ジメチルスルホキシドのような適当な溶媒中、パラジウム触媒を使用してアミン誘導体（４）を処理してピナコールボロンエステル（５）とする。トリフェニルホスフィンのようなトリアリールホスフィンおよび酢酸パラジウムのような金属触媒の存在下のＳｕｚｕｋｉ反応を使用してこのボロンエステル（５）をアリールハライド誘導体（６）に結合させる。得られたＢｏｃ保護ビフェニル中間体を、適当な溶媒中、ＨＣｌのような酸で脱保護してビアリールアミン誘導体（２）を得る。
【００６６】
【化４】
【００６７】
当業界で公知の慣用の化学反応を使用するヒドロキシ酸の製造をスキーム３および４に示す。スキーム３では、適当なケトンをシアン化カリウムのような試薬を使用してシアノヒドリンに変換する。中間体シアノヒドリンを濃ＨＣｌのような強酸を使用して加水分解してヒドロキシ酸（１）を得る。
【００６８】
【化５】
【００６９】
あるいは、スキーム（４）に示すようにベンジルエステル（８）のような適当なエステルからヒドロキシ酸（１）を製造してもよい。ＴＨＦのような適当な溶媒中、ヘキサメチルジシラザンカリウムのような塩基を使用してエノラートを形成し、次いでデービス試薬（９）のようなヒドロキシル転移試薬と反応させる。パラジウムのような金属触媒で水素化分解することによってベンジルエステルを除去すると、ヒドロキシ酸（１）が得られる。
【００７０】
【化６】
【００７１】
アミン（３）の製造をスキーム５に示す。公知のピリジン（１０）（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９５２），２０４２−２０４６）のニトロ基の還元およびニトリル加水分解後に得られたアミンを塩化物に変換すると、（１１）が得られる。アミドを３段階順序でアルデヒド（１２）に変換する。ｔ−ブチルスルフィンアミドでイミンを形成し、次いでメチルグリニャールを添加し、その後加水分解すると（３ａ）が得られる。これをさらに処理すると、上記のようなビアリールメタンアミンが得られる。あるいは、アミド（１１）をＴＦＡＡでニトリルに変換し、次いでＤｉｂａｌのような試薬で還元してアミン（３ｂ）を製造してもよい。
【００７２】
【化７】
【００７３】
あるいは、スキーム６に示す手順でアミン（３）を製造してもよい。ＤＭＦのような溶媒中、テトラブチルアンモニウムフルオリドのようなフッ化物ソースを使用して（１０）のニトロ基を置換すると（１３）が得られる。Ｄｉｂａｌのような金属水素化物で還元するとアミン（３ｄ）が得られる。ニトリル（１３）にＭｅＭｇＣｌを添加し、無水酢酸で反応停止し、得られたエナミドをロジウムのような触媒で非対称還元すると（１４）が得られる。ＭｅＯＨ中、ＨＣｌでアセトアミドを除去するとアミン（３ｃ）が得られる。
【００７４】
【化８】
【００７５】
以下の例は出発材料ビアリールメチルアミンの製造を示す。他のビアリールメチルアミンも同様にして製造できる。
【００７６】
参考例
参考例１ Ｎ−［１−（５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）ビニル］アセトアミド
段階１ ２，５−ジブロモ−３−ニトロピリジン。２−ヒドロキシ−３−ニトロ−５−ブロモピリジン（１当量）をトルエン（３容）に懸濁させ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１当量）を添加した。混合物を光から防護した。オキシ臭化リン（１．２当量）のトルエン（２容）溶液をピリジン混合物に約９０℃で１．５時間で添加し、反応混合物を９０℃で約１４時間熟成した。反応混合物を室温に冷却し水（１０容）およびトルエン（５容）を添加した。層分離させ、有機層を１ＮのＮａＯＨ（２×１０容）およびＨ２Ｏ（５容）で洗浄した。減圧下でバッチを濃縮すると、所望生成物が得られた。
【００７７】
段階２ ５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−カルボニトリル。段階１の化合物（１当量）をプロピオニトリル（３容）に懸濁させた。シアン化銅（１．１当量）を添加し、混合物を９０℃に加熱し、約１７時間熟成した。反応混合物を室温に冷却し、イソプロピルアセテート（１２容）および飽和ブライン（８容）を添加した。混合物を１５分間撹拌し、層分離させた。上部有機層をブライン（４×６容）で洗浄した。減圧下でバッチを濃縮すると、所望生成物が得られた。
【００７８】
段階３ ５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−カルボニトリル。硫酸（０．０２当量）をテトラブチルアンモニウムフルオリド（３当量）のＤＭＦ（５容）溶液に添加し、混合物を−４０℃に冷却した。温度を＜−３５℃に維持して段階２の化合物（１当量）のＤＭＦ（２容）溶液を添加した。約２０分後、２ＮのＨＣｌ（３容）、１ＮのＨＣｌ（１５容）を順次に添加した。沈殿した生成物を濾過によって収集すると、所望生成物が得られた。
【００７９】
段階４ Ｎ−［１−（５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）ビニル］アセトアミド。段階３の化合物（１当量）をトルエン（１０容）に溶解した。バッチを−１０℃に冷却し、温度を＜０℃に維持してＭｅＭｇＣｌ（１．５当量）を添加した。混合物を１時間熟成し、温度を＜０℃に維持して無水酢酸を約３０分間で添加した。反応混合物を−１０℃で１８時間熟成した。半飽和ＮａＨＣＯ３（６容）で混合物を反応停止させ、２０−２５℃で３０分間熟成した。層分離させ、有機層を水（５容）、１０％Ｎａ２ＳＯ４水溶液（２×５容）および水（２×５容）で洗浄した。減圧下でバッチを濃縮すると、標題化合物が得られた。
【００８０】
参考例２ Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）エチル］アセトアミド
窒素充填グローブボックス（＜１０ｐｐｍのＯ２）中で、（Ｓ，Ｓ，Ｒ，Ｒ）−Ｔａｎｇｐｈｏｓ（Ｒｈに対して１．０５当量）を（ＣＯＤ）２ＲｈＢＦ４と混合し、メタノールに溶解し、Ｒｈ中の０．１０７Ｍ溶液を調製した。触媒溶液を１時間熟成した。
【００８１】
窒素充填グローブボックス中で、触媒溶液（（（Ｓ，Ｓ，Ｒ，Ｒ）−Ｔａｎｇｐｈｏｓ）Ｒｈ（ＣＯＤ）ＢＦ４，０．００２８４当量，Ｓ／Ｃ＝３５２）をステンレススチールシリンダー（図参照）に、メタノールすすぎ液（１容）と共に移し入れた。別のスチレンレススチールシリンダーに追加量のメタノール（１容）を加えた。これらの２つのシリンダーをボール弁を介して接続した。
【００８２】
参考例１のエナミド（ＭｅＯＨ中に５４重量％）次いでメタノール（エナミドに対して１０ｍＬ／ｇ）すすぎ液を真空下の撹拌オートクレーブに引き込んだ。次いで窒素（３×）で溶液を脱ガスした。触媒溶液を収容しているステンレススチール容器を可撓管を介してオートクレーブに接続した。オートクレーブを部分真空下に置き、触媒溶液次いでＭｅＯＨすすぎ液を真空下の撹拌オートクレーブに引き込んだ。溶液をＨ２（１００ｐｓｉｇ）で３×脱ガスし、最終圧力を２０ｐｓｉｇに調節した。反応温度を２５℃に設定し、撹拌を開始した。２０分後に反応圧力が９８ｐｓｉｇに上昇した。混合物をさらに４時間水素化した。エナンチオマー過剰率は９９．５％であった。
【００８３】
バッチをオートクレーブから取り出し、減圧下で濃縮し、溶媒を最終濃度１０ｍＬ／ｇのイソプロピルアセテート（ＩＰＡｃ）に交換した。ＩＰＡｃ溶液をシリカゲル（３００重量％）で濾過し、１容のＩＰＡｃで洗浄した。Ｄａｒｋｏ ＫＢ−Ｂ（５０重量％）を添加し、混合物を２０−２５℃で１６時間熟成した。バッチをＳｏｌｋａ Ｆｌｏｃで濾過し、ケーキをＩＰＡｃ（１．１容）で洗浄した。減圧下でバッチを濃縮すると、標題化合物が得られた。
【００８４】
参考例３ ５−（２−ブロモ−４−クロロ−６−フルオロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール
７０ｍＬのトルエン中の２−ブロモ−４−クロロ−６−フルオロベンゾニトリル（１６．８ｇ，７１．４ｍｍｏｌ）およびアジドトリメチルスズ（１５．４ｇ，７５．０ｍｍｏｌ）の溶液を１２０℃で７２時間加熱した。溶液を室温に冷却し、酢酸エチルと０．５ＮのＨＣｌとに分配した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮すると、理論に一致するプロトンＮＭＲスペクトルおよび質量イオン（ＥＳ＋）２７８．９［Ｍ＋Ｈ＋］を示す５−（２−ブロモ−４−クロロ−６−フルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾールが得られた。
【００８５】
１５ｍＬのＤＭＦ中の上記テトラゾール（１６．０ｇ，５７．７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１２．０ｇ，８６．５ｍｏｌ）およびヨードメタン（１１．５ｇ，８０．７ｍｏｌ）の混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水とに分配し、有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。ヘキサン中の０−１０％酢酸エチルで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を処理すると、理論に一致するプロトンＮＭＲスペクトルおよび質量イオン（ＥＳ＋）２９３．０［Ｍ＋Ｈ＋］を示す標題化合物が得られた。
【００８６】
参考例４ （（１Ｒ）−１−｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−３−フルオロピリジン−２−イル｝エチル）アミン
３０ｍＬの無水ＭｅＯＨ中のＮ−［（１Ｒ）−１−（５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）エチル］アセトアミド（３０．４ｇ，１１６．６ｍｍｏｌ，）の溶液を無水ＨＣｌで飽和した。反応容器を密閉後、溶液を６０℃で１６時間加熱した。周囲温度に冷却した後、減圧下で溶媒を除去すると、淡褐色固体が得られた。この固体を１００ｍＬのジクロロメタンに溶解し、得られた溶液を氷浴で０℃に冷却した。この冷却溶液に３１．４ｍＬのトリエチルアミン（２２５．２ｍｍｏｌ）を添加した。２５ｍＬのジクロロメタン中のＢｏｃ−無水物（３３．５ｇ，１５３．５ｍｍｏｌ）溶液を添加し、反応混合物を室温に昇温させた。１６時間撹拌後、ジクロロメタンを真空下で減量し、得られた残渣をＥｔＯＡｃに入れた。有機溶液を１ＮのＮａＯＨで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、未精製油とし、これをヘキサン中の０−５％ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって処理すると、ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ）−１−（５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−カーバメートが得られた。
【００８７】
ゴム膜で覆った密閉管反応容器で、酢酸カリウム（２．９２ｇ，２９．８ｍｍｏｌ）、上記カーバメート（３．１７ｇ，９．９ｍｍｏｌ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（２．７７ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）の混合物を１０ｍＬのＤＭＳＯに溶解した。次にこの不均質混合物を減圧し、窒素で３回掃気した後で、［１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロ−パラジウム（ＩＩ），ＤＣＭとの（１：１）錯体（０．３６３ｇ，０．５００ｍｍｏｌ）を導入した。次にこの不均質混合物を減圧し、窒素で２回掃気した後で、膜をテフロン（登録商標）ねじ込みキャップに交換した。次にこの密閉容器を９０℃で１６時間加熱した。周囲温度に冷却後、炭酸カリウム（２．７４ｇ，１９．９ｍｍｏｌ）、水（９．９ｍＬ）、５−（２−ブロモ−４−クロロ−６−フルオロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール（３．０４ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）および追加量のパラジウム触媒（０．３６３ｇ，０．５００ｍｍｏｌ）を添加し、反応容器を再度密閉した。８０℃で５時間加熱後、反応混合物を冷却し、次いで水で反応停止させた。混合物をセライトプラグから流出させ、ＥｔＯＡｃで追跡した。水層をＥｔＯＡｃで１回抽出した。集めた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、溶媒を除去して得られた材料を、ヘキサン中の０−１０％ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって処理すると、ｔｅｒｔ−ブチル（（ｌＲ）−１−｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−３−フルオロピリジン−２−イル｝エチル）カーバメートが得られた。この材料を１５ｍＬの無水ＥｔＯＡｃに溶解した。次いで無水ＨＣｌガスを溶液に３分間吹き込んだ。反応混合物を１時間激しく撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でゆっくりと中和した。混合物を水とＥｔＯＡｃとに分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濃縮すると、標題化合物が油として得られた。
【００８８】
参考例５ ３−（２−ブロモ−４−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール
バブラーを備えた２リットル容の丸底フラスコで、２００ｍＬの無水ＤＣＭ中の２−ブロモ−４−クロロ−６−フルオロアニリン（２５．０ｇ，１１１ｍｍｏｌ）の溶液をニトロソニウムテトラフルオロボレート（１４．３ｇ，１２３ｍｍｏｌ）によって周囲温度で処理した。１時間後にアニリンの完全消費が観察された。反応混合物を０℃に冷却後、シアン化カリウム（１４．５ｇ，２２３ｍｍｏｌ）を添加した。急速に撹拌しながら、硫酸第二銅六水和物の水溶液（５５．６ｇ，２２３ｍｍｏｌ，１２５ｍＬの水中）をゆっくりと添加すると大量のガスが発生した。４０分間撹拌後、氷浴を除去して反応混合物を周囲温度に昇温させた。周囲温度で１時間後、反応混合物を追加量のＤＣＭで希釈し、次いでその後のガス発生がもはや観察されなくなるまで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加してゆっくりと反応停止させた。次に、得られた不均質混合物を大きいセライトパッドで濾過し、必要ならばＤＣＭで洗浄した。次に、有機濾液を飽和ブラインで２回洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、溶媒を除去して得られた材料を、ヘプタン中の０−２５％ＤＣＭで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって処理した。生成物含有画分を収集し、溶媒を除去すると、９．７６グラムの２−ブロモ−４−クロロ−６−フルオロベンゾニトリルが得られた。これは、理論に一致するＬＣ／ＭＳおよびプロトンＮＭＲスペクトルを示した。
【００８９】
２１ｍＬのエタノールを上記ニトリル（５．００ｇ，２１．３ ｍｍｏｌ）に添加し、次いで過剰量のヒドロキシルアミン（２１ｍＬの５０％ヒドロキシルアミン水溶液）を添加した。次に大気に開いた状態でこの混合物を６０℃に加熱した。１．５時間後、ＬＣ／ＭＳ分析によって反応完了を判定した。混合物を周囲温度に放冷後、ジエチルエーテルおよび水で希釈した。エーテル層を追加量の水で洗浄し、次いで飽和ブラインで２回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで濃縮すると、５．５ｇの未精製ヒドロキシルアミンアダクトが得られた。この材料を同時に調製された均等量の未精製ヒドロキシルアミンアダクトと合わせると、合計〜１１．１グラムの材料が得られた。この１１．１グラムの材料をＤＭＡＤＭＡ（３８．７ｇ，２９０．ｍｍｏｌ）に溶解し、周囲温度で３０分間撹拌した。次に反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、水、半飽和ブライン次いでブラインで洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、溶媒を除去して得られた材料を、ヘキサン中の４０−８５％ＤＣＭで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって処理した。生成物含有画分を収集し、溶媒を除去すると、５．０８グラムの標題化合物が得られた。これは、理論に一致するＬＣ／ＭＳおよびプロトンＮＭＲスペクトルを示した。
【００９０】
以下の実施例は本発明の例示であり、本発明の範囲を制限すると解釈されてはならない。
【実施例】
【００９１】
（実施例１）
Ｎ−（｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−３−フルオロピリジン−２−イル｝メチル）−１−ヒドロキシシクロペンタンカルボキサミド
【００９２】
【化９】
【００９３】
シクロペンタノン（２０．０ｇ，２３７．８ｍｍｏｌ）シアン化カリウム（１８．６ｇ，２８５．３ｍｍｏｌ）および３４ｍＬの脱イオン水の混合物を激しく撹拌した。別のフラスコで、亜硫酸水素ナトリウム（２９．７ｇ，２８５．３ｍｍｏｌ）を３６ｍＬの脱イオン水に溶解した。反応フラスコに添加漏斗を取付け、亜硫酸水素ナトリウム溶液を充填した。撹拌している反応混合物に亜硫酸水素ナトリウム溶液を１５分間で滴下した。反応混合物を１６時間激しく撹拌した。二相反応混合物を水とＥｔＯＡｃとに分配した。水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。集めた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、１−ヒドロキシシクロペンタンカルボニトリルが得られた。
【００９４】
この１−ヒドロキシシクロペンタンカルボニトリル（２９．９ｇ，２６８．８ｍｍｏｌ）を５６ｍＬの濃塩酸中で還流まで１６時間加熱した。真空下で濃塩酸を減量し、得られた残渣をクロロホルムに入れた。得られたスラリーを濾過し、追加量のクロロホルムで洗浄した。有機洗浄物を集めて、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮すると、１−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸が得られた。
【００９５】
ゴム膜で覆った密閉管反応容器で酢酸カリウム（３．１０ｇ，３１．６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル［（５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）メチル］カーバメート（３．２１ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（２．９４ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）の混合物を１０ｍＬのＤＭＳＯに溶解した。次にこの不均質混合物を減圧し、窒素で３回掃気した後、［１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロ−パラジウム（ＩＩ），ＤＣＭとの（１：１）錯体（０．３６３ｇ，０．５００ｍｍｏｌ）を導入した。次にこの不均質混合物を減圧し、窒素で２回掃気した後、膜をテフロン（登録商標）ねじ込みキャップに交換した。次にこの密閉容器を９０℃で２時間加熱した。周囲温度に冷却後、炭酸カリウム（２．９１ｇ，２１．１ｍｍｏｌ）、水（１０．５ｍＬ）、５−（２−ブロモ−４−クロロ−６−フルオロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール（３．３８ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）および追加量のパラジウム触媒（０．３８５ｇ，０．５３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応容器を再度密閉した。８０℃で１時間加熱後、反応混合物を冷却し、水で反応停止させ、ＥｔＯＡｃと水とに分配した。混合物をＥｔＯＡｃと共にセライトプラグで濾過した。水層をＥｔＯＡｃで１回抽出した。集めた有機層を追加量の水およびブラインで洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、溶媒を除去して得られた材料を、ヘキサン中の０−１５％ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって処理すると、ｔｅｒｔ−ブチル（｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−３−フルオロピリジン−２−イル｝メチル）カーバメートが得られた。
【００９６】
上記カーバメートを５０ｍＬの無水ＥｔＯＡｃに溶解した。次に無水ＨＣｌガスを溶液に３分間吹き込んだ。反応混合物を１時間激しく撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でゆっくりと中和した。混合物を水とＥｔＯＡｃとに分配した。有機層を水およびブラインで洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出物を濾過し、濃縮し、ジクロロメタン中の０−２０％ＭｅＯＨで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、（｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−３−フルオロピリジン−２−イル｝メチル）アミンが得られた。
【００９７】
無水ジクロロメタン（１６ｍＬ）中の上記フルオロピリジニウム化合物（１．０２ｇ，２．４８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸（０．４８５ｇ，３．７２ｍｍｏｌ）、（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）［トリス（ジメチル−アミノ）］ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１．７６ｇ，３．９７ｍｍｏｌ）の混合物にトリエチルアミン（０．７５４ｇ，７．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳ分析によって反応完了を判定後、真空下で反応容量を減少させた。残渣をＥｔＯＡｃに入れ、有機相を水、０．２５ＮのＨＣｌおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液で順次に洗浄した。集めた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗材料を、ヘキサン中の０−５０％ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって処理すると、標題化合物が白色固体として得られた。これは、理論に一致するプロトンＮＭＲスペクトルおよび質量イオン（ＥＳ＋）４４９．２［Ｍ＋Ｈ＋］を示した：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｂｓ，ＮＨ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３５（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．２１（ｍ，３Ｈ），１．８５−１．８４（ｍ，４Ｈ），１．７７−１．７４（ｍ，２Ｈ）。
【００９８】
以下の化合物は実施例１に示した一般手順に従って製造した。出発材料は市販材料であるかまたは当業界で公知の慣用の反応を使用して市販試薬から製造し得る。
【００９９】
【化１０】
【０１００】
【表２】
【０１０１】
（実施例３７）
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−３−フルオロピリジン−２−イル｝エチル）−２−フルオロ−１−ヒドロキシシクロペンタンカルボキサミド
【０１０２】
【化１１】
【０１０３】
メチルシクロペント−１−エン−１−カルボキシレート（３０．０ｇ，２３７．８ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、３−クロロ過安息香酸（６４．４ｇ，３７３．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間激しく撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０．５ＮのＮａＯＨで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、４８．０グラムのメチル６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボキシレートが得られた。
【０１０４】
メチル６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボキシレート（２．１０ｇ，１４．８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジエチル−エタンアミントリヒドロフルオリド（４．７６ｇ，９．５ｍｍｏｌ）を撹拌棒とマイクロ波リアクターを備えた密閉できるＥｍｒｙｓマイクロ波容器で１８０℃で３０分間加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を水およびブラインでさらに洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して得られた未精製油を、ヘキサン中の０−２５％ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって処理すると、ラセミトランスメチル−２−フルオロ−１−ヒドロキシシクロペンタンカルボキシレートが得られた。
【０１０５】
このラセミトランスメチル−２−フルオロ−１−ヒドロキシシクロペンタンカルボキシレート（０．２８５ｇ，１．７６ｍｍｏｌ）を２１．３ｍＬのＴＨＦ：脱イオン水４：１溶液に溶解した。反応混合物に１ＮのＮａＯＨ溶液を添加して１．５時間撹拌した。６ＮのＨＣｌで反応混合物を酸性化し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を集めて硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、ラセミトランス２−フルオロ−１−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸が無色油として得られた。
【０１０６】
３ｍＬのジクロロメタン中の参考例４の化合物（０．２１５ｇ，６．１３ｍｍｏｌ）、ラセミトランス２−フルオロ−１−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸（９０．８ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）および（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）［トリス（ジメチルアミノ）］ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（０．３８０ｇ，０．８６ ｍｍｏｌ）の混合物にトリエチルアミン（０．１５５ｇ，１．５３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を水、０．２５ＮのＨＣ１飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、溶媒を除去して得られた材料を、ヘキサン中の０−４０％ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって処理すると２つのジアステレオマーの混合物が得られた。次いで、ヘキサン中の４０％ＥｔＯＡｃで溶出させる分取ＴＬＣによって標題化合物が得られた。低極性ジアステレオマー（淡褐色固体）：質量イオン（ＥＳ＋）４８１．０［Ｍ＋Ｈ＋］：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｂｓ，ＮＨ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．２５（ｍ，２Ｈ），５．４８（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｄｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，Ｊ＝５３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｓ，３Ｈ），４．２０（ｓ，ＯＨ），２．１９−２．１６（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．９２（ｍ，４Ｈ），１．４６７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。高極性ジアステレオマー：質量イオン（ＥＳ＋）４８１．０［Ｍ＋Ｈ＋］：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．４８３（ｂｓ，ＮＨ），７．３５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．２４（ｍ，２Ｈ），５．４７（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｄｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，Ｊ＝５３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｓ，３Ｈ），４．２３（ｓ，ＯＨ），２．２６−１．９１（ｍ，６Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１０７】
（実施例３８）
Ｎ−（｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−３−フルオロピリジン−２−イル｝メチル）−２−フルオロ−１−ヒドロキシシクロペンタンカルボキサミド
【０１０８】
【化１２】
【０１０９】
実施例３８の記載同様に標題化合物を製造し２つの鏡像異性体に分割した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４６６。
【０１１０】
（実施例３９）
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−３−フルオロピリジン−２−イル｝エチル）−３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロペンタンカルボキサミド
【０１１１】
【化１３】
【０１１２】
８ｍＬの脱ガスＤＭＦ中の３−カルボキシシクロペンタノン（６４０ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸カリウム（８２８ｍｇ，５．９９ｍｍｏｌ）およびベンジルクロリド（０．６５ｍＬ，５．４９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で４時間後、反応混合物を５０ｍＬの水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。集めた有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、溶媒除去して得られた材料をヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって処理すると、ベンジル３−オキソシクロペンタンカルボキシレートが得られた。
【０１１３】
８ｍＬの１，２−ジクロロエタン中のベンジル３−オキソシクロペンタンカルボキシレート（１．０３ｇ，４．７２ｍｍｏｌ）の溶液に３．３４ｇ（７．５５ｍｍｏｌ）のビス（２−メトキシメチル）アミノ−三フッ化イオウを添加した。混合物を５０℃で２０時間加熱し、次いで５０ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にゆっくりと注いだ。混合物を１分量のクロロホルムで抽出し、次いで２分量の酢酸エチルで抽出した。集めた有機抽出物を乾燥し、濾過し、濃縮し、ヘキサン中の５−１０％ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって処理すると、ベンジル３，３−ジフルオロシクロペンタン−カルボキシレートが得られた。
【０１１４】
２７４ｍＬのＴＨＦ中のベンジル３，３−ジフルオロシクロペンタン−カルボキシレート（１３．１ｇ，５４．７ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下で−７８℃に冷却した。カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１７５ｍｌの０．５Ｍトルエン溶液、８７．５ｍｍｏｌ）をシリンジから１５分間で添加した。混合物を１時間撹拌し、次いで５０ｍｌのＴＢＤＦ中の３−フェニル−２−（フェニルスルホニル）オキサジリジン（１７．１ｇ，６５．６ｍｍｏｌ）の溶液を２分間で滴下した。−７８℃で３０分間後、３０ｍｌの飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応停止させた。反応混合物を室温に加温し、１００ｍｌの水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。集めたＥｔＯＡｃ抽出物を水およびブラインで洗浄しし、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過して溶媒を除去すると３５ｇの油状固体が得られた。この油状固体を１５０ｍｌのクロロホルムと共に撹拌し、次いで濾過して不溶材料を除去した。濾液を真空下で濃縮し、残渣をヘキサン中の５−３０％ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって処理すると、８．２ｇのラセミベンジル３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロペンタンカルボキシレートが得られた。
【０１１５】
このラセミ材料（５．３ｇ）を次にＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤカラム（５ｃｍ×５０ｃｍ，２０μ）に加えて鏡像異性体の分離を行った。移動相勾配は１００％ヘキサンからヘキサン中の１５％エタノールまで１時間であり、流速は１００ｍｌ／分であった。紫外線デテクタは２５０処理に設定した。（＋）−鏡像異性体が先ず溶出し（保持時間３３．６６分）、（−）−鏡像異性体は３９．１６分に溶出した。
【０１１６】
４５ｍｌのＥｔＯＡｃ中の（＋）−ベンジル３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロペンタンカルボキシレート（１．８ｇ，７．０ｍｍｏｌ）の溶液に、５ｍｌのＥｔＯＡｃ中の１０％パラジウムオンカーボン（７２０ｍｇ）の懸濁液を添加した。混合物を水素雰囲気下、室温で１時間撹拌した（バルーン）。反応混合物をガラス微孔フィルターで濾過して触媒を除去し、真空下で濾液を濃縮すると、（＋）−３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸が得られた。
【０１１７】
無水ジクロロメタン（４３ｍＬ）中の参考例４の化合物（０．７６６ｇ，２．１８ ｍｍｏｌ）、（＋）−３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸（０．４５４ｇ，２．７３ｍｍｏｌ）、（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−［トリス（ジメチルアミノ）］ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１．３５ｇ，３．０６ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（０．５５３ｇ，５．４６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳ分析で反応完了を判定後、真空下で反応混合物を減量した。残渣をＥｔＯＡｃに入れ、水、０．２５ＮのＨＣｌおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘキサン中の０−５０％ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって未精製残渣を処理すると、泡状の標題化合物が得られた。これは理論に一致するプロトンＮＭＲスペクトルおよび質量イオン（ＥＳ＋）４９９．２［Ｍ＋Ｈ＋］を示した：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｂｄ，ＮＨ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），５．４１（ｍ，１Ｈ），４．３４２（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．２５（ｍ，４Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１１８】
以下の化合物は実施例４０の記載同様に製造した。各化合物について２つのジアステレオマーのおのおのを製造して特性決定した。
【０１１９】
【化１４】
【０１２０】
【表３】
【０１２１】
（実施例５３）
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−３−フルオロピリジン−２−イル｝エチル）−１，３−ジヒドロキシシクロペンタンカルボキサミド
【０１２２】
【化１５】
【０１２３】
１４３ｍＬの脱ガスＤＭＦ中のシクロペント−３−エン−１−カルボン酸（９．６３ｇ，８５．８８ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸カリウム（１４．２４ｇ，１０３．０６ｍｍｏｌ）およびベンジルブロミド（１１．２４ｍＬ，９４．４７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で２時間撹拌し、１５０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、真空下で濃縮すると、ベンジルシクロペント−３−エン−１−カルボキシレートが油として得られた。
【０１２４】
このベンジルシクロペント−３−エン−１−カルボキシレート（２．０ｇ，９．８９ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＴＨＦに溶解し、窒素下で０℃に冷却した。ボラン−ＴＨＦ錯体（０．９５ｍＬ，９．８９ ｍｍｏｌ）をシリンジから添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌した。過ホウ酸ナトリウム四水和物溶液（１００ｍＬの０．３３Ｍ水溶液）を添加し、３０分後に反応混合物を酢酸エチルで抽出した。集めた抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濃縮して得られた粗生成物をヘキサン中の１０％−３０％ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、ベンジル３−ヒドロキシシクロペンタン−カルボキシレートが得られた。
【０１２５】
９ｍＬの脱ガスＤＭＦ中のベンジル３−ヒドロキシシクロペンタン−カルボキシレート（１．０ｇ，４．５４ｍｍｏｌ）の溶液にイミダゾール（０．３４ｇ，４．９９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（０．７５ｇ，４．９９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で４時間撹拌し、７０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。集めた酢酸エチル抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濃縮して得られた粗生成物をヘキサン中の５％ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって処理すると、ベンジル３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロペンタンカルボキシレートが得られた。
【０１２６】
上記ベンジルエステル（１．４ｇ，４．１９ｍｍｏｌ）の溶液を２１ｍＬのＴＨＦに溶解し、溶液を−７８℃に冷却した。カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１３．４ｍＬの０．５Ｍトルエン溶液）を添加し、混合物を−７８℃で１時間撹拌した。３−フェニル−２−（フェニルスルホニル）オキサジリジン（１．５３ｇ，５．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）を添加し、反応混合物を４０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止し、室温に加温した後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。集めた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し溶媒を除去すると粗生成物が得られた。この粗反応生成物を２０ｍＬのクロロホルムと共に撹拌し、次いで濾過して不溶材料を除去した。濾液を真空下に濃縮し、残渣を、ヘキサン中の５−１０％ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって処理すると、ベンジル３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−ヒドロキシシクロペンタンカルボキシレートが得られた。
【０１２７】
上記生成物（８０７ｍｇ，２．３０ｍｍｏｌ）を１２ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解した。１０％パラジウムオンカーボン（３００ｍｇ、３ｍＬのＥｔＯＡｃ中）の懸濁液を添加し、混合物を水素雰囲気下で３５分間撹拌した（バルーン）。濾過によって触媒を除去し、真空下で濾液を濃縮すると、３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸が得られた。
【０１２８】
上記の酸（３００ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）および参考例４の化合物（４９１ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＭＦに溶解した。ＨＯＢＴ（３１ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（２５４ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をトリエチルアミン（１１７ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）で塩基性にした。周囲温度で１．５時間後、５ｍＬの水および５ｍＬの１０％炭酸水素ナトリウムを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。集めた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を１０ｍＬのＴＨＦに溶解し、１０ｍＬの１ＮのＨＣｌを添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応混合物のｐＨを８．５に調整した。ＥｔＯＡｃで抽出し、次いで、集めた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥すると、粗生成物が得られた。クロロホルム中の１−２％メタノールで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって標題化合物がシスおよびトランス異性体のラセミ混合物として得られた。これらは理論に一致するプロトンＮＭＲスペクトルおよび質量イオン（ＥＳ＋）４７９．２［Ｍ＋Ｈ＋］を示した：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２１（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），５．４４（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｓ，３Ｈ），２．４３−１．８２（ｍ，６Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１２９】
（実施例５４）
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−３−フルオロピリジン−２−イル｝エチル）−１−ヒドロキシ−３−オキソシクロペンタンカルボキサミド
【０１３０】
【化１６】
【０１３１】
１．５ｍＬのメチレンクロリド中の先行実施例５３の生成物（１００ｍｇ，０．２０９ｍｍｏｌ）の溶液に、３００ｍｇの粉砕モレキュラーシーブを添加した。次いでＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（３７ｍｇ，０．３１３ｍｍｏｌ）およびテトラプロピルアンモニウムペルルテネート（４ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で２．５時間撹拌した。次に反応混合物をジクロロメタンで希釈し、濾過してモレキュラーシーブを除去した。濾液を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し濃縮すると粗生成物が得られた。クロロホルム中の５％メタノールで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって標題化合物がラセミ混合物として得られた。これらは理論に一致するプロトンＮＭＲスペクトルおよび質量イオン（ＥＳ＋）４７７．２［Ｍ＋Ｈ＋］を示した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１１（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），５．４３（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１３２】
（実施例５５）
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−３−フルオロピリジン−２−イル｝エチル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシシクロペンタンカルボキサミド
【０１３３】
【化１７】
【０１３４】
−７８℃の１ｍｌのメチレンクロリド中のビス（２−メトキシメチル）アミノ−三フッ化イオウ（１．１４ｇ，５．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、３ｍＬのメチレンクロリド中のベンジル３−ヒドロキシシクロペンタンカルボキシレート（０．４５ｇ，２．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温までゆっくりと加温した。室温で３０分後、反応混合物を３０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、クロロホルムで抽出した。集めた有機抽出物を乾燥し、濾過し、濃縮し、ヘキサン中の５−１０％ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって処理すると、ベンジル３−フルオロシクロペンタンカルボキシレートが得られた。
【０１３５】
標題化合物は実施例３９の記載同様にシスおよびトランス異性体のラセミ混合物として得られた。
ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４８０。
【０１３６】
（実施例５６）
【０１３７】
【化１８】
【０１３８】
実施例１の記載と同様に標題化合物を製造した。
ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４６９。
【０１３９】
（実施例５７）
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−３−フルオロピリジン−２−イル｝エチル）−４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド
【０１４０】
【化１９】
【０１４１】
１００ｍＬの脱ガスＤＭＦ中の４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸（１９．９５ｇ，１３８．４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２１．０ｇ，１５２．２ｍｍｏｌ）およびベンジルブロミド（１５．６１ｍＬ，１３１．４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１６時間後、反応混合物を５００ｍＬの水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。集めた有機層を水およびブラインで洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、溶媒を除去するとベンジル４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレートが透明油として得られた。
【０１４２】
４００ｍＬのジクロロメタン中のベンジル４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート（３２．１ｇ，１３７．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジニウムクロロクロメート（６８．８ｇ，２７４．０ｍｍｏｌ）を部分量ずつ１０分間で添加した。２時間後、反応混合物をヘキサン中の３０％酢酸エチルで溶出させる大きいシリカゲルプラグで濾過すると、ベンジル４−オキソシクロヘキサンカルボキシレートが油として得られた。
【０１４３】
ベンジル４−オキソシクロヘキサンカルボキシレートを８ｍｌの１，２−ジクロロエタンに溶解し、３．３４ｇ（７．５５ｍｍｏｌ）のビス（２−メトキシメチル）アミノ−三フッ化イオウを添加した。混合物を室温で一夜撹拌し、次いで５０ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にゆっくりと注いだ。反応混合物を１分量のクロロホルム次いで２分量の酢酸エチルで抽出した。集めた有機抽出物を乾燥し、濾過し、濃縮し、ヘキサン中の０−５％ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって処理すると、ベンジル４−フルオロ−シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレートおよびベンジル４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボキシレートが得られた。
【０１４４】
１２８ｍｌのＴＨＦ中のベンジル４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボキシレート（６．５ｇ，２５．５６ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下で−７８℃に冷却した。カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（７６．７ｍＬの０．５Ｍトルエン溶液）を添加し、混合物を−７８℃で１時間撹拌した。３−フェニル−２−（フェニルスルホニル）オキサジリジン（９．３５ｇ，３５．７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３５ｍＬ）を添加し、反応混合物を４０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止させ、室温に加温した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。集めた有機層を水およびブラインで洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し溶媒を除去して得られた粗生成物を１００ｍＬのクロロホルムと共に撹拌し、次いで濾過して不溶材料を除去した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、ヘキサン中の５−２０％ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって処理すると、ベンジル４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレートが得られた。
【０１４５】
ベンジル４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート（２．７６ｇ，１０．２１ｍｍｏｌ）を６８ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解し、１０％パラジウムオンカーボン（５ｍＬのＥｔＯＡｃ中に１．１ｇ）の懸濁液を添加した。混合物を室温で水素雰囲気下に４５分間撹拌し（バルーン）、反応混合物をガラス微孔フィルターで濾過し、減圧下で濃縮すると、４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキサカルボン酸が得られた。
【０１４６】
４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキサカルボン酸（３２４ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）と参考例４の化合物（６３２ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）との混合物を３．６ｍｌの脱ガスＤＭＦに溶解した。ＨＯＢＴ（５８ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（４４９ｍｇ，２．３４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をトリエチルアミン（１８２ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）で塩基性にした。周囲温度で１時間後、２０ｍｌの水および２ｍｌの１０％炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。集めた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製材料を、ヘキサン中の１０−３０％ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって処理すると、標題化合物が白色固体として得られた。これは理論に一致するプロトンＮＭＲスペクトルおよび質量イオン（ＥＳ＋）５１３．０［Ｍ＋Ｈ＋］を示した：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），５．４１（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｓ，１Ｈ），２．１２（ｍ，６Ｈ），１．７６（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１４７】
実施例５７の記載と同様に以下の化合物を製造した。
【０１４８】
【化２０】
【０１４９】
【表４】
【０１５０】
（実施例７７）
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−３−フルオロピリジン−２−イル｝エチル）−４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド
【０１５１】
【化２１】
【０１５２】
ベンジル４−フルオロシクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート（１．７７ｇ，７．５６ｍｍｏｌ）と３８ｍＬのＴＨＦとの混合物を激しく撹拌し、−７８℃に冷却した。反応混合物に０．５Ｍのカリウムビス（トリメチルシリル）アミドのトルエン溶液（２．５６ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）を１５分間で滴下した。反応混合物を１時間激しく撹拌した。別のフラスコで、３−フェニル−２−（フェニル−スルホニル）オキサジリジン（２．１７ｇ，８．３１ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＴＨＦに溶解した。次に、オキサジリジン溶液を反応混合物に滴下した。反応混合物をさらに２時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止させた。二相反応物を分離し、水層をＥｔＯＡｃで三回抽出した。集めた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、ヘキサン中の０−１５％ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって処理すると、ベンジル４−フルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレートが油として得られた。
【０１５３】
ベンジル４−フルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート（０．５５４ｇ，２．２１ｍｍｏｌ）を２７．５ｍＬのＴＨＦ：脱イオン水の４：１溶液に溶解した。１ＮのＮａＯＨ溶液を反応混合物に添加した。１．５時間撹拌後、反応混合物を６ＮのＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出物を集めて水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、４−フルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸が油として得られた。
【０１５４】
５ｍＬのジクロロメタン中の参考例４の化合物（０．１９２ｇ，０．５４７ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸（０．１１４ｇ，０．７１ｍｍｏｌ）、（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）［トリス−（ジメチルアミノ）］ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（０．３３９ｇ，０．７７ｍｍｏｌ）の混合物にトリエチルアミン（０．１３８ｇ，１．３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳ分析によって反応完了を判定後、真空下で反応容量を減少させた。残渣をＥｔＯＡｃに入れ、水、０．２５ＮのＨＣｌおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、溶媒を除去して得られた材料を、ヘキサン中の０−５０％ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって処理すると、Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−３−フルオロピリジン−２−イル｝エチル）−４−フルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキサ−３−エン−１−カルボキサミドのジアステレオマー混合物が得られた。これは理論に一致するプロトンＮＭＲスペクトルおよび質量イオン（ＥＳ＋）４９３．１［Ｍ＋Ｈ＋］を示した。：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｂｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＮＨ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．２５（ｍ，２Ｈ），５．４３（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｓ，ＯＨ），２．４３（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ）５１．４５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１５５】
ジアステレオマー混合物をＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤカラム（５ｃｍ×５０ｃｍ，２０ｍ）で分離した。移動相はヘキサン中の２０％イソプロパノールであり、流速１００ｍｌ／分とした。紫外線デテクタは２６０ｎｍに設定した。
【０１５６】
実施例７７の記載と同様に以下の化合物をラセミまたはジアステレオマー混合物として製造した。
【０１５７】
【化２２】
【０１５８】
【表５】
【０１５９】
（実施例８０）
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−３−フルオロピリジン−２−イル｝エチル）−４，４−ジフルオロ−１，２−ジヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド
【０１６０】
【化２３】
【０１６１】
１３ｍｌのピリジン中のベンジル４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート（１．８ｇ，６．６６ｍｍｏｌ）の溶液にオキシ塩化リン（１．１２ｇ，７．３３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を窒素下、室温で１８時間撹拌し、次いで７０ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。集めた酢酸エチル抽出物を２モルの塩酸溶液およびブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、減圧下で濃縮した得られた標題生成物を、ヘキサン中の２％酢酸エチルで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、４，４−ジフルオロシクロヘキサ−１−エン−１−カルボキシレートが油として得られた。
【０１６２】
６ｍＬのメタノールおよび０．５ｍＬのＴＨＦ中の上記エステル（０．５８ｇ，２．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、２．５ｍＬの１モルの水酸化ナトリウム溶液を添加した。溶液を周囲温度で４時間撹拌し、次いで２ＭのＨＣｌを加えてｐＨを６に調整した。次に反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をトルエンと共沸させると、４，４−ジフルオロシクロヘキサ−１−エン−１−カルボン酸が油状固体として得られた。
【０１６３】
上記カルボン酸（２２３ｍｇ，１．３７ ｍｍｏｌ）と参考例４の化合物（４８２ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）とを２．３ｍＬの脱ガスＤＭＦに溶解した。ＨＯＢＴ（２１ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（３０３ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をトリエチルアミン（１３９ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）で塩基性にした。周囲温度で２０時間後、１０ｍＬの水および１ｍＬの１０％炭酸水素ナトリウムを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。集めた有機層を水およびブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、溶媒を除去して得られた粗生成物を、ヘキサン中の５−５０％ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−３−フルオロピリジン−２−イル｝エチル）−４，４−ジフルオロシクロヘキサ−１−エン−１−カルボキサミドが得られた。
【０１６４】
０．５ｍＬのアセトンおよび０．５ｍＬの水中の上記カルボキサミド（７７ｍｇ，０．１５６ｍｍｏｌ）の溶液にＮＭＯ（２２ｍｇ，０．１８７ｍｍｏｌ）および四酸化オスミウム（８ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次いで減圧下でアセトンを除去した。残渣を５０ｍＬのＥｔＯＡｃに入れ、１０％亜硫酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し溶媒を除去して得られた粗生成物を、ヘキサン中の４５％ＥｔＯＡｃで溶出させる分取層状平面クロマトグラフィーによって精製すると、標題化合物の２つのジアステレオマーが得られた。低極性ジアステレオマーの純度をＬＣ／ＭＳ（ＥＳ ＭＳ，Ｍ＋Ｈ＋ 測定値５２９．０）およびプロトンＮＭＲによって測定した（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９９（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ．１Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），５．３４（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｓ，３Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。高極性ジアステレオマーの純度をＬＣ／ＭＳ（ＥＳ ＭＳ，Ｍ＋Ｈ＋ 測定値５２９．０）およびプロトンＮＭＲによって測定した（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１６５】
（実施例８１）
Ｎ−（｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−３−フルオロピリジン−２−イル｝メチル）−１，２−ジヒドロキシシクロペンタンカルボキサミド
【０１６６】
【化２４】
【０１６７】
実施例８０の記載と同様に標題化合物を製造した。
ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４６４。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、α−ヒドロキシアミド化合物に向けられている。より特定的には本発明は、ブラジキニンアンタゴニストまたは逆アゴニストであるα−ヒドロキシアミド化合物に向けられている。
【背景技術】
【０００２】
ブラジキニン（“ＢＫ”）は、急性および慢性の疼痛および炎症を伴う病態生理学的プロセスに重要な役割を果たすキニンである。ブラジキニン（ＢＫ）は他のキニンと同様に、血漿および組織の前駆体に対するキニノーゲンと呼ばれるカリクレイン酵素の触媒作用によって産生されるオータコイドペプチドである。ＢＫの生物作用はＢ１およびＢ２と呼ばれる少なくとも２つの主要Ｇ−タンパク質共役ＢＫ受容体によって介在される。Ｂ２受容体は、Ｂ１受容体はそうでないが、正常組織で発現され、炎症、組織損傷または細菌感染がＢ１受容体の発現を迅速に誘導すると一般に考えられている。このためＢ１受容体は特に重要な薬物ターゲットである。疼痛および炎症の管理におけるキニン特にＢＫの推定される役割が、強力な選択的ＢＫアンタゴニストの開発の契機となった。近年、この研究は、鎮痛性および抗炎症性をもつ有用な治療薬は、ＢＫ受容体経路により介在される疾患を緩和するであろうという予測のもとにいっそう盛んになっている（参照：例えば、Ｍ．Ｇ．Ｂｏｃｋ ａｎｄ Ｊ．Ｌｏｎｇｍｏｒｅ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，４：４０１−４０６（２０００））。従って、ブラジキニン受容体を阻止または逆活性化するために有効な新規な化合物が要望されている。このような化合物は、疼痛および炎症の管理、ならびに、ブラジキニンによって介在される疾患および障害の治療または予防に有用であろう。さらにこのような化合物は検査ツール（インビボおよびインビトロ）としても有用であろう。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、ブラジキニンアンタゴニストまたは逆アゴニストであるα−ヒドロキシシクロアルカンカルボキサミド誘導体、このような化合物を含有する医薬組成物、および、これらを治療薬として使用する方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００５】
【化２】
の化合物および医薬的に許容されるその塩を提供する。
式中の、
---は単結合または二重結合であり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はおのおの独立に、Ｈ、ハロゲンおよびＯＨから選択され、または同じ炭素原子に結合しているＲ１とＲ２とが一緒にオキソを表し、
Ｒ４はＨまたはメチルであり、
Ｒ５はＣｌまたはＦであり、
Ｒ６は、−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、２−メチルテトラゾール−５−イル、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、５−ハロメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、３−ハロメチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、テトラゾール−５−イル、５−ハロメチル−１，２，３−トリアゾリルおよび５−メチル−１，２，３−トリアゾリルから選択され、
Ｒ７およびＲ８のおのおのは独立にＣｌまたはＦであり、
ｎは０または１である。］
【０００６】
式（Ｉ）の１つのサブセットには、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つがフッ素原子を表す化合物がある。その１つの実施態様では、Ｒ１およびＲ１がｇｅｍ−ジフルオロであり、その１つのグループでは、Ｒ３が水素である。
【０００７】
式（Ｉ）の第二のサブセットには、ｎが０を表す化合物がある。
【０００８】
式（Ｉ）の第三のサブセットには、ｎが１を表す化合物がある。
【０００９】
式（Ｉ）の第四のサブセットには、Ｒ６が１−もしくは２−メチルテトラゾール−５−イル、１−もしくは２−ハロメチルテトラゾール−５−イル、１−もしくは２−ハロエチルテトラゾール−５−イル、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、５−ハロメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、３−ハロメチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、テトラゾール−５−イル、５−ハロメチル−１，２，３−トリアゾリルまたは５−メチル−１，２，３−トリアゾリルを表す化合物がある。
【００１０】
式（Ｉ）の第五のサブセットにはＲ４がメチルを表す化合物がある。
【００１１】
本発明の第二の局面は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩と、医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供することである。１つのサブセットでは、該医薬組成物はブラジキニンＢ１受容体によって介在される状態の治療用である。その１つの実施態様では、該状態が、急性、炎症性および神経障害性疼痛を含む疼痛である。
【００１２】
本発明の第三の局面は、ブラジキニンＢ１受容体によって介在される状態の治療用医薬の製造に式Ｉの化合物または医薬的に許容されるその塩を使用することである。１つのサブセットで、該状態は、急性、炎症性および神経障害性疼痛である。
【００１３】
本発明の第四の局面は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩を哺乳動物に投与する、哺乳動物のブラジキニンＢ１受容体介在状態の治療方法を提供することである。
【００１４】
異なる記述がないならば、以下の用語は以下に指示した意味を有している。
【００１５】
“アルキル”、および、例えばアルコキシ、アルカノイルなどのような接頭辞“アルキ”を有する他の基は、直鎖状または分枝状またはそれらが混在する炭素鎖を意味する。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルなどである。
【００１６】
“ｇｅｍ−ジフルオロ”は、同一炭素原子に結合した２つのフッ素原子を意味する。
【００１７】
“ハロアルキル”は、水素原子の少なくとも１つから全部までがハロゲンで置換された上記に定義のアルキルラジカルを意味する。このようなハロアルキルラジカルの例は、クロロメチル、１−ブロモエチル、フルオロメチル、フルオロクロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチルなどである。“ハロメチル”は、１、２または３個の水素原子がハロゲンで置換されたメチル基を意味する。“ハロエチル”は、１、２、３、４または５個の水素原子がハロゲンで置換されたエチル基を意味する。
【００１８】
“ハロゲン”は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
【００１９】
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異性体
ここに記載の化合物は非対称中心を含むことができ、従って鏡像異性体として存在し得る。本発明の化合物が２つ以上の非対称中心を有している場合、これらはさらにジアステレオマーとして存在し得る。本発明は分割された実質的に純粋な鏡像異性体、それらのラセミ混合物およびジアステレオマー混合物のような可能なすべての立体異性体を包含する。上記の式Ｉはいくつかの位置の最終的立体化学を確定しないで示される。本発明は、式Ｉのすべての立体異性体および医薬的に許容されるそれらの塩を包含する。鏡像異性体のジアステレオ異性体対は例えば、適当な溶媒からの分別結晶化によって分割でき、このようにして得られた鏡像異性体対は、慣用の手段例えば光学活性の酸または塩基を分割剤として使用するかまたはキラルＨＰＬＣカラムによって個別の立体異性体に分割できる。さらに、光学的に純粋な出発材料または既知の立体配置の試薬を使用する立体特異的合成によって一般式Ｉの化合物のいずれか一方の鏡像異性体またはジアステレオマーを得ることもできる。
【００２０】
ここに記載の化合物のあるものはオレフィン二重結合を含有し、異なる指定がないならばＥおよびＺ双方の幾何異性体を含意する。
【００２１】
ここに記載の化合物のあるものは、異なる水素結合点を有して存在でき、互変異性体と呼ばれる。その一例はケトンおよびケト−エノール互変異性体として知られたそのエノール形である。個々の互変異性体およびそれらの混合物は式Ｉの化合物に包含される。
【００２２】
塩
“医薬的に許容される塩”という用語は、医薬的に許容される無毒の塩基または酸から製造された塩を表す。本発明の化合物が酸性のとき、その対応する塩は、無機塩基および有機塩基を含む医薬的に許容される無毒性塩基から好都合に製造できる。このような無機塩基に由来の塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（第二および第一）、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（第二および第一）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩を含む。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウムの塩が好ましい。医薬的に許容される無毒性有機塩基から製造される塩は、、天然資源および合成資源に由来の第一級、第二級および第三級アミンの塩を含む。塩形成の材料となる医薬的に許容される無毒性有機塩基は例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどを含む。
【００２３】
本発明の化合物が塩基性のとき、対応するその塩は、医薬的に許容される無毒の無機酸および有機酸から好都合に製造できる。このような酸は例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコ酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などを含む。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸が好ましい。
【００２４】
プロドラッグ
本発明は、本発明の化合物のプロドラッグをその範囲内に包含する。一般に、このようなプロドラッグは、インビボで必要な化合物に容易に変換できる本発明化合物の官能誘導体であろう。従って本発明の治療方法で、“投与する”という用語は、詳細に開示した化合物または詳細には開示しないが患者に投与後にインビボで開示化合物に変換される化合物による記載の様々な状態の治療を包含する。適当なプロドラッグ誘導体の慣用の選択および製造手順は例えば、“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，”ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。これらの化合物の代謝産物は、本発明の化合物を生物媒体に導入したときに産生される活性種を含む。
【００２５】
医薬組成物
本発明の別の局面は、式Ｉの化合物または医薬的に許容されるその塩と医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供することである。医薬組成物の“組成物”という用語は、（１種以上の）有効成分と、担体を構成する（１種以上の）不活性成分（医薬的に許容される賦形剤）を含む生成物を含む、いずれか２種以上の成分の組合せ、錯化もしくは凝集、または、１種以上の成分の解離、または、１種以上の成分の別のタイプの反応もしくは相互作用から直接または関節に得られる何らかの生成物を含む。従って、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物、追加の（１種以上の）有効成分および医薬的に許容される賦形剤を混合することによって調製した組成物を包含する。
【００２６】
本発明の医薬組成物は、式Ｉによって表される化合物（または医薬的に許容されるその塩）を有効成分として含み、さらに、医薬的に許容される担体および場合によっては他の治療用成分またはアジュバントを含む。これらの組成物は、経口、直腸、外用および非経口（皮下、筋肉内および静脈内）投与に適した組成物を含む。ただし、いずれか所与の症例で最適経路は、個々の宿主、有効成分が投与される状態の種類および重篤度に従属するであろう。医薬組成物が製薬業界で公知の方法のいずれかによって調製された単位剤形として提供されるのが好都合であろう。
【００２７】
実際には、本発明の式Ｉによって表される複数の化合物または医薬的に許容されるそれらの塩を有効成分として組合せ、慣用の医薬配合技術に従って医薬担体との均質混合物とする。担体は経口または非経口（静脈内を含む）などの投与に望ましい製剤の形態次第で多様な形態を有することができる。従って本発明の医薬組成物は、カプセル、カシェ剤または錠剤のようなおのおのが所定量の有効成分を含有する経口投与に適した個別単位として提供できる。さらに、これらの組成物は、粉末、顆粒、溶液、水性液体中の懸濁液、非水性液体、水中油型エマルションまたは油中水型液体エマルションとして提供できる。上記に挙げた慣用の剤形以外に、式Ｉによって表される化合物または医薬的に許容されるその塩は、調節放出手段および／またはデリバリーデバイスによって投与され得る。組成物は製薬方法のいずれかによって調製し得る。一般にこのような方法は、１種以上の必要成分を構成している担体に有効成分を会合させる段階を含む。一般にこれらの組成物は、有効成分を液体担体または微粉砕固体担体または双方と均一および均質に混合することによって調製される。次に生成物を所望の形態に適宜整形する。
【００２８】
従って、本発明の医薬組成物は、医薬的に許容される担体と式Ｉの化合物または医薬的に許容される塩とを含み得る。複数の式Ｉの化合物または医薬的に許容されるそれらの塩を、１種以上の他の治療有効化合物と組合せて医薬組成物に含ませることもできる。
【００２９】
使用される医薬担体は例えば、固体、液体または気体でよい。固体担体の例は、乳糖、白陶土、ショ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアガム、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸を含む。液体担体の例は、糖シロップ、ピーナツ油、オリーブ油および水を含む。気体状担体の例は二酸化炭素および窒素を含む。
【００３０】
経口剤形の組成物の調製においては、慣用の医薬媒体のいずれかを使用するとよい。例えば、水、グリコール、油、アルコール、着香料、保存料、着色料などを使用して、懸濁液、エリキシル剤および溶液のような経口液体製剤を形成し得る。また、デンプン、糖、微結晶質セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような担体を使用して、散剤、カプセルおよび錠剤のような経口固体製剤を形成し得る。服用し易いという理由で錠剤およびカプセル剤が好ましい経口剤形であり、これらには固体医薬担体を使用する。場合によっては、水性または非水性の標準技術によって錠剤に剤皮をかけてもよい。
【００３１】
本発明の組成物を含有する錠剤は、場合によって１種以上の補助成分またはアジュバントと共に圧縮または成形によって調製し得る。圧縮錠剤は、場合によって結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性または分散剤と混合した粉末または顆粒のような自由流動形態の有効成分を適当な機械で圧縮することによって調製し得る。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿潤した粉末化合物の混合物を適当な機械で成形することによって調製し得る。各錠剤は好ましくは、約０．ｌｍｇから約５００ｍｇの有効成分を含有し、カシェ剤またはカプセルのおのおのは好ましくは約０．ｌｍｇから約５００ｍｇの有効成分を含有する。
【００３２】
非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、有効化合物の水溶液または水懸濁液として調製し得る。例えばヒドロキシプロピルセルロースのような適当な界面活性剤を含有させることができる。グリセロール、液体プロピレングリコールおよびこれらの混合物の油中分散液も調製できる。さらに、有害な微生物の増殖を防止するために保存料を含ませることができる。
【００３３】
注射使用に適した本発明の医薬組成物は滅菌水溶液または分散液を含む。さらに、組成物はこのような注射用滅菌溶液または分散液を用時調製できる滅菌粉末の形態でもよい。すべての場合に、最終注射剤形態は、無菌であり実際に注入容易な流体でなければならない。医薬組成物は製造および保管の条件下で安定でなければならない。すなわち、保存中に細菌および真菌のような微生物の汚染作用を防御しなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体プロピレングリコール）、植物油およびこれらの適当な混合物を含有する溶媒または分散媒体でよい。
【００３４】
本発明の医薬組成物は、例えば、エアゾール、クリーム、軟膏、ローション、散布用粉末などのような外用に適した形態にできる。さらに、これらの組成物は、経皮デバイスに使用するための適当な形態にできる。これらの配合物は、本発明の式Ｉの化合物または医薬的に許容されるその塩を使用し慣用の加工方法によって調製できる。一例として、クリームまたは軟膏は、親水性材料および水を約５重量％から約１０重量％の化合物と共に混合し所望の粘稠度を有するクリームまたは軟膏とすることによって調製する。
【００３５】
本発明の医薬組成物は、固体担体を使用して直腸投与に適した形態にできる。混合物が単位用量座薬剤を形成するのが好ましい。適当な担体はカカオ脂および当業界で常用の他の材料を含む。座薬剤は、柔軟化または溶融した（１種以上の）担体に組成物を先ず混合し次いで型で冷却または整形することによって好都合に形成できる。
【００３６】
上記担体成分に加えて、上述の医薬配合物は、希釈剤、バッファ、着香料、結合剤、界面活性剤、増粘剤、滑沢剤、保存料（抗酸化剤を含む）などの１種以上の追加担体成分を適宜含有し得る。さらに、配合物を予定レシピエントの血液に等張性にするための他のアジュバントを含有させてもよい。式Ｉに記載の化合物または医薬的に許容されるその塩を含有する組成物はまた、粉末または液状の濃縮形態に調製してもよい。
【００３７】
以下は式Ｉの化合物の代表的医薬剤形の例である。
【００３８】
【表１】
【００３９】
用途
本発明の化合物は、ブラジキニン受容体、特にブラジキニンＢ１受容体のアンタゴニストまたは逆アゴニストであり、従って、疼痛および炎症のようなブラジキニン受容体経路によって介在される疾患および状態の治療および予防に有用である。これらの化合物は、以下を含む疼痛の治療または予防に有効であろう：内蔵痛（膵炎、間質性膀胱炎、腎疝痛、前立腺炎、慢性骨盤痛など）、神経障害痛（ヘルペス後神経痛、急性帯状疱疹痛、神経傷害、“ジニア”例えば外陰部ジニア、幻肢痛、根抜去、神経根障害症、疼痛性外傷性単発神経傷害、疼痛性絞扼性神経障害、手根管症候群、尺骨ニューロパシー、足根骨管症候群、疼痛性糖尿病性ニューロパシー、疼痛性多発性ニューロパシー、三叉神経痛など）、中枢痛症候群（実質的に卒中、多発性動脈硬化症、脊髄損傷を非限定例とする神経系のいずれかのレベルの病巣によって潜在的に生じる）、術後疼痛症候群（例えば、乳房切除後症候群、開胸術後症候群、断端痛）、骨関節痛（骨関節炎）、脊椎痛（例えば、急性および慢性の背下部痛、頚椎痛、脊椎狭窄症）、肩痛、反復運動痛、歯痛、咽頭痛、癌痛、火傷痛、筋膜痛（筋肉傷害、筋線維痛）、術後痛、手術関連痛および先制的鎮痛（非限定的に外科全般、整形外科、婦人科）、慢性疼痛、月経困難症（本態性および二次性）、ならびに、アンギナに付随する疼痛、様々な原因の炎症性疼痛（例えば、骨関節炎、リウマトイド関節炎、リウマチ性疾患、腱滑膜炎、痛風、強直性脊椎炎、滑液嚢炎）。
【００４０】
さらに、本発明の化合物は、反応亢進気道を治療するため、および、アレルギー性喘息（アトピー性または非アトピー性）を含む喘息、運動誘発気管支収縮、職業性喘息、喘息のウイルス性または細菌性憎悪、他の非アレルギー性喘息、“小児喘鳴症候群”のような気道疾患に伴う炎症イベントを治療するために使用できる。本発明の化合物はまた、肺気腫のような慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、気管支炎、肺炎、アレルギー性鼻炎（季節性および通年性）、血管運動性鼻炎を治療するために使用できる。これらはまた、アルミニウム塵肺症、炭粉症、石綿症、石肺症、ダチョウ塵肺症、鉄塵肺症、ケイ素塵肺症、タバコ塵肺症および綿肺症のような塵肺症に対して有効であろう。
【００４１】
本発明の化合物はまた、クローン病および潰瘍性大腸炎のような炎症性腸疾患、過敏性腸管症候群、膵炎、腎炎、膀胱炎（間質性膀胱炎）、ぶどう膜炎、乾癬および湿疹のような炎症性皮膚障害、リウマトイド関節炎、火傷に伴う外傷が原因の浮腫、捻挫または骨折、脳水腫および血管浮腫（遺伝性血管浮腫および薬物誘発血管浮腫例えばアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）またはＡＣＥ／中性エンドペプチダーゼインヒビター例えばオメパトリラトによって生じる血管浮腫）の治療に使用し得る。これらの化合物は、糖尿病性血管障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜障害、後部毛細血管抵抗、または、インスリン炎に伴う糖尿病症状（例えば、高血糖症、頻尿、タンパク尿、亜硝酸塩およびカリクレインの尿排泄増加）を治療するために使用し得る。これらの化合物はまた、胃腸管または子宮の痙攣を治療するために平滑筋弛緩剤として使用し得る。さらにこれらの化合物は、肝臓病、多発性硬化症、心血管疾患例えばアテローム性動脈硬化症、鬱血性心不全、心筋梗塞、神経変性疾患例えばパーキンソン病およびアルツハイマー病、癲癇にも、敗血症ショックに対する例えば抗血液量減少および／または血圧低下薬としても、頭痛例えば群発頭痛、偏頭痛の予防および緊急用にも、卒中、閉鎖頭部外傷、癌、敗血症、歯肉炎、骨粗鬆症、良性前立腺過形成、過敏膀胱にも有効である。これらの疾患および状態の動物モデルは一般に当業界で公知であり、本発明化合物の潜在的用途を評価するのに適しているであろう。最後に、本発明の化合物は検査ツール（インビボおよびインビトロ）として有用である。
【００４２】
本発明の化合物は、おのおのが例えば０．ｌｍｇ、０．５ｍｇ、ｌｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、２５０ｍｇまたは５００ｍｇの本発明の化合物を含有している錠剤、カシェ剤またはカプセルを、３から４時間毎に１回、１日に１、２もしく３回、または、（持続放出配合物では）１週に１、２もしくは３回投与することによって、疼痛および炎症の治療に使用できる。
【００４３】
本発明の化合物は、おのおのが例えば０．ｌｍｇ、０．５ｍｇ、ｌｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、２５０ｍｇまたは５００ｍｇの本発明の化合物を含有している錠剤、カシェ剤またはカプセルを、３から４時間毎に１回、１日に１、２もしくは３回、または、（持続放出配合物では）１週に１、２もしくは３回投与することによって、骨関節痛（骨関節炎）、反復運動痛、歯痛、癌痛、筋膜痛（筋肉傷害、筋線維痛）、手術関連疼痛（外科全般、口腔外科手術、婦人科）、神経障害性疼痛（ヘルペス後神経痛）および慢性疼痛のような疼痛の治療または予防に使用できる。
【００４４】
特に、たとえば炎症性気道疾患（慢性閉塞性肺疾患）のような疼痛は、おのおのが例えば０．ｌｍｇ、０．５ｍｇ、ｌｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、２５０ｍｇまたは５００ｍｇの本発明の化合物を含有している錠剤、カシェ剤またはカプセルを、３から４時間毎に１回、１日に１、２もしくは３回、または、（持続放出配合物では）１週に１、２もしくは３回投与する本発明の化合物によって有効に治療されるであろう。
【００４５】
さらに、本発明の化合物は、喘息、炎症性腸疾患、鼻炎、膵炎、膀胱炎（間質性膀胱炎）、ぶどう膜炎、炎症性皮膚疾患、リウマトイド関節炎、および、火傷に伴う外傷を原因とする浮腫、捻挫または骨折を治療するために、おのおのが例えば０．ｌｍｇ、０．５ｍｇ、ｌｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、２５０ｍｇまたは５００ｍｇの本発明の化合物を含有している錠剤、カシェ剤またはカプセルを、３から４時間毎に１回、１日に１、２もしくは３回、または、（持続放出配合物では）１週に１、２もしくは３回投与することによって使用できる。
【００４６】
これらの化合物は、おのおのが例えば０．ｌｍｇ、０．５ｍｇ、ｌｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、２５０ｍｇまたは５００ｍｇの本発明の化合物を含有している錠剤、カシェ剤またはカプセルを、３から４時間毎に１回、１日に１、２もしくは３回、または、（持続放出配合物では）１週に１、２もしくは３回投与することによって、外科的介入後（例えば、術後鎮痛）に使用してもよく、また、様々な原因の炎症性疼痛（例えば、骨関節炎、リウマトイド関節炎、リウマチ性疾患、腱滑膜炎および痛風）の治療に使用してもよく、また、アンギナ、月経困難症もしくは癌に伴う疼痛を治療するために使用してもよい。
【００４７】
これらの化合物はまた、糖尿病性血管障害、後部毛細血管抵抗、または、インスリン炎に伴う糖尿病症状（例えば、高血糖症、頻尿、タンパク尿、亜硝酸塩およびカリクレインの尿排泄増加）を治療するために、おのおのが例えば０．ｌｍｇ、０．５ｍｇ、ｌｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、２５０ｍｇまたは５００ｍｇの本発明の化合物を含有している錠剤、カシェ剤またはカプセルを、３から４時間毎に１回、１日に１、２もしくは３回、または、（持続放出配合物では）１週に１、２もしくは３回投与することによって使用し得る。
【００４８】
これらの化合物は、乾癬および湿疹のような炎症性皮膚障害を治療するために、おのおのが例えば０．ｌｍｇ、０．５ｍｇ、ｌｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、２５０ｍｇまたは５００ｍｇの本発明の化合物を含有している錠剤、カシェ剤またはカプセルを、３から４時間毎に１回、１日に１、２もしくは３回、または、（持続放出配合物では）１週に１、２もしくは３回投与することによって使用し得る。
【００４９】
これらの化合物は、胃腸管もしくは子宮の痙攣を治療するための平滑筋弛緩剤として、または、クローン病、潰瘍性大腸炎もしくは膵炎を治療するために、おのおのが例えば０．ｌｍｇ、０．５ｍｇ、ｌｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、２５０ｍｇまたは５００ｍｇの本発明の化合物を含有している錠剤、カシェ剤またはカプセルを、３から４時間毎に１回、１日に１、２もしくは３回、または、（持続放出配合物では）１週に１、２もしくは３回投与することによって使用し得る。
【００５０】
これらの化合物は、反応亢進気道を治療するため、および、喘息のような気道疾患に伴う炎症性イベントを治療するため、および、喘息の気道反応亢進を制御、抑制または逆行させるために、おのおのが例えば０．ｌｍｇ、０．５ｍｇ、ｌｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、２５０ｍｇまたは５００ｍｇの本発明の化合物を含有している錠剤、カシェ剤またはカプセルを、３から４時間毎に１回、１日に１、２もしくは３回、または、（持続放出配合物では）１週に１、２もしくは３回投与することによって、治療的に使用し得る。
【００５１】
これらの化合物は、アレルギー性喘息（アトピー性または非アトピー性）を含む内因性および外因性喘息、運動誘発気管支収縮、職業性喘息、喘息のウイルス性または細菌性憎悪、他の非アレルギー性喘息、“小児喘鳴症候群”のような気道疾患を治療するために、おのおのが例えば０．ｌｍｇ、０．５ｍｇ、ｌｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、２５０ｍｇまたは５００ｍｇの本発明の化合物を含有している錠剤、カシェ剤またはカプセルを、３から４時間毎に１回、１日に１、２もしくは３回、または、（持続放出配合物では）１週に１、２もしくは３回投与することによって使用し得る。
【００５２】
これらの化合物はまた、アルミニウム塵肺症、炭粉症、石綿症、石肺症、ダチョウ塵肺症、鉄塵肺症、ケイ素塵肺症、タバコ塵肺症および綿肺症のような塵肺症、ならびに、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺または気道疾患、気管支炎、アレルギー性鼻炎、血管運動性鼻炎を治療するために、おのおのが例えば０．ｌｍｇ、０．５ｍｇ、ｌｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、２５０ｍｇまたは５００ｍｇの本発明の化合物を含有している錠剤、カシェ剤またはカプセルを、３−４時間毎に１回、１日に２−３回、または、（持続放出配合物では）１週に１、２もしくは３回投与することによって使用できる。
【００５３】
さらにこれらの化合物は、おのおのが例えば０．ｌｍｇ、０．５ｍｇ、ｌｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、２５０ｍｇまたは５００ｍｇの本発明の化合物を含有している錠剤、カシェ剤またはカプセルを、３から４時間毎に１回、１日に１、２もしくは３回、または、（持続放出配合物では）１週に１、２もしくは３回投与することによって、肝臓病、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病にも、敗血症ショックに対する抗血液量減少および／または抗血圧低下薬としても、脳水腫、群発頭痛、偏頭痛などの頭痛の予防および緊急用にも、閉鎖頭部外傷、過敏腸管症候群および腎炎にも有効であろう。
【００５４】
併用療法
式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物が有用な疾患または状態の治療／予防／抑止／または軽減に使用される他の薬剤と併用し得る。このような他の薬剤は、式Ｉの化合物と同時または順次に、それらの常用の経路および量で投与するとよい。式Ｉの化合物を１種以上の他の薬剤と同時に使用するとき、式Ｉの化合物に加えてこのような他の薬剤を含有する１つの医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物に加えて１種以上の他の有効成分を含有する組成物を含む。個別に投与するかまたは同一医薬組成物として投与することによって式Ｉの化合物と併用できる他の有効成分の非限定例を以下に挙げる：（１）モルヒネ、ならびに、コデイン、オキシコドン、プロポキシフェン（Ｄａｒｖｏｎ）およびトラマドールのような他のアヘン剤受容体アゴニスト；（２）ＣＯＸ−２インヒビターを含む非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、プロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシン酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、チオキサプロフェン）、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリンダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロジン酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパック、オキシピナク、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン、ゾメピラク）、フェナミン酸誘導体（フルフェナミン酸、メクロフェナミン酸、メフェナミン酸、ニフルミン酸、トルフェナミン酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサール、フルフェニサール）、オキシカム（イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム、テノキシカム）、サリチレート（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）、ピラゾロン（アパゾン、ベズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）、コキシブ（セレコキシブ、バレコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ）；（３）コルチコステロイド、例えば、ベタメタゾン、ブデソニド、コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン；（４）ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト、例えば、ブロモフェニラミン、クロルフェニラミン、デキスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェニルヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレンナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミンピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、レボセチリジン；（５）ヒスタミンＨ２受容体アンタゴニスト、例えば、シメチジン、ファモチジン、ラニチジン；（６）プロトンポンプインヒビター、例えば、オメプラゾール、パントプラゾール、エソメプラゾール；（７）ロイコトリエンアンタゴニストおよび５−リポキシゲナーゼインヒビター、例えば、ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、ジロイトン；（８）アンギナ、心筋虚血用薬剤、例えば、ニトログリセリンおよび硝酸イソソルビドのような硝酸塩、アテノロール、メトプロロール、プロプラノロール、アセブトロール、ベタキソロール、ビソプロロール、カルテオロール、ラベタロール、ナドロール、オキシプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、ソタロールおよびチモロールのようなベータブロッカー、ジルチアザム、ベラパミル、ニフェジピン、ベプリジル、フェロジピン、フルナリジン、イスラジピン、ニカルジピンおよびニモジピンのようなカルシウムチャンネルブロッカー；（９）抗ムスカリン薬のような失禁薬、例えば、トルテロジンおよびオキシブチニン；（１０）胃腸鎮痙薬（例えば、アトロピン、スコポラミン、ジシクロミン、抗ムスカリン薬、ジフェノキシレート）；骨格筋弛緩薬（シクロベンザプリン、カリソプロドール、クロルフェネシン、クロルゾキサゾン、メタキサロン、メトカルバモール、バクロフェン、ダントロレン、ジアゼパムまたはオルフェナドリン）；（１１）痛風薬、例えば、アロプリノール、プロベニシド、コルチシン；（１２）リウマトイド関節炎薬、例えば、メトトレキセート、アウラノフィン、アウロチオグルコース、金ナトリウムチオマラート；（１３）骨粗鬆症薬、例えば、アレンドロネート、ラロキシフェン；（１４）充血除去薬、例えば、プソイドエフェドリン、フェニルプロパノールアミン；（１５）局部麻酔薬；（１６）抗ヘルペス薬、例えば、アシクロビル、バラシクロビル、ファムシクロビル；（１７）制吐薬、例えば、オンダンセトロン、グラニセトロン；（１８）偏頭痛薬、例えば、トリプタン（リザトリプタン、スマトリプタンなど）、エルゴタミン、ジヒドロエルゴタミン、ＣＧＲＰアンタゴニスト；（１９）抗鬱薬、例えば、三環式抗鬱薬（ドキセピン、クロミプラミン、イミプラミン、アミトリプチリン、マプロチリン、ノルトリプチリンなど）、セロトニン選択的／セロトニンおよびノルエピネフリン再吸収インヒビター（パロキセチン、フルオキセチン、デュロキセチン、バンラフェキシンなど）、ベータ−アドレナリン作動性ブロッカー；（２０）ＶＲ１アンタゴニスト；（２１）抗痙攣薬（例えば、ガバペンチン、プレガバリン、ラモトリジン、トピラメート、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、フェニトイン）；（２２）グルタメートアンタゴニスト（例えば、ケタミン、他のＮＭＤＡアンタゴニスト、ＮＲ２Ｂアンタゴニスト）；（２３）アセトアミノフェン；（２４）ＣＣＲ２アンタゴニスト；（２５）ＰＤＥ４アンタゴニスト、例えば、ロフルミラスト；（２６）テガセロッド；（２７）アロセトロン；（２８）トピラメート；（２９）カテプシンＫインヒビター；（３０）ＡＣＥインヒビター、例えば、エナラプリル、リシノプリル；（３１）ＡＣＥ／ＮＥＰインヒビター、例えば、オメパトリラト。
【００５５】
生物学的評価
（ａ）ブラジキニンＢ１またはＢ２受容体に対する選択化合物の結合親和性の評価
ラジオリガンド結合アッセイは、ヒト、ウサギ、ラットもしくはイヌのＢ１受容体を安定に発現するＣＨＯ細胞またはヒトＢ２受容体を発現するＣＨＯ細胞の膜を使用して行う。全てのタイプの受容体について、細胞は、ＰＢＳ／１ｍＭのＥＤＴＡ中の培養フラスコから採取し、１０００×ｇで１０分間遠心する。細胞ペレットを氷冷した２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１ｍＭのＥＤＴＡ，ｐＨ７．４（溶解バッファ）中、ポリトロン（ｐｏｌｙｔｒｏｎ）で均質混合し、２０，０００×ｇで２０分間遠心する。膜ペレットを溶解バッファ中で再度均質混合し、２０，０００×ｇで再度遠心し、１％ＢＳＡを補充したアッセイバッファ（１２０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４）に最終ペレットを５ｍｇ／ｍｌで再懸濁させ、−８０℃で冷凍する。
【００５６】
アッセイ当日に膜を１４，０００×ｇで５分間遠心し、１００ｎＭのエナリプリラト、１４０μｇ／ｍＬのバシトラシンおよび０．１％ＢＳＡを含有しているアッセイバッファに所望タンパク質濃度まで再懸濁させる。ヒトおよびウサギのＢ１受容体にはラジオリガンドとして３Ｈ−ｄｅｓ−ａｒｇｌ０，ｌｅｕ９カリジンを使用し、ラットおよびイヌのＢ１受容体には３Ｈ−ｄｅｓ−ａｒｇｌ０カリジンを使用し、ヒトＢ２受容体を標識するために３Ｈ−ブラジキニンを使用する。
【００５７】
全てのアッセイで、化合物をＤＭＳＯ予製液から希釈する。４μＬをアッセイ管に加えてＤＭＳＯ中の最終濃度２％とする。次いで１００μＬのラジオリガンドおよび１００μＬの膜懸濁液を添加する。Ｂ１受容体結合アッセイの非特異的結合は１μＭのｄｅｓ−ａｒｇ１０カリジンを使用して定量し、Ｂ２受容体の非特異的結合は１μＭのブラジキニンで定量する。管を室温（２２℃）で６０分間温置し、次いでＴｏｍｔｅｃ ９６−ウェル採取システムを利用して濾過する。フィルターに保持された放射能をＷａｌｌａｃ Ｂｅｔａ−プレートシンチレーションカウンターでカウントする。
【００５８】
本発明の化合物がＢ１受容体に親和性を有していることは、上記アッセイの５μＭ未満という結果によって示される。１μＭ未満というアッセイ結果が有利であり、０．５μＭ未満という結果がいっそう有利である。さらに、本発明の化合物がブラジキニンＢ２受容体よりもブラジキニンＢ１受容体に親和性を有しているのが有利である。Ｂ１受容体への親和性がＢ２受容体への親和性の少なくとも１０倍、好ましくは１００倍以上であるのがより有利である。
【００５９】
（ｂ）ブラジキニンＢ１アンタゴニストアッセイ
Ｂ１アゴニスト誘導カルシウム移動度をＦｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ（ＦＬＩＰＲ）を使用してモニターした。Ｂ１受容体を発現しているＣＨＯ細胞を９６または３８４ウェルプレートに平板培養し、Ｉｓｃｏｖｅの改質ＤＭＥＭ中で一夜温置した。ウェルを生理的緩衝塩溶液で２回洗浄し、次いで４ｕＭのＦｌｕｏ−３と共に３７℃で１時間温置した。次にプレートを緩衝塩溶液で２回洗浄し、各ウェルに１００ｕＬのバッファを加えた。プレートをＦＬＩＰＲユニットに入れ、２分間平衡させた。次いで、被験化合物を５０ｕｌずつ添加し、５分後に５０ｕｌのアゴニスト（ｄｅｓ−ａｒｇ１０カリジン）を添加した。アンタゴニストの非存在下および存在下の相対的蛍光ピーク高を使用して、被験化合物によるＢ１受容体アゴニスト応答の阻害度を計算した。典型的には８から１０種類の濃度の被験化合物を評価して阻害曲線を作成し、４−パラメータ非線形回帰曲線適合ルーチンを使用してＩＣ５０値を決定した。
【００６０】
（ｃ）ブラジキニン逆アゴニストアッセイ
ヒトＢ１受容体に対する逆アゴニスト活性は、一過性にトランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞を使用して評価した。トランスフェクションの翌日、細胞フラスコを６ｕＣｉ／ｍｌの［３Ｈ］ミオイノシトールで一夜標識した。アッセイ当日に、培地を除去し、付着細胞を２×２０ｍｌのリン酸塩緩衝生理食塩水でゆるやかにすすいだ。アッセイバッファ（ＨＥＰＥＳ緩衝生理的塩類，ｐＨ７．４）を添加し、フラスコを軽く叩いて細胞を剥離させた。細胞を８００×ｇで５分間遠心し、１０ｍＭのリチウムクロリドを補充したアッセイバッファに１×１０６細胞／ｍｌで再懸濁させた。室温で１０分間後、被験化合物またはビヒクルを入れた管に１／２ｍｌずつのアリコートを分配した。さらに１０分後、管を３７℃の水浴に移して３０分間維持した。１２％の過塩素酸溶液を加えて温置を終了し、管を氷上で３０分間維持した。次にＫＯＨで酸を中和し、管を遠心して、沈降材料をペレット化した。形成された［３Ｈ］イノシトールモノホスフェートを標準イオン交換クロマトグラフィー法によって回収し、液体シンチレーションカウンティングによって定量した。逆アゴニスト活性は、被験化合物による［３Ｈ］イノシトールモノホスフェート蓄積レベルの低下度を基底（ビヒクルと共に温置した細胞）レベルに比べることによって決定した。
【００６１】
使用略号
明細書中に異なる記述がないならば以下の略号は指示した意味を有している：Ａｃ＝アセチル；Ｂｏｃ＝ｔ−ブトキシカルボニル；Ｃａｔ．＝触媒；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＤＭＡＤＭＡ＝ジメチルアセトアミドジメチルアセタール；ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＥＤＣＩ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド；Ｅｔ＝エチル；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾ−トリアゾール；ＫＨＭＤＳ＝カリウムヘキサメチルジシラザン；ＬＡＨ＝水素化アルミニウムリチウム；ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド；Ｍｅ＝メチル；ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド；ＮＭＯ＝Ｎ−メチルモルホリノＮ−オキシド；Ｐｈ＝フェニル；Ｒｔ＝室温；ＴＢＡＦ＝テトラブチルアンモニウムフルオリド；ＴＥＡ＝トリエチルアミン；Ｔｆ＝トリフリル（トリフルオロメタンスルホニル）；ＴＦＡＡ＝トリフルオロ酢酸無水物；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。
【００６２】
合成方法
式Ｉの化合物はスキーム１に示した全体手順で製造できる。α−ヒドロキシカルボン酸（１）とビアリールアミン（２）とを、ＥＤＣＩ／ＨＯＢｔのようなアミド結合形成用の標準試薬および反応条件を使用して結合させる。
【００６３】
【化３】
【００６４】
カルボン酸（１）は市販品でもよく、または市販試薬から当業界で公知の慣用の化学反応を使用して製造してもよい（スキーム３および４）。アミン（２）はスキーム２に概略的に示したように製造し得る。
【００６５】
スキーム２に示すように、最初に、市販の試薬から当業界で公知の慣用の化学反応を使用して製造し得る（３）のようなアミンを合成する。Ｂｏｃのような適当な保護基で第一級アミンを保護した後、ジメチルスルホキシドのような適当な溶媒中、パラジウム触媒を使用してアミン誘導体（４）を処理してピナコールボロンエステル（５）とする。トリフェニルホスフィンのようなトリアリールホスフィンおよび酢酸パラジウムのような金属触媒の存在下のＳｕｚｕｋｉ反応を使用してこのボロンエステル（５）をアリールハライド誘導体（６）に結合させる。得られたＢｏｃ保護ビフェニル中間体を、適当な溶媒中、ＨＣｌのような酸で脱保護してビアリールアミン誘導体（２）を得る。
【００６６】
【化４】
【００６７】
当業界で公知の慣用の化学反応を使用するヒドロキシ酸の製造をスキーム３および４に示す。スキーム３では、適当なケトンをシアン化カリウムのような試薬を使用してシアノヒドリンに変換する。中間体シアノヒドリンを濃ＨＣｌのような強酸を使用して加水分解してヒドロキシ酸（１）を得る。
【００６８】
【化５】
【００６９】
あるいは、スキーム（４）に示すようにベンジルエステル（８）のような適当なエステルからヒドロキシ酸（１）を製造してもよい。ＴＨＦのような適当な溶媒中、ヘキサメチルジシラザンカリウムのような塩基を使用してエノラートを形成し、次いでデービス試薬（９）のようなヒドロキシル転移試薬と反応させる。パラジウムのような金属触媒で水素化分解することによってベンジルエステルを除去すると、ヒドロキシ酸（１）が得られる。
【００７０】
【化６】
【００７１】
アミン（３）の製造をスキーム５に示す。公知のピリジン（１０）（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９５２），２０４２−２０４６）のニトロ基の還元およびニトリル加水分解後に得られたアミンを塩化物に変換すると、（１１）が得られる。アミドを３段階順序でアルデヒド（１２）に変換する。ｔ−ブチルスルフィンアミドでイミンを形成し、次いでメチルグリニャールを添加し、その後加水分解すると（３ａ）が得られる。これをさらに処理すると、上記のようなビアリールメタンアミンが得られる。あるいは、アミド（１１）をＴＦＡＡでニトリルに変換し、次いでＤｉｂａｌのような試薬で還元してアミン（３ｂ）を製造してもよい。
【００７２】
【化７】
【００７３】
あるいは、スキーム６に示す手順でアミン（３）を製造してもよい。ＤＭＦのような溶媒中、テトラブチルアンモニウムフルオリドのようなフッ化物ソースを使用して（１０）のニトロ基を置換すると（１３）が得られる。Ｄｉｂａｌのような金属水素化物で還元するとアミン（３ｄ）が得られる。ニトリル（１３）にＭｅＭｇＣｌを添加し、無水酢酸で反応停止し、得られたエナミドをロジウムのような触媒で非対称還元すると（１４）が得られる。ＭｅＯＨ中、ＨＣｌでアセトアミドを除去するとアミン（３ｃ）が得られる。
【００７４】
【化８】
【００７５】
以下の例は出発材料ビアリールメチルアミンの製造を示す。他のビアリールメチルアミンも同様にして製造できる。
【００７６】
参考例
参考例１ Ｎ−［１−（５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）ビニル］アセトアミド
段階１ ２，５−ジブロモ−３−ニトロピリジン。２−ヒドロキシ−３−ニトロ−５−ブロモピリジン（１当量）をトルエン（３容）に懸濁させ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１当量）を添加した。混合物を光から防護した。オキシ臭化リン（１．２当量）のトルエン（２容）溶液をピリジン混合物に約９０℃で１．５時間で添加し、反応混合物を９０℃で約１４時間熟成した。反応混合物を室温に冷却し水（１０容）およびトルエン（５容）を添加した。層分離させ、有機層を１ＮのＮａＯＨ（２×１０容）およびＨ２Ｏ（５容）で洗浄した。減圧下でバッチを濃縮すると、所望生成物が得られた。
【００７７】
段階２ ５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−カルボニトリル。段階１の化合物（１当量）をプロピオニトリル（３容）に懸濁させた。シアン化銅（１．１当量）を添加し、混合物を９０℃に加熱し、約１７時間熟成した。反応混合物を室温に冷却し、イソプロピルアセテート（１２容）および飽和ブライン（８容）を添加した。混合物を１５分間撹拌し、層分離させた。上部有機層をブライン（４×６容）で洗浄した。減圧下でバッチを濃縮すると、所望生成物が得られた。
【００７８】
段階３ ５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−カルボニトリル。硫酸（０．０２当量）をテトラブチルアンモニウムフルオリド（３当量）のＤＭＦ（５容）溶液に添加し、混合物を−４０℃に冷却した。温度を＜−３５℃に維持して段階２の化合物（１当量）のＤＭＦ（２容）溶液を添加した。約２０分後、２ＮのＨＣｌ（３容）、１ＮのＨＣｌ（１５容）を順次に添加した。沈殿した生成物を濾過によって収集すると、所望生成物が得られた。
【００７９】
段階４ Ｎ−［１−（５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）ビニル］アセトアミド。段階３の化合物（１当量）をトルエン（１０容）に溶解した。バッチを−１０℃に冷却し、温度を＜０℃に維持してＭｅＭｇＣｌ（１．５当量）を添加した。混合物を１時間熟成し、温度を＜０℃に維持して無水酢酸を約３０分間で添加した。反応混合物を−１０℃で１８時間熟成した。半飽和ＮａＨＣＯ３（６容）で混合物を反応停止させ、２０−２５℃で３０分間熟成した。層分離させ、有機層を水（５容）、１０％Ｎａ２ＳＯ４水溶液（２×５容）および水（２×５容）で洗浄した。減圧下でバッチを濃縮すると、標題化合物が得られた。
【００８０】
参考例２ Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）エチル］アセトアミド
窒素充填グローブボックス（＜１０ｐｐｍのＯ２）中で、（Ｓ，Ｓ，Ｒ，Ｒ）−Ｔａｎｇｐｈｏｓ（Ｒｈに対して１．０５当量）を（ＣＯＤ）２ＲｈＢＦ４と混合し、メタノールに溶解し、Ｒｈ中の０．１０７Ｍ溶液を調製した。触媒溶液を１時間熟成した。
【００８１】
窒素充填グローブボックス中で、触媒溶液（（（Ｓ，Ｓ，Ｒ，Ｒ）−Ｔａｎｇｐｈｏｓ）Ｒｈ（ＣＯＤ）ＢＦ４，０．００２８４当量，Ｓ／Ｃ＝３５２）をステンレススチールシリンダー（図参照）に、メタノールすすぎ液（１容）と共に移し入れた。別のスチレンレススチールシリンダーに追加量のメタノール（１容）を加えた。これらの２つのシリンダーをボール弁を介して接続した。
【００８２】
参考例１のエナミド（ＭｅＯＨ中に５４重量％）次いでメタノール（エナミドに対して１０ｍＬ／ｇ）すすぎ液を真空下の撹拌オートクレーブに引き込んだ。次いで窒素（３×）で溶液を脱ガスした。触媒溶液を収容しているステンレススチール容器を可撓管を介してオートクレーブに接続した。オートクレーブを部分真空下に置き、触媒溶液次いでＭｅＯＨすすぎ液を真空下の撹拌オートクレーブに引き込んだ。溶液をＨ２（１００ｐｓｉｇ）で３×脱ガスし、最終圧力を２０ｐｓｉｇに調節した。反応温度を２５℃に設定し、撹拌を開始した。２０分後に反応圧力が９８ｐｓｉｇに上昇した。混合物をさらに４時間水素化した。エナンチオマー過剰率は９９．５％であった。
【００８３】
バッチをオートクレーブから取り出し、減圧下で濃縮し、溶媒を最終濃度１０ｍＬ／ｇのイソプロピルアセテート（ＩＰＡｃ）に交換した。ＩＰＡｃ溶液をシリカゲル（３００重量％）で濾過し、１容のＩＰＡｃで洗浄した。Ｄａｒｋｏ ＫＢ−Ｂ（５０重量％）を添加し、混合物を２０−２５℃で１６時間熟成した。バッチをＳｏｌｋａ Ｆｌｏｃで濾過し、ケーキをＩＰＡｃ（１．１容）で洗浄した。減圧下でバッチを濃縮すると、標題化合物が得られた。
【００８４】
参考例３ ５−（２−ブロモ−４−クロロ−６−フルオロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール
７０ｍＬのトルエン中の２−ブロモ−４−クロロ−６−フルオロベンゾニトリル（１６．８ｇ，７１．４ｍｍｏｌ）およびアジドトリメチルスズ（１５．４ｇ，７５．０ｍｍｏｌ）の溶液を１２０℃で７２時間加熱した。溶液を室温に冷却し、酢酸エチルと０．５ＮのＨＣｌとに分配した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮すると、理論に一致するプロトンＮＭＲスペクトルおよび質量イオン（ＥＳ＋）２７８．９［Ｍ＋Ｈ＋］を示す５−（２−ブロモ−４−クロロ−６−フルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾールが得られた。
【００８５】
１５ｍＬのＤＭＦ中の上記テトラゾール（１６．０ｇ，５７．７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１２．０ｇ，８６．５ｍｏｌ）およびヨードメタン（１１．５ｇ，８０．７ｍｏｌ）の混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水とに分配し、有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。ヘキサン中の０−１０％酢酸エチルで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を処理すると、理論に一致するプロトンＮＭＲスペクトルおよび質量イオン（ＥＳ＋）２９３．０［Ｍ＋Ｈ＋］を示す標題化合物が得られた。
【００８６】
参考例４ （（１Ｒ）−１−｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−３−フルオロピリジン−２−イル｝エチル）アミン
３０ｍＬの無水ＭｅＯＨ中のＮ−［（１Ｒ）−１−（５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）エチル］アセトアミド（３０．４ｇ，１１６．６ｍｍｏｌ，）の溶液を無水ＨＣｌで飽和した。反応容器を密閉後、溶液を６０℃で１６時間加熱した。周囲温度に冷却した後、減圧下で溶媒を除去すると、淡褐色固体が得られた。この固体を１００ｍＬのジクロロメタンに溶解し、得られた溶液を氷浴で０℃に冷却した。この冷却溶液に３１．４ｍＬのトリエチルアミン（２２５．２ｍｍｏｌ）を添加した。２５ｍＬのジクロロメタン中のＢｏｃ−無水物（３３．５ｇ，１５３．５ｍｍｏｌ）溶液を添加し、反応混合物を室温に昇温させた。１６時間撹拌後、ジクロロメタンを真空下で減量し、得られた残渣をＥｔＯＡｃに入れた。有機溶液を１ＮのＮａＯＨで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、未精製油とし、これをヘキサン中の０−５％ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって処理すると、ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ）−１−（５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−カーバメートが得られた。
【００８７】
ゴム膜で覆った密閉管反応容器で、酢酸カリウム（２．９２ｇ，２９．８ｍｍｏｌ）、上記カーバメート（３．１７ｇ，９．９ｍｍｏｌ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（２．７７ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）の混合物を１０ｍＬのＤＭＳＯに溶解した。次にこの不均質混合物を減圧し、窒素で３回掃気した後で、［１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロ−パラジウム（ＩＩ），ＤＣＭとの（１：１）錯体（０．３６３ｇ，０．５００ｍｍｏｌ）を導入した。次にこの不均質混合物を減圧し、窒素で２回掃気した後で、膜をテフロン（登録商標）ねじ込みキャップに交換した。次にこの密閉容器を９０℃で１６時間加熱した。周囲温度に冷却後、炭酸カリウム（２．７４ｇ，１９．９ｍｍｏｌ）、水（９．９ｍＬ）、５−（２−ブロモ−４−クロロ−６−フルオロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール（３．０４ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）および追加量のパラジウム触媒（０．３６３ｇ，０．５００ｍｍｏｌ）を添加し、反応容器を再度密閉した。８０℃で５時間加熱後、反応混合物を冷却し、次いで水で反応停止させた。混合物をセライトプラグから流出させ、ＥｔＯＡｃで追跡した。水層をＥｔＯＡｃで１回抽出した。集めた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、溶媒を除去して得られた材料を、ヘキサン中の０−１０％ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって処理すると、ｔｅｒｔ−ブチル（（ｌＲ）−１−｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−３−フルオロピリジン−２−イル｝エチル）カーバメートが得られた。この材料を１５ｍＬの無水ＥｔＯＡｃに溶解した。次いで無水ＨＣｌガスを溶液に３分間吹き込んだ。反応混合物を１時間激しく撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でゆっくりと中和した。混合物を水とＥｔＯＡｃとに分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濃縮すると、標題化合物が油として得られた。
【００８８】
参考例５ ３−（２−ブロモ−４−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール
バブラーを備えた２リットル容の丸底フラスコで、２００ｍＬの無水ＤＣＭ中の２−ブロモ−４−クロロ−６−フルオロアニリン（２５．０ｇ，１１１ｍｍｏｌ）の溶液をニトロソニウムテトラフルオロボレート（１４．３ｇ，１２３ｍｍｏｌ）によって周囲温度で処理した。１時間後にアニリンの完全消費が観察された。反応混合物を０℃に冷却後、シアン化カリウム（１４．５ｇ，２２３ｍｍｏｌ）を添加した。急速に撹拌しながら、硫酸第二銅六水和物の水溶液（５５．６ｇ，２２３ｍｍｏｌ，１２５ｍＬの水中）をゆっくりと添加すると大量のガスが発生した。４０分間撹拌後、氷浴を除去して反応混合物を周囲温度に昇温させた。周囲温度で１時間後、反応混合物を追加量のＤＣＭで希釈し、次いでその後のガス発生がもはや観察されなくなるまで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加してゆっくりと反応停止させた。次に、得られた不均質混合物を大きいセライトパッドで濾過し、必要ならばＤＣＭで洗浄した。次に、有機濾液を飽和ブラインで２回洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、溶媒を除去して得られた材料を、ヘプタン中の０−２５％ＤＣＭで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって処理した。生成物含有画分を収集し、溶媒を除去すると、９．７６グラムの２−ブロモ−４−クロロ−６−フルオロベンゾニトリルが得られた。これは、理論に一致するＬＣ／ＭＳおよびプロトンＮＭＲスペクトルを示した。
【００８９】
２１ｍＬのエタノールを上記ニトリル（５．００ｇ，２１．３ ｍｍｏｌ）に添加し、次いで過剰量のヒドロキシルアミン（２１ｍＬの５０％ヒドロキシルアミン水溶液）を添加した。次に大気に開いた状態でこの混合物を６０℃に加熱した。１．５時間後、ＬＣ／ＭＳ分析によって反応完了を判定した。混合物を周囲温度に放冷後、ジエチルエーテルおよび水で希釈した。エーテル層を追加量の水で洗浄し、次いで飽和ブラインで２回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで濃縮すると、５．５ｇの未精製ヒドロキシルアミンアダクトが得られた。この材料を同時に調製された均等量の未精製ヒドロキシルアミンアダクトと合わせると、合計〜１１．１グラムの材料が得られた。この１１．１グラムの材料をＤＭＡＤＭＡ（３８．７ｇ，２９０．ｍｍｏｌ）に溶解し、周囲温度で３０分間撹拌した。次に反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、水、半飽和ブライン次いでブラインで洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、溶媒を除去して得られた材料を、ヘキサン中の４０−８５％ＤＣＭで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって処理した。生成物含有画分を収集し、溶媒を除去すると、５．０８グラムの標題化合物が得られた。これは、理論に一致するＬＣ／ＭＳおよびプロトンＮＭＲスペクトルを示した。
【００９０】
以下の実施例は本発明の例示であり、本発明の範囲を制限すると解釈されてはならない。
【実施例】
【００９１】
（実施例１）
Ｎ−（｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−３−フルオロピリジン−２−イル｝メチル）−１−ヒドロキシシクロペンタンカルボキサミド
【００９２】
【化９】
【００９３】
シクロペンタノン（２０．０ｇ，２３７．８ｍｍｏｌ）シアン化カリウム（１８．６ｇ，２８５．３ｍｍｏｌ）および３４ｍＬの脱イオン水の混合物を激しく撹拌した。別のフラスコで、亜硫酸水素ナトリウム（２９．７ｇ，２８５．３ｍｍｏｌ）を３６ｍＬの脱イオン水に溶解した。反応フラスコに添加漏斗を取付け、亜硫酸水素ナトリウム溶液を充填した。撹拌している反応混合物に亜硫酸水素ナトリウム溶液を１５分間で滴下した。反応混合物を１６時間激しく撹拌した。二相反応混合物を水とＥｔＯＡｃとに分配した。水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。集めた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、１−ヒドロキシシクロペンタンカルボニトリルが得られた。
【００９４】
この１−ヒドロキシシクロペンタンカルボニトリル（２９．９ｇ，２６８．８ｍｍｏｌ）を５６ｍＬの濃塩酸中で還流まで１６時間加熱した。真空下で濃塩酸を減量し、得られた残渣をクロロホルムに入れた。得られたスラリーを濾過し、追加量のクロロホルムで洗浄した。有機洗浄物を集めて、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮すると、１−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸が得られた。
【００９５】
ゴム膜で覆った密閉管反応容器で酢酸カリウム（３．１０ｇ，３１．６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル［（５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）メチル］カーバメート（３．２１ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（２．９４ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）の混合物を１０ｍＬのＤＭＳＯに溶解した。次にこの不均質混合物を減圧し、窒素で３回掃気した後、［１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロ−パラジウム（ＩＩ），ＤＣＭとの（１：１）錯体（０．３６３ｇ，０．５００ｍｍｏｌ）を導入した。次にこの不均質混合物を減圧し、窒素で２回掃気した後、膜をテフロン（登録商標）ねじ込みキャップに交換した。次にこの密閉容器を９０℃で２時間加熱した。周囲温度に冷却後、炭酸カリウム（２．９１ｇ，２１．１ｍｍｏｌ）、水（１０．５ｍＬ）、５−（２−ブロモ−４−クロロ−６−フルオロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール（３．３８ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）および追加量のパラジウム触媒（０．３８５ｇ，０．５３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応容器を再度密閉した。８０℃で１時間加熱後、反応混合物を冷却し、水で反応停止させ、ＥｔＯＡｃと水とに分配した。混合物をＥｔＯＡｃと共にセライトプラグで濾過した。水層をＥｔＯＡｃで１回抽出した。集めた有機層を追加量の水およびブラインで洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、溶媒を除去して得られた材料を、ヘキサン中の０−１５％ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって処理すると、ｔｅｒｔ−ブチル（｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−３−フルオロピリジン−２−イル｝メチル）カーバメートが得られた。
【００９６】
上記カーバメートを５０ｍＬの無水ＥｔＯＡｃに溶解した。次に無水ＨＣｌガスを溶液に３分間吹き込んだ。反応混合物を１時間激しく撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でゆっくりと中和した。混合物を水とＥｔＯＡｃとに分配した。有機層を水およびブラインで洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出物を濾過し、濃縮し、ジクロロメタン中の０−２０％ＭｅＯＨで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、（｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−３−フルオロピリジン−２−イル｝メチル）アミンが得られた。
【００９７】
無水ジクロロメタン（１６ｍＬ）中の上記フルオロピリジニウム化合物（１．０２ｇ，２．４８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸（０．４８５ｇ，３．７２ｍｍｏｌ）、（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）［トリス（ジメチル−アミノ）］ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１．７６ｇ，３．９７ｍｍｏｌ）の混合物にトリエチルアミン（０．７５４ｇ，７．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳ分析によって反応完了を判定後、真空下で反応容量を減少させた。残渣をＥｔＯＡｃに入れ、有機相を水、０．２５ＮのＨＣｌおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液で順次に洗浄した。集めた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗材料を、ヘキサン中の０−５０％ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって処理すると、標題化合物が白色固体として得られた。これは、理論に一致するプロトンＮＭＲスペクトルおよび質量イオン（ＥＳ＋）４４９．２［Ｍ＋Ｈ＋］を示した：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｂｓ，ＮＨ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３５（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．２１（ｍ，３Ｈ），１．８５−１．８４（ｍ，４Ｈ），１．７７−１．７４（ｍ，２Ｈ）。
【００９８】
以下の化合物は実施例１に示した一般手順に従って製造した。出発材料は市販材料であるかまたは当業界で公知の慣用の反応を使用して市販試薬から製造し得る。
【００９９】
【化１０】
【０１００】
【表２】
【０１０１】
（実施例３７）
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−３−フルオロピリジン−２−イル｝エチル）−２−フルオロ−１−ヒドロキシシクロペンタンカルボキサミド
【０１０２】
【化１１】
【０１０３】
メチルシクロペント−１−エン−１−カルボキシレート（３０．０ｇ，２３７．８ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、３−クロロ過安息香酸（６４．４ｇ，３７３．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間激しく撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０．５ＮのＮａＯＨで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、４８．０グラムのメチル６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボキシレートが得られた。
【０１０４】
メチル６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボキシレート（２．１０ｇ，１４．８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジエチル−エタンアミントリヒドロフルオリド（４．７６ｇ，９．５ｍｍｏｌ）を撹拌棒とマイクロ波リアクターを備えた密閉できるＥｍｒｙｓマイクロ波容器で１８０℃で３０分間加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を水およびブラインでさらに洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して得られた未精製油を、ヘキサン中の０−２５％ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって処理すると、ラセミトランスメチル−２−フルオロ−１−ヒドロキシシクロペンタンカルボキシレートが得られた。
【０１０５】
このラセミトランスメチル−２−フルオロ−１−ヒドロキシシクロペンタンカルボキシレート（０．２８５ｇ，１．７６ｍｍｏｌ）を２１．３ｍＬのＴＨＦ：脱イオン水４：１溶液に溶解した。反応混合物に１ＮのＮａＯＨ溶液を添加して１．５時間撹拌した。６ＮのＨＣｌで反応混合物を酸性化し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を集めて硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、ラセミトランス２−フルオロ−１−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸が無色油として得られた。
【０１０６】
３ｍＬのジクロロメタン中の参考例４の化合物（０．２１５ｇ，６．１３ｍｍｏｌ）、ラセミトランス２−フルオロ−１−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸（９０．８ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）および（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）［トリス（ジメチルアミノ）］ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（０．３８０ｇ，０．８６ ｍｍｏｌ）の混合物にトリエチルアミン（０．１５５ｇ，１．５３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を水、０．２５ＮのＨＣ１飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、溶媒を除去して得られた材料を、ヘキサン中の０−４０％ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって処理すると２つのジアステレオマーの混合物が得られた。次いで、ヘキサン中の４０％ＥｔＯＡｃで溶出させる分取ＴＬＣによって標題化合物が得られた。低極性ジアステレオマー（淡褐色固体）：質量イオン（ＥＳ＋）４８１．０［Ｍ＋Ｈ＋］：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｂｓ，ＮＨ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．２５（ｍ，２Ｈ），５．４８（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｄｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，Ｊ＝５３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｓ，３Ｈ），４．２０（ｓ，ＯＨ），２．１９−２．１６（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．９２（ｍ，４Ｈ），１．４６７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。高極性ジアステレオマー：質量イオン（ＥＳ＋）４８１．０［Ｍ＋Ｈ＋］：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．４８３（ｂｓ，ＮＨ），７．３５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．２４（ｍ，２Ｈ），５．４７（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｄｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，Ｊ＝５３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｓ，３Ｈ），４．２３（ｓ，ＯＨ），２．２６−１．９１（ｍ，６Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１０７】
（実施例３８）
Ｎ−（｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−３−フルオロピリジン−２−イル｝メチル）−２−フルオロ−１−ヒドロキシシクロペンタンカルボキサミド
【０１０８】
【化１２】
【０１０９】
実施例３８の記載同様に標題化合物を製造し２つの鏡像異性体に分割した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４６６。
【０１１０】
（実施例３９）
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−３−フルオロピリジン−２−イル｝エチル）−３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロペンタンカルボキサミド
【０１１１】
【化１３】
【０１１２】
８ｍＬの脱ガスＤＭＦ中の３−カルボキシシクロペンタノン（６４０ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸カリウム（８２８ｍｇ，５．９９ｍｍｏｌ）およびベンジルクロリド（０．６５ｍＬ，５．４９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で４時間後、反応混合物を５０ｍＬの水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。集めた有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、溶媒除去して得られた材料をヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって処理すると、ベンジル３−オキソシクロペンタンカルボキシレートが得られた。
【０１１３】
８ｍＬの１，２−ジクロロエタン中のベンジル３−オキソシクロペンタンカルボキシレート（１．０３ｇ，４．７２ｍｍｏｌ）の溶液に３．３４ｇ（７．５５ｍｍｏｌ）のビス（２−メトキシメチル）アミノ−三フッ化イオウを添加した。混合物を５０℃で２０時間加熱し、次いで５０ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にゆっくりと注いだ。混合物を１分量のクロロホルムで抽出し、次いで２分量の酢酸エチルで抽出した。集めた有機抽出物を乾燥し、濾過し、濃縮し、ヘキサン中の５−１０％ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって処理すると、ベンジル３，３−ジフルオロシクロペンタン−カルボキシレートが得られた。
【０１１４】
２７４ｍＬのＴＨＦ中のベンジル３，３−ジフルオロシクロペンタン−カルボキシレート（１３．１ｇ，５４．７ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下で−７８℃に冷却した。カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１７５ｍｌの０．５Ｍトルエン溶液、８７．５ｍｍｏｌ）をシリンジから１５分間で添加した。混合物を１時間撹拌し、次いで５０ｍｌのＴＢＤＦ中の３−フェニル−２−（フェニルスルホニル）オキサジリジン（１７．１ｇ，６５．６ｍｍｏｌ）の溶液を２分間で滴下した。−７８℃で３０分間後、３０ｍｌの飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応停止させた。反応混合物を室温に加温し、１００ｍｌの水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。集めたＥｔＯＡｃ抽出物を水およびブラインで洗浄しし、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過して溶媒を除去すると３５ｇの油状固体が得られた。この油状固体を１５０ｍｌのクロロホルムと共に撹拌し、次いで濾過して不溶材料を除去した。濾液を真空下で濃縮し、残渣をヘキサン中の５−３０％ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって処理すると、８．２ｇのラセミベンジル３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロペンタンカルボキシレートが得られた。
【０１１５】
このラセミ材料（５．３ｇ）を次にＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤカラム（５ｃｍ×５０ｃｍ，２０μ）に加えて鏡像異性体の分離を行った。移動相勾配は１００％ヘキサンからヘキサン中の１５％エタノールまで１時間であり、流速は１００ｍｌ／分であった。紫外線デテクタは２５０処理に設定した。（＋）−鏡像異性体が先ず溶出し（保持時間３３．６６分）、（−）−鏡像異性体は３９．１６分に溶出した。
【０１１６】
４５ｍｌのＥｔＯＡｃ中の（＋）−ベンジル３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロペンタンカルボキシレート（１．８ｇ，７．０ｍｍｏｌ）の溶液に、５ｍｌのＥｔＯＡｃ中の１０％パラジウムオンカーボン（７２０ｍｇ）の懸濁液を添加した。混合物を水素雰囲気下、室温で１時間撹拌した（バルーン）。反応混合物をガラス微孔フィルターで濾過して触媒を除去し、真空下で濾液を濃縮すると、（＋）−３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸が得られた。
【０１１７】
無水ジクロロメタン（４３ｍＬ）中の参考例４の化合物（０．７６６ｇ，２．１８ ｍｍｏｌ）、（＋）−３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸（０．４５４ｇ，２．７３ｍｍｏｌ）、（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−［トリス（ジメチルアミノ）］ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１．３５ｇ，３．０６ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（０．５５３ｇ，５．４６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳ分析で反応完了を判定後、真空下で反応混合物を減量した。残渣をＥｔＯＡｃに入れ、水、０．２５ＮのＨＣｌおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘキサン中の０−５０％ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって未精製残渣を処理すると、泡状の標題化合物が得られた。これは理論に一致するプロトンＮＭＲスペクトルおよび質量イオン（ＥＳ＋）４９９．２［Ｍ＋Ｈ＋］を示した：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｂｄ，ＮＨ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），５．４１（ｍ，１Ｈ），４．３４２（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．２５（ｍ，４Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１１８】
以下の化合物は実施例４０の記載同様に製造した。各化合物について２つのジアステレオマーのおのおのを製造して特性決定した。
【０１１９】
【化１４】
【０１２０】
【表３】
【０１２１】
（実施例５３）
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−３−フルオロピリジン−２−イル｝エチル）−１，３−ジヒドロキシシクロペンタンカルボキサミド
【０１２２】
【化１５】
【０１２３】
１４３ｍＬの脱ガスＤＭＦ中のシクロペント−３−エン−１−カルボン酸（９．６３ｇ，８５．８８ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸カリウム（１４．２４ｇ，１０３．０６ｍｍｏｌ）およびベンジルブロミド（１１．２４ｍＬ，９４．４７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で２時間撹拌し、１５０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、真空下で濃縮すると、ベンジルシクロペント−３−エン−１−カルボキシレートが油として得られた。
【０１２４】
このベンジルシクロペント−３−エン−１−カルボキシレート（２．０ｇ，９．８９ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＴＨＦに溶解し、窒素下で０℃に冷却した。ボラン−ＴＨＦ錯体（０．９５ｍＬ，９．８９ ｍｍｏｌ）をシリンジから添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌した。過ホウ酸ナトリウム四水和物溶液（１００ｍＬの０．３３Ｍ水溶液）を添加し、３０分後に反応混合物を酢酸エチルで抽出した。集めた抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濃縮して得られた粗生成物をヘキサン中の１０％−３０％ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、ベンジル３−ヒドロキシシクロペンタン−カルボキシレートが得られた。
【０１２５】
９ｍＬの脱ガスＤＭＦ中のベンジル３−ヒドロキシシクロペンタン−カルボキシレート（１．０ｇ，４．５４ｍｍｏｌ）の溶液にイミダゾール（０．３４ｇ，４．９９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（０．７５ｇ，４．９９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で４時間撹拌し、７０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。集めた酢酸エチル抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濃縮して得られた粗生成物をヘキサン中の５％ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって処理すると、ベンジル３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロペンタンカルボキシレートが得られた。
【０１２６】
上記ベンジルエステル（１．４ｇ，４．１９ｍｍｏｌ）の溶液を２１ｍＬのＴＨＦに溶解し、溶液を−７８℃に冷却した。カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１３．４ｍＬの０．５Ｍトルエン溶液）を添加し、混合物を−７８℃で１時間撹拌した。３−フェニル−２−（フェニルスルホニル）オキサジリジン（１．５３ｇ，５．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）を添加し、反応混合物を４０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止し、室温に加温した後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。集めた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し溶媒を除去すると粗生成物が得られた。この粗反応生成物を２０ｍＬのクロロホルムと共に撹拌し、次いで濾過して不溶材料を除去した。濾液を真空下に濃縮し、残渣を、ヘキサン中の５−１０％ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって処理すると、ベンジル３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−ヒドロキシシクロペンタンカルボキシレートが得られた。
【０１２７】
上記生成物（８０７ｍｇ，２．３０ｍｍｏｌ）を１２ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解した。１０％パラジウムオンカーボン（３００ｍｇ、３ｍＬのＥｔＯＡｃ中）の懸濁液を添加し、混合物を水素雰囲気下で３５分間撹拌した（バルーン）。濾過によって触媒を除去し、真空下で濾液を濃縮すると、３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸が得られた。
【０１２８】
上記の酸（３００ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）および参考例４の化合物（４９１ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＭＦに溶解した。ＨＯＢＴ（３１ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（２５４ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をトリエチルアミン（１１７ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）で塩基性にした。周囲温度で１．５時間後、５ｍＬの水および５ｍＬの１０％炭酸水素ナトリウムを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。集めた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を１０ｍＬのＴＨＦに溶解し、１０ｍＬの１ＮのＨＣｌを添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応混合物のｐＨを８．５に調整した。ＥｔＯＡｃで抽出し、次いで、集めた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥すると、粗生成物が得られた。クロロホルム中の１−２％メタノールで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって標題化合物がシスおよびトランス異性体のラセミ混合物として得られた。これらは理論に一致するプロトンＮＭＲスペクトルおよび質量イオン（ＥＳ＋）４７９．２［Ｍ＋Ｈ＋］を示した：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２１（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），５．４４（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｓ，３Ｈ），２．４３−１．８２（ｍ，６Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１２９】
（実施例５４）
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−３−フルオロピリジン−２−イル｝エチル）−１−ヒドロキシ−３−オキソシクロペンタンカルボキサミド
【０１３０】
【化１６】
【０１３１】
１．５ｍＬのメチレンクロリド中の先行実施例５３の生成物（１００ｍｇ，０．２０９ｍｍｏｌ）の溶液に、３００ｍｇの粉砕モレキュラーシーブを添加した。次いでＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（３７ｍｇ，０．３１３ｍｍｏｌ）およびテトラプロピルアンモニウムペルルテネート（４ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で２．５時間撹拌した。次に反応混合物をジクロロメタンで希釈し、濾過してモレキュラーシーブを除去した。濾液を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し濃縮すると粗生成物が得られた。クロロホルム中の５％メタノールで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって標題化合物がラセミ混合物として得られた。これらは理論に一致するプロトンＮＭＲスペクトルおよび質量イオン（ＥＳ＋）４７７．２［Ｍ＋Ｈ＋］を示した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１１（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），５．４３（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１３２】
（実施例５５）
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−３−フルオロピリジン−２−イル｝エチル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシシクロペンタンカルボキサミド
【０１３３】
【化１７】
【０１３４】
−７８℃の１ｍｌのメチレンクロリド中のビス（２−メトキシメチル）アミノ−三フッ化イオウ（１．１４ｇ，５．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、３ｍＬのメチレンクロリド中のベンジル３−ヒドロキシシクロペンタンカルボキシレート（０．４５ｇ，２．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温までゆっくりと加温した。室温で３０分後、反応混合物を３０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、クロロホルムで抽出した。集めた有機抽出物を乾燥し、濾過し、濃縮し、ヘキサン中の５−１０％ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって処理すると、ベンジル３−フルオロシクロペンタンカルボキシレートが得られた。
【０１３５】
標題化合物は実施例３９の記載同様にシスおよびトランス異性体のラセミ混合物として得られた。
ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４８０。
【０１３６】
（実施例５６）
【０１３７】
【化１８】
【０１３８】
実施例１の記載と同様に標題化合物を製造した。
ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４６９。
【０１３９】
（実施例５７）
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−３−フルオロピリジン−２−イル｝エチル）−４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド
【０１４０】
【化１９】
【０１４１】
１００ｍＬの脱ガスＤＭＦ中の４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸（１９．９５ｇ，１３８．４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２１．０ｇ，１５２．２ｍｍｏｌ）およびベンジルブロミド（１５．６１ｍＬ，１３１．４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１６時間後、反応混合物を５００ｍＬの水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。集めた有機層を水およびブラインで洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、溶媒を除去するとベンジル４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレートが透明油として得られた。
【０１４２】
４００ｍＬのジクロロメタン中のベンジル４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート（３２．１ｇ，１３７．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジニウムクロロクロメート（６８．８ｇ，２７４．０ｍｍｏｌ）を部分量ずつ１０分間で添加した。２時間後、反応混合物をヘキサン中の３０％酢酸エチルで溶出させる大きいシリカゲルプラグで濾過すると、ベンジル４−オキソシクロヘキサンカルボキシレートが油として得られた。
【０１４３】
ベンジル４−オキソシクロヘキサンカルボキシレートを８ｍｌの１，２−ジクロロエタンに溶解し、３．３４ｇ（７．５５ｍｍｏｌ）のビス（２−メトキシメチル）アミノ−三フッ化イオウを添加した。混合物を室温で一夜撹拌し、次いで５０ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にゆっくりと注いだ。反応混合物を１分量のクロロホルム次いで２分量の酢酸エチルで抽出した。集めた有機抽出物を乾燥し、濾過し、濃縮し、ヘキサン中の０−５％ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって処理すると、ベンジル４−フルオロ−シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレートおよびベンジル４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボキシレートが得られた。
【０１４４】
１２８ｍｌのＴＨＦ中のベンジル４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボキシレート（６．５ｇ，２５．５６ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下で−７８℃に冷却した。カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（７６．７ｍＬの０．５Ｍトルエン溶液）を添加し、混合物を−７８℃で１時間撹拌した。３−フェニル−２−（フェニルスルホニル）オキサジリジン（９．３５ｇ，３５．７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３５ｍＬ）を添加し、反応混合物を４０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止させ、室温に加温した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。集めた有機層を水およびブラインで洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し溶媒を除去して得られた粗生成物を１００ｍＬのクロロホルムと共に撹拌し、次いで濾過して不溶材料を除去した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、ヘキサン中の５−２０％ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって処理すると、ベンジル４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレートが得られた。
【０１４５】
ベンジル４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート（２．７６ｇ，１０．２１ｍｍｏｌ）を６８ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解し、１０％パラジウムオンカーボン（５ｍＬのＥｔＯＡｃ中に１．１ｇ）の懸濁液を添加した。混合物を室温で水素雰囲気下に４５分間撹拌し（バルーン）、反応混合物をガラス微孔フィルターで濾過し、減圧下で濃縮すると、４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキサカルボン酸が得られた。
【０１４６】
４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキサカルボン酸（３２４ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）と参考例４の化合物（６３２ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）との混合物を３．６ｍｌの脱ガスＤＭＦに溶解した。ＨＯＢＴ（５８ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（４４９ｍｇ，２．３４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をトリエチルアミン（１８２ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）で塩基性にした。周囲温度で１時間後、２０ｍｌの水および２ｍｌの１０％炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。集めた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製材料を、ヘキサン中の１０−３０％ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって処理すると、標題化合物が白色固体として得られた。これは理論に一致するプロトンＮＭＲスペクトルおよび質量イオン（ＥＳ＋）５１３．０［Ｍ＋Ｈ＋］を示した：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），５．４１（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｓ，１Ｈ），２．１２（ｍ，６Ｈ），１．７６（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１４７】
実施例５７の記載と同様に以下の化合物を製造した。
【０１４８】
【化２０】
【０１４９】
【表４】
【０１５０】
（実施例７７）
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−３−フルオロピリジン−２−イル｝エチル）−４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド
【０１５１】
【化２１】
【０１５２】
ベンジル４−フルオロシクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート（１．７７ｇ，７．５６ｍｍｏｌ）と３８ｍＬのＴＨＦとの混合物を激しく撹拌し、−７８℃に冷却した。反応混合物に０．５Ｍのカリウムビス（トリメチルシリル）アミドのトルエン溶液（２．５６ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）を１５分間で滴下した。反応混合物を１時間激しく撹拌した。別のフラスコで、３−フェニル−２−（フェニル−スルホニル）オキサジリジン（２．１７ｇ，８．３１ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＴＨＦに溶解した。次に、オキサジリジン溶液を反応混合物に滴下した。反応混合物をさらに２時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止させた。二相反応物を分離し、水層をＥｔＯＡｃで三回抽出した。集めた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、ヘキサン中の０−１５％ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって処理すると、ベンジル４−フルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレートが油として得られた。
【０１５３】
ベンジル４−フルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート（０．５５４ｇ，２．２１ｍｍｏｌ）を２７．５ｍＬのＴＨＦ：脱イオン水の４：１溶液に溶解した。１ＮのＮａＯＨ溶液を反応混合物に添加した。１．５時間撹拌後、反応混合物を６ＮのＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出物を集めて水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、４−フルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸が油として得られた。
【０１５４】
５ｍＬのジクロロメタン中の参考例４の化合物（０．１９２ｇ，０．５４７ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸（０．１１４ｇ，０．７１ｍｍｏｌ）、（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）［トリス−（ジメチルアミノ）］ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（０．３３９ｇ，０．７７ｍｍｏｌ）の混合物にトリエチルアミン（０．１３８ｇ，１．３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳ分析によって反応完了を判定後、真空下で反応容量を減少させた。残渣をＥｔＯＡｃに入れ、水、０．２５ＮのＨＣｌおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、溶媒を除去して得られた材料を、ヘキサン中の０−５０％ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって処理すると、Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−３−フルオロピリジン−２−イル｝エチル）−４−フルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキサ−３−エン−１−カルボキサミドのジアステレオマー混合物が得られた。これは理論に一致するプロトンＮＭＲスペクトルおよび質量イオン（ＥＳ＋）４９３．１［Ｍ＋Ｈ＋］を示した。：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｂｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＮＨ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．２５（ｍ，２Ｈ），５．４３（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｓ，ＯＨ），２．４３（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ）５１．４５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１５５】
ジアステレオマー混合物をＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤカラム（５ｃｍ×５０ｃｍ，２０ｍ）で分離した。移動相はヘキサン中の２０％イソプロパノールであり、流速１００ｍｌ／分とした。紫外線デテクタは２６０ｎｍに設定した。
【０１５６】
実施例７７の記載と同様に以下の化合物をラセミまたはジアステレオマー混合物として製造した。
【０１５７】
【化２２】
【０１５８】
【表５】
【０１５９】
（実施例８０）
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−３−フルオロピリジン−２−イル｝エチル）−４，４−ジフルオロ−１，２−ジヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド
【０１６０】
【化２３】
【０１６１】
１３ｍｌのピリジン中のベンジル４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート（１．８ｇ，６．６６ｍｍｏｌ）の溶液にオキシ塩化リン（１．１２ｇ，７．３３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を窒素下、室温で１８時間撹拌し、次いで７０ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。集めた酢酸エチル抽出物を２モルの塩酸溶液およびブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、減圧下で濃縮した得られた標題生成物を、ヘキサン中の２％酢酸エチルで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、４，４−ジフルオロシクロヘキサ−１−エン−１−カルボキシレートが油として得られた。
【０１６２】
６ｍＬのメタノールおよび０．５ｍＬのＴＨＦ中の上記エステル（０．５８ｇ，２．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、２．５ｍＬの１モルの水酸化ナトリウム溶液を添加した。溶液を周囲温度で４時間撹拌し、次いで２ＭのＨＣｌを加えてｐＨを６に調整した。次に反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をトルエンと共沸させると、４，４−ジフルオロシクロヘキサ−１−エン−１−カルボン酸が油状固体として得られた。
【０１６３】
上記カルボン酸（２２３ｍｇ，１．３７ ｍｍｏｌ）と参考例４の化合物（４８２ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）とを２．３ｍＬの脱ガスＤＭＦに溶解した。ＨＯＢＴ（２１ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（３０３ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をトリエチルアミン（１３９ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）で塩基性にした。周囲温度で２０時間後、１０ｍＬの水および１ｍＬの１０％炭酸水素ナトリウムを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。集めた有機層を水およびブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、溶媒を除去して得られた粗生成物を、ヘキサン中の５−５０％ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−３−フルオロピリジン−２−イル｝エチル）−４，４−ジフルオロシクロヘキサ−１−エン−１−カルボキサミドが得られた。
【０１６４】
０．５ｍＬのアセトンおよび０．５ｍＬの水中の上記カルボキサミド（７７ｍｇ，０．１５６ｍｍｏｌ）の溶液にＮＭＯ（２２ｍｇ，０．１８７ｍｍｏｌ）および四酸化オスミウム（８ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次いで減圧下でアセトンを除去した。残渣を５０ｍＬのＥｔＯＡｃに入れ、１０％亜硫酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し溶媒を除去して得られた粗生成物を、ヘキサン中の４５％ＥｔＯＡｃで溶出させる分取層状平面クロマトグラフィーによって精製すると、標題化合物の２つのジアステレオマーが得られた。低極性ジアステレオマーの純度をＬＣ／ＭＳ（ＥＳ ＭＳ，Ｍ＋Ｈ＋ 測定値５２９．０）およびプロトンＮＭＲによって測定した（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９９（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ．１Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），５．３４（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｓ，３Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。高極性ジアステレオマーの純度をＬＣ／ＭＳ（ＥＳ ＭＳ，Ｍ＋Ｈ＋ 測定値５２９．０）およびプロトンＮＭＲによって測定した（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１６５】
（実施例８１）
Ｎ−（｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−３−フルオロピリジン−２−イル｝メチル）−１，２−ジヒドロキシシクロペンタンカルボキサミド
【０１６６】
【化２４】
【０１６７】
実施例８０の記載と同様に標題化合物を製造した。
ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４６４。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
---は単結合または二重結合であり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はおのおの独立に、Ｈ、ハロゲンおよびＯＨから選択され、または同じ炭素原子に結合しているＲ１とＲ２とが一緒にオキソを表し、
Ｒ４はＨまたはメチルであり、
Ｒ５はＣｌまたはＦであり、
Ｒ６は、−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、２−メチルテトラゾール−５−イル、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、５−ハロメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、３−ハロメチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、テトラゾール−５−イル、５−ハロメチル−１，２，３−トリアゾリルおよび５−メチル−１，２，３−トリアゾリルから選択され、
Ｒ７およびＲ８のおのおのは独立にＣｌまたはＦであり、
ｎは０または１である。］
を有している化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がフッ素原子である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｎが０である請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ｎが１である請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ６が１−もしくは２−メチルテトラゾール−５−イル、１−もしくは２−ハロメチルテトラゾール−５−イル、１−もしくは２−ハロエチルテトラゾール−５−イル、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、５−ハロメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、３−ハロメチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、テトラゾール−５−イル、５−ハロメチル−１，２，３−トリアゾリルまたは５−メチル−１，２，３−トリアゾリルである請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ６が２−メチルテトラゾール−５−イルである化合物。
【請求項７】
治療有効量の式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩と医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項８】
ブラジキニンＢ１受容体が介在する状態の治療用医薬を製造するための請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩の使用。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
---は単結合または二重結合であり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はおのおの独立に、Ｈ、ハロゲンおよびＯＨから選択され、または同じ炭素原子に結合しているＲ１とＲ２とが一緒にオキソを表し、
Ｒ４はＨまたはメチルであり、
Ｒ５はＣｌまたはＦであり、
Ｒ６は、−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、２−メチルテトラゾール−５−イル、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、５−ハロメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、３−ハロメチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、テトラゾール−５−イル、５−ハロメチル−１，２，３−トリアゾリルおよび５−メチル−１，２，３−トリアゾリルから選択され、
Ｒ７およびＲ８のおのおのは独立にＣｌまたはＦであり、
ｎは０または１である。］
を有している化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がフッ素原子である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｎが０である請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ｎが１である請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ６が１−もしくは２−メチルテトラゾール−５−イル、１−もしくは２−ハロメチルテトラゾール−５−イル、１−もしくは２−ハロエチルテトラゾール−５−イル、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、５−ハロメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、３−ハロメチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、テトラゾール−５−イル、５−ハロメチル−１，２，３−トリアゾリルまたは５−メチル−１，２，３−トリアゾリルである請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ６が２−メチルテトラゾール−５−イルである化合物。
【請求項７】
治療有効量の式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩と医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項８】
ブラジキニンＢ１受容体が介在する状態の治療用医薬を製造するための請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩の使用。
【公表番号】特表２００８−５４２３７９（Ｐ２００８−５４２３７９Ａ）
【公表日】平成２０年１１月２７日（２００８．１１．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５１４７３４（Ｐ２００８−５１４７３４）
【出願日】平成１８年５月３０日（２００６．５．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０２０６６８
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１３２８３７
【国際公開日】平成１８年１２月１４日（２００６．１２．１４）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年１１月２７日（２００８．１１．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年５月３０日（２００６．５．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０２０６６８
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１３２８３７
【国際公開日】平成１８年１２月１４日（２００６．１２．１４）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
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