説明

ブラジキニン受容体アンタゴニストとして有用な2−アリール−プロピオンアミド誘導体およびそれらを含有する医薬組成物

ブラジキニンB1経路に関連する痛みおよび炎症などの症状および障害を治療または予防するのに有用な(R,S)2−アリール−プロピオンアミド誘導体またはそれらの単一鏡像異性体(R)および(S)を開示する。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、ブラジキニンB1経路に関連する痛みおよび炎症などの症状および障害を治療または予防するのに有用な(R,S)2−アリール−プロピオンアミド誘導体またはそれらの単一鏡像異性体(R)および(S)に関する。
【背景技術】
【0002】
ノナペプチドであるブラジキニン(BK)および生理的関係をもつデカペプチドであるカリジン(KD)は、カリクレイン−キニン系の短命成分として生成する内在性血管作用ペプチドである。それらは、末梢神経系(PNS)および中枢神経系(CNS)における正常な生理的プロセスの調節において重要な役割を果たし、気管支収縮、血漿の血管外漏出、プロスタグランジン類およびロイコトリエン類の放出、平滑筋の収縮および弛緩、ならびに侵害受容を含めた多数の炎症反応の作用因子である[Austin C.E. et al., J. Biol. Chem. (1997) 272, 11420-11425; Hess J.F. et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. (1992) 184, 260-268]。病態生理的条件下では、上昇したレベルのキニン類が、循環している前駆物質キニノーゲン類から、トリプシン様セリンプロテアーゼ類であるカリクレインおよび組織性カリクレインの酵素作用によって急速に産生される。キニン類は、7TM−GPCRスーパーファミリーに属する2種類の細胞表面受容体BKB1RおよびBKB2Rと相互作用してそれらの作用を発揮する。それらはGαタンパク質サブユニットによりホスホリパーゼC依存性経路を刺激して細胞内遊離カルシウム濃度およびイノシトールリン酸形成を増大させ、一方で、それらはGαサブユニットの活性化によりアデニルシクラーゼを阻害し、結果としてcAMPの形成を阻害する。BKB2R類は大部分のタイプの細胞および組織に構成性発現し、BKおよびKDがそれぞれ血漿および組織内で産生された後にそれらによる急性作用の大部分を仲介する。最近のデータがラットおよびマウスのCNSに構成性BKB1R類が存在することを示してはいるが、BKBlR類は生理的条件下では構成性発現することが少なく、炎症性傷害または侵害刺激に伴って誘導されるので、BKB1Rは特に魅力的な薬物標的となる。
【0003】
病態生理的条件下でのキニン類の過剰産生は、痛み、炎症、低血圧症、喘息、大腸炎、鼻炎、膵臓炎、敗血症およびリウマチ性関節炎を含めた多数の臨床関連障害の病因に関与することが指摘されている[Leeb-Lundberg L.M.F. et al., Pharmacol. Rev. (2005) 57, 57, 27-77]。BKはアルツハイマー病関連の末梢炎症プロセス[Huang H.M. et al., J. Neurochem. (1995) 64, 761-766およびYong Y.I. et al., FASEB J (2003) vol. 17: 2319-2321]、多発性硬化症(Prat A. et al., Neurology (1999), vol.53: 2087)、幾つかの充実性腫瘍の増殖[Stewart J.M. Curr. Pharm. Design (2003) 9, 2036-2042]に関与することも指摘されており、またBKB2Rアンタゴニストがうっ血性心不全、高血圧症および虚血性心疾患を軽減することにより証明されるように心血管疾患においても役割を果たすと考えられている[Heitsch H. Expert Opin. Investig. Drugs (2003) 12, 759-770]。慢性炎症性腸疾患、たとえばクローン病および潰瘍性大腸炎に罹患した患者の腸にブラジキニン受容体BR1およびBR2が存在することにより立証されるように、これらの病態においてもBKは重要な役割を果たす(Stadnicki A. et al., Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol (2005), vol. 289: G316-G366)。さらに、高レベルのブラジキニンは間質性膀胱炎の病因および症候に関与する可能性のあることが立証された(Rosamilia A. et al., Journal of Urology Vol. 162, 129-134 July, 1999)。痛みおよび炎症の管理において推定されるキニン類、特にBKの役割については十分な記載があり[Marceau F. et al. Nat. Rev. Drug Discov. (2004) 3, 845-852]、有効かつ選択的なBKアンタゴニストの開発に対する起動力をもたらした。BKB1Rは大部分の系で正常組織には存在しないが、組織傷害により炎症性サイトカイン、マイトジェン活性化型プロテインキナーゼ(MAPK)経路、および幾つかの転写因子、たとえば核内因子κB(NF−κB)の制御下で誘導されるので、炎症を処置するための魅力的な標的である。BKB1Rは脱感作に対してBKB2Rより抵抗性であり[Marceau F. et al. Pharmacol. Rev. (1998) 50, 357-386]、このためBKB1R拮抗は慢性または持続性の炎症系にBKB2R拮抗より適応する。さらに、虚血、糖尿病その他の病的状況での微小循環に対して内皮BKB2Rにより仲介されると提唱されたキニン類の保護作用は、BKB2Rアンタゴニストに限定されたことである可能性がある。これらに基づいて、古典的なペプチドアンタゴニストに代わってBKB1受容体を結合する新規な非ペプチドリガンドを同定するために、幾つかの研究プログラムが企業組織によっても展開された。抗炎症特性をもつ有用な療法薬がBK受容体経路により仲介される疾患の軽減をもたらすであろうという期待で、近年これらの努力が脚光を浴びている[Bock M.G. et al. Current Opinion in Chem. Biol. (2000) 4, 401-406]。
【0004】
非ペプチドBKB1Rアンタゴニストは2000年以来、文献中に現われ、開示された構造のうち異なる研究室により製造された異なる化学クラスに属する幾つかが、共通部分“RN−SO−フェニル”の存在により決定される有望な共通のファルマコフォア(pharmacophore)を共有すると思われ[Marceau F. TRENDS Pharmacol. Sc. (2005) 26, 116-118]、これによりヒトB1受容体へのドッキングの仮説が導かれ、構造共通性および選択した化合物内での優先的分子作用様式が示唆される。
【0005】
この数年に、幾つかのクラスの非ペプチドBKB1Rアンタゴニストが開示された。3つの主クラスを医薬企業数社が特許請求している:N−(アリールスルホニル)アミノ酸誘導体[Sanofi W0 9725315 (1997); Novartis WO 00075107 (2000)およびWO 02092556 (2002); Bayer AG WO 03007958 (20039; Elan Pharmaceuticals WO 03093245 (2003); Lab. Fournier SA FR 2840897 (2003); Merck & Co. INC. WO 2004/054584 (2004)];ビアリール誘導体[Pharmacopeia Inc. WO 0105783 (2001); Merck & Co. INC. US 2004034064 (2004), US 2004029920 (2004), US 2004063761 (2004)、最後にUS 2006/0111392も];ベンゾジアゼピン誘導体[Merck & Co. INC. WO 02099388 (2002)]。
【0006】
本出願人らは、特定のクラスの2−アリールプロピオン酸誘導体の単一鏡像異性体Rおよび/またはSが、IL−8により誘導されたPMN白血球の走化性および/またはC5aにより誘導されたPMN白血球および単球の走化性の阻害活性を示すことを見出し、これによりこれらの化合物は、これらの作用機序と関連する病態、たとえば敗血症、乾癬、潰瘍性大腸炎、リウマチ性関節炎、黒色腫、水疱性天疱瘡および類天疱瘡、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、特に急性呼吸不全症候群(ARDS)、特発性線維症、腎炎の処置、ならびに虚血および再潅流により起きる傷害の予防および治療のために特に有用なものとなった。
【0007】
たとえば:
−WO 2006/06399には、(R)−2−フェニルプロピオンアミド類および(R)−2−フェニルプロピオニルスルホンアミド類が、C5aにより誘導されたPMN走化性に対して予想外の有効な阻害作用を示すことが開示されている;
−WO 02/068377には、全クラスの(R)−2−アリールプロピオン酸のオメガアンミノアルキルアミド類がC5aにより誘導されたPMNおよび単球に対する阻害作用を示し、これらの化合物のうち選択されたクラスのみがIL−8により誘導されたPMN走化性の強い阻害活性をも示すことが開示されている;
−WO 2005/090295には、2(R)−(4−トリフルオロ−メタン−スルホニルオキシフェニル)プロピオニルアミド類がIL−8とCXCR1およびCXCR2膜受容体との相互作用により誘導された好中球(PMN白血球)の走化性活性化を阻害しうることが開示されている;
−WO 2005028425には、2 アリールプロピオンアミド類のアミジン誘導体または対応する単一の(R)もしくは(S)鏡像異性体がIL−8により誘導されたPMN走化性の阻害活性を示すことが開示されている;
−WO 2008/075184には、2 アリール−2−フルオロ−プロピオン酸誘導体または単一のRもしくはS鏡像異性体がIL−8により誘導されたPMNの走化性を阻害することが開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0008】
【特許文献1】W0 9725315
【特許文献2】WO 00075107
【特許文献3】WO 02092556
【特許文献4】WO 03007958
【特許文献5】WO 03093245
【特許文献6】FR 2840897
【特許文献7】WO 2004/054584
【特許文献8】WO 0105783
【特許文献9】US 2004034064
【特許文献10】US 2004029920
【特許文献11】US 2004063761
【特許文献12】US 2006/0111392
【特許文献13】WO 02099388
【特許文献14】WO 2006/06399
【特許文献15】WO 02/068377
【特許文献16】WO 2005/090295
【特許文献17】WO 2005028425
【特許文献18】WO 2008/075184
【非特許文献】
【0009】
【非特許文献1】Austin C.E. et al., J. Biol. Chem. (1997) 272, 11420-11425
【非特許文献2】Hess J.F. et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. (1992) 184, 260-268
【非特許文献3】Leeb- Lundberg L.M.F. et al., Pharmacol. Rev. (2005) 57, 57, 27-77
【非特許文献4】Huang H.M. et al., J. Neurochem. (1995) 64, 761-766
【非特許文献5】Yong Y.I. et al., FASEB J (2003) vol. 17: 2319-2321
【非特許文献6】Prat A. et al., Neurology (1999), vol.53: 2087
【非特許文献7】Stewart J.M. Curr. Pharm. Design (2003) 9, 2036-2042
【非特許文献8】Heitsch H. Expert Opin. Investig. Drugs (2003) 12, 759-770
【非特許文献9】Stadnicki A. et al., Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol (2005), vol. 289: G316-G366
【非特許文献10】Rosamilia A. et al., Journal of Urology Vol. 162, 129-134 July, 1999
【非特許文献11】Marceau F. et al. Nat. Rev. Drug Discov. (2004) 3, 845-852
【非特許文献12】Marceau F. et al. Pharmacol. Rev. (1998) 50, 357-386
【非特許文献13】Bock M.G. et al. Current Opinion in Chem. Biol. (2000) 4, 401-406
【非特許文献14】Marceau F. TRENDS Pharmacol. Sc. (2005) 26, 116-118
【発明の概要】
【0010】
本出願人らは、特定の2−アリールプロピオンアミド誘導体が同様に選択的ブラジキニンB1アンタゴニストであることを今回見出した。したがってそれらの化合物はB1受容体依存性のブラジキニン経路に依存する病態の処置に有用である。
【発明を実施するための形態】
【0011】
選択的B1ブラジキニンアンタゴニストである(R,S)2−アリール−プロピオンアミドは式(I)の誘導体ならびにそれらの単一(R)および(S)鏡像異性体ならびにそれらの医薬的に許容できる塩類である:
【0012】
【化1】

【0013】
式中:
Aは、H、CHおよびFからなる群から選択され;
Arは、置換されていてもよいフェニルおよび5、6員ヘテロアリールからなる群から選択され、それらのヘテロアリールはチオフェンおよびピロールから選択され;
Rは、下記のものからなる群から選択される残基であり:
−線状または分枝C−C−アルキルまたはC−C−アルケニル、C−C−アミノアルキル、
−3〜6員シクロアルキルアミノ;
−W−Ar:ここで、WはO、NH、COから選択され、Αrは置換されていてもよいフェニル、ナフチル、キノリニル、ベンゾジオキソリルおよび5〜6員ヘテロアリールからなる群から選択される;
−置換されていてもよい5〜6員複素環残基;ならびに
−X−SO:ここで、XはNHおよびOから選択され、Rは線状または分枝C−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、および置換されていてもよいフェニルから選択される;
Bは、下記のものからなる群から選択される残基であり:
−H、線状または分枝C−C−アルキル、C−C−アルケニル、C−C−アルキルアミノ、カルバモイル;
−(CH−(NH)−Y:ここで、nは0〜3であり、pは0または1であり、Yは下記のものから選択される:
−置換されていてもよいフェニル、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環残基から選択される5〜6員環;
−ベンジル、5〜6員ヘテロアリールカルボニル、C−C−アルキル、線状または分枝C−C−アルキルカルボニル、C−C−アルコキシ、およびヒドロキシ置換されたC−C−アルコキシ;
−(CH−Z−(CHn’−A:ここで、nは0〜3であり、n’は0〜1であり、Zは−CONH−、−O−、−NCH−、−CHOH−から選択され、Aは線状または分枝C−C−アルキル、置換または非置換フェニル、置換または非置換フェノキシから選択される;
−CHR:ここで、RおよびRは独立して、置換または非置換5〜6員ヘテロアリール、置換または非置換5〜6員複素環、置換または非置換フェニル、ジアルキルアミノ、−CH−NHCOO−C−C−アルキル、−(COO)C−C−アルキルから選択される。
【0014】
上記の定義において、用語“置換された”は、独立して線状または分枝C−C−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、線状または分枝C−C−アルコキシ、線状または分枝C−C−メルカプト、ハロ−C−C−アルキル、ハロ−C−C−アルコキシ、アミノ、C−C−アルキルアミノ、線状または分枝C−C−アルカンスルホンアミドから選択される1以上の基により置換されていることを意味する。
【0015】
特に好ましい化合物において、用語“置換された”は、独立してメチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、Cl、F、ヒドロキシ、メトキシ、チオメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、イソプロピルスルホニル、スルホンアミド、アミノから選択される1以上の基により置換されていることを意味する。
【0016】
本発明の好ましい態様によれば、Arがフェニルである場合、Rはこの芳香環の3または4位にある。
Rは、好ましくは下記の残基から選択される:ヘキサ−1−エン−1−イル、2−メチルプロピル、シクロプロピルアミノ、置換または非置換フェニルカルボニル、置換または非置換チオフェン−カルボニル、置換または非置換フェニルアミノ、置換または非置換1,3−チアゾール−2−イル−アミノ、置換または非置換1,3−オキサゾール−2−イル−アミノ、置換または非置換フェノキシ、置換または非置換ナフタレン−1−イルオキシ、置換または非置換ナフタレン−2−イルオキシ モルホリン−4−イル、ピペリジン−1−イル、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、C−Cアルキルスルホニルアミノ、置換または非置換フェニルスルホニルアミノ、置換または非置換フェニルスルホニルオキシ。
【0017】
Bは、好ましくは下記のものから選択される:H、エチル、2−メチルプロパ−2−エン−1−イル、2−アミノ−2−メチル−プロピル、置換または非置換1H−ピラゾール−4−イル、置換または非置換1H−ピラゾール−5−イル、置換または非置換チオフェン−3−イル、置換または非置換1,3−チアゾール−2−イル、ピリミジン−4−イル、置換または非置換1−H−ピロール−1−イル、置換または非置換4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル、置換または非置換ピリジン−4−イル、ピラジン−2−イル、置換または非置換ピペリジン−4−イル、置換または非置換フェニル、置換または非置換シクロヘキシル、フラン−2−イル−C−C−アルキル、置換または非置換ピペリジン−1−イル−C−C−アルキル、ピリジン−2−イル−アミノ−C−C−アルキル、フェニルアミノ−C−C−アルキル、シクロヘキシルアミノ−N−C−C−アルキル、1H−ピラゾール−1−イル−C−C−アルキル、ピリジン−4−イル−C−C−アルキル、モルホリン−4−イル−C−C−アルキル、ピロリジン−1−イル−C−C−アルキル、(C−C−アルキルアミノ)−C−C−アルキル、(ベンジルアミノ)C−C−アルキル、(C−C−アルキルアミノ)−エチル、−(C−C−ジアルキルアミノ)C−C−アルキル、2−(tert−ブチルアミノ)−2−オキソエチル;(フェノキシ)C−Cアルキル、[(ベンジル)(メチルアミノ)]C−Cアルキル、(3,4−ジメチルフェノキシ)−2−、[(ジメチルアミノ)(4−フルオロフェニル)メチル]アミノ;(tert−ブトキシカルボニル)アミノエチルカルボキシ]、カルバモイル、フラン−2−カルバミド。
【0018】
本発明の特に好ましい化合物は下記のものである:
4−(1−アミノ−2−フルオロ−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル トリフルオロメタンスルホネート;
4−(2−フルオロ−1−{[2−(5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)エチル]アミノ}−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル トリフルオロメタンスルホネート;
4−(2−フルオロ−1−オキソ−1−{[2−(ピリジン−2−イルアミノ)エチル]アミノ}プロパン−2−イル)フェニル トリフルオロメタンスルホネート;
2−フルオロ−N−(2−スルファモイルチオフェン−3−イル)−2−(3−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパンアミド;
2−フルオロ−N−(2−スルファモイルフェニル)−2−(3−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパンアミド;
4−(2−メチル−1−{[2−(tert−ブチルアミノ)−2−オキソエチル]アミノ}−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル トリフルオロメタンスルホネート;
4−(2−メチル−1−オキソ−1−{[2−(ピリジン−4−イル)エチル]アミノ}プロパン−2−イル)フェニル トリフルオロメタンスルホネート;
N−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−[5−(フェニルカルボニル)チオフェン−2−イル]プロパンアミド;
2−{4−[(3−メトキシフェニル)アミノ]フェニル}−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)プロパンアミド;
2−[(3−メトキシフェニル)アミノ]フェニル}−N−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)プロパンアミド;
N−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−[3−(3−フルオロフェノキシ)フェニル]プロパンアミド;
2−[3−(3−フルオロフェノキシ)フェニル]−N−[2−(フェニルアミノ)エチル]プロパンアミド;
2−{4−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]フェニル}−N−フェニルプロパンアミド;
2−[3−(シクロプロピルアミノ)フェニル]−N−(ピリミジン−4−イル)プロパンアミド;
2−(3−{[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}フェニル)N−(ピリミジン−4−イル)プロパンアミド;
2−{4−[(2,6−ジクロロ−3−メチルフェニル)アミノ]フェニル}−N−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]プロパンアミド;
2−{4−[(2,6−ジクロロ−3−メチルフェニル)アミノ]フェニル}−N−[2−(シクロヘキシルアミノ)プロピル]プロパンアミド;
N−(2−アミノ−2−メチルプロピル)−2−{3−[3−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]フェニルプロパンアミド;
N−[(2−ピロリジン−1−イル)エチル]−2−{3−[3−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]フェニル}プロパンアミド;
3−(1−{[2−(4−フルオロフェノキシ)エチル]アミノ}−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル トリフルオロメタンスルホネート;
2−{4−[(プロパン−2−イルスルホニル)アミノ]フェニル}−N−(4−tert−ブチル−1,3−チアゾール−2−イル)プロパンアミド
N−{2−[(3−メトキシベンジル)(メチル)アミノ]エチル}−2−{4−[(プロパン−2−イルスルホニル)アミノ]フェニルプロパンアミド;
N−(2−メチルプロパ−2−エン−1−イル)−2−[3−(チオフェン−2−イルカルボニル)フェニル]プロパンアミド;
N−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−[3−(チオフェン−2−イルカルボニル)フェニル]プロパンアミド;
2−{4−[(2,3−ジメトキシフェニル)アミノ]フェニル}−N−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)プロパンアミド;
2−{4−[(2,3−ジメトキシフェニル)アミノ]フェニル}−N−(ピリミジン−4−イル)プロパンアミド;
2−{3−[ヘキサ−1−エン−1−イル]フェニル}−N−[2−(プロパン−2−イルアミノ)エチル]プロパンアミド;
2−{3−[ヘキサ−1−エン−1−イル]フェニル}−N−(ピリミジン−4−イル)プロパンアミド;
N−(3−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパンアミド;
N−[2−(tert−ブチルアミノ)−2−オキソエチル]−2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]アミノ}フェニルプロパンアミド;
N−{2−[(3−メトキシベンジル)(メチル)アミノ]エチル}−2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパンアミド;
N−[2−ヒドロキシ−3−(3,4−ジメチルフェノキシ)プロピル]−2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパンアミド;
2−[3−(フェニルカルボニル)フェニル]−N−(1,3−チアゾール−2−イル)プロパンアミド;
N−シクロヘキシル−2−[3−(フェニルカルボニル)フェニル]プロパンアミド;
N−フェニル−2−[3−(フェニルカルボニル)フェニル]プロパンアミド;
N−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−[3−(フェニルカルボニル)フェニル]プロパンアミド;
2−[4−(2−メチルプロピル)フェニル]−N−(ピリジン−4−イル)プロパンアミド;
N−カルバモイル−2−[4−(2−メチルプロピル)フェニル]プロパンアミド;
1−メチル−4−({2−[4−(2−メチルプロピル)フェニル]プロパノイル}アミノ)ピリミジン−1−イウム ヨージド;
N−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−[4−(2−メチルプロピル)フェニル]プロパンアミド;
N−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパンアミド;
N−[2−(3,5−ジメチルピペリジン−1−イル)エチル]−2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパンアミド;
N−[フラン−2−イル(モルホリン−4−イル)メチル]−2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパンアミド;
N−[4−(ピリジン−4−イルメチル)フェニル]−2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパンアミド;
N−[2−(フラン−2−イル)プロピル]−2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパンアミド;
4−(1−{[2−(フラン−2−イル)プロピル]アミノ}−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル トリフルオロメタンスルホネート;
4−[1−オキソ−1−(ピリジン−4−イルアミノ)プロパン−2−イル]フェニル トリフルオロメタンスルホネート;
4−{1−オキソ−1−[4−(ピリジン−4−イルメチル)プロパン−2−イル]アミノ}フェニル トリフルオロメタンスルホネート;
4−(1−{[(ジメチルアミノ)(4−フルオロフェニル)メチル]アミノ}−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル トリフルオロメタンスルホネート;
4−(1−{[3−[3−メトキシベンジル(メチル)アミノ]プロピル]アミノ−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル トリフルオロメタンスルホネート;
4−[3−(3,4−ジメチルフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピル]アミノ−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル トリフルオロメタンスルホネート;
2−(3−{[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}フェニル)−N−(3−エトキシプロピル)プロパンアミド;
2−(3−{[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}フェニル)−N−(1H−ピロール−1−イル)プロパンアミド;
N’−{2−[3−(3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)フェニル]プロパノイル}フラン−2−カルボヒドラジド;
2−(3−{[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}フェニル)−N−(ピリミジン−4−イル)プロパンアミド;
N−エチル−2−(3−{[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}フェニル)プロパンアミド;
2−{3−[(3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ]フェニル}−N−[2−(ベンジルアミノ)エチル]プロパンアミド;
N−(2−アミノ−2−メチルプロピル)−2−[3−{[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}フェニル]プロパンアミド;
N−(2−アミノシクロヘキシル)−2−[3−{[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}フェニル]プロパンアミド;
3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−[4−(ナフタレン−1−イルオキシフェニル)プロパノイル]アミノプロパン酸メチル;
N−[2−(ベンジルアミノ)エチル]−2−[4−(ナフタレン−1−イルオキシ)フェニル]プロパンアミド;
N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−2−[4−(ナフタレン−1−イルオキシ)フェニル]プロパンアミド;
N−[3−(シクロヘキシルアミノ)プロピル]−2−[4−(ナフタレン−1−イルオキシ)フェニル]プロパンアミド;
2−[4−(ナフタレン−1−イルオキシ)フェニル]−N−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)プロパンアミド;
2−[4−(ナフタレン−1−イルオキシ)フェニル]−N−[2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エチル]プロパンアミド;
N−[2−(アセチルアミノ)エチル]−2−[4−(ナフタレン−1−イルオキシ)フェニル]プロパンアミド;
2−[4−(ナフタレン−1−イルオキシ)フェニル]−N−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]プロパンアミド。
【0019】
前記の2−アリールプロピオンアミド誘導体は、それらの選択的BKB1Rアンタゴニスト性のため、ブラジキニンの生物活性を効果的に阻害する能力を示す。
したがって本発明の目的は、ブラジキニンB1受容体活性化された経路の阻害薬として使用するための前記化合物である。
【0020】
既に発明の背景で考察したように、この経路は痛みおよび炎症を伴う障害の病因に関与する。
したがって本発明の他の目的は、痛みおよび炎症の予防および/または治療のための前記化合物の使用である。
【0021】
特に本発明の目的は、下記を予防および/または治療するための前記化合物の使用である:内臓痛、好ましくは膵臓炎、膀胱炎、腎石疝痛;神経障害性疼痛、好ましくは疱疹後神経痛、神経傷害;神経系のいずれかのレベルにおける病変により起きる中枢性疼痛症候群、および術後疼痛症候群;骨痛および関節痛、好ましくは骨関節炎;反復運動痛;歯痛;癌性疼痛;筋筋膜疼痛、好ましくは筋傷害、線維筋痛および術中疼痛;慢性疼痛;月経困難症;アンギナに関連する痛みおよび炎症関連疼痛、多様な由来の痛み、好ましくは骨関節炎、リウマチ性関節炎、リウマチ性疾患および痛風に由来する痛み。
【0022】
本発明の他の目的は、下記を予防および/または治療するための前記化合物の使用である:気道反応亢進、および気道疾患関連の炎症性事象、好ましくは下記を含む喘息:アレルギー性喘息、気管支収縮、職業性喘息、ウイルスまたは細菌による喘息増悪、他の非アレルギー性喘息、および“喘鳴小児症候群(wheezy−infant syndrome)”、慢性閉塞性肺疾患。好ましくは、慢性閉塞性肺疾患は、肺気腫、ARDS、気管支炎、肺炎、アレルギー性鼻炎および血管運動神経性鼻炎、ならびに塵肺症を含む。
【0023】
好ましくは、塵肺症は、アルミニウム肺症、炭粉肺症、石綿肺症、石粉肺症、プチローシス(ptilosis)、鉄肺症、タバコ肺症(tabacosis)および綿肺症を含む。
【0024】
本発明のさらに他の目的は、下記を予防および/または治療するための前記化合物の使用である:炎症性腸疾患、好ましくはクローン病および潰瘍性大腸炎およびブドウ膜炎;炎症性皮膚障害、好ましくは乾癬および湿疹;火傷、捻挫および骨折から生じる浮腫;
脳浮腫および血管性浮腫;糖尿病性血管障害;糖尿病性神経障害;糖尿病性網膜障害;膵島炎関連の糖尿病性症状;肝疾患;多発性硬化症;心血管疾患、好ましくはアテローム性硬化症;うっ血性心不全;心筋梗塞;神経変性性疾患、好ましくはパーキンソン病およびアルツハイマー病、、多発性硬化症;てんかん;敗血症性ショック;群発性頭痛、偏頭痛を含む頭痛;閉鎖性頭部外傷;癌、好ましくは前立腺癌、膵臓癌、神経膠腫、乳癌;軟骨肉腫、結腸直腸腫瘍、脳腫瘍および骨髄腫;敗血症;歯肉炎;骨粗鬆症;良性過形成、膀胱活動亢進、間質性膀胱炎。
【0025】
本発明の化合物およびその適切なキャリヤーを含む医薬組成物も本発明の範囲に含まれる。
本発明の化合物は、一般に用いられる佐剤、キャリヤー、希釈剤または賦形剤と一緒に、実際に医薬組成物およびその単位剤形にすることができ、固体、たとえば錠剤もしくは充填カプセル剤、または液体、たとえば液剤、懸濁液剤、乳剤、エリキシル剤、もしくはそれらを充填したカプセル剤の形で(すべて経口用)、あるいは非経口(皮下を含む)用の無菌注射液の形で使用できる。そのような医薬組成物およびその単位剤形は成分を通常の割合で含むことができ(追加の有効な化合物もしくは成分を含むかまたは含まない)、そのような単位剤形は、使用すべき意図する1日量範囲に対応したいずれか適切な有効量の有効成分を含有することができる。
【0026】
医薬として使用する場合、本発明の酸は一般に医薬組成物の形で投与される。そのような組成物は、医薬技術分野において周知の方法で調製でき、少なくとも1種類の有効化合物を含む。一般に、本発明の化合物は医薬有効量で投与される。化合物の実際の投与量は、一般に関係する状況を考慮して医師が決定するであろう:これには、処置される状態、選択する投与経路、投与する実際の化合物、個々の患者の年齢、体重および応答、患者の症状の重症度などが含まれる。
【0027】
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、および鼻腔内を含めた多様な経路で投与できる。意図する送達経路に応じて、前記化合物を好ましくは注射用または経口用の組成物として配合する。経口投与用組成物は、バルク状の液剤もしくは懸濁液剤、またはバルク状の散剤の形態をとることができる。しかし、より一般的には、組成物は厳密な投与を容易にするために単位剤形で提供される。用語“単位剤形”は、ヒト対象および他の哺乳動物のための単位量として適切な物理的に別個の単位を表わし、各単位は目的とする療法効果を生じるように計算された前決定量の有効物質を、適切な医薬賦形剤と共に含有する。典型的な単位剤形には、充填済みの前測定した液体組成物のアンプルもしくは注射器、または固体組成物の場合は丸剤、錠剤、カプセル剤などが含まれる。そのような組成物において、前記の酸化合物は通常は副量成分であり(約0.1から約50重量%まで、または好ましくは約1から約40重量%まで)、残りは目的とする剤形を形成するのに役立つ種々のビヒクルまたはキャリヤーおよび加工助剤である。
【0028】
経口投与に適した液体剤形は、適切な水性または非水性ビヒクルを、緩衝剤、懸濁化剤および分散剤、着色剤、フレーバーなどと共に含有することができる。後記の注射用組成物を含めた液体剤形は、光の何らかの触媒作用、たとえばヒドロペルオキシドまたはペルオキシドの形成を避けるために、常に光の不存在下で貯蔵される。固体剤形は、たとえば下記のいずれかの成分または類似の性質をもつ化合物を含有することができる:結合剤、たとえば微結晶性セルロース、トラガントゴムもしくはゼラチン;賦形剤、たとえばデンプンもしくは乳糖;崩壊剤、たとえばアルギン酸、Primogel、もしくはトウモロコシデンプン;滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウム;流動促進剤、たとえばコロイド状二酸化ケイ素;甘味剤、たとえばショ糖もしくはサッカリン;またはフレーバー、たとえばペパーミント、サリチル酸メチル、もしくはオレンジフレーバー。
【0029】
注射用組成物は、一般に、当技術分野で既知である注射用の無菌の生理食塩水もしくはリン酸緩衝化生理食塩水または他の注射用キャリヤーを基礎とする。前記に述べたように、そのような組成物中の式Iの酸誘導体は一般にマイナー成分であって、しばしば0.05〜10重量%の範囲であり、残りは注射用キャリヤーなどである。平均1日量は、疾患の重篤性および患者の状態(年齢、性別および体重)など多様な要因に依存するであろう。用量は一般に1日当たり式(I)の化合物1mgまたは数mgから1500mgまでの範囲であり、場合により多数回の投与に分割してもよい。本発明の化合物は低毒性でもあるため、より高い用量を長期間にわたって投与することができる。
【0030】
経口投与用または注射用の組成物のための上記成分は代表例にすぎない。さらに他の材料および加工法などは、“Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook”, 19th Edition, 1995, Part 7, Mack Publishing Company,ペンシルベニア州イーストンに示されており、それを本明細書に援用する。
【0031】
本発明の化合物は、持続放出剤形で、または持続放出薬物送達システムから、投与することもできる。代表的な持続放出材料も上記のRemington's Handbook中にある。
本発明を下記の実施例により説明するが、それらを本発明の範囲の限定とみなすべきではない。
【実施例】
【0032】
材料および方法
式(I)の化合物の合成における試薬として用いる一般式RNHのアミンは、既知のであって一般に市販されているか、あるいはそれらは文献に記載された方法に従って製造できる。
【0033】
下記のアリールプロピオン酸は既に記載されているか、あるいは市販されている:2−[4−(2−メチルプロピル)フェニル]プロパン酸、2−[3−(フェニルカルボニル)フェニル]プロパン酸、2−(4−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}フェニル)プロパン酸、2−{4−[(プロパン−2−イルスルホニル)オキシ]フェニル}プロパン酸、2−フルオロ−2−(4−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}フェニル)プロパン酸、2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパン酸、2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパン酸、2−[3−(チオフェン−2−イルカルボニル)フェニル]プロパン酸、2−フルオロ−2−(3−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパン酸。
【0034】
H−NMRスペクトルは、Bruker ARX 300分光計で記録された。LC−MSスペクトルは、LCQ DECA XP plus (THERMO FINNIGAN)装置と連結した、かつC 18 Phenomenex Geminiカラムを備えた、Surveyor (THERMO FINNIGAN)装置で記録された。溶離剤混合物は緩衝液10mM pH4.2 HCOO NH4/HCOOHおよびCHOHからなり、90:10から10:90までの勾配に従って使用された。
【0035】
アリールプロピオン酸の合成
2−[4−(ナフタレン−1−イルオキシ)フェニル]プロパン酸(I)
コンデンサーおよび磁気撹拌機を備えた500ccの丸底フラスコ内において室温で、市販の2−(4−ヒドロキシフェニル)プロパン酸(20g,0.12mol)をCHOH(50ml)に溶解し、濃HSO(2mL,0.05mol)をこの溶液に滴加した。反応混合物を一夜還流させた。室温に冷却した後、溶液をCHCl(20ml)中に希釈し、飽和NaHCO水溶液(3×150ml)で抽出した;有機層を集めて無水NaSOで乾燥させ、真空下で蒸発させると、純粋な2−(4−ヒドロキシフェニル)プロパン酸メチル(18g,0.10mol)が橙色の油として得られ、これをそれ以上精製せずに次の工程の反応に用いた。
【0036】
50mlの丸底フラスコ内で窒素流入下に、Cu(OAc)(0.49g,2.7mmol)および触媒量の4Åモレキュラーシーブを乾燥CHCl(0.1mL)に懸濁した。10分間撹拌した後、ピリジン(0.45ml,5.4mol)を添加した。窒素導入部を取り除き、CaClチューブで置き換えた;2−(4−ヒドロキシフェニル)プロパン酸メチル(0.5g,2.7mmol)のピリジン(0.65ml,8.1mmol)中における溶液、続いて直ちに少量のナフチルボロン酸(0.7g,4.5mmol)を添加した。混合物を室温で3日間撹拌し、反応終了時に溶媒を真空下で蒸発させた。粗製混合物をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc 8:1)により精製すると、中間体2−[4−(ナフタレン−1−イルオキシ)フェニル]プロパン酸メチル(0.55g,1.8mmol)が得られ、これをそれ以上精製せずに次の工程に用いた。
【0037】
2−[4−(ナフタレン−1−イルオキシ)フェニル]プロパン酸メチル(0.5g,1.63mmol)のジオキサン(2mL)中における懸濁液に、室温で2M NaOH(4mL,0.8mmol)を滴加した。得られた暗色溶液を室温で8時間撹拌し、次いでそれを真空下で蒸発させ、粗製物質をEtOAc(3mL)に溶解し、水(3×5mL)で抽出した。次いで水性抽出液を集めて10% w/v KHSO(2mL)で酸性化し、EtOAc(3×5mL)で逆抽出した。有機層を集めて無水NaSOで乾燥させ、真空下で蒸発させると粗製物質が得られ、これを石油エーテル中で離解させる(pulping)と、純粋な2−[4−ナフタレン−1−イルオキシ)フェニル]プロパン酸(I)(0.3g,1.027mmol,最終中間体からの収率63%)がろう状固体として得られた。
【0038】
【化2】

【0039】
2−(3−{[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}フェニル)プロパン酸(II)
コンデンサーを備えた250mlの丸底フラスコ内で、数滴の濃HSOを、市販の(3−ヒドロキシフェニル)酢酸(25g,0.165mol)のCHOH(30mL)中における溶液に添加し、得られた混合物を還流下で4時間撹拌した。出発物質が完全に消失した後(TLC)、CHCl(30mL)を添加し、有機層を1M NaOH(2×20mL)で抽出し、水(2×20mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、真空下で蒸発させると、純粋な(3−ヒドロキシフェニル)酢酸メチル(24g,0.14mol)が褐色の油として得られ、これをそれ以上精製せずに次の工程に用いた。
【0040】
滴下ろうとおよび磁気撹拌機を備えた250mlの三口丸底フラスコ内で、(3−ヒドロキシフェニル)酢酸メチル(l0g,0.058mol)のCHOH(50mL)中における溶液を−20℃に冷却し、トリエチルアミン(12.4mL,0.075mol)を滴加した;得られた混合物を30分間撹拌し、次いで無水トリフルオロメタンスルホン酸(12.6mL,0.075mol)を添加し、氷水浴を取り除き、溶液をさらに2時間撹拌した。出発物質が完全に消失した後(TLC)、反応混合物を1N HCl(30mL)で希釈し、水(2×10mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、真空下で蒸発させると、(3−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}フェニル)酢酸メチル(9g,0.031mol)が黄色の油として得られ、これをそれ以上精製せずに次の工程に用いた。
【0041】
250mlの丸底フラスコ内で、リチウムヘキサメチルジシラジド(THF中1M,31.4mL,0.031mol)および(3−{[トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}フェニル)酢酸メチル(8.9g,0.03mol)を無水THF(170ml)に窒素雰囲気下で溶解した。−78℃に冷却して20分間撹拌した後、ヨードメタン(1.86mL,0.03mol)を滴加した。得られた混合物を室温まで上昇させ、一夜撹拌した。KHPO水溶液(30ml)を添加し、水層をEtOAc(2×20mL)で抽出した。有機抽出液を集めて水(2×20ml)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、減圧下で蒸発させると粗製残留物が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィー(n−ヘキサン/EtOAc 9:1)により精製した後、2−(3−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}フェニル)プロパン酸メチル(7.5g,0.025mol,75%の収率)が黄色の油として得られ、これを次の工程に用いた。
【0042】
2−(3−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}フェニル)プロパン酸メチル(0.13g,4.3mmol)および3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)アニリン(0.1g,5.2mmol)の乾燥トルエン(2mL)中における溶液に、Pd(dba)(8mg,8.7mmol)、Xantphos(7.5mg,1.3mmol)およびKPO(0.18g,8.7mmol)を添加した。反応混合物を150℃で加熱し、マイクロ波照射下で撹拌した。2時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(n−ヘキサン/EtOAc 9:1)により精製すると、次の工程に用いるのに十分なほど純粋な2−(3−{[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}フェニル)プロパン酸メチル(0.8g,2.4mmol,収率56%)が得られた。
【0043】
コンデンサーおよび磁気撹拌機を備えた100mlの丸底フラスコ内で、2−(3−{[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}プロパン酸メチル(0.73g,2.1mmol)を1,4−ジオキサン(20mL)に室温で懸濁し、1M NaOH(4.2mL,4.2mmol)を滴加し、得られた溶液を室温で一夜撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、粗製混合物をEtOAc(10mL)に希釈し、水(3×10mL)で抽出した。水層を集めて1N HClでpH2に酸性化し、ブライン(2×5mL)で洗浄し、EtOAc(3×10mL)で抽出した。有機層を無水NaSOで乾燥させ、減圧下で蒸発させると、2−(3−{[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−フェニル)プロパン酸(II)(0.72g,2.0mmol,収率95%)が黄色の油として得られた。
【0044】
【化3】

【0045】
2−(3−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}フェニル)プロパン酸(III)
コンデンサーおよび磁気撹拌機を備えた500ccの丸底フラスコ内で、2−(3−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}フェニル)プロパン酸メチル(1.2g,3.8mmol)(前記と同様にして製造)を酢酸(10mL)に室温で懸濁し、37% HCl(5mL)を滴加した。得られた溶液を一夜還流させた。室温で冷却した後、溶液を真空下で蒸発させ、粗製混合物をCHCl(10mL)中に希釈し、水(2×10mL)で洗浄した;有機層を無水NaSOで乾燥させ、減圧下で蒸発させると、純粋な2−(3−{[トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}フェニル)プロパン酸(III)(1.09g,3.6mmol,収率95%)が無色の油として得られた。
【0046】
【化4】

【0047】
2−{4−[(2,3−ジメトキシフェニル)アミノ]フェニル}プロパン酸(IV)
IIの合成について前記に述べたものと同じ方法に従い、ただし市販の(4−ヒドロキシフェニル)酢酸から出発すると、中間体2−(4−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}フェニル)プロパン酸メチルが褐色の油として純粋に単離され、先に記載したものと同じ条件で市販の2,3−ジメトキシアニリンにより処理し、続いてエステル加水分解した後、2−{4−[(2,3−ジメトキシフェニル)アミノ]フェニル}プロパン酸(IV)が25%の全収率で無色の油として得られた。
【0048】
【化5】

【0049】
2−{3−[3−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]フェニル}プロパン酸(V)
市販の(3−ヒドロキシフェニル)酢酸を、Iの合成について前記に述べたものと同じ方法に従ってヨードメタンによりメチル化すると、中間体2−(3−ヒドロキシフェニル)プロパン酸メチルが得られ、これを化合物(I)について先に記載したものと同じ条件で市販の3−(トリフルオロメトキシ)フェニルボロン酸により処理した後、2−{3−[3−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]フェニル}プロパン酸(V)が23%の全収率で無色の油として得られた。
【0050】
【化6】

【0051】
2−{4−[2,6−ジクロロ−3−メチルフェニル)アミノ]フェニル}プロパン酸(VI)
IIの合成について前記に述べたものと同じ方法に従い、ただし市販の(4−ヒドロキシフェニル)酢酸から出発すると、中間体2−(4−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}フェニル)プロパン酸メチルが褐色の油として純粋に単離され、先に記載したものと同じ条件で市販の2,6−ジクロロ−3−メチルアニリンにより処理し、続いてエステル加水分解した後、2−{4−[2,6−ジクロロ−3−メチルフェニル)アミノ]フェニル}プロパン酸(VI)が28%の全収率で無色の油として得られた。
【0052】
【化7】

【0053】
2−(4−{[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}フェニル)プロパン酸(VII)
IIの合成について前記に述べたものと同じ方法に従い、ただし市販の(4−ヒドロキシフェニル)酢酸から出発すると、中間体2−(4−{[(トリフルオロメチル)−スルホニル]オキシ}フェニル)プロパン酸メチルが褐色の油として純粋に単離され、先に記載したものと同じ条件で市販の4−モルホリノアニリンにより処理し、続いてエステル加水分解した後、2−(4−{[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}フェニル)プロパン酸(VII)が34%の全収率で無色の油として得られた。
【0054】
【化8】

【0055】
2−{4−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]フェニル}プロパン酸(VIII)
VIの合成について前記に述べたものと同じ方法に従い、ただし中間体2−(4−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}フェニル)プロパン酸メチルを市販の2,6−ジクロロアニリンと反応させると、2−{4−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]フェニル}プロパン酸(VIII)が無色の油として30%の全収率で単離された。
【0056】
【化9】

【0057】
2−{4−[(シクロプロピルメチル)アミノ]フェニル}プロパン酸(IX)
VIの合成について前記に述べたものと同じ方法に従い、ただし中間体2−(4−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}フェニル)プロパン酸メチルを市販のシクロプロパンメチルアミンと反応させると、2−{4−[(シクロプロピルメチル)アミノ]フェニル}プロパン酸(IX)が無色の油として24%の全収率で得られた。
【0058】
【化10】

【0059】
2−[3−(3−フルオロフェノキシ)フェニル]プロパン酸(X)
Iの合成について前記に述べたものと同じ方法に従い、ただし中間体2−(3−ヒドロキシフェニル)プロパン酸メチルを市販の3−フルオロフェニルボロン酸と反応させると、2−[3−(3−フルオロフェノキシ)フェニル]プロパン酸(X)が無色の油として40%の全収率で得られた。
【0060】
【化11】

【0061】
2−{4−[(3−メトキシフェニル)アミノ]フェニル}プロパン酸(XI)
VIの合成について前記に述べたものと同じ方法に従い、ただし中間体2−(4−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}フェニル)プロパン酸メチルを市販の3−メトキシアニリンと反応させると、2−{4−[(3−メトキシフェニル)アミノ]フェニル}プロパン酸(XI)が無色の油として25%の全収率で得られた。
【0062】
【化12】

【0063】
2−{4−[3−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]フェニル}プロパン酸(XII)
Iの合成について前記に述べたものと同じ方法に従い、ただし中間体2−(4−ヒドロキシフェニル)プロパン酸メチルを市販の3−(トリフルオロメトキシ)フェニルボロン酸と反応させると、2−{4−[3−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]フェニル}プロパン酸(XII)が無色の油として32%の全収率で得られた。
【0064】
【化13】

【0065】
2−メチル−2−(4−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}フェニル)プロパン酸(XIII)
250mlの丸底フラスコ内で、リチウムヘキサメチルジシラジド(THF中1M,5mL,6.3mmol)および2−(4−{[トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}フェニル)プロパン酸メチル(1.4g,4.5mmol)を無水THF(5mL)に窒素雰囲気下で溶解した。−78℃に冷却して20分間撹拌した後、ヨードメタン(0.4mL,6.3mmol)を滴加した。得られた混合物を室温まで上昇させ、一夜撹拌した。KHPO水溶液(30mL)を添加し、水層をEtOAc(2×20mL)で抽出した。有機抽出液を集めて水(2×20mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、減圧下で蒸発させると粗製残留物が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィー(n−ヘキサン/EtOAc 9:1)により精製した後、2−メチル−2−(4−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}フェニル)プロパン酸メチル(1.2g,4.1mmol,93%の収率)が無色の油として得られ、これを次の工程に用いた。
【0066】
コンデンサーおよび磁気撹拌機を備えた500ccの丸底フラスコ内で、37% HCl(5mL)を室温で、2−メチル−2−(4−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}フェニル)プロパン酸メチル(1.2g,4.1mmol)のAcOH(10mL)中における懸濁液に滴加した。得られた溶液を撹拌下で一夜還流させた。室温で冷却した後、溶媒を真空下で蒸発させ、粗製混合物をCHCl(10mL)中に希釈し、有機相を水(2×10mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させると、2−メチル−2−(4−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}フェニル)プロパン酸(XIII)(1.09g,3.5mmol)が無色の油として85%の収率で得られた。
【0067】
【化14】

【0068】
2−{3−[(1−ヘキサ−1−エン−1−イル]フェニル}プロパン酸(XIV)
2−(3−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}フェニル)プロパン酸メチル(IIについて前記に述べたと同様にして製造)(0.52g,2.24mmol)の無水N−メチル−2−ピロリジノン(6mL)中における溶液に、窒素および激しい撹拌下で、LiCl(0.285g,6.73mmol)、CuI(20mg,0.112mmol)、AsPh(54mg,0.18mmol)、およびPddba(42mg,0.04mmol)を添加した。10分間撹拌した後、1−ヘキセニル−トリブチルスズ(Labadie J.W. et al. J. Org. Chem., 1983, 105, 6129-6137に従って製造)(1.01g,2.70mmol)を添加し、反応混合物を90℃で5時間撹拌した。室温で冷却した後、飽和KF溶液(20mL)を添加し、水層をEtO(3×20mL)で抽出した。有機抽出液を集めて水(2×20mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、真空下で蒸発させると粗製残留物が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc 8:1)により精製した後、2−{3−[(1−ヘキサ−1−エン−1−イル]フェニル}プロパン酸メチル(0.41g,1.68mmol,75%の収率)が得られ、これを最終加水分解工程に用いた。CHOH(4mL)に溶解したこのメチルエステルに、20% KOHアルコール溶液(2mL)を添加し、得られた混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物を水(10mL)で希釈し、EtO(2×10mL)で洗浄し、1N HClでpH2に酸性化し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。有機抽出液を集めて無水NaSOで乾燥させ、真空下で蒸発させると粗製残留物が得られ、これを石油エーテル(20mL)中で離解させ、濾過した後、2−{3−[(ヘキサ−1−エン−1−イル]フェニル}プロパン酸(XIV)(0.35g,1.51mmol,90%の収率)が白色固体としてE/Z異性体の3:1混合物として得られた。
【0069】
【化15】

【0070】
式(I)のアミドの一般的合成
実施例1
4−(1−アミノ−2−フルオロ−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル トリフルオロメタンスルホネート
2−メチル−2−(4−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}フェニル)プロパン酸(0.88g,2.78mmol)をSOCl(5mL)に溶解し、得られた溶液を還流下で3時間撹拌した。室温で冷却した後、混合物を減圧下で蒸発させた;粗製の塩化アシルを無水THF(5mL)で希釈し、0〜5℃で冷却した。酸が完全に消失するまでアンモニアガスを溶液に吹き込んだ(反応をTLCにより監視した)。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をCHCl(10mL)で希釈し、飽和NaHCO溶液(3×10mL)およびHO(2×10mL)で洗浄した;有機層を無水NaSOで乾燥させ、真空下で蒸発させ、粗製物質をイソプロピルエーテル中で離解させ、濾過した後、純粋な4−(1−アミノ−2−フルオロ−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル トリフルオロメタンスルホネート(0.74g,85%の収率)が白色固体として得られた。
【0071】
【化16】

【0072】
実施例2
4−(2−フルオロ−1−{[2−(5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)エチル]アミノ}−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル トリフルオロメタンスルホネート
2−メチル−2−(4−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}フェニル)プロパン酸(0.88g,2.78mmol)をSOCl(5mL)に溶解し、得られた溶液を還流下で3時間撹拌した。室温で冷却した後、混合物を減圧下で蒸発させた;粗製の塩化アシルを乾燥THF(5mL)で希釈し、0〜5℃で冷却した。2−(5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)エタナミン(0.76g,6.11mmol)(Attaryan O.S. et al., Russ. J. Gen. Chem., 2008, 78, 136-138の記載に従って製造)を混合物に激しい撹拌下で添加した。反応をTLCにより監視し、室温で2〜4時間撹拌した;出発酸が完全に消失した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をCHCl(10mL)およびHO(10mL)で希釈した;2相を解離させ(debated)、分離し、有機相を飽和NaHCO溶液(3×10mL)およびHO(2×10mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、真空下で蒸発させると、純粋な4−(2−フルオロ−1−{[2−(5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)エチル]アミノ}−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル トリフルオロメタンスルホネート(0.82g,70%の収率)が無色の油として得られた。
【0073】
MS (ESI) : m/z [M+H] 1+ 424 Rt = 1.65分。
同じ実験法に従い、対応する前記のアリールプロピオン酸を出発試薬として用いて、下記の化合物を合成した:
実施例3
4−(2−フルオロ−1−オキソ−1−{[2−(ピリジン−2−イルアミノ)エチル]アミノ}プロパン−2−イル)フェニル トリフルオロメタンスルホネート
MS (ESI) : m/z [M+H] 1+ 436; Rt = 1.67分。
【0074】
実施例4
2−フルオロ−N−(2−スルファモイルチオフェン−3−イル)−2−(3−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパンアミド
MS (ESI) : m/z [M+H] 1+ 495; Rt = 3.86分。
【0075】
実施例5
2−フルオロ−N−(2−スルファモイルフェニル)−2−(3−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパンアミド
MS (ESI) : m/z [M+H] 1+ 489; Rt = 3.88分。
【0076】
実施例6
4−(2−メチル−1−{[2−(tert−ブチルアミノ)−2−オキソエチル]アミノ}−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル トリフルオロメタンスルホネート
MS (ESI) : m/z [M+H] 1+ 425; Rt = 1.67分。
【0077】
実施例7
4−(2−メチル−1−オキソ−1−{[2−(ピリジン−4−イル)エチル]アミノ}プロパン−2−イル)フェニル トリフルオロメタンスルホネート
MS (ESI) : m/z [M+H] 1+ 417; Rt = 1.64分。
【0078】
実施例8
N−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−[5−(フェニルカルボニル)チオフェン−2−イル]プロパンアミド
MS (ESI) : m/z [M+H] 1+ 368; Rt = 1.22分。
【0079】
実施例9
2−{4−[(3−メトキシフェニル)アミノ]フェニル}−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)プロパンアミド
MS (ESI) : m/z [M+H] 1+ 444; Rt = 9.72分。
【0080】
実施例10
2−[(3−メトキシフェニル)アミノ]フェニル}−N−(l,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)プロパンアミド
MS (ESI) : m/z [M+HCOOH-H] 1- 409; Rt = 10.55分。
【0081】
実施例11
N−(l,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−[3−(3−フルオロフェノキシ)フェニル]プロパンアミド
MS (ESI) : m/z [M+H] 1+ 353; Rt = 11.34分。
【0082】
実施例12
2−[3−(3−フルオロフェノキシ)フェニル]−N−[2−(フェニルアミノ)エチル]プロパンアミド
MS (ESI) : m/z [M+H] 1+ 393; Rt = 9.50分。
【0083】
実施例13
2−{4−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]フェニル}−N−フェニルプロパンアミド
MS (ESI) : m/z [M+H] 1+ 439; Rt = 9.84分。
【0084】
実施例14
2−[3−(シクロプロピルアミノ)フェニル]−N−(ピリミジン−4−イル)プロパンアミド
MS (ESI) : m/z [M-H] 1- 295; Rt = 10.28分。
【0085】
実施例15
2−(3−{[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}フェニル)N−(ピリミジン−4−イル)プロパンアミド
MS (ESI) : m/z [M-H] 1- 402; Rt = 10.30分。
【0086】
実施例16
2−{4−[(2,6−ジクロロ−3−メチルフェニル)アミノ]フェニル}−N−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]プロパンアミド
MS (ESI) : m/z [M+H] 1+ 436; Rt = 9.70分。
【0087】
実施例17
2−{4−[(2,6−ジクロロ−3−メチルフェニル)アミノ]フェニル}−N−[2−(シクロヘキシルアミノ)プロピル]プロパンアミド
MS (ESI) : m/z [M+H] 1+ 460; Rt = 9.72分。
【0088】
実施例18
N−(2−アミノ−2−メチルプロピル)−2−{3−[3−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]フェニルプロパンアミド
MS (ESI) : m/z [M+H] 1+ 397; Rt = 9.73分。
【0089】
実施例19
N−[(2−ピロリジン−1−イル)エチル]−2−{3−[3−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]フェニル}プロパンアミド
MS (ESI) : m/z [M+H] 1+ 423; Rt = 9.72分。
【0090】
実施例20
3−(1−{[2−(4−フルオロフェノキシ)エチル]アミノ}−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル トリフルオロメタンスルホネート
MS (ESI) : m/z [M+H] 1+ 436 Rt = 1.70分。
【0091】
実施例21
2−{4−[(プロパン−2−イルスルホニル)アミノ]フェニル}−N−(4−tert−ブチル−1,3−チアゾール−2−イル)プロパンアミド
MS (ESI) : m/z [M+H] 1+ 410 Rt = 1.68分。
【0092】
実施例22
N−{2−[(3−メトキシベンジル)(メチル)アミノ]エチル}−2−{4−[(プロパン−2−イルスルホニル)アミノ]フェニルプロパンアミド
MS (ESI) : m/z [M+H] 1+ 462 Rt = 1.51分。
【0093】
実施例23
N−(2−メチルプロパ−2−エン−1−イル)−2−[3−(チオフェン−2−イルカルボニル)フェニル]プロパンアミド
MS (ESI) : m/z [M+H] 1+ 314; Rt = 10.35分。
【0094】
実施例24
N−(l,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−[3−(チオフェン−2−イルカルボニル)フェニル]プロパンアミド
MS (ESI) : m/z [M+H] 1+ 354; Rt = 10.12分。
【0095】
実施例25
2−{4−[(2,3−ジメトキシフェニル)アミノ]フェニル}−N−(l,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)プロパンアミド
MS (ESI) : m/z [M+H] 1+ 395; Rt = 10.73分。
【0096】
実施例26
2−{4−[(2,3−ジメトキシフェニル)アミノ]フェニル}−N−(ピリミジン−4−イル)プロパンアミド
MS (ESI) : m/z [M+H] 1+ 379; Rt = 10.91分。
【0097】
実施例27
2−{3−[ヘキサ−1−エン−1−イル]フェニル}−N−[2−(プロパン−2−イルアミノ)エチル]プロパンアミド
MS (ESI) : m/z [M+H] 1+ 317; Rt = 10.05分。
【0098】
実施例28
2−{3−[ヘキサ−1−エン−1−イル]フェニル}−N−(ピリミジン−4−イル)プロパンアミド
MS (ESI) : m/z [M+H] 1+ 309; Rt = 12.86分。
【0099】
実施例29
N−(3−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパンアミド
MS (ESI) : m/z [M+H] 1+ 408; Rt = 1.28分。
【0100】
実施例30
N−[2−(tert−ブチルアミノ)−2−オキソエチル]−2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパンアミド
MS (ESI) : m/z [M+H] 1+ 413; Rt = 1.24分。
【0101】
実施例31
N−{2−[(3−メトキシベンジル)(メチル)アミノ]エチル}−2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパンアミド
MS (ESI) : m/z [M+H] 1+ 491; Rt = 1.30分。
【0102】
実施例32
N−[2−ヒドロキシ−3−(3,4−ジメチルフェノキシ)プロピル]−2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパンアミド
MS (ESI) : m/z [M+H] 1+ 478; Rt = 1.68分。
【0103】
実施例33
2−[3−(フェニルカルボニル)フェニル]−N−(l,3−チアゾール−2−イル)プロパンアミド
【0104】
【化17】

【0105】
実施例34
N−シクロヘキシル−2−[3−(フェニルカルボニル)フェニル]プロパンアミド
MS (ESI) : m/z [M+H] 1+ 336; Rt = 11.41分。
【0106】
実施例35
N−フェニル−2−[3−(フェニルカルボニル)フェニル]プロパンアミド
MS (ESI) : m/z [M+H] 1+ 330; Rt = 11.28分。
【0107】
実施例36
N−(l,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−[3−(フェニルカルボニル)フェニル]プロパンアミド
MS (ESI) : m/z [M-H] 1- 346; Rt = 10.30分。
【0108】
実施例37
2−[4−(2−メチルプロピル)フェニル]−N−(ピリジン−4−イル)プロパンアミド
【0109】
【化18】

【0110】
実施例38
N−カルバモイル−2−[4−(2−メチルプロピル)フェニル]プロパンアミド
【0111】
【化19】

【0112】
実施例39
1−メチル−4−({2−[4−(2−メチルプロピル)フェニル]プロパノイル}アミノ)ピリミジン−1−イウム ヨージド
【0113】
【化20】

【0114】
実施例40
N−(l,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−[4−(2−メチルプロピル)フェニル]プロパンアミド
MS (ESI): m/z [M+H] 1+ 300; Rt = 11.60分。
【0115】
実施例41
N−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパンアミド
MS (ESI): m/z [M+H] 1+ 424; Rt = 1.59分。
【0116】
実施例42
N−[2−(3,5−ジメチルピペリジン−1−イル)エチル]−2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパンアミド
MS (ESI): m/z [M+H] 1+ 455; Rt = 1.73分。
【0117】
実施例43
N−[フラン−2−イル(モルホリン−4−イル)メチル]−2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパンアミド
MS (ESI): m/z [M+H] 1+ 495; Rt = 1.65分。
【0118】
実施例44
N−[4−(ピリジン−4−イルメチル)フェニル]−2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパンアミド
MS (ESI): m/z [M+H] 1+ 483; Rt = 1.66分。
【0119】
実施例45
N−[2−(フラン−2−イル)プロピル]−2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパンアミド
MS (ESI): m/z [M+H] 1+ 424; Rt = 1.68分。
【0120】
実施例46
4−(1−{[2−(フラン−2−イル)プロピル]アミノ}−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル トリフルオロメタンスルホネート
MS (ESI): m/z [M+H] 1+ 483; Rt = 1.66分。
【0121】
実施例47
4−[1−オキソ−1−(ピリジン−4−イルアミノ)プロパン−2−イル]フェニル トリフルオロメタンスルホネート
【0122】
【化21】

【0123】
実施例48
4−{1−オキソ−1−[4−(ピリジン−4−イルメチル)プロパン−2−イル]アミノ}フェニル トリフルオロメタンスルホネート
MS (ESI): m/z [M+H] 1+ 465; Rt = 1.30分。
【0124】
実施例49
4−(1−{[(ジメチルアミノ)(4−フルオロフェニル)メチル]アミノ}−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル トリフルオロメタンスルホネート
MS (ESI): m/z [M+H] 1+ 463; Rt = 1.31分。
【0125】
実施例50
4−(1−{[3−[3−メトキシベンジル(メチル)アミノ]プロピル]アミノ−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル トリフルオロメタンスルホネート
MS (ESI): m/z [M+H] 1+ 489; Rt = 1.33分。
【0126】
実施例51
4−[3−(3,4−ジメチルフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピル]アミノ−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル トリフルオロメタンスルホネート
MS (ESI): m/z [M+H] 1+ 476; Rt = 1.73分。
【0127】
実施例52
2−(3−{[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}フェニル)−N−(3−エトキシプロピル)プロパンアミド
MS (ESI): m/z [M+H] 1+ 425; Rt = 11.91分。
【0128】
実施例53
2−(3−{[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}フェニル)−N−(lH−ピロール−1−イル)プロパンアミド
MS (ESI): m/z [M+H] 1+ 404; Rt = 11.62分。
【0129】
実施例54
N’−{2−[3−(3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)フェニル]プロパノイル}フラン−2−カルボヒドラジド
MS (ESI): m/z [M+H] 1+ 439; Rt = 11.49分。
【0130】
実施例55
2−(3−{[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}フェニル)−N−(ピリミジン−4−イル)プロパンアミド
MS (ESI): m/z [M+H] 1+ 417; Rt = 11.78分。
【0131】
実施例56
N−エチル−2−(3−{[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}フェニル)プロパンアミド
MS (ESI): m/z [M+H] 1+ 367; Rt = 11.51分。
【0132】
実施例57
2−{3−[(3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ]フェニル}−N−[2−(ベンジルアミノ)エチル]プロパンアミド
MS (ESI): m/z [M+H] 1+ 472; Rt = 10.05分。
【0133】
実施例58
N−(2−アミノ−2−メチルプロピル)−2−[3−{[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}フェニル]プロパンアミド
MS (ESI): m/z [M+H] 1+ 410; Rt = 9.71分。
【0134】
実施例59
N−(2−アミノシクロヘキシル)−2−[3−{[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}フェニル]プロパンアミド
MS (ESI): m/z [M+H] 1+ 436; Rt = 9.98分。
【0135】
実施例60
3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−[4−(ナフタレン−1−イルオキシフェニル)プロパノイル]アミノプロパン酸メチル
MS (ESI): m/z [M+H] 1+ 493; Rt = 12.65分。
【0136】
実施例61
N−[2−(ベンジルアミノ)エチル]−2−[4−(ナフタレン−1−イルオキシ)フェニル]プロパンアミド
MS (ESI): m/z [M+H] 1+ 425; Rt = 10.23分。
【0137】
実施例62
N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−2−[4−(ナフタレン−1−イルオキシ)フェニル]プロパンアミド
MS (ESI): m/z [M+H] 1+ 377; Rt = 9.77分。
【0138】
実施例63
N−[3−(シクロヘキシルアミノ)プロピル]−2−[4−(ナフタレン−1−イルオキシ)フェニル]プロパンアミド
MS (ESI): m/z [M+H] 1+ 431 ; Rt = 10.45分。
【0139】
実施例64
2−[4−(ナフタレン−1−イルオキシ)フェニル]−N−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)プロパンアミド
MS (ESI): m/z [M+H] 1+ 359; Rt = 11.30分。
【0140】
実施例65
2−[4−(ナフタレン−1−イルオキシ)フェニル]−N−[2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エチル]プロパンアミド
MS (ESI): m/z [M+H] 1+ 403; Rt = 9.82分。
【0141】
実施例66
N−[2−(アセチルアミノ)エチル]−2−[4−(ナフタレン−1−イルオキシ)フェニル]プロパンアミド
MS (ESI): m/z [M+H] 1+ 377; Rt = 11.50分。
【0142】
実施例67
2−[4−(ナフタレン−1−イルオキシ)フェニル]−N−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]プロパンアミド
MS (ESI): m/z [M+H] 1+ 405; Rt = 10.28分。
【0143】
生物学的評価
カルシウム移動アッセイ(Calcium mobilization assay)(FLIPR)−天然B1受容体を発現するヒト(IMR−90)肺線維芽細胞をトリプシン処理により収穫し、黒壁/透明底96ウェルプレート(Costar 3904; Corning Life Sciences,マサチュセッツ州アクトン)に約13,000細胞/ウェルで接種した。1日間のインキュベーション後、細胞を10% FBS/MEM中のヒトIL−1β(0.35ng/ml)で2時間処理して、BKB1受容体をアップレギュレートした。2.3μΜ Fluo−4/アセトキシメチルエステル(Invitrogen)と共に37℃で1.5時間、陰イオン輸送阻害剤(2.5mMプロベネシド(probenecid),1% FBS/MEM中)の存在下でインキュベートすることにより、誘導された細胞に蛍光カルシウム指示薬を負荷した。アッセイ用緩衝液(2.5mMプロベネシド,0.1% BSA;炭酸水素塩またはフェノールレッドを含まない20mM HEPES/HBSS中,pH7.5)で洗浄することにより細胞外の色素を除去し、細胞プレートを使用するまで暗所に保存した。被験化合物を8種類の濃度で三重にアッセイした。細胞プレートへの被験化合物の添加、および35℃で5分間のインキュベーション、続いて最終2〜8nMのBK1アゴニスト脱Arg10−カリジン(desArg10−kallidin)(DAKD,3×EC50)の添加を、蛍光定量イメージングプレートリーダー(fluorimetric imaging plate reader)(FLIPR; Molecular Devices)内で、カルシウム依存性蛍光を連続監視しながら実施した。
【0144】
B2受容体についての応答をIMR−90細胞において同様に測定した;ただし、IL−1β処理は必要なく、ブラジキニン(最終0.7nM;3×EC50)をDAKDの代わりにアゴニストとして用いた。
【0145】
本発明の化合物1〜82を上記のアッセイ法で試験して、BKB1受容体発現細胞ではpIC50範囲4〜7でカルシウム移動の阻害活性をもち、一方、同じ化合物がBKB2受容体発現細胞における生物学的アッセイでは不活性であることが認められた。
【0146】
好ましい化合物のリスト
【0147】
【表1−1】

【0148】
【表1−2】

【0149】
【表1−3】

【0150】
【表1−4】

【0151】
【表1−5】

【0152】
【表1−6】

【0153】
【表1−7】


【特許請求の範囲】
【請求項1】
ブラジキニンB1受容体経路により仲介される疾患および状態であって、痛み、気道反応亢進ならびに気道疾患関連の炎症性疾患および事象、炎症性腸疾患、皮膚障害、浮腫、肝疾患、心血管疾患、神経変性性疾患、てんかん、敗血症性ショック、頭痛、偏頭痛、閉鎖性頭部外傷、癌、敗血症、歯肉炎、骨粗鬆症、良性過形成、および膀胱活動亢進、間質性膀胱炎から選択される疾患および状態の治療および予防に使用するための、式(I)の化合物:
【化1】

およびその医薬的に許容できる塩類
[式中:
Aは、H、CHおよびFからなる群から選択され;
Arは、置換されていてもよいフェニルおよび5、6員ヘテロアリールからなる群から選択され;
Rは、下記のものからなる群から選択される残基であり:
−線状または分枝C−C−アルキルまたはC−C−アルケニル、C−C−アミノアルキル、
−3〜6員シクロアルキルアミノ;
−W−Ar:ここで、WはO、NH、COから選択され、Αrは置換されていてもよいフェニル、ナフチル、キノリニル、ベンゾジオキソリルおよび5〜6員ヘテロアリールからなる群から選択される;
−置換されていてもよい5〜6員複素環残基;ならびに
−X−SO:ここで、XはNHおよびOから選択され、Rは線状または分枝C−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、および置換されていてもよいフェニルから選択される;
Bは、下記のものからなる群から選択される残基であり:
−H、線状または分枝C−C−アルキル、C−C−アルケニル、C−C−アルキルアミノ、カルバモイル;
−(CH−(NH)−Y:ここで、nは0〜3であり、pは0または1であり、Yは下記のものから選択される:
−置換されていてもよいフェニル、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環残基から選択される5〜6員環;
−ベンジル、5〜6員ヘテロアリールカルボニル、C−C−アルキル、線状または分枝C−C−アルキルカルボニル、C−C−アルコキシ、およびヒドロキシ置換されたC−C−アルコキシ;
−(CH−Z−(CHn’−A:ここで、nは0〜3であり、n’は0〜1であり、Zは−CONH−、−O−、−NCH−、−CHOH−から選択され、Aは線状または分枝C−C−アルキル、置換または非置換フェニル、置換または非置換フェノキシから選択される;
−CHR:ここで、RおよびRは独立して、置換または非置換5〜6員ヘテロアリール、置換または非置換5〜6員複素環、置換または非置換フェニル、ジアルキルアミノ、−CH−NHCOO−C−C−アルキル、−(COO)C−C−アルキルから選択される]
ただし、AがHまたはFである場合、
ブラジキニンB1受容体経路により仲介される疾患は下記のものではない:リウマチ性関節炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、潰瘍性大腸炎、乾癬、敗血症、黒色腫および心虚血。
【請求項2】
Arは、置換または非置換フェニル、チオフェンおよびピロールから選択される、請求項1に記載する使用のための化合物。
【請求項3】
Arはフェニルであり、RはこのArの3または4位にある、請求項2に記載する使用のための化合物。
【請求項4】
Arはチオフェン−2−イルである、請求項2に記載する使用のための化合物。
【請求項5】
Rは、ヘキサ−1−エン−1−イル、2−メチルプロピル、シクロプロピルアミノ、置換または非置換フェニルカルボニル、置換または非置換チオフェン−カルボニル、置換または非置換フェニルアミノ、置換または非置換1,3−チアゾール−2−イル−アミノ、置換または非置換1,3−オキサゾール−2−イル−アミノ、置換または非置換フェノキシ、置換または非置換ナフタレン−1−イルオキシ、置換または非置換ナフタレン−2−イルオキシ モルホリン−4−イル、ピペリジン−1−イル、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、C−Cアルキルスルホニルアミノ、置換または非置換フェニルスルホニルアミノ、置換または非置換フェニルスルホニルオキシから選択される、請求項1〜4のいずれか1項に記載する使用のための化合物。
【請求項6】
Bは、H、エチル、2−メチルプロパ−2−エン−1−イル、2−アミノ−2−メチル−プロピル、置換または非置換1H−ピラゾール−4−イル、置換または非置換1H−ピラゾール−5−イル、置換または非置換チオフェン−3−イル、置換または非置換1,3−チアゾール−2−イル、ピリミジン−4−イル、置換または非置換1−H−ピロール−1−イル、置換または非置換4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル、置換または非置換ピリジン−4−イル、ピラジン−2−イル、置換または非置換ピペリジン−4−イル、置換または非置換フェニル、置換または非置換シクロヘキシル、フラン−2−イル−C−C−アルキル、置換または非置換ピペリジン−1−イル−C−C−アルキル、ピリジン−2−イル−アミノ−C−C−アルキル、フェニルアミノ−C−C−アルキル、シクロヘキシルアミノ−N−C−C−アルキル、1H−ピラゾール−1−イル−C−C−アルキル、ピリジン−4−イル−C−C−アルキル、モルホリン−4−イル−C−C−アルキル、ピロリジン−1−イル−C−C−アルキル、(C−C−アルキルアミノ)−C−C−アルキル、(ベンジルアミノ)C−C−アルキル、(C−C−アルキルアミノ)−エチル、−(C−C−ジアルキルアミノ)C−C−アルキル、2−(tert−ブチルアミノ)−2−オキソエチル;(フェノキシ)C−Cアルキル、[(ベンジル)(メチルアミノ)]C−Cアルキル、(3,4−ジメチルフェノキシ)−2−、[(ジメチルアミノ)(4−フルオロフェニル)メチル]アミノ;(tert−ブトキシカルボニル)アミノエチルカルボキシ]、カルバモイル、フラン−2−カルバミドから選択される、請求項1〜5のいずれか1項に記載する使用のための化合物。
【請求項7】
式I中のArに結合した炭素原子がRまたはS立体配置にある、請求項1〜6のいずれか1項に記載する使用のための化合物。
【請求項8】
下記のものからなる群から選択される、請求項1〜7のいずれか1項に記載する使用のための化合物:
4−(1−アミノ−2−フルオロ−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル トリフルオロメタンスルホネート;
4−(2−フルオロ−1−{[2−(5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)エチル]アミノ}−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル トリフルオロメタンスルホネート;
4−(2−フルオロ−1−オキソ−1−{[2−(ピリジン−2−イルアミノ)エチル]アミノ}プロパン−2−イル)フェニル トリフルオロメタンスルホネート;
2−フルオロ−N−(2−スルファモイルチオフェン−3−イル)−2−(3−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパンアミド;
2−フルオロ−N−(2−スルファモイルフェニル)−2−(3−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパンアミド;
4−(2−メチル−1−{[2−(tert−ブチルアミノ)−2−オキソエチル]アミノ}−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル トリフルオロメタンスルホネート;
4−(2−メチル−1−オキソ−1−{[2−(ピリジン−4−イル)エチル]アミノ}プロパン−2−イル)フェニル トリフルオロメタンスルホネート;
N−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−[5−(フェニルカルボニル)チオフェン−2−イル]プロパンアミド;
2−{4−[(3−メトキシフェニル)アミノ]フェニル}−N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)プロパンアミド;
2−[(3−メトキシフェニル)アミノ]フェニル}−N−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)プロパンアミド;
N−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−[3−(3−フルオロフェノキシ)フェニル]プロパンアミド;
2−[3−(3−フルオロフェノキシ)フェニル]−N−[2−(フェニルアミノ)エチル]プロパンアミド;
2−{4−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]フェニル}−N−フェニルプロパンアミド;
2−[3−(シクロプロピルアミノ)フェニル]−N−(ピリミジン−4−イル)プロパンアミド;
2−(3−{[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}フェニル)N−(ピリミジン−4−イル)プロパンアミド;
2−{4−[(2,6−ジクロロ−3−メチルフェニル)アミノ]フェニル}−N−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]プロパンアミド;
2−{4−[(2,6−ジクロロ−3−メチルフェニル)アミノ]フェニル}−N−[2−(シクロヘキシルアミノ)プロピル]プロパンアミド;
N−(2−アミノ−2−メチルプロピル)−2−{3−[3−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]フェニルプロパンアミド;
N−[(2−ピロリジン−1−イル)エチル]−2−{3−[3−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]フェニル}プロパンアミド;
3−(1−{[2−(4−フルオロフェノキシ)エチル]アミノ}−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル トリフルオロメタンスルホネート;
2−{4−[(プロパン−2−イルスルホニル)アミノ]フェニル}−N−(4−tert−ブチル−1,3−チアゾール−2−イル)プロパンアミド
N−{2−[(3−メトキシベンジル)(メチル)アミノ]エチル}−2−{4−[(プロパン−2−イルスルホニル)アミノ]フェニルプロパンアミド;
N−(2−メチルプロパ−2−エン−1−イル)−2−[3−(チオフェン−2−イルカルボニル)フェニル]プロパンアミド;
N−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−[3−(チオフェン−2−イルカルボニル)フェニル]プロパンアミド;
2−{4−[(2,3−ジメトキシフェニル)アミノ]フェニル}−N−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)プロパンアミド;
2−{4−[(2,3−ジメトキシフェニル)アミノ]フェニル}−N−(ピリミジン−4−イル)プロパンアミド;
2−{3−[ヘキサ−1−エン−1−イル]フェニル}−N−[2−(プロパン−2−イルアミノ)エチル]プロパンアミド;
2−{3−[ヘキサ−1−エン−1−イル]フェニル}−N−(ピリミジン−4−イル)プロパンアミド;
N−(3−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパンアミド;
N−[2−(tert−ブチルアミノ)−2−オキソエチル]−2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパンアミド;
N−{2−[(3−メトキシベンジル)(メチル)アミノ]エチル}−2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパンアミド;
N−[2−ヒドロキシ−3−(3,4−ジメチルフェノキシ)プロピル]−2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパンアミド;
2−[3−(フェニルカルボニル)フェニル]−N−(1,3−チアゾール−2−イル)プロパンアミド;
N−シクロヘキシル−2−[3−(フェニルカルボニル)フェニル]プロパンアミド;
N−フェニル−2−[3−(フェニルカルボニル)フェニル]プロパンアミド;
N−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−[3−(フェニルカルボニル)フェニル]プロパンアミド;
2−[4−(2−メチルプロピル)フェニル]−N−(ピリジン−4−イル)プロパンアミド;
N−カルバモイル−2−[4−(2−メチルプロピル)フェニル]プロパンアミド;
1−メチル−4−({2−[4−(2−メチルプロピル)フェニル]プロパノイル}アミノ)ピリミジン−1−イウム ヨージド;
N−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−[4−(2−メチルプロピル)フェニル]プロパンアミド;
N−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパンアミド;
N−[2−(3,5−ジメチルピペリジン−1−イル)エチル]−2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパンアミド;
N−[フラン−2−イル(モルホリン−4−イル)メチル]−2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパンアミド;
N−[4−(ピリジン−4−イルメチル)フェニル]−2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパンアミド;
N−[2−(フラン−2−イル)プロピル]−2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}フェニル)プロパンアミド;
4−(1−{[2−(フラン−2−イル)プロピル]アミノ}−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル トリフルオロメタンスルホネート;
4−[1−オキソ−1−(ピリジン−4−イルアミノ)プロパン−2−イル]フェニル トリフルオロメタンスルホネート;
4−{1−オキソ−1−[4−(ピリジン−4−イルメチル)プロパン−2−イル]アミノ}フェニル トリフルオロメタンスルホネート;
4−(1−{[(ジメチルアミノ)(4−フルオロフェニル)メチル]アミノ}−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル トリフルオロメタンスルホネート;
4−(1−{[3−[3−メトキシベンジル(メチル)アミノ]プロピル]アミノ−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル トリフルオロメタンスルホネート;
4−[3−(3,4−ジメチルフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピル]アミノ−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル トリフルオロメタンスルホネート;
2−(3−{[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}フェニル)−N−(3−エトキシプロピル)プロパンアミド;
2−(3−{[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}フェニル)−N−(1H−ピロール−1−イル)プロパンアミド;
N’−{2−[3−(3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)フェニル]プロパノイル}フラン−2−カルボヒドラジド;
2−(3−{[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}フェニル)−N−(ピリミジン−4−イル)プロパンアミド;
N−エチル−2−(3−{[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}フェニル)プロパンアミド;
2−{3−[(3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ]フェニル}−N−[2−(ベンジルアミノ)エチル]プロパンアミド;
N−(2−アミノ−2−メチルプロピル)−2−[3−{[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}フェニル]プロパンアミド;
N−(2−アミノシクロヘキシル)−2−[3−{[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}フェニル]プロパンアミド;
3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−[4−(ナフタレン−1−イルオキシフェニル)プロパノイル]アミノプロパン酸メチル;
N−[2−(ベンジルアミノ)エチル]−2−[4−(ナフタレン−1−イルオキシ)フェニル]プロパンアミド;
N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−2−[4−(ナフタレン−1−イルオキシ)フェニル]プロパンアミド;
N−[3−(シクロヘキシルアミノ)プロピル]−2−[4−(ナフタレン−1−イルオキシ)フェニル]プロパンアミド;
2−[4−(ナフタレン−1−イルオキシ)フェニル]−N−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)プロパンアミド;
2−[4−(ナフタレン−1−イルオキシ)フェニル]−N−[2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エチル]プロパンアミド;
N−[2−(アセチルアミノ)エチル]−2−[4−(ナフタレン−1−イルオキシ)フェニル]プロパンアミド;
2−[4−(ナフタレン−1−イルオキシ)フェニル]−N−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]プロパンアミド;
2−[4−(ピペリジン−1−イル)フェニル]−N−(ピリミジン−4−イル)プロパンアミド;
N−{2−[1−(ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]エチル}−2−(4−{[2−(1H−ピロール−1−イル)フェニル]アミノ}フェニル)プロパンアミド;
2−{4−[(4−フルオロフェニル)アミノ]フェニル}−N−(ピリジン−4−イル)プロパンアミド;
2−[4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル]−N−(ピリミジン−4−イル)プロパンアミド;
2−[3−(ナフタレン−1−イルオキシ)フェニル]−N−(ピリジン−4−イル)プロパンアミド;
2−{3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]フェニル}−N−(ピリジン−4−イル)プロパンアミド;
2−[4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル]−N−(ピラジン−2−イル)プロパンアミド;
2−{3−[(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)アミノ]フェニル}プロパンアミド;
2−[4−(ピペリジン−1−イル)フェニル]−N−(ピラジン−2−イル)プロパンアミド;
2−(4−{[(4−クロロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)−N−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)プロパンアミド;
2−{4−[(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)アミノ]フェニル}プロパンアミド;
N−(ピリジン−4−イル)−2−[4−(キノリン−3−イルアミノ)フェニル]プロパンアミド;
4−{1−[(3,5−ジクロロ−2−スルファモイルフェニル)アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル}フェニル−2−クロロベンゼンスルホネート;
2−[4−{[2−(1H−ピロール−1−イル)フェニル]−N−(ピリジン−4−イル)プロパンアミド。
【請求項9】
神経系のいずれかのレベルにおける病変により起きる中枢性疼痛症候群、術後疼痛症候群、骨痛および関節痛、反復運動痛、歯痛、癌性疼痛、筋筋膜疼痛、術中疼痛、慢性疼痛、月経困難症、アンギナ関連の疼痛、および炎症性疼痛の予防および/または治療における、請求項1〜8のいずれか1項に記載する使用のための化合物。
【請求項10】
膵臓炎、膀胱炎、腎石疝痛、疱疹後神経痛、神経傷害、骨関節炎、筋傷害、線維筋痛、リウマチ性関節炎、リウマチ性疾患および痛風に関連する痛みを予防および/または治療するための、請求項1〜8のいずれか1項に記載する使用のための化合物。
【請求項11】
気道反応亢進性疾患、および気道疾患関連の炎症性事象が、喘息、気管支収縮、職業性喘息、ウイルスまたは細菌による喘息増悪、非アレルギー性喘息、“喘鳴小児症候群”、慢性閉塞性肺疾患および塵肺症からなる群から選択される、請求項1〜8のいずれか1項に記載する使用のための化合物。
【請求項12】
慢性閉塞性肺疾患が、肺気腫、ARDS、気管支炎、肺炎、アレルギー性鼻炎および血管運動神経性鼻炎を含む、請求項11に記載する使用のための化合物。
【請求項13】
塵肺症が、アルミニウム肺症、炭粉肺症、石綿肺症、石粉肺症、プチローシス、鉄肺症、タバコ肺症および綿肺症を含む、請求項11に記載する使用のための化合物。
【請求項14】
火傷、捻挫および骨折から生じる浮腫、脳浮腫、血管性浮腫、糖尿病性血管障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜障害、膵島炎関連の糖尿病性症状を処置するための、請求項1〜8のいずれか1項に記載する使用のための化合物。
【請求項15】
炎症性腸疾患が、クローン病、潰瘍性大腸炎およびブドウ膜炎を含む、請求項1〜8のいずれか1項に記載する使用のための化合物。
【請求項16】
炎症性皮膚障害が、乾癬および湿疹である、請求項1〜8のいずれか1項に記載する使用のための化合物。
【請求項17】
心血管疾患が、高血圧症性心不全、虚血性心疾患である、請求項1〜8のいずれか1項に記載する使用のための化合物。
【請求項18】
癌が、前立腺癌、膵臓癌、神経膠腫、乳癌、軟骨肉腫、結腸直腸腫瘍、脳腫瘍および骨髄腫から選択される、請求項1〜8のいずれか1項に記載する使用のための化合物。
【請求項19】
神経変性性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症から選択される、請求項1〜8のいずれか1項に記載する使用のための化合物。
【請求項20】
式(I)の化合物:
【化2】

およびその医薬的に許容できる塩類
[式中:
Aは、CHであり;
Arは、置換または非置換フェニルおよび5、6員ヘテロアリールからなる群から選択され;
Rは、下記のものからなる群から選択される残基であり:
−線状または分枝C−C−アルキルまたはC−C−アルケニル、C−C−アミノアルキル、
−3〜6員シクロアルキルアミノ;
−W−Ar:ここで、WはO、NH、COから選択され、Αrは置換されていてもよいフェニル、ナフチル、キノリニル、ベンゾジオキソリルおよび5〜6員ヘテロアリールからなる群から選択される;
−置換されていてもよい5〜6員複素環残基;ならびに
−X−SO:ここで、XはNHおよびOから選択され、Rは線状または分枝C−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、および置換されていてもよいフェニルから選択される;
Bは、下記のものからなる群から選択される残基であり:
−H、線状または分枝C−C−アルキル、C−C−アルケニル、C−C−アルキルアミノ、カルバモイル;
−(CH−(NH)−Y:ここで、nは0〜3であり、pは0または1であり、Yは下記のものから選択される:
−置換されていてもよいフェニル、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環残基から選択される5〜6員環;
−ベンジル、5〜6員ヘテロアリールカルボニル、C−C−アルキル、線状または分枝C−C−アルキルカルボニル、C−C−アルコキシ、およびヒドロキシ置換されたC−C−アルコキシ;
−(CH−Z−(CHn’−A:ここで、nは0〜3であり、n’は0〜1であり、Zは−CONH−、−O−、−NCH−、−CHOH−から選択され、Aは線状または分枝C−C−アルキル、置換または非置換フェニル、置換または非置換フェノキシから選択される;
−CHR:ここで、RおよびRは独立して、置換または非置換5〜6員ヘテロアリール、置換または非置換5〜6員複素環、置換または非置換フェニル、ジアルキルアミノ、−CH−NHCOO−C−C−アルキル、−(COO)C−C−アルキルから選択される]。
【請求項21】
Arは、置換または非置換フェニル、チオフェンおよびピロールから選択される、請求項20に記載の化合物。
【請求項22】
Arはフェニルであり、RはこのArの3または4位にある、請求項21に記載の化合物。
【請求項23】
Arはチオフェン−2−イルである、請求項22に記載の化合物。
【請求項24】
Rは、ヘキサ−1−エン−1−イル、2−メチルプロピル、シクロプロピルアミノ、置換または非置換フェニルカルボニル、置換または非置換チオフェン−カルボニル、置換または非置換フェニルアミノ、置換または非置換1,3−チアゾール−2−イル−アミノ、置換または非置換1,3−オキサゾール−2−イル−アミノ、置換または非置換フェノキシ、置換または非置換ナフタレン−1−イルオキシ、置換または非置換ナフタレン−2−イルオキシ モルホリン−4−イル、ピペリジン−1−イル、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、C−Cアルキルスルホニルアミノ、置換または非置換フェニルスルホニルアミノ、置換または非置換フェニルスルホニルオキシから選択される、請求項20〜23のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項25】
Bは、H、エチル、2−メチルプロパ−2−エン−1−イル、2−アミノ−2−メチル−プロピル、置換または非置換1H−ピラゾール−4−イル、置換または非置換1H−ピラゾール−5−イル、置換または非置換チオフェン−3−イル、置換または非置換1,3−チアゾール−2−イル、ピリミジン−4−イル、置換または非置換1−H−ピロール−1−イル、置換または非置換4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル、置換または非置換ピリジン−4−イル、ピラジン−2−イル、置換または非置換ピペリジン−4−イル、置換または非置換フェニル、置換または非置換シクロヘキシル、フラン−2−イル−C−C−アルキル、置換または非置換ピペリジン−1−イル−C−C−アルキル、ピリジン−2−イル−アミノ−C−C−アルキル、フェニルアミノ−C−C−アルキル、シクロヘキシルアミノ−N−C−C−アルキル、1H−ピラゾール−1−イル−C−C−アルキル、ピリジン−4−イル−C−C−アルキル、モルホリン−4−イル−C−C−アルキル、ピロリジン−1−イル−C−C−アルキル、(C−C−アルキルアミノ)−C−C−アルキル、(ベンジルアミノ)C−C−アルキル、(C−C−アルキルアミノ)−エチル、−(C−C−ジアルキルアミノ)C−C−アルキル、2−(tert−ブチルアミノ)−2−オキソエチル;(フェノキシ)C−Cアルキル、[(ベンジル)(メチルアミノ)]C−Cアルキル、(3,4−ジメチルフェノキシ)−2−、[(ジメチルアミノ)(4−フルオロフェニル)メチル]アミノ;(tert−ブトキシカルボニル)アミノエチルカルボキシ]、カルバモイル、フラン−2−カルバミドから選択される、請求項20〜24のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項26】
4−(2−メチル−1−{[2−(tert−ブチルアミノ)−2−オキソエチル]アミノ}−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル トリフルオロメタンスルホネートおよび4−(2−メチル−1−オキソ−1−{[2−(ピリジン−4−イル)エチル]アミノ}プロパン−2−イル)フェニル トリフルオロメタンスルホネートから選択される、請求項20〜25のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項27】
式(I)中のArに結合した炭素原子がRまたはS立体配置にある、請求項20〜26のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項28】
請求項20〜27のいずれか1項に記載の化合物を医薬的に許容できる賦形剤および/または希釈剤と混合して含む医薬組成物。

【公表番号】特表2013−509376(P2013−509376A)
【公表日】平成25年3月14日(2013.3.14)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2012−535821(P2012−535821)
【出願日】平成22年10月28日(2010.10.28)
【国際出願番号】PCT/EP2010/066324
【国際公開番号】WO2011/051375
【国際公開日】平成23年5月5日(2011.5.5)
【出願人】(501165813)ドムペ・ソチエタ・ペル・アツィオーニ (8)
【Fターム(参考)】