ブリンゾラミドの製造方法
本発明は、ブリンゾラミドの製造及び精製、並びにかかる方法において有用な新規化合物に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ブリンゾラミドの製造及び精製、並びにかかる方法において有用な新規化合物に関する。
【０００２】
ブリンゾラミド［（４Ｒ）−４−（エチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２−（３−メトキシプロピル）−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド−１，１−ジオキシド］は、緑内障の治療のために有用な炭酸アンヒドラーゼ阻害剤である。この生成物及びその製造は、例えば、ＵＳ５２４０９２３、ＵＳ５３７８７０３及びＵＳ５４６１０８１に記載されている。
【０００３】
本発明者らは、ブリンゾラミドを製造及び精製するための新規方法を確認した。更に、本発明者らは、かかる方法において有用な新規化合物を確認した。
【０００４】
本発明の第１の態様は、
（ａ）化合物（Ｉ）
【化１】
［式中、Ａｃ（Ｐ）は、アセチル基又はマスクされた、例えば保護若しくは還元されたアセチル基である］と、スルホン化試薬、特に亜硫酸塩とを反応させて、化合物（ＩＩ）
【化２】
［式中、Ａｃ（Ｐ）は、上記の通りであり、Ｍは、カチオン、特にＮａ+である］を得る工程、
（ｂ）化合物（ＩＩ）と３−メトキシアミノプロパンとを反応させて、化合物（ＩＩＩ）
【化３】
［式中、Ａｃ（Ｐ）は、上記の通りである］を得る工程、
（ｃ）場合によって、化合物（ＩＩＩ）のアセチル基をアセチル保護剤、特にエチレングリコール又は還元剤でマスクして、化合物（ＩＶ）
【化４】
［式中、ＡｃＰは、マスクされた、例えば保護又は還元されたアセチル基、特に、
【化５】
である］を得る工程、
（ｄ）（ｉ）化合物（ＩＶ）と有機金属（有機金属の）化合物とを反応させた後、ＳＯ2で処理し、続いてヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸で処理して、化合物（Ｖ）
【化６】
［式中、ＡｃＰは、上記の通りである］を得る工程、
（ｄ）（ｉｉ）例えば化合物（Ｖ）を脱保護又は酸化させることによってアセチル基を再構成して、化合物（Ｖａ）：
【化７】
［式中、Ａｃは、アセチル基である］を得る工程、
（ｅ）化合物（Ｖａ）と臭素化剤、特に過臭化臭化ピリジニウム（ＰＢＰ）とを反応させて、化合物（ＶＩ）
【化８】
を得る工程、
（ｆ）アルカリ性条件下で、化合物（ＶＩ）と、還元剤、特にキラル還元剤、より具体的には（＋）−ジイソピノカンフェニルクロロボラン（ＤＩＰＣｌ）とを反応させて、化合物（ＶＩＩ）
【化９】
を得る工程、
（ｇ）（ｉ）化合物（ＶＩＩ）を中間体（ＶＩＩａ）、
【化１０】
［式中、Ｘは、脱離基、特にスルホネート基である］に転化する工程、及び
（ｇ）（ｉｉ）化合物（ＶＩＩａ）とエチルアミンとを反応させて、化合物（ＶＩＩＩ）
【化１１】
を得る工程、
（ｈ）場合によって、化合物（ＶＩＩＩ）を、例えばキラル酒石酸、水及び／又はアルコール若しくは水性アルコール、特にイソプロパノールで精製して、望ましくない異性体を他の不純物と共に除去する工程
を含む、ブリンゾラミド（ＶＩＩＩ）の製造方法に関する。
【０００５】
工程（ａ）は、適切な反応条件下における、例えば還流下で１０〜２０時間の、３−アセチル−２，５−ジクロロチオフェン又はその保護アセチル誘導体、即ち化合物（Ｉ）と、スルホン化剤、特に亜硫酸塩、例えばアルカリ金属亜硫酸塩、例えば適切な溶媒中における亜硫酸ナトリウム、例えばエタノール／Ｈ2Ｏとの反応を含む。生成物が、好ましくは９０％超の収率で得られる。
【０００６】
工程（ｂ）は、化合物（ＩＩ）と３−メトキシアミノプロパンとを反応させることを含む。この反応工程のために、最初に、水分のない条件下で五塩化リン（Ｐｃｌ5）、塩化チオニル、塩化スルフリル又はオキシ三塩化リンに化合物（ＩＩ）を接触させる。次いで、例えば重炭酸ナトリウムによる中和の後、メトキシプロピルアミンを添加して、化合物（ＩＩＩ）、即ち３−アセチル−５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル−Ｎ−（３−メトキシプロピル）アミド又はそのアセチル保護誘導体を得る。反応は、例えば約１時間〜約５時間の冷却下で、水性溶媒中において実施され得る。好ましくは、生成物が、５０％超の収率で得られる。
【０００７】
ステップ（ｃ）は、化合物（ＩＩＩ）のアセチル基をマスクすることを含む。第１の方法の変形において、この工程は、非保護アセチル基が存在する場合に化合物（ＩＩＩ）とアセチル保護剤とを反応させることを含む。好ましくは、アセチル保護剤は、例えば８〜１５時間、加熱下で、スルホン酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸若しくはカンファースルホン酸、ルイス酸、例えば三フッ化ホウ素エーテラート、又は酸性樹脂、例えばＡｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲ１２０若しくはＮａｆｉｏｎ Ｈの存在下で、化合物（ＩＩＩ）と反応するエチレングリコールである。好ましくは、アセチル保護化合物（ＩＶ）が、８０％以上の収率で得られる。
【０００８】
第２の方法の変形において、この工程は、例えば０．５〜２時間、例えば５〜１０℃で、冷却下で、化合物（ＩＩＩ）と、還元剤、例えば、適切な溶媒、例えばアルコール中におけるＮａＢＨ4等のボラン還元剤とを反応させることを含む。それによって、アセチル基は、１−ヒドロキシ−エチル基に還元される。好ましくは、還元された化合物（ＩＶ）が、８０％以上の収率で得られる。
【０００９】
工程（ｄ）（ｉ）は、保護又は還元化合物（ＩＶ）と、有機金属（有機金属の）化合物、好ましくは有機リチウム化合物、より好ましくはアルキルリチウム化合物、例えばブチルリチウムとを反応させた後、ＳＯ2で処理し、続いてヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸で処理することを含む。好ましくは、保護雰囲気下で、無水溶媒、例えばテトラヒドロフラン中において、例えば−７０℃未満における冷却下で有機リチウム及び二酸化硫黄との反応を実施する。ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸との後続反応を、水性溶媒中において実施することができる。化合物（Ｖ）の収率は、好ましくは６０％以上である。
【００１０】
工程（ｄ）（ｉｉ）は、アセチル基を再構成することを含む。第１の方法の変形において、この工程は、化合物（Ｖａ）を得るためにアセチル保護基を除去することを含む。好ましくは、アセチル基は、例えば、アセトニトリル／水等の適切な溶媒中におけるＨＣｌを添加することによって、酸性条件下で除去される。化合物（Ｖａ）の収率は、好ましくは８０％以上である。
【００１１】
第２の方法の変形において、この工程は、適切な時間、例えば０．５〜４時間、例えば１０〜２０℃における軽い冷却下で、適切な溶媒、例えばジクロロメタン中における適切な酸化剤、例えばデス−マーチンペルヨージナン（１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３［１Ｈ］オン）で１−ヒドロキシ−エチル基を酸化することを含む。化合物（Ｖａ）の収率は、好ましくは６０％以上である。
【００１２】
工程（ｅ）は、好ましくは酸性条件下で、例えば酢酸エチル等の適切な溶媒中における硫酸の存在下で、化合物（Ｖａ）と、適切な臭素化剤、特に過臭化臭化ピリジニウム（ＰＢＰ）とを反応させることを含む。化合物（ＶＩ）の収率は、好ましくは８０％以上である。
【００１３】
工程（ｆ）は、アルカリ性条件下で化合物（ＶＩ）と還元剤とを反応させることを含む。好ましくは、還元剤は、立体選択的還元化合物（ＶＩＩ）においてＲ−鏡像異性体を与えるキラル還元剤である。より好ましくは、還元剤は、キラル有機ボラン化合物、例えば（＋）−ジイソピノカンフェニルクロロボランである。別の場合、工程（ｆ）は、化合物（ＶＩ）とＮａＢＨ4等の非キラル還元剤との反応を含むこともできる。しかし、非キラル還元剤の使用は、望ましくない異性体、例えばブリンゾラミドの（Ｓ）異性体を除去するために一層の努力を必要とするためあまり好ましくない。好ましくは、還元は、保護雰囲気下で、適切な溶媒、例えばｔ−ブチルメチルエーテル中において、無水条件下で実施される。好ましくは、化合物（ＶＩＩ）は、６０％以上の収率で得られる。
【００１４】
工程（ｇ）（ｉ）は、例えば、テトラヒドロフラン等の有機溶媒中におけるメタンスルホン酸無水物等の適切な酸無水物との、好ましくは冷却下における反応によって、化合物（ＶＩＩ）を中間体（ＶＩＩａ）に転化することを含む。この反応混合物から、ブリンゾラミド、即ち化合物（ＶＩＩＩ）が、好ましくは水性溶媒中におけるエチルアミンとの反応によっていかなる処理もなしで好ましくは得られる。粗ブリンゾラミド（ＶＩＩＩ）の収率は、好ましくは６０％以上である。
【００１５】
任意の工程（ｈ）は、不純物、特に望ましくない異性体を除去するために精製又はブリンゾラミドを含む。好ましくは、精製は、以下で詳述のように、キラル酒石酸による処理、高温の水による処理及び／又はアルコール若しくは水性アルコール、例えばイソプロピルアルコールからの再結晶を含んでよい。工程（ｂ）からの純粋なブリンゾラミドの収率は、好ましくは８０％以上である。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】図１は、工程（ｆ）において不斉還元を実施するためにキラル還元剤を用いる本発明の方法（変形１ａ）の好ましい一実施形態を示す。
【図２】図２は、工程（ｆ）における非キラル還元剤の使用、及び例えばジ−ｐ−トリル−Ｄ−酒石酸（ＤＴＰＡ）を用いることによる後続の光学分割を含む本発明の方法（変形１ｂ）の更なる一実施形態を示す。
【図３】図３は、アセチル基の還元／酸化工程を含む本発明の方法（変形２）の更なる好ましい一実施形態を示す。
【００１７】
本発明は、段階ＩＩ材料の製造の収率がより著しく高い費用効果的方法を用いるので、公知の方法に鑑みて明白な利点を示す。更に、上記の方法は、文献中において文書化されている方法と比較して、操作上、より単純で且つ安全である。
【００１８】
更に、前記方法は、環化中間体によるリチウム化についての文献（参考文献：Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃ．Ｒｅｓ．＆ Ｄｅｖ．，１９９９，３，１１４−１２０）中に報告されているように、リチウム化が、より短い反応時間で−４０〜−２０℃で進行し、更に、いかなるオルトリチウム化化合物の形成ももたらさないので、化合物Ｖの製造（方法の変形（２）の工程ｄ（ｉ））に関する著しい利点を示す。
【００１９】
更に、本発明は、構造式（ＩＩ）：
【化１２】
［式中、Ａｃ（Ｐ）は、アセチル基又はマスクされた、例えば保護若しくは還元されたアセチル基であり、Ｍは、金属カチオン、特にＮａ+である］を有する新規化合物に関する。
【００２０】
更に、本発明は、構造式（Ｖ）：
【化１３】
［式中、ＡｃＰは、マスクされた、例えば保護若しくは還元されたアセチル基、特に
【化１４】
である］を有する化合物に関する。
【００２１】
更に、本発明は、構造式（ＶＩ）：
【化１５】
を有する化合物に関する。
【００２２】
更に、本発明は、式（ＶＩＩ）：
【化１６】
の構造式を有する化合物に関する。
【００２３】
更に、本発明の更なる目的は、ブリンゾラミドの製造、特に上記の方法の化合物（ＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩ）及び／又は（ＶＩＩ）の使用である。
【００２４】
更に、本発明の更なる目的は、ブリンゾラミドの製造方法であり、化合物（ＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）から選択される少なくとも１種の化合物が中間体として得られる製造方法である。
【００２５】
また、本発明はブリンゾラミドを精製するための新規方法に関する。本実施形態における第１の態様は、粗ブリンゾラミドとキラル酒石酸とを含む溶液を形成すること、所望のブリンゾラミドタルトレートを溶液から沈殿させること、及び精製されたブリンゾラミド生成物を回収することを含む、不純物から、特にＳ−鏡像異性体からブリンゾラミドを精製するための方法である。
【００２６】
キラル酒石酸は、好ましくはジ−ｐ−トリル−Ｄ−酒石酸（ＤＴＰＡ）である。好ましくは、前記方法は、例えば、適切な溶媒、例えば水性メタノール中における加熱によって、（Ｒ及びＳ異性体を含む）粗ブリンゾラミド出発材料及びキラル酒石酸を接触させて溶液を形成することを含む。続いて、溶液温度を、例えば室温に低下させ、そこで十分な時間、例えば８〜２４時間以上保持して、溶液からの所望のＲ−ブリンゾラミドタルトレートの沈殿を可能にする。沈殿した酒石酸塩は、溶液から単離される。続いて、単離された酒石酸塩を、例えば重炭酸塩で中和して、ブリンゾラミドの所望の遊離塩基を得ることができる。精製されたブリンゾラミド塩基は、好ましくは、望ましくないＳ−鏡像異性体の含有率が０．５０質量％以下である。望ましくないＳ−鏡像異性体の含有率がより高い場合、以下に詳述のように更なる精製プロセスを実施しなければならない可能性がある。
【００２７】
また、本発明の本実施形態は、キラル酒石酸によるブリンゾラミドの塩、特にＤＴＰＡによるブリンゾラミドの塩にも関する。好ましくは、望ましくないＳ−鏡像異性体の含有率が５０質量％未満のブリンゾラミド塩である。
【００２８】
更に、本発明の更なる一態様は、高温の水で粗ブリンゾラミドを処理すること、及び精製されたブリンゾラミド生成物を回収することを含む、不純物から、特にＳ−鏡像異性体からブリンゾラミドを精製するための方法に関する。
【００２９】
驚くべきことに、適切な時間、例えば３０分〜２時間、好ましくは４５分〜１時間、高温の、例えば６０〜８０℃、好ましくは６５〜７０℃の水中で粗ブリンゾラミド生成物を懸濁、続いて約４０〜５０℃に冷却し、これらの条件で含有物を濾過することで、望ましくないＳ−鏡像異性体の量の実質的な減少をもたらすことが分かった。好ましくは、得られた精製ブリンゾラミド生成物中における望ましくないＳ−鏡像異性体の含有率は、０．５０質量％以下である。必要な場合、水精製プロセスは、１回又は数回、例えば最高５回繰り返すことができる。
【００３０】
本発明のなお更なる一態様は、イソプロピルアルコール中における粗ブリンゾラミドの再結晶、及び精製されたブリンゾラミド生成物の回収を含む、不純物から、特にＳ−鏡像異性体からブリンゾラミドを精製するための方法に関する。
【００３１】
驚くべきことに、イソプロピルアルコールからの粗ブリンゾラミドの再結晶は、望ましくないＳ−鏡像異性体の含有率の実質的な減少をもたらすことが分かった。好ましくは、精製されたブリンゾラミド生成物中における望ましくないＳ−鏡像異性体の含有率は、０．５０質量％以下である。必要な場合、イソプロピル再結晶手法を、例えば最高４回繰り返す。
【００３２】
とりわけ好ましい実施形態において、粗ブリンゾラミドの精製は、以下の手法：
（ｉ）キラル酒石酸による光学精製、
（ｉｉ）高温の水による処理、
（ｉｉｉ）イソプロピルアルコール中における再結晶
の内の少なくとも２つの組み合わせを含む。
【００３３】
イソプロピルアルコール再結晶と組み合わせた高温の水中における処理が、とりわけ好ましい。
【００３４】
更に、以下の実施例によって、本発明をより詳細に記載する。
【００３５】
実施例１：ブリンゾラミド（ＶＩＩＩ）の調製（方法の変形１）
工程（ａ）：ナトリウム塩（ＩＩ）の調製
３−アセチル−２，５−ジクロロチオフェン（Ｉ）（５００ｇ、２．５６ｍｏｌ）をエタノール（２．５０Ｌ）中に懸濁させた。亜硫酸ナトリウム溶液（５．０Ｌ、１２．８ｍｏｌ）を２５〜３０℃でゆっくりと添加し、１００〜１１０℃で１６時間、還流まで加熱した。反応の完了を、ＨＰＬＣ［（３−アセチル−２，５−ジクロロチオフェンのＨＰＬＣ限界：１．０％ＮＭＴ（以下））；実測：０．１％の３−アセチル−２，５−ジクロロチオフェン］によってモニタした。
【００３６】
反応混合物を２５〜３０℃に冷却し、濾過し、無水メタノール（１．０Ｌ）で洗浄した。得られた残渣を別に保持し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をメタノール（５ｖｏｌ）中で懸濁させ、１．０時間撹拌し、濾過し、無水メタノール（１ｖｏｌ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、恒量が得られるまで６０〜６５℃で真空下において乾燥させた。
【００３７】
化合物（ＩＩ）の収量：６４０ｇ（９５．５％）
【００３８】
工程（ｂ）：Ｎ−置換スルホンアミド（ＩＩＩ）の調製
１０〜２０℃のジクロロメタン（６．５０Ｌ；含水率０．５％ＮＭＴ）中における化合物（ＩＩ）（６４０ｇ、２．４４ｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、五塩化リン溶液（ＰＣｌ5）（７．２０モル、１２．８０Ｌのジクロロメタン中において１．５７５ｋｇ）を１〜２時間の期間に亘ってゆっくりと滴下し、Ｎ2雰囲気下において１０〜２０℃で４．０〜５．０時間撹拌した。反応の完了を、ＨＰＬＣ分析［ナトリウム塩のＨＰＬＣ限界：１．０％ＮＭＴ］によってモニタした。
【００３９】
反応混合物を冷却し、濾過し、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５．０Ｌ）で急冷した（水層のｐＨが７になるまで過剰なＰＣｌ5の痕跡を除去した）。濾液を洗浄し、分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、濾過した。濾液を５〜１０℃で撹拌し、その後メトキシプロピルアミン（４３５ｇ、４．８８ｍｏｌ）をゆっくりと添加して、５〜１０℃で２時間撹拌した。反応の完了を、ＨＰＬＣ［（３−アセチル−５−クロロチオフェン−２−スルホニルクロリドのＨＰＬＣ限界：１．０％ＮＭＴ；実測：０．１０％の３−アセチル−５−クロロチオフェン−２−スルホニルクロリド］によってモニタした。反応混合物を、連続的に撹拌しながら精製水（６×１．０ｖｏｌ）で洗浄した。２回の水洗（２×１．０ｖｏｌ）の後、溶液のｐＨをトリエチルアミンでｐＨ８に調整した。残りの水洗（４×１．０ｖｏｌ）をｐＨ８で行った。
【００４０】
有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、完全に留去した。得られた生成物をｔ−ブチルメチルエーテル（３×１．０ｖｏｌ）で洗浄した後、ヘキサン（３×１．０ｖｏｌ）で洗浄し、恒量が得られるまで３５〜４０℃で乾燥させた。
【００４１】
化合物（ＩＩＩ）の収量：４００ｇ（５２．６％）
【００４２】
工程（ｃ）：保護されたＮ−置換スルホンアミド（ＩＶ）の調製
２５〜３０℃の乾燥トルエン（２０ｖｏｌ）中における化合物（ＩＩＩ）（４００ｇ、１．２８５ｍｏｌ）の懸濁液に、エチレングリコール（３６０ｍｌ、６．４２５ｍｏｌ）及びｐ−トルエン−スルホン酸（１２０．０ｇ、０．６４２ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７５〜８０℃で１０．０〜１２．０時間撹拌した。反応の完了を、ＨＰＬＣ［（Ｎ−置換スルホンアミドのＨＰＬＣ限界：１．０％ＮＭＴ；移動相酢酸エチル：ヘキサン、１：９）］によってモニタした。
【００４３】
反応混合物を２５〜３０℃に冷却し、有機層を分離して、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×２．０Ｌ）及び冷水（２×２．０Ｌ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で完全に留去した。得られた粗生成物は、淡黄色のシロップ状液体であった。
【００４４】
化合物（ＩＶ）の収量：３７３ｇ（８１．７％）
【００４５】
ステップ（ｄ）（ｉ）：保護された５−スルホンアミド（Ｖ）の調製
無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１５ｖｏｌ）中における化合物（ＩＶ）（３７３ｇ、１．０４６ｍｏｌ）の溶液を窒素下で−７０℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウム（１．２８Ｌ、１．４０４モル、２．５Ｍの溶液）を、温度を−７０℃未満に保持しながら２．５時間に亘って滴下した。反応混合物を−７０℃未満で１．５〜２．０時間維持し、その後反応混合物中に二酸化硫黄（ＳＯ2）を、水中に急冷したアリコートがｐＨ４．０を示すまで導入した。混合物を２５〜３０℃で１５時間加温し、次いで濃縮した。
【００４６】
残渣を水（２．５ｖｏｌ）中に溶解し、その溶液を、水（３．０ｖｏｌ）中における酢酸ナトリウム三水和物（１．１７５Ｋｇ、６．２６５ｍｏｌ）及びヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（６１５ｇ、４．２０２ｍｏｌ）の予冷却溶液に一部添加し、温度を２５℃まで上昇させた。２５〜３０℃で１５時間撹拌した後、溶液を重炭酸ナトリウムで中和し、次いで、ｐＨ９．０が達成されるまで５０％の水酸化ナトリウム溶液で塩基性化した。溶液を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。有機層を減圧下において５０℃未満で完全に留去した。得られた粗生成物は、淡黄色の半固体であった。
【００４７】
化合物（Ｖ）の収量：２８０ｇ（６６．６％）
【００４８】
ステップ（ｄ）（ｉｉ）：脱保護された５−スルホンアミド（Ｖａ）の調製
アセトニトリル（５ｖｏｌ）中における化合物（Ｖ）（２８０ｇ、０．７００モル）の溶液に、２ＮのＨＣｌ（５ｖｏｌ）を添加した。混合物を７５〜８０℃で４．０時間還流させた。反応をＴＬＣ［ＴＬＣ移動相酢酸エチル：ヘキサン、１：１］によってモニタした。
【００４９】
反応後、真空下でアセトニトリルを完全に除去し、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ８．０に塩基性化した。水層を酢酸エチル（３×３．０ｖｏｌ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。有機層を減圧下において５０℃未満で完全に留去した。得られた粗生成物は、淡黄色のシロップ状液体であった。
【００５０】
化合物（Ｖａ）の収量：２１０ｇ（８４．２％）
【００５１】
工程（ｅ）：ブロモ化合物（ＶＩ）の調製
化合物（Ｖａ）（２１０ｇ、０．５８８モル）を、酢酸エチル（１０ｖｏｌ）中に懸濁させ、撹拌した。淡黄色の懸濁液を３０分間で０〜５℃に冷却し、過臭化臭化ピリジニウム（１８８ｇ、０．５８８ｍｏｌ）を一部添加した。上記の懸濁液に、硫酸（０．５ｖｏｌ）を１５〜２５分に亘って滴下漏斗を介して加え、温度を５℃まで上昇させた。硫酸の添加後、反応混合物を徐々に２５〜３０℃にし、この温度で１時間撹拌した。反応をＴＬＣ［移動相酢酸エチル：ヘキサン、３：７］によってモニタした。
【００５２】
反応の完了後、反応混合物に氷冷した水を添加した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空（５０℃未満）中において除去して、粗生成物を黄色のシロップとして生じた。
【００５３】
化合物（ＶＩ）の収量：２１０ｇ（８２．００％）
【００５４】
ステップ（ｆ）：環化生成物（ＶＩＩ）の調製
立体選択的還元によって化合物（ＶＩＩ）の所望の異性体を得るために（＋）−ジイソピノカンフェニルボラン（ＤＩＰＣｌ）等のキラル還元剤を用いて化合物（ＶＩ）の環化を実施することができる。
【００５５】
化合物（ＶＩ）（２１０ｇ、０．４８４モル）をｔ−ブチルメチルエーテル（１５ｖｏｌ）中で懸濁させ、窒素雰囲気下で撹拌した。撹拌懸濁液を−４０℃まで冷却し、（＋）−ジイソピノカンフェニルボラン（ＤＩＰＣｌ）（７６２ｇ（ヘキサン溶液中において６０〜６５％）、１．０６３モル）を３０分の期間に亘ってカニューレを介して添加した。温度の上昇（−３０℃まで）を観察した。反応混合物を−２５〜−２０℃で３．０〜４．０時間維持し、ＴＬＣ［移動相酢酸エチル：ヘキサン、３：７］によってモニタした。
【００５６】
還元の完了後、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（２０ｖｏｌ）を１５〜２０分に亘って滴下漏斗から加えた。反応混合物を、２５〜３０℃で終夜撹拌し、完了についてＴＬＣ［移動相酢酸エチル：ヘキサン、１：１］によってモニタした。完了後、水相及び有機相を分離し、水相をｔ−ブチルメチルエーテル（４．０ｖｏｌ）で抽出し、５Ｎ塩酸溶液を用いてｐＨ１に酸性化し、酢酸エチル（３×６．０ｖｏｌ）で抽出した。組み合わせた酢酸エチル抽出物を飽和ブライン溶液（２×２．５ｖｏｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。有機層を減圧下において（５０℃未満で）完全に留去した。得られた粗生成物は、淡黄色のシロップであった。
【００５７】
化合物（ＶＩＩ）の収量：１１２ｇ（６５．２％）
【００５８】
別の場合、ナトリウムテトラヒドロボラン等の非キラル還元剤を用いて工程（ｆ）を実施することもできる。この場合、後続の光学分割工程、即ち、望ましくない異性体の除去を実施しなければならない。
【００５９】
工程（ｇ）：粗ブリンゾラミド（ＶＩＩＩ）の調製
化合物（ＶＩＩ）（１１２ｇ、０．３１３ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｖｏｌ）中に懸濁させた。メタンスルホン酸無水物（６５．７ｇ、０．３７４モル）を１ロット添加し、撹拌した。反応混合物を０〜５℃に冷却し、ピリジン（２．５ｖｏｌ）を４５分に亘ってゆっくりと添加した。完了についてＴＬＣ［移動相ジクロロメタン：メタノール、９．５：０．５］によって反応をモニタした。
【００６０】
反応生成物として、中間体化合物（ＶＩＩａ）を得た。
【００６１】
上記の反応混合物に、７０％のエチルアミン水溶液（４００ｍｌ、１０ｖｏｌ）を０〜５℃でゆっくりと添加した。完全に添加した後、反応混合物を２５〜３０℃で１２．０時間撹拌した。完了についてＴＬＣ［移動相ジクロロメタン：メタノール、９．５：０．５］によって反応をモニタした。有機層（エチルアミン及びテトラヒドロフラン混合物）を減圧下において５０℃未満で完全に留去した。水相を濃塩酸で酸性化し、ｐＨを１５〜２５℃で３．０に調整した。水相をｔ−ブチルメチルエーテルで２回（２×２．０ｖｏｌ）抽出して、存在する場合あらゆる有機不純物を除去した。ｔ−ブチルメチルエーテル層を１ＮのＨＣｌ溶液で抽出し、層を分離した。
【００６２】
水層を組み合わせ、活性炭で処理し、６５〜７０℃で加熱した。含有物を６５〜７０℃で３０分間撹拌し、６５〜７０℃でｈｙｆｌｏ ｓｕｐｅｒｃｅｌを通して濾過し、予熱した水（６５〜７０℃）で洗浄した。濾液を２５〜３０℃に冷却し、ｐＨを固体の重炭酸ナトリウムで８に調整した。反応混合物を結晶化のために１２時間撹拌した。結晶化が起きなかった場合、反応塊をブフナー漏斗を通して濾過し、酢酸エチル（３×５．０ｖｏｌ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。有機層を完全に減圧下において（５０℃未満で）留去した。粗生成物を淡黄色のシロップとして得て、それをヘキサン（４×１．０ｖｏｌ）で洗浄し、静置して固体に結晶化した残渣を生じた。
【００６３】
粗化合物（ＶＩＩＩ）の収量：８０ｇ（６６．３％）
【００６４】
工程（ｈ）：純粋なブリンゾラミド（ＶＩＩＩ）の調製
粗化合物（ＶＩＩＩ）（８０．０ｇ、０．２０８モル）を水（５．０ｖｏｌ）中に懸濁させ、６５〜７０℃に１時間加熱し、（熱間）濾過し、３０分間吸引して乾燥させた。そのプロセスを、他の異性体含有率が０．５０％ＮＭＴになるまでキラルによって繰り返した。
【００６５】
このようにして得られた生成物をイソプロピルアルコール（８．０ｖｏｌ）中に懸濁させ、６５〜７０℃に加熱し、３０分間維持し、熱条件下で濾過した。暗色の溶液に活性炭素（１０．０質量％）を添加し、６５〜７０℃で３０分間加熱した。溶液を熱条件下で濾過し、（６５〜７０℃で予熱した）イソプロピルアルコールで洗浄した。溶液を別のフラスコに移し、２５〜３０℃で１時間撹拌した。結晶質固体沈殿物を濾過し、３０分間吸引して乾燥させ、恒量が得られるまで６５〜７０℃で真空下において乾燥させた。
【００６６】
純粋化合物（ＶＩＩＩ）の収量：６０ｇ（８６％）
【００６７】
実施例２：
ブリンゾラミドの調製（方法の変形２）
工程（ａ）：ナトリウム塩（ＩＩ）の調製
３−アセチル−２，５−ジクロロチオフェン（Ｉ）（５００ｇ、２．５６ｍｏｌ）をエタノール（２．５０Ｌ）中に懸濁させた。（水中に亜硫酸ナトリウム（即ち、５．０Ｌの水中に１．６１Ｋｇ、１２．８モル）を溶解させることによって得られた）亜硫酸ナトリウム溶液を２５〜３０℃でゆっくりと添加し、１００〜１１０℃で還流まで加熱した。反応混合物を１００〜１１０℃で１６時間還流させた。反応の完了を、ＨＰＬＣ［（３−アセチル−２，５−ジクロロチオフェンのＨＰＬＣ限界：１．０％ＮＭＴ）；実測：０．１％の３−アセチル−２，５−ジクロロチオフェン］によってモニタした。
【００６８】
反応混合物を２５〜３０℃に冷却し、濾過し、無水メタノール（１．０Ｌ）で洗浄した。濾液を減圧下において（６０〜６５℃で）濃縮した。得られた粗生成物を無水メタノール（６．０Ｌ）中で懸濁させ、２５〜３０℃で３０分間撹拌した。未溶解の固体を濾過し、濾液を完全に減圧下において６０〜６５℃で濃縮した。材料を、恒量が得られるまで６０〜６５℃で真空下において乾燥させた。
【００６９】
収量：６４０ｇの化合物（ＩＩ）（９５．５％）
【００７０】
工程（ｂ）：Ｎ−置換スルホンアミド（ＩＩＩ）の調製
ジクロロメタン（６．５０Ｌ；含水率０．５％ＮＭＴ）中における化合物（ＩＩ）（６４０ｇ、２．４４ｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、五塩化リン（ＰＣｌ5）溶液（１２．８０Ｌのジクロロメタン中において１．５７５Ｋｇ）を、１０〜２０℃で１〜２時間の間隔でゆっくりと添加した。反応を、温度を保持しながらＮ2下で４．０時間撹拌した。反応の完了を、ＨＰＬＣ分析［ナトリウム塩のＨＰＬＣ限界：１．０％ＮＭＴ］によってモニタした。
【００７１】
冷却した反応混合物を濾過して（未溶解の塩を除去し）、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５．０Ｌ）で急冷して（水層のｐＨが７になるまで過剰なＰＣｌ5痕跡を除去し）、水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。撹拌された有機層にメトキシプロピルアミン（４３５ｇ、４．８８ｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応混合物を５〜１０℃で２．０時間撹拌した。反応の完了をＨＰＬＣ［（３−アセチル−５−クロロチオフェン−２−スルホニルクロリドについての限界：１．０％ＮＭＴ）；実測：０．１％の３−アセチル−５−クロロチオフェン−２−スルホニルクロリド］によってモニタした。反応を１ＮのＨＣｌ溶液（２ｖｏｌ）及び水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物を生じた。得られた生成物をヘキサン（２．０Ｌ）で洗浄し、恒量が得られるまで４５〜５０℃で乾燥させた。
【００７２】
化合物（ＩＩＩ）の収量：３５０ｇ（４６．２％）
【００７３】
ステップ（ｃ）：還元スルホンアミド（ＩＶ）の調製
無水エタノール（１５ｖｏｌ）中における化合物（ＩＩＩ）（２５ｇ、０．０８０ｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．２ｇ、０．０３２モル）を５〜１０℃で添加した。反応混合物を５〜１０℃で４５分〜１時間撹拌した。反応の完了を、ＴＬＣ［（Ｎ−置換スルホンアミドのＴＬＣ限界：１．０％ＮＭＴ；移動相酢酸エチル：ヘキサン、３：７における）］によってモニタした。
【００７４】
反応の完了後、エタノールを除去し、残渣をジクロロメタン（５ｖｏｌ）中に取った。ジクロロメタン溶液を水及びブライン（３ｖｏｌ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下において５０℃未満で留去した。粗生成物を淡黄色のシロップとして得た。
【００７５】
化合物（ＩＶ）の収量：２１．０ｇ（８３．０％）
【００７６】
ステップ（ｄ）（ｉ）：還元５−スルホンアミド（Ｖ）の調製
無水テトラヒドロフラン（１５ｖｏｌ）中における化合物（ＩＶ）（２０ｇ、０．０６３ｍｏｌ）の溶液を、Ｎ2下でドライアイス／２−プロパノールを用いて−４０℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウム（７９ｍｌ、０．１９０ｍｏｌ）を、添加中に温度を−２０℃未満で保持しながら３０分〜１時間に亘って滴下した。反応混合物を、−４０℃未満で３０分〜１時間維持した。反応混合物中に二酸化硫黄（ＳＯ2）を、水中に急冷したアリコートがｐＨ３．０〜４．０を示すまで導入した。混合物を２５〜３０℃で１５時間加温し、次いで濃縮した。
【００７７】
残渣を水（１００ｍｌ）中に溶解し、この溶液に、（０℃で）水（０．３Ｌ）中における酢酸ナトリウム三水和物（３１．５ｇ、０．３８ｍｏｌ）及びヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（２９ｇ、０．２５２ｍｏｌ）の溶液を一部添加し、温度を２５℃まで上昇させた。２５〜３０℃で１５時間撹拌した後、溶液を重炭酸ナトリウムで中和し、次いで、ｐＨ８〜９が達成されるまで５０％の水酸化ナトリウム溶液で塩基性化した。溶液を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。有機層を減圧下において５０℃未満で完全に留去した。粗生成物を淡黄色のシロップとして得て、それをＤＣＭ／ヘキサンで結晶化して、淡黄色の固体として化合物を生じた。
【００７８】
化合物（Ｖ）の収量：１６．０６ｇ（７０％）
【００７９】
ステップ（ｄ）（ｉｉ）：５−スルホンアミド（Ｖａ）の調製
ジクロロメタン（１５ｖｏｌ）中における化合物（Ｖ）（１０ｇ、０．０２８ｍｏｌ）の懸濁液に、デス−マーチンペルヨージナン（５ｖｏｌのジクロロメタン中における１１．８０ｇ、０．０２８ｍｏｌ）の懸濁液を、１０〜２０℃で１．０〜２．０時間ゆっくりと添加した。反応をＴＬＣ［還元５−スルホンアミドのＴＬＣ限界：１．０％ＮＭＴ；移動相ジクロロメタン：メタノール、９．５：０．５における）］によってモニタした。
【００８０】
反応の完了後、反応混合物を精製水（２０ｖｏｌ）で急冷し、４５分〜１．０時間撹拌した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×５．０ｖｏｌ）及びチオ硫酸ナトリウム溶液（１０％）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下において５０℃未満で完全に留去した。得られた粗生成物は、淡黄色のシロップであった。粗生成物は、ジクロロメタン及びヘキサンから結晶化して、淡黄色／薄茶色の結晶質固体として純粋化合物を生じた。
【００８１】
化合物（Ｖａ）の収量：６ｇ（６５％）
【００８２】
更なる工程を、実施例１に記載したように実施した。
【００８３】
実施例３：
ブリンゾラミドの光学分割のための方法
粗ブリンゾラミド（０．０６５ｍｏｌ）を５．０％の水性メタノール（４．０ｖｏｌ）中に溶解し、５０℃で１時間加熱した。同時に、メタノール（１．０ｖｏｌ）中に溶解した溶液ジ−ｐ−トリル−Ｄ−酒石酸（ＤＰＴＡ）を調製して、２５〜３０℃で２０〜３０分間撹拌した。ＤＰＴＡ溶液を、撹拌しながら５０℃で粗ブリンゾラミドを含有する溶液にゆっくりと添加した。混合物を５０℃で１．０時間維持した。１時間後、溶液をゆっくりと２５〜３０℃にし、２５〜３０℃で１２時間連続的に撹拌した。沈殿する固体を濾過し、冷たいメタノール（１．０ｖｏｌ）で洗浄し、乾燥させて酒石酸塩を得た。
【００８４】
酒石酸塩を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（６０ｖｏｌ）と混合し、得られた懸濁液を１．０時間撹拌し、次いで酢酸エチル（３×６０ｖｏｌ）で抽出した。抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、乾燥状態に蒸発させて、ブリンゾラミドの遊離塩基を得た。遊離塩基を、キラルＨＰＬＣ（限界ＮＭＴ：０．５０％（Ｓ−異性体））によってＳ−異性体含有率について確認した。
【００８５】
望ましくないＳ−異性体の含有率が０．５０％より高い場合、以下に記載される通りのイソプロパノールからの水精製プロセス及び／又は再結晶を実施して、望ましくない異性体を減少させることができる。
【００８６】
実施例４：
ａ）水精製プロセス
ブリンゾラミド塩基を精製水（１０ｖｏｌ）中に懸濁させ、６５〜７０℃に４５分〜１．０時間加熱した。混合物を５０℃まで冷却し、含有物を熱条件下で濾過し、精製水（２．０ｖｏｌ）で洗浄し、１．０時間吸引して乾燥させた。そのプロセスを、０．５０％ＮＭＴのＳ−異性体含有率の限界が得られるまで（例えば、４〜５回）繰り返すことができる。繰り返された水精製によって、最高１０．００〜２０．００％のＳ−異性体含有率を０．５０％ＮＭＴの限界に減少させることができる。
【００８７】
ｂ）イソプロパノールからの再結晶
粗ブリンゾラミド（８０．０ｇ、０．２０８ｍｏｌ）をイソプロピルアルコール（８．０ｖｏｌ）中に懸濁させ、６５〜７０℃に加熱し、３０分間維持し、熱条件下で濾過した。暗色の溶液に、活性炭素（１０．０質量％）を添加し、６５〜７０℃で３０分間加熱した。溶液を熱条件下で濾過し、（６５〜７０℃で予熱した）イソプロピルアルコールで洗浄した。溶液を別のフラスコに移し、２５〜３０℃で１時間撹拌した。結晶質固体が沈殿した。沈澱物を濾過し、３０分間吸引して乾燥させ、恒量が得られるまで６５〜７０℃で真空下において乾燥させた。そのプロセスを、生成物が０．５０％以下の望ましくない異性体を含むまで繰り返すことができる。
【００８８】
収量：６０ｇの純粋なブリンゾラミド（ＶＩＩＩ）（８６％）
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ブリンゾラミドの製造及び精製、並びにかかる方法において有用な新規化合物に関する。
【０００２】
ブリンゾラミド［（４Ｒ）−４−（エチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２−（３−メトキシプロピル）−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド−１，１−ジオキシド］は、緑内障の治療のために有用な炭酸アンヒドラーゼ阻害剤である。この生成物及びその製造は、例えば、ＵＳ５２４０９２３、ＵＳ５３７８７０３及びＵＳ５４６１０８１に記載されている。
【０００３】
本発明者らは、ブリンゾラミドを製造及び精製するための新規方法を確認した。更に、本発明者らは、かかる方法において有用な新規化合物を確認した。
【０００４】
本発明の第１の態様は、
（ａ）化合物（Ｉ）
【化１】
［式中、Ａｃ（Ｐ）は、アセチル基又はマスクされた、例えば保護若しくは還元されたアセチル基である］と、スルホン化試薬、特に亜硫酸塩とを反応させて、化合物（ＩＩ）
【化２】
［式中、Ａｃ（Ｐ）は、上記の通りであり、Ｍは、カチオン、特にＮａ+である］を得る工程、
（ｂ）化合物（ＩＩ）と３−メトキシアミノプロパンとを反応させて、化合物（ＩＩＩ）
【化３】
［式中、Ａｃ（Ｐ）は、上記の通りである］を得る工程、
（ｃ）場合によって、化合物（ＩＩＩ）のアセチル基をアセチル保護剤、特にエチレングリコール又は還元剤でマスクして、化合物（ＩＶ）
【化４】
［式中、ＡｃＰは、マスクされた、例えば保護又は還元されたアセチル基、特に、
【化５】
である］を得る工程、
（ｄ）（ｉ）化合物（ＩＶ）と有機金属（有機金属の）化合物とを反応させた後、ＳＯ2で処理し、続いてヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸で処理して、化合物（Ｖ）
【化６】
［式中、ＡｃＰは、上記の通りである］を得る工程、
（ｄ）（ｉｉ）例えば化合物（Ｖ）を脱保護又は酸化させることによってアセチル基を再構成して、化合物（Ｖａ）：
【化７】
［式中、Ａｃは、アセチル基である］を得る工程、
（ｅ）化合物（Ｖａ）と臭素化剤、特に過臭化臭化ピリジニウム（ＰＢＰ）とを反応させて、化合物（ＶＩ）
【化８】
を得る工程、
（ｆ）アルカリ性条件下で、化合物（ＶＩ）と、還元剤、特にキラル還元剤、より具体的には（＋）−ジイソピノカンフェニルクロロボラン（ＤＩＰＣｌ）とを反応させて、化合物（ＶＩＩ）
【化９】
を得る工程、
（ｇ）（ｉ）化合物（ＶＩＩ）を中間体（ＶＩＩａ）、
【化１０】
［式中、Ｘは、脱離基、特にスルホネート基である］に転化する工程、及び
（ｇ）（ｉｉ）化合物（ＶＩＩａ）とエチルアミンとを反応させて、化合物（ＶＩＩＩ）
【化１１】
を得る工程、
（ｈ）場合によって、化合物（ＶＩＩＩ）を、例えばキラル酒石酸、水及び／又はアルコール若しくは水性アルコール、特にイソプロパノールで精製して、望ましくない異性体を他の不純物と共に除去する工程
を含む、ブリンゾラミド（ＶＩＩＩ）の製造方法に関する。
【０００５】
工程（ａ）は、適切な反応条件下における、例えば還流下で１０〜２０時間の、３−アセチル−２，５−ジクロロチオフェン又はその保護アセチル誘導体、即ち化合物（Ｉ）と、スルホン化剤、特に亜硫酸塩、例えばアルカリ金属亜硫酸塩、例えば適切な溶媒中における亜硫酸ナトリウム、例えばエタノール／Ｈ2Ｏとの反応を含む。生成物が、好ましくは９０％超の収率で得られる。
【０００６】
工程（ｂ）は、化合物（ＩＩ）と３−メトキシアミノプロパンとを反応させることを含む。この反応工程のために、最初に、水分のない条件下で五塩化リン（Ｐｃｌ5）、塩化チオニル、塩化スルフリル又はオキシ三塩化リンに化合物（ＩＩ）を接触させる。次いで、例えば重炭酸ナトリウムによる中和の後、メトキシプロピルアミンを添加して、化合物（ＩＩＩ）、即ち３−アセチル−５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル−Ｎ−（３−メトキシプロピル）アミド又はそのアセチル保護誘導体を得る。反応は、例えば約１時間〜約５時間の冷却下で、水性溶媒中において実施され得る。好ましくは、生成物が、５０％超の収率で得られる。
【０００７】
ステップ（ｃ）は、化合物（ＩＩＩ）のアセチル基をマスクすることを含む。第１の方法の変形において、この工程は、非保護アセチル基が存在する場合に化合物（ＩＩＩ）とアセチル保護剤とを反応させることを含む。好ましくは、アセチル保護剤は、例えば８〜１５時間、加熱下で、スルホン酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸若しくはカンファースルホン酸、ルイス酸、例えば三フッ化ホウ素エーテラート、又は酸性樹脂、例えばＡｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲ１２０若しくはＮａｆｉｏｎ Ｈの存在下で、化合物（ＩＩＩ）と反応するエチレングリコールである。好ましくは、アセチル保護化合物（ＩＶ）が、８０％以上の収率で得られる。
【０００８】
第２の方法の変形において、この工程は、例えば０．５〜２時間、例えば５〜１０℃で、冷却下で、化合物（ＩＩＩ）と、還元剤、例えば、適切な溶媒、例えばアルコール中におけるＮａＢＨ4等のボラン還元剤とを反応させることを含む。それによって、アセチル基は、１−ヒドロキシ−エチル基に還元される。好ましくは、還元された化合物（ＩＶ）が、８０％以上の収率で得られる。
【０００９】
工程（ｄ）（ｉ）は、保護又は還元化合物（ＩＶ）と、有機金属（有機金属の）化合物、好ましくは有機リチウム化合物、より好ましくはアルキルリチウム化合物、例えばブチルリチウムとを反応させた後、ＳＯ2で処理し、続いてヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸で処理することを含む。好ましくは、保護雰囲気下で、無水溶媒、例えばテトラヒドロフラン中において、例えば−７０℃未満における冷却下で有機リチウム及び二酸化硫黄との反応を実施する。ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸との後続反応を、水性溶媒中において実施することができる。化合物（Ｖ）の収率は、好ましくは６０％以上である。
【００１０】
工程（ｄ）（ｉｉ）は、アセチル基を再構成することを含む。第１の方法の変形において、この工程は、化合物（Ｖａ）を得るためにアセチル保護基を除去することを含む。好ましくは、アセチル基は、例えば、アセトニトリル／水等の適切な溶媒中におけるＨＣｌを添加することによって、酸性条件下で除去される。化合物（Ｖａ）の収率は、好ましくは８０％以上である。
【００１１】
第２の方法の変形において、この工程は、適切な時間、例えば０．５〜４時間、例えば１０〜２０℃における軽い冷却下で、適切な溶媒、例えばジクロロメタン中における適切な酸化剤、例えばデス−マーチンペルヨージナン（１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３［１Ｈ］オン）で１−ヒドロキシ−エチル基を酸化することを含む。化合物（Ｖａ）の収率は、好ましくは６０％以上である。
【００１２】
工程（ｅ）は、好ましくは酸性条件下で、例えば酢酸エチル等の適切な溶媒中における硫酸の存在下で、化合物（Ｖａ）と、適切な臭素化剤、特に過臭化臭化ピリジニウム（ＰＢＰ）とを反応させることを含む。化合物（ＶＩ）の収率は、好ましくは８０％以上である。
【００１３】
工程（ｆ）は、アルカリ性条件下で化合物（ＶＩ）と還元剤とを反応させることを含む。好ましくは、還元剤は、立体選択的還元化合物（ＶＩＩ）においてＲ−鏡像異性体を与えるキラル還元剤である。より好ましくは、還元剤は、キラル有機ボラン化合物、例えば（＋）−ジイソピノカンフェニルクロロボランである。別の場合、工程（ｆ）は、化合物（ＶＩ）とＮａＢＨ4等の非キラル還元剤との反応を含むこともできる。しかし、非キラル還元剤の使用は、望ましくない異性体、例えばブリンゾラミドの（Ｓ）異性体を除去するために一層の努力を必要とするためあまり好ましくない。好ましくは、還元は、保護雰囲気下で、適切な溶媒、例えばｔ−ブチルメチルエーテル中において、無水条件下で実施される。好ましくは、化合物（ＶＩＩ）は、６０％以上の収率で得られる。
【００１４】
工程（ｇ）（ｉ）は、例えば、テトラヒドロフラン等の有機溶媒中におけるメタンスルホン酸無水物等の適切な酸無水物との、好ましくは冷却下における反応によって、化合物（ＶＩＩ）を中間体（ＶＩＩａ）に転化することを含む。この反応混合物から、ブリンゾラミド、即ち化合物（ＶＩＩＩ）が、好ましくは水性溶媒中におけるエチルアミンとの反応によっていかなる処理もなしで好ましくは得られる。粗ブリンゾラミド（ＶＩＩＩ）の収率は、好ましくは６０％以上である。
【００１５】
任意の工程（ｈ）は、不純物、特に望ましくない異性体を除去するために精製又はブリンゾラミドを含む。好ましくは、精製は、以下で詳述のように、キラル酒石酸による処理、高温の水による処理及び／又はアルコール若しくは水性アルコール、例えばイソプロピルアルコールからの再結晶を含んでよい。工程（ｂ）からの純粋なブリンゾラミドの収率は、好ましくは８０％以上である。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】図１は、工程（ｆ）において不斉還元を実施するためにキラル還元剤を用いる本発明の方法（変形１ａ）の好ましい一実施形態を示す。
【図２】図２は、工程（ｆ）における非キラル還元剤の使用、及び例えばジ−ｐ−トリル−Ｄ−酒石酸（ＤＴＰＡ）を用いることによる後続の光学分割を含む本発明の方法（変形１ｂ）の更なる一実施形態を示す。
【図３】図３は、アセチル基の還元／酸化工程を含む本発明の方法（変形２）の更なる好ましい一実施形態を示す。
【００１７】
本発明は、段階ＩＩ材料の製造の収率がより著しく高い費用効果的方法を用いるので、公知の方法に鑑みて明白な利点を示す。更に、上記の方法は、文献中において文書化されている方法と比較して、操作上、より単純で且つ安全である。
【００１８】
更に、前記方法は、環化中間体によるリチウム化についての文献（参考文献：Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃ．Ｒｅｓ．＆ Ｄｅｖ．，１９９９，３，１１４−１２０）中に報告されているように、リチウム化が、より短い反応時間で−４０〜−２０℃で進行し、更に、いかなるオルトリチウム化化合物の形成ももたらさないので、化合物Ｖの製造（方法の変形（２）の工程ｄ（ｉ））に関する著しい利点を示す。
【００１９】
更に、本発明は、構造式（ＩＩ）：
【化１２】
［式中、Ａｃ（Ｐ）は、アセチル基又はマスクされた、例えば保護若しくは還元されたアセチル基であり、Ｍは、金属カチオン、特にＮａ+である］を有する新規化合物に関する。
【００２０】
更に、本発明は、構造式（Ｖ）：
【化１３】
［式中、ＡｃＰは、マスクされた、例えば保護若しくは還元されたアセチル基、特に
【化１４】
である］を有する化合物に関する。
【００２１】
更に、本発明は、構造式（ＶＩ）：
【化１５】
を有する化合物に関する。
【００２２】
更に、本発明は、式（ＶＩＩ）：
【化１６】
の構造式を有する化合物に関する。
【００２３】
更に、本発明の更なる目的は、ブリンゾラミドの製造、特に上記の方法の化合物（ＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩ）及び／又は（ＶＩＩ）の使用である。
【００２４】
更に、本発明の更なる目的は、ブリンゾラミドの製造方法であり、化合物（ＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）から選択される少なくとも１種の化合物が中間体として得られる製造方法である。
【００２５】
また、本発明はブリンゾラミドを精製するための新規方法に関する。本実施形態における第１の態様は、粗ブリンゾラミドとキラル酒石酸とを含む溶液を形成すること、所望のブリンゾラミドタルトレートを溶液から沈殿させること、及び精製されたブリンゾラミド生成物を回収することを含む、不純物から、特にＳ−鏡像異性体からブリンゾラミドを精製するための方法である。
【００２６】
キラル酒石酸は、好ましくはジ−ｐ−トリル−Ｄ−酒石酸（ＤＴＰＡ）である。好ましくは、前記方法は、例えば、適切な溶媒、例えば水性メタノール中における加熱によって、（Ｒ及びＳ異性体を含む）粗ブリンゾラミド出発材料及びキラル酒石酸を接触させて溶液を形成することを含む。続いて、溶液温度を、例えば室温に低下させ、そこで十分な時間、例えば８〜２４時間以上保持して、溶液からの所望のＲ−ブリンゾラミドタルトレートの沈殿を可能にする。沈殿した酒石酸塩は、溶液から単離される。続いて、単離された酒石酸塩を、例えば重炭酸塩で中和して、ブリンゾラミドの所望の遊離塩基を得ることができる。精製されたブリンゾラミド塩基は、好ましくは、望ましくないＳ−鏡像異性体の含有率が０．５０質量％以下である。望ましくないＳ−鏡像異性体の含有率がより高い場合、以下に詳述のように更なる精製プロセスを実施しなければならない可能性がある。
【００２７】
また、本発明の本実施形態は、キラル酒石酸によるブリンゾラミドの塩、特にＤＴＰＡによるブリンゾラミドの塩にも関する。好ましくは、望ましくないＳ−鏡像異性体の含有率が５０質量％未満のブリンゾラミド塩である。
【００２８】
更に、本発明の更なる一態様は、高温の水で粗ブリンゾラミドを処理すること、及び精製されたブリンゾラミド生成物を回収することを含む、不純物から、特にＳ−鏡像異性体からブリンゾラミドを精製するための方法に関する。
【００２９】
驚くべきことに、適切な時間、例えば３０分〜２時間、好ましくは４５分〜１時間、高温の、例えば６０〜８０℃、好ましくは６５〜７０℃の水中で粗ブリンゾラミド生成物を懸濁、続いて約４０〜５０℃に冷却し、これらの条件で含有物を濾過することで、望ましくないＳ−鏡像異性体の量の実質的な減少をもたらすことが分かった。好ましくは、得られた精製ブリンゾラミド生成物中における望ましくないＳ−鏡像異性体の含有率は、０．５０質量％以下である。必要な場合、水精製プロセスは、１回又は数回、例えば最高５回繰り返すことができる。
【００３０】
本発明のなお更なる一態様は、イソプロピルアルコール中における粗ブリンゾラミドの再結晶、及び精製されたブリンゾラミド生成物の回収を含む、不純物から、特にＳ−鏡像異性体からブリンゾラミドを精製するための方法に関する。
【００３１】
驚くべきことに、イソプロピルアルコールからの粗ブリンゾラミドの再結晶は、望ましくないＳ−鏡像異性体の含有率の実質的な減少をもたらすことが分かった。好ましくは、精製されたブリンゾラミド生成物中における望ましくないＳ−鏡像異性体の含有率は、０．５０質量％以下である。必要な場合、イソプロピル再結晶手法を、例えば最高４回繰り返す。
【００３２】
とりわけ好ましい実施形態において、粗ブリンゾラミドの精製は、以下の手法：
（ｉ）キラル酒石酸による光学精製、
（ｉｉ）高温の水による処理、
（ｉｉｉ）イソプロピルアルコール中における再結晶
の内の少なくとも２つの組み合わせを含む。
【００３３】
イソプロピルアルコール再結晶と組み合わせた高温の水中における処理が、とりわけ好ましい。
【００３４】
更に、以下の実施例によって、本発明をより詳細に記載する。
【００３５】
実施例１：ブリンゾラミド（ＶＩＩＩ）の調製（方法の変形１）
工程（ａ）：ナトリウム塩（ＩＩ）の調製
３−アセチル−２，５−ジクロロチオフェン（Ｉ）（５００ｇ、２．５６ｍｏｌ）をエタノール（２．５０Ｌ）中に懸濁させた。亜硫酸ナトリウム溶液（５．０Ｌ、１２．８ｍｏｌ）を２５〜３０℃でゆっくりと添加し、１００〜１１０℃で１６時間、還流まで加熱した。反応の完了を、ＨＰＬＣ［（３−アセチル−２，５−ジクロロチオフェンのＨＰＬＣ限界：１．０％ＮＭＴ（以下））；実測：０．１％の３−アセチル−２，５−ジクロロチオフェン］によってモニタした。
【００３６】
反応混合物を２５〜３０℃に冷却し、濾過し、無水メタノール（１．０Ｌ）で洗浄した。得られた残渣を別に保持し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をメタノール（５ｖｏｌ）中で懸濁させ、１．０時間撹拌し、濾過し、無水メタノール（１ｖｏｌ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、恒量が得られるまで６０〜６５℃で真空下において乾燥させた。
【００３７】
化合物（ＩＩ）の収量：６４０ｇ（９５．５％）
【００３８】
工程（ｂ）：Ｎ−置換スルホンアミド（ＩＩＩ）の調製
１０〜２０℃のジクロロメタン（６．５０Ｌ；含水率０．５％ＮＭＴ）中における化合物（ＩＩ）（６４０ｇ、２．４４ｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、五塩化リン溶液（ＰＣｌ5）（７．２０モル、１２．８０Ｌのジクロロメタン中において１．５７５ｋｇ）を１〜２時間の期間に亘ってゆっくりと滴下し、Ｎ2雰囲気下において１０〜２０℃で４．０〜５．０時間撹拌した。反応の完了を、ＨＰＬＣ分析［ナトリウム塩のＨＰＬＣ限界：１．０％ＮＭＴ］によってモニタした。
【００３９】
反応混合物を冷却し、濾過し、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５．０Ｌ）で急冷した（水層のｐＨが７になるまで過剰なＰＣｌ5の痕跡を除去した）。濾液を洗浄し、分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、濾過した。濾液を５〜１０℃で撹拌し、その後メトキシプロピルアミン（４３５ｇ、４．８８ｍｏｌ）をゆっくりと添加して、５〜１０℃で２時間撹拌した。反応の完了を、ＨＰＬＣ［（３−アセチル−５−クロロチオフェン−２−スルホニルクロリドのＨＰＬＣ限界：１．０％ＮＭＴ；実測：０．１０％の３−アセチル−５−クロロチオフェン−２−スルホニルクロリド］によってモニタした。反応混合物を、連続的に撹拌しながら精製水（６×１．０ｖｏｌ）で洗浄した。２回の水洗（２×１．０ｖｏｌ）の後、溶液のｐＨをトリエチルアミンでｐＨ８に調整した。残りの水洗（４×１．０ｖｏｌ）をｐＨ８で行った。
【００４０】
有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、完全に留去した。得られた生成物をｔ−ブチルメチルエーテル（３×１．０ｖｏｌ）で洗浄した後、ヘキサン（３×１．０ｖｏｌ）で洗浄し、恒量が得られるまで３５〜４０℃で乾燥させた。
【００４１】
化合物（ＩＩＩ）の収量：４００ｇ（５２．６％）
【００４２】
工程（ｃ）：保護されたＮ−置換スルホンアミド（ＩＶ）の調製
２５〜３０℃の乾燥トルエン（２０ｖｏｌ）中における化合物（ＩＩＩ）（４００ｇ、１．２８５ｍｏｌ）の懸濁液に、エチレングリコール（３６０ｍｌ、６．４２５ｍｏｌ）及びｐ−トルエン−スルホン酸（１２０．０ｇ、０．６４２ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７５〜８０℃で１０．０〜１２．０時間撹拌した。反応の完了を、ＨＰＬＣ［（Ｎ−置換スルホンアミドのＨＰＬＣ限界：１．０％ＮＭＴ；移動相酢酸エチル：ヘキサン、１：９）］によってモニタした。
【００４３】
反応混合物を２５〜３０℃に冷却し、有機層を分離して、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×２．０Ｌ）及び冷水（２×２．０Ｌ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で完全に留去した。得られた粗生成物は、淡黄色のシロップ状液体であった。
【００４４】
化合物（ＩＶ）の収量：３７３ｇ（８１．７％）
【００４５】
ステップ（ｄ）（ｉ）：保護された５−スルホンアミド（Ｖ）の調製
無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１５ｖｏｌ）中における化合物（ＩＶ）（３７３ｇ、１．０４６ｍｏｌ）の溶液を窒素下で−７０℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウム（１．２８Ｌ、１．４０４モル、２．５Ｍの溶液）を、温度を−７０℃未満に保持しながら２．５時間に亘って滴下した。反応混合物を−７０℃未満で１．５〜２．０時間維持し、その後反応混合物中に二酸化硫黄（ＳＯ2）を、水中に急冷したアリコートがｐＨ４．０を示すまで導入した。混合物を２５〜３０℃で１５時間加温し、次いで濃縮した。
【００４６】
残渣を水（２．５ｖｏｌ）中に溶解し、その溶液を、水（３．０ｖｏｌ）中における酢酸ナトリウム三水和物（１．１７５Ｋｇ、６．２６５ｍｏｌ）及びヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（６１５ｇ、４．２０２ｍｏｌ）の予冷却溶液に一部添加し、温度を２５℃まで上昇させた。２５〜３０℃で１５時間撹拌した後、溶液を重炭酸ナトリウムで中和し、次いで、ｐＨ９．０が達成されるまで５０％の水酸化ナトリウム溶液で塩基性化した。溶液を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。有機層を減圧下において５０℃未満で完全に留去した。得られた粗生成物は、淡黄色の半固体であった。
【００４７】
化合物（Ｖ）の収量：２８０ｇ（６６．６％）
【００４８】
ステップ（ｄ）（ｉｉ）：脱保護された５−スルホンアミド（Ｖａ）の調製
アセトニトリル（５ｖｏｌ）中における化合物（Ｖ）（２８０ｇ、０．７００モル）の溶液に、２ＮのＨＣｌ（５ｖｏｌ）を添加した。混合物を７５〜８０℃で４．０時間還流させた。反応をＴＬＣ［ＴＬＣ移動相酢酸エチル：ヘキサン、１：１］によってモニタした。
【００４９】
反応後、真空下でアセトニトリルを完全に除去し、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ８．０に塩基性化した。水層を酢酸エチル（３×３．０ｖｏｌ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。有機層を減圧下において５０℃未満で完全に留去した。得られた粗生成物は、淡黄色のシロップ状液体であった。
【００５０】
化合物（Ｖａ）の収量：２１０ｇ（８４．２％）
【００５１】
工程（ｅ）：ブロモ化合物（ＶＩ）の調製
化合物（Ｖａ）（２１０ｇ、０．５８８モル）を、酢酸エチル（１０ｖｏｌ）中に懸濁させ、撹拌した。淡黄色の懸濁液を３０分間で０〜５℃に冷却し、過臭化臭化ピリジニウム（１８８ｇ、０．５８８ｍｏｌ）を一部添加した。上記の懸濁液に、硫酸（０．５ｖｏｌ）を１５〜２５分に亘って滴下漏斗を介して加え、温度を５℃まで上昇させた。硫酸の添加後、反応混合物を徐々に２５〜３０℃にし、この温度で１時間撹拌した。反応をＴＬＣ［移動相酢酸エチル：ヘキサン、３：７］によってモニタした。
【００５２】
反応の完了後、反応混合物に氷冷した水を添加した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空（５０℃未満）中において除去して、粗生成物を黄色のシロップとして生じた。
【００５３】
化合物（ＶＩ）の収量：２１０ｇ（８２．００％）
【００５４】
ステップ（ｆ）：環化生成物（ＶＩＩ）の調製
立体選択的還元によって化合物（ＶＩＩ）の所望の異性体を得るために（＋）−ジイソピノカンフェニルボラン（ＤＩＰＣｌ）等のキラル還元剤を用いて化合物（ＶＩ）の環化を実施することができる。
【００５５】
化合物（ＶＩ）（２１０ｇ、０．４８４モル）をｔ−ブチルメチルエーテル（１５ｖｏｌ）中で懸濁させ、窒素雰囲気下で撹拌した。撹拌懸濁液を−４０℃まで冷却し、（＋）−ジイソピノカンフェニルボラン（ＤＩＰＣｌ）（７６２ｇ（ヘキサン溶液中において６０〜６５％）、１．０６３モル）を３０分の期間に亘ってカニューレを介して添加した。温度の上昇（−３０℃まで）を観察した。反応混合物を−２５〜−２０℃で３．０〜４．０時間維持し、ＴＬＣ［移動相酢酸エチル：ヘキサン、３：７］によってモニタした。
【００５６】
還元の完了後、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（２０ｖｏｌ）を１５〜２０分に亘って滴下漏斗から加えた。反応混合物を、２５〜３０℃で終夜撹拌し、完了についてＴＬＣ［移動相酢酸エチル：ヘキサン、１：１］によってモニタした。完了後、水相及び有機相を分離し、水相をｔ−ブチルメチルエーテル（４．０ｖｏｌ）で抽出し、５Ｎ塩酸溶液を用いてｐＨ１に酸性化し、酢酸エチル（３×６．０ｖｏｌ）で抽出した。組み合わせた酢酸エチル抽出物を飽和ブライン溶液（２×２．５ｖｏｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。有機層を減圧下において（５０℃未満で）完全に留去した。得られた粗生成物は、淡黄色のシロップであった。
【００５７】
化合物（ＶＩＩ）の収量：１１２ｇ（６５．２％）
【００５８】
別の場合、ナトリウムテトラヒドロボラン等の非キラル還元剤を用いて工程（ｆ）を実施することもできる。この場合、後続の光学分割工程、即ち、望ましくない異性体の除去を実施しなければならない。
【００５９】
工程（ｇ）：粗ブリンゾラミド（ＶＩＩＩ）の調製
化合物（ＶＩＩ）（１１２ｇ、０．３１３ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｖｏｌ）中に懸濁させた。メタンスルホン酸無水物（６５．７ｇ、０．３７４モル）を１ロット添加し、撹拌した。反応混合物を０〜５℃に冷却し、ピリジン（２．５ｖｏｌ）を４５分に亘ってゆっくりと添加した。完了についてＴＬＣ［移動相ジクロロメタン：メタノール、９．５：０．５］によって反応をモニタした。
【００６０】
反応生成物として、中間体化合物（ＶＩＩａ）を得た。
【００６１】
上記の反応混合物に、７０％のエチルアミン水溶液（４００ｍｌ、１０ｖｏｌ）を０〜５℃でゆっくりと添加した。完全に添加した後、反応混合物を２５〜３０℃で１２．０時間撹拌した。完了についてＴＬＣ［移動相ジクロロメタン：メタノール、９．５：０．５］によって反応をモニタした。有機層（エチルアミン及びテトラヒドロフラン混合物）を減圧下において５０℃未満で完全に留去した。水相を濃塩酸で酸性化し、ｐＨを１５〜２５℃で３．０に調整した。水相をｔ−ブチルメチルエーテルで２回（２×２．０ｖｏｌ）抽出して、存在する場合あらゆる有機不純物を除去した。ｔ−ブチルメチルエーテル層を１ＮのＨＣｌ溶液で抽出し、層を分離した。
【００６２】
水層を組み合わせ、活性炭で処理し、６５〜７０℃で加熱した。含有物を６５〜７０℃で３０分間撹拌し、６５〜７０℃でｈｙｆｌｏ ｓｕｐｅｒｃｅｌを通して濾過し、予熱した水（６５〜７０℃）で洗浄した。濾液を２５〜３０℃に冷却し、ｐＨを固体の重炭酸ナトリウムで８に調整した。反応混合物を結晶化のために１２時間撹拌した。結晶化が起きなかった場合、反応塊をブフナー漏斗を通して濾過し、酢酸エチル（３×５．０ｖｏｌ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。有機層を完全に減圧下において（５０℃未満で）留去した。粗生成物を淡黄色のシロップとして得て、それをヘキサン（４×１．０ｖｏｌ）で洗浄し、静置して固体に結晶化した残渣を生じた。
【００６３】
粗化合物（ＶＩＩＩ）の収量：８０ｇ（６６．３％）
【００６４】
工程（ｈ）：純粋なブリンゾラミド（ＶＩＩＩ）の調製
粗化合物（ＶＩＩＩ）（８０．０ｇ、０．２０８モル）を水（５．０ｖｏｌ）中に懸濁させ、６５〜７０℃に１時間加熱し、（熱間）濾過し、３０分間吸引して乾燥させた。そのプロセスを、他の異性体含有率が０．５０％ＮＭＴになるまでキラルによって繰り返した。
【００６５】
このようにして得られた生成物をイソプロピルアルコール（８．０ｖｏｌ）中に懸濁させ、６５〜７０℃に加熱し、３０分間維持し、熱条件下で濾過した。暗色の溶液に活性炭素（１０．０質量％）を添加し、６５〜７０℃で３０分間加熱した。溶液を熱条件下で濾過し、（６５〜７０℃で予熱した）イソプロピルアルコールで洗浄した。溶液を別のフラスコに移し、２５〜３０℃で１時間撹拌した。結晶質固体沈殿物を濾過し、３０分間吸引して乾燥させ、恒量が得られるまで６５〜７０℃で真空下において乾燥させた。
【００６６】
純粋化合物（ＶＩＩＩ）の収量：６０ｇ（８６％）
【００６７】
実施例２：
ブリンゾラミドの調製（方法の変形２）
工程（ａ）：ナトリウム塩（ＩＩ）の調製
３−アセチル−２，５−ジクロロチオフェン（Ｉ）（５００ｇ、２．５６ｍｏｌ）をエタノール（２．５０Ｌ）中に懸濁させた。（水中に亜硫酸ナトリウム（即ち、５．０Ｌの水中に１．６１Ｋｇ、１２．８モル）を溶解させることによって得られた）亜硫酸ナトリウム溶液を２５〜３０℃でゆっくりと添加し、１００〜１１０℃で還流まで加熱した。反応混合物を１００〜１１０℃で１６時間還流させた。反応の完了を、ＨＰＬＣ［（３−アセチル−２，５−ジクロロチオフェンのＨＰＬＣ限界：１．０％ＮＭＴ）；実測：０．１％の３−アセチル−２，５−ジクロロチオフェン］によってモニタした。
【００６８】
反応混合物を２５〜３０℃に冷却し、濾過し、無水メタノール（１．０Ｌ）で洗浄した。濾液を減圧下において（６０〜６５℃で）濃縮した。得られた粗生成物を無水メタノール（６．０Ｌ）中で懸濁させ、２５〜３０℃で３０分間撹拌した。未溶解の固体を濾過し、濾液を完全に減圧下において６０〜６５℃で濃縮した。材料を、恒量が得られるまで６０〜６５℃で真空下において乾燥させた。
【００６９】
収量：６４０ｇの化合物（ＩＩ）（９５．５％）
【００７０】
工程（ｂ）：Ｎ−置換スルホンアミド（ＩＩＩ）の調製
ジクロロメタン（６．５０Ｌ；含水率０．５％ＮＭＴ）中における化合物（ＩＩ）（６４０ｇ、２．４４ｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、五塩化リン（ＰＣｌ5）溶液（１２．８０Ｌのジクロロメタン中において１．５７５Ｋｇ）を、１０〜２０℃で１〜２時間の間隔でゆっくりと添加した。反応を、温度を保持しながらＮ2下で４．０時間撹拌した。反応の完了を、ＨＰＬＣ分析［ナトリウム塩のＨＰＬＣ限界：１．０％ＮＭＴ］によってモニタした。
【００７１】
冷却した反応混合物を濾過して（未溶解の塩を除去し）、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５．０Ｌ）で急冷して（水層のｐＨが７になるまで過剰なＰＣｌ5痕跡を除去し）、水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。撹拌された有機層にメトキシプロピルアミン（４３５ｇ、４．８８ｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応混合物を５〜１０℃で２．０時間撹拌した。反応の完了をＨＰＬＣ［（３−アセチル−５−クロロチオフェン−２−スルホニルクロリドについての限界：１．０％ＮＭＴ）；実測：０．１％の３−アセチル−５−クロロチオフェン−２−スルホニルクロリド］によってモニタした。反応を１ＮのＨＣｌ溶液（２ｖｏｌ）及び水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物を生じた。得られた生成物をヘキサン（２．０Ｌ）で洗浄し、恒量が得られるまで４５〜５０℃で乾燥させた。
【００７２】
化合物（ＩＩＩ）の収量：３５０ｇ（４６．２％）
【００７３】
ステップ（ｃ）：還元スルホンアミド（ＩＶ）の調製
無水エタノール（１５ｖｏｌ）中における化合物（ＩＩＩ）（２５ｇ、０．０８０ｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．２ｇ、０．０３２モル）を５〜１０℃で添加した。反応混合物を５〜１０℃で４５分〜１時間撹拌した。反応の完了を、ＴＬＣ［（Ｎ−置換スルホンアミドのＴＬＣ限界：１．０％ＮＭＴ；移動相酢酸エチル：ヘキサン、３：７における）］によってモニタした。
【００７４】
反応の完了後、エタノールを除去し、残渣をジクロロメタン（５ｖｏｌ）中に取った。ジクロロメタン溶液を水及びブライン（３ｖｏｌ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下において５０℃未満で留去した。粗生成物を淡黄色のシロップとして得た。
【００７５】
化合物（ＩＶ）の収量：２１．０ｇ（８３．０％）
【００７６】
ステップ（ｄ）（ｉ）：還元５−スルホンアミド（Ｖ）の調製
無水テトラヒドロフラン（１５ｖｏｌ）中における化合物（ＩＶ）（２０ｇ、０．０６３ｍｏｌ）の溶液を、Ｎ2下でドライアイス／２−プロパノールを用いて−４０℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウム（７９ｍｌ、０．１９０ｍｏｌ）を、添加中に温度を−２０℃未満で保持しながら３０分〜１時間に亘って滴下した。反応混合物を、−４０℃未満で３０分〜１時間維持した。反応混合物中に二酸化硫黄（ＳＯ2）を、水中に急冷したアリコートがｐＨ３．０〜４．０を示すまで導入した。混合物を２５〜３０℃で１５時間加温し、次いで濃縮した。
【００７７】
残渣を水（１００ｍｌ）中に溶解し、この溶液に、（０℃で）水（０．３Ｌ）中における酢酸ナトリウム三水和物（３１．５ｇ、０．３８ｍｏｌ）及びヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（２９ｇ、０．２５２ｍｏｌ）の溶液を一部添加し、温度を２５℃まで上昇させた。２５〜３０℃で１５時間撹拌した後、溶液を重炭酸ナトリウムで中和し、次いで、ｐＨ８〜９が達成されるまで５０％の水酸化ナトリウム溶液で塩基性化した。溶液を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。有機層を減圧下において５０℃未満で完全に留去した。粗生成物を淡黄色のシロップとして得て、それをＤＣＭ／ヘキサンで結晶化して、淡黄色の固体として化合物を生じた。
【００７８】
化合物（Ｖ）の収量：１６．０６ｇ（７０％）
【００７９】
ステップ（ｄ）（ｉｉ）：５−スルホンアミド（Ｖａ）の調製
ジクロロメタン（１５ｖｏｌ）中における化合物（Ｖ）（１０ｇ、０．０２８ｍｏｌ）の懸濁液に、デス−マーチンペルヨージナン（５ｖｏｌのジクロロメタン中における１１．８０ｇ、０．０２８ｍｏｌ）の懸濁液を、１０〜２０℃で１．０〜２．０時間ゆっくりと添加した。反応をＴＬＣ［還元５−スルホンアミドのＴＬＣ限界：１．０％ＮＭＴ；移動相ジクロロメタン：メタノール、９．５：０．５における）］によってモニタした。
【００８０】
反応の完了後、反応混合物を精製水（２０ｖｏｌ）で急冷し、４５分〜１．０時間撹拌した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×５．０ｖｏｌ）及びチオ硫酸ナトリウム溶液（１０％）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下において５０℃未満で完全に留去した。得られた粗生成物は、淡黄色のシロップであった。粗生成物は、ジクロロメタン及びヘキサンから結晶化して、淡黄色／薄茶色の結晶質固体として純粋化合物を生じた。
【００８１】
化合物（Ｖａ）の収量：６ｇ（６５％）
【００８２】
更なる工程を、実施例１に記載したように実施した。
【００８３】
実施例３：
ブリンゾラミドの光学分割のための方法
粗ブリンゾラミド（０．０６５ｍｏｌ）を５．０％の水性メタノール（４．０ｖｏｌ）中に溶解し、５０℃で１時間加熱した。同時に、メタノール（１．０ｖｏｌ）中に溶解した溶液ジ−ｐ−トリル−Ｄ−酒石酸（ＤＰＴＡ）を調製して、２５〜３０℃で２０〜３０分間撹拌した。ＤＰＴＡ溶液を、撹拌しながら５０℃で粗ブリンゾラミドを含有する溶液にゆっくりと添加した。混合物を５０℃で１．０時間維持した。１時間後、溶液をゆっくりと２５〜３０℃にし、２５〜３０℃で１２時間連続的に撹拌した。沈殿する固体を濾過し、冷たいメタノール（１．０ｖｏｌ）で洗浄し、乾燥させて酒石酸塩を得た。
【００８４】
酒石酸塩を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（６０ｖｏｌ）と混合し、得られた懸濁液を１．０時間撹拌し、次いで酢酸エチル（３×６０ｖｏｌ）で抽出した。抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、乾燥状態に蒸発させて、ブリンゾラミドの遊離塩基を得た。遊離塩基を、キラルＨＰＬＣ（限界ＮＭＴ：０．５０％（Ｓ−異性体））によってＳ−異性体含有率について確認した。
【００８５】
望ましくないＳ−異性体の含有率が０．５０％より高い場合、以下に記載される通りのイソプロパノールからの水精製プロセス及び／又は再結晶を実施して、望ましくない異性体を減少させることができる。
【００８６】
実施例４：
ａ）水精製プロセス
ブリンゾラミド塩基を精製水（１０ｖｏｌ）中に懸濁させ、６５〜７０℃に４５分〜１．０時間加熱した。混合物を５０℃まで冷却し、含有物を熱条件下で濾過し、精製水（２．０ｖｏｌ）で洗浄し、１．０時間吸引して乾燥させた。そのプロセスを、０．５０％ＮＭＴのＳ−異性体含有率の限界が得られるまで（例えば、４〜５回）繰り返すことができる。繰り返された水精製によって、最高１０．００〜２０．００％のＳ−異性体含有率を０．５０％ＮＭＴの限界に減少させることができる。
【００８７】
ｂ）イソプロパノールからの再結晶
粗ブリンゾラミド（８０．０ｇ、０．２０８ｍｏｌ）をイソプロピルアルコール（８．０ｖｏｌ）中に懸濁させ、６５〜７０℃に加熱し、３０分間維持し、熱条件下で濾過した。暗色の溶液に、活性炭素（１０．０質量％）を添加し、６５〜７０℃で３０分間加熱した。溶液を熱条件下で濾過し、（６５〜７０℃で予熱した）イソプロピルアルコールで洗浄した。溶液を別のフラスコに移し、２５〜３０℃で１時間撹拌した。結晶質固体が沈殿した。沈澱物を濾過し、３０分間吸引して乾燥させ、恒量が得られるまで６５〜７０℃で真空下において乾燥させた。そのプロセスを、生成物が０．５０％以下の望ましくない異性体を含むまで繰り返すことができる。
【００８８】
収量：６０ｇの純粋なブリンゾラミド（ＶＩＩＩ）（８６％）
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）化合物（Ｉ）
【化１】
［式中、Ａｃ（Ｐ）は、アセチル基又はマスクされた、例えば保護若しくは還元されたアセチル基である］と、スルホン化試薬、特に亜硫酸塩とを反応させて、化合物（ＩＩ）
【化２】
［式中、Ａｃ（Ｐ）は、上記の通りであり、Ｍは、カチオン、特にＮａ+である］を得る工程、
（ｂ）化合物（ＩＩ）と３−メトキシアミノプロパンとを反応させて、化合物（ＩＩＩ）
【化３】
［式中、Ａｃ（Ｐ）は、上記の通りである］を得る工程、
（ｃ）場合によって、化合物（ＩＩＩ）と、アセチル保護剤、特にエチレングリコールとを反応させて、化合物（ＩＶ）
【化４】
［式中、ＡｃＰは、マスクされた、例えば保護又は還元されたアセチル基、特に、
【化５】
である］を得る工程、
（ｄ）（ｉ）化合物（ＩＶ）と有機金属化合物とを反応させた後、ＳＯ2で処理し、続いてヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸で処理して、化合物（Ｖ）
【化６】
［式中、ＡｃＰは、上記の通りである］を得る工程、
（ｄ）（ｉｉ）例えば化合物（Ｖ）を脱保護又は酸化させることによってアセチル基を再構成して、化合物（Ｖａ）：
【化７】
［式中、Ａｃは、アセチル基である］を得る工程、
（ｅ）化合物（Ｖａ）と臭素化剤、特に過臭化臭化ピリジニウム（ＰＢＰ）とを反応させて、化合物（ＶＩ）
【化８】
を得る工程、
（ｆ）アルカリ性条件下で、化合物（ＶＩ）と、還元剤、特にキラル還元剤、より具体的には（＋）−ジイソピノカンフェニルクロロボラン（ＤＩＰＣｌ）とを反応させて、化合物（ＶＩＩ）
【化９】
を得る工程、
（ｇ）（ｉ）化合物（ＶＩＩ）を中間体（ＶＩＩａ）、
【化１０】
［式中、Ｘは、脱離基、特にスルホネート基である］に転化する工程、及び
（ｇ）（ｉｉ）化合物（ＶＩＩａ）とエチルアミンとを反応させて、化合物（ＶＩＩＩ）
【化１１】
を得る工程、
（ｈ）場合によって、化合物（ＶＩＩＩ）を精製して、望ましくない異性体を他の不純物と共に除去する工程
を含む、ブリンゾラミドの製造方法。
【請求項２】
構造式（ＩＩ）
【化１２】
［式中、Ａｃ（Ｐ）は、アセチル基又はマスクされた、例えば保護若しくは還元されたアセチル基であり、Ｍは、金属カチオン、特にＮａ+である］を有する化合物。
【請求項３】
構造式（Ｖ）
【化１３】
［式中、ＡｃＰは、マスクされた、例えば保護若しくは還元されたアセチル基、特に
【化１４】
である］を有する化合物。
【請求項４】
構造式（ＶＩ）
【化１５】
を有する化合物。
【請求項５】
構造式（ＶＩＩ）
【化１６】
を有する化合物。
【請求項６】
請求項２から５までのいずれか一項に記載の化合物を、ブリンゾラミドの製造のために用いる使用。
【請求項７】
請求項２から５までのいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物が、中間体として得られる、ブリンゾラミドの製造方法。
【請求項８】
粗ブリンゾラミドとキラル酒石酸とを含む溶液を形成すること、所望のブリンゾラミドタルトレートを溶液から沈殿させること、及び精製されたブリンゾラミド生成物を回収することを含む、不純物から、特にＳ−鏡像異性体からブリンゾラミドを精製するための方法。
【請求項９】
キラル酒石酸が、ジ−ｐ−トリル−Ｄ−酒石酸（ＤＴＰＡ）である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
精製されたブリンゾラミド生成物中における望ましくないＳ−鏡像異性体の含有率が、０．５０質量％以下である、請求項８又は９に記載の方法。
【請求項１１】
キラル酒石酸によるブリンゾラミドの塩、特にＤＴＰＡによるブリンゾラミドの塩。
【請求項１２】
高温の水で粗ブリンゾラミドを処理すること、及び精製されたブリンゾラミド生成物を回収することを含む、不純物から、特にＳ−鏡像異性体からブリンゾラミドを精製するための方法。
【請求項１３】
イソプロピルアルコール中における粗ブリンゾラミドの再結晶、及び精製されたブリンゾラミド生成物の回収を含む、不純物から、特にＳ−鏡像異性体からブリンゾラミドを精製するための方法。
【請求項１４】
精製されたブリンゾラミド生成物中における望ましくないＳ−鏡像異性体の含有率が、０．５０質量％以下である、請求項１２又は１３に記載の方法。
【請求項１】
（ａ）化合物（Ｉ）
【化１】
［式中、Ａｃ（Ｐ）は、アセチル基又はマスクされた、例えば保護若しくは還元されたアセチル基である］と、スルホン化試薬、特に亜硫酸塩とを反応させて、化合物（ＩＩ）
【化２】
［式中、Ａｃ（Ｐ）は、上記の通りであり、Ｍは、カチオン、特にＮａ+である］を得る工程、
（ｂ）化合物（ＩＩ）と３−メトキシアミノプロパンとを反応させて、化合物（ＩＩＩ）
【化３】
［式中、Ａｃ（Ｐ）は、上記の通りである］を得る工程、
（ｃ）場合によって、化合物（ＩＩＩ）と、アセチル保護剤、特にエチレングリコールとを反応させて、化合物（ＩＶ）
【化４】
［式中、ＡｃＰは、マスクされた、例えば保護又は還元されたアセチル基、特に、
【化５】
である］を得る工程、
（ｄ）（ｉ）化合物（ＩＶ）と有機金属化合物とを反応させた後、ＳＯ2で処理し、続いてヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸で処理して、化合物（Ｖ）
【化６】
［式中、ＡｃＰは、上記の通りである］を得る工程、
（ｄ）（ｉｉ）例えば化合物（Ｖ）を脱保護又は酸化させることによってアセチル基を再構成して、化合物（Ｖａ）：
【化７】
［式中、Ａｃは、アセチル基である］を得る工程、
（ｅ）化合物（Ｖａ）と臭素化剤、特に過臭化臭化ピリジニウム（ＰＢＰ）とを反応させて、化合物（ＶＩ）
【化８】
を得る工程、
（ｆ）アルカリ性条件下で、化合物（ＶＩ）と、還元剤、特にキラル還元剤、より具体的には（＋）−ジイソピノカンフェニルクロロボラン（ＤＩＰＣｌ）とを反応させて、化合物（ＶＩＩ）
【化９】
を得る工程、
（ｇ）（ｉ）化合物（ＶＩＩ）を中間体（ＶＩＩａ）、
【化１０】
［式中、Ｘは、脱離基、特にスルホネート基である］に転化する工程、及び
（ｇ）（ｉｉ）化合物（ＶＩＩａ）とエチルアミンとを反応させて、化合物（ＶＩＩＩ）
【化１１】
を得る工程、
（ｈ）場合によって、化合物（ＶＩＩＩ）を精製して、望ましくない異性体を他の不純物と共に除去する工程
を含む、ブリンゾラミドの製造方法。
【請求項２】
構造式（ＩＩ）
【化１２】
［式中、Ａｃ（Ｐ）は、アセチル基又はマスクされた、例えば保護若しくは還元されたアセチル基であり、Ｍは、金属カチオン、特にＮａ+である］を有する化合物。
【請求項３】
構造式（Ｖ）
【化１３】
［式中、ＡｃＰは、マスクされた、例えば保護若しくは還元されたアセチル基、特に
【化１４】
である］を有する化合物。
【請求項４】
構造式（ＶＩ）
【化１５】
を有する化合物。
【請求項５】
構造式（ＶＩＩ）
【化１６】
を有する化合物。
【請求項６】
請求項２から５までのいずれか一項に記載の化合物を、ブリンゾラミドの製造のために用いる使用。
【請求項７】
請求項２から５までのいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物が、中間体として得られる、ブリンゾラミドの製造方法。
【請求項８】
粗ブリンゾラミドとキラル酒石酸とを含む溶液を形成すること、所望のブリンゾラミドタルトレートを溶液から沈殿させること、及び精製されたブリンゾラミド生成物を回収することを含む、不純物から、特にＳ−鏡像異性体からブリンゾラミドを精製するための方法。
【請求項９】
キラル酒石酸が、ジ−ｐ−トリル−Ｄ−酒石酸（ＤＴＰＡ）である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
精製されたブリンゾラミド生成物中における望ましくないＳ−鏡像異性体の含有率が、０．５０質量％以下である、請求項８又は９に記載の方法。
【請求項１１】
キラル酒石酸によるブリンゾラミドの塩、特にＤＴＰＡによるブリンゾラミドの塩。
【請求項１２】
高温の水で粗ブリンゾラミドを処理すること、及び精製されたブリンゾラミド生成物を回収することを含む、不純物から、特にＳ−鏡像異性体からブリンゾラミドを精製するための方法。
【請求項１３】
イソプロピルアルコール中における粗ブリンゾラミドの再結晶、及び精製されたブリンゾラミド生成物の回収を含む、不純物から、特にＳ−鏡像異性体からブリンゾラミドを精製するための方法。
【請求項１４】
精製されたブリンゾラミド生成物中における望ましくないＳ−鏡像異性体の含有率が、０．５０質量％以下である、請求項１２又は１３に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図２】
【図３】
【公表番号】特表２０１２−５２０２６６（Ｐ２０１２−５２０２６６Ａ）
【公表日】平成２４年９月６日（２０１２．９．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５５３４７１（Ｐ２０１１−５５３４７１）
【出願日】平成２２年３月１２日（２０１０．３．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０５３２１６
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１０３１１５
【国際公開日】平成２２年９月１６日（２０１０．９．１６）
【出願人】（５１１２２３２０２）アザド ファーマスーティカル イングリーディエンツ アクチエンゲゼルシャフト (1)
【氏名又は名称原語表記】ＡＺＡＤ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ ＡＧ
【住所又は居所原語表記】Ｆｒｉｅｄｂｅｒｇｓｔｒａｓｓｅ ６８， ＣＨ−８２００ Ｓｃｈａｆｆｈａｕｓｅｎ， Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年９月６日（２０１２．９．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年３月１２日（２０１０．３．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０５３２１６
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１０３１１５
【国際公開日】平成２２年９月１６日（２０１０．９．１６）
【出願人】（５１１２２３２０２）アザド ファーマスーティカル イングリーディエンツ アクチエンゲゼルシャフト (1)
【氏名又は名称原語表記】ＡＺＡＤ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ ＡＧ
【住所又は居所原語表記】Ｆｒｉｅｄｂｅｒｇｓｔｒａｓｓｅ ６８， ＣＨ−８２００ Ｓｃｈａｆｆｈａｕｓｅｎ， Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ
【Ｆターム（参考）】
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