ブルトンチロシンキナーゼインヒビター
本明細書において説明されるのは、不可逆的なキナーゼインヒビター化合物、そのような不可逆的なインヒビターを合成する方法、及びそのような不可逆的なインヒビターを疾患の治療において利用する方法である。さらに本明細書において、キナーゼを含むタンパク質の適切な不可逆的なインヒビターを決定するための方法、分析及びシステムが説明される。
Notice: Undefined index: DEJ in /mnt/www/gzt_disp.php on line 298
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化式（I）の化合物であって、
【化１】
前記化式中、ＬａはＣＨ２、Ｏ、ＮＨ又はＳであって、
Ａｒは置換又は非置換アリール、又は置換又は非置換へテロアリール、及び以下に続く（ｉ）又は（ｉｉ）のいずれかであって、
（ｉ）Ｙはアルキレン、ヘテロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、アルキレンアリーレン、アルキレンへテロアリーレン、アルキレンシクロアルキレン及びアルキレンへテロシクロアルキレンから選択される任意の置換基で、
ＺはＣ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｏ）、ＮＲａＣ（＝Ｏ）、ＮＲａＳ（＝Ｏ）ｘであり、ここでｘは１又は２であり、ＲａはＨ、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換シクロアルキル、及び以下に続く（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）のいずれかであって、
（ａ）Ｒ７及びＲ８はＨであって、
Ｒ６はＨ、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキルアミノアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシアルキルアミノアルキル、置換又は非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換Ｃ２−Ｃ８へテロシクロアルキル、置換又は非置換へテロアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキル（アリール）、Ｃ１−Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミド、又はＣ１−Ｃ４アルキル（Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）であり、
（ｂ）Ｒ６及びＲ８はＨであって、
Ｒ７はＨ、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキルアミノアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシアルキルアミノアルキル、置換又は非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換Ｃ２−Ｃ８へテロシクロアルキル、置換又は非置換へテロアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキル（アリール）、Ｃ１−Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミド、又はＣ１−Ｃ４アルキル（Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）であり、又は、
（ｃ）Ｒ７及びＲ８は共に結合を形成し、
Ｒ６はＨ、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキルアミノアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシアルキルアミノアルキル、置換又は非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換Ｃ２−Ｃ８へテロシクロアルキル、置換又は非置換へテロアリール、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル（アリール）、Ｃ１−Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミド、又はＣ１−Ｃ４アルキル（Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）であり、
（ｉｉ）Ｙはシクロアルキレン又はヘテロシクロアルキレンから選択される任意の置換基で、ＺはＣ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｏ）、ＮＲａＣ（＝Ｏ）、ＮＲａＳ（＝Ｏ）ｘであり、ここでｘは１又は２であり、ＲａはＨ、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換シクロアルキル、及び以下に続く（１）又は（２）のいずれかであって、
（ａ）Ｒ７及びＲ８はＨであって、
Ｒ６は置換又は非置換Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキルアミノアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシアルキルアミノアルキル、置換又は非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換Ｃ２−Ｃ８へテロシクロアルキル、置換又は非置換ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキル（アリール）、Ｃ１−Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミド、又はＣ１−Ｃ４アルキル（Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）であり、
（ｂ）Ｒ６及びＲ８はＨであって、
Ｒ７は置換又は非置換Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキルアミノアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシアルキルアミノアルキル、置換又は非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換Ｃ２−Ｃ８へテロシクロアルキル、置換又は非置換ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキル（アリール）、Ｃ１−Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミド、又はＣ１−Ｃ４アルキル（Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）であり、又は、
（ｃ）Ｒ７及びＲ８は共に結合を形成し、
Ｒ６はＨ、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキルアミノアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシアルキルアミノアルキル、置換又は非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換Ｃ２−Ｃ８へテロシクロアルキル、置換又は非置換へテロアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキル（アリール）、Ｃ１−Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミド、又はＣ１−Ｃ４アルキル（Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）であり、また、
薬学的に活性な代謝物、又は薬学的に許容される溶媒和化合物、薬学的に許容される塩、又は薬学的に許容されるそのプロドラッグであることを特徴とする化合物。
【請求項２】
ＬａがＯであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒがフェニルであることを特徴とする請求項２記載の化合物。
【請求項４】
ＺがＣ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｏ）、又はＮＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）であることを特徴とする請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｙはアルキレン、ヘテロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、アルキレンアリーレン、アルキレンへテロアリーレン、アルキレンシクロアルキレン及びアルキレンへテロシクロアルキレンから選択される任意の置換基で、
ＺはＣ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｏ）、ＮＲａＣ（＝Ｏ）、ＮＲａＳ（＝Ｏ）ｘであり、ここでｘは１又は２であり、ＲａはＨ、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換シクロアルキル、及び以下に続く（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）のいずれかであって、
（ａ）Ｒ７及びＲ８はＨであって、
Ｒ６はＨ、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキルアミノアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシアルキルアミノアルキル、置換又は非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換Ｃ２−Ｃ８へテロシクロアルキル、置換又は非置換へテロアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキル（アリール）、Ｃ１−Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミド、又はＣ１−Ｃ４アルキル（Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）であり、
（ｂ）Ｒ６及びＲ８はＨであって、
Ｒ７はＨ、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキルアミノアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシアルキルアミノアルキル、置換又は非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換Ｃ２−Ｃ８へテロシクロアルキル、置換又は非置換へテロアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキル（アリール）、Ｃ１−Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミド、又はＣ１−Ｃ４アルキル（Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）であり、又は、
（ｃ）Ｒ７及びＲ８は共に結合を形成し、
Ｒ６はＨ、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキルアミノアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシアルキルアミノアルキル、置換又は非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換Ｃ２−Ｃ８へテロシクロアルキル、置換又は非置換へテロアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキル（アリール）、Ｃ１−Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミド、又はＣ１−Ｃ４アルキル（Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）であることを特徴とする請求項１乃至４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ７及びＲ８はＨであって、
Ｒ６がＨ、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキルアミノアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシアルキルアミノアルキル、置換又は非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換Ｃ２−Ｃ８へテロシクロアルキル、置換又は非置換へテロアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキル（アリール）、Ｃ１−Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミド、又はＣ１−Ｃ４アルキル（Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）であることを特徴とする請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｙがアルキレンヘテロシクロアルキレンであることを特徴とする請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ６がＨ、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノアルキル、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、又はＣ１−Ｃ４アルキル（Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）であることを特徴とする請求項６記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ６及びＲ８がＨであって、
Ｒ７がＨ、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキルアミノアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシアルキルアミノアルキル、置換又は非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換Ｃ２−Ｃ８へテロシクロアルキル、置換又は非置換へテロアリール、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル（アリール）、Ｃ１−Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミド、又はＣ１−Ｃ４アルキル（Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）であることを特徴とする請求項５記載の化合物。
【請求項１０】
Ｙがアルキレンヘテロシクロアルキレンであることを特徴とする請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ７がＨ、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノアルキル、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、又はＣ１−Ｃ４アルキル（Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）であることを特徴とする請求項９記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ７及びＲ８は共に結合を形成し、
Ｒ６がＨ、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキルアミノアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシアルキルアミノアルキル、置換又は非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換Ｃ２−Ｃ８へテロシクロアルキル、置換又は非置換へテロアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキル（アリール）、Ｃ１−Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミド、又はＣ１−Ｃ４アルキル（Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）であることを特徴とする請求項５記載の化合物。
【請求項１３】
Ｙがアルキレンヘテロシクロアルキレンであることを特徴とする請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ６がＨ、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノアルキル、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、又はＣ１−Ｃ４アルキル（Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）であることを特徴とする請求項１２記載の化合物。
【請求項１５】
Ｙがシクロアルキレン又はヘテロシクロアルキレンから選択される任意の置換基で、ＺがＣ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｏ）、ＮＲａＣ（＝Ｏ）、ＮＲａＳ（＝Ｏ）ｘであり、ここでｘは１又は２であり、ＲａはＨ、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換シクロアルキル、及び以下に続く（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）のいずれかであって、
（ａ）Ｒ７及びＲ８はＨであって、
Ｒ６は置換又は非置換Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキルアミノアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシアルキルアミノアルキル、置換又は非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換Ｃ２−Ｃ８へテロシクロアルキル、置換又は非置換ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキル（アリール）、Ｃ１−Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミド、又はＣ１−Ｃ４アルキル（Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）であり、
（ｂ）Ｒ６及びＲ８はＨであって、
Ｒ７は置換又は非置換Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキルアミノアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシアルキルアミノアルキル、置換又は非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換Ｃ２−Ｃ８へテロシクロアルキル、置換又は非置換ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキル（アリール）、Ｃ１−Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミド、又はＣ１−Ｃ４アルキル（Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）であり、又は、
（ｃ）Ｒ７及びＲ８は共に結合を形成し、
Ｒ６は置換又は非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキルアミノアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシアルキルアミノアルキル、置換又は非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換Ｃ２−Ｃ８へテロシクロアルキル、置換又は非置換へテロアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキル（アリール）、Ｃ１−Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミド、又はＣ１−Ｃ４アルキル（Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）であることを特徴とする請求項１乃至４記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ７及びＲ８がＨであって、
Ｒ６は置換又は非置換Ｃ１−Ｃ４へテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキルアミノアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシアルキルアミノアルキル、置換又は非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換Ｃ２−Ｃ８へテロシクロアルキル、置換又は非置換ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキル（アリール）、Ｃ１−Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミド、又はＣ１−Ｃ４アルキル（Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）であることを特徴とする請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ６が置換又は非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、又はＣ１−Ｃ４アルキル（Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）であることを特徴とする請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ６及びＲ８がＨであって、
Ｒ７が置換又は非置換Ｃ１−Ｃ４へテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキルアミノアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシアルキルアミノアルキル、置換又は非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換Ｃ２−Ｃ８へテロシクロアルキル、置換又は非置換ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキル（アリール）、Ｃ１−Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミド、又はＣ１−Ｃ４アルキル（Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）であることを特徴とする請求項１５記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ７が置換又は非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、又はＣ１−Ｃ４アルキル（Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）であることを特徴とする請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ７及びＲ８は共に結合を形成し、
Ｒ６がＨ、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキルアミノアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシアルキルアミノアルキル、置換又は非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換Ｃ２−Ｃ８へテロシクロアルキル、置換又は非置換へテロアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキル（アリール）、Ｃ１−Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミド、又はＣ１−Ｃ４アルキル（Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）であることを特徴とする請求項１５記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ６が置換又は非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノアルキル、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、又はＣ１−Ｃ４アルキル（Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）であることを特徴とする請求項１６記載の化合物。
【請求項２２】
(E)-4-(N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチルアミノ)-1-(3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ブタ-2-エン-1-オン（化合物３）、(E)-1-(3-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d-]ピリミジン-1-イル)-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロパ-2-エン-1-オン(化合物４)、(E)-1-(3-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-4-モルホリノブタ-2-エン-1-オン(化合物５)、(E)-1-(4-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エン-1-オン(化合物７)、(E)-N-((1s,4s)-4-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)シクロヘキシル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エナミド(化合物８)、N-((1r,4r)-4-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)シクロヘキシル)アクリルアミド(化合物１０)、(E)-1-((R)-2-((4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エン-1-オン(化合物１１)、(E)-1-((S)-2-((4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エン-1-オン(化合物１２)、1-((R)-2-((4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(化合物１３)、1-((S)-2-((4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(化合物１４)、1((R)-2-((4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)ブタ-2-イン-1-オン(化合物１５)、1-((S)-2-((4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)ブタ-2-イン-1-オン(化合物１６)、1-((R)-3-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ブタ-2-イン-1-オン(化合物１７)、(E)-N-((1,r,4r)-4-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)シクロヘキシル-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エナミド(化合物１８)、N-(2-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)エチル)-N-メチルアクリルアミド(化合物１９)、(E)-1-(4-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)-4-モルホリノブタ-2-エン-1-オン(化合物２０)、(E)-1-((S_-2-((4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)-4-モルホリノブタ-2-エン-1-オン(化合物２１)、N-((1s,4s)-4-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)シクロヘキシル)ブタ-2-インアミド(化合物２２)、N-(2-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)エチル)アクリルアミド(化合物２３)、(E)-1-((R)-3-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-4-モルホリノブタ-2-エン-1-オン(化合物２４)、(E)-N-((1s,4s)-4-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)シクロヘキシル)-4-モルホリノブタ-2-エナミド(化合物２５)から選択される化合物。
【請求項２３】
請求項１乃至２２いずれかの薬学的に有効な量の化合物と、薬学的に許容される賦形剤を備えることを特徴とする医薬品製剤。
【請求項２４】
経口投与、非経口投与、口腔投与、経鼻投与、局所性投与、または直腸投与から選択される投与経路のために製剤される請求項２３の医薬品製剤。
【請求項２５】
請求項２３の医薬品製剤を必要とする患者へ投与することからなることを特徴とする自己免疫疾患又は自己免疫状態の治療方法。
【請求項２６】
前記自己免疫疾患が関節リウマチ又はループスから選択されることを特徴とする請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
請求項２３の医薬品製剤を必要とする患者へ投与することからなることを特徴とする異種免疫疾患又は異種免疫状態の治療方法。
【請求項２８】
請求項２３の医薬品製剤を必要とする患者へ投与することからなることを特徴とする癌の治療方法。
【請求項２９】
前記癌がＢ細胞増殖性疾患であることを特徴とする請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
前記Ｂ細胞増殖性疾患がびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、又は慢性リンパ球性白血病であることを特徴とする請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
請求項２３の医薬品製剤を必要とする患者へ投与することからなることを特徴とする肥満細胞症の治療方法。
【請求項３２】
請求項２３の医薬品製剤を必要とする患者へ投与することからなることを特徴とする骨粗鬆症又は骨吸収疾患の治療方法。
【請求項３３】
請求項２３の医薬品製剤を必要とする患者へ投与することからなることを特徴とする炎症性疾患または炎症状態の治療方法。
【請求項３４】
薬学的に有効な量の化合物を有する組成物をそれを必要とする対象へ投与することを含み、前記化合物は、ブルトンチロシンキナーゼ又はブルトンチロシンキナーゼ相同体のシステイン側鎖と共有結合を形成することを特徴とするループスの治療方法。
【請求項３５】
薬学的に有効な量の化合物を有する組成物をそれを必要とする対象へ投与することを含み、前記化合物は、ブルトンチロシンキナーゼ又はブルトンチロシンキナーゼ相同体のシステイン側鎖と共有結合を形成することを特徴とする異種免疫疾患又は異種免疫状態の治療方法。
【請求項３６】
薬学的に有効な量の化合物を有する組成物をそれを必要とする対象へ投与することを含み、前記化合物は、ブルトンチロシンキナーゼ又はブルトンチロシンキナーゼ相同体のシステイン側鎖と共有結合を形成することを特徴とするびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、又は慢性リンパ球性白血病の治療方法。
【請求項３７】
薬学的に有効な量の化合物を有する組成物をそれを必要とする対象へ投与することを含み、前記化合物は、ブルトンチロシンキナーゼ又はブルトンチロシンキナーゼ相同体のシステイン側鎖と共有結合を形成することを特徴とする肥満細胞症の治療方法。
【請求項３８】
薬学的に有効な量の化合物を有する組成物をそれを必要とする対象へ投与することを含み、前記化合物は、ブルトンチロシンキナーゼ又はブルトンチロシンキナーゼ相同体のシステイン側鎖と共有結合を形成することを特徴とする骨粗鬆症又は骨吸収疾患の治療方法。
【請求項３９】
薬学的に有効な量の化合物を有する組成物をそれを必要とする対象へ投与することを含み、前記化合物は、ブルトンチロシンキナーゼ又はブルトンチロシンキナーゼ相同体のシステイン側鎖と共有結合を形成することを特徴とする炎症性疾患または炎症状態の治療方法。
【請求項４０】
選択的且つ不可逆的にタンパク質チロシンキナーゼに結合するキナーゼインヒビターであって、前記タンパク質チロシンキナーゼはＢｔｋ、Ｂｔｋ相同体、及びＢｔｋキナーゼシステイン相同体から選択され、前記タンパク質チロシンキナーゼにおいて前記キナーゼインヒビターは可逆的且つ非選択的にタンパク質チロシンキナーゼの多重性に結合し、さらに、前記キナーゼインヒビターの前記血中濃度半減期は約４時間未満であることを特徴とするキナーゼインヒビター。
【請求項４１】
Ｂｔｋ、Ｊａｋ３（Ｊａｎｕｓ Ｋｉｎａｓｅ ３：ヤヌスキナーゼ３）、Ｂｌｋ（Ｂ ｌｙｍｐｈｏｉｄ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ：Ｂリンパ球チロシンキナーゼ）、Ｂｍｘ、Ｔｅｃ及びＩｔｋの少なくとも一つに選択的且つ不可逆的に結合することを特徴とする請求項４０記載のキナーゼインヒビター。
【請求項４２】
Ｂｔｋに選択的且つ不可逆的に結合することを特徴とする請求項４１記載のキナーゼインヒビター。
【請求項４３】
Ｊａｋ３に選択的且つ不可逆的に結合することを特徴とする請求項４１記載のキナーゼインヒビター。
【請求項４４】
Ｔｅｃに選択的且つ不可逆的に結合することを特徴とする請求項４１記載のキナーゼインヒビター。
【請求項４５】
Ｂｔｋ及びＴｅｃに選択的且つ不可逆的に結合することを特徴とする請求項４１記載のキナーゼインヒビター。
【請求項４６】
Ｂｌｋに選択的且つ不可逆的に結合することを特徴とする請求項４１記載のキナーゼインヒビター。
【請求項４７】
Ｓｒｃファミリータンパク質キナーゼインヒビターの多重性に選択的且つ不可逆的に結合することを特徴とする請求項４０記載のキナーゼインヒビター。
【請求項４８】
前記キナーゼインヒビターの前記血中濃度半減期が約３時間未満であることを特徴とする請求項４０記載のキナーゼインヒビター。
【請求項４９】
化式（ＶＩＩ）の構造を有する請求項４０記載のキナーゼインヒビターであって、
【化２】
【化３】
は、チロシンキナーゼ、さらにＢｔｋキナーゼチロシン相同体を含むキナーゼの前記活性部位に結合する部分であり、
Ｙはアルキレン、ヘテロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアルキレン、アルキレンアリーレン、アルキレンへテロアリーレン、アルキレンシクロアルキレン及びアルキレンへテロシクロアルキレンから選択される任意の置換基で、
ＺがＣ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｏ）、ＮＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｓ（＝Ｏ）ｘ、ＯＳ（＝Ｏ）ｘ、ＮＨＳ（＝Ｏ）ｘであり、ここでｘは１又は２であり、
Ｒ７及びＲ８は、Ｈ、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ４へテロアルキル、置換Ｃ１−Ｃ４へテロアルキル、非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、非置換Ｃ２−Ｃ６へテロシクロアルキル、及び置換Ｃ２−Ｃ６へテロシクロアルキルから独立して選択され、又は、
Ｒ７及びＲ８は共に結合を形成し、
Ｒ６はＨ、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキルアミノアルキル、置換又は非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換へテロアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキル（アリール）、Ｃ１−Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１−Ｃ４アルキル（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、又はＣ１−Ｃ４アルキル（Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）、また、薬学的に活性な代謝物、又は薬学的に許容される溶媒和化合物、薬学的に許容される塩、又は薬学的に許容されるそのプロドラッグであることを特徴とするキナーゼインヒビター。
【請求項５０】
【化４】
から選択される置換融合ビアリール部分であることを特徴とする請求項４９記載のキナーゼインヒビター。
【請求項５１】
ＺがＣ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｏ）、ＮＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）、又はＳ（＝Ｏ）２であることを特徴とする請求項４９記載のキナーゼインヒビター。
【請求項５２】
各Ｒ７及びＲ８がＨであって、或いは、
Ｒ７及びＲ８が共に結合剤を形成することを特徴とする請求項４９記載のキナーゼインヒビター。
【請求項５３】
Ｒ６がＨ、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキルアミノアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシアルキルアミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル（アリール）、Ｃ１−Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１−Ｃ４アルキル（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、又はＣ１−Ｃ４アルキル（Ｃ２−Ｃ８へテロシクロアルキル）であることを特徴とする請求項４９記載のキナーゼインヒビター。
【請求項５４】
Ｙが４、５、６又は７員のシクロアルキレン環、或いは
Ｙが４、５、６又は７員のヘテロシクロアルキレン環、或いは
ＹがＣ１−Ｃ４アルキレン、或いは４、５、６又は７員のヘテロシクロアルキレン環であることを特徴とする請求項４９記載のキナーゼインヒビター。
【請求項５５】
請求項４０乃至５４のいずれかの前記キナーゼインヒビター及び薬学的に許容される賦形剤からなることを特徴とする医薬品製剤。
【請求項５６】
経口投与、非経口投与、口腔投与、経鼻投与、局所投与、又は直腸投与から選択される投与経路のために製剤される請求項５５記載の医薬品製剤。
【請求項５７】
経口投与のために製剤される請求項５６記載の医薬品製剤。
【請求項５８】
ＢｔｋとＴｅｃに選択的且つ不可逆的に結合する請求項４１記載の前記キナーゼインヒビターを対象に投与することからなることを特徴とする関節リウマチの治療方法。
【請求項５９】
タンパク質チロシンキナーゼテストインヒビターの前記選択性を増加させるための方法であって、前記テストタンパク質チロシンキナーゼ前記インヒビターは、Ｂｔｋ、Ｂｔｋ相同体、又はＢｔｋキナーゼシステイン相同体から選択される少なくとも一つのプロテインキナーゼインヒビターに不可逆的且つ選択的に結合し、前記タンパク質チロシンキナーゼテストインヒビターは化学的に修飾されて血中濃度半減期を約４時間未満にすることを特徴とする方法。
【請求項６０】
前記タンパク質チロシンキナーゼテストインヒビターが化学的に修飾されて血中濃度半減期を約３時間未満にすることを特徴とする請求項５９記載の方法。
【請求項６１】
前記タンパク質チロシンキナーゼテストインヒビターが化式（ＶＩＩ）の構造を有しており、
【化５】
【化６】
はチロシンキナーゼ、さらにＢｔｋキナーゼチロシン相同体を含むキナーゼの前記活性部位に結合する部分であり、
Ｙはアルキレン、ヘテロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアルキレン、アルキレンアリーレン、アルキレンへテロアリーレン、アルキレンシクロアルキレン及びアルキレンへテロシクロアルキレンから選択される任意の置換基で、
ＺはＣ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｏ）、ＮＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｓ（＝Ｏ）ｘ、ＯＳ（＝Ｏ）ｘ、ＮＨＳ（＝Ｏ）ｘであり、ここでｘは１又は２であり、
Ｒ７及びＲ８は、Ｈ、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ４へテロアルキル、置換Ｃ１−Ｃ４へテロアルキル、非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、非置換Ｃ２−Ｃ６へテロシクロアルキル、及び置換Ｃ２−Ｃ６へテロシクロアルキルから独立して選択され、又は、
Ｒ７及びＲ８は共に結合を形成し、
Ｒ６はＨ、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキルアミノアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシアルキルアミノアルキル、置換又は非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換へテロアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキル（アリール）、Ｃ１−Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１−Ｃ４アルキル（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、又はＣ１−Ｃ４アルキル（Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）であることを特徴とする請求項５９又は６０記載の方法。
【請求項６２】
前記タンパク質チロシンキナーゼテストインヒビターがｓｒｃファミリータンパク質チロシンキナーゼの多重性に非選択的且つ可逆的に結合することを特徴とする請求項５９記載の方法。
【請求項６３】
請求項５５の前記医薬組成物を必要とする患者へ投与することからなることを特徴とするＢ細胞増殖性疾患又はマスト細胞増殖性疾患の治療方法。
【請求項６４】
請求項５５の前記医薬組成物を必要とする患者へ投与することからなることを特徴とする関節リウマチ又はリウマチ様疾患の治療方法。
【請求項６５】
請求項５５の前記医薬組成物を必要とする患者へ投与することからなることを特徴とする活動亢進的なＢ細胞に特徴付けられる疾患の治療方法。
【請求項６６】
請求項５５の前記医薬組成物を必要とする患者へ投与することからなることを特徴とする活動亢進的なマスト細胞に特徴付けられる疾患の治療方法。
【請求項６７】
請求項５５の前記医薬組成物を必要とする患者へ投与することからなることを特徴とする活動亢進的なＢ細胞及びマスト細胞の両方に特徴付けられる疾患の治療方法。
【請求項６８】
前記医薬組成物が一日一回投与されることを特徴とする請求項６３乃至６７いずれかに記載の治療方法。
【請求項６９】
Ｂｔｋ、Ｂｔｋ相同体、又はＢｔｋキナーゼシステイン相同体から選択されるキナーゼの不可逆的なインヒビターを同定する方法であって、該方法は、
（１）Ｂｔｋ、Ｂｔｋ相同体、又はＢｔｋキナーゼシステイン相同体から選択されるキナーゼの多重性とマイケル受容体部分からなる化合物を接触させる工程と、
（２）少なくとも一つの利用可能なＳＨ基を有する少なくとも一つの非キナーゼ分子とマイケル受容体部分からなる前記化合物を接触させる工程と、
（３）マイケル受容体部分からなる前記化合物とキナーゼの多重性及び前記少なくとも一つの非キナーゼ分子の前記共有結合を決定する工程を備え、
（１）、（２）及び（３）の工程をマイケル受容体部分からなる化合物の少なくとも一つのために繰り返すことを特徴とする方法。
【請求項７０】
（４）キナーゼの多重性及び前記少なくとも一つの非キナーゼ分子を有するマイケル受容体部分からなる前記化合物の前記共有結合を比較する工程と、
（１）、（２）（３）及び（４）の工程をマイケル受容体部分からなる化合物の少なくとも一つのために繰り返すことを特徴とする請求項６９記載の方法。
【請求項７１】
前記少なくとも一つの利用可能なＳＨ基を有する少なくとも一つの非キナーゼ分子がグルタチオン及び／又はヘモグロビンを含むことを特徴とする請求項６９記載の方法。
【請求項７２】
所望の不可逆的なインヒビターが他のキナーゼ、グルタチオン及びヘモグロビンに関連して特定のキナーゼに選択的であることを特徴とする請求項７１記載の方法。
【請求項７３】
各キナーゼと活性プローブを接触させることをさらに含むことを特徴とする請求項６９記載の方法。
【請求項７４】
工程（１）及び（２）が生体内で行われ、工程（３）が活性プローブを用いて一部分で行われることを特徴とする請求項６９記載の方法。
【請求項７５】
前記決定工程が質量分析法を用いることを特徴とする請求項６９記載の方法。
【請求項７６】
前記決定工程が蛍光発光を用いることを特徴とする請求項６９記載の方法。
【請求項７７】
前記化合物が活性部位結合部分をさらに含むことを特徴とする請求項７０記載の方法。
【請求項７８】
前記化合物がマイケル受容体部分を前記活性部位部分につなげるリンカー部分をさらに含むことを特徴とする請求項７７記載の方法。
【請求項７９】
前記少なくとも一つの化合物が化式（ＶＩＩ）の構造を有しており、
【化６】
【化８】
は、チロシンキナーゼ、さらにＢｔｋキナーゼシステイン相同体を含むキナーゼの前記活性部位に結合する部分であり、
Ｙはアルキレン、ヘテロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアルキレン、アルキレンアリーレン、アルキレンへテロアリーレン、アルキレンシクロアルキレン及びアルキレンへテロシクロアルキレンから選択される任意の置換基で、
ＺがＣ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｏ）、ＮＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｓ（＝Ｏ）ｘ、ＯＳ（＝Ｏ）ｘ、ＮＨＳ（＝Ｏ）ｘであり、ここでｘは１又は２であり、
Ｒ７及びＲ８は、Ｈ、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ４へテロアルキル、置換Ｃ１−Ｃ４へテロアルキル、非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、非置換Ｃ２−Ｃ６へテロシクロアルキル、及び置換Ｃ２−Ｃ６へテロシクロアルキルから独立して選択され、又は、
Ｒ７及びＲ８は共に結合を形成し、
Ｒ６はＨ、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキルアミノアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシアルキルアミノアルキル、置換又は非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換へテロアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキル（アリール）、Ｃ１−Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１−Ｃ４アルキル（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、又はＣ１−Ｃ４アルキル（Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）であることを特徴とする請求項６９記載の方法。
【請求項８０】
各組成物の前記リンカー部分及び／又は前記ミカエル受容体と少なくとも一つのキナーゼへの前記結合及び／又は選択性との部分の前記構造機能活性相関を分析することをさらに含むことを特徴とする請求項７８記載の方法。
【請求項８１】
【請求項８２】
各組成物の前記活性部位結合部分の構造が変化しないことを特徴とする請求項８０記載の方法。
【請求項８３】
【請求項８４】
請求項７０乃至８３いずれかの方法からなる試験。
【請求項８５】
請求項８０の試験又は請求項７０乃至６３いずれかの方法からなるシステム。
【請求項８６】
Ｂｔｋ、Ｂｔｋ相同体、及びＢｔｋキナーゼシステイン相同体から選択される不可逆的なキナーゼの前記インヒビターであって、前記インヒビターは請求項７０乃至８３のいずれかの方法、請求項８４の前記試験、又は請求項８５のシステムを用いて同定されることを特徴とするインヒビター。
【請求項８７】
前記インヒビターが、Ｂｔｋ、Ｂｔｋ相同体、及びＢｔｋキナーゼシステイン相同体から選択される少なくとも一つの他方のキナーゼ上において、Ｂｔｋ、Ｂｔｋ相同体、及びＢｔｋキナーゼシステイン相同体から選択される一方のキナーゼに選択的であることを特徴とする請求項８６記載の不可逆的なインヒビター。
【請求項８８】
前記インヒビターが、Ｂｔｋ、Ｂｔｋ相同体、及びＢｔｋキナーゼシステイン相同体から選択される少なくとも一つの他方のキナーゼ上において、Ｂｔｋ、Ｂｔｋ相同体、及びＢｔｋキナーゼシステイン相同体から選択される一方のキナーゼに少なくとも５倍以上選択的であることを特徴とする請求項８７記載の不可逆的なインヒビター。
【請求項８９】
前記インヒビターが、Ｂｔｋ、Ｂｔｋ相同体、及びＢｔｋキナーゼシステイン相同体から選択される少なくとも一つの他方キナーゼ上において、Ｂｔｋ、Ｂｔｋ相同体、及びＢｔｋキナーゼシステイン相同体から選択される一方のキナーゼに少なくとも５０倍以上選択的であることを特徴とする請求項８７記載の不可逆的なインヒビター。
【請求項９０】
前記インヒビターが、利用可能なＳＨ基を有する少なくとも一つの他の非キナーゼ分子上において、Ｂｔｋ、Ｂｔｋ相同体、及びＢｔｋキナーゼシステイン相同体から選択される一つのキナーゼに選択的であることを特徴とする請求項８６記載の不可逆的なインヒビター。
【請求項９１】
請求項８６、８７、又は８８のいずれかの前記組成物からなる医薬組成物。
【請求項９２】
請求項７０乃至８３の方法を利用することからなるインヒビターの前記キナーゼ選択性を向上させるための方法。
【請求項９３】
Ｂｌｋ又はＢｌｋ相同体のシステイン側鎖と共有結合を形成する薬学的に有効な量の化合物を含む組成物を必要とする患者に投与することからなることを特徴とする自己免疫疾患又は自己免疫状態の治療方法。
【請求項９４】
前記自己免疫疾患が関節リウマチ又はループスから選択されることを特徴とする請求項９１記載の方法。
【請求項９５】
Ｂｌｋ又はＢｌｋ相同体のシステイン側鎖と共有結合を形成する薬学的に有効な量の化合物を含む組成物を必要とする患者に投与することからなるＢ細胞増殖性疾患の治療方法。
【請求項９６】
前記Ｂ細胞増殖性疾患がびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、又は慢性リンパ球性白血病であることを特徴とする請求項９３記載の方法。
【請求項９７】
Ｂｌｋ又はＢｌｋ相同体のシステイン側鎖と共有結合を形成する薬学的に有効な量の化合物を含む組成物を必要とする患者への投与からなることを特徴とする炎症性疾患または炎症状態の治療方法。
【請求項９８】
化式（Ｉ）の化合物への患者の反応を決定するのに適切なバイオマーカーを同定するための方法であって、該方法は被験者にＢ細胞受容体シグナル伝達を阻害するのに十分な化式（Ｉ）の組成物の量を含む化合物を投与する段階と、Ｂ細胞受容体シグナル伝達をアポトーシスと相関させる段階からなることを特徴とする方法。
【請求項９９】
化式（Ｉ）の化合物を用いるリンパ腫の治療のために患者を選定する方法であって、該方法は患者のサンプル内のｐＥｒｋレベル又はＥｒｋ転写標的レベルを測定する段階と、高レベルのｐＥｒｋ又はＥｒｋ転写標的レベルと前記治療への好反応を相関させる段階と、及び前記ｐＥｒｋレベル又はＥｒｋ転写標的レベルに基づいた治療のために前記患者を選定又は排除する段階からなることを特徴とする方法。
【請求項１００】
患者の治療への反応を測定する方法であって、前記患者に化式（Ｉ）の化合物を投与する段階と、減少したレベルのｐＥｒｋ又はＥｒｋ転写標的と化式（Ｉ）の前記化合物の投与への好反応を相関させる段階と、前記ｐＥｒｋレベル又は前記Ｅｒｋ転写標的レベルに基づいた前記患者の治療を継続又は中止する段階からなることを特徴とする方法。
【請求項１】
化式（I）の化合物であって、
【化１】
前記化式中、ＬａはＣＨ２、Ｏ、ＮＨ又はＳであって、
Ａｒは置換又は非置換アリール、又は置換又は非置換へテロアリール、及び以下に続く（ｉ）又は（ｉｉ）のいずれかであって、
（ｉ）Ｙはアルキレン、ヘテロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、アルキレンアリーレン、アルキレンへテロアリーレン、アルキレンシクロアルキレン及びアルキレンへテロシクロアルキレンから選択される任意の置換基で、
ＺはＣ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｏ）、ＮＲａＣ（＝Ｏ）、ＮＲａＳ（＝Ｏ）ｘであり、ここでｘは１又は２であり、ＲａはＨ、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換シクロアルキル、及び以下に続く（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）のいずれかであって、
（ａ）Ｒ７及びＲ８はＨであって、
Ｒ６はＨ、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキルアミノアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシアルキルアミノアルキル、置換又は非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換Ｃ２−Ｃ８へテロシクロアルキル、置換又は非置換へテロアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキル（アリール）、Ｃ１−Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミド、又はＣ１−Ｃ４アルキル（Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）であり、
（ｂ）Ｒ６及びＲ８はＨであって、
Ｒ７はＨ、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキルアミノアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシアルキルアミノアルキル、置換又は非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換Ｃ２−Ｃ８へテロシクロアルキル、置換又は非置換へテロアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキル（アリール）、Ｃ１−Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミド、又はＣ１−Ｃ４アルキル（Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）であり、又は、
（ｃ）Ｒ７及びＲ８は共に結合を形成し、
Ｒ６はＨ、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキルアミノアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシアルキルアミノアルキル、置換又は非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換Ｃ２−Ｃ８へテロシクロアルキル、置換又は非置換へテロアリール、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル（アリール）、Ｃ１−Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミド、又はＣ１−Ｃ４アルキル（Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）であり、
（ｉｉ）Ｙはシクロアルキレン又はヘテロシクロアルキレンから選択される任意の置換基で、ＺはＣ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｏ）、ＮＲａＣ（＝Ｏ）、ＮＲａＳ（＝Ｏ）ｘであり、ここでｘは１又は２であり、ＲａはＨ、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換シクロアルキル、及び以下に続く（１）又は（２）のいずれかであって、
（ａ）Ｒ７及びＲ８はＨであって、
Ｒ６は置換又は非置換Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキルアミノアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシアルキルアミノアルキル、置換又は非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換Ｃ２−Ｃ８へテロシクロアルキル、置換又は非置換ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキル（アリール）、Ｃ１−Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミド、又はＣ１−Ｃ４アルキル（Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）であり、
（ｂ）Ｒ６及びＲ８はＨであって、
Ｒ７は置換又は非置換Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキルアミノアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシアルキルアミノアルキル、置換又は非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換Ｃ２−Ｃ８へテロシクロアルキル、置換又は非置換ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキル（アリール）、Ｃ１−Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミド、又はＣ１−Ｃ４アルキル（Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）であり、又は、
（ｃ）Ｒ７及びＲ８は共に結合を形成し、
Ｒ６はＨ、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキルアミノアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシアルキルアミノアルキル、置換又は非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換Ｃ２−Ｃ８へテロシクロアルキル、置換又は非置換へテロアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキル（アリール）、Ｃ１−Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミド、又はＣ１−Ｃ４アルキル（Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）であり、また、
薬学的に活性な代謝物、又は薬学的に許容される溶媒和化合物、薬学的に許容される塩、又は薬学的に許容されるそのプロドラッグであることを特徴とする化合物。
【請求項２】
ＬａがＯであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒがフェニルであることを特徴とする請求項２記載の化合物。
【請求項４】
ＺがＣ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｏ）、又はＮＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）であることを特徴とする請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｙはアルキレン、ヘテロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、アルキレンアリーレン、アルキレンへテロアリーレン、アルキレンシクロアルキレン及びアルキレンへテロシクロアルキレンから選択される任意の置換基で、
ＺはＣ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｏ）、ＮＲａＣ（＝Ｏ）、ＮＲａＳ（＝Ｏ）ｘであり、ここでｘは１又は２であり、ＲａはＨ、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換シクロアルキル、及び以下に続く（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）のいずれかであって、
（ａ）Ｒ７及びＲ８はＨであって、
Ｒ６はＨ、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキルアミノアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシアルキルアミノアルキル、置換又は非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換Ｃ２−Ｃ８へテロシクロアルキル、置換又は非置換へテロアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキル（アリール）、Ｃ１−Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミド、又はＣ１−Ｃ４アルキル（Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）であり、
（ｂ）Ｒ６及びＲ８はＨであって、
Ｒ７はＨ、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキルアミノアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシアルキルアミノアルキル、置換又は非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換Ｃ２−Ｃ８へテロシクロアルキル、置換又は非置換へテロアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキル（アリール）、Ｃ１−Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミド、又はＣ１−Ｃ４アルキル（Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）であり、又は、
（ｃ）Ｒ７及びＲ８は共に結合を形成し、
Ｒ６はＨ、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキルアミノアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシアルキルアミノアルキル、置換又は非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換Ｃ２−Ｃ８へテロシクロアルキル、置換又は非置換へテロアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキル（アリール）、Ｃ１−Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミド、又はＣ１−Ｃ４アルキル（Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）であることを特徴とする請求項１乃至４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ７及びＲ８はＨであって、
Ｒ６がＨ、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキルアミノアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシアルキルアミノアルキル、置換又は非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換Ｃ２−Ｃ８へテロシクロアルキル、置換又は非置換へテロアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキル（アリール）、Ｃ１−Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミド、又はＣ１−Ｃ４アルキル（Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）であることを特徴とする請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｙがアルキレンヘテロシクロアルキレンであることを特徴とする請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ６がＨ、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノアルキル、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、又はＣ１−Ｃ４アルキル（Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）であることを特徴とする請求項６記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ６及びＲ８がＨであって、
Ｒ７がＨ、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキルアミノアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシアルキルアミノアルキル、置換又は非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換Ｃ２−Ｃ８へテロシクロアルキル、置換又は非置換へテロアリール、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル（アリール）、Ｃ１−Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミド、又はＣ１−Ｃ４アルキル（Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）であることを特徴とする請求項５記載の化合物。
【請求項１０】
Ｙがアルキレンヘテロシクロアルキレンであることを特徴とする請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ７がＨ、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノアルキル、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、又はＣ１−Ｃ４アルキル（Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）であることを特徴とする請求項９記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ７及びＲ８は共に結合を形成し、
Ｒ６がＨ、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキルアミノアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシアルキルアミノアルキル、置換又は非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換Ｃ２−Ｃ８へテロシクロアルキル、置換又は非置換へテロアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキル（アリール）、Ｃ１−Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミド、又はＣ１−Ｃ４アルキル（Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）であることを特徴とする請求項５記載の化合物。
【請求項１３】
Ｙがアルキレンヘテロシクロアルキレンであることを特徴とする請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ６がＨ、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノアルキル、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、又はＣ１−Ｃ４アルキル（Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）であることを特徴とする請求項１２記載の化合物。
【請求項１５】
Ｙがシクロアルキレン又はヘテロシクロアルキレンから選択される任意の置換基で、ＺがＣ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｏ）、ＮＲａＣ（＝Ｏ）、ＮＲａＳ（＝Ｏ）ｘであり、ここでｘは１又は２であり、ＲａはＨ、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換シクロアルキル、及び以下に続く（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）のいずれかであって、
（ａ）Ｒ７及びＲ８はＨであって、
Ｒ６は置換又は非置換Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキルアミノアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシアルキルアミノアルキル、置換又は非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換Ｃ２−Ｃ８へテロシクロアルキル、置換又は非置換ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキル（アリール）、Ｃ１−Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミド、又はＣ１−Ｃ４アルキル（Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）であり、
（ｂ）Ｒ６及びＲ８はＨであって、
Ｒ７は置換又は非置換Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキルアミノアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシアルキルアミノアルキル、置換又は非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換Ｃ２−Ｃ８へテロシクロアルキル、置換又は非置換ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキル（アリール）、Ｃ１−Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミド、又はＣ１−Ｃ４アルキル（Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）であり、又は、
（ｃ）Ｒ７及びＲ８は共に結合を形成し、
Ｒ６は置換又は非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキルアミノアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシアルキルアミノアルキル、置換又は非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換Ｃ２−Ｃ８へテロシクロアルキル、置換又は非置換へテロアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキル（アリール）、Ｃ１−Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミド、又はＣ１−Ｃ４アルキル（Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）であることを特徴とする請求項１乃至４記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ７及びＲ８がＨであって、
Ｒ６は置換又は非置換Ｃ１−Ｃ４へテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキルアミノアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシアルキルアミノアルキル、置換又は非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換Ｃ２−Ｃ８へテロシクロアルキル、置換又は非置換ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキル（アリール）、Ｃ１−Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミド、又はＣ１−Ｃ４アルキル（Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）であることを特徴とする請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ６が置換又は非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、又はＣ１−Ｃ４アルキル（Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）であることを特徴とする請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ６及びＲ８がＨであって、
Ｒ７が置換又は非置換Ｃ１−Ｃ４へテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキルアミノアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシアルキルアミノアルキル、置換又は非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換Ｃ２−Ｃ８へテロシクロアルキル、置換又は非置換ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキル（アリール）、Ｃ１−Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミド、又はＣ１−Ｃ４アルキル（Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）であることを特徴とする請求項１５記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ７が置換又は非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、又はＣ１−Ｃ４アルキル（Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）であることを特徴とする請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ７及びＲ８は共に結合を形成し、
Ｒ６がＨ、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキルアミノアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシアルキルアミノアルキル、置換又は非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換Ｃ２−Ｃ８へテロシクロアルキル、置換又は非置換へテロアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキル（アリール）、Ｃ１−Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミド、又はＣ１−Ｃ４アルキル（Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）であることを特徴とする請求項１５記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ６が置換又は非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノアルキル、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、又はＣ１−Ｃ４アルキル（Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）であることを特徴とする請求項１６記載の化合物。
【請求項２２】
(E)-4-(N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチルアミノ)-1-(3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ブタ-2-エン-1-オン（化合物３）、(E)-1-(3-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d-]ピリミジン-1-イル)-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロパ-2-エン-1-オン(化合物４)、(E)-1-(3-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-4-モルホリノブタ-2-エン-1-オン(化合物５)、(E)-1-(4-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エン-1-オン(化合物７)、(E)-N-((1s,4s)-4-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)シクロヘキシル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エナミド(化合物８)、N-((1r,4r)-4-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)シクロヘキシル)アクリルアミド(化合物１０)、(E)-1-((R)-2-((4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エン-1-オン(化合物１１)、(E)-1-((S)-2-((4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エン-1-オン(化合物１２)、1-((R)-2-((4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(化合物１３)、1-((S)-2-((4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(化合物１４)、1((R)-2-((4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)ブタ-2-イン-1-オン(化合物１５)、1-((S)-2-((4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)ブタ-2-イン-1-オン(化合物１６)、1-((R)-3-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ブタ-2-イン-1-オン(化合物１７)、(E)-N-((1,r,4r)-4-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)シクロヘキシル-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エナミド(化合物１８)、N-(2-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)エチル)-N-メチルアクリルアミド(化合物１９)、(E)-1-(4-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)-4-モルホリノブタ-2-エン-1-オン(化合物２０)、(E)-1-((S_-2-((4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)-4-モルホリノブタ-2-エン-1-オン(化合物２１)、N-((1s,4s)-4-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)シクロヘキシル)ブタ-2-インアミド(化合物２２)、N-(2-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)エチル)アクリルアミド(化合物２３)、(E)-1-((R)-3-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-4-モルホリノブタ-2-エン-1-オン(化合物２４)、(E)-N-((1s,4s)-4-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)シクロヘキシル)-4-モルホリノブタ-2-エナミド(化合物２５)から選択される化合物。
【請求項２３】
請求項１乃至２２いずれかの薬学的に有効な量の化合物と、薬学的に許容される賦形剤を備えることを特徴とする医薬品製剤。
【請求項２４】
経口投与、非経口投与、口腔投与、経鼻投与、局所性投与、または直腸投与から選択される投与経路のために製剤される請求項２３の医薬品製剤。
【請求項２５】
請求項２３の医薬品製剤を必要とする患者へ投与することからなることを特徴とする自己免疫疾患又は自己免疫状態の治療方法。
【請求項２６】
前記自己免疫疾患が関節リウマチ又はループスから選択されることを特徴とする請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
請求項２３の医薬品製剤を必要とする患者へ投与することからなることを特徴とする異種免疫疾患又は異種免疫状態の治療方法。
【請求項２８】
請求項２３の医薬品製剤を必要とする患者へ投与することからなることを特徴とする癌の治療方法。
【請求項２９】
前記癌がＢ細胞増殖性疾患であることを特徴とする請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
前記Ｂ細胞増殖性疾患がびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、又は慢性リンパ球性白血病であることを特徴とする請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
請求項２３の医薬品製剤を必要とする患者へ投与することからなることを特徴とする肥満細胞症の治療方法。
【請求項３２】
請求項２３の医薬品製剤を必要とする患者へ投与することからなることを特徴とする骨粗鬆症又は骨吸収疾患の治療方法。
【請求項３３】
請求項２３の医薬品製剤を必要とする患者へ投与することからなることを特徴とする炎症性疾患または炎症状態の治療方法。
【請求項３４】
薬学的に有効な量の化合物を有する組成物をそれを必要とする対象へ投与することを含み、前記化合物は、ブルトンチロシンキナーゼ又はブルトンチロシンキナーゼ相同体のシステイン側鎖と共有結合を形成することを特徴とするループスの治療方法。
【請求項３５】
薬学的に有効な量の化合物を有する組成物をそれを必要とする対象へ投与することを含み、前記化合物は、ブルトンチロシンキナーゼ又はブルトンチロシンキナーゼ相同体のシステイン側鎖と共有結合を形成することを特徴とする異種免疫疾患又は異種免疫状態の治療方法。
【請求項３６】
薬学的に有効な量の化合物を有する組成物をそれを必要とする対象へ投与することを含み、前記化合物は、ブルトンチロシンキナーゼ又はブルトンチロシンキナーゼ相同体のシステイン側鎖と共有結合を形成することを特徴とするびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、又は慢性リンパ球性白血病の治療方法。
【請求項３７】
薬学的に有効な量の化合物を有する組成物をそれを必要とする対象へ投与することを含み、前記化合物は、ブルトンチロシンキナーゼ又はブルトンチロシンキナーゼ相同体のシステイン側鎖と共有結合を形成することを特徴とする肥満細胞症の治療方法。
【請求項３８】
薬学的に有効な量の化合物を有する組成物をそれを必要とする対象へ投与することを含み、前記化合物は、ブルトンチロシンキナーゼ又はブルトンチロシンキナーゼ相同体のシステイン側鎖と共有結合を形成することを特徴とする骨粗鬆症又は骨吸収疾患の治療方法。
【請求項３９】
薬学的に有効な量の化合物を有する組成物をそれを必要とする対象へ投与することを含み、前記化合物は、ブルトンチロシンキナーゼ又はブルトンチロシンキナーゼ相同体のシステイン側鎖と共有結合を形成することを特徴とする炎症性疾患または炎症状態の治療方法。
【請求項４０】
選択的且つ不可逆的にタンパク質チロシンキナーゼに結合するキナーゼインヒビターであって、前記タンパク質チロシンキナーゼはＢｔｋ、Ｂｔｋ相同体、及びＢｔｋキナーゼシステイン相同体から選択され、前記タンパク質チロシンキナーゼにおいて前記キナーゼインヒビターは可逆的且つ非選択的にタンパク質チロシンキナーゼの多重性に結合し、さらに、前記キナーゼインヒビターの前記血中濃度半減期は約４時間未満であることを特徴とするキナーゼインヒビター。
【請求項４１】
Ｂｔｋ、Ｊａｋ３（Ｊａｎｕｓ Ｋｉｎａｓｅ ３：ヤヌスキナーゼ３）、Ｂｌｋ（Ｂ ｌｙｍｐｈｏｉｄ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ：Ｂリンパ球チロシンキナーゼ）、Ｂｍｘ、Ｔｅｃ及びＩｔｋの少なくとも一つに選択的且つ不可逆的に結合することを特徴とする請求項４０記載のキナーゼインヒビター。
【請求項４２】
Ｂｔｋに選択的且つ不可逆的に結合することを特徴とする請求項４１記載のキナーゼインヒビター。
【請求項４３】
Ｊａｋ３に選択的且つ不可逆的に結合することを特徴とする請求項４１記載のキナーゼインヒビター。
【請求項４４】
Ｔｅｃに選択的且つ不可逆的に結合することを特徴とする請求項４１記載のキナーゼインヒビター。
【請求項４５】
Ｂｔｋ及びＴｅｃに選択的且つ不可逆的に結合することを特徴とする請求項４１記載のキナーゼインヒビター。
【請求項４６】
Ｂｌｋに選択的且つ不可逆的に結合することを特徴とする請求項４１記載のキナーゼインヒビター。
【請求項４７】
Ｓｒｃファミリータンパク質キナーゼインヒビターの多重性に選択的且つ不可逆的に結合することを特徴とする請求項４０記載のキナーゼインヒビター。
【請求項４８】
前記キナーゼインヒビターの前記血中濃度半減期が約３時間未満であることを特徴とする請求項４０記載のキナーゼインヒビター。
【請求項４９】
化式（ＶＩＩ）の構造を有する請求項４０記載のキナーゼインヒビターであって、
【化２】
【化３】
は、チロシンキナーゼ、さらにＢｔｋキナーゼチロシン相同体を含むキナーゼの前記活性部位に結合する部分であり、
Ｙはアルキレン、ヘテロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアルキレン、アルキレンアリーレン、アルキレンへテロアリーレン、アルキレンシクロアルキレン及びアルキレンへテロシクロアルキレンから選択される任意の置換基で、
ＺがＣ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｏ）、ＮＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｓ（＝Ｏ）ｘ、ＯＳ（＝Ｏ）ｘ、ＮＨＳ（＝Ｏ）ｘであり、ここでｘは１又は２であり、
Ｒ７及びＲ８は、Ｈ、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ４へテロアルキル、置換Ｃ１−Ｃ４へテロアルキル、非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、非置換Ｃ２−Ｃ６へテロシクロアルキル、及び置換Ｃ２−Ｃ６へテロシクロアルキルから独立して選択され、又は、
Ｒ７及びＲ８は共に結合を形成し、
Ｒ６はＨ、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキルアミノアルキル、置換又は非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換へテロアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキル（アリール）、Ｃ１−Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１−Ｃ４アルキル（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、又はＣ１−Ｃ４アルキル（Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）、また、薬学的に活性な代謝物、又は薬学的に許容される溶媒和化合物、薬学的に許容される塩、又は薬学的に許容されるそのプロドラッグであることを特徴とするキナーゼインヒビター。
【請求項５０】
【化４】
から選択される置換融合ビアリール部分であることを特徴とする請求項４９記載のキナーゼインヒビター。
【請求項５１】
ＺがＣ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｏ）、ＮＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）、又はＳ（＝Ｏ）２であることを特徴とする請求項４９記載のキナーゼインヒビター。
【請求項５２】
各Ｒ７及びＲ８がＨであって、或いは、
Ｒ７及びＲ８が共に結合剤を形成することを特徴とする請求項４９記載のキナーゼインヒビター。
【請求項５３】
Ｒ６がＨ、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキルアミノアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシアルキルアミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル（アリール）、Ｃ１−Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１−Ｃ４アルキル（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、又はＣ１−Ｃ４アルキル（Ｃ２−Ｃ８へテロシクロアルキル）であることを特徴とする請求項４９記載のキナーゼインヒビター。
【請求項５４】
Ｙが４、５、６又は７員のシクロアルキレン環、或いは
Ｙが４、５、６又は７員のヘテロシクロアルキレン環、或いは
ＹがＣ１−Ｃ４アルキレン、或いは４、５、６又は７員のヘテロシクロアルキレン環であることを特徴とする請求項４９記載のキナーゼインヒビター。
【請求項５５】
請求項４０乃至５４のいずれかの前記キナーゼインヒビター及び薬学的に許容される賦形剤からなることを特徴とする医薬品製剤。
【請求項５６】
経口投与、非経口投与、口腔投与、経鼻投与、局所投与、又は直腸投与から選択される投与経路のために製剤される請求項５５記載の医薬品製剤。
【請求項５７】
経口投与のために製剤される請求項５６記載の医薬品製剤。
【請求項５８】
ＢｔｋとＴｅｃに選択的且つ不可逆的に結合する請求項４１記載の前記キナーゼインヒビターを対象に投与することからなることを特徴とする関節リウマチの治療方法。
【請求項５９】
タンパク質チロシンキナーゼテストインヒビターの前記選択性を増加させるための方法であって、前記テストタンパク質チロシンキナーゼ前記インヒビターは、Ｂｔｋ、Ｂｔｋ相同体、又はＢｔｋキナーゼシステイン相同体から選択される少なくとも一つのプロテインキナーゼインヒビターに不可逆的且つ選択的に結合し、前記タンパク質チロシンキナーゼテストインヒビターは化学的に修飾されて血中濃度半減期を約４時間未満にすることを特徴とする方法。
【請求項６０】
前記タンパク質チロシンキナーゼテストインヒビターが化学的に修飾されて血中濃度半減期を約３時間未満にすることを特徴とする請求項５９記載の方法。
【請求項６１】
前記タンパク質チロシンキナーゼテストインヒビターが化式（ＶＩＩ）の構造を有しており、
【化５】
【化６】
はチロシンキナーゼ、さらにＢｔｋキナーゼチロシン相同体を含むキナーゼの前記活性部位に結合する部分であり、
Ｙはアルキレン、ヘテロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアルキレン、アルキレンアリーレン、アルキレンへテロアリーレン、アルキレンシクロアルキレン及びアルキレンへテロシクロアルキレンから選択される任意の置換基で、
ＺはＣ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｏ）、ＮＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｓ（＝Ｏ）ｘ、ＯＳ（＝Ｏ）ｘ、ＮＨＳ（＝Ｏ）ｘであり、ここでｘは１又は２であり、
Ｒ７及びＲ８は、Ｈ、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ４へテロアルキル、置換Ｃ１−Ｃ４へテロアルキル、非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、非置換Ｃ２−Ｃ６へテロシクロアルキル、及び置換Ｃ２−Ｃ６へテロシクロアルキルから独立して選択され、又は、
Ｒ７及びＲ８は共に結合を形成し、
Ｒ６はＨ、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキルアミノアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシアルキルアミノアルキル、置換又は非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換へテロアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキル（アリール）、Ｃ１−Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１−Ｃ４アルキル（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、又はＣ１−Ｃ４アルキル（Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）であることを特徴とする請求項５９又は６０記載の方法。
【請求項６２】
前記タンパク質チロシンキナーゼテストインヒビターがｓｒｃファミリータンパク質チロシンキナーゼの多重性に非選択的且つ可逆的に結合することを特徴とする請求項５９記載の方法。
【請求項６３】
請求項５５の前記医薬組成物を必要とする患者へ投与することからなることを特徴とするＢ細胞増殖性疾患又はマスト細胞増殖性疾患の治療方法。
【請求項６４】
請求項５５の前記医薬組成物を必要とする患者へ投与することからなることを特徴とする関節リウマチ又はリウマチ様疾患の治療方法。
【請求項６５】
請求項５５の前記医薬組成物を必要とする患者へ投与することからなることを特徴とする活動亢進的なＢ細胞に特徴付けられる疾患の治療方法。
【請求項６６】
請求項５５の前記医薬組成物を必要とする患者へ投与することからなることを特徴とする活動亢進的なマスト細胞に特徴付けられる疾患の治療方法。
【請求項６７】
請求項５５の前記医薬組成物を必要とする患者へ投与することからなることを特徴とする活動亢進的なＢ細胞及びマスト細胞の両方に特徴付けられる疾患の治療方法。
【請求項６８】
前記医薬組成物が一日一回投与されることを特徴とする請求項６３乃至６７いずれかに記載の治療方法。
【請求項６９】
Ｂｔｋ、Ｂｔｋ相同体、又はＢｔｋキナーゼシステイン相同体から選択されるキナーゼの不可逆的なインヒビターを同定する方法であって、該方法は、
（１）Ｂｔｋ、Ｂｔｋ相同体、又はＢｔｋキナーゼシステイン相同体から選択されるキナーゼの多重性とマイケル受容体部分からなる化合物を接触させる工程と、
（２）少なくとも一つの利用可能なＳＨ基を有する少なくとも一つの非キナーゼ分子とマイケル受容体部分からなる前記化合物を接触させる工程と、
（３）マイケル受容体部分からなる前記化合物とキナーゼの多重性及び前記少なくとも一つの非キナーゼ分子の前記共有結合を決定する工程を備え、
（１）、（２）及び（３）の工程をマイケル受容体部分からなる化合物の少なくとも一つのために繰り返すことを特徴とする方法。
【請求項７０】
（４）キナーゼの多重性及び前記少なくとも一つの非キナーゼ分子を有するマイケル受容体部分からなる前記化合物の前記共有結合を比較する工程と、
（１）、（２）（３）及び（４）の工程をマイケル受容体部分からなる化合物の少なくとも一つのために繰り返すことを特徴とする請求項６９記載の方法。
【請求項７１】
前記少なくとも一つの利用可能なＳＨ基を有する少なくとも一つの非キナーゼ分子がグルタチオン及び／又はヘモグロビンを含むことを特徴とする請求項６９記載の方法。
【請求項７２】
所望の不可逆的なインヒビターが他のキナーゼ、グルタチオン及びヘモグロビンに関連して特定のキナーゼに選択的であることを特徴とする請求項７１記載の方法。
【請求項７３】
各キナーゼと活性プローブを接触させることをさらに含むことを特徴とする請求項６９記載の方法。
【請求項７４】
工程（１）及び（２）が生体内で行われ、工程（３）が活性プローブを用いて一部分で行われることを特徴とする請求項６９記載の方法。
【請求項７５】
前記決定工程が質量分析法を用いることを特徴とする請求項６９記載の方法。
【請求項７６】
前記決定工程が蛍光発光を用いることを特徴とする請求項６９記載の方法。
【請求項７７】
前記化合物が活性部位結合部分をさらに含むことを特徴とする請求項７０記載の方法。
【請求項７８】
前記化合物がマイケル受容体部分を前記活性部位部分につなげるリンカー部分をさらに含むことを特徴とする請求項７７記載の方法。
【請求項７９】
前記少なくとも一つの化合物が化式（ＶＩＩ）の構造を有しており、
【化６】
【化８】
は、チロシンキナーゼ、さらにＢｔｋキナーゼシステイン相同体を含むキナーゼの前記活性部位に結合する部分であり、
Ｙはアルキレン、ヘテロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアルキレン、アルキレンアリーレン、アルキレンへテロアリーレン、アルキレンシクロアルキレン及びアルキレンへテロシクロアルキレンから選択される任意の置換基で、
ＺがＣ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｏ）、ＮＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｓ（＝Ｏ）ｘ、ＯＳ（＝Ｏ）ｘ、ＮＨＳ（＝Ｏ）ｘであり、ここでｘは１又は２であり、
Ｒ７及びＲ８は、Ｈ、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ４へテロアルキル、置換Ｃ１−Ｃ４へテロアルキル、非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、非置換Ｃ２−Ｃ６へテロシクロアルキル、及び置換Ｃ２−Ｃ６へテロシクロアルキルから独立して選択され、又は、
Ｒ７及びＲ８は共に結合を形成し、
Ｒ６はＨ、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキルアミノアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシアルキルアミノアルキル、置換又は非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換へテロアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキル（アリール）、Ｃ１−Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１−Ｃ４アルキル（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、又はＣ１−Ｃ４アルキル（Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）であることを特徴とする請求項６９記載の方法。
【請求項８０】
各組成物の前記リンカー部分及び／又は前記ミカエル受容体と少なくとも一つのキナーゼへの前記結合及び／又は選択性との部分の前記構造機能活性相関を分析することをさらに含むことを特徴とする請求項７８記載の方法。
【請求項８１】
【請求項８２】
各組成物の前記活性部位結合部分の構造が変化しないことを特徴とする請求項８０記載の方法。
【請求項８３】
【請求項８４】
請求項７０乃至８３いずれかの方法からなる試験。
【請求項８５】
請求項８０の試験又は請求項７０乃至６３いずれかの方法からなるシステム。
【請求項８６】
Ｂｔｋ、Ｂｔｋ相同体、及びＢｔｋキナーゼシステイン相同体から選択される不可逆的なキナーゼの前記インヒビターであって、前記インヒビターは請求項７０乃至８３のいずれかの方法、請求項８４の前記試験、又は請求項８５のシステムを用いて同定されることを特徴とするインヒビター。
【請求項８７】
前記インヒビターが、Ｂｔｋ、Ｂｔｋ相同体、及びＢｔｋキナーゼシステイン相同体から選択される少なくとも一つの他方のキナーゼ上において、Ｂｔｋ、Ｂｔｋ相同体、及びＢｔｋキナーゼシステイン相同体から選択される一方のキナーゼに選択的であることを特徴とする請求項８６記載の不可逆的なインヒビター。
【請求項８８】
前記インヒビターが、Ｂｔｋ、Ｂｔｋ相同体、及びＢｔｋキナーゼシステイン相同体から選択される少なくとも一つの他方のキナーゼ上において、Ｂｔｋ、Ｂｔｋ相同体、及びＢｔｋキナーゼシステイン相同体から選択される一方のキナーゼに少なくとも５倍以上選択的であることを特徴とする請求項８７記載の不可逆的なインヒビター。
【請求項８９】
前記インヒビターが、Ｂｔｋ、Ｂｔｋ相同体、及びＢｔｋキナーゼシステイン相同体から選択される少なくとも一つの他方キナーゼ上において、Ｂｔｋ、Ｂｔｋ相同体、及びＢｔｋキナーゼシステイン相同体から選択される一方のキナーゼに少なくとも５０倍以上選択的であることを特徴とする請求項８７記載の不可逆的なインヒビター。
【請求項９０】
前記インヒビターが、利用可能なＳＨ基を有する少なくとも一つの他の非キナーゼ分子上において、Ｂｔｋ、Ｂｔｋ相同体、及びＢｔｋキナーゼシステイン相同体から選択される一つのキナーゼに選択的であることを特徴とする請求項８６記載の不可逆的なインヒビター。
【請求項９１】
請求項８６、８７、又は８８のいずれかの前記組成物からなる医薬組成物。
【請求項９２】
請求項７０乃至８３の方法を利用することからなるインヒビターの前記キナーゼ選択性を向上させるための方法。
【請求項９３】
Ｂｌｋ又はＢｌｋ相同体のシステイン側鎖と共有結合を形成する薬学的に有効な量の化合物を含む組成物を必要とする患者に投与することからなることを特徴とする自己免疫疾患又は自己免疫状態の治療方法。
【請求項９４】
前記自己免疫疾患が関節リウマチ又はループスから選択されることを特徴とする請求項９１記載の方法。
【請求項９５】
Ｂｌｋ又はＢｌｋ相同体のシステイン側鎖と共有結合を形成する薬学的に有効な量の化合物を含む組成物を必要とする患者に投与することからなるＢ細胞増殖性疾患の治療方法。
【請求項９６】
前記Ｂ細胞増殖性疾患がびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、又は慢性リンパ球性白血病であることを特徴とする請求項９３記載の方法。
【請求項９７】
Ｂｌｋ又はＢｌｋ相同体のシステイン側鎖と共有結合を形成する薬学的に有効な量の化合物を含む組成物を必要とする患者への投与からなることを特徴とする炎症性疾患または炎症状態の治療方法。
【請求項９８】
化式（Ｉ）の化合物への患者の反応を決定するのに適切なバイオマーカーを同定するための方法であって、該方法は被験者にＢ細胞受容体シグナル伝達を阻害するのに十分な化式（Ｉ）の組成物の量を含む化合物を投与する段階と、Ｂ細胞受容体シグナル伝達をアポトーシスと相関させる段階からなることを特徴とする方法。
【請求項９９】
化式（Ｉ）の化合物を用いるリンパ腫の治療のために患者を選定する方法であって、該方法は患者のサンプル内のｐＥｒｋレベル又はＥｒｋ転写標的レベルを測定する段階と、高レベルのｐＥｒｋ又はＥｒｋ転写標的レベルと前記治療への好反応を相関させる段階と、及び前記ｐＥｒｋレベル又はＥｒｋ転写標的レベルに基づいた治療のために前記患者を選定又は排除する段階からなることを特徴とする方法。
【請求項１００】
患者の治療への反応を測定する方法であって、前記患者に化式（Ｉ）の化合物を投与する段階と、減少したレベルのｐＥｒｋ又はＥｒｋ転写標的と化式（Ｉ）の前記化合物の投与への好反応を相関させる段階と、前記ｐＥｒｋレベル又は前記Ｅｒｋ転写標的レベルに基づいた前記患者の治療を継続又は中止する段階からなることを特徴とする方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【公表番号】特表２０１０−５２６７６８（Ｐ２０１０−５２６７６８Ａ）
【公表日】平成２２年８月５日（２０１０．８．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５０１２３１（Ｐ２０１０−５０１２３１）
【出願日】平成２０年３月２７日（２００８．３．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０５８５２８
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１２１７４２
【国際公開日】平成２０年１０月９日（２００８．１０．９）
【出願人】（５０９１８１２２０）ファーマサイクリックス，インク． (7)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年８月５日（２０１０．８．５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年３月２７日（２００８．３．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０５８５２８
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１２１７４２
【国際公開日】平成２０年１０月９日（２００８．１０．９）
【出願人】（５０９１８１２２０）ファーマサイクリックス，インク． (7)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]