ブルートンチロシンキナーゼ阻害剤
【課題】
チロシンキナーゼ活性を阻害して、関連する疾患を有する患者に治療上の利益をもたらすこと。
【解決手段】
ブルートンチロシンキナーゼ(Btk)と共有結合を形成する化合物、Btkの不可逆的な阻害剤、その化合物の製剤方法、その化合物を含むような医薬的組成物を提供する。また、単独または他の治療薬との組み合わせで、自己免疫の疾患または症状、異種免疫の疾患または症状、リンパ腫のような癌、および炎症性の疾患または症状の治療のための、Btk阻害剤の使用方法を提供する。
チロシンキナーゼ活性を阻害して、関連する疾患を有する患者に治療上の利益をもたらすこと。
【解決手段】
ブルートンチロシンキナーゼ(Btk)と共有結合を形成する化合物、Btkの不可逆的な阻害剤、その化合物の製剤方法、その化合物を含むような医薬的組成物を提供する。また、単独または他の治療薬との組み合わせで、自己免疫の疾患または症状、異種免疫の疾患または症状、リンパ腫のような癌、および炎症性の疾患または症状の治療のための、Btk阻害剤の使用方法を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
[式中、
Laは、CH2、O、NH、またはSであり;
Arは、置換もしくは無置換アリール、または、置換もしくは無置換ヘテロアリールであり;
Yは、アルキレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、およびヘテロアリーレンから選択される適宜置換された基であり;
Zは、C(=O)、OC(=O)、NHC(=O)、C(=S)、S(=O)x、OS(=O)x、NHS(=O)xであり、その中でxは1または2であり;
R7およびR8は独立して、H、無置換C1−C4アルキル、置換C1−C4アルキル、無置換C1−C4ヘテロアルキル、置換C1−C4ヘテロアルキル、無置換C3−C6シクロアルキル、置換C3−C6シクロアルキル、無置換C2−C6ヘテロシクロアルキル、および置換C2−C6ヘテロシクロアルキルから選択され;並びに
R6は、H、置換もしくは無置換C1−C4アルキル、置換もしくは無置換C1−C4ヘテロアルキル、C1−C6アルコキシアルキル、C1−C8アルキルアミノアルキル、置換もしくは無置換C3−C6シクロアルキル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換C2−C8ヘテロシクロアルキル、置換もしくは無置換ヘテロアリール、C1−C4アルキル(アリール)、C1−C4アルキル(ヘテロアリール)、C1−C4アルキル(C3−C8シクロアルキル)、またはC1−C4アルキル(C2−C8ヘテロシクロアルキル)であり、
ここでR6、R7およびR8は全て同時にHではない]
によって表される構造を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項2】
LaがOである、請求項1の化合物。
【請求項3】
Arがフェニルである、請求項1または2のいずれかの化合物。
【請求項4】
ZがC(=O)、NHC(=O)、またはS(=O)である、請求項1〜3のいずれかの化合物。
【請求項5】
Yが4、5、6、もしくは7員シクロアルキル環、またはYが4、5、6、もしくは7員ヘテロシクロアルキル環である、請求項1〜4のいずれかの化合物。
【請求項6】
6員へテロシクロアルキル環がピペリジン環である、請求項5の化合物。
【請求項7】
5員へテロシクロアルキル環がピロリジン環である、請求項5の化合物。
【請求項8】
Yが適宜置換されたアルキレン基である、請求項1〜4のいずれかの化合物。
【請求項9】
Yが適宜置換されたエチレン基である、請求項1〜4のいずれかの化合物。
【請求項10】
(E)−1−(3−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)−4−(ジメチルアミノ)ブター2−エン−1−オン;
(E)−1−(3−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)−4−メトキシブター2−エン−1−オン;
(E)−1−(3−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)ブター2−エン−1−オン;
(E)−N−((1s,4s)−4−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)−4−(ジメチルアミノ)ブター2−エンアミド;
(E)−N−((1s,4s)−4−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)−4−メトキシブター2−エンアミド;
(E)−N−((1s,4s)−4−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ブター2−エンアミド;
(E)−1−(3−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピロリジン−1−イル)−4−(ジメチルアミノ)ブター2−エン−1−オン;
(E)−1−(3−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピロリジン−1−イル)−4−メトキシブター2−エン−1−オン;
(E)−1−(3−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピロリジン−1−イル)ブター2−エン−1−オン;
(E)−1−(4−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)−4−(ジメチルアミノ)ブター2−エン−1−オン;
(E)−1−(4−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)−4−メトキシブター2−エン−1−オン;
(E)−1−(4−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)ブター2−エン−1−オン;
(E)−N−(2−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−4−(ジメチルアミノ)ブター2−エンアミド;
(E)−N−(2−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−4−(ジメチルアミノ)−N−メチルブター2−エンアミド;
(E)−N−(2−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−4−メトキシブター2−エンアミド;
(E)−N−(2−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−4−メトキシ−N−メチルブター2−エンアミド;
(E)−N−(2−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−4−メトキシ−N−メチルブター2−エンアミド;および
(E)−N−(2−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−N−メチルブター2−エンアミド
の中から選択される化合物。
【請求項11】
治療上の有効量の請求項1〜10のいずれかの化合物、および医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項12】
自己免疫疾患の治療のために使用する、ブルートンチロシンキナーゼ、ブルートンチロシンキナーゼホモログ、またはBtkチロシンキナーゼシステインホモログのシステイン側鎖と共有結合を形成する化合物の治療上の有効量を含む組成物。
【請求項13】
化合物が以下の構造:
[式中、
Laは、CH2、O、NH、またはSであり;
Arは、置換もしくは無置換アリール、または、置換もしくは無置換ヘテロアリールであり;
Yは、アルキレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、およびヘテロアリーレンから選択される適宜置換された基であり;
Zは、C(=O)、OC(=O)、NHC(=O)、C(=S)、S(=O)x、OS(=O)x、NHS(=O)xであり、その中でxは1または2であり;
R7およびR8は独立して、H、無置換C1−C4アルキル、置換C1−C4アルキル、無置換C1−C4ヘテロアルキル、置換C1−C4ヘテロアルキル、無置換C3−C6シクロアルキル、置換C3−C6シクロアルキル、無置換C2−C6ヘテロシクロアルキル、および置換C2−C6ヘテロシクロアルキルから選択され;並びに
R6は、H、置換もしくは無置換C1−C4アルキル、置換もしくは無置換C1−C4ヘテロアルキル、C1−C6アルコキシアルキル、C1−C8アルキルアミノアルキル、置換もしくは無置換C3−C6シクロアルキル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換C2−C8ヘテロシクロアルキル、置換もしくは無置換ヘテロアリール、C1−C4アルキル(アリール)、C1−C4アルキル(ヘテロアリール)、C1−C4アルキル(C3−C8シクロアルキル)、またはC1−C4アルキル(C2−C8ヘテロシクロアルキル)であり、
ここでR6、R7およびR8は全て同時にHではない]
を有するか、またはそれの医薬的に許容される塩である、請求項12の使用のための組成物。
【請求項14】
構造:
[式中、
Laは、CH2、O、NH、またはSであり;
Arは、置換もしくは無置換アリール、または、置換もしくは無置換ヘテロアリールであり;
Yは、アルキレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、およびヘテロアリーレンから選択される適宜置換された基であり;
Zは、C(=O)、OC(=O)、NHC(=O)、C(=S)、S(=O)x、OS(=O)x、NHS(=O)xであり、その中でxは1または2であり;
R7およびR8は独立して、H、無置換C1−C4アルキル、置換C1−C4アルキル、無置換C1−C4ヘテロアルキル、置換C1−C4ヘテロアルキル、無置換C3−C6シクロアルキル、置換C3−C6シクロアルキル、無置換C2−C6ヘテロシクロアルキル、および置換C2−C6ヘテロシクロアルキルから選択され;あるいは、
R7およびR8は、一緒になって結合を形成し;
R6は、H、置換もしくは無置換C1−C4アルキル、置換もしくは無置換C1−C4ヘテロアルキル、C1−C6アルコキシアルキル、C1−C8アルキルアミノアルキル、置換もしくは無置換C3−C6シクロアルキル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換C2−C8ヘテロシクロアルキル、置換もしくは無置換ヘテロアリール、C1−C4アルキル(アリール)、C1−C4アルキル(ヘテロアリール)、C1−C4アルキル(C3−C8シクロアルキル)、またはC1−C4アルキル(C2−C8ヘテロシクロアルキル)であり、
ここでR6、R7およびR8は全て同時にHではなく;並びに
は、阻害剤とチロシンキナーゼとの付着点を示す]
を有する、阻害剤に結合したブルートンチロシンキナーゼ、ブルートンチロシンキナーゼホモログ、またはBtkチロシンキナーゼシステインホモログを含む、阻害されたチロシンキナーゼ。
【請求項15】
阻害剤がチロシンキナーゼのシステイン残基と共有結合している、請求項14の阻害されたチロシンキナーゼ。
【請求項1】
[式中、
Laは、CH2、O、NH、またはSであり;
Arは、置換もしくは無置換アリール、または、置換もしくは無置換ヘテロアリールであり;
Yは、アルキレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、およびヘテロアリーレンから選択される適宜置換された基であり;
Zは、C(=O)、OC(=O)、NHC(=O)、C(=S)、S(=O)x、OS(=O)x、NHS(=O)xであり、その中でxは1または2であり;
R7およびR8は独立して、H、無置換C1−C4アルキル、置換C1−C4アルキル、無置換C1−C4ヘテロアルキル、置換C1−C4ヘテロアルキル、無置換C3−C6シクロアルキル、置換C3−C6シクロアルキル、無置換C2−C6ヘテロシクロアルキル、および置換C2−C6ヘテロシクロアルキルから選択され;並びに
R6は、H、置換もしくは無置換C1−C4アルキル、置換もしくは無置換C1−C4ヘテロアルキル、C1−C6アルコキシアルキル、C1−C8アルキルアミノアルキル、置換もしくは無置換C3−C6シクロアルキル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換C2−C8ヘテロシクロアルキル、置換もしくは無置換ヘテロアリール、C1−C4アルキル(アリール)、C1−C4アルキル(ヘテロアリール)、C1−C4アルキル(C3−C8シクロアルキル)、またはC1−C4アルキル(C2−C8ヘテロシクロアルキル)であり、
ここでR6、R7およびR8は全て同時にHではない]
によって表される構造を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項2】
LaがOである、請求項1の化合物。
【請求項3】
Arがフェニルである、請求項1または2のいずれかの化合物。
【請求項4】
ZがC(=O)、NHC(=O)、またはS(=O)である、請求項1〜3のいずれかの化合物。
【請求項5】
Yが4、5、6、もしくは7員シクロアルキル環、またはYが4、5、6、もしくは7員ヘテロシクロアルキル環である、請求項1〜4のいずれかの化合物。
【請求項6】
6員へテロシクロアルキル環がピペリジン環である、請求項5の化合物。
【請求項7】
5員へテロシクロアルキル環がピロリジン環である、請求項5の化合物。
【請求項8】
Yが適宜置換されたアルキレン基である、請求項1〜4のいずれかの化合物。
【請求項9】
Yが適宜置換されたエチレン基である、請求項1〜4のいずれかの化合物。
【請求項10】
(E)−1−(3−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)−4−(ジメチルアミノ)ブター2−エン−1−オン;
(E)−1−(3−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)−4−メトキシブター2−エン−1−オン;
(E)−1−(3−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)ブター2−エン−1−オン;
(E)−N−((1s,4s)−4−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)−4−(ジメチルアミノ)ブター2−エンアミド;
(E)−N−((1s,4s)−4−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)−4−メトキシブター2−エンアミド;
(E)−N−((1s,4s)−4−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ブター2−エンアミド;
(E)−1−(3−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピロリジン−1−イル)−4−(ジメチルアミノ)ブター2−エン−1−オン;
(E)−1−(3−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピロリジン−1−イル)−4−メトキシブター2−エン−1−オン;
(E)−1−(3−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピロリジン−1−イル)ブター2−エン−1−オン;
(E)−1−(4−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)−4−(ジメチルアミノ)ブター2−エン−1−オン;
(E)−1−(4−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)−4−メトキシブター2−エン−1−オン;
(E)−1−(4−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)ブター2−エン−1−オン;
(E)−N−(2−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−4−(ジメチルアミノ)ブター2−エンアミド;
(E)−N−(2−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−4−(ジメチルアミノ)−N−メチルブター2−エンアミド;
(E)−N−(2−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−4−メトキシブター2−エンアミド;
(E)−N−(2−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−4−メトキシ−N−メチルブター2−エンアミド;
(E)−N−(2−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−4−メトキシ−N−メチルブター2−エンアミド;および
(E)−N−(2−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)エチル)−N−メチルブター2−エンアミド
の中から選択される化合物。
【請求項11】
治療上の有効量の請求項1〜10のいずれかの化合物、および医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項12】
自己免疫疾患の治療のために使用する、ブルートンチロシンキナーゼ、ブルートンチロシンキナーゼホモログ、またはBtkチロシンキナーゼシステインホモログのシステイン側鎖と共有結合を形成する化合物の治療上の有効量を含む組成物。
【請求項13】
化合物が以下の構造:
[式中、
Laは、CH2、O、NH、またはSであり;
Arは、置換もしくは無置換アリール、または、置換もしくは無置換ヘテロアリールであり;
Yは、アルキレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、およびヘテロアリーレンから選択される適宜置換された基であり;
Zは、C(=O)、OC(=O)、NHC(=O)、C(=S)、S(=O)x、OS(=O)x、NHS(=O)xであり、その中でxは1または2であり;
R7およびR8は独立して、H、無置換C1−C4アルキル、置換C1−C4アルキル、無置換C1−C4ヘテロアルキル、置換C1−C4ヘテロアルキル、無置換C3−C6シクロアルキル、置換C3−C6シクロアルキル、無置換C2−C6ヘテロシクロアルキル、および置換C2−C6ヘテロシクロアルキルから選択され;並びに
R6は、H、置換もしくは無置換C1−C4アルキル、置換もしくは無置換C1−C4ヘテロアルキル、C1−C6アルコキシアルキル、C1−C8アルキルアミノアルキル、置換もしくは無置換C3−C6シクロアルキル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換C2−C8ヘテロシクロアルキル、置換もしくは無置換ヘテロアリール、C1−C4アルキル(アリール)、C1−C4アルキル(ヘテロアリール)、C1−C4アルキル(C3−C8シクロアルキル)、またはC1−C4アルキル(C2−C8ヘテロシクロアルキル)であり、
ここでR6、R7およびR8は全て同時にHではない]
を有するか、またはそれの医薬的に許容される塩である、請求項12の使用のための組成物。
【請求項14】
構造:
[式中、
Laは、CH2、O、NH、またはSであり;
Arは、置換もしくは無置換アリール、または、置換もしくは無置換ヘテロアリールであり;
Yは、アルキレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、およびヘテロアリーレンから選択される適宜置換された基であり;
Zは、C(=O)、OC(=O)、NHC(=O)、C(=S)、S(=O)x、OS(=O)x、NHS(=O)xであり、その中でxは1または2であり;
R7およびR8は独立して、H、無置換C1−C4アルキル、置換C1−C4アルキル、無置換C1−C4ヘテロアルキル、置換C1−C4ヘテロアルキル、無置換C3−C6シクロアルキル、置換C3−C6シクロアルキル、無置換C2−C6ヘテロシクロアルキル、および置換C2−C6ヘテロシクロアルキルから選択され;あるいは、
R7およびR8は、一緒になって結合を形成し;
R6は、H、置換もしくは無置換C1−C4アルキル、置換もしくは無置換C1−C4ヘテロアルキル、C1−C6アルコキシアルキル、C1−C8アルキルアミノアルキル、置換もしくは無置換C3−C6シクロアルキル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換C2−C8ヘテロシクロアルキル、置換もしくは無置換ヘテロアリール、C1−C4アルキル(アリール)、C1−C4アルキル(ヘテロアリール)、C1−C4アルキル(C3−C8シクロアルキル)、またはC1−C4アルキル(C2−C8ヘテロシクロアルキル)であり、
ここでR6、R7およびR8は全て同時にHではなく;並びに
は、阻害剤とチロシンキナーゼとの付着点を示す]
を有する、阻害剤に結合したブルートンチロシンキナーゼ、ブルートンチロシンキナーゼホモログ、またはBtkチロシンキナーゼシステインホモログを含む、阻害されたチロシンキナーゼ。
【請求項15】
阻害剤がチロシンキナーゼのシステイン残基と共有結合している、請求項14の阻害されたチロシンキナーゼ。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【公開番号】特開2012−105681(P2012−105681A)
【公開日】平成24年6月7日(2012.6.7)
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願2012−49524(P2012−49524)
【出願日】平成24年3月6日(2012.3.6)
【分割の表示】特願2010−155965(P2010−155965)の分割
【原出願日】平成18年12月28日(2006.12.28)
【出願人】(399031229)ファーマサイクリクス,インコーポレイテッド (9)
【Fターム(参考)】
【公開日】平成24年6月7日(2012.6.7)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2012−49524(P2012−49524)
【出願日】平成24年3月6日(2012.3.6)
【分割の表示】特願2010−155965(P2010−155965)の分割
【原出願日】平成18年12月28日(2006.12.28)
【出願人】(399031229)ファーマサイクリクス,インコーポレイテッド (9)
【Fターム(参考)】
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