プリン誘導体、プリン誘導体を含有する組成物およびこの使用
式（ＩＡ１）または式（ＩＢ１）のプリン誘導体、プリン誘導体を含有する組成物、および、特に腫瘍学における医薬品としてのこの使用（式中、ＹおよびＺ＝ＮまたはＣＨ；Ｘ＝ハロゲン；（ＩＡ）では、Ａ＝ＮまたはＣＨ、ならびに（ＩＢ）では、Ａ＝Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２またはＣＨＲ；Ｂ＝Ｏ、Ｓ、ＮＲ’、ＣＨ２またはＣＨＲ’；Ｒ＝Ｈまたはアルキル；Ｒ’＝Ｈ、場合により置換されるアルキル、アルケニル、アルキニル、（ＣＨ２）ｎ−アリールまたは（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、ＣＨ（アリール）２、Ｃ（Ｚ）−アリールまたはＣ（Ｚ）−ヘテロアリール；ｎ＝０、１、２；Ｚ＝Ｏ、ＳまたはＮＲ’）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な化学化合物（具体的には、新規なプリン誘導体）、これを含有する組成物、および、薬用製造物としてのこの使用に関連する。
【０００２】
より具体的には、第１の態様によれば、本発明は、抗ガン活性、具体的には、Ｈｓｐ９０シャペロンタンパク質に対する阻害活性、より具体的には、Ｈｓｐ９０シャペロンタンパク質のＡＴＰａｓｅ型触媒活性の阻害による抗ガン活性を示す新規なプリン誘導体に関連する。
【発明の開示】
【０００３】
従って、本発明は、下記の式（ＩＡ１）または式（ＩＢ１）に対応する製造物に関連する。
【０００４】
【化７】
式中、ＹおよびＺは同一または異なってもよく、ＮまたはＣＨを表し、ただし、ＹおよびＺの少なくとも一方がＮを表すことが理解され；
１）Ｘはハロゲン原子を表し；
２）一般式が（ＩＡ）であるとき、ＡはＮまたはＣＨを表し；
３）一般式が（ＩＢ）であるとき、Ａは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２またはＣＨＲを表し；
４）Ｂは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ’、ＣＨ２またはＣＨＲ’を表し；
５）Ｒは水素原子またはＣ１−Ｃ３アルキル基を表し；
６）Ｒ’は、水素原子、または、Ｃ１−Ｃ７アルキル基、または、Ｃ２−Ｃ７アルケニル基またはＣ２−Ｃ７アルキニル基、または、（ＣＨ２）ｎ−アリール基または（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール基；−ＣＨ（アリール）２基；または、Ｃ（Ｚ）−アリール基またはＣ（Ｚ）−ヘテロアリール基を表し、ただし、アリール環またはヘテロアリール環は、５個から１０個の環構成原子を有する単環式または二環式であって、Ｏ、ＳまたはＮから選択される０個から３個のヘテロ原子（これらは同一または異なってもよい）を含有することができ、および、ハロゲン原子と、アルキル、ＯＨ、Ｏアルキル、ヒドロキシアルキル、ＳＨ、Ｓアルキル、ＮＨ２、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）２、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、ＣＯＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、Ｓ（Ｏ）アルキル、Ｓ（Ｏ）２アルキル、ＳＯＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨアルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｐ（Ｏ）（アルキル）ＯＨ、Ｐ（Ｏ）（Ｏアルキル）２、Ｐ（Ｏ）（アルキル）Ｏアルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｎ（アルキル）２、Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２（式中、アルキル部分はＣ１−Ｃ３であり得る）を含む群とから選択される１つ以上の基（これらは同一または異なってもよい）で場合により置換され得；
７）ｎ＝０、１、２；
８）Ｚは酸素原子またはイオウ原子または基ＮＲ’（式中、Ｒ’は前記で定義された通りである）を表し；
この場合、式（ＩＡ１）または式（ＩＢ１）の前記製造物は、すべての可能な異性形態（ラセミ形態、エナンチオマー形態およびジアステレオ異性形態）、ならびに、式（ＩＡ１）または式（ＩＢ１）の前記製造物の鉱酸および有機酸との付加塩、または、式（ＩＡ１）または式（ＩＢ１）の前記製造物の無機塩基および有機塩基との付加塩であり、
ただし、式（ＩＡ１）の製造物は、下記化合物：
【０００５】
【表７】
のいずれかではなく、および、
式（ＩＢ１）の製造物は、下記化合物：
【０００６】
【表８】
のいずれかではない。
【０００７】
本発明は、例えば、下記の式（ＩＡ）、式（ＩＩＡ）または式（ＩＩＩＡ）：
【０００８】
【化８】
（式中、
１）Ｘはハロゲン原子を表し；
２）ＡはＮまたはＣＨを表し；
３）Ｂは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ’、ＣＨ２またはＣＨＲ’を表し；
４）Ｒは水素原子またはＣ１−Ｃ３アルキル基を表し；
５）Ｒ’は、水素原子、または、Ｃ１−Ｃ７アルキル基、または、Ｃ２−Ｃ７アルケニル基またはＣ２−Ｃ７アルキニル基、または、（ＣＨ２）ｎ−アリール基または（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール基；−ＣＨ（アリール）２基；または、Ｃ（Ｚ）−アリール基またはＣ（Ｚ）−ヘテロアリール基を表し、ただし、アリール環またはヘテロアリール環は、５個から１０個の環構成原子を有する単環式または二環式であって、Ｏ、ＳまたはＮから選択される０個から３個のヘテロ原子（これらは同一または異なってもよい）を含有することができ、および、ハロゲン原子と、アルキル、ＯＨ、Ｏアルキル、ヒドロキシアルキル、ＳＨ、Ｓアルキル、ＮＨ２、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）２、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、ＣＯＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、Ｓ（Ｏ）アルキル、Ｓ（Ｏ）２アルキル、ＳＯＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨアルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｐ（Ｏ）（アルキル）ＯＨ、Ｐ（Ｏ）（Ｏアルキル）２、Ｐ（Ｏ）（アルキル）Ｏアルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｎ（アルキル）２、Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２（ただし、これらのアルキル部分はＣ１−Ｃ３であり得る）を含む群とから選択される１つ以上の基（これらは同一または異なってもよい）で場合により置換され得；
６）ｎ＝０、１、２；
７）Ｚは酸素原子またはイオウ原子または基ＮＲ’（式中、Ｒ’は前記で定義された通りである）を表す）
に対応し、
式（ＩＡ１）の前記製造物が、すべての可能な異性形態（ラセミ形態、エナンチオマー形態およびジアステレオ異性形態）、ならびに、式（ＩＡ１）の前記製造物の鉱酸および有機酸との付加塩、または、式（ＩＡ１）の前記製造物の無機塩基および有機塩基との付加塩である
ことを特徴とする、上記で定義されるような式（ＩＡ１）の製造物に関連する。
【０００９】
本発明は、例えば、下記の式（ＩＢ）、式（ＩＩＢ）または式（ＩＩＩＢ）：
【００１０】
【化９】
（式中、
１）Ｘはハロゲン原子を表し；
２）Ａは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２またはＣＨＲを表し；
３）Ｂは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ’、ＣＨ２またはＣＨＲ’を表し；
４）Ｒは水素原子またはＣ１−Ｃ３アルキル基を表し；
５）Ｒ’は、水素原子、または、Ｃ１−Ｃ７アルキル基、または、Ｃ２−Ｃ７アルケニル基またはＣ２−Ｃ７アルキニル基、または、（ＣＨ２）ｎ−アリール基または（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール基；−ＣＨ（アリール）２基；または、Ｃ（Ｚ）−アリール基またはＣ（Ｚ）−ヘテロアリール基を表し、ただし、アリール環またはヘテロアリール環は、５個から１０個の環構成原子を有する単環式または二環式であって、Ｏ、ＳまたはＮから選択される０個から３個のヘテロ原子（これらは同一または異なってもよい）を含有することができ、および、ハロゲン原子と、アルキル、ＯＨ、Ｏアルキル、ヒドロキシアルキル、ＳＨ、Ｓアルキル、ＮＨ２、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）２、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、ＣＯＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、Ｓ（Ｏ）アルキル、Ｓ（Ｏ）２アルキル、ＳＯＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨアルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｐ（Ｏ）（アルキル）ＯＨ、Ｐ（Ｏ）（Ｏアルキル）２、Ｐ（Ｏ）（アルキル）Ｏアルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｎ（アルキル）２、Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２（ただし、これらのアルキル部分はＣ１−Ｃ３であり得る）を含む群とから選択される１つ以上の基（これらは同一または異なってもよい）で場合により置換され得；
６）ｎ＝０、１、２；
７）Ｚは酸素原子またはイオウ原子または基ＮＲ’（式中、Ｒ’は前記で定義された通りである）を表す）
に対応し、
式（ＩＢ１）の前記製造物が、すべての可能な異性形態（ラセミ形態、エナンチオマー形態およびジアステレオ異性形態）、ならびに、式（ＩＢ１）の前記製造物の鉱酸および有機酸との付加塩、または、式（ＩＢ１）の前記製造物の無機塩基および有機塩基との付加塩である
ことを特徴とする、上記で定義されるような式（ＩＢ１）の製造物に関連する。
【００１１】
本明細書における検討中のプリン誘導体は下記の一般式（ＩＡ）または一般式（ＩＢ）に対応する。
【００１２】
【化１０】
【００１３】
一般式（ＩＡ）に対応し、および、Ａ＝ＮおよびＸ＝Ｃｌである製造物がいくつか知られている。
【００１４】
【表９】
【００１５】
一般式（ＩＢ）に対応し、および、Ａ＝ＯまたはＮＨおよびＸ＝Ｃｌである製造物がいくつか知られている。
【００１６】
【表１０】
【００１７】
特許出願ＥＰ３００７２６では、プリン化合物のピペラジン誘導体が血糖降下剤として特許請求される。特許請求される製造物は、プリン環の６位がハロゲン原子により置換され得ない。
【００１８】
特許出願ＷＯ０４／０３５７４０では、インターロイキンＩＬ１２の過剰産生に関連する病態を処置するために使用することができるアミノ−モルホリノプリン誘導体が特許請求される。特許請求される製造物はＸ−Ａｒ（ＨｅＴ）型の置換基をプリン環の８位に有する。
【００１９】
特許出願ＷＯ０２／０５１８４３では、プリン誘導体の調製方法、ならびに、抗カビ剤としてのこの使用が特許請求される。この誘導体はＮＨ（Ｒｙ）型の置換基をプリン環の６位に有する。
【００２０】
今回、驚くべきことに、下記の一般式（ＩＡ）または一般式（ＩＢ）に対応する製造物がＨｓｐ９０シャペロンに対するかなりの阻害活性を示すことが見出されている。
【００２１】
【化１１】
（式中、
１）Ｘはハロゲン原子を表し；
２）一般式が（ＩＡ）であるとき、ＡはＮまたはＣＨを表し；
３）一般式が（ＩＢ）であるとき、Ａは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２またはＣＨＲを表し；
４）Ｂは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ’、ＣＨ２またはＣＨＲ’を表し；
５）Ｒは水素原子またはＣ１−Ｃ３アルキル基を表し；
６）Ｒ’は、水素原子、または、Ｃ１−Ｃ７アルキル基、または、Ｃ２−Ｃ７アルケニル基またはＣ２−Ｃ７アルキニル基、または、（ＣＨ２）ｎ−アリール基または（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール基、または、Ｃ（Ｚ）−アリール基またはＣ（Ｚ）−ヘテロアリール基を表し、ただし、アリール環またはヘテロアリール環は、５個から１０個の環構成原子を有する単環式または二環式であって、Ｏ、ＳまたはＮから選択される０個から３個のヘテロ原子（これらは同一または異なってもよい）を含有することができ、および、１つ以上のハロゲン原子で場合により置換され得るか、または、アルキル、ＯＨ、Ｏアルキル、ＳＨ、Ｓアルキル、ＮＨ２、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）２、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、ＣＯＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、Ｓ（Ｏ）アルキル、Ｓ（Ｏ）２アルキル、ＳＯＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨアルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｐ（Ｏ）（アルキル）ＯＨ、Ｐ（Ｏ）（Ｏアルキル）２、Ｐ（Ｏ）（アルキル）Ｏアルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｎ（アルキル）２、Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２（ただし、これらのアルキル部分はＣ１−Ｃ３であり得る）を含む群から選択される１つ以上の基で場合により置換され得；
７）ｎ＝０、１、２；
８）Ｚは酸素原子またはイオウ原子または基ＮＲ’（式中、Ｒ’は前記で定義された通りである）を表す）
であって、ラセミ形態での形態、一方のエナンチオマーが濃縮された形態、一方のジアステレオ異性体が濃縮された形態、この互変異性体、このプロドラッグ、および、この医薬的に許容される塩、ただし、式（ＩＡ）の製造物は、下記化合物：
【００２２】
【表１１】
のいずれかではなく、および、
式（ＩＢ）の製造物は、下記化合物：
【００２３】
【表１２】
のいずれかではない。
【００２４】
Ｘが表し得るハロゲン原子の一例として、塩素（Ｃｌ）、フッ素、臭素またはヨウ素を挙げることができる。
【００２５】
Ｘ＝Ｃｌである一般式（ＩＡ）または一般式（ＩＢ）の製造物が好ましい。
【００２６】
５個から１０個の環構成原子を有する単環式または二環式のアリール環およびヘテロアリール環であって、Ｏ、ＳまたはＮから選択される０個から３個のヘテロ原子（これらは同一または異なってもよい）を含有することができ、および、場合により置換され得るこのようなアリール環およびヘテロアリール環の例として、フェニル基、ピリジル基、ピリミジン基、トリアジン基、ピロリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、フリル基、チエニル基、インドリル基、インダゾリル基、アザインドリル基、アザインダゾリル基、イソベンゾフラニル基、イソベンゾチエニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、キノレイル基、イソキノレイル基、シンノリル基、キナゾリル基、ナフチリジル基、トリアゾリル基またはテトラゾリル基を挙げることができる。
【００２７】
Ａ＝Ｎである一般式（ＩＡ）の製造物が好ましい。
【００２８】
Ａ＝Ｎ、Ｂ＝ＮＲ’またはＣＨＲ’である一般式（ＩＡ）の製造物が好ましい。
【００２９】
Ａ＝Ｎ、Ｂ＝ＮＲ’またはＣＨＲ’、および、ｎ＝１である一般式（ＩＡ）の製造物が好ましい。
【００３０】
本発明はとりわけ、Ｒ’が、フェニル、フェニルメチル、フェニルアミノ、フェニルカルボニル、ピリジル、ピリミジニルまたはキノレイニル（ただし、フェニル基およびピリジル基は、ハロゲン原子、ならびに、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、Ｏアルキル基、ＣＦ３基およびＣＯＮＨ２基から選択される１つ以上の基で場合により置換される）を含む群から選択されることを特徴とする、上記で定義されるような製造物に関連する。
【００３１】
ＢがＮＲ’またはＣＨＲ’であるとき、好ましい置換基Ｒ’を、フェニル、ハロゲン原子、Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から選択される少なくとも１つの基で置換されたフェニル、またはフェニルメチル、またはフェニルアミノ、またはピリジル、またはピリミジニルまたはキノレイニルから選択することができる。
【００３２】
より好ましくは、一般式（ＩＡ）の製造物の中で、Ｘ＝Ｃｌ、Ａ＝Ｎおよびｎ＝１である製造物が好ましい。
【００３３】
式（ＩＢ）の製造物から、Ａ＝ＮＨである製造物を選ぶこともまた好ましい。
【００３４】
Ａ＝ＮＨ、Ｂ＝ＣＨ２である一般式（ＩＢ）の製造物が好ましい。
【００３５】
Ｘ＝Ｃｌ、Ａ＝ＮＨである一般式（ＩＢ）の製造物が好ましい。
【００３６】
例えば、上記で定義されるような式（ＩＡ１）または式（ＩＢＩ）の製造物の中で、下記の名称を有する化合物を挙げることができる。
２−クロロ−６−［４−（フェニルメチル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン一塩酸塩、
２−クロロ−６−［４−（ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン、
２−クロロ−６−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−プリン、
２−クロロ−６−（チアモルホリン−４−イル）−１Ｈ−プリン、
２−クロロ−６−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−プリン、
２−クロロ−６−［４−（ジフェニルメチル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン、
２−クロロ−６−［４−（フェニルメチル）−ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−プリン一塩酸塩、
２−クロロ−６−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−プリン一塩酸塩、
２−クロロ−６−［４−（ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン、
２−クロロ−６−［４−（３−カルボキサミド−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン、
２−クロロ−６−［４−（フェニル）カルボニル−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン、
２−クロロ−６−［４−（フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−プリン一塩酸塩、
２−クロロ−６−［４−（フェニルメチル）−ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−プリン一塩酸塩、
２−クロロ−６−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン一塩酸塩、
２−クロロ−６−［４−（ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン一塩酸塩、
２−クロロ−６−［４−（キノレイン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン一塩酸塩、
２−クロロ−６−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン、
２−フルオロ−［４−（ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン、
２−［４−（５−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−ベンズアミド、
｛２−［４−（２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−フルオロ−フェニル｝−メタノール、
２−［４−（２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イル）−ピペラジン−１−イル］−ニコチンアミド、
２−クロロ−４−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
５−クロロ−７−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン一塩酸塩、
２−［４−（５−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド。
【００３７】
例えば、一般式（ＩＡ）または一般式（ＩＢ）に対応する化合物の中で、下記の化合物を挙げることができる。
２−クロロ−６−［４−（フェニルメチル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン一塩酸塩、
２−クロロ−６−［４−（ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン、
２−クロロ−６−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−プリン、
２−クロロ−６−（チアモルホリン−４−イル）−１Ｈ−プリン、
２−クロロ−６−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−プリン、
２−クロロ−６−［４−（ジフェニルメチル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン、
２−クロロ−６−［４−（フェニルメチル）−ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−プリン一塩酸塩、
２−クロロ−６−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−プリン一塩酸塩、
２−クロロ−６−［４−（ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン、
２−クロロ−６−［４−（３−カルボキサミド−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン、
２−クロロ−６−［４−（フェニル）カルボニル−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン、
２−クロロ−６−［４−（フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−プリン一塩酸塩、
２−クロロ−６−［４−（フェニルメチル）−ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−プリン一塩酸塩、
２−クロロ−６−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン一塩酸塩、
２−クロロ−６−［４−（ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン一塩酸塩、
２−クロロ−６−［４−（キノレイン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン一塩酸塩、
２−クロロ−６−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン、
２−フルオロ−［４−（ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン。
【００３８】
第２の態様によれば、本発明は、この第１の態様による製造物を医薬的に許容される賦形剤との組合せで含む医薬組成物に関連する。
【００３９】
本発明による製造物は、Ｈｓｐ９０シャペロンの活性を阻害するための薬剤として、または、ＨＳＰ９０シャペロンのＡＴＰａｓｅ触媒活性を阻害するための薬剤として、抗ガン剤として、または、病理学的状態（好ましくはガン）を処置するために使用することができる薬用製造物の製造のために好都合に使用することができる。
【００４０】
一般に、本発明による一般式（ＩＡ）または一般式（ＩＢ）の製造物は、Ａが窒素原子である場合には、第１級アミンまたは第２級アミンを、スキーム１に従って、具体的には、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９５９）、８１、３７８９−９２に記載される方法を使用して、２，６−ジハロプリン化合物（または６−ハロプリン化合物）に対して作用することによって調製することができる。
【００４１】
【化１２】
【００４２】
ＡがＣＨ基である一般式（ＩＡ）または一般式（ＩＢ）の化合物は、触媒（例えば、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）など）の存在下において、シクロアルカンまたはヘテロシクロアルカン（Ｂ＝ＣＨ２、ＣＨＲ、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮＲ）の有機金属誘導体を、７位の窒素原子が事前に保護されている２，６−ジハロプリン化合物（または６−ハロプリン化合物）に対して、スキーム２に従って、具体的には、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ，Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ＆Ｎｕｃｌｅｉｃ ａｃｉｄｓ、２０００、１１２３に記載される方法に従った有機亜鉛化合物を使用してカップリングすることによって調製することができる。
【００４３】
【化１３】
【００４４】
Ａが酸素原子またはイオウ原子である一般式（ＩＢ）の化合物は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属のアルコラートまたはチオアルコラートを、スキーム３に従って、具体的には、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、２００１、８１６１に記載される方法を使用して、２，６−ジハロプリン化合物（または６−ハロプリン化合物）に対して作用することによって調製することができる。
【００４５】
【化１４】
【００４６】
上記の例により、本発明の製造物が例示されるが、これらの例により、本発明の製造物は限定されない。
【実施例】
【００４７】
実施例１：２−クロロ−６−［４−（フェニルメチル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン一塩酸塩
５０ｍＬのフラスコにおいて、５００ｍｇの２，６−ジクロロ−１Ｈ−プリンを１０ｍＬのブタノールおよび１ｍＬのプロパン−２−オールに溶解し、その後、４９３μＬの４−（フェニルメチル）ピペラジンを加え、７５℃に加熱する。約３時間加熱した後、白色の析出物が現れ始める。５時間加熱した後、反応は完了している（６０Ｆ２５４シリカプレートでのＴＬＣ−溶出液：ジクロロメタン／メタノール、９０／１０（体積比））。１０℃に冷却した後、形成された析出物を乾燥し、０．５ｍＬのブタノール、１ｍＬのメタノールで２回、１ｍＬのエチルエーテルで２回、順次、洗浄する。７２０ｍｇの２−クロロ−６−［４−（フェニルメチル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン一塩酸塩を、下記の特徴を有する白色粉末の形態で得る。
・融点（Ｋｏｆｌｅｒ）＝２６４から６℃
・質量スペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３２８（Ｍ＋）
【００４８】
実施例８から実施例９および実施例１６から実施例２１の製造物：
実施例８：２−クロロ−６−［４−（フェニルメチル）−ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−プリン一塩酸塩
実施例９：２−クロロ−６−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−プリン一塩酸塩
実施例１６：２−クロロ−６−［４−（フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−プリン一塩酸塩
実施例１７：２−クロロ−６−［４−（２−クロロフェニル）−ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−プリン一塩酸塩
実施例１８：２−クロロ−６−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン一塩酸塩
実施例１９：２−クロロ−６−［４−（ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン一塩酸塩
実施例２０：２−クロロ−６−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン一塩酸塩
実施例２１：２−クロロ−６−［４−（キノレイン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン一塩酸塩
を、４−（フェニルメチル）ピペラジンを対応する出発アミンで置き換えて、実施例１でのような手順によって得る。
【００４９】
実施例１３：２−クロロ−６−［４−（３−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン
５０ｍＬのフラスコにおいて、４００ｍｇの２，６−ジクロロ−１Ｈ−プリンを１０ｍＬのブタノールおよび１ｍＬのプロパン−２−オールに溶解し、その後、４５８ｍｇの（３−クロロ−フェニル）ピペラジンを加え、７５℃に７時間加熱する。冷却後、形成された析出物を取り出し、その後、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、５０℃で加熱乾燥する。ジクロロメタンおよびメタノールの混合物（体積比で９５−５、次いで８０−２０）により溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製の後、３９１ｍｇの２−クロロ−６−［４−（３−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリンを、下記の特徴を有する白色粉末の形態で得る。
・融点（Ｋｏｆｌｅｒ）＞２６０℃
・質量スペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３４９（Ｍ＋）
【００５０】
実施例２から実施例７、実施例１０から実施例１２、実施例１４から実施例１５および実施例２２の生成物を、（３−クロロ−フェニル）ピペラジンを対応する出発アミンで置き換えるか、またはナトリウムフェニルメタノラートで置き換えて、実施例１３でのような手順によって得る。
【００５１】
実施例２：２−クロロ−６−［４−（ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン
実施例３：２−クロロ−６−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−プリン
実施例４：２−クロロ−６−（チアモルホリン−４−イル）−１Ｈ−プリン
実施例５：２−クロロ−６−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−プリン
実施例６：２−クロロ−６−［４−（ジフェニルメチル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン
実施例７：２−クロロ−６−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−プリン
実施例１０：２−クロロ−６−［４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）メチル−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン
実施例１１：２−クロロ−６−［４−（ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン
実施例１２：２−クロロ−６−［４−（３−カルボキサミド−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン
実施例１４：２−クロロ−６−［４−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）カルボニル−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン
実施例１５：２−クロロ−６−［４−（フェニル）カルボニル−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン
実施例２２：２−クロロ−６−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン
【００５２】
実施例２３：２−フルオロ−［４−（ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン
工程１：ピリジンにおけるフッ化水素酸の６５％溶液の１５ｍＬを２５ｍＬの三口フラスコにアルゴン雰囲気下で注ぎ、−５０℃に冷却し、その後、１ｇの２−アミノ−６−クロロプリン（これはＨｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ、１９８６、６９、１６０２−１３に従って得ることができる）を少量ずつ加える。その後、−６０℃から−５０℃の温度で１０分して、１ｍＬのｔｅｒｔ．ブチルニトリルをゆっくり注ぐ。さらに３０分間撹拌した後、反応を停止させる（ＬＣ／ＭＳ分析）。反応混合物を水酸化ナトリウムの３０％水溶液にゆっくり注ぐ。減圧下で濃縮した後、得られた黄色の残渣を１００ｇのシリカゲル（７０から２３０メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物（９０／１０、体積比）により溶出する。４００ｍＬから５００ｍＬの間で溶出された分画物を濃縮したとき、３６０ｍｇの６−クロロ−２−フルオロプリンを白色固体の形態で得て、これを次の工程において「そのまま」使用する。
【００５３】
工程２：２００ｍｇの２−フルオロ−６−クロロプリンおよび１−（ピリジン−２−イル）ピペラジンを６ｍＬのｎ−ブタノールに溶解した溶液を９０℃で一晩加熱する。冷却後、５ｍＬの２８％アンモニア水溶液を加え、減圧下で濃縮乾固する。残渣をシリカゲル（４０から６０μＭ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物（９８−２、体積比）により溶出する。このようにして、３８ｍｇの２−フルオロ−［４−（ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリンを、下記の特徴を有する白色固体の形態で得る。
・融点（Ｋｏｆｌｅｒ）＞２６０℃
・質量スペクトル（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝２９９（Ｍ＋）
【００５４】
実施例２４、実施例２６および実施例２７の生成物を、（３−クロロ−フェニル）ピペラジンを対応する出発アミンで置き換えて、実施例１３でのような手順によって得る。
実施例２４：２−クロロ−６−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−９Ｈ−プリン。
実施例２６：｛２−［４−（２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−フルオロ−フェニル｝−メタノール。
実施例２７：２−［４−（２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イル）−ピペラジン−１−イル］−ニコチンアミド。
【００５５】
実施例２５：２−［４−（５−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−ベンズアミド。
８７．７ｍｇの水酸化カリウムを含有する、２３０ｍｇの２−［４−（５−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリルを２ｍＬのｔｅｒｔ−ブタノールに溶解した溶液を８０℃で６時間加熱する。減圧下で濃縮した後、反応混合物を５０ｍＬの水に溶解し、２５ｍＬのジクロロメタンにより３回抽出する。有機相を一緒にし、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮乾固する。ジクロロメタンおよびメタノールの混合物（９５／５、体積比）により溶出するシリカゲル（７０から２３０メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製の後、６５ｍｇの２−［４−（５−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−ベンズアミドを、下記の特徴を有する白色のメレンゲ状物の形態で得る。
・融点（Ｋｏｆｌｅｒ）＞２６０℃
・質量スペクトル（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝３５７（Ｍ＋）
２−［４−（５−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリルは、（３−クロロ−フェニル）−ピペラジンを（２−シアノ−フェニル）−ピペラジンで置き換えて、実施例１３でのようにして得ることができる。
【００５６】
実施例２８：４−（４−フェニルメチル−ピペラジン−１−イル）−２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン。
実施例１での手順に従い、しかし、４５０ｍｇの２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンおよび５０ｍｇの１−フェニルメチル−ピペラジンから出発して、２ｍＬのｎ−ブタノールにおいて８０℃で７時間加熱する。形成された析出物をろ過した後、このようにして、３６ｍｇの４−（４−フェニルメチル−ピペラジン−１−イル）−２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを、下記の特徴を有する淡黄色の結晶物の形態で得る。
・融点（Ｋｏｆｌｅｒ）＝２５０℃
・質量スペクトル（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝３２７（Ｍ＋）。
【００５７】
２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９８８、３１（８）、１５０１−６に従って得ることができる。
【００５８】
実施例２９：２−クロロ−４−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン。
実施例１３での手順に従い、９０ｍｇの２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンおよび８２ｍｇの１−（２−ピルジジル）ピペラジンから出発して、８５℃で２０時間反応する。ジクロロメタンおよびメタノールの混合物（９５／５、体積比）により溶出するシリカゲル（７０から２３０メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製の後、１５ｍｇの２−クロロ−４−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを、下記の特徴を有する明るいベージュ色固体の形態で得る。
・質量スペクトル（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝３１４（Ｍ＋）。
【００５９】
実施例３０：５−クロロ−７−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン一塩酸塩。
実施例１３での手順に従い、３７５ｍｇの５，７−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンおよび１６３ｍｇの１−（２−ピルジジル）ピペラジンから出発して、９５℃で４０時間反応する。ジクロロメタンおよびメタノールの混合物（９５／５、体積比）により溶出するシリカゲル（７０から２３０メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製、その後、イソプロパノールにおける塩化水素の１Ｍ溶液からの結晶化の後、３５ｍｇの５−クロロ−７−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン一塩酸塩を、下記の特徴を有する白色の結晶物の形態で得る。
・融点（Ｋｏｆｌｅｒ）＞２６０℃
・質量スペクトル（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝３５１（Ｍ＋）。
【００６０】
５，７−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンは、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００３、１１（６）、８９９−９０８による手順によって得ることができる。
【００６１】
実施例３１：２−［４−（５−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−ベンズアミド
実施例２５での手順に従い、しかし、４ｍＬのｔｅｒｔ−ブタノールにおいて３００ｍｇの２−［４−（５−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリルおよび１２７ｍｇの水酸化カリウムから出発して、１２０ｍｇの２−［４−（５−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−ベンズアミドを、下記の特徴を有する非晶質の白色固体の形態で得る。
・質量スペクトル（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝３５６（Ｍ＋）。
【００６２】
２−［４−（５−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリルは、１−（２−ピルジジル）ピペラジンを（２−シアノフェニル）−ピペラジンで置き換えて、実施例３０でのようにして得ることができる。
【００６３】
本発明の生物学的特徴づけのための生物学的試験：
Ｈｓｐ８２のＡＴＰａｓｅ活性によるＡＴＰの加水分解の期間中に放出される無機リン酸をマラカイトグリーン法によって定量する。この試薬の存在下において、６２０ｎｍの波長で吸収する無機リン酸−モリブデン酸−マラカイトグリーン複合体が形成する。
【００６４】
評価すべき製造物を、５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ−ＮａＯＨ（ｐＨ７．５）、１ｍＭ ＤＴＴ、５ｍＭ ＭｇＣｌ２および５０ｍＭ ＫＣｌからなる化合物緩衝液において１μＭのＨｓｐ８２および２５０μＭの基質（ＡＴＰ）の存在下、３０μｌの反応体積において３７℃で６０分間インキュベーションする。同時に、１μＭから４０μＭの無機リン酸の勾配物を同じ緩衝液において調製する。その後、ＡＴＰａｓｅ活性を、６０μｌの試薬（バイオモルグリーン（ｂｉｏｍｏｌ ｇｒｅｅｎ）（Ｔｅｂｕ））を加えることによって発生させる。室温で２０分間インキュベーションした後、種々のウエルの吸光度を、マイクロプレートリーダーを６２０ｎｍで使用して測定する。その後、各サンプルの無機リン酸の濃度を校正曲線から計算する。ｈｓｐ８２のＡＴＰａｓｅ活性を、６０分で生じた無機リン酸の濃度として表す。試験された様々な生成物の影響をＡＴＰａｓｅ活性のパーセント阻害率として表す。
【００６５】
Ｈｓｐ８２のＡＴＰａｓｅ活性によるＡＤＰの形成を、ピルビン酸キナーゼ（ＰＫ）および乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）を用いる酵素共役系の適用によりこの酵素の酵素活性を評価するための別の方法を開発するために利用した。分光光度法による速度論タイプのこの方法では、ＰＫが、ホスホエノールピルビン酸（ＰＥＰ）からのＡＴＰおよびピルビン酸の形成と、ＨＳＰ８２によって生じるＡＤＰの形成とを触媒する。形成されたピルビン酸はＬＤＨの基質であり、これは、その後、ＮＡＤＨの存在下で乳酸に変換される。この場合、ＮＡＤＨ濃度の減少（これは３４０ｎｍの波長における吸光度の減少から測定される）が、ＨＳＰ８２によって産生されたＡＤＰの濃度に比例する。
【００６６】
試験対象の製造物を、１００ｍＭ Ｈｅｐｅｓ−ＮａＯＨ（ｐＨ７．５）、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、１５０ｍＭ ＫＣｌ、０．３ｍＭ ＮＡＤＨ、２．５ｍＭ ＰＥＰおよび２５０μＭ ＡＴＰからなる化合物緩衝液の１００μｌの反応体積でインキュベーションする。この混合物を３７℃で３０分間プレインキュベーションし、その後、３．７７ユニットのＬＤＨおよび３．７７ユニットのＰＫを加える。反応を、様々な濃度での評価すべき生成物と、１μＭの濃度でのＨｓｐ８２との添加によって開始させる。その後、Ｈｓｐ８２の酵素活性を、マイクロプレートリーダーにおいて、３７℃で３４０ｎｍの波長で連続して測定する。反応の初速度を、原点に対する記録された曲線の接線の傾きを測定することによって得る。酵素活性を１分あたりの形成ＡＤＰのμＭとして表す。試験された様々な生成物の影響をＡＴＰａｓｅ活性のパーセント阻害率として表す。
【００６７】
この酵素共役系で本発明の製造物により得られた、Ｈｓｐ８２のＡＴＰａｓｅ活性に対する阻害活性が、Ｈｓｐ８２のＡＴＰａｓｅ活性の阻害の下記の基準に従って下記の表に示される。
・Ａ：ＩＣ５０＜１μＭ
・Ｂ：１μＭ＜ＩＣ５０＜１０μＭ
・Ｃ：１０μＭ＜ＩＣ５０＜１００μＭ
【００６８】
【表１３】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な化学化合物（具体的には、新規なプリン誘導体）、これを含有する組成物、および、薬用製造物としてのこの使用に関連する。
【０００２】
より具体的には、第１の態様によれば、本発明は、抗ガン活性、具体的には、Ｈｓｐ９０シャペロンタンパク質に対する阻害活性、より具体的には、Ｈｓｐ９０シャペロンタンパク質のＡＴＰａｓｅ型触媒活性の阻害による抗ガン活性を示す新規なプリン誘導体に関連する。
【発明の開示】
【０００３】
従って、本発明は、下記の式（ＩＡ１）または式（ＩＢ１）に対応する製造物に関連する。
【０００４】
【化７】
式中、ＹおよびＺは同一または異なってもよく、ＮまたはＣＨを表し、ただし、ＹおよびＺの少なくとも一方がＮを表すことが理解され；
１）Ｘはハロゲン原子を表し；
２）一般式が（ＩＡ）であるとき、ＡはＮまたはＣＨを表し；
３）一般式が（ＩＢ）であるとき、Ａは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２またはＣＨＲを表し；
４）Ｂは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ’、ＣＨ２またはＣＨＲ’を表し；
５）Ｒは水素原子またはＣ１−Ｃ３アルキル基を表し；
６）Ｒ’は、水素原子、または、Ｃ１−Ｃ７アルキル基、または、Ｃ２−Ｃ７アルケニル基またはＣ２−Ｃ７アルキニル基、または、（ＣＨ２）ｎ−アリール基または（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール基；−ＣＨ（アリール）２基；または、Ｃ（Ｚ）−アリール基またはＣ（Ｚ）−ヘテロアリール基を表し、ただし、アリール環またはヘテロアリール環は、５個から１０個の環構成原子を有する単環式または二環式であって、Ｏ、ＳまたはＮから選択される０個から３個のヘテロ原子（これらは同一または異なってもよい）を含有することができ、および、ハロゲン原子と、アルキル、ＯＨ、Ｏアルキル、ヒドロキシアルキル、ＳＨ、Ｓアルキル、ＮＨ２、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）２、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、ＣＯＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、Ｓ（Ｏ）アルキル、Ｓ（Ｏ）２アルキル、ＳＯＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨアルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｐ（Ｏ）（アルキル）ＯＨ、Ｐ（Ｏ）（Ｏアルキル）２、Ｐ（Ｏ）（アルキル）Ｏアルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｎ（アルキル）２、Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２（式中、アルキル部分はＣ１−Ｃ３であり得る）を含む群とから選択される１つ以上の基（これらは同一または異なってもよい）で場合により置換され得；
７）ｎ＝０、１、２；
８）Ｚは酸素原子またはイオウ原子または基ＮＲ’（式中、Ｒ’は前記で定義された通りである）を表し；
この場合、式（ＩＡ１）または式（ＩＢ１）の前記製造物は、すべての可能な異性形態（ラセミ形態、エナンチオマー形態およびジアステレオ異性形態）、ならびに、式（ＩＡ１）または式（ＩＢ１）の前記製造物の鉱酸および有機酸との付加塩、または、式（ＩＡ１）または式（ＩＢ１）の前記製造物の無機塩基および有機塩基との付加塩であり、
ただし、式（ＩＡ１）の製造物は、下記化合物：
【０００５】
【表７】
のいずれかではなく、および、
式（ＩＢ１）の製造物は、下記化合物：
【０００６】
【表８】
のいずれかではない。
【０００７】
本発明は、例えば、下記の式（ＩＡ）、式（ＩＩＡ）または式（ＩＩＩＡ）：
【０００８】
【化８】
（式中、
１）Ｘはハロゲン原子を表し；
２）ＡはＮまたはＣＨを表し；
３）Ｂは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ’、ＣＨ２またはＣＨＲ’を表し；
４）Ｒは水素原子またはＣ１−Ｃ３アルキル基を表し；
５）Ｒ’は、水素原子、または、Ｃ１−Ｃ７アルキル基、または、Ｃ２−Ｃ７アルケニル基またはＣ２−Ｃ７アルキニル基、または、（ＣＨ２）ｎ−アリール基または（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール基；−ＣＨ（アリール）２基；または、Ｃ（Ｚ）−アリール基またはＣ（Ｚ）−ヘテロアリール基を表し、ただし、アリール環またはヘテロアリール環は、５個から１０個の環構成原子を有する単環式または二環式であって、Ｏ、ＳまたはＮから選択される０個から３個のヘテロ原子（これらは同一または異なってもよい）を含有することができ、および、ハロゲン原子と、アルキル、ＯＨ、Ｏアルキル、ヒドロキシアルキル、ＳＨ、Ｓアルキル、ＮＨ２、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）２、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、ＣＯＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、Ｓ（Ｏ）アルキル、Ｓ（Ｏ）２アルキル、ＳＯＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨアルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｐ（Ｏ）（アルキル）ＯＨ、Ｐ（Ｏ）（Ｏアルキル）２、Ｐ（Ｏ）（アルキル）Ｏアルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｎ（アルキル）２、Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２（ただし、これらのアルキル部分はＣ１−Ｃ３であり得る）を含む群とから選択される１つ以上の基（これらは同一または異なってもよい）で場合により置換され得；
６）ｎ＝０、１、２；
７）Ｚは酸素原子またはイオウ原子または基ＮＲ’（式中、Ｒ’は前記で定義された通りである）を表す）
に対応し、
式（ＩＡ１）の前記製造物が、すべての可能な異性形態（ラセミ形態、エナンチオマー形態およびジアステレオ異性形態）、ならびに、式（ＩＡ１）の前記製造物の鉱酸および有機酸との付加塩、または、式（ＩＡ１）の前記製造物の無機塩基および有機塩基との付加塩である
ことを特徴とする、上記で定義されるような式（ＩＡ１）の製造物に関連する。
【０００９】
本発明は、例えば、下記の式（ＩＢ）、式（ＩＩＢ）または式（ＩＩＩＢ）：
【００１０】
【化９】
（式中、
１）Ｘはハロゲン原子を表し；
２）Ａは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２またはＣＨＲを表し；
３）Ｂは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ’、ＣＨ２またはＣＨＲ’を表し；
４）Ｒは水素原子またはＣ１−Ｃ３アルキル基を表し；
５）Ｒ’は、水素原子、または、Ｃ１−Ｃ７アルキル基、または、Ｃ２−Ｃ７アルケニル基またはＣ２−Ｃ７アルキニル基、または、（ＣＨ２）ｎ−アリール基または（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール基；−ＣＨ（アリール）２基；または、Ｃ（Ｚ）−アリール基またはＣ（Ｚ）−ヘテロアリール基を表し、ただし、アリール環またはヘテロアリール環は、５個から１０個の環構成原子を有する単環式または二環式であって、Ｏ、ＳまたはＮから選択される０個から３個のヘテロ原子（これらは同一または異なってもよい）を含有することができ、および、ハロゲン原子と、アルキル、ＯＨ、Ｏアルキル、ヒドロキシアルキル、ＳＨ、Ｓアルキル、ＮＨ２、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）２、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、ＣＯＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、Ｓ（Ｏ）アルキル、Ｓ（Ｏ）２アルキル、ＳＯＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨアルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｐ（Ｏ）（アルキル）ＯＨ、Ｐ（Ｏ）（Ｏアルキル）２、Ｐ（Ｏ）（アルキル）Ｏアルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｎ（アルキル）２、Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２（ただし、これらのアルキル部分はＣ１−Ｃ３であり得る）を含む群とから選択される１つ以上の基（これらは同一または異なってもよい）で場合により置換され得；
６）ｎ＝０、１、２；
７）Ｚは酸素原子またはイオウ原子または基ＮＲ’（式中、Ｒ’は前記で定義された通りである）を表す）
に対応し、
式（ＩＢ１）の前記製造物が、すべての可能な異性形態（ラセミ形態、エナンチオマー形態およびジアステレオ異性形態）、ならびに、式（ＩＢ１）の前記製造物の鉱酸および有機酸との付加塩、または、式（ＩＢ１）の前記製造物の無機塩基および有機塩基との付加塩である
ことを特徴とする、上記で定義されるような式（ＩＢ１）の製造物に関連する。
【００１１】
本明細書における検討中のプリン誘導体は下記の一般式（ＩＡ）または一般式（ＩＢ）に対応する。
【００１２】
【化１０】
【００１３】
一般式（ＩＡ）に対応し、および、Ａ＝ＮおよびＸ＝Ｃｌである製造物がいくつか知られている。
【００１４】
【表９】
【００１５】
一般式（ＩＢ）に対応し、および、Ａ＝ＯまたはＮＨおよびＸ＝Ｃｌである製造物がいくつか知られている。
【００１６】
【表１０】
【００１７】
特許出願ＥＰ３００７２６では、プリン化合物のピペラジン誘導体が血糖降下剤として特許請求される。特許請求される製造物は、プリン環の６位がハロゲン原子により置換され得ない。
【００１８】
特許出願ＷＯ０４／０３５７４０では、インターロイキンＩＬ１２の過剰産生に関連する病態を処置するために使用することができるアミノ−モルホリノプリン誘導体が特許請求される。特許請求される製造物はＸ−Ａｒ（ＨｅＴ）型の置換基をプリン環の８位に有する。
【００１９】
特許出願ＷＯ０２／０５１８４３では、プリン誘導体の調製方法、ならびに、抗カビ剤としてのこの使用が特許請求される。この誘導体はＮＨ（Ｒｙ）型の置換基をプリン環の６位に有する。
【００２０】
今回、驚くべきことに、下記の一般式（ＩＡ）または一般式（ＩＢ）に対応する製造物がＨｓｐ９０シャペロンに対するかなりの阻害活性を示すことが見出されている。
【００２１】
【化１１】
（式中、
１）Ｘはハロゲン原子を表し；
２）一般式が（ＩＡ）であるとき、ＡはＮまたはＣＨを表し；
３）一般式が（ＩＢ）であるとき、Ａは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２またはＣＨＲを表し；
４）Ｂは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ’、ＣＨ２またはＣＨＲ’を表し；
５）Ｒは水素原子またはＣ１−Ｃ３アルキル基を表し；
６）Ｒ’は、水素原子、または、Ｃ１−Ｃ７アルキル基、または、Ｃ２−Ｃ７アルケニル基またはＣ２−Ｃ７アルキニル基、または、（ＣＨ２）ｎ−アリール基または（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール基、または、Ｃ（Ｚ）−アリール基またはＣ（Ｚ）−ヘテロアリール基を表し、ただし、アリール環またはヘテロアリール環は、５個から１０個の環構成原子を有する単環式または二環式であって、Ｏ、ＳまたはＮから選択される０個から３個のヘテロ原子（これらは同一または異なってもよい）を含有することができ、および、１つ以上のハロゲン原子で場合により置換され得るか、または、アルキル、ＯＨ、Ｏアルキル、ＳＨ、Ｓアルキル、ＮＨ２、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）２、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、ＣＯＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、Ｓ（Ｏ）アルキル、Ｓ（Ｏ）２アルキル、ＳＯＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨアルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｐ（Ｏ）（アルキル）ＯＨ、Ｐ（Ｏ）（Ｏアルキル）２、Ｐ（Ｏ）（アルキル）Ｏアルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｎ（アルキル）２、Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２（ただし、これらのアルキル部分はＣ１−Ｃ３であり得る）を含む群から選択される１つ以上の基で場合により置換され得；
７）ｎ＝０、１、２；
８）Ｚは酸素原子またはイオウ原子または基ＮＲ’（式中、Ｒ’は前記で定義された通りである）を表す）
であって、ラセミ形態での形態、一方のエナンチオマーが濃縮された形態、一方のジアステレオ異性体が濃縮された形態、この互変異性体、このプロドラッグ、および、この医薬的に許容される塩、ただし、式（ＩＡ）の製造物は、下記化合物：
【００２２】
【表１１】
のいずれかではなく、および、
式（ＩＢ）の製造物は、下記化合物：
【００２３】
【表１２】
のいずれかではない。
【００２４】
Ｘが表し得るハロゲン原子の一例として、塩素（Ｃｌ）、フッ素、臭素またはヨウ素を挙げることができる。
【００２５】
Ｘ＝Ｃｌである一般式（ＩＡ）または一般式（ＩＢ）の製造物が好ましい。
【００２６】
５個から１０個の環構成原子を有する単環式または二環式のアリール環およびヘテロアリール環であって、Ｏ、ＳまたはＮから選択される０個から３個のヘテロ原子（これらは同一または異なってもよい）を含有することができ、および、場合により置換され得るこのようなアリール環およびヘテロアリール環の例として、フェニル基、ピリジル基、ピリミジン基、トリアジン基、ピロリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、フリル基、チエニル基、インドリル基、インダゾリル基、アザインドリル基、アザインダゾリル基、イソベンゾフラニル基、イソベンゾチエニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、キノレイル基、イソキノレイル基、シンノリル基、キナゾリル基、ナフチリジル基、トリアゾリル基またはテトラゾリル基を挙げることができる。
【００２７】
Ａ＝Ｎである一般式（ＩＡ）の製造物が好ましい。
【００２８】
Ａ＝Ｎ、Ｂ＝ＮＲ’またはＣＨＲ’である一般式（ＩＡ）の製造物が好ましい。
【００２９】
Ａ＝Ｎ、Ｂ＝ＮＲ’またはＣＨＲ’、および、ｎ＝１である一般式（ＩＡ）の製造物が好ましい。
【００３０】
本発明はとりわけ、Ｒ’が、フェニル、フェニルメチル、フェニルアミノ、フェニルカルボニル、ピリジル、ピリミジニルまたはキノレイニル（ただし、フェニル基およびピリジル基は、ハロゲン原子、ならびに、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、Ｏアルキル基、ＣＦ３基およびＣＯＮＨ２基から選択される１つ以上の基で場合により置換される）を含む群から選択されることを特徴とする、上記で定義されるような製造物に関連する。
【００３１】
ＢがＮＲ’またはＣＨＲ’であるとき、好ましい置換基Ｒ’を、フェニル、ハロゲン原子、Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から選択される少なくとも１つの基で置換されたフェニル、またはフェニルメチル、またはフェニルアミノ、またはピリジル、またはピリミジニルまたはキノレイニルから選択することができる。
【００３２】
より好ましくは、一般式（ＩＡ）の製造物の中で、Ｘ＝Ｃｌ、Ａ＝Ｎおよびｎ＝１である製造物が好ましい。
【００３３】
式（ＩＢ）の製造物から、Ａ＝ＮＨである製造物を選ぶこともまた好ましい。
【００３４】
Ａ＝ＮＨ、Ｂ＝ＣＨ２である一般式（ＩＢ）の製造物が好ましい。
【００３５】
Ｘ＝Ｃｌ、Ａ＝ＮＨである一般式（ＩＢ）の製造物が好ましい。
【００３６】
例えば、上記で定義されるような式（ＩＡ１）または式（ＩＢＩ）の製造物の中で、下記の名称を有する化合物を挙げることができる。
２−クロロ−６−［４−（フェニルメチル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン一塩酸塩、
２−クロロ−６−［４−（ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン、
２−クロロ−６−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−プリン、
２−クロロ−６−（チアモルホリン−４−イル）−１Ｈ−プリン、
２−クロロ−６−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−プリン、
２−クロロ−６−［４−（ジフェニルメチル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン、
２−クロロ−６−［４−（フェニルメチル）−ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−プリン一塩酸塩、
２−クロロ−６−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−プリン一塩酸塩、
２−クロロ−６−［４−（ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン、
２−クロロ−６−［４−（３−カルボキサミド−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン、
２−クロロ−６−［４−（フェニル）カルボニル−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン、
２−クロロ−６−［４−（フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−プリン一塩酸塩、
２−クロロ−６−［４−（フェニルメチル）−ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−プリン一塩酸塩、
２−クロロ−６−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン一塩酸塩、
２−クロロ−６−［４−（ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン一塩酸塩、
２−クロロ−６−［４−（キノレイン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン一塩酸塩、
２−クロロ−６−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン、
２−フルオロ−［４−（ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン、
２−［４−（５−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−ベンズアミド、
｛２−［４−（２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−フルオロ−フェニル｝−メタノール、
２−［４−（２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イル）−ピペラジン−１−イル］−ニコチンアミド、
２−クロロ−４−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
５−クロロ−７−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン一塩酸塩、
２−［４−（５−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド。
【００３７】
例えば、一般式（ＩＡ）または一般式（ＩＢ）に対応する化合物の中で、下記の化合物を挙げることができる。
２−クロロ−６−［４−（フェニルメチル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン一塩酸塩、
２−クロロ−６−［４−（ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン、
２−クロロ−６−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−プリン、
２−クロロ−６−（チアモルホリン−４−イル）−１Ｈ−プリン、
２−クロロ−６−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−プリン、
２−クロロ−６−［４−（ジフェニルメチル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン、
２−クロロ−６−［４−（フェニルメチル）−ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−プリン一塩酸塩、
２−クロロ−６−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−プリン一塩酸塩、
２−クロロ−６−［４−（ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン、
２−クロロ−６−［４−（３−カルボキサミド−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン、
２−クロロ−６−［４−（フェニル）カルボニル−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン、
２−クロロ−６−［４−（フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−プリン一塩酸塩、
２−クロロ−６−［４−（フェニルメチル）−ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−プリン一塩酸塩、
２−クロロ−６−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン一塩酸塩、
２−クロロ−６−［４−（ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン一塩酸塩、
２−クロロ−６−［４−（キノレイン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン一塩酸塩、
２−クロロ−６−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン、
２−フルオロ−［４−（ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン。
【００３８】
第２の態様によれば、本発明は、この第１の態様による製造物を医薬的に許容される賦形剤との組合せで含む医薬組成物に関連する。
【００３９】
本発明による製造物は、Ｈｓｐ９０シャペロンの活性を阻害するための薬剤として、または、ＨＳＰ９０シャペロンのＡＴＰａｓｅ触媒活性を阻害するための薬剤として、抗ガン剤として、または、病理学的状態（好ましくはガン）を処置するために使用することができる薬用製造物の製造のために好都合に使用することができる。
【００４０】
一般に、本発明による一般式（ＩＡ）または一般式（ＩＢ）の製造物は、Ａが窒素原子である場合には、第１級アミンまたは第２級アミンを、スキーム１に従って、具体的には、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９５９）、８１、３７８９−９２に記載される方法を使用して、２，６−ジハロプリン化合物（または６−ハロプリン化合物）に対して作用することによって調製することができる。
【００４１】
【化１２】
【００４２】
ＡがＣＨ基である一般式（ＩＡ）または一般式（ＩＢ）の化合物は、触媒（例えば、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）など）の存在下において、シクロアルカンまたはヘテロシクロアルカン（Ｂ＝ＣＨ２、ＣＨＲ、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮＲ）の有機金属誘導体を、７位の窒素原子が事前に保護されている２，６−ジハロプリン化合物（または６−ハロプリン化合物）に対して、スキーム２に従って、具体的には、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ，Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ＆Ｎｕｃｌｅｉｃ ａｃｉｄｓ、２０００、１１２３に記載される方法に従った有機亜鉛化合物を使用してカップリングすることによって調製することができる。
【００４３】
【化１３】
【００４４】
Ａが酸素原子またはイオウ原子である一般式（ＩＢ）の化合物は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属のアルコラートまたはチオアルコラートを、スキーム３に従って、具体的には、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、２００１、８１６１に記載される方法を使用して、２，６−ジハロプリン化合物（または６−ハロプリン化合物）に対して作用することによって調製することができる。
【００４５】
【化１４】
【００４６】
上記の例により、本発明の製造物が例示されるが、これらの例により、本発明の製造物は限定されない。
【実施例】
【００４７】
実施例１：２−クロロ−６−［４−（フェニルメチル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン一塩酸塩
５０ｍＬのフラスコにおいて、５００ｍｇの２，６−ジクロロ−１Ｈ−プリンを１０ｍＬのブタノールおよび１ｍＬのプロパン−２−オールに溶解し、その後、４９３μＬの４−（フェニルメチル）ピペラジンを加え、７５℃に加熱する。約３時間加熱した後、白色の析出物が現れ始める。５時間加熱した後、反応は完了している（６０Ｆ２５４シリカプレートでのＴＬＣ−溶出液：ジクロロメタン／メタノール、９０／１０（体積比））。１０℃に冷却した後、形成された析出物を乾燥し、０．５ｍＬのブタノール、１ｍＬのメタノールで２回、１ｍＬのエチルエーテルで２回、順次、洗浄する。７２０ｍｇの２−クロロ−６−［４−（フェニルメチル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン一塩酸塩を、下記の特徴を有する白色粉末の形態で得る。
・融点（Ｋｏｆｌｅｒ）＝２６４から６℃
・質量スペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３２８（Ｍ＋）
【００４８】
実施例８から実施例９および実施例１６から実施例２１の製造物：
実施例８：２−クロロ−６−［４−（フェニルメチル）−ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−プリン一塩酸塩
実施例９：２−クロロ−６−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−プリン一塩酸塩
実施例１６：２−クロロ−６−［４−（フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−プリン一塩酸塩
実施例１７：２−クロロ−６−［４−（２−クロロフェニル）−ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−プリン一塩酸塩
実施例１８：２−クロロ−６−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン一塩酸塩
実施例１９：２−クロロ−６−［４−（ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン一塩酸塩
実施例２０：２−クロロ−６−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン一塩酸塩
実施例２１：２−クロロ−６−［４−（キノレイン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン一塩酸塩
を、４−（フェニルメチル）ピペラジンを対応する出発アミンで置き換えて、実施例１でのような手順によって得る。
【００４９】
実施例１３：２−クロロ−６−［４−（３−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン
５０ｍＬのフラスコにおいて、４００ｍｇの２，６−ジクロロ−１Ｈ−プリンを１０ｍＬのブタノールおよび１ｍＬのプロパン−２−オールに溶解し、その後、４５８ｍｇの（３−クロロ−フェニル）ピペラジンを加え、７５℃に７時間加熱する。冷却後、形成された析出物を取り出し、その後、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、５０℃で加熱乾燥する。ジクロロメタンおよびメタノールの混合物（体積比で９５−５、次いで８０−２０）により溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製の後、３９１ｍｇの２−クロロ−６−［４−（３−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリンを、下記の特徴を有する白色粉末の形態で得る。
・融点（Ｋｏｆｌｅｒ）＞２６０℃
・質量スペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３４９（Ｍ＋）
【００５０】
実施例２から実施例７、実施例１０から実施例１２、実施例１４から実施例１５および実施例２２の生成物を、（３−クロロ−フェニル）ピペラジンを対応する出発アミンで置き換えるか、またはナトリウムフェニルメタノラートで置き換えて、実施例１３でのような手順によって得る。
【００５１】
実施例２：２−クロロ−６−［４−（ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン
実施例３：２−クロロ−６−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−プリン
実施例４：２−クロロ−６−（チアモルホリン−４−イル）−１Ｈ−プリン
実施例５：２−クロロ−６−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−プリン
実施例６：２−クロロ−６−［４−（ジフェニルメチル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン
実施例７：２−クロロ−６−シクロペンチルアミノ−１Ｈ−プリン
実施例１０：２−クロロ−６−［４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）メチル−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン
実施例１１：２−クロロ−６−［４−（ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン
実施例１２：２−クロロ−６−［４−（３−カルボキサミド−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン
実施例１４：２−クロロ−６−［４−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）カルボニル−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン
実施例１５：２−クロロ−６−［４−（フェニル）カルボニル−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン
実施例２２：２−クロロ−６−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン
【００５２】
実施例２３：２−フルオロ−［４−（ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン
工程１：ピリジンにおけるフッ化水素酸の６５％溶液の１５ｍＬを２５ｍＬの三口フラスコにアルゴン雰囲気下で注ぎ、−５０℃に冷却し、その後、１ｇの２−アミノ−６−クロロプリン（これはＨｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ、１９８６、６９、１６０２−１３に従って得ることができる）を少量ずつ加える。その後、−６０℃から−５０℃の温度で１０分して、１ｍＬのｔｅｒｔ．ブチルニトリルをゆっくり注ぐ。さらに３０分間撹拌した後、反応を停止させる（ＬＣ／ＭＳ分析）。反応混合物を水酸化ナトリウムの３０％水溶液にゆっくり注ぐ。減圧下で濃縮した後、得られた黄色の残渣を１００ｇのシリカゲル（７０から２３０メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物（９０／１０、体積比）により溶出する。４００ｍＬから５００ｍＬの間で溶出された分画物を濃縮したとき、３６０ｍｇの６−クロロ−２−フルオロプリンを白色固体の形態で得て、これを次の工程において「そのまま」使用する。
【００５３】
工程２：２００ｍｇの２−フルオロ−６−クロロプリンおよび１−（ピリジン−２−イル）ピペラジンを６ｍＬのｎ−ブタノールに溶解した溶液を９０℃で一晩加熱する。冷却後、５ｍＬの２８％アンモニア水溶液を加え、減圧下で濃縮乾固する。残渣をシリカゲル（４０から６０μＭ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物（９８−２、体積比）により溶出する。このようにして、３８ｍｇの２−フルオロ−［４−（ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリンを、下記の特徴を有する白色固体の形態で得る。
・融点（Ｋｏｆｌｅｒ）＞２６０℃
・質量スペクトル（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝２９９（Ｍ＋）
【００５４】
実施例２４、実施例２６および実施例２７の生成物を、（３−クロロ−フェニル）ピペラジンを対応する出発アミンで置き換えて、実施例１３でのような手順によって得る。
実施例２４：２−クロロ−６−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−９Ｈ−プリン。
実施例２６：｛２−［４−（２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−フルオロ−フェニル｝−メタノール。
実施例２７：２−［４−（２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イル）−ピペラジン−１−イル］−ニコチンアミド。
【００５５】
実施例２５：２−［４−（５−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−ベンズアミド。
８７．７ｍｇの水酸化カリウムを含有する、２３０ｍｇの２−［４−（５−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリルを２ｍＬのｔｅｒｔ−ブタノールに溶解した溶液を８０℃で６時間加熱する。減圧下で濃縮した後、反応混合物を５０ｍＬの水に溶解し、２５ｍＬのジクロロメタンにより３回抽出する。有機相を一緒にし、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮乾固する。ジクロロメタンおよびメタノールの混合物（９５／５、体積比）により溶出するシリカゲル（７０から２３０メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製の後、６５ｍｇの２−［４−（５−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−ベンズアミドを、下記の特徴を有する白色のメレンゲ状物の形態で得る。
・融点（Ｋｏｆｌｅｒ）＞２６０℃
・質量スペクトル（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝３５７（Ｍ＋）
２−［４−（５−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリルは、（３−クロロ−フェニル）−ピペラジンを（２−シアノ−フェニル）−ピペラジンで置き換えて、実施例１３でのようにして得ることができる。
【００５６】
実施例２８：４−（４−フェニルメチル−ピペラジン−１−イル）−２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン。
実施例１での手順に従い、しかし、４５０ｍｇの２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンおよび５０ｍｇの１−フェニルメチル−ピペラジンから出発して、２ｍＬのｎ−ブタノールにおいて８０℃で７時間加熱する。形成された析出物をろ過した後、このようにして、３６ｍｇの４−（４−フェニルメチル−ピペラジン−１−イル）−２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを、下記の特徴を有する淡黄色の結晶物の形態で得る。
・融点（Ｋｏｆｌｅｒ）＝２５０℃
・質量スペクトル（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝３２７（Ｍ＋）。
【００５７】
２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９８８、３１（８）、１５０１−６に従って得ることができる。
【００５８】
実施例２９：２−クロロ−４−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン。
実施例１３での手順に従い、９０ｍｇの２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンおよび８２ｍｇの１−（２−ピルジジル）ピペラジンから出発して、８５℃で２０時間反応する。ジクロロメタンおよびメタノールの混合物（９５／５、体積比）により溶出するシリカゲル（７０から２３０メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製の後、１５ｍｇの２−クロロ−４−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを、下記の特徴を有する明るいベージュ色固体の形態で得る。
・質量スペクトル（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝３１４（Ｍ＋）。
【００５９】
実施例３０：５−クロロ−７−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン一塩酸塩。
実施例１３での手順に従い、３７５ｍｇの５，７−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンおよび１６３ｍｇの１−（２−ピルジジル）ピペラジンから出発して、９５℃で４０時間反応する。ジクロロメタンおよびメタノールの混合物（９５／５、体積比）により溶出するシリカゲル（７０から２３０メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製、その後、イソプロパノールにおける塩化水素の１Ｍ溶液からの結晶化の後、３５ｍｇの５−クロロ−７−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン一塩酸塩を、下記の特徴を有する白色の結晶物の形態で得る。
・融点（Ｋｏｆｌｅｒ）＞２６０℃
・質量スペクトル（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝３５１（Ｍ＋）。
【００６０】
５，７−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンは、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００３、１１（６）、８９９−９０８による手順によって得ることができる。
【００６１】
実施例３１：２−［４−（５−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−ベンズアミド
実施例２５での手順に従い、しかし、４ｍＬのｔｅｒｔ−ブタノールにおいて３００ｍｇの２−［４−（５−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリルおよび１２７ｍｇの水酸化カリウムから出発して、１２０ｍｇの２−［４−（５−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−ベンズアミドを、下記の特徴を有する非晶質の白色固体の形態で得る。
・質量スペクトル（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝３５６（Ｍ＋）。
【００６２】
２−［４−（５−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリルは、１−（２−ピルジジル）ピペラジンを（２−シアノフェニル）−ピペラジンで置き換えて、実施例３０でのようにして得ることができる。
【００６３】
本発明の生物学的特徴づけのための生物学的試験：
Ｈｓｐ８２のＡＴＰａｓｅ活性によるＡＴＰの加水分解の期間中に放出される無機リン酸をマラカイトグリーン法によって定量する。この試薬の存在下において、６２０ｎｍの波長で吸収する無機リン酸−モリブデン酸−マラカイトグリーン複合体が形成する。
【００６４】
評価すべき製造物を、５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ−ＮａＯＨ（ｐＨ７．５）、１ｍＭ ＤＴＴ、５ｍＭ ＭｇＣｌ２および５０ｍＭ ＫＣｌからなる化合物緩衝液において１μＭのＨｓｐ８２および２５０μＭの基質（ＡＴＰ）の存在下、３０μｌの反応体積において３７℃で６０分間インキュベーションする。同時に、１μＭから４０μＭの無機リン酸の勾配物を同じ緩衝液において調製する。その後、ＡＴＰａｓｅ活性を、６０μｌの試薬（バイオモルグリーン（ｂｉｏｍｏｌ ｇｒｅｅｎ）（Ｔｅｂｕ））を加えることによって発生させる。室温で２０分間インキュベーションした後、種々のウエルの吸光度を、マイクロプレートリーダーを６２０ｎｍで使用して測定する。その後、各サンプルの無機リン酸の濃度を校正曲線から計算する。ｈｓｐ８２のＡＴＰａｓｅ活性を、６０分で生じた無機リン酸の濃度として表す。試験された様々な生成物の影響をＡＴＰａｓｅ活性のパーセント阻害率として表す。
【００６５】
Ｈｓｐ８２のＡＴＰａｓｅ活性によるＡＤＰの形成を、ピルビン酸キナーゼ（ＰＫ）および乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）を用いる酵素共役系の適用によりこの酵素の酵素活性を評価するための別の方法を開発するために利用した。分光光度法による速度論タイプのこの方法では、ＰＫが、ホスホエノールピルビン酸（ＰＥＰ）からのＡＴＰおよびピルビン酸の形成と、ＨＳＰ８２によって生じるＡＤＰの形成とを触媒する。形成されたピルビン酸はＬＤＨの基質であり、これは、その後、ＮＡＤＨの存在下で乳酸に変換される。この場合、ＮＡＤＨ濃度の減少（これは３４０ｎｍの波長における吸光度の減少から測定される）が、ＨＳＰ８２によって産生されたＡＤＰの濃度に比例する。
【００６６】
試験対象の製造物を、１００ｍＭ Ｈｅｐｅｓ−ＮａＯＨ（ｐＨ７．５）、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、１５０ｍＭ ＫＣｌ、０．３ｍＭ ＮＡＤＨ、２．５ｍＭ ＰＥＰおよび２５０μＭ ＡＴＰからなる化合物緩衝液の１００μｌの反応体積でインキュベーションする。この混合物を３７℃で３０分間プレインキュベーションし、その後、３．７７ユニットのＬＤＨおよび３．７７ユニットのＰＫを加える。反応を、様々な濃度での評価すべき生成物と、１μＭの濃度でのＨｓｐ８２との添加によって開始させる。その後、Ｈｓｐ８２の酵素活性を、マイクロプレートリーダーにおいて、３７℃で３４０ｎｍの波長で連続して測定する。反応の初速度を、原点に対する記録された曲線の接線の傾きを測定することによって得る。酵素活性を１分あたりの形成ＡＤＰのμＭとして表す。試験された様々な生成物の影響をＡＴＰａｓｅ活性のパーセント阻害率として表す。
【００６７】
この酵素共役系で本発明の製造物により得られた、Ｈｓｐ８２のＡＴＰａｓｅ活性に対する阻害活性が、Ｈｓｐ８２のＡＴＰａｓｅ活性の阻害の下記の基準に従って下記の表に示される。
・Ａ：ＩＣ５０＜１μＭ
・Ｂ：１μＭ＜ＩＣ５０＜１０μＭ
・Ｃ：１０μＭ＜ＩＣ５０＜１００μＭ
【００６８】
【表１３】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式（ＩＡ１）または式（ＩＢ１）に対応する製造物
【化１】
（式中、ＹおよびＺは同一または異なってもよく、ＮまたはＣＨを表し、ＹおよびＺの少なくとも一方がＮを表すことが理解され；
１）Ｘはハロゲン原子を表し；
２）一般式が（ＩＡ）であるとき、ＡはＮまたはＣＨを表し；
３）一般式が（ＩＢ）であるとき、Ａは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２またはＣＨＲを表し；
４）Ｂは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ’、ＣＨ２またはＣＨＲ’を表し；
５）Ｒは水素原子またはＣ１−Ｃ３アルキル基を表し；
６）Ｒ’は、水素原子、または、Ｃ１−Ｃ７アルキル基、または、Ｃ２−Ｃ７アルケニルまたはアルキニル基、または、（ＣＨ２）ｎ−アリールまたはヘテロアリール基；−ＣＨ（アリール）２基；または、Ｃ（Ｚ）−アリールまたはヘテロアリール基を表し、該アリールまたはヘテロアリール環は、５個から１０個の環構成原子を有する単環式または二環式であって、Ｏ、ＳまたはＮから選択される０個から３個のヘテロ原子（これらは同一または異なってもよい）を含有することができ、ならびにハロゲン原子およびアルキル、ＯＨ、Ｏアルキル、ヒドロキシアルキル、ＳＨ、Ｓアルキル、ＮＨ２、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）２、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、ＣＯＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、Ｓ（Ｏ）アルキル、Ｓ（Ｏ）２アルキル、ＳＯＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨアルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｐ（Ｏ）（アルキル）ＯＨ、Ｐ（Ｏ）（Ｏアルキル）２、Ｐ（Ｏ）（アルキル）Ｏアルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｎ（アルキル）２、Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２（これらのアルキル部分はＣ１−Ｃ３であり得る）を含む群から選択される１つ以上の基（これらは同一または異なってもよい）で場合により置換され得；
７）ｎ＝０、１、２であり；
８）Ｚは酸素またはイオウ原子または基ＮＲ’（Ｒ’は前記で定義された通りである）を表す）
であって、
式（ＩＡ１）または式（ＩＢ１）の前記製造物が、すべての可能な異性形態（ラセミ形態、エナンチオマー形態およびジアステレオ異性形態）、ならびに、式（ＩＡ１）または式（ＩＢ１）の前記製造物の鉱酸および有機酸との付加塩、または、無機塩基および有機塩基との付加塩であり、
ただし、式（ＩＡ１）の製造物が、下記化合物：
【表１】
の一つではなく、および、
式（ＩＢ１）の製造物が、下記化合物：
【表２】
の一つではない、製造物。
【請求項２】
請求項１に記載の式（ＩＡ１）の製造物であって、前記製造物が下記の式（ＩＡ）、式（ＩＩＡ）または式（ＩＩＩＡ）：
【化２】
（式中、
１）Ｘはハロゲン原子を表し；
２）ＡはＮまたはＣＨを表し；
３）Ｂは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ’、ＣＨ２またはＣＨＲ’を表し；
４）Ｒは水素原子またはＣ１−Ｃ３アルキル基を表し；
５）Ｒ’は、水素原子、または、Ｃ１−Ｃ７アルキル基、または、Ｃ２−Ｃ７アルケニルまたはアルキニル基、または、（ＣＨ２）ｎ−アリールまたはヘテロアリール基；−ＣＨ（アリール）２基；または、Ｃ（Ｚ）−アリールまたはヘテロアリール基を表し、該アリールまたはヘテロアリール環は、５個から１０個の環構成原子を有する単環式または二環式であって、Ｏ、ＳまたはＮから選択される０個から３個のヘテロ原子（これらは同一または異なってもよい）を含有することができ、および、ハロゲン原子およびアルキル、ＯＨ、Ｏアルキル、ヒドロキシアルキル、ＳＨ、Ｓアルキル、ＮＨ２、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）２、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、ＣＯＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、Ｓ（Ｏ）アルキル、Ｓ（Ｏ）２アルキル、ＳＯＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨアルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｐ（Ｏ）（アルキル）ＯＨ、Ｐ（Ｏ）（Ｏアルキル）２、Ｐ（Ｏ）（アルキル）Ｏアルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｎ（アルキル）２、Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２（これらのアルキル部分はＣ１−Ｃ３であり得る）を含む群から選択される１つ以上の基（これらは同一または異なってもよい）で場合により置換され得；
６）ｎ＝０、１、２であり；
７）Ｚは酸素またはイオウ原子または基ＮＲ’（Ｒ’は前記で定義された通りである）を表す）
に対応し、
式（ＩＡ１）の前記製造物が、すべての可能な異性形態（ラセミ形態、エナンチオマー形態およびジアステレオ異性形態）、ならびに、式（ＩＡ１）の前記製造物の鉱酸および有機酸との付加塩、または無機塩基および有機塩基との付加塩である
ことを特徴とする、製造物。
【請求項３】
請求項１に記載の式（ＩＢ１）の製造物であって、前記製造物が下記の式（ＩＢ）、式（ＩＩＢ）または式（ＩＩＩＢ）：
【化３】
（式中、
１）Ｘはハロゲン原子を表し；
２）Ａは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２またはＣＨＲを表し；
３）Ｂは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ’、ＣＨ２またはＣＨＲ’を表し；
４）Ｒは水素原子またはＣ１−Ｃ３アルキル基を表し；
５）Ｒ’は、水素原子、または、Ｃ１−Ｃ７アルキル基、または、Ｃ２−Ｃ７アルケニルまたはアルキニル基、または、（ＣＨ２）ｎ−アリールまたはヘテロアリール基；−ＣＨ（アリール）２基；または、Ｃ（Ｚ）−アリールまたはヘテロアリール基を表し、該アリールまたはヘテロアリール環は、５個から１０個の環構成原子を有する単環式または二環式であって、Ｏ、ＳまたはＮから選択される０個から３個のヘテロ原子（これらは同一または異なってもよい）を含有することができ、および、ハロゲン原子およびアルキル、ＯＨ、Ｏアルキル、ヒドロキシアルキル、ＳＨ、Ｓアルキル、ＮＨ２、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）２、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、ＣＯＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、Ｓ（Ｏ）アルキル、Ｓ（Ｏ）２アルキル、ＳＯＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨアルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｐ（Ｏ）（アルキル）ＯＨ、Ｐ（Ｏ）（Ｏアルキル）２、Ｐ（Ｏ）（アルキル）Ｏアルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｎ（アルキル）２、Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２（これらのアルキル部分はＣ１−Ｃ３であり得る）を含む群とから選択される１つ以上の基（これらは同一または異なってもよい）で場合により置換され得；
６）ｎ＝０、１、２であり；
７）Ｚは酸素またはイオウ原子または基ＮＲ’（Ｒ’は前記で定義された通りである）を表す）
に対応し、
式（ＩＢ１）の前記製造物が、すべての可能な異性形態（ラセミ形態、エナンチオマー形態およびジアステレオマー形態）、ならびに、式（ＩＢ１）の前記製造物の鉱酸および有機酸との付加塩、または、無機塩基および有機塩基との付加塩である
ことを特徴とする、製造物。
【請求項４】
下記の式（ＩＡ）または式（ＩＢ）に対応する
【化４】
（式中、
１）Ｘはハロゲン原子を表し；
２）一般式が（ＩＡ）であるとき、ＡはＮまたはＣＨを表し；
３）一般式が（ＩＢ）であるとき、Ａは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２またはＣＨＲを表し；
４）Ｂは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ’、ＣＨ２またはＣＨＲ’を表し；
５）Ｒは水素原子またはＣ１−Ｃ３アルキル基を表し；
６）Ｒ’は、水素原子、または、Ｃ１−Ｃ７アルキル基、または、Ｃ２−Ｃ７アルケニルまたはアルキニル基、または、（ＣＨ２）ｎ−アリールまたはヘテロアリール基、または、Ｃ（Ｚ）−アリールまたはヘテロアリール基を表し、該アリールまたはヘテロアリール環は、５個から１０個の環構成原子を有する単環式または二環式であって、Ｏ、ＳまたはＮから選択される０個から３個のヘテロ原子（これらは同一または異なってもよい）を含有することができ、および、１つ以上のハロゲン原子で、または、アルキル、ＯＨ、Ｏアルキル、ＳＨ、Ｓアルキル、ＮＨ２、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）２、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、ＣＯＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、Ｓ（Ｏ）アルキル、Ｓ（Ｏ）２アルキル、ＳＯＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨアルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｐ（Ｏ）（アルキル）ＯＨ、Ｐ（Ｏ）（Ｏアルキル）２、Ｐ（Ｏ）（アルキル）Ｏアルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｎ（アルキル）２、Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２（これらのアルキル部分はＣ１−Ｃ３であり得る）を含む群から選択される１つ以上の基によって場合により置換され得；
７）ｎ＝０、１、２であり；
８）Ｚは酸素またはイオウ原子または基ＮＲ’（式中、Ｒ’は前記で定義された通りである）を表す）
ラセミ形態での形態、一方のエナンチオマーが濃縮された形態、一方のジアステレオ異性体が濃縮された形態、この互変異性体、このプロドラッグ、および、この医薬的に許容される塩である請求項１から３に記載の製造物であり、ただし、式（ＩＡ）の製造物が、下記化合物：
【表３】
の一つではなく、および、
式（ＩＢ）の製造物が、下記化合物：
【表４】
の一つではない、製造物。
【請求項５】
請求項１、２または４に記載の製造物であり、前記製造物が前記の下記式（ＩＡ）に対応する
【化５】
（式中、
１）Ｘはハロゲン原子を表し；
２）ＡはＮまたはＣＨを表し；
３）Ｂは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ’、ＣＨ２またはＣＨＲ’を表し；
４）Ｒは水素原子またはＣ１−Ｃ３アルキル基を表し；
５）Ｒ’は、水素原子、または、Ｃ１−Ｃ７アルキル基、または、Ｃ２−Ｃ７アルケニルまたはアルキニル基、または、（ＣＨ２）ｎ−アリールまたはヘテロアリール基、または、Ｃ（Ｚ）−アリールまたはヘテロアリール基を表し、該アリールまたはヘテロアリール環は、５個から１０個の環構成原子を有する単環式または二環式であって、Ｏ、ＳまたはＮから選択される０個から３個のヘテロ原子（これらは同一または異なってもよい）を含有することができ、および、１つ以上のハロゲン原子で、または、アルキル、ＯＨ、Ｏアルキル、ＳＨ、Ｓアルキル、ＮＨ２、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）２、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、ＣＯＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、Ｓ（Ｏ）アルキル、Ｓ（Ｏ）２アルキル、ＳＯＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨアルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｐ（Ｏ）（アルキル）ＯＨ、Ｐ（Ｏ）（Ｏアルキル）２、Ｐ（Ｏ）（アルキル）Ｏアルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｎ（アルキル）２、Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２（これらのアルキル部分はＣ１−Ｃ３であり得る）を含む群から選択される１つ以上の基によって場合により置換され得；
６）ｎ＝０、１、２であり；
７）Ｚは酸素またはイオウ原子または基ＮＲ’（Ｒ’は前記で定義された通りである）を表す）
ラセミ形態での形態、一方のエナンチオマーが濃縮された形態、一方のジアステレオ異性体が濃縮された形態、この互変異性体、このプロドラッグ、および、この医薬的に許容される塩であり、ただし、式（ＩＡ）の製造物が、下記化合物：
【表５】
の一つではない
ことを特徴とする、製造物。
【請求項６】
請求項１、３または４に記載の製造物であって、前記製造物が前記の下記式（ＩＢ）に対応する
【化６】
（式中、
１）Ｘはハロゲン原子を表し；
２）Ａは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２またはＣＨＲを表し；
３）Ｂは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ’、ＣＨ２またはＣＨＲ’を表し；
４）Ｒは水素原子またはＣ１−Ｃ３アルキル基を表し；
５）Ｒ’は、水素原子、または、Ｃ１−Ｃ７アルキル基、または、Ｃ２−Ｃ７アルケニルまたはアルキニル基、または、（ＣＨ２）ｎ−アリールまたはヘテロアリール基、または、Ｃ（Ｚ）−アリールまたはヘテロアリール基を表し、該アリールまたはヘテロアリール環は、５個から１０個の環構成原子を有する単環式または二環式であって、Ｏ、ＳまたはＮから選択される０個から３個のヘテロ原子（これらは同一または異なってもよい）を含有することができ、および、１つ以上のハロゲン原子で、または、アルキル、ＯＨ、Ｏアルキル、ＳＨ、Ｓアルキル、ＮＨ２、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）２、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、ＣＯＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、Ｓ（Ｏ）アルキル、Ｓ（Ｏ）２アルキル、ＳＯＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨアルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｐ（Ｏ）（アルキル）ＯＨ、Ｐ（Ｏ）（Ｏアルキル）２、Ｐ（Ｏ）（アルキル）Ｏアルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｎ（アルキル）２、Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２（これらのアルキル部分はＣ１−Ｃ３であり得る）を含む群から選択される１つ以上の基によって場合により置換され得；
６）ｎ＝０、１、２であり；
７）Ｚは酸素またはイオウ原子または基ＮＲ’（Ｒ’は前記で定義された通りである）を表す）
ラセミ形態での形態、一方のエナンチオマーが濃縮された形態、一方のジアステレオ異性体が濃縮された形態、この互変異性体、このプロドラッグ、および、この医薬的に許容される塩であり、ただし、式（ＩＢ）の製造物が、下記化合物：
【表６】
の一つではない
ことを特徴とする、製造物。
【請求項７】
Ｘ＝Ｃｌであることを特徴とする、請求項１、２、４または５に記載の製造物。
【請求項８】
Ａ＝Ｎであることを特徴とする、請求項１、２、４、５または７のいずれか一項に記載の製造物。
【請求項９】
Ｂ＝ＮＲ’またはＣＨＲ’であることを特徴とする、請求項７または８に記載の製造物。
【請求項１０】
ｎ＝１であることを特徴とする、請求項７、８または９のいずれか一項に記載の製造物。
【請求項１１】
Ｒ’が、フェニル、フェニルメチル、フェニルアミノ、フェニルカルボニル、ピリジル、ピリミジニルまたはキノレイニル（フェニルおよびピリジル基は、ハロゲン原子、ならびに、アルキル基、ヒドロキシアルキル、Ｏアルキル、ＣＦ３およびＣＯＮＨ２基から選択される１つ以上の基で場合により置換される）を含む群から選択されることを特徴とする、請求項１から１０のいずれか一項に記載の製造物。
【請求項１２】
Ｒ’が、フェニル、ハロゲン原子、Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から選択される少なくとも１つの基で置換されたフェニル、またはフェニルメチル、またはフェニルアミノ、またはピリジル、またはピリミジニルまたはキノレイニルを含む群から選択されることを特徴とする、請求項９、１０または１１に記載の製造物。
【請求項１３】
Ｘ＝Ｃｌであることを特徴とする、請求項１、３、４または６に記載の製造物。
【請求項１４】
Ａ＝ＮＨであることを特徴とする、請求項１、３、４、６または１３のいずれか一項に記載の製造物。
【請求項１５】
Ｂ＝ＣＨ２であることを特徴とする、請求項１３または１４に記載の製造物。
【請求項１６】
ｎ＝０であることを特徴とする、請求項１３、１４または１５のいずれか一項に記載の製造物。
【請求項１７】
下記の名称を有する、請求項１に記載の式（ＩＡ１）または式（ＩＢ１）の製造物：
２−クロロ−６−［４−（フェニルメチル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン一塩酸塩、
２−クロロ−６−［４−（ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン、
２−クロロ−６−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−プリン、
２−クロロ−６−（チアモルホリン−４−イル）−１Ｈ−プリン、
２−クロロ−６−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−プリン、
２−クロロ−６−［４−（ジフェニルメチル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン、
２−クロロ−６−［４−（フェニルメチル）−ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−プリン一塩酸塩、
２−クロロ−６−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−プリン一塩酸塩、
２−クロロ−６−［４−（ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン、
２−クロロ−６−［４−（３−カルボキサミド−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン、
２−クロロ−６−［４−（フェニル）カルボニル−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン、
２−クロロ−６−［４−（フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−プリン一塩酸塩、
２−クロロ−６−［４−（フェニルメチル）−ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−プリン一塩酸塩、
２−クロロ−６−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン一塩酸塩、
２−クロロ−６−［４−（ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン一塩酸塩、
２−クロロ−６−［４−（キノレイン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン一塩酸塩、
２−クロロ−６−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン、
２−フルオロ−［４−（ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン、
２−［４−（５−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−ベンズアミド、
｛２−［４−（２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−フルオロ−フェニル｝−メタノール、
２−［４−（２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イル）−ピペラジン−１−イル］−ニコチンアミド、
２−クロロ−４−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
５−クロロ−７−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン一塩酸塩、
２−［４−（５−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド。
【請求項１８】
下記の名称を有する、請求項１に記載の式（ＩＡ）または式（ＩＢ）の製造物：
２−クロロ−６−［４−（フェニルメチル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン一塩酸塩、
２−クロロ−６−［４−（ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン、
２−クロロ−６−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−プリン、
２−クロロ−６−（チアモルホリン−４−イル）−１Ｈ−プリン、
２−クロロ−６−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−プリン、
２−クロロ−６−［４−（ジフェニルメチル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン、
２−クロロ−６−［４−（フェニルメチル）−ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−プリン一塩酸塩、
２−クロロ−６−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−プリン一塩酸塩、
２−クロロ−６−［４−（ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン、
２−クロロ−６−［４−（３−カルボキサミド−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン、
２−クロロ−６−［４−（フェニル）カルボニル−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン、
２−クロロ−６−［４−（フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−プリン一塩酸塩、
２−クロロ−６−［４−（フェニルメチル）−ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−プリン一塩酸塩、
２−クロロ−６−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン一塩酸塩、
２−クロロ−６−［４−（ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン一塩酸塩、
２−クロロ−６−［４−（キノレイン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン一塩酸塩、
２−クロロ−６−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン、
２−フルオロ−［４−（ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン。
【請求項１９】
請求項１から１８のいずれか一項に記載の製造物を医薬的に許容される賦形剤との組合せで含む医薬組成物。
【請求項２０】
Ｈｓｐ９０シャペロンの活性を阻害するための薬剤としての、請求項１から１９のいずれか一項に記載の製造物の使用。
【請求項２１】
病理学的状態を処置するために使用することができる薬用製造物を製造するための、請求項１から１９のいずれか一項に記載の製造物の使用。
【請求項２２】
病理学的状態がガンである、請求項１９に記載の使用。
【請求項１】
下記の式（ＩＡ１）または式（ＩＢ１）に対応する製造物
【化１】
（式中、ＹおよびＺは同一または異なってもよく、ＮまたはＣＨを表し、ＹおよびＺの少なくとも一方がＮを表すことが理解され；
１）Ｘはハロゲン原子を表し；
２）一般式が（ＩＡ）であるとき、ＡはＮまたはＣＨを表し；
３）一般式が（ＩＢ）であるとき、Ａは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２またはＣＨＲを表し；
４）Ｂは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ’、ＣＨ２またはＣＨＲ’を表し；
５）Ｒは水素原子またはＣ１−Ｃ３アルキル基を表し；
６）Ｒ’は、水素原子、または、Ｃ１−Ｃ７アルキル基、または、Ｃ２−Ｃ７アルケニルまたはアルキニル基、または、（ＣＨ２）ｎ−アリールまたはヘテロアリール基；−ＣＨ（アリール）２基；または、Ｃ（Ｚ）−アリールまたはヘテロアリール基を表し、該アリールまたはヘテロアリール環は、５個から１０個の環構成原子を有する単環式または二環式であって、Ｏ、ＳまたはＮから選択される０個から３個のヘテロ原子（これらは同一または異なってもよい）を含有することができ、ならびにハロゲン原子およびアルキル、ＯＨ、Ｏアルキル、ヒドロキシアルキル、ＳＨ、Ｓアルキル、ＮＨ２、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）２、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、ＣＯＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、Ｓ（Ｏ）アルキル、Ｓ（Ｏ）２アルキル、ＳＯＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨアルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｐ（Ｏ）（アルキル）ＯＨ、Ｐ（Ｏ）（Ｏアルキル）２、Ｐ（Ｏ）（アルキル）Ｏアルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｎ（アルキル）２、Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２（これらのアルキル部分はＣ１−Ｃ３であり得る）を含む群から選択される１つ以上の基（これらは同一または異なってもよい）で場合により置換され得；
７）ｎ＝０、１、２であり；
８）Ｚは酸素またはイオウ原子または基ＮＲ’（Ｒ’は前記で定義された通りである）を表す）
であって、
式（ＩＡ１）または式（ＩＢ１）の前記製造物が、すべての可能な異性形態（ラセミ形態、エナンチオマー形態およびジアステレオ異性形態）、ならびに、式（ＩＡ１）または式（ＩＢ１）の前記製造物の鉱酸および有機酸との付加塩、または、無機塩基および有機塩基との付加塩であり、
ただし、式（ＩＡ１）の製造物が、下記化合物：
【表１】
の一つではなく、および、
式（ＩＢ１）の製造物が、下記化合物：
【表２】
の一つではない、製造物。
【請求項２】
請求項１に記載の式（ＩＡ１）の製造物であって、前記製造物が下記の式（ＩＡ）、式（ＩＩＡ）または式（ＩＩＩＡ）：
【化２】
（式中、
１）Ｘはハロゲン原子を表し；
２）ＡはＮまたはＣＨを表し；
３）Ｂは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ’、ＣＨ２またはＣＨＲ’を表し；
４）Ｒは水素原子またはＣ１−Ｃ３アルキル基を表し；
５）Ｒ’は、水素原子、または、Ｃ１−Ｃ７アルキル基、または、Ｃ２−Ｃ７アルケニルまたはアルキニル基、または、（ＣＨ２）ｎ−アリールまたはヘテロアリール基；−ＣＨ（アリール）２基；または、Ｃ（Ｚ）−アリールまたはヘテロアリール基を表し、該アリールまたはヘテロアリール環は、５個から１０個の環構成原子を有する単環式または二環式であって、Ｏ、ＳまたはＮから選択される０個から３個のヘテロ原子（これらは同一または異なってもよい）を含有することができ、および、ハロゲン原子およびアルキル、ＯＨ、Ｏアルキル、ヒドロキシアルキル、ＳＨ、Ｓアルキル、ＮＨ２、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）２、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、ＣＯＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、Ｓ（Ｏ）アルキル、Ｓ（Ｏ）２アルキル、ＳＯＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨアルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｐ（Ｏ）（アルキル）ＯＨ、Ｐ（Ｏ）（Ｏアルキル）２、Ｐ（Ｏ）（アルキル）Ｏアルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｎ（アルキル）２、Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２（これらのアルキル部分はＣ１−Ｃ３であり得る）を含む群から選択される１つ以上の基（これらは同一または異なってもよい）で場合により置換され得；
６）ｎ＝０、１、２であり；
７）Ｚは酸素またはイオウ原子または基ＮＲ’（Ｒ’は前記で定義された通りである）を表す）
に対応し、
式（ＩＡ１）の前記製造物が、すべての可能な異性形態（ラセミ形態、エナンチオマー形態およびジアステレオ異性形態）、ならびに、式（ＩＡ１）の前記製造物の鉱酸および有機酸との付加塩、または無機塩基および有機塩基との付加塩である
ことを特徴とする、製造物。
【請求項３】
請求項１に記載の式（ＩＢ１）の製造物であって、前記製造物が下記の式（ＩＢ）、式（ＩＩＢ）または式（ＩＩＩＢ）：
【化３】
（式中、
１）Ｘはハロゲン原子を表し；
２）Ａは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２またはＣＨＲを表し；
３）Ｂは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ’、ＣＨ２またはＣＨＲ’を表し；
４）Ｒは水素原子またはＣ１−Ｃ３アルキル基を表し；
５）Ｒ’は、水素原子、または、Ｃ１−Ｃ７アルキル基、または、Ｃ２−Ｃ７アルケニルまたはアルキニル基、または、（ＣＨ２）ｎ−アリールまたはヘテロアリール基；−ＣＨ（アリール）２基；または、Ｃ（Ｚ）−アリールまたはヘテロアリール基を表し、該アリールまたはヘテロアリール環は、５個から１０個の環構成原子を有する単環式または二環式であって、Ｏ、ＳまたはＮから選択される０個から３個のヘテロ原子（これらは同一または異なってもよい）を含有することができ、および、ハロゲン原子およびアルキル、ＯＨ、Ｏアルキル、ヒドロキシアルキル、ＳＨ、Ｓアルキル、ＮＨ２、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）２、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、ＣＯＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、Ｓ（Ｏ）アルキル、Ｓ（Ｏ）２アルキル、ＳＯＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨアルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｐ（Ｏ）（アルキル）ＯＨ、Ｐ（Ｏ）（Ｏアルキル）２、Ｐ（Ｏ）（アルキル）Ｏアルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｎ（アルキル）２、Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２（これらのアルキル部分はＣ１−Ｃ３であり得る）を含む群とから選択される１つ以上の基（これらは同一または異なってもよい）で場合により置換され得；
６）ｎ＝０、１、２であり；
７）Ｚは酸素またはイオウ原子または基ＮＲ’（Ｒ’は前記で定義された通りである）を表す）
に対応し、
式（ＩＢ１）の前記製造物が、すべての可能な異性形態（ラセミ形態、エナンチオマー形態およびジアステレオマー形態）、ならびに、式（ＩＢ１）の前記製造物の鉱酸および有機酸との付加塩、または、無機塩基および有機塩基との付加塩である
ことを特徴とする、製造物。
【請求項４】
下記の式（ＩＡ）または式（ＩＢ）に対応する
【化４】
（式中、
１）Ｘはハロゲン原子を表し；
２）一般式が（ＩＡ）であるとき、ＡはＮまたはＣＨを表し；
３）一般式が（ＩＢ）であるとき、Ａは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２またはＣＨＲを表し；
４）Ｂは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ’、ＣＨ２またはＣＨＲ’を表し；
５）Ｒは水素原子またはＣ１−Ｃ３アルキル基を表し；
６）Ｒ’は、水素原子、または、Ｃ１−Ｃ７アルキル基、または、Ｃ２−Ｃ７アルケニルまたはアルキニル基、または、（ＣＨ２）ｎ−アリールまたはヘテロアリール基、または、Ｃ（Ｚ）−アリールまたはヘテロアリール基を表し、該アリールまたはヘテロアリール環は、５個から１０個の環構成原子を有する単環式または二環式であって、Ｏ、ＳまたはＮから選択される０個から３個のヘテロ原子（これらは同一または異なってもよい）を含有することができ、および、１つ以上のハロゲン原子で、または、アルキル、ＯＨ、Ｏアルキル、ＳＨ、Ｓアルキル、ＮＨ２、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）２、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、ＣＯＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、Ｓ（Ｏ）アルキル、Ｓ（Ｏ）２アルキル、ＳＯＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨアルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｐ（Ｏ）（アルキル）ＯＨ、Ｐ（Ｏ）（Ｏアルキル）２、Ｐ（Ｏ）（アルキル）Ｏアルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｎ（アルキル）２、Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２（これらのアルキル部分はＣ１−Ｃ３であり得る）を含む群から選択される１つ以上の基によって場合により置換され得；
７）ｎ＝０、１、２であり；
８）Ｚは酸素またはイオウ原子または基ＮＲ’（式中、Ｒ’は前記で定義された通りである）を表す）
ラセミ形態での形態、一方のエナンチオマーが濃縮された形態、一方のジアステレオ異性体が濃縮された形態、この互変異性体、このプロドラッグ、および、この医薬的に許容される塩である請求項１から３に記載の製造物であり、ただし、式（ＩＡ）の製造物が、下記化合物：
【表３】
の一つではなく、および、
式（ＩＢ）の製造物が、下記化合物：
【表４】
の一つではない、製造物。
【請求項５】
請求項１、２または４に記載の製造物であり、前記製造物が前記の下記式（ＩＡ）に対応する
【化５】
（式中、
１）Ｘはハロゲン原子を表し；
２）ＡはＮまたはＣＨを表し；
３）Ｂは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ’、ＣＨ２またはＣＨＲ’を表し；
４）Ｒは水素原子またはＣ１−Ｃ３アルキル基を表し；
５）Ｒ’は、水素原子、または、Ｃ１−Ｃ７アルキル基、または、Ｃ２−Ｃ７アルケニルまたはアルキニル基、または、（ＣＨ２）ｎ−アリールまたはヘテロアリール基、または、Ｃ（Ｚ）−アリールまたはヘテロアリール基を表し、該アリールまたはヘテロアリール環は、５個から１０個の環構成原子を有する単環式または二環式であって、Ｏ、ＳまたはＮから選択される０個から３個のヘテロ原子（これらは同一または異なってもよい）を含有することができ、および、１つ以上のハロゲン原子で、または、アルキル、ＯＨ、Ｏアルキル、ＳＨ、Ｓアルキル、ＮＨ２、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）２、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、ＣＯＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、Ｓ（Ｏ）アルキル、Ｓ（Ｏ）２アルキル、ＳＯＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨアルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｐ（Ｏ）（アルキル）ＯＨ、Ｐ（Ｏ）（Ｏアルキル）２、Ｐ（Ｏ）（アルキル）Ｏアルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｎ（アルキル）２、Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２（これらのアルキル部分はＣ１−Ｃ３であり得る）を含む群から選択される１つ以上の基によって場合により置換され得；
６）ｎ＝０、１、２であり；
７）Ｚは酸素またはイオウ原子または基ＮＲ’（Ｒ’は前記で定義された通りである）を表す）
ラセミ形態での形態、一方のエナンチオマーが濃縮された形態、一方のジアステレオ異性体が濃縮された形態、この互変異性体、このプロドラッグ、および、この医薬的に許容される塩であり、ただし、式（ＩＡ）の製造物が、下記化合物：
【表５】
の一つではない
ことを特徴とする、製造物。
【請求項６】
請求項１、３または４に記載の製造物であって、前記製造物が前記の下記式（ＩＢ）に対応する
【化６】
（式中、
１）Ｘはハロゲン原子を表し；
２）Ａは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２またはＣＨＲを表し；
３）Ｂは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ’、ＣＨ２またはＣＨＲ’を表し；
４）Ｒは水素原子またはＣ１−Ｃ３アルキル基を表し；
５）Ｒ’は、水素原子、または、Ｃ１−Ｃ７アルキル基、または、Ｃ２−Ｃ７アルケニルまたはアルキニル基、または、（ＣＨ２）ｎ−アリールまたはヘテロアリール基、または、Ｃ（Ｚ）−アリールまたはヘテロアリール基を表し、該アリールまたはヘテロアリール環は、５個から１０個の環構成原子を有する単環式または二環式であって、Ｏ、ＳまたはＮから選択される０個から３個のヘテロ原子（これらは同一または異なってもよい）を含有することができ、および、１つ以上のハロゲン原子で、または、アルキル、ＯＨ、Ｏアルキル、ＳＨ、Ｓアルキル、ＮＨ２、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）２、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、ＣＯＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、Ｓ（Ｏ）アルキル、Ｓ（Ｏ）２アルキル、ＳＯＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨアルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｐ（Ｏ）（アルキル）ＯＨ、Ｐ（Ｏ）（Ｏアルキル）２、Ｐ（Ｏ）（アルキル）Ｏアルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｎ（アルキル）２、Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２（これらのアルキル部分はＣ１−Ｃ３であり得る）を含む群から選択される１つ以上の基によって場合により置換され得；
６）ｎ＝０、１、２であり；
７）Ｚは酸素またはイオウ原子または基ＮＲ’（Ｒ’は前記で定義された通りである）を表す）
ラセミ形態での形態、一方のエナンチオマーが濃縮された形態、一方のジアステレオ異性体が濃縮された形態、この互変異性体、このプロドラッグ、および、この医薬的に許容される塩であり、ただし、式（ＩＢ）の製造物が、下記化合物：
【表６】
の一つではない
ことを特徴とする、製造物。
【請求項７】
Ｘ＝Ｃｌであることを特徴とする、請求項１、２、４または５に記載の製造物。
【請求項８】
Ａ＝Ｎであることを特徴とする、請求項１、２、４、５または７のいずれか一項に記載の製造物。
【請求項９】
Ｂ＝ＮＲ’またはＣＨＲ’であることを特徴とする、請求項７または８に記載の製造物。
【請求項１０】
ｎ＝１であることを特徴とする、請求項７、８または９のいずれか一項に記載の製造物。
【請求項１１】
Ｒ’が、フェニル、フェニルメチル、フェニルアミノ、フェニルカルボニル、ピリジル、ピリミジニルまたはキノレイニル（フェニルおよびピリジル基は、ハロゲン原子、ならびに、アルキル基、ヒドロキシアルキル、Ｏアルキル、ＣＦ３およびＣＯＮＨ２基から選択される１つ以上の基で場合により置換される）を含む群から選択されることを特徴とする、請求項１から１０のいずれか一項に記載の製造物。
【請求項１２】
Ｒ’が、フェニル、ハロゲン原子、Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から選択される少なくとも１つの基で置換されたフェニル、またはフェニルメチル、またはフェニルアミノ、またはピリジル、またはピリミジニルまたはキノレイニルを含む群から選択されることを特徴とする、請求項９、１０または１１に記載の製造物。
【請求項１３】
Ｘ＝Ｃｌであることを特徴とする、請求項１、３、４または６に記載の製造物。
【請求項１４】
Ａ＝ＮＨであることを特徴とする、請求項１、３、４、６または１３のいずれか一項に記載の製造物。
【請求項１５】
Ｂ＝ＣＨ２であることを特徴とする、請求項１３または１４に記載の製造物。
【請求項１６】
ｎ＝０であることを特徴とする、請求項１３、１４または１５のいずれか一項に記載の製造物。
【請求項１７】
下記の名称を有する、請求項１に記載の式（ＩＡ１）または式（ＩＢ１）の製造物：
２−クロロ−６−［４−（フェニルメチル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン一塩酸塩、
２−クロロ−６−［４−（ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン、
２−クロロ−６−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−プリン、
２−クロロ−６−（チアモルホリン−４−イル）−１Ｈ−プリン、
２−クロロ−６−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−プリン、
２−クロロ−６−［４−（ジフェニルメチル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン、
２−クロロ−６−［４−（フェニルメチル）−ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−プリン一塩酸塩、
２−クロロ−６−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−プリン一塩酸塩、
２−クロロ−６−［４−（ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン、
２−クロロ−６−［４−（３−カルボキサミド−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン、
２−クロロ−６−［４−（フェニル）カルボニル−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン、
２−クロロ−６−［４−（フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−プリン一塩酸塩、
２−クロロ−６−［４−（フェニルメチル）−ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−プリン一塩酸塩、
２−クロロ−６−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン一塩酸塩、
２−クロロ−６−［４−（ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン一塩酸塩、
２−クロロ−６−［４−（キノレイン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン一塩酸塩、
２−クロロ−６−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン、
２−フルオロ−［４−（ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン、
２−［４−（５−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−ベンズアミド、
｛２−［４−（２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−フルオロ−フェニル｝−メタノール、
２−［４−（２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イル）−ピペラジン−１−イル］−ニコチンアミド、
２−クロロ−４−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
５−クロロ−７−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン一塩酸塩、
２−［４−（５−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド。
【請求項１８】
下記の名称を有する、請求項１に記載の式（ＩＡ）または式（ＩＢ）の製造物：
２−クロロ−６−［４−（フェニルメチル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン一塩酸塩、
２−クロロ−６−［４−（ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン、
２−クロロ−６−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−プリン、
２−クロロ−６−（チアモルホリン−４−イル）−１Ｈ−プリン、
２−クロロ−６−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−プリン、
２−クロロ−６−［４−（ジフェニルメチル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン、
２−クロロ−６−［４−（フェニルメチル）−ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−プリン一塩酸塩、
２−クロロ−６−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−プリン一塩酸塩、
２−クロロ−６−［４−（ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン、
２−クロロ−６−［４−（３−カルボキサミド−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン、
２−クロロ−６−［４−（フェニル）カルボニル−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン、
２−クロロ−６−［４−（フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−プリン一塩酸塩、
２−クロロ−６−［４−（フェニルメチル）−ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−プリン一塩酸塩、
２−クロロ−６−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン一塩酸塩、
２−クロロ−６−［４−（ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン一塩酸塩、
２−クロロ−６−［４−（キノレイン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン一塩酸塩、
２−クロロ−６−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン、
２−フルオロ−［４−（ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン。
【請求項１９】
請求項１から１８のいずれか一項に記載の製造物を医薬的に許容される賦形剤との組合せで含む医薬組成物。
【請求項２０】
Ｈｓｐ９０シャペロンの活性を阻害するための薬剤としての、請求項１から１９のいずれか一項に記載の製造物の使用。
【請求項２１】
病理学的状態を処置するために使用することができる薬用製造物を製造するための、請求項１から１９のいずれか一項に記載の製造物の使用。
【請求項２２】
病理学的状態がガンである、請求項１９に記載の使用。
【公表番号】特表２００８−５２６９３０（Ｐ２００８−５２６９３０Ａ）
【公表日】平成２０年７月２４日（２００８．７．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５５０８１５（Ｐ２００７−５５０８１５）
【出願日】平成１８年１月１１日（２００６．１．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００６／００００６５
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０７５０９４
【国際公開日】平成１８年７月２０日（２００６．７．２０）
【出願人】（５００１５２１１９）アバンテイス・フアルマ・エス・アー (65)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年７月２４日（２００８．７．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１月１１日（２００６．１．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００６／００００６５
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０７５０９４
【国際公開日】平成１８年７月２０日（２００６．７．２０）
【出願人】（５００１５２１１９）アバンテイス・フアルマ・エス・アー (65)
【Ｆターム（参考）】
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