プレガバリンの不斉合成
【課題】（Ｓ）−（＋）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸（プレガバリン）又はその塩を不斉水素化合成法で製造する方法を提供する。プレガバリンは、発作障害、痛み、及び精神障害の治療及び予防に有用である。また、プレガバリンの製造に有用な中間体も提供する。
【解決手段】
（式中、Ｒ1はアルキルである。）の化合物を製造する方法であって、
のアルケンをキラル触媒の存在下で不斉接触還元する。
【解決手段】
（式中、Ｒ1はアルキルである。）の化合物を製造する方法であって、
のアルケンをキラル触媒の存在下で不斉接触還元する。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
この発明は、（Ｓ）−（＋）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸（プレガバリン）を不斉合成法で製造する方法に関する。プレガバリンは、発作障害、痛み、及び精神障害の治療及び予防に有用である。
【発明の背景】
【０００２】
（Ｓ）−（＋）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸は、一般的にプレガバリンとして知られている。この化合物は、（Ｓ）−（＋）−β−イソブチル−γ−アミノ酪酸、（Ｓ）−イソブチル−ＧＡＢＡ、及びＣＩ−１００８とも呼ばれる。プレガバリンは、内生阻害性神経伝達物質γ−アミノ酪酸又はＧＡＢＡに関連しており、脳の神経活性の調節に関与している。プレガバリンは、Silverman et al の米国特許第５，５６３，１７５号に記載のように、抗発作活性を有する。プレガバリンについての他の適応症も現在追求されている（例えば、Guglietta et al への米国特許第６，１２７，４１８号；及び Singh et alへの米国特許第６，００１，８７６号を参照のこと）。
発作は、正常な脳の機能を破壊する過剰な非同時性神経活動として定義される。発作は、ＧＡＢＡ神経伝達物質の濃度を調節することにより抑制され得ると考えられる。ＧＡＢＡの濃度が脳の境界値を下回ると、発作が起こる (Karlsson et al., Biochem. Pharmacol, 1974,23:3053)；ＧＡＢＡのレベルがひきつけの間に脳内で上昇すると、発作が終わる (Havashi. Physiol. (London), 1959:145:570) 。
【０００３】
ＧＡＢＡの神経伝達物質としての重要性、ひきつけ状態及び他の運動障害へのその効果の故に、脳内でのＧＡＢＡの濃度を上げるために種々のアプローチがなされてきた。１つのアプローチでは、Ｌ−グルタミン酸デカルボキシラーゼ（ＧＡＤ）を活性化する化合物がＧＡＢＡの濃度を上昇させるために使用されてきた。というのは、ＧＡＤとＧＡＢＡの濃度が平行して変動し、そして上昇したＧＡＤ濃度がＧＡＢＡ濃度を上昇させるからである (Janssens de Varebeke et al.,
Biochem. Pharmacol., 1983;32:2751; Loscher, Biochem. Pharmacol., 1982;31:837; Phillips et al., Biochem. Pharmacol., 1982;31:2257)。例えば、ＧＡＤ活性化剤であるラセミ体化合物（±）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸（ラセミ体イソブチル−ＧＡＢＡ）は、望ましくない運動失調の副作用を避けながら発作を抑制する能力を有する。
【０００４】
ラセミ体イソブチル−ＧＡＢＡの抗ひきつけ効果は、主としてそのＳ−鏡像体（プレガバリン）に起因している。即ち、イソブチル−ＧＡＢＡのＳ−鏡像体はそのＲ−鏡像体よりも良好な抗ひきつけ活性を示す（例えば、Yuen et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1994.4:823 を参照のこと）。かくして、プレガバリンを商業的に有用たらしめるには、実質的にＲ−鏡像体のないＳ−鏡像体を製造する効率的な方法が必要である。
プレガバリンを製造するために幾つかの方法が使用されている。典型的には、ラセミ体混合物が合成されてからそのＲ−及びＳ−鏡像体に分割される（アジド中間体を介して合成する米国特許第５，５６３，１７５号を参照のこと）。別の方法は、潜在的に不安定なニトロ化合物を使用するもので、ニトロメタン、及び潜在的に発熱性で危険な反応においてアミンに還元される中間体を包含する。この合成は、その反応が−７８℃で行なわれなければならないリチウム・ビス（トリメチルシリルアミド）も使用する (Andruszkiewicz et al., Synthesis. 1989:953) 。もっと最近では、そのラセミ体が“マロン酸”合成によって、及びホフマン合成によって製造されている（米国特許第５，８４０，９５６号；第５，６３７，７６７号；第５，６２９，４４７号；及び第５，６１６，７９３号）。これら方法に従ってプレガバリンを得るため、ラセミ体を分割する伝統的な方法が使用されている。伝統的な分割は、目的のＳ−鏡像体を分離して精製するのに、キラルな分割剤との塩の製造を包含する。これは、有意な処理を包含し、更にその分割剤に付随する実質的な付加的コストも包含する。分割剤の部分的再利用は可能であるが、付加的な処理だけでなく、廃棄物発生に伴う処理が必要になる。更には、目的ではないＲ−鏡像体は効率的に再利用されることができないので、最終的に廃棄物として捨てられる。かくして、ラセミ体の半分だけが目的生成物なので、プレガバリンの最大理論収率は５０％である。このことは、製造コスト及び能力の要素である、その方法の効率的生産量（所与の反応器容量で製造されることができる量）を少なくさせる。
【０００５】
プレガバリンは、幾つかの異なる合成スキームを介して直接合成されてきた。１つの方法には、注意深く制御された条件下での低温（≦３５℃）でのｎ−ブチルリチウムの使用が含まれる。この合成ルートは、最終生成物中に目的の立体化学配置を導入するためのキラル助剤として（４Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−５−フェニル−２−オキサゾリジノンの使用を必要とする（米国特許第５，５６３，１７５号）。かくして、これら一般的戦略は、標的化合物を高い鏡像体純度で提供するが、それらは、取り扱いが難しい費用のかかる試薬、並びに必要とされる運転温度に到達させるための格別な低温装置を用いるので、大規模合成には実用的ではない。
プレガバリンは、商業的な医薬製品として開発されているので、その大規模合成のための効率的でコスト効果がありしかも安全な方法の必要性が存在している。商業的製造に通用するためには、そのような方法は、高度に鏡像体選択的であること、例えば、正しい鏡像体が実質的に過剰であるように生成物が生成することが必要である。この発明の目的は、そのような方法、即ち、不斉水素化方法を提供することである。
【０００６】
不斉水素化方法は、幾つかの化合物について公知である。Burk et alは、ＷＯ９９／３１０４１及びＷＯ９９／５２８５２において、鏡像体的に豊富化された２−置換スクシン酸誘導体を提供するための、β−置換及びβ，β−ジ置換イタコン酸誘導体の不斉水素化を記載している。そのイタコン酸基質は、２つのカルボキシル基を有するもので、その水素化で鏡像体が豊富に生成するように仕向けるのに要求される立体的及び電子的配置を提供する。その開示内容は、少なくとも９５％過剰の鏡像体を有する水素化生成物を得るには、式ＲＲ’Ｃ＝Ｃ（ＣＯ2 Ｍｅ）ＣＨ2 ＣＯ2 - Ｙ+ の塩形態が必要とされることを教示している。
米国特許第４，９３９，２８８号によれば、不斉水素化は、イソブチル基を有する基質では十分に働かない。本発明者らは、今回、式ｉＰｒＣＨ＝Ｃ（ＣＮ）ＣＨ2 ＣＯ2 Ｒのイソブチルシアノカルボン酸、塩又はエステル基質が選択的に水素化されることができ、その後、水素化されて実質的に純粋なプレガバリンをもたらすことができる、鏡像体的に豊富化されたニトリル誘導体を提供できることを発見した。この選択率は、ニトリル部分の立体配置及び誘導効果がカルボキシ基に比較して劇的に相違することから、特に驚くべきものである。事実、このタイプのシアノ置換カルボキシオレフィンの不斉水素化が成功したという先行技術の教示は一切存在しない。
【発明の要旨】
【０００７】
本発明は、（Ｓ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸（プレガバリン）を製造する効率的方法を提供する。この方法は、シアノ置換オレフィンを不斉水素化して、（Ｓ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸のシアノ前駆体を生成させることを含んでなる。この方法は、更に、そのシアノ中間体を（Ｓ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸に転化させる反応を含んでなる。本明細書に記載される（Ｓ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸の不斉合成は、目的ではない（Ｒ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸よりも実質的に豊富化されたプレガバリンをもたらす。このＲ−鏡像体は、最終生成物の僅少なパーセンテージとして生成するに過ぎない。
本発明は、プレガバリンを製造する従来法に比べて幾つかの利点を与える。例えば、目的ではないＲ−鏡像体を除去するための処理及びそれに続くその廃棄物の廃棄が最小限で済む。Ｓ−鏡像体が最終生成物中にずっと豊富なので、この不斉アプローチはより効率的である。更には、本法は、従来法に要求されるような危険なニトロ化合物、費用のかかるキラル補助剤、又は低温の使用を必要としない。更に、化学量論量のキラル物質を必要とする伝統的な分割アプローチ又はキラル補助剤ルートと違って、この合成は、触媒として、化学量論を下回る量のキラル物質を用いるだけである。かくして、本発明の方法は、経済的及び環境的利点の両方を有する。
【発明の詳しい説明】
【０００８】
本明細書で使用される“低級アルキル”又は“アルキル”という用語は、１〜６炭素原子を有する直鎖状又は分枝状の炭化水素を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、及びそれらに類したものが含まれる。
“アリール”は、単環（例えば、フェニル）、多環（例えば、ビフェニル）、又は少なくとも１つの環が芳香族である縮合多環（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ナフチル、アントラニル、又はフェナントリル）を有する芳香族炭素環基を意味する。このアリール基は、未置換であっても、アルキル、Ｏ−アルキル及びＳ−アルキル、ＯＨ、ＳＨ、−ＣＮ、ハロゲン、１，３−ジオキソラニル、ＣＦ3 、ＮＯ2 、ＮＨ2 、ＮＨＣＨ3 、Ｎ（ＣＨ3)2 、ＮＨＣＯ−アルキル、−（ＣＨ2)m ＣＯ2 Ｈ、−（ＣＨ2)m ＣＯ2 −アルキル、−（ＣＨ2)m ＳＯ3 Ｈ、−ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル)2、−（ＣＨ2)m ＰＯ3 Ｈ2 、−（ＣＨ2)m ＰＯ3(アルキル)2、−（ＣＨ2)m ＳＯ2 ＮＨ2 、及び−（ＣＨ2)m ＳＯ2 ＮＨ−アルキルであって、アルキルが上記の通りに定義されかつｍが１、２又は３である置換基から選択される１〜３の置換基で置換されていてもよい。本発明の好ましいアリール基はフェニルである。典型的な置換アリール基には、メチルフェニル、４−メトキシビフェニル、３−クロロ−１−ナフチル、及びジメチルアミノフェニルが含まれる。
【０００９】
“アリールアルキル”という用語は、アリール部分（上で定義した通り）で置換されたアルキル部分（やはり上で定義した通り）を意味する。例には、ベンジル及び２−ナフチルエチルが含まれる。
この出願における特許を含む全ての文献の開示内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、（Ｓ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸（プレガバリン）の効率的な合成法を提供する。この合成は、以下のスキーム１に示される。
【００１０】
【化１３】
【００１１】
（式中、Ｒ1 は、低級アルキル、アリール、アリールアルキル又はアリルであり；そして、Ｙは、カチオン、好ましくは、Ｈ+ 、tert−ブチルアンモニウムのような１級又は２級アミンの塩、アルカリ土類金属、又はナトリウムのようなアルカリ金属である。）
スキーム１に示すように、シアノアルカン酸の金属塩２（Ｙは例えばカリウムである）は、シアノヘキセン酸エステル１ａ又は１ｂから、逐次的な不斉水素化とフリーの酸又は塩へのエステル加水分解によって得られる。続く、ニッケルのような触媒での通常の水素化によるニトリル２の還元とそれに続くそのカルボン酸塩の酸性化によってプレガバリンが与えられる。また、これら工程は、不斉水素化のための基質が酸又は塩４：
【００１２】
【化１４】
【００１３】
（式中、ＸはＣＯ2 Ｈ又はＣＯ2 −Ｙであって、Ｙはカチオンである。）
となるように逆転されることができる。化合物４は、個別のＥ又はＺ幾何異性体としても、それらの混合物としても存在できる。塩は、フリーの酸（ＸがＣＯ2 Ｈ）を金属水酸化物、例えば、ＫＯＨのような強塩基と反応させることによって形成されることができる。また、塩は、例えば、アミン（Ｗ）又はホスフィン（Ｗ）から誘導されるような対イオンＷＨ+ で形成されることができる。１級Ｃ1-10アルキルアミン及びシクロアルキルアミン、特にtert−ブチルアミンが好ましい。トリエチルアミンのような３級アミンも使用することができる。もう一度言うが、続く標準的方法によるニトリル２の還元とそれに続くそのカルボン酸塩の酸性化によってプレガバリンが与えられる。
スキーム１によるプレガバリンの一般的合成では、シアノオレフィン化合物１ａ又は１ｂがエステル加水分解と不斉水素化を受けて、目的の３−シアノ−５−メチルヘキサン酸又は対応するカルボン酸塩２を形成する。このオレフィン基質は、個別のＥ又はＺ幾何異性体であっても、それらの混合物であってもよい。続くニトリル２の還元とそれに続くカルボン酸塩の酸性化がプレガバリンを与える。
【００１４】
この不斉水素化工程は、キラル触媒、好ましくは、Strem Chemicals, Inc.(7 Mulliken Way, Newburyport, MA 01950-4098) 及び Chirotech Technology Limited (Cambdidge Science Park, Cambridge, Great Britain) (米国特許第5,532,395 と 5,171,892を参照のこと) から商業的に入手できる（Ｒ，Ｒ）−ＤｕＰＨＯＳ又は（Ｓ，Ｓ）−ＤｕＰＨＯＳリガンドのロジウム錯体の存在下で行なわれる。このリガンドは、好ましくは、式：
【００１５】
【化１５】
【００１６】
（式中、Ｒは低級アルキルである。）
を有する。Ｒについての好ましいアルキル基は、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル又はヘキシルのようなｎ−アルキル基である。Ｒについてのより好ましいアルキル基は、メチル又はエチルである。使用できる他の触媒には、式：
【００１７】
【化１６】
【００１８】
を有するキラル−ＢＰＥ及びキラル−ＤＩＰＡＭＰのロジウム錯体が含まれる。そのような触媒は、概して、１，５−シクロオクタジエン（ＣＯＤ）と錯体化されている。これら物質は、Burk. et al により J. Am. Chem. Soc., 1995; 117:9375に十分に記載されている。
不斉水素化反応は、水素雰囲気下で行なわれ、好ましくは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、又はそのようなアルコールと水の混合物のようなプロトン性溶媒中で行なわれる。
シアノヘキセン酸エステル出発材料（例えば、１ａ）は容易に入手できる (Yamamoto et al., Bull. Chem. Soc. Jap., 1985;58:3397) 。それらは、以下のスキーム２に従って調製されることができる。
【００１９】
【化１７】
【００２０】
（式中、Ｒ1 は上でスキーム１において定義した通りであり、Ｒ2 はＣＯＣＨ3 又はＣＯ2 アルキルである。）
スキーム２に従う化合物１ａの合成では、アクリロニトリルの２−メチルプロパナールへのアミンで触媒された付加（即ち、Baylis-Hillman反応）で、シアノアリルアルコールが得られる。この縮合を触媒するのに使用される典型的なアミンには、１，４−ジアザビシクロ〔２，２，２〕オクタン(Dabco) のような物質が含まれる。そのシアノアリルアルコールは、その後、アルキルカーボネート（例えば、クロルギ酸エチルのようなハロギ酸アルキルとの反応による）又はそれぞれの酢酸エステル（無水酢酸又は塩化アセチルとの反応による）のいずれかに転化される。次いで、得られる２−（２−メチルプロピル）−２−プロペンニトリルがパラジウムで触媒されたカルボニル化に付されて、３−シアノ−５−メチル−３−ヘキセン酸エステル１ａを生成する（例えば、Ｒ1 がメチル又はエチルである）。
【００２１】
以下のスキーム３に示された本発明の一態様では、まず、不斉水素化が１ａ（例えば、Ｒ1 がエチルである）に行なわれて、（Ｓ）−３−シアノ−５−メチルヘキサン酸エステル３を生成する。そのエステル基質（例えば、Ｒ1 はアルキルである）に、ビスホスホランシリーズからのキラル（Ｓ，Ｓ）水素化触媒、例えば、〔（Ｓ，Ｓ）−Ｍｅ−ＤｕＰＨＯＳ〕Ｒｈ（ＣＯＤ）+ ＢＦ4 - を使用すると、目的のＳ−鏡像体に富んだ生成物が得られる。そのエステル３は、続いて酸又は塩２に加水分解される。以下のスキーム３は、この合成ルートであってＹがスキーム１について上で定義した通りである合成ルートを示す。触媒〔（Ｒ，Ｒ）−Ｍｅ−ＤｕＰＨＯＳ〕Ｒｈ（ＣＯＤ）+ ＢＦ4 - に代えることによって、その水素化生成物は、（Ｒ）−３−シアノ−５−メチルヘキサン酸エチルエステルに富んだものとなる。典型的には、これら水素化方法は、少なくとも９０％の基質転化率と２０〜２５％の鏡像体富化率（enantiomeric enrichment (e.e.)) を提供する。更なる生成物の富化率が、以下に記載するような、キラル分割剤での選択率再結晶によってもたらされる。
【００２２】
【化１８】
【００２３】
本発明の好ましい態様が、スキーム４に示される。そこでは、まず、エステル１ａが３−ヘキセン酸４の塩（例えば、Ｙがナトリウム又はカリウムであるスキーム４に示した４ａ）に加水分解される。次いで、そのシアノヘキセン酸塩４ａは塩２に水素化される。シアノヘキセン酸塩４ａは、水素化の前に単離されても
in situで調製されてもよい。以下のスキーム４は、Ｙがスキーム１について上で定義された通りである、この好ましい態様を示している。塩４ａの水素化の明らかな特徴は、目的のＳ−鏡像体２が、ビスホスホランシリーズからのキラル（Ｒ，Ｒ）触媒、例えば、〔（Ｒ，Ｒ）−Ｍｅ−ＤｕＰＨＯＳ〕Ｒｈ（ＣＯＤ）+ ＢＦ4 - を使用することにより得られる点である。このことは、エステル基質１ａ（スキーム３）の水素化と比較した場合、絶対的立体化学における意外なスイッチに相当する。加えて、塩４ａの水素化において達成される鏡像体選択率はずっと高い。典型的には、少なくとも約９５％ e.e. である。カチオンＹの選択は、臨界的ではない考えられる。というのは、同程度の鏡像体選択率が金属カチオン（例えば、Ｋ+ ）及び非金属カチオン（例えば、tert−ブチルアンモニウム）で観察されるからである。理論に拘束されることを望まないが、基質１ａ及び４ａの対照的な特徴は、各々の基質の官能基と触媒中のロジウム中心との間の結合相互作用に由来し、それが、今度は、そのオレフィンの水素化中の表面選択性の方向と度合いの両方に影響しているかも知れない。かくして、エステル１ａの水素化においては、シアノ置換基が触媒への結合に参加することができる。この効果は、カルボン酸基による結合が優勢であると考えられるところの塩４ａの水素化では、完全に無くなると考えられる。
【００２４】
【化１９】
【００２５】
更なる態様として、本発明は、式４：
【化２０】
【００２６】
（式中、ＸはＣＯ2 Ｈ又はＣＯ2 −Ｙであって、Ｙは、スキーム１について上で定義した通りのカチオンである。）
の新規な化合物を提供する。これら化合物は、プレガバリンの合成における有用な基質である。
本発明の別の好ましい態様では、最終プレガバリン生成物が（Ｓ）−マンデル酸と共に選択的に再結晶されて、目的のＳ−異性体の更に高められた富化率が与えられ得る。かくして、高いレベル（少なくとも５０％まで）の（Ｒ）−鏡像体が、Ｓ−マンデル酸塩を介する古典的分割によって除去されることができる（米国特許第 5,840,956号；米国特許第 5,637,767号）。そのような選択的再結晶に適する溶媒には、例えば、水又はアルコール（例えば、メタノール、エタノール、及びイソプロパノール、及びそれらに類したもの）、又は水とアルコールの混合物が含まれる。一般に、過剰なマンデル酸が使用される。マンデル酸を他の酸と一緒に使用できることも留意されるべきである。
【００２７】
また、低レベル（≦１％）の（Ｒ）−鏡像体を含有するプレガバリンが、例えば、水／イソプロピルアルコールからの簡単な再結晶によって、＞９９．９％の（Ｓ）−鏡像体に富化されることができる。高レベル（３．５％まで）の（Ｒ）−鏡像体を含有するプレガバリンも、＞９９．９％の（Ｓ）−鏡像体に到達するには通常再結晶を繰り返すことが必要となるが、例えば、水／イソプロピルアルコールからの簡単な再結晶によって富化されることができる。本明細書で使用される“実質的に純水な”プレガバリンとは、Ｓ−鏡像体が少なくとも約９５重量％であり、Ｒ−鏡像体が約５％以下であることを意味する。
次の詳細な実施例は、本明細書の特定の態様を更に例示するものである。これら実施例は、本発明の範囲を限定することを意図していないのでそのように解釈されるべきである。出発材料及び種々の中間体は、商業的供給源から得られても、商業的に入手可能な化合物から調製されても、有機化学の分野の当業者に周知である合成方法を使用して調製されてもよい。
【実施例】
【００２８】
出発材料の調製
３−ヒドロキシ−４−メチル−２−メチレンペンタンニトリル
【化２１】
【００２９】
オーバヘッド攪拌器を有する２５０ｍＬの３頸丸底フラスコに、０．３６ｇ（１．６ミリモル）の２，６−ジ−tert−ブチル−４−メチルフェノール、３７ｇ（０．３３モル）の１，４−ジアザビシクロ〔２，２，２〕オクタン、６０ｍＬ（０．６６モル）のイソブチルアルデヒド、５２ｍＬ（０．７９モル）のアクリロニトリル、及び７．２ｍＬ（０．４モル）の水が仕込まれる。その反応混合液は、５０℃で２４時間攪拌され、２５℃に冷却され、そして３３ｍＬ（０．３８モル）の塩酸と１００ｍＬの水の溶液の中に注がれて反応を止められる。その生成物は１２０ｍＬの塩化メチレンで抽出される。その酸性水層が２５ｍＬの塩化メチレンで再度抽出される。合わされた塩化メチレン層がロータリーエバポレーターによって濃縮され、７９．９ｇ（９６．７％）の３−ヒドロキシ−４−メチル−２−メチレンペンタンニトリルが黄色オイルとして得られ（これは、放置すると白色固体に固化する）。ＨＰＬＣアッセイにより９６．７％（曲線下面積）であるので、更に精製することなしに次工程に使用されることができる。
【００３０】
炭酸２−シアノ−１−イソプロピル−アリルエステルエチルエステル
【化２２】
【００３１】
オーバヘッド攪拌器を有する窒素パージされた５Ｌの３頸丸底フラスコに、１５０ｇ（１．２モル）の３−ヒドロキシ−４−メチル−２−メチレンペンタンニトリル、１．０Ｌの塩化メチレン、及び１７０ｍＬ（２．１モル）のピリジンが仕込まれる。その溶液は氷浴中で１０〜１５℃に冷やされる。１Ｌの目盛り付き滴下ロートを使用して、０．５Ｌの塩化メチレンと２００ｍＬ（２．１モル）のクロルギ酸エチルの混合液が、２０±５℃の反応温度を維持しながら、ゆっくり加えられる。その反応液は、更に約２時間２２±３℃で攪拌される。その反応液は、２００ｍＬ（２．３モル）の塩酸と１．２５Ｌの水を含有する６Ｌの分液ロート中に注がれる。下層の有機層が再度６０ｍＬ（０．７モル）のＨＣｌと０．５Ｌの水の溶液で洗浄される。その有機層は、無水硫酸マグネシウム（３０ｇ）で乾燥され、濾過され、そしてロータリーエバポレーターによって濃縮され、２２６ｇの炭酸２−シアノ−１−イソプロピル−アリルエステルエチルエステルが黄色オイルとして得られ、これは、更に精製することなしに次工程に使用されることができる。
【００３２】
酢酸２−シアノ−１−イソプロピル−アリルエステル（塩化アセチルを使用）
【化２３】
【００３３】
オーバヘッド攪拌器を有する窒素パージされた５Ｌの３頸丸底フラスコに、５０ｇ（０．４モル）の３−ヒドロキシ−４−メチル−２−メチレンペンタンニトリル、０．４Ｌの塩化メチレン、及び８０ｍＬ（１モル）のピリジンが仕込まれる。その溶液は氷浴中で１０〜１５℃に冷やされる。５００ｍＬの目盛り付き滴下ロートを使用して、１００ｍＬの塩化メチレンと４３ｍＬ（０．６モル）の塩化アセチルの混合液が、２５±５℃の反応温度を維持しながら、ゆっくり加えられる。その反応液は、更に約１時間２２±３℃で攪拌される。その反応液は、８５ｍＬ（１．０モル）の塩酸と７５０ｍＬの水を含有する４Ｌの分液ロート中に注がれる。下層の有機層が再度２０ｍＬ（０．２モル）のＨＣｌと２５０ｍＬの水の溶液で洗浄される。その有機層は、無水硫酸マグネシウム（２０ｇ）で乾燥され、濾過され、そしてロータリーエバポレーターによって濃縮され、６６ｇの酢酸２−シアノ−１−イソプロピル−アリルエステルが黄色オイルとして得られ、これは、更に精製することなしに次工程に使用されることができる。
【００３４】
酢酸２−シアノ−１−イソプロピル−アリルエステル（無水酢酸を使用）
オーバヘッド攪拌器、温度プローブ、還流管、及び窒素導入口を装備した５００ｍＬの４頸丸底フラスコに、無水酢酸（４０ｍＬ，０．４５モル）が仕込まれる。この溶液は５０℃に加熱され、そして、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−４−メチル−２−メチレンペンタンニトリル（５０ｇ，０．４モル）と４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１．５ｇ）の溶液が３５分かけて添加される。外部加熱なしに５０〜６３℃の温度が維持される。添加が完了した後、その反応混合液６０℃に７５分間加熱される。その溶液は３０℃まで冷やされ、そして、その冷やされた反応混合液は、３０ｍＬのtert−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）と２５ｍＬの水で希釈される。この混合液は１０℃に冷やされて、５０％水酸化ナトリウム水溶液（３７ｇ，０．４６モル）の４５ｍＬの水で希釈された溶液が、冷却されながら、温度が約１５℃に維持されるように加えられる。最終ｐＨ調整のために、５０％水酸化ナトリウム水溶液９．８ｇ（０．１２モル）が滴下され、９．４の最終ｐＨにされる。１０ｍＬの水と１０〜１５ｍＬのＭＴＢＥを加えた後、その反応混合液は分液される。上層の有機生成物層が分液され、２５ｍＬの食塩水で洗浄され、硫酸マグネシウムで乾燥され、そして減圧濃縮されて、６３．７ｇ（９５％）の酢酸２−シアノ−１−イソプロピル−アリルエステルが淡黄色オイルとして得られる。
【００３５】
３−シアノ−５−メチル−３−ヘキセン酸エチル
【化２４】
【００３６】
オーバヘッド攪拌器を有する高圧反応器に、３．０ｇ（１３．４ミリモル）の酢酸パラジウム、７．０ｇ（２６．８ミリモル）のトリフェニルホスフィン、炭酸２−シアノ−１−イソプロピル−アリルエステルエチルエステルを含有する２２６ｇ（０．９２モル）の粗製オイル、及び５００ｍＬのエタノールが仕込まれる。一酸化炭素が２８０〜３００ｐｓｉで導入され、そしてその混合液が攪拌されながら５０℃に一晩加熱される。その赤褐色溶液がセライトを通して濾過されて固体が除去される。濾液は、ロータリーエバポレーターによって濃縮され、１６５ｇの粗製黄色オイル生成物である３−シアノ−５−メチル−３−ヘキセン酸エチルが得られ、これは、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）により、Ｅ及びＺ幾何異性体の混合物として８４％（面積）と分析される。この粗生成物は、更に精製することなしに使用できるが、減圧蒸留（６０〜７０℃で０．６〜１．０ｍｍＨｇ）によって精製されて、ＧＣにより≧９５％（面積）と分析される無色オイルをもたらす。
【００３７】
３−シアノ−５−メチル−３−ヘキセン酸エチル（ＫＢｒを使用）
オーバヘッド攪拌器を有する高圧反応器に、酢酸パラジウム（０．５２ｇ，２．３ミリモル）、トリフェニルホスフィン（０．６５ｇ，２．３ミリモル）、臭化カリウム（５．５ｇ，４．８ミリモル）、炭酸２−シアノ−１−イソプロピル−アリルエステルエチルエステルを含有する粗製オイル（２４０ｇ，１．２モル）、トリエチルアミン（２．２ｇ，２２ミリモル）、エタノール２Ｂ（４５ｍＬ）、及びアセトニトリル（２００ｍＬ）が仕込まれる。一酸化炭素が５０ｐｓｉで導入され、そしてその混合液が攪拌されながら５０℃で一晩加熱される。１、３及び６時間後に反応器の圧力が１０〜１５ｐｓｉに抜かれ、そして、一酸化炭素が再び５０ｐｓｉに充填される。その反応混合液はセライトを通して濾過されて固体が除去される。濾液は、ロータリーエバポレーターによって濃縮されてから、８００ｍＬのヘキサンが加えられる。得られる混合液は、５００ｍＬの水で２回洗浄され、そしてヘキサンが減圧留去されて、１４７ｇの粗製３−シアノ−５−メチル−３−ヘキセン酸エチルがオイルとして得られる。この粗生成物は、分別蒸留（６０〜７０℃で０．７ｍｍＨｇ）によって精製される。
【００３８】
３−シアノ−５−メチル−３−ヘキセン酸エチル（ＮａＢｒを使用）
オーバヘッド攪拌器を有する高圧反応器に、０．５ｇ（０．５ミリモル）のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、０．５ｇの（２．０ミリモル）のトリフェニルホスフィン、０．５ｇ（５．０ミリモル）の臭化ナトリウム、４．５ｍＬ（２５．０ミリモル）のジイソプロピルエチルアミン、８．３５ｇ（５０．０ミリモル）の酢酸２−シアノ−１−イソプロピル−アリルエステル、及び１００ｍＬのエタノールが仕込まれる。一酸化炭素が４０〜５０ｐｓｉで導入され、そしてその混合液が攪拌されながら５０℃で２４時間加熱される。その褐色溶液はセライトを通して濾過されて固体が除去される。濾液は、ロータリーエバポレーターによって濃縮される。濃縮された反応混合液は、１５０ｍＬのメチルtert−ブチルエーテルで希釈されて水で洗浄される。その溶媒がロータリーエバポレーターによって留去されて、７．７ｇの粗製黄色オイル生成物である３−シアノ−５−メチル−３−ヘキセン酸エチルが得られる（ＧＣアッセイで８５面積％）。この粗生成物は、更に精製することなしに使用されても、減圧蒸留（６０〜７０℃で０．６〜１．０ｍｍＨｇ）によって精製されてもよい。
【００３９】
実施例１
３−シアノ−５−メチル−３−ヘキセン酸塩の合成
Ａ．３−シアノ−５−メチル−３−ヘキセン酸のtert−ブチルアンモニウム塩
【化２５】
【００４０】
［表１］
───────────────────────────────────
材料 分子量 量 ミリモル
───────────────────────────────────
３−シアノ−５−メチル−３−ヘキセン酸エチル 181.24 20.02 g 110
ＬｉＯＨ Ｈ2 Ｏ 41.96 13.0 g 310
テトラヒドロフラン 75 mL
水 25 mL
塩酸（２Ｎ） 必要量
酢酸エチル 必要量
tert−ブチルアミン 73.14 9.27 g 127
───────────────────────────────────
【００４１】
３−シアノ−５−メチル−３−ヘキセン酸エチル（Ｅ及びＺ異性体の混合物）及び水酸化リチウム水和物がテトラヒドロフランと水の混合液中に懸濁される。そのスラリーは、室温で４時間激しく攪拌される。その混合液は、ｐＨ２まで酸性にされ（３ＮＨＣｌ）、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）中に抽出される。合わされた有機層が乾燥（ＭｇＳＯ4 ）され、そして溶媒が減圧留去されて粗製３−シアノ−５−メチル−３−ヘキセン酸が得られる。その粗製の酸を酢酸エチル（４００ｍＬ）中に溶解させ、そして酢酸エチル（２０ｍＬ）中のtert−ブチルアミンの溶液が加えられる。白色結晶性固体が析出するにつれて溶液の温度が約１０℃上昇する。その生成物が濾取されて減圧乾燥される。収率２２．１５ｇ，９７．９ミリモル，８９％。
【００４２】
Ａ１．３−シアノ−５−メチル−３−ヘキセン酸tert−ブチルアンモニウム塩
（別法）
適切な大きさの３頸丸底フラスコに、３−シアノ−５−メチル−３−ヘキセン酸エチルを含有する５０ｇのオイル（２９．９ｇ含有重量，１６５ミリモル）が仕込まれる。５０ｍＬの水中のＫＯＨ（９１％，１０．２ｇ，１６５．１ミリモル）の溶液がそのエステル溶液に２０分間かけて加えられ、そしてその溶液は更に１時間攪拌される。水（５０ｍＬ）が加えられ、そしてその溶液は８０ｍＬまで減圧濃縮される。その水溶液は、ＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で洗浄され、生成物含有水層が濃塩酸（２０ｍＬ）で１のｐＨまで酸性化される。得られる酸がＭＴＢＥ（１００ｍＬ）中に抽出される。その生成物含有ＭＴＢＥ溶液は、減圧濃縮される。得られるオイルは、イソプロピルアルコール（５８ｍＬ）とヘプタン（８５ｍＬ）中に溶解され、そしてこの溶液がセライトを通して濾過される。濾物が、イソプロピルアルコール（５８ｍＬ）とヘプタン（８５ｍＬ）の混合液で洗浄される。tert−ブチルアミンがその溶液に加えられて粘稠なゲル様スラリーを形成する。そのスラリーは、還流まで加熱されて溶液になる。その溶液は、室温までゆっくり冷やされる。得られるスラリーは、０〜５℃まで１．５時間冷やされてから濾過され、そしてイソプロピルアルコール（５０ｍＬ）とヘプタン（１５０ｍＬ）の混合液で洗浄される。固体が４５〜５０℃で減圧乾燥され、Ｅ及びＺ異性体の混合物である２３．１ｇ（６２％）の３−シアノ−５−メチル−３−ヘキセン酸tert−ブチルアンモニウム塩が白色固体として得られる。Ｚ異性体は、イソプロピルアルコールとヘプタンからの再結晶により、９９％を越える異性体純度で得られることができる。
【００４３】
Ｂ．３−シアノ−５−メチル−３−ヘキセン酸のカリウム塩
【化２６】
【００４４】
［表２］
───────────────────────────────────
材料 供給源 分子量 量 ミリモル
───────────────────────────────────
３−シアノ−５−メチル− PD61966X130 181.24 90.8 g 501
３−ヘキセン酸エチル
水酸化カリウム８５％ Ardrich 56.11 33.1 g 501
メタノール Fischer 90 mL
tert−ブチルメチルエーテル Fischer 900 mL
───────────────────────────────────
【００４５】
水溶液カリウムがメタノール（７０ｍＬ）中に溶解されて、高速攪拌されている３−シアノ−５−メチル−３−ヘキセン酸エチル（Ｅ及びＺ幾何異性体の混合物）に、４５℃を下回る温度が維持されるような速度で加えられる。残存メタノール性水溶液カリウムは、追加のメタノール（２×１０ｍＬ）でその混合液中に濯ぎ入れられる。その混合液は、４５℃で１時間攪拌されてから、室温まで冷やされ、その間に結晶性固体が形成される。tert−ブチルメチルエーテル（６００ｍＬ）が、激しく攪拌されるその混合液にゆっくり加えられる。固体がガラス濾過で濾取され、tert−ブチルメチルエーテル（３×１００ｍＬ）で洗浄され、そして乾燥されて、表題化合物が得られる。収率８３．９ｇ，４３９ミリモル，８８％。
【００４６】
実施例２
３−シアノ−５−メチル−３−ヘキセン酸塩の不斉水素化
Ａ．（Ｓ）−３−シアノ−５−メチルヘキサン酸のtert−ブチルアンモニウム塩
【化２７】
【００４７】
［表３］
───────────────────────────────────
材料 分子量 量 ミリモル
───────────────────────────────────
３−シアノ−５−メチル−３− 226.33 19.0 g 84
ヘキセン酸のtert−ブチルアンモニウム塩
[(R,R)-MeDuPHOS]Rh(COD) + BF4 - 604 49.6 mg 0.082
メタノール 32 200 mL
水素 2 44 psi(3 bar)
───────────────────────────────────
【００４８】
丸底フラスコに、３−シアノ−５−メチル−３−ヘキセン酸のtert−ブチルアンモニウム塩（実施例１Ａからのもの）及び〔（Ｒ，Ｒ）−ＭｅＤｕＰＨＯＳ〕Ｒｈ（ＣＯＤ）+ ＢＦ4 - が窒素雰囲気下で仕込まれる。脱酸素されたメタノールがシリンジから加えられ、そしてその溶液が部分的真空と窒素充填の繰り返しによって脱酸素される。６００ｍＬのＰＡＲＲ加圧容器が、３回、圧力をかけては抜くことによって水素でパージされる。次いで、その容器は５５℃に加熱される。基質と触媒の溶液がカニューレによってその反応器に移され、その容器は、水素で再度パージされてから最終的に３バール（４４ｐｓｉ）に加圧される。攪拌が開始され、水素吸収が始まる。その容器は、水素吸収が終わるまで（〜４５分）、繰り返し３バール圧まで加圧される。加圧下で５５℃で更に１時間攪拌した後、加熱を止める。反応器が室温まで冷えたら、水素圧を抜き、容器を窒素でパージし、そして反応混合液が丸底フラスコに移される。溶媒が減圧留去されて粗生成物が得られる。少量のサンプルが抜き取られて、塩酸水溶液での処理及びジクロロメタン中への抽出により、（Ｓ）−３−シアノ−５−メチルヘキサン酸に転化される。ＧＣ分析で、９５．０％ e.e.(Ｓ）を有する還元シアノアルカンへ１００％転化されたことが分かる。
【００４９】
Ｂ．（Ｓ）−３−シアノ−５−メチルヘキサン酸のカリウム塩（基質の触媒への
比率（Ｓ／Ｃ）１０００／１）
【化２８】
【００５０】
［表４］
───────────────────────────────────
材料 分子量 量 ミリモル
───────────────────────────────────
３−シアノ−５−メチル−３− 191.3 11.03 g 57.7
ヘキセン酸のカリウム塩
[(R,R)-MeDuPHOS]Rh(COD) + BF4 - 604 10mL MeOH 18.2 X10-3
中 11 mg S/C=1000w/w
メタノール 32 100 mL
水素 2 60 psi(4 bar)
───────────────────────────────────
【００５１】
ガラスライナーに、３−シアノ−５−メチル−３−ヘキセン酸のカリウム塩（実施例１Ｂからのもの）及びメタノールが仕込まれ、そして６００ｍＬのＰＡＲＲ水素化容器内に置かれる。その容器に、窒素でパージされてから６０ｐｓｉの水素でパージされ、ガスの完全な平衡を確認するために１０分間攪拌され、そして圧力が抜かれることが５サイクル行われる。その容器を４５℃に加熱し、脱酸素されたメタノール中の〔（Ｒ，Ｒ）−ＭｅＤｕＰＨＯＳ〕Ｒｈ（ＣＯＤ）+ ＢＦ4 - の溶液（１０ｍＬ中１１ｍｇ）がシリンジから加えられる。その容器は水素で再度パージされてから、攪拌されながら６０ｐｓｉに加圧される。周期的に水素が加えられて５０〜６０ｐｓｉの圧力が維持される。１２０分後に水素吸収が終わる。２時間後、その反応混合液は室温まで冷やされ、圧力が抜かれ、そして溶媒が留去されて粗生成物が得られる。少量のサンプルが抜き採られて、１ＮＨＣｌで酸性にされ、（Ｓ）−３−シアノ−５−メチルヘキサン酸が得られる。ＧＣ分析で、９６．７％ e.e. を有するＳ異性体へ＞９９％転化されたことが分かる。
【００５２】
Ｃ．（Ｓ）−３−シアノ−５−メチルヘキサン酸のカリウム塩（基質の触媒への
比率（Ｓ／Ｃ）３２００／１，６４０ミリモル）
【化２９】
【００５３】
［表５］
───────────────────────────────────
材料 分子量 量 ミリモル
───────────────────────────────────
３−シアノ−５−メチル−３− 181.2 123 g 640
ヘキセン酸カリウム
[(R,R)-MeDuPHOS]Rh(COD) + BF4 - 604 123 mg 0.204
メタノール 32 1015 mL
水素 2 60 psi(4 bar)
───────────────────────────────────
【００５４】
ガラスライナーに、３−シアノ−５−メチル−３−ヘキセン酸カリウム（実施例１Ｂからのもの）及びメタノール（１０００ｍＬ）が仕込まれた。そのライナーは、２ＬのＰＡＲＲ水素化容器内に置かれた。その容器に、窒素でパージされてから６０ｐｓｉの水素でパージされ、そして圧力が抜かれることが５サイクル行われる。次いで、その容器は４５℃に加熱された。脱酸素されたメタノール中の〔（Ｒ，Ｒ）−ＭｅＤｕＰＨＯＳ〕Ｒｈ（ＣＯＤ）+ ＢＦ4 - の溶液（１５ｍＬ）がシリンジから加えられた。その容器は水素で３度パージされてから６５ｐｓｉに加圧され、そして攪拌が始められた。周期的に水素が加えられて５０〜６５ｐｓｉの圧力が維持された。２時間半後に水素吸収が終わり、その容器は室温まで冷やされ、そして一晩攪拌されたままにされた。圧力が抜かれ、その混合液がフラスコに移され、そして溶媒が減圧留去されて、生成物が得られた。少量のサンプルが抜き採られて、（Ｓ）−３−シアノ−５−メチルヘキサン酸メチルに転化された。ガスクロマトグラフィー分析で、＞９９％の転化率で９７．５％ e.e. が得られたことが分かった。
【００５５】
Ｄ．（Ｓ）−３−シアノ−５−メチルヘキサン酸のtert−ブチルアンモニウム塩
（Ｓ／Ｃ比 ２７００／１，５５７ミリモル）
【化３０】
【００５６】
［表６］
───────────────────────────────────
材料 分子量 量 ミリモル
───────────────────────────────────
３−シアノ−５−メチル−３− 226.33 125.8 g 557
ヘキセン酸tert−ブチルアンモニウム
[(R,R)-MeDuPHOS]Rh(COD) + BF4 - 604 125 mg 0.082
メタノール 32 200 mL
水素 2 50-65 psi
───────────────────────────────────
【００５７】
ガラスライナーに、３−シアノ−５−メチル−３−ヘキセン酸tert−ブチルアンモニウム及びメタノール（１０００ｍＬ）が仕込まれた。そのライナーは、２ＬのＰＡＲＲ水素化容器に入れられた。その容器に、窒素でパージされてから６０ｐｓｉの水素でパージされ、そして圧力が抜かれることが５サイクル行われる。次いで、その容器は４５℃に加熱された。脱酸素されたメタノール（１５ｍＬ）中の〔（Ｒ，Ｒ）−ＭｅＤｕＰＨＯＳ〕Ｒｈ（ＣＯＤ）+ ＢＦ4 - の溶液がシリンジから加えられた。その容器は水素で３度パージされてから６５ｐｓｉに加圧され、そして攪拌が始められた。周期的に水素が加えられて５０〜６５ｐｓｉの圧力が維持された。４時間後に水素吸収が終わり、更に１時間後、その容器は室温まで冷やされた。圧力が抜かれ、その混合液がフラスコに移され、そして溶媒が減圧留去されて、生成物が得られた。少量のサンプルが抜き採られ、メタノールと１ＮＨＣｌとの反応により（Ｓ）−３−シアノ−５−メチルヘキサン酸メチルに転化された。ＧＣ分析で、＞９９％の転化率で９７．７％ e.e. が得られたことが分かった。
【００５８】
Ｅ．３−シアノ−５−メチル−３−ヘキセン酸エチルから in situで生成した３
−シアノ−５−メチルヘキサン酸のカリウム塩
【化３１】
【００５９】
［表７］
───────────────────────────────────
材料 分子量 量 ミリモル
───────────────────────────────────
３−シアノ−５−メチル−３− 181.2 10.81 g 59.7
ヘキセン酸エチル
[(R,R)-MeDuPHOS]Rh(COD) + BF4 - 604 18.0 mg 29.8X10-3
メタノール 32 120 mL
水 18 18 mL
水素 2 60 psi(4 bar)
───────────────────────────────────
【００６０】
ガラスライナーに、３−シアノ−５−メチル−３−ヘキセン酸エチル（上で調製された出発材料）、メタノール（１００ｍＬ）、及び水（１８ｍＬ）が仕込まれる。水酸化カリウムが攪拌しながら加えられる。そのライナーは、６００ｍＬのＰＡＲＲ水素化容器内に置かれる。その容器に、窒素でパージされてから６０ｐｓｉの水素でパージされ、そして圧力が抜かれることが５サイクル行われる。その容器は５５℃に加熱される。脱酸素されたメタノール中の〔（Ｒ，Ｒ）−ＭｅＤｕＰＨＯＳ〕Ｒｈ（ＣＯＤ）+ ＢＦ4 - の溶液（２０ｍＬ中１８．０ｍｇ）がシリンジから加えられる。その容器は水素で再度パージされてから攪拌されながら６０ｐｓｉに加圧される。周期的に水素が加えられて５０〜６０ｐｓｉの圧力が維持される。５時間後に水素吸収が終わる。更に１時間経過後、その混合液は室温まで冷やされ、そして圧力が抜かれる。その混合液はフラスコに移され、そして溶媒が減圧留去されて、生成物が得られる。少量のサンプルが抜き採られて、１Ｎ塩酸との反応により（Ｓ）−３−シアノ−５−メチルヘキサン酸メチルに転化される。ＧＣ分析で、９８．７％の転化率で９６．６％ e.e. Ｓ異性体の目的シアノアルカン酸塩が得られたことが分かる。
【００６１】
実施例３
３−シアノ−５−メチル−３−ヘキセン酸エチルの水素化
【化３２】
【００６２】
［表８］
───────────────────────────────────
材料 分子量 量 ミリモル
───────────────────────────────────
３−シアノ−５−メチル−３−ヘキセン酸エチル 181 0.36 g 2.00
[(R,R)-MeDuPHOS]Rh(COD) + BF4 - 604 1.2 mg 2X10-3
メタノール 5 mL
水素 60 psi(4 bar)
───────────────────────────────────
【００６３】
Ａ． この反応は、注入隔壁及び注入バルブを装備した５０ｍＬマイクロ反応器中で行なわれる。マイクロ反応器がガラスライナーと一緒に使用される。攪拌しながら部分的脱気と窒素再充填を４サイクル行なうことにより、メタノールが脱酸素される。３−シアノ−５−メチル−３−ヘキセン酸エチルを仕込まれたライナーと磁気攪拌バーがこのマイクロ反応器内に置かれ、続いてそのマイクロ反応器が組み立てられる。その容器に水素を負荷してから圧力を抜くのを３サイクル行なうことにより、水素雰囲気が確立される。メタノール（４ｍＬ）が加えられてから、その容器が６０℃のスターラーホットプレート上の油浴中に入れられて、熱平衡（内温〜４５℃）に到達させる。小さな Schlenk管に〔（Ｒ，Ｒ）−ＭｅＤｕＰＨＯＳ〕Ｒｈ（ＣＯＤ）+ ＢＦ4 - が仕込まれ、そして部分的に脱気してから窒素を再充填するのを４サイクル行なうことにより、窒素雰囲気が確立される。この触媒は、１ｍＬの溶媒中に１．２ｍｇの触媒を含有する溶液が得られるようにメタノール中に溶解される。１ｍＬの触媒溶液がシリンジからこのマイクロ反応器に加えられる。その容器について、水素で６０ｐｓｉに加圧することにより再度パージされてからその圧力が抜かれることが４サイクル行なわれる。次いで、その容器は、６０ｐｓｉに負荷が加えられ、水素吸収が終わった（〜３時間）と判定されるまで攪拌される。その反応器は、油浴から取り出されて冷やされる。次いで、圧力が抜かれて溶媒が減圧留去される。ＧＣ分析で、９９％転化され、２２．７％ e.e.(Ｒ）であったことが分かる。
【００６４】
Ｂ． 実施例３Ａの一般的操作に従うことにより、２００ｍｇ（１．１９０ミリモル）の３−シアノ−５−メチル−３−ヘキセン酸メチルが３ｍＬのメタノール中に溶解され、そして４３ｍｇ（０．０６ミリモル）の〔（Ｒ，Ｒ）−Ｅｔ−ＤｕＰＨＯＳ〕Ｒｈ（ＣＯＤ）+ ＢＦ4 - の存在下で、水素ガス（６０ｐｓｉ）と反応され、１０％転化率で、３３％ e.e.(Ｒ）を有する３−シアノ−５−メチルヘキサン酸メチルが得られた。
【００６５】
実施例４
プレガバリンの合成
Ａ．（Ｓ）−３−シアノ−５−メチルヘキサン酸のカリウム塩のプレガバリン
への転化
Ｓ−シアノ酸のカリウム塩（実施例２Ｂに記載の通りに調製したもの，９４．９％Ｓ−異性体，８．０ｇ，４１．４ミリモル）が、水酸化カリウム（９１％フレーク，見掛け４４．０ｍｇ，正味４０．０ｍｇ，０．７ミリモル）、水（１５ｍＬ）、及び２ＢＥｔＯＨ（即ち、トルエンで変性されたもの)(１０ｍＬ）と一緒に、スポンジニッケル触媒（Ａ−７０００，Activated Metals and Chemicals. Inc., P.O. Box 4130, Severville, TN37864, ５ｇ, 水湿潤品）を含有するＰＡＲＲビンに仕込まれる。そのスラリーは、５０ｐｓｉ水素下で室温でＰＡＲＲ震盪機で一晩震盪される。
そのスラリーは Supercel のパッドを通して濾過される。濾物が水（２０ｍＬ）と２ＢＥｔＯＨ（７ｍＬ）で濯がれる。合わされた濾液が氷酢酸（２．４ｍＬ，２．５ｇ，４１．６ミリモル）と混合され、そして７０℃で３０分間加熱される。その混合液は０℃に冷やされ、そして固体が濾取され、イソプロパノール（５０ｍＬ）で洗浄され、そして乾燥されて、３．２ｇの生成物（２０ミリモル，４９％収率）が得られる。この物質のＨＰＬＣアッセイで、９９．７％（曲線下面積）３−イソブチルＧＡＢＡであることが分かった。鏡像体分析（ＨＰＬＣ）で、その３−イソブチルＧＡＢＡが異性体の混合物としてであることが示され、９７．８２％が目的のＳ−異性体（プレガバリン）であり、２．１８％が目的でないＲ−異性体であることが示される。
【００６６】
Ｂ．（Ｓ）−３−シアノ−５−メチルヘキサン酸のtert−ブチルアンモニウム
塩のプレガバリンへの転化
Ｓ−シアノ酸のtert−ブチルアンモニウム塩（実施例２Ａに記載の通りに調製したもの，９７％Ｓ−異性体，８．０ｇ，３５．０ミリモル）が、水酸化カリウム（９１％フレーク，見掛け２．２ｇ，正味２．０ｇ，３５．６ミリモル）、水（１５ｍＬ）、及び２ＢＥｔＯＨ（１１ｍＬ）と一緒に、スポンジニッケル触媒（Ａ−７０００，５ｇ, 水湿潤品）を含有するＰＡＲＲビンに仕込まれる。そのスラリーは、５０ｐｓｉ水素下で室温でＰＡＲＲ震盪機で一晩震盪される。
そのスラリーは Supercel のパッドを通して濾過される。濾物が水（２０ｍＬ）と２ＢＥｔＯＨ（トルエンで変性されたエタノール)(７ｍＬ）で濯がれる。合わされた濾液が氷酢酸（４．１ｍＬ，４．３ｇ，７１．６ミリモル）と混合される。得られる溶液が７０℃に加熱されてから、室温までゆっくり冷やされる。次いで、その反応スラリーは０〜５℃で６時間攪拌されて濾過される。固体がＩＰＡ（５０ｍＬ）で濯がれ、そして減圧オーブン中で２日間乾燥されて、３．４ｇの固体（６１．０％通し収率）が得られる。ＨＰＬＣ分析で、この生成物は９７．２０％（面積）３−イソブチルＧＡＢＡとして同定され、その９９．９２％が目的のＳ−異性体（プレガバリン）であると同定される。
【００６７】
アルゴンでパージされた６００ｍＬ加圧反応器に、３−シアノ−５−メチル−３−ヘキセン酸tert−ブチルアンモニウム（実施例１Ａに記載の通りに調製されたもの，３６ｇ，１５９．１ミリモル）及び〔（Ｒ，Ｒ）−ＭｅＤｕＰＨＯＳ〕Ｒｈ（ＣＯＤ）+ ＢＦ4 - （０．０５４ｇ，０．０８９４ミリモル）が仕込まれる。その反応器は、アルゴンで加圧パージされる（３×５０ｐｓｉ）。別の１０００ｍＬ反応器に３６０ｍＬのメタノールが仕込まれる。このメタノールは、アルゴンで加圧パージされる（３×５０ｐｓｉ）。次いで、そのメタノールが上記の基質と触媒を含有する反応器に仕込まれる。その溶液は、アルゴンで加圧パージされ（３×５０ｐｓｉ）、次いで、水素で５０ｐｓｉに加圧され、２７〜３３℃で一晩攪拌される。水素圧が抜かれ、そしてその溶液はアルゴンでパージされる。その溶液は、９０ｍＬの水中の水酸化カリウム（９１％，１０．３ｇ，１６７ミリモル）の溶液を含有する容器に移される。その溶液は、約１８０ｍＬに減圧濃縮される。その濃縮溶液は、スポンジニッケルＡ−７０００（１２．０ｇ, ５０％水湿潤品）を含有する６００ｍＬ加圧反応器に移される。その溶液は、アルゴンでパージされ（３×５０ｐｓｉ）、次いで、水素で５０ｐｓｉに加圧され、そして一晩攪拌される。水素圧が抜かれる。その溶液は、アルゴンでパージされて濾過される。濾物が９０ｍＬのメタノールで洗浄される。濾液が減圧濃縮されてメタノールが除かれ、そして７２ｍＬのイソプロピルアルコールが加えられる。その溶液は６５℃に加熱される。氷酢酸（９．４ｍＬ，１７１ミリモル）が仕込まれ、そしてその溶液は７３℃に加熱される。その溶液は素早く５０℃まで冷やされ、次いで、室温までゆっくり冷やされる。そのスラリーは０〜５℃で３．５時間冷却される。そのスラリーは濾過され、濾物がイソプロピルアルコールで洗浄される。その固体は４５℃で減圧乾燥されて、１８．４ｇ（７３％収率）のプレガバリンが白色固体として得られる（９９．８９％Ｓ）。
【００６８】
アルゴンでパージされた１７０Ｌ加圧反応器に、３−シアノ−５−メチル−３−ヘキセン酸tert−ブチルアンモニウム（１０ｋｇ，４４．２モル，実施例１Ａに記載の通りに調製されたもの）及び〔（Ｒ，Ｒ）−ＭｅＤｕＰＨＯＳ〕Ｒｈ（ＣＯＤ）+ ＢＦ4 - （０．０１５ｋｇ，０．００２５モル）が仕込まれる。その反応器は、アルゴンで加圧パージされる（３×５０ｐｓｉ）。別の１７０Ｌ反応釜に１００Ｌのメタノールが仕込まれる。この反応器は真空脱気されてから、アルゴンで満たされる。その反応釜は、アルゴンで５０ｐｓｉに加圧されてから排気される。この全パージ操作がもう２回繰り返される。そのメタノールが上記の基質と触媒を含有する反応器に仕込まれる。その溶液は、アルゴンで加圧パージされ（３×５０ｐｓｉ）、次いで、水素で５０ｐｓｉに加圧され、２７〜３３℃で一晩攪拌される。水素圧が抜かれ、そしてその溶液は窒素でパージされる。その溶液は、２５Ｌの水中の水酸化カリウム（９１％，２．９ｋｇ，４６．４モル）の溶液を含有する別の１７０Ｌ反応釜中に濾過される。５Ｌのメタノール洗浄液が移送配管を清浄にするために使用される。濾液は、減圧蒸留により５０〜６０Ｌの容量に濃縮される。その濃縮溶液は、スポンジニッケルＡ−７０００（５．０ｋｇ, ５０％水湿潤品）を含有する別の１７０Ｌ反応器に移される。その溶液は、窒素でパージされる（３×５０ｐｓｉ）。次いで、その反応器は、水素で５０ｐｓｉに加圧され、そして一晩攪拌される。水素圧が抜かれ、そして、その溶液は窒素でパージされる。その溶液は別の１７０Ｌ反応釜内に濾過され、フィルターと配管が３０Ｌのメタノールで濯がれる。濾液が減圧蒸留により２５〜３５Ｌの容量に濃縮されてから、３０Ｌのイソプロピルアルコールが加えられる。その溶液は減圧蒸留により約１８Ｌまで濃縮される。イソプロピルアルコール（２０Ｌ）及び水（５Ｌ）が仕込まれ、そしてその溶液が６０〜６５℃に加熱される。氷酢酸（２．９ｋｇ，４７．７モル）が仕込まれ、そしてその溶液は還流するまで加熱される。水（８Ｌ）が仕込まれて溶液になる。その溶液は、素早く５０℃まで冷やされ、次いで、−５℃±５℃まで約５．５時間かけて冷やされる。そのスラリーは−５℃±５℃に約１０時間保持されてから、濾過され、そしてイソプロピルアルコール（１０Ｌ）で洗浄される。その溶媒湿潤濾物は、１７０Ｌ反応釜に仕込まれてから水（２０Ｌ）とイソプロピルアルコール（４０Ｌ）が仕込まれる。そのスラリーは、還流するまで加熱されて透明溶液になり、別の１７０Ｌ反応釜中に濾過される。その溶液は、素早く５０℃まで冷やされ、次いで、−５℃±５℃まで約３．５時間かけて冷やされる。そのスラリーは−５℃±５℃に約１６時間保持される。固体が濾取され、そしてイソプロピルアルコール（１０Ｌ）で洗浄される。その固体は４５℃で３日間減圧乾燥されて、４．０ｋｇ（５７％）のプレガバリンが白色固体として得られる（９９．８４％Ｓ）。
【００６９】
実施例５
３−シアノ−５−メチル−３−ヘキセン酸（フリー酸）の水素化
【化３３】
【００７０】
［表９］
───────────────────────────────────
材料 分子量 量 ミリモル
───────────────────────────────────
３−シアノ−５−メチル−３−ヘキセン酸 153 200 mg 1.307
[(S,S)-Me-BPE]Rh(COD) + BF4 - 618.48 20 mg 0.0327
(2.5 mol%)
メタノール 4 mL
水素 50 psi(4 bar)
───────────────────────────────────
【００７１】
Ａ． フリーのヘキセン酸がメタノール中に溶解され、そしてキラル触媒がその溶液に加えられた。その混合液は、５０ｐｓｉの水素下で２４℃で１９時間震盪された。サンプルがプロトンＮＭＲによって分析され、そして反応が２４％完了していることが確認され、そのシアノヘキサン酸は９５％ e.e.(Ｓ）を有した。
１当量（０．１８ｍＬ）のトリエチルアミンがその反応混合液に加えられ、そして震盪が更に５時間続けられた（２４℃，５０ｐｓｉ）。その反応混合液は濾過され、そして溶媒が留去された。生成物がプロトンＮＭＲによって分析され、Ｓ−鏡像体について９５％ e.e. を有する約４３％の目的の（Ｓ）−３−シアノ−５−メチルヘキサン酸を含有することが分かった。
【００７２】
Ｂ． 上の操作に従って、２５０ｍｇ（１．６３４ミリモル）の３−シアノ−５−メチル−３−ヘキセン酸を、５ｍＬのメタノール中の８ｍｇ（０．０１６３４ミリモル）の〔（Ｓ，Ｓ）−Ｅｔ−ＢＰＥ〕Ｒｈ（ＣＯＤ）+ ＢＦ4 - 及び０．０２３ｍＬ（０．１６３４ミリモル；０．１当量）のトリエチルアミンの存在下で、２４℃で４０時間水素（５０ｐｓｉ）と反応させた。その反応混合液は濾過され、溶媒が留去され、そして、プロトンＮＭＲによって、生成物がＳ−鏡像体について８４％ e.e. を有する７１％の（Ｓ）−３−シアノ−５−メチルヘキサン酸であることが分かった。
【００７３】
Ｃ． 反応混合液に塩基が加えられなかったことを除いて、上の操作が繰り返された。生成物は、プロトンＮＭＲにより、Ｓ−鏡像体について９１％ e.e. を有する２６％の（Ｓ）−３−シアノ−５−メチルヘキサン酸であることが分かった。
【００７４】
Ｄ． 上の操作に従って、２００ｍｇ（１．３０７ミリモル）の３−シアノ−５−メチル−３−ヘキセン酸を、１０ｍｇ（０．０１３０７ミリモル）の〔（Ｓ，Ｓ）−Ｅｔ−ＤｕＰＨＯＳ〕Ｒｈ（ＣＯＤ）+ ＢＦ4 - の存在下で、水素（５０ｐｓｉ，１００時間）と反応させた。生成物は、プロトンＮＭＲにより、Ｓ−鏡像体について５６％ e.e. を有する８２％の（Ｓ）−３−シアノ−５−メチルヘキサン酸であることが分かった。
【００７５】
Ｅ． 反応混合液に０．１当量（０．０２ｍＬ，０．１３０７ミリモル）のトリエチルアミンが加えられたことを除いて、実施例５Ｄの操作が繰り返された。反応は１６時間後に止まり、そして、生成物は、Ｓ−鏡像体について６８％ e.e. を有する８６％の（Ｓ）−３−シアノ−５−メチルヘキサン酸であることが分かった。
【００７６】
Ｆ． 反応混合液に１当量（０．１８ｍＬ，１．３０７ミリモル）のトリエチルアミンが加えられたことを除いて、実施例５Ｅの操作が繰り返された。反応は１６時間後に止まった。生成物は、プロトンＮＭＲにより、Ｓ−鏡像体について５６％ e.e. を有する９２％転化の（Ｓ）−３−シアノ−５−メチルヘキサン酸であることが分かった。
【００７７】
Ｇ． 上の一般的操作に従って、２５０ｍｇ（１．６３４ミリモル）の３−シアノ−５−メチル−３−ヘキセン酸を、メタノール（１０ｍＬ）中の１２ｍｇ（０．０１６３４ミリモル）の〔（Ｒ，Ｒ）−ＤＩＰＡＭＰ〕Ｒｈ（ＣＯＤ）+ ＢＦ4 - の存在下で、水素（５０ｐｓｉ，１６時間）と反応させて、Ｒ−鏡像体について７２％ e.e. を有する５１％の（Ｓ）−３−シアノ−５−メチルヘキサン酸が得られた。
【００７８】
実施例６
プレガバリンの再結晶
０．６％の（Ｒ）−鏡像体を含有するプレガバリン固体（１１７ｋｇ，７３５モル）が水（５５０Ｌ；４．７Ｌ／ｋｇプレガバリン）及びイソプロピルアルコール（１１００Ｌ；９．４Ｌ／ｋｇプレガバリン）と混合される。その混合物は固体を溶解させるために加熱され（約７５℃±５℃）、熱時濾過され、そして０℃±５℃まで冷却されて結晶を析出する。その固体が遠心分離で集められ、そしてイソプロピルアルコールで濯がれる。その湿った固体は３５〜３５℃で減圧乾燥されてから粉砕され、９１．８ｋｇ（７８．５％）のプレガバリンが白色結晶固体として得られる。鏡像体比率は、９９．９４％（Ｓ）−鏡像体と０．０６％の（Ｒ）−鏡像体であった。
本発明品及びそれを製造しかつ使用する方法が、十分に明確かつ正確に記載され、また、当業者が本発明を製造しかつ使用できるように正確な用語が使用されてきた。前述したものは、本発明の好ましい態様を説明するものであって、本発明の精神及び請求の範囲に記載の本発明の範囲を逸脱することなく修飾がなされ得ることが理解されるべきである。発明と見做す主題を特定的に指摘しかつ明確に特許請求するために、この明細書を請求の範囲が締め括る。
【発明の分野】
【０００１】
この発明は、（Ｓ）−（＋）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸（プレガバリン）を不斉合成法で製造する方法に関する。プレガバリンは、発作障害、痛み、及び精神障害の治療及び予防に有用である。
【発明の背景】
【０００２】
（Ｓ）−（＋）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸は、一般的にプレガバリンとして知られている。この化合物は、（Ｓ）−（＋）−β−イソブチル−γ−アミノ酪酸、（Ｓ）−イソブチル−ＧＡＢＡ、及びＣＩ−１００８とも呼ばれる。プレガバリンは、内生阻害性神経伝達物質γ−アミノ酪酸又はＧＡＢＡに関連しており、脳の神経活性の調節に関与している。プレガバリンは、Silverman et al の米国特許第５，５６３，１７５号に記載のように、抗発作活性を有する。プレガバリンについての他の適応症も現在追求されている（例えば、Guglietta et al への米国特許第６，１２７，４１８号；及び Singh et alへの米国特許第６，００１，８７６号を参照のこと）。
発作は、正常な脳の機能を破壊する過剰な非同時性神経活動として定義される。発作は、ＧＡＢＡ神経伝達物質の濃度を調節することにより抑制され得ると考えられる。ＧＡＢＡの濃度が脳の境界値を下回ると、発作が起こる (Karlsson et al., Biochem. Pharmacol, 1974,23:3053)；ＧＡＢＡのレベルがひきつけの間に脳内で上昇すると、発作が終わる (Havashi. Physiol. (London), 1959:145:570) 。
【０００３】
ＧＡＢＡの神経伝達物質としての重要性、ひきつけ状態及び他の運動障害へのその効果の故に、脳内でのＧＡＢＡの濃度を上げるために種々のアプローチがなされてきた。１つのアプローチでは、Ｌ−グルタミン酸デカルボキシラーゼ（ＧＡＤ）を活性化する化合物がＧＡＢＡの濃度を上昇させるために使用されてきた。というのは、ＧＡＤとＧＡＢＡの濃度が平行して変動し、そして上昇したＧＡＤ濃度がＧＡＢＡ濃度を上昇させるからである (Janssens de Varebeke et al.,
Biochem. Pharmacol., 1983;32:2751; Loscher, Biochem. Pharmacol., 1982;31:837; Phillips et al., Biochem. Pharmacol., 1982;31:2257)。例えば、ＧＡＤ活性化剤であるラセミ体化合物（±）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸（ラセミ体イソブチル−ＧＡＢＡ）は、望ましくない運動失調の副作用を避けながら発作を抑制する能力を有する。
【０００４】
ラセミ体イソブチル−ＧＡＢＡの抗ひきつけ効果は、主としてそのＳ−鏡像体（プレガバリン）に起因している。即ち、イソブチル−ＧＡＢＡのＳ−鏡像体はそのＲ−鏡像体よりも良好な抗ひきつけ活性を示す（例えば、Yuen et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1994.4:823 を参照のこと）。かくして、プレガバリンを商業的に有用たらしめるには、実質的にＲ−鏡像体のないＳ−鏡像体を製造する効率的な方法が必要である。
プレガバリンを製造するために幾つかの方法が使用されている。典型的には、ラセミ体混合物が合成されてからそのＲ−及びＳ−鏡像体に分割される（アジド中間体を介して合成する米国特許第５，５６３，１７５号を参照のこと）。別の方法は、潜在的に不安定なニトロ化合物を使用するもので、ニトロメタン、及び潜在的に発熱性で危険な反応においてアミンに還元される中間体を包含する。この合成は、その反応が−７８℃で行なわれなければならないリチウム・ビス（トリメチルシリルアミド）も使用する (Andruszkiewicz et al., Synthesis. 1989:953) 。もっと最近では、そのラセミ体が“マロン酸”合成によって、及びホフマン合成によって製造されている（米国特許第５，８４０，９５６号；第５，６３７，７６７号；第５，６２９，４４７号；及び第５，６１６，７９３号）。これら方法に従ってプレガバリンを得るため、ラセミ体を分割する伝統的な方法が使用されている。伝統的な分割は、目的のＳ−鏡像体を分離して精製するのに、キラルな分割剤との塩の製造を包含する。これは、有意な処理を包含し、更にその分割剤に付随する実質的な付加的コストも包含する。分割剤の部分的再利用は可能であるが、付加的な処理だけでなく、廃棄物発生に伴う処理が必要になる。更には、目的ではないＲ−鏡像体は効率的に再利用されることができないので、最終的に廃棄物として捨てられる。かくして、ラセミ体の半分だけが目的生成物なので、プレガバリンの最大理論収率は５０％である。このことは、製造コスト及び能力の要素である、その方法の効率的生産量（所与の反応器容量で製造されることができる量）を少なくさせる。
【０００５】
プレガバリンは、幾つかの異なる合成スキームを介して直接合成されてきた。１つの方法には、注意深く制御された条件下での低温（≦３５℃）でのｎ−ブチルリチウムの使用が含まれる。この合成ルートは、最終生成物中に目的の立体化学配置を導入するためのキラル助剤として（４Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−５−フェニル−２−オキサゾリジノンの使用を必要とする（米国特許第５，５６３，１７５号）。かくして、これら一般的戦略は、標的化合物を高い鏡像体純度で提供するが、それらは、取り扱いが難しい費用のかかる試薬、並びに必要とされる運転温度に到達させるための格別な低温装置を用いるので、大規模合成には実用的ではない。
プレガバリンは、商業的な医薬製品として開発されているので、その大規模合成のための効率的でコスト効果がありしかも安全な方法の必要性が存在している。商業的製造に通用するためには、そのような方法は、高度に鏡像体選択的であること、例えば、正しい鏡像体が実質的に過剰であるように生成物が生成することが必要である。この発明の目的は、そのような方法、即ち、不斉水素化方法を提供することである。
【０００６】
不斉水素化方法は、幾つかの化合物について公知である。Burk et alは、ＷＯ９９／３１０４１及びＷＯ９９／５２８５２において、鏡像体的に豊富化された２−置換スクシン酸誘導体を提供するための、β−置換及びβ，β−ジ置換イタコン酸誘導体の不斉水素化を記載している。そのイタコン酸基質は、２つのカルボキシル基を有するもので、その水素化で鏡像体が豊富に生成するように仕向けるのに要求される立体的及び電子的配置を提供する。その開示内容は、少なくとも９５％過剰の鏡像体を有する水素化生成物を得るには、式ＲＲ’Ｃ＝Ｃ（ＣＯ2 Ｍｅ）ＣＨ2 ＣＯ2 - Ｙ+ の塩形態が必要とされることを教示している。
米国特許第４，９３９，２８８号によれば、不斉水素化は、イソブチル基を有する基質では十分に働かない。本発明者らは、今回、式ｉＰｒＣＨ＝Ｃ（ＣＮ）ＣＨ2 ＣＯ2 Ｒのイソブチルシアノカルボン酸、塩又はエステル基質が選択的に水素化されることができ、その後、水素化されて実質的に純粋なプレガバリンをもたらすことができる、鏡像体的に豊富化されたニトリル誘導体を提供できることを発見した。この選択率は、ニトリル部分の立体配置及び誘導効果がカルボキシ基に比較して劇的に相違することから、特に驚くべきものである。事実、このタイプのシアノ置換カルボキシオレフィンの不斉水素化が成功したという先行技術の教示は一切存在しない。
【発明の要旨】
【０００７】
本発明は、（Ｓ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸（プレガバリン）を製造する効率的方法を提供する。この方法は、シアノ置換オレフィンを不斉水素化して、（Ｓ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸のシアノ前駆体を生成させることを含んでなる。この方法は、更に、そのシアノ中間体を（Ｓ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸に転化させる反応を含んでなる。本明細書に記載される（Ｓ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸の不斉合成は、目的ではない（Ｒ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸よりも実質的に豊富化されたプレガバリンをもたらす。このＲ−鏡像体は、最終生成物の僅少なパーセンテージとして生成するに過ぎない。
本発明は、プレガバリンを製造する従来法に比べて幾つかの利点を与える。例えば、目的ではないＲ−鏡像体を除去するための処理及びそれに続くその廃棄物の廃棄が最小限で済む。Ｓ−鏡像体が最終生成物中にずっと豊富なので、この不斉アプローチはより効率的である。更には、本法は、従来法に要求されるような危険なニトロ化合物、費用のかかるキラル補助剤、又は低温の使用を必要としない。更に、化学量論量のキラル物質を必要とする伝統的な分割アプローチ又はキラル補助剤ルートと違って、この合成は、触媒として、化学量論を下回る量のキラル物質を用いるだけである。かくして、本発明の方法は、経済的及び環境的利点の両方を有する。
【発明の詳しい説明】
【０００８】
本明細書で使用される“低級アルキル”又は“アルキル”という用語は、１〜６炭素原子を有する直鎖状又は分枝状の炭化水素を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、及びそれらに類したものが含まれる。
“アリール”は、単環（例えば、フェニル）、多環（例えば、ビフェニル）、又は少なくとも１つの環が芳香族である縮合多環（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ナフチル、アントラニル、又はフェナントリル）を有する芳香族炭素環基を意味する。このアリール基は、未置換であっても、アルキル、Ｏ−アルキル及びＳ−アルキル、ＯＨ、ＳＨ、−ＣＮ、ハロゲン、１，３−ジオキソラニル、ＣＦ3 、ＮＯ2 、ＮＨ2 、ＮＨＣＨ3 、Ｎ（ＣＨ3)2 、ＮＨＣＯ−アルキル、−（ＣＨ2)m ＣＯ2 Ｈ、−（ＣＨ2)m ＣＯ2 −アルキル、−（ＣＨ2)m ＳＯ3 Ｈ、−ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル)2、−（ＣＨ2)m ＰＯ3 Ｈ2 、−（ＣＨ2)m ＰＯ3(アルキル)2、−（ＣＨ2)m ＳＯ2 ＮＨ2 、及び−（ＣＨ2)m ＳＯ2 ＮＨ−アルキルであって、アルキルが上記の通りに定義されかつｍが１、２又は３である置換基から選択される１〜３の置換基で置換されていてもよい。本発明の好ましいアリール基はフェニルである。典型的な置換アリール基には、メチルフェニル、４−メトキシビフェニル、３−クロロ−１−ナフチル、及びジメチルアミノフェニルが含まれる。
【０００９】
“アリールアルキル”という用語は、アリール部分（上で定義した通り）で置換されたアルキル部分（やはり上で定義した通り）を意味する。例には、ベンジル及び２−ナフチルエチルが含まれる。
この出願における特許を含む全ての文献の開示内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、（Ｓ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸（プレガバリン）の効率的な合成法を提供する。この合成は、以下のスキーム１に示される。
【００１０】
【化１３】
【００１１】
（式中、Ｒ1 は、低級アルキル、アリール、アリールアルキル又はアリルであり；そして、Ｙは、カチオン、好ましくは、Ｈ+ 、tert−ブチルアンモニウムのような１級又は２級アミンの塩、アルカリ土類金属、又はナトリウムのようなアルカリ金属である。）
スキーム１に示すように、シアノアルカン酸の金属塩２（Ｙは例えばカリウムである）は、シアノヘキセン酸エステル１ａ又は１ｂから、逐次的な不斉水素化とフリーの酸又は塩へのエステル加水分解によって得られる。続く、ニッケルのような触媒での通常の水素化によるニトリル２の還元とそれに続くそのカルボン酸塩の酸性化によってプレガバリンが与えられる。また、これら工程は、不斉水素化のための基質が酸又は塩４：
【００１２】
【化１４】
【００１３】
（式中、ＸはＣＯ2 Ｈ又はＣＯ2 −Ｙであって、Ｙはカチオンである。）
となるように逆転されることができる。化合物４は、個別のＥ又はＺ幾何異性体としても、それらの混合物としても存在できる。塩は、フリーの酸（ＸがＣＯ2 Ｈ）を金属水酸化物、例えば、ＫＯＨのような強塩基と反応させることによって形成されることができる。また、塩は、例えば、アミン（Ｗ）又はホスフィン（Ｗ）から誘導されるような対イオンＷＨ+ で形成されることができる。１級Ｃ1-10アルキルアミン及びシクロアルキルアミン、特にtert−ブチルアミンが好ましい。トリエチルアミンのような３級アミンも使用することができる。もう一度言うが、続く標準的方法によるニトリル２の還元とそれに続くそのカルボン酸塩の酸性化によってプレガバリンが与えられる。
スキーム１によるプレガバリンの一般的合成では、シアノオレフィン化合物１ａ又は１ｂがエステル加水分解と不斉水素化を受けて、目的の３−シアノ−５−メチルヘキサン酸又は対応するカルボン酸塩２を形成する。このオレフィン基質は、個別のＥ又はＺ幾何異性体であっても、それらの混合物であってもよい。続くニトリル２の還元とそれに続くカルボン酸塩の酸性化がプレガバリンを与える。
【００１４】
この不斉水素化工程は、キラル触媒、好ましくは、Strem Chemicals, Inc.(7 Mulliken Way, Newburyport, MA 01950-4098) 及び Chirotech Technology Limited (Cambdidge Science Park, Cambridge, Great Britain) (米国特許第5,532,395 と 5,171,892を参照のこと) から商業的に入手できる（Ｒ，Ｒ）−ＤｕＰＨＯＳ又は（Ｓ，Ｓ）−ＤｕＰＨＯＳリガンドのロジウム錯体の存在下で行なわれる。このリガンドは、好ましくは、式：
【００１５】
【化１５】
【００１６】
（式中、Ｒは低級アルキルである。）
を有する。Ｒについての好ましいアルキル基は、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル又はヘキシルのようなｎ−アルキル基である。Ｒについてのより好ましいアルキル基は、メチル又はエチルである。使用できる他の触媒には、式：
【００１７】
【化１６】
【００１８】
を有するキラル−ＢＰＥ及びキラル−ＤＩＰＡＭＰのロジウム錯体が含まれる。そのような触媒は、概して、１，５−シクロオクタジエン（ＣＯＤ）と錯体化されている。これら物質は、Burk. et al により J. Am. Chem. Soc., 1995; 117:9375に十分に記載されている。
不斉水素化反応は、水素雰囲気下で行なわれ、好ましくは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、又はそのようなアルコールと水の混合物のようなプロトン性溶媒中で行なわれる。
シアノヘキセン酸エステル出発材料（例えば、１ａ）は容易に入手できる (Yamamoto et al., Bull. Chem. Soc. Jap., 1985;58:3397) 。それらは、以下のスキーム２に従って調製されることができる。
【００１９】
【化１７】
【００２０】
（式中、Ｒ1 は上でスキーム１において定義した通りであり、Ｒ2 はＣＯＣＨ3 又はＣＯ2 アルキルである。）
スキーム２に従う化合物１ａの合成では、アクリロニトリルの２−メチルプロパナールへのアミンで触媒された付加（即ち、Baylis-Hillman反応）で、シアノアリルアルコールが得られる。この縮合を触媒するのに使用される典型的なアミンには、１，４−ジアザビシクロ〔２，２，２〕オクタン(Dabco) のような物質が含まれる。そのシアノアリルアルコールは、その後、アルキルカーボネート（例えば、クロルギ酸エチルのようなハロギ酸アルキルとの反応による）又はそれぞれの酢酸エステル（無水酢酸又は塩化アセチルとの反応による）のいずれかに転化される。次いで、得られる２−（２−メチルプロピル）−２−プロペンニトリルがパラジウムで触媒されたカルボニル化に付されて、３−シアノ−５−メチル−３−ヘキセン酸エステル１ａを生成する（例えば、Ｒ1 がメチル又はエチルである）。
【００２１】
以下のスキーム３に示された本発明の一態様では、まず、不斉水素化が１ａ（例えば、Ｒ1 がエチルである）に行なわれて、（Ｓ）−３−シアノ−５−メチルヘキサン酸エステル３を生成する。そのエステル基質（例えば、Ｒ1 はアルキルである）に、ビスホスホランシリーズからのキラル（Ｓ，Ｓ）水素化触媒、例えば、〔（Ｓ，Ｓ）−Ｍｅ−ＤｕＰＨＯＳ〕Ｒｈ（ＣＯＤ）+ ＢＦ4 - を使用すると、目的のＳ−鏡像体に富んだ生成物が得られる。そのエステル３は、続いて酸又は塩２に加水分解される。以下のスキーム３は、この合成ルートであってＹがスキーム１について上で定義した通りである合成ルートを示す。触媒〔（Ｒ，Ｒ）−Ｍｅ−ＤｕＰＨＯＳ〕Ｒｈ（ＣＯＤ）+ ＢＦ4 - に代えることによって、その水素化生成物は、（Ｒ）−３−シアノ−５−メチルヘキサン酸エチルエステルに富んだものとなる。典型的には、これら水素化方法は、少なくとも９０％の基質転化率と２０〜２５％の鏡像体富化率（enantiomeric enrichment (e.e.)) を提供する。更なる生成物の富化率が、以下に記載するような、キラル分割剤での選択率再結晶によってもたらされる。
【００２２】
【化１８】
【００２３】
本発明の好ましい態様が、スキーム４に示される。そこでは、まず、エステル１ａが３−ヘキセン酸４の塩（例えば、Ｙがナトリウム又はカリウムであるスキーム４に示した４ａ）に加水分解される。次いで、そのシアノヘキセン酸塩４ａは塩２に水素化される。シアノヘキセン酸塩４ａは、水素化の前に単離されても
in situで調製されてもよい。以下のスキーム４は、Ｙがスキーム１について上で定義された通りである、この好ましい態様を示している。塩４ａの水素化の明らかな特徴は、目的のＳ−鏡像体２が、ビスホスホランシリーズからのキラル（Ｒ，Ｒ）触媒、例えば、〔（Ｒ，Ｒ）−Ｍｅ−ＤｕＰＨＯＳ〕Ｒｈ（ＣＯＤ）+ ＢＦ4 - を使用することにより得られる点である。このことは、エステル基質１ａ（スキーム３）の水素化と比較した場合、絶対的立体化学における意外なスイッチに相当する。加えて、塩４ａの水素化において達成される鏡像体選択率はずっと高い。典型的には、少なくとも約９５％ e.e. である。カチオンＹの選択は、臨界的ではない考えられる。というのは、同程度の鏡像体選択率が金属カチオン（例えば、Ｋ+ ）及び非金属カチオン（例えば、tert−ブチルアンモニウム）で観察されるからである。理論に拘束されることを望まないが、基質１ａ及び４ａの対照的な特徴は、各々の基質の官能基と触媒中のロジウム中心との間の結合相互作用に由来し、それが、今度は、そのオレフィンの水素化中の表面選択性の方向と度合いの両方に影響しているかも知れない。かくして、エステル１ａの水素化においては、シアノ置換基が触媒への結合に参加することができる。この効果は、カルボン酸基による結合が優勢であると考えられるところの塩４ａの水素化では、完全に無くなると考えられる。
【００２４】
【化１９】
【００２５】
更なる態様として、本発明は、式４：
【化２０】
【００２６】
（式中、ＸはＣＯ2 Ｈ又はＣＯ2 −Ｙであって、Ｙは、スキーム１について上で定義した通りのカチオンである。）
の新規な化合物を提供する。これら化合物は、プレガバリンの合成における有用な基質である。
本発明の別の好ましい態様では、最終プレガバリン生成物が（Ｓ）−マンデル酸と共に選択的に再結晶されて、目的のＳ−異性体の更に高められた富化率が与えられ得る。かくして、高いレベル（少なくとも５０％まで）の（Ｒ）−鏡像体が、Ｓ−マンデル酸塩を介する古典的分割によって除去されることができる（米国特許第 5,840,956号；米国特許第 5,637,767号）。そのような選択的再結晶に適する溶媒には、例えば、水又はアルコール（例えば、メタノール、エタノール、及びイソプロパノール、及びそれらに類したもの）、又は水とアルコールの混合物が含まれる。一般に、過剰なマンデル酸が使用される。マンデル酸を他の酸と一緒に使用できることも留意されるべきである。
【００２７】
また、低レベル（≦１％）の（Ｒ）−鏡像体を含有するプレガバリンが、例えば、水／イソプロピルアルコールからの簡単な再結晶によって、＞９９．９％の（Ｓ）−鏡像体に富化されることができる。高レベル（３．５％まで）の（Ｒ）−鏡像体を含有するプレガバリンも、＞９９．９％の（Ｓ）−鏡像体に到達するには通常再結晶を繰り返すことが必要となるが、例えば、水／イソプロピルアルコールからの簡単な再結晶によって富化されることができる。本明細書で使用される“実質的に純水な”プレガバリンとは、Ｓ−鏡像体が少なくとも約９５重量％であり、Ｒ−鏡像体が約５％以下であることを意味する。
次の詳細な実施例は、本明細書の特定の態様を更に例示するものである。これら実施例は、本発明の範囲を限定することを意図していないのでそのように解釈されるべきである。出発材料及び種々の中間体は、商業的供給源から得られても、商業的に入手可能な化合物から調製されても、有機化学の分野の当業者に周知である合成方法を使用して調製されてもよい。
【実施例】
【００２８】
出発材料の調製
３−ヒドロキシ−４−メチル−２−メチレンペンタンニトリル
【化２１】
【００２９】
オーバヘッド攪拌器を有する２５０ｍＬの３頸丸底フラスコに、０．３６ｇ（１．６ミリモル）の２，６−ジ−tert−ブチル−４−メチルフェノール、３７ｇ（０．３３モル）の１，４−ジアザビシクロ〔２，２，２〕オクタン、６０ｍＬ（０．６６モル）のイソブチルアルデヒド、５２ｍＬ（０．７９モル）のアクリロニトリル、及び７．２ｍＬ（０．４モル）の水が仕込まれる。その反応混合液は、５０℃で２４時間攪拌され、２５℃に冷却され、そして３３ｍＬ（０．３８モル）の塩酸と１００ｍＬの水の溶液の中に注がれて反応を止められる。その生成物は１２０ｍＬの塩化メチレンで抽出される。その酸性水層が２５ｍＬの塩化メチレンで再度抽出される。合わされた塩化メチレン層がロータリーエバポレーターによって濃縮され、７９．９ｇ（９６．７％）の３−ヒドロキシ−４−メチル−２−メチレンペンタンニトリルが黄色オイルとして得られ（これは、放置すると白色固体に固化する）。ＨＰＬＣアッセイにより９６．７％（曲線下面積）であるので、更に精製することなしに次工程に使用されることができる。
【００３０】
炭酸２−シアノ−１−イソプロピル−アリルエステルエチルエステル
【化２２】
【００３１】
オーバヘッド攪拌器を有する窒素パージされた５Ｌの３頸丸底フラスコに、１５０ｇ（１．２モル）の３−ヒドロキシ−４−メチル−２−メチレンペンタンニトリル、１．０Ｌの塩化メチレン、及び１７０ｍＬ（２．１モル）のピリジンが仕込まれる。その溶液は氷浴中で１０〜１５℃に冷やされる。１Ｌの目盛り付き滴下ロートを使用して、０．５Ｌの塩化メチレンと２００ｍＬ（２．１モル）のクロルギ酸エチルの混合液が、２０±５℃の反応温度を維持しながら、ゆっくり加えられる。その反応液は、更に約２時間２２±３℃で攪拌される。その反応液は、２００ｍＬ（２．３モル）の塩酸と１．２５Ｌの水を含有する６Ｌの分液ロート中に注がれる。下層の有機層が再度６０ｍＬ（０．７モル）のＨＣｌと０．５Ｌの水の溶液で洗浄される。その有機層は、無水硫酸マグネシウム（３０ｇ）で乾燥され、濾過され、そしてロータリーエバポレーターによって濃縮され、２２６ｇの炭酸２−シアノ−１−イソプロピル−アリルエステルエチルエステルが黄色オイルとして得られ、これは、更に精製することなしに次工程に使用されることができる。
【００３２】
酢酸２−シアノ−１−イソプロピル−アリルエステル（塩化アセチルを使用）
【化２３】
【００３３】
オーバヘッド攪拌器を有する窒素パージされた５Ｌの３頸丸底フラスコに、５０ｇ（０．４モル）の３−ヒドロキシ−４−メチル−２−メチレンペンタンニトリル、０．４Ｌの塩化メチレン、及び８０ｍＬ（１モル）のピリジンが仕込まれる。その溶液は氷浴中で１０〜１５℃に冷やされる。５００ｍＬの目盛り付き滴下ロートを使用して、１００ｍＬの塩化メチレンと４３ｍＬ（０．６モル）の塩化アセチルの混合液が、２５±５℃の反応温度を維持しながら、ゆっくり加えられる。その反応液は、更に約１時間２２±３℃で攪拌される。その反応液は、８５ｍＬ（１．０モル）の塩酸と７５０ｍＬの水を含有する４Ｌの分液ロート中に注がれる。下層の有機層が再度２０ｍＬ（０．２モル）のＨＣｌと２５０ｍＬの水の溶液で洗浄される。その有機層は、無水硫酸マグネシウム（２０ｇ）で乾燥され、濾過され、そしてロータリーエバポレーターによって濃縮され、６６ｇの酢酸２−シアノ−１−イソプロピル−アリルエステルが黄色オイルとして得られ、これは、更に精製することなしに次工程に使用されることができる。
【００３４】
酢酸２−シアノ−１−イソプロピル−アリルエステル（無水酢酸を使用）
オーバヘッド攪拌器、温度プローブ、還流管、及び窒素導入口を装備した５００ｍＬの４頸丸底フラスコに、無水酢酸（４０ｍＬ，０．４５モル）が仕込まれる。この溶液は５０℃に加熱され、そして、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−４−メチル−２−メチレンペンタンニトリル（５０ｇ，０．４モル）と４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１．５ｇ）の溶液が３５分かけて添加される。外部加熱なしに５０〜６３℃の温度が維持される。添加が完了した後、その反応混合液６０℃に７５分間加熱される。その溶液は３０℃まで冷やされ、そして、その冷やされた反応混合液は、３０ｍＬのtert−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）と２５ｍＬの水で希釈される。この混合液は１０℃に冷やされて、５０％水酸化ナトリウム水溶液（３７ｇ，０．４６モル）の４５ｍＬの水で希釈された溶液が、冷却されながら、温度が約１５℃に維持されるように加えられる。最終ｐＨ調整のために、５０％水酸化ナトリウム水溶液９．８ｇ（０．１２モル）が滴下され、９．４の最終ｐＨにされる。１０ｍＬの水と１０〜１５ｍＬのＭＴＢＥを加えた後、その反応混合液は分液される。上層の有機生成物層が分液され、２５ｍＬの食塩水で洗浄され、硫酸マグネシウムで乾燥され、そして減圧濃縮されて、６３．７ｇ（９５％）の酢酸２−シアノ−１−イソプロピル−アリルエステルが淡黄色オイルとして得られる。
【００３５】
３−シアノ−５−メチル−３−ヘキセン酸エチル
【化２４】
【００３６】
オーバヘッド攪拌器を有する高圧反応器に、３．０ｇ（１３．４ミリモル）の酢酸パラジウム、７．０ｇ（２６．８ミリモル）のトリフェニルホスフィン、炭酸２−シアノ−１−イソプロピル−アリルエステルエチルエステルを含有する２２６ｇ（０．９２モル）の粗製オイル、及び５００ｍＬのエタノールが仕込まれる。一酸化炭素が２８０〜３００ｐｓｉで導入され、そしてその混合液が攪拌されながら５０℃に一晩加熱される。その赤褐色溶液がセライトを通して濾過されて固体が除去される。濾液は、ロータリーエバポレーターによって濃縮され、１６５ｇの粗製黄色オイル生成物である３−シアノ−５−メチル−３−ヘキセン酸エチルが得られ、これは、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）により、Ｅ及びＺ幾何異性体の混合物として８４％（面積）と分析される。この粗生成物は、更に精製することなしに使用できるが、減圧蒸留（６０〜７０℃で０．６〜１．０ｍｍＨｇ）によって精製されて、ＧＣにより≧９５％（面積）と分析される無色オイルをもたらす。
【００３７】
３−シアノ−５−メチル−３−ヘキセン酸エチル（ＫＢｒを使用）
オーバヘッド攪拌器を有する高圧反応器に、酢酸パラジウム（０．５２ｇ，２．３ミリモル）、トリフェニルホスフィン（０．６５ｇ，２．３ミリモル）、臭化カリウム（５．５ｇ，４．８ミリモル）、炭酸２−シアノ−１−イソプロピル−アリルエステルエチルエステルを含有する粗製オイル（２４０ｇ，１．２モル）、トリエチルアミン（２．２ｇ，２２ミリモル）、エタノール２Ｂ（４５ｍＬ）、及びアセトニトリル（２００ｍＬ）が仕込まれる。一酸化炭素が５０ｐｓｉで導入され、そしてその混合液が攪拌されながら５０℃で一晩加熱される。１、３及び６時間後に反応器の圧力が１０〜１５ｐｓｉに抜かれ、そして、一酸化炭素が再び５０ｐｓｉに充填される。その反応混合液はセライトを通して濾過されて固体が除去される。濾液は、ロータリーエバポレーターによって濃縮されてから、８００ｍＬのヘキサンが加えられる。得られる混合液は、５００ｍＬの水で２回洗浄され、そしてヘキサンが減圧留去されて、１４７ｇの粗製３−シアノ−５−メチル−３−ヘキセン酸エチルがオイルとして得られる。この粗生成物は、分別蒸留（６０〜７０℃で０．７ｍｍＨｇ）によって精製される。
【００３８】
３−シアノ−５−メチル−３−ヘキセン酸エチル（ＮａＢｒを使用）
オーバヘッド攪拌器を有する高圧反応器に、０．５ｇ（０．５ミリモル）のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、０．５ｇの（２．０ミリモル）のトリフェニルホスフィン、０．５ｇ（５．０ミリモル）の臭化ナトリウム、４．５ｍＬ（２５．０ミリモル）のジイソプロピルエチルアミン、８．３５ｇ（５０．０ミリモル）の酢酸２−シアノ−１−イソプロピル−アリルエステル、及び１００ｍＬのエタノールが仕込まれる。一酸化炭素が４０〜５０ｐｓｉで導入され、そしてその混合液が攪拌されながら５０℃で２４時間加熱される。その褐色溶液はセライトを通して濾過されて固体が除去される。濾液は、ロータリーエバポレーターによって濃縮される。濃縮された反応混合液は、１５０ｍＬのメチルtert−ブチルエーテルで希釈されて水で洗浄される。その溶媒がロータリーエバポレーターによって留去されて、７．７ｇの粗製黄色オイル生成物である３−シアノ−５−メチル−３−ヘキセン酸エチルが得られる（ＧＣアッセイで８５面積％）。この粗生成物は、更に精製することなしに使用されても、減圧蒸留（６０〜７０℃で０．６〜１．０ｍｍＨｇ）によって精製されてもよい。
【００３９】
実施例１
３−シアノ−５−メチル−３−ヘキセン酸塩の合成
Ａ．３−シアノ−５−メチル−３−ヘキセン酸のtert−ブチルアンモニウム塩
【化２５】
【００４０】
［表１］
───────────────────────────────────
材料 分子量 量 ミリモル
───────────────────────────────────
３−シアノ−５−メチル−３−ヘキセン酸エチル 181.24 20.02 g 110
ＬｉＯＨ Ｈ2 Ｏ 41.96 13.0 g 310
テトラヒドロフラン 75 mL
水 25 mL
塩酸（２Ｎ） 必要量
酢酸エチル 必要量
tert−ブチルアミン 73.14 9.27 g 127
───────────────────────────────────
【００４１】
３−シアノ−５−メチル−３−ヘキセン酸エチル（Ｅ及びＺ異性体の混合物）及び水酸化リチウム水和物がテトラヒドロフランと水の混合液中に懸濁される。そのスラリーは、室温で４時間激しく攪拌される。その混合液は、ｐＨ２まで酸性にされ（３ＮＨＣｌ）、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）中に抽出される。合わされた有機層が乾燥（ＭｇＳＯ4 ）され、そして溶媒が減圧留去されて粗製３−シアノ−５−メチル−３−ヘキセン酸が得られる。その粗製の酸を酢酸エチル（４００ｍＬ）中に溶解させ、そして酢酸エチル（２０ｍＬ）中のtert−ブチルアミンの溶液が加えられる。白色結晶性固体が析出するにつれて溶液の温度が約１０℃上昇する。その生成物が濾取されて減圧乾燥される。収率２２．１５ｇ，９７．９ミリモル，８９％。
【００４２】
Ａ１．３−シアノ−５−メチル−３−ヘキセン酸tert−ブチルアンモニウム塩
（別法）
適切な大きさの３頸丸底フラスコに、３−シアノ−５−メチル−３−ヘキセン酸エチルを含有する５０ｇのオイル（２９．９ｇ含有重量，１６５ミリモル）が仕込まれる。５０ｍＬの水中のＫＯＨ（９１％，１０．２ｇ，１６５．１ミリモル）の溶液がそのエステル溶液に２０分間かけて加えられ、そしてその溶液は更に１時間攪拌される。水（５０ｍＬ）が加えられ、そしてその溶液は８０ｍＬまで減圧濃縮される。その水溶液は、ＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で洗浄され、生成物含有水層が濃塩酸（２０ｍＬ）で１のｐＨまで酸性化される。得られる酸がＭＴＢＥ（１００ｍＬ）中に抽出される。その生成物含有ＭＴＢＥ溶液は、減圧濃縮される。得られるオイルは、イソプロピルアルコール（５８ｍＬ）とヘプタン（８５ｍＬ）中に溶解され、そしてこの溶液がセライトを通して濾過される。濾物が、イソプロピルアルコール（５８ｍＬ）とヘプタン（８５ｍＬ）の混合液で洗浄される。tert−ブチルアミンがその溶液に加えられて粘稠なゲル様スラリーを形成する。そのスラリーは、還流まで加熱されて溶液になる。その溶液は、室温までゆっくり冷やされる。得られるスラリーは、０〜５℃まで１．５時間冷やされてから濾過され、そしてイソプロピルアルコール（５０ｍＬ）とヘプタン（１５０ｍＬ）の混合液で洗浄される。固体が４５〜５０℃で減圧乾燥され、Ｅ及びＺ異性体の混合物である２３．１ｇ（６２％）の３−シアノ−５−メチル−３−ヘキセン酸tert−ブチルアンモニウム塩が白色固体として得られる。Ｚ異性体は、イソプロピルアルコールとヘプタンからの再結晶により、９９％を越える異性体純度で得られることができる。
【００４３】
Ｂ．３−シアノ−５−メチル−３−ヘキセン酸のカリウム塩
【化２６】
【００４４】
［表２］
───────────────────────────────────
材料 供給源 分子量 量 ミリモル
───────────────────────────────────
３−シアノ−５−メチル− PD61966X130 181.24 90.8 g 501
３−ヘキセン酸エチル
水酸化カリウム８５％ Ardrich 56.11 33.1 g 501
メタノール Fischer 90 mL
tert−ブチルメチルエーテル Fischer 900 mL
───────────────────────────────────
【００４５】
水溶液カリウムがメタノール（７０ｍＬ）中に溶解されて、高速攪拌されている３−シアノ−５−メチル−３−ヘキセン酸エチル（Ｅ及びＺ幾何異性体の混合物）に、４５℃を下回る温度が維持されるような速度で加えられる。残存メタノール性水溶液カリウムは、追加のメタノール（２×１０ｍＬ）でその混合液中に濯ぎ入れられる。その混合液は、４５℃で１時間攪拌されてから、室温まで冷やされ、その間に結晶性固体が形成される。tert−ブチルメチルエーテル（６００ｍＬ）が、激しく攪拌されるその混合液にゆっくり加えられる。固体がガラス濾過で濾取され、tert−ブチルメチルエーテル（３×１００ｍＬ）で洗浄され、そして乾燥されて、表題化合物が得られる。収率８３．９ｇ，４３９ミリモル，８８％。
【００４６】
実施例２
３−シアノ−５−メチル−３−ヘキセン酸塩の不斉水素化
Ａ．（Ｓ）−３−シアノ−５−メチルヘキサン酸のtert−ブチルアンモニウム塩
【化２７】
【００４７】
［表３］
───────────────────────────────────
材料 分子量 量 ミリモル
───────────────────────────────────
３−シアノ−５−メチル−３− 226.33 19.0 g 84
ヘキセン酸のtert−ブチルアンモニウム塩
[(R,R)-MeDuPHOS]Rh(COD) + BF4 - 604 49.6 mg 0.082
メタノール 32 200 mL
水素 2 44 psi(3 bar)
───────────────────────────────────
【００４８】
丸底フラスコに、３−シアノ−５−メチル−３−ヘキセン酸のtert−ブチルアンモニウム塩（実施例１Ａからのもの）及び〔（Ｒ，Ｒ）−ＭｅＤｕＰＨＯＳ〕Ｒｈ（ＣＯＤ）+ ＢＦ4 - が窒素雰囲気下で仕込まれる。脱酸素されたメタノールがシリンジから加えられ、そしてその溶液が部分的真空と窒素充填の繰り返しによって脱酸素される。６００ｍＬのＰＡＲＲ加圧容器が、３回、圧力をかけては抜くことによって水素でパージされる。次いで、その容器は５５℃に加熱される。基質と触媒の溶液がカニューレによってその反応器に移され、その容器は、水素で再度パージされてから最終的に３バール（４４ｐｓｉ）に加圧される。攪拌が開始され、水素吸収が始まる。その容器は、水素吸収が終わるまで（〜４５分）、繰り返し３バール圧まで加圧される。加圧下で５５℃で更に１時間攪拌した後、加熱を止める。反応器が室温まで冷えたら、水素圧を抜き、容器を窒素でパージし、そして反応混合液が丸底フラスコに移される。溶媒が減圧留去されて粗生成物が得られる。少量のサンプルが抜き取られて、塩酸水溶液での処理及びジクロロメタン中への抽出により、（Ｓ）−３−シアノ−５−メチルヘキサン酸に転化される。ＧＣ分析で、９５．０％ e.e.(Ｓ）を有する還元シアノアルカンへ１００％転化されたことが分かる。
【００４９】
Ｂ．（Ｓ）−３−シアノ−５−メチルヘキサン酸のカリウム塩（基質の触媒への
比率（Ｓ／Ｃ）１０００／１）
【化２８】
【００５０】
［表４］
───────────────────────────────────
材料 分子量 量 ミリモル
───────────────────────────────────
３−シアノ−５−メチル−３− 191.3 11.03 g 57.7
ヘキセン酸のカリウム塩
[(R,R)-MeDuPHOS]Rh(COD) + BF4 - 604 10mL MeOH 18.2 X10-3
中 11 mg S/C=1000w/w
メタノール 32 100 mL
水素 2 60 psi(4 bar)
───────────────────────────────────
【００５１】
ガラスライナーに、３−シアノ−５−メチル−３−ヘキセン酸のカリウム塩（実施例１Ｂからのもの）及びメタノールが仕込まれ、そして６００ｍＬのＰＡＲＲ水素化容器内に置かれる。その容器に、窒素でパージされてから６０ｐｓｉの水素でパージされ、ガスの完全な平衡を確認するために１０分間攪拌され、そして圧力が抜かれることが５サイクル行われる。その容器を４５℃に加熱し、脱酸素されたメタノール中の〔（Ｒ，Ｒ）−ＭｅＤｕＰＨＯＳ〕Ｒｈ（ＣＯＤ）+ ＢＦ4 - の溶液（１０ｍＬ中１１ｍｇ）がシリンジから加えられる。その容器は水素で再度パージされてから、攪拌されながら６０ｐｓｉに加圧される。周期的に水素が加えられて５０〜６０ｐｓｉの圧力が維持される。１２０分後に水素吸収が終わる。２時間後、その反応混合液は室温まで冷やされ、圧力が抜かれ、そして溶媒が留去されて粗生成物が得られる。少量のサンプルが抜き採られて、１ＮＨＣｌで酸性にされ、（Ｓ）−３−シアノ−５−メチルヘキサン酸が得られる。ＧＣ分析で、９６．７％ e.e. を有するＳ異性体へ＞９９％転化されたことが分かる。
【００５２】
Ｃ．（Ｓ）−３−シアノ−５−メチルヘキサン酸のカリウム塩（基質の触媒への
比率（Ｓ／Ｃ）３２００／１，６４０ミリモル）
【化２９】
【００５３】
［表５］
───────────────────────────────────
材料 分子量 量 ミリモル
───────────────────────────────────
３−シアノ−５−メチル−３− 181.2 123 g 640
ヘキセン酸カリウム
[(R,R)-MeDuPHOS]Rh(COD) + BF4 - 604 123 mg 0.204
メタノール 32 1015 mL
水素 2 60 psi(4 bar)
───────────────────────────────────
【００５４】
ガラスライナーに、３−シアノ−５−メチル−３−ヘキセン酸カリウム（実施例１Ｂからのもの）及びメタノール（１０００ｍＬ）が仕込まれた。そのライナーは、２ＬのＰＡＲＲ水素化容器内に置かれた。その容器に、窒素でパージされてから６０ｐｓｉの水素でパージされ、そして圧力が抜かれることが５サイクル行われる。次いで、その容器は４５℃に加熱された。脱酸素されたメタノール中の〔（Ｒ，Ｒ）−ＭｅＤｕＰＨＯＳ〕Ｒｈ（ＣＯＤ）+ ＢＦ4 - の溶液（１５ｍＬ）がシリンジから加えられた。その容器は水素で３度パージされてから６５ｐｓｉに加圧され、そして攪拌が始められた。周期的に水素が加えられて５０〜６５ｐｓｉの圧力が維持された。２時間半後に水素吸収が終わり、その容器は室温まで冷やされ、そして一晩攪拌されたままにされた。圧力が抜かれ、その混合液がフラスコに移され、そして溶媒が減圧留去されて、生成物が得られた。少量のサンプルが抜き採られて、（Ｓ）−３−シアノ−５−メチルヘキサン酸メチルに転化された。ガスクロマトグラフィー分析で、＞９９％の転化率で９７．５％ e.e. が得られたことが分かった。
【００５５】
Ｄ．（Ｓ）−３−シアノ−５−メチルヘキサン酸のtert−ブチルアンモニウム塩
（Ｓ／Ｃ比 ２７００／１，５５７ミリモル）
【化３０】
【００５６】
［表６］
───────────────────────────────────
材料 分子量 量 ミリモル
───────────────────────────────────
３−シアノ−５−メチル−３− 226.33 125.8 g 557
ヘキセン酸tert−ブチルアンモニウム
[(R,R)-MeDuPHOS]Rh(COD) + BF4 - 604 125 mg 0.082
メタノール 32 200 mL
水素 2 50-65 psi
───────────────────────────────────
【００５７】
ガラスライナーに、３−シアノ−５−メチル−３−ヘキセン酸tert−ブチルアンモニウム及びメタノール（１０００ｍＬ）が仕込まれた。そのライナーは、２ＬのＰＡＲＲ水素化容器に入れられた。その容器に、窒素でパージされてから６０ｐｓｉの水素でパージされ、そして圧力が抜かれることが５サイクル行われる。次いで、その容器は４５℃に加熱された。脱酸素されたメタノール（１５ｍＬ）中の〔（Ｒ，Ｒ）−ＭｅＤｕＰＨＯＳ〕Ｒｈ（ＣＯＤ）+ ＢＦ4 - の溶液がシリンジから加えられた。その容器は水素で３度パージされてから６５ｐｓｉに加圧され、そして攪拌が始められた。周期的に水素が加えられて５０〜６５ｐｓｉの圧力が維持された。４時間後に水素吸収が終わり、更に１時間後、その容器は室温まで冷やされた。圧力が抜かれ、その混合液がフラスコに移され、そして溶媒が減圧留去されて、生成物が得られた。少量のサンプルが抜き採られ、メタノールと１ＮＨＣｌとの反応により（Ｓ）−３−シアノ−５−メチルヘキサン酸メチルに転化された。ＧＣ分析で、＞９９％の転化率で９７．７％ e.e. が得られたことが分かった。
【００５８】
Ｅ．３−シアノ−５−メチル−３−ヘキセン酸エチルから in situで生成した３
−シアノ−５−メチルヘキサン酸のカリウム塩
【化３１】
【００５９】
［表７］
───────────────────────────────────
材料 分子量 量 ミリモル
───────────────────────────────────
３−シアノ−５−メチル−３− 181.2 10.81 g 59.7
ヘキセン酸エチル
[(R,R)-MeDuPHOS]Rh(COD) + BF4 - 604 18.0 mg 29.8X10-3
メタノール 32 120 mL
水 18 18 mL
水素 2 60 psi(4 bar)
───────────────────────────────────
【００６０】
ガラスライナーに、３−シアノ−５−メチル−３−ヘキセン酸エチル（上で調製された出発材料）、メタノール（１００ｍＬ）、及び水（１８ｍＬ）が仕込まれる。水酸化カリウムが攪拌しながら加えられる。そのライナーは、６００ｍＬのＰＡＲＲ水素化容器内に置かれる。その容器に、窒素でパージされてから６０ｐｓｉの水素でパージされ、そして圧力が抜かれることが５サイクル行われる。その容器は５５℃に加熱される。脱酸素されたメタノール中の〔（Ｒ，Ｒ）−ＭｅＤｕＰＨＯＳ〕Ｒｈ（ＣＯＤ）+ ＢＦ4 - の溶液（２０ｍＬ中１８．０ｍｇ）がシリンジから加えられる。その容器は水素で再度パージされてから攪拌されながら６０ｐｓｉに加圧される。周期的に水素が加えられて５０〜６０ｐｓｉの圧力が維持される。５時間後に水素吸収が終わる。更に１時間経過後、その混合液は室温まで冷やされ、そして圧力が抜かれる。その混合液はフラスコに移され、そして溶媒が減圧留去されて、生成物が得られる。少量のサンプルが抜き採られて、１Ｎ塩酸との反応により（Ｓ）−３−シアノ−５−メチルヘキサン酸メチルに転化される。ＧＣ分析で、９８．７％の転化率で９６．６％ e.e. Ｓ異性体の目的シアノアルカン酸塩が得られたことが分かる。
【００６１】
実施例３
３−シアノ−５−メチル−３−ヘキセン酸エチルの水素化
【化３２】
【００６２】
［表８］
───────────────────────────────────
材料 分子量 量 ミリモル
───────────────────────────────────
３−シアノ−５−メチル−３−ヘキセン酸エチル 181 0.36 g 2.00
[(R,R)-MeDuPHOS]Rh(COD) + BF4 - 604 1.2 mg 2X10-3
メタノール 5 mL
水素 60 psi(4 bar)
───────────────────────────────────
【００６３】
Ａ． この反応は、注入隔壁及び注入バルブを装備した５０ｍＬマイクロ反応器中で行なわれる。マイクロ反応器がガラスライナーと一緒に使用される。攪拌しながら部分的脱気と窒素再充填を４サイクル行なうことにより、メタノールが脱酸素される。３−シアノ−５−メチル−３−ヘキセン酸エチルを仕込まれたライナーと磁気攪拌バーがこのマイクロ反応器内に置かれ、続いてそのマイクロ反応器が組み立てられる。その容器に水素を負荷してから圧力を抜くのを３サイクル行なうことにより、水素雰囲気が確立される。メタノール（４ｍＬ）が加えられてから、その容器が６０℃のスターラーホットプレート上の油浴中に入れられて、熱平衡（内温〜４５℃）に到達させる。小さな Schlenk管に〔（Ｒ，Ｒ）−ＭｅＤｕＰＨＯＳ〕Ｒｈ（ＣＯＤ）+ ＢＦ4 - が仕込まれ、そして部分的に脱気してから窒素を再充填するのを４サイクル行なうことにより、窒素雰囲気が確立される。この触媒は、１ｍＬの溶媒中に１．２ｍｇの触媒を含有する溶液が得られるようにメタノール中に溶解される。１ｍＬの触媒溶液がシリンジからこのマイクロ反応器に加えられる。その容器について、水素で６０ｐｓｉに加圧することにより再度パージされてからその圧力が抜かれることが４サイクル行なわれる。次いで、その容器は、６０ｐｓｉに負荷が加えられ、水素吸収が終わった（〜３時間）と判定されるまで攪拌される。その反応器は、油浴から取り出されて冷やされる。次いで、圧力が抜かれて溶媒が減圧留去される。ＧＣ分析で、９９％転化され、２２．７％ e.e.(Ｒ）であったことが分かる。
【００６４】
Ｂ． 実施例３Ａの一般的操作に従うことにより、２００ｍｇ（１．１９０ミリモル）の３−シアノ−５−メチル−３−ヘキセン酸メチルが３ｍＬのメタノール中に溶解され、そして４３ｍｇ（０．０６ミリモル）の〔（Ｒ，Ｒ）−Ｅｔ−ＤｕＰＨＯＳ〕Ｒｈ（ＣＯＤ）+ ＢＦ4 - の存在下で、水素ガス（６０ｐｓｉ）と反応され、１０％転化率で、３３％ e.e.(Ｒ）を有する３−シアノ−５−メチルヘキサン酸メチルが得られた。
【００６５】
実施例４
プレガバリンの合成
Ａ．（Ｓ）−３−シアノ−５−メチルヘキサン酸のカリウム塩のプレガバリン
への転化
Ｓ−シアノ酸のカリウム塩（実施例２Ｂに記載の通りに調製したもの，９４．９％Ｓ−異性体，８．０ｇ，４１．４ミリモル）が、水酸化カリウム（９１％フレーク，見掛け４４．０ｍｇ，正味４０．０ｍｇ，０．７ミリモル）、水（１５ｍＬ）、及び２ＢＥｔＯＨ（即ち、トルエンで変性されたもの)(１０ｍＬ）と一緒に、スポンジニッケル触媒（Ａ−７０００，Activated Metals and Chemicals. Inc., P.O. Box 4130, Severville, TN37864, ５ｇ, 水湿潤品）を含有するＰＡＲＲビンに仕込まれる。そのスラリーは、５０ｐｓｉ水素下で室温でＰＡＲＲ震盪機で一晩震盪される。
そのスラリーは Supercel のパッドを通して濾過される。濾物が水（２０ｍＬ）と２ＢＥｔＯＨ（７ｍＬ）で濯がれる。合わされた濾液が氷酢酸（２．４ｍＬ，２．５ｇ，４１．６ミリモル）と混合され、そして７０℃で３０分間加熱される。その混合液は０℃に冷やされ、そして固体が濾取され、イソプロパノール（５０ｍＬ）で洗浄され、そして乾燥されて、３．２ｇの生成物（２０ミリモル，４９％収率）が得られる。この物質のＨＰＬＣアッセイで、９９．７％（曲線下面積）３−イソブチルＧＡＢＡであることが分かった。鏡像体分析（ＨＰＬＣ）で、その３−イソブチルＧＡＢＡが異性体の混合物としてであることが示され、９７．８２％が目的のＳ−異性体（プレガバリン）であり、２．１８％が目的でないＲ−異性体であることが示される。
【００６６】
Ｂ．（Ｓ）−３−シアノ−５−メチルヘキサン酸のtert−ブチルアンモニウム
塩のプレガバリンへの転化
Ｓ−シアノ酸のtert−ブチルアンモニウム塩（実施例２Ａに記載の通りに調製したもの，９７％Ｓ−異性体，８．０ｇ，３５．０ミリモル）が、水酸化カリウム（９１％フレーク，見掛け２．２ｇ，正味２．０ｇ，３５．６ミリモル）、水（１５ｍＬ）、及び２ＢＥｔＯＨ（１１ｍＬ）と一緒に、スポンジニッケル触媒（Ａ−７０００，５ｇ, 水湿潤品）を含有するＰＡＲＲビンに仕込まれる。そのスラリーは、５０ｐｓｉ水素下で室温でＰＡＲＲ震盪機で一晩震盪される。
そのスラリーは Supercel のパッドを通して濾過される。濾物が水（２０ｍＬ）と２ＢＥｔＯＨ（トルエンで変性されたエタノール)(７ｍＬ）で濯がれる。合わされた濾液が氷酢酸（４．１ｍＬ，４．３ｇ，７１．６ミリモル）と混合される。得られる溶液が７０℃に加熱されてから、室温までゆっくり冷やされる。次いで、その反応スラリーは０〜５℃で６時間攪拌されて濾過される。固体がＩＰＡ（５０ｍＬ）で濯がれ、そして減圧オーブン中で２日間乾燥されて、３．４ｇの固体（６１．０％通し収率）が得られる。ＨＰＬＣ分析で、この生成物は９７．２０％（面積）３−イソブチルＧＡＢＡとして同定され、その９９．９２％が目的のＳ−異性体（プレガバリン）であると同定される。
【００６７】
アルゴンでパージされた６００ｍＬ加圧反応器に、３−シアノ−５−メチル−３−ヘキセン酸tert−ブチルアンモニウム（実施例１Ａに記載の通りに調製されたもの，３６ｇ，１５９．１ミリモル）及び〔（Ｒ，Ｒ）−ＭｅＤｕＰＨＯＳ〕Ｒｈ（ＣＯＤ）+ ＢＦ4 - （０．０５４ｇ，０．０８９４ミリモル）が仕込まれる。その反応器は、アルゴンで加圧パージされる（３×５０ｐｓｉ）。別の１０００ｍＬ反応器に３６０ｍＬのメタノールが仕込まれる。このメタノールは、アルゴンで加圧パージされる（３×５０ｐｓｉ）。次いで、そのメタノールが上記の基質と触媒を含有する反応器に仕込まれる。その溶液は、アルゴンで加圧パージされ（３×５０ｐｓｉ）、次いで、水素で５０ｐｓｉに加圧され、２７〜３３℃で一晩攪拌される。水素圧が抜かれ、そしてその溶液はアルゴンでパージされる。その溶液は、９０ｍＬの水中の水酸化カリウム（９１％，１０．３ｇ，１６７ミリモル）の溶液を含有する容器に移される。その溶液は、約１８０ｍＬに減圧濃縮される。その濃縮溶液は、スポンジニッケルＡ−７０００（１２．０ｇ, ５０％水湿潤品）を含有する６００ｍＬ加圧反応器に移される。その溶液は、アルゴンでパージされ（３×５０ｐｓｉ）、次いで、水素で５０ｐｓｉに加圧され、そして一晩攪拌される。水素圧が抜かれる。その溶液は、アルゴンでパージされて濾過される。濾物が９０ｍＬのメタノールで洗浄される。濾液が減圧濃縮されてメタノールが除かれ、そして７２ｍＬのイソプロピルアルコールが加えられる。その溶液は６５℃に加熱される。氷酢酸（９．４ｍＬ，１７１ミリモル）が仕込まれ、そしてその溶液は７３℃に加熱される。その溶液は素早く５０℃まで冷やされ、次いで、室温までゆっくり冷やされる。そのスラリーは０〜５℃で３．５時間冷却される。そのスラリーは濾過され、濾物がイソプロピルアルコールで洗浄される。その固体は４５℃で減圧乾燥されて、１８．４ｇ（７３％収率）のプレガバリンが白色固体として得られる（９９．８９％Ｓ）。
【００６８】
アルゴンでパージされた１７０Ｌ加圧反応器に、３−シアノ−５−メチル−３−ヘキセン酸tert−ブチルアンモニウム（１０ｋｇ，４４．２モル，実施例１Ａに記載の通りに調製されたもの）及び〔（Ｒ，Ｒ）−ＭｅＤｕＰＨＯＳ〕Ｒｈ（ＣＯＤ）+ ＢＦ4 - （０．０１５ｋｇ，０．００２５モル）が仕込まれる。その反応器は、アルゴンで加圧パージされる（３×５０ｐｓｉ）。別の１７０Ｌ反応釜に１００Ｌのメタノールが仕込まれる。この反応器は真空脱気されてから、アルゴンで満たされる。その反応釜は、アルゴンで５０ｐｓｉに加圧されてから排気される。この全パージ操作がもう２回繰り返される。そのメタノールが上記の基質と触媒を含有する反応器に仕込まれる。その溶液は、アルゴンで加圧パージされ（３×５０ｐｓｉ）、次いで、水素で５０ｐｓｉに加圧され、２７〜３３℃で一晩攪拌される。水素圧が抜かれ、そしてその溶液は窒素でパージされる。その溶液は、２５Ｌの水中の水酸化カリウム（９１％，２．９ｋｇ，４６．４モル）の溶液を含有する別の１７０Ｌ反応釜中に濾過される。５Ｌのメタノール洗浄液が移送配管を清浄にするために使用される。濾液は、減圧蒸留により５０〜６０Ｌの容量に濃縮される。その濃縮溶液は、スポンジニッケルＡ−７０００（５．０ｋｇ, ５０％水湿潤品）を含有する別の１７０Ｌ反応器に移される。その溶液は、窒素でパージされる（３×５０ｐｓｉ）。次いで、その反応器は、水素で５０ｐｓｉに加圧され、そして一晩攪拌される。水素圧が抜かれ、そして、その溶液は窒素でパージされる。その溶液は別の１７０Ｌ反応釜内に濾過され、フィルターと配管が３０Ｌのメタノールで濯がれる。濾液が減圧蒸留により２５〜３５Ｌの容量に濃縮されてから、３０Ｌのイソプロピルアルコールが加えられる。その溶液は減圧蒸留により約１８Ｌまで濃縮される。イソプロピルアルコール（２０Ｌ）及び水（５Ｌ）が仕込まれ、そしてその溶液が６０〜６５℃に加熱される。氷酢酸（２．９ｋｇ，４７．７モル）が仕込まれ、そしてその溶液は還流するまで加熱される。水（８Ｌ）が仕込まれて溶液になる。その溶液は、素早く５０℃まで冷やされ、次いで、−５℃±５℃まで約５．５時間かけて冷やされる。そのスラリーは−５℃±５℃に約１０時間保持されてから、濾過され、そしてイソプロピルアルコール（１０Ｌ）で洗浄される。その溶媒湿潤濾物は、１７０Ｌ反応釜に仕込まれてから水（２０Ｌ）とイソプロピルアルコール（４０Ｌ）が仕込まれる。そのスラリーは、還流するまで加熱されて透明溶液になり、別の１７０Ｌ反応釜中に濾過される。その溶液は、素早く５０℃まで冷やされ、次いで、−５℃±５℃まで約３．５時間かけて冷やされる。そのスラリーは−５℃±５℃に約１６時間保持される。固体が濾取され、そしてイソプロピルアルコール（１０Ｌ）で洗浄される。その固体は４５℃で３日間減圧乾燥されて、４．０ｋｇ（５７％）のプレガバリンが白色固体として得られる（９９．８４％Ｓ）。
【００６９】
実施例５
３−シアノ−５−メチル−３−ヘキセン酸（フリー酸）の水素化
【化３３】
【００７０】
［表９］
───────────────────────────────────
材料 分子量 量 ミリモル
───────────────────────────────────
３−シアノ−５−メチル−３−ヘキセン酸 153 200 mg 1.307
[(S,S)-Me-BPE]Rh(COD) + BF4 - 618.48 20 mg 0.0327
(2.5 mol%)
メタノール 4 mL
水素 50 psi(4 bar)
───────────────────────────────────
【００７１】
Ａ． フリーのヘキセン酸がメタノール中に溶解され、そしてキラル触媒がその溶液に加えられた。その混合液は、５０ｐｓｉの水素下で２４℃で１９時間震盪された。サンプルがプロトンＮＭＲによって分析され、そして反応が２４％完了していることが確認され、そのシアノヘキサン酸は９５％ e.e.(Ｓ）を有した。
１当量（０．１８ｍＬ）のトリエチルアミンがその反応混合液に加えられ、そして震盪が更に５時間続けられた（２４℃，５０ｐｓｉ）。その反応混合液は濾過され、そして溶媒が留去された。生成物がプロトンＮＭＲによって分析され、Ｓ−鏡像体について９５％ e.e. を有する約４３％の目的の（Ｓ）−３−シアノ−５−メチルヘキサン酸を含有することが分かった。
【００７２】
Ｂ． 上の操作に従って、２５０ｍｇ（１．６３４ミリモル）の３−シアノ−５−メチル−３−ヘキセン酸を、５ｍＬのメタノール中の８ｍｇ（０．０１６３４ミリモル）の〔（Ｓ，Ｓ）−Ｅｔ−ＢＰＥ〕Ｒｈ（ＣＯＤ）+ ＢＦ4 - 及び０．０２３ｍＬ（０．１６３４ミリモル；０．１当量）のトリエチルアミンの存在下で、２４℃で４０時間水素（５０ｐｓｉ）と反応させた。その反応混合液は濾過され、溶媒が留去され、そして、プロトンＮＭＲによって、生成物がＳ−鏡像体について８４％ e.e. を有する７１％の（Ｓ）−３−シアノ−５−メチルヘキサン酸であることが分かった。
【００７３】
Ｃ． 反応混合液に塩基が加えられなかったことを除いて、上の操作が繰り返された。生成物は、プロトンＮＭＲにより、Ｓ−鏡像体について９１％ e.e. を有する２６％の（Ｓ）−３−シアノ−５−メチルヘキサン酸であることが分かった。
【００７４】
Ｄ． 上の操作に従って、２００ｍｇ（１．３０７ミリモル）の３−シアノ−５−メチル−３−ヘキセン酸を、１０ｍｇ（０．０１３０７ミリモル）の〔（Ｓ，Ｓ）−Ｅｔ−ＤｕＰＨＯＳ〕Ｒｈ（ＣＯＤ）+ ＢＦ4 - の存在下で、水素（５０ｐｓｉ，１００時間）と反応させた。生成物は、プロトンＮＭＲにより、Ｓ−鏡像体について５６％ e.e. を有する８２％の（Ｓ）−３−シアノ−５−メチルヘキサン酸であることが分かった。
【００７５】
Ｅ． 反応混合液に０．１当量（０．０２ｍＬ，０．１３０７ミリモル）のトリエチルアミンが加えられたことを除いて、実施例５Ｄの操作が繰り返された。反応は１６時間後に止まり、そして、生成物は、Ｓ−鏡像体について６８％ e.e. を有する８６％の（Ｓ）−３−シアノ−５−メチルヘキサン酸であることが分かった。
【００７６】
Ｆ． 反応混合液に１当量（０．１８ｍＬ，１．３０７ミリモル）のトリエチルアミンが加えられたことを除いて、実施例５Ｅの操作が繰り返された。反応は１６時間後に止まった。生成物は、プロトンＮＭＲにより、Ｓ−鏡像体について５６％ e.e. を有する９２％転化の（Ｓ）−３−シアノ−５−メチルヘキサン酸であることが分かった。
【００７７】
Ｇ． 上の一般的操作に従って、２５０ｍｇ（１．６３４ミリモル）の３−シアノ−５−メチル−３−ヘキセン酸を、メタノール（１０ｍＬ）中の１２ｍｇ（０．０１６３４ミリモル）の〔（Ｒ，Ｒ）−ＤＩＰＡＭＰ〕Ｒｈ（ＣＯＤ）+ ＢＦ4 - の存在下で、水素（５０ｐｓｉ，１６時間）と反応させて、Ｒ−鏡像体について７２％ e.e. を有する５１％の（Ｓ）−３−シアノ−５−メチルヘキサン酸が得られた。
【００７８】
実施例６
プレガバリンの再結晶
０．６％の（Ｒ）−鏡像体を含有するプレガバリン固体（１１７ｋｇ，７３５モル）が水（５５０Ｌ；４．７Ｌ／ｋｇプレガバリン）及びイソプロピルアルコール（１１００Ｌ；９．４Ｌ／ｋｇプレガバリン）と混合される。その混合物は固体を溶解させるために加熱され（約７５℃±５℃）、熱時濾過され、そして０℃±５℃まで冷却されて結晶を析出する。その固体が遠心分離で集められ、そしてイソプロピルアルコールで濯がれる。その湿った固体は３５〜３５℃で減圧乾燥されてから粉砕され、９１．８ｋｇ（７８．５％）のプレガバリンが白色結晶固体として得られる。鏡像体比率は、９９．９４％（Ｓ）−鏡像体と０．０６％の（Ｒ）−鏡像体であった。
本発明品及びそれを製造しかつ使用する方法が、十分に明確かつ正確に記載され、また、当業者が本発明を製造しかつ使用できるように正確な用語が使用されてきた。前述したものは、本発明の好ましい態様を説明するものであって、本発明の精神及び請求の範囲に記載の本発明の範囲を逸脱することなく修飾がなされ得ることが理解されるべきである。発明と見做す主題を特定的に指摘しかつ明確に特許請求するために、この明細書を請求の範囲が締め括る。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
（式中、Ｒ1 はアルキルである。）
の化合物を製造する方法であって、式：
【化２】
のアルケンをキラル触媒の存在下で不斉接触還元することを含んでなる方法。
【請求項２】
該キラル触媒が、式：
【化３】
（式中、Ｒはアルキルである。）
を有する（Ｓ，Ｓ）−ＤｕＰＨＯＳリガンドのロジウム錯体である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
該キラル触媒が、〔Ｒｈ（リガンド）（ＣＯＤ）〕ＢＦ4 である、請求項２記載の方法。
【請求項４】
Ｒがメチル又はエチルである、請求項２記載の方法。
【請求項５】
Ｒ1 がエチルである、請求項４記載の方法。
【請求項１】
式：
【化１】
（式中、Ｒ1 はアルキルである。）
の化合物を製造する方法であって、式：
【化２】
のアルケンをキラル触媒の存在下で不斉接触還元することを含んでなる方法。
【請求項２】
該キラル触媒が、式：
【化３】
（式中、Ｒはアルキルである。）
を有する（Ｓ，Ｓ）−ＤｕＰＨＯＳリガンドのロジウム錯体である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
該キラル触媒が、〔Ｒｈ（リガンド）（ＣＯＤ）〕ＢＦ4 である、請求項２記載の方法。
【請求項４】
Ｒがメチル又はエチルである、請求項２記載の方法。
【請求項５】
Ｒ1 がエチルである、請求項４記載の方法。
【公開番号】特開２００９−７３８４１（Ｐ２００９−７３８４１Ａ）
【公開日】平成２１年４月９日（２００９．４．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−２５４０６８（Ｐ２００８−２５４０６８）
【出願日】平成２０年９月３０日（２００８．９．３０）
【分割の表示】特願２００１−５５５０３３（Ｐ２００１−５５５０３３）の分割
【原出願日】平成１３年１月１１日（２００１．１．１１）
【出願人】（５０３１８１２６６）ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー (167)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年４月９日（２００９．４．９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年９月３０日（２００８．９．３０）
【分割の表示】特願２００１−５５５０３３（Ｐ２００１−５５５０３３）の分割
【原出願日】平成１３年１月１１日（２００１．１．１１）
【出願人】（５０３１８１２６６）ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー (167)
【Ｆターム（参考）】
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