プロゲステロン受容体モジュレーターとしてのピリジンイミダゾール及びアザ−インドール
【化１】
本発明は、式（Ｉ）及び（ＩＩ）に従う新規なピリミジンイミダゾール及びアザ−インドール、それらを含有する製薬学的組成物及び１種もしくはそれより多いエストロゲン受容体により媒介される障害の処置におけるそれらの使用を目的とする。本発明の化合物は、単独で又はプロゲストゲンもしくはプロゲストゲンアンタゴニストと組み合わされて、エストロゲンの枯渇と関連する障害、例えばのぼせ、膣乾燥、オステオペニア及び骨粗しょう症；乳房、子宮内膜、頸および前立腺のホルモン感受性ガン及び過形成；子宮内膜症、子宮フィブロイド、変形性関節症の処置において、ならびに避妊薬として有用である。
本発明は、式（Ｉ）及び（ＩＩ）に従う新規なピリミジンイミダゾール及びアザ−インドール、それらを含有する製薬学的組成物及び１種もしくはそれより多いエストロゲン受容体により媒介される障害の処置におけるそれらの使用を目的とする。本発明の化合物は、単独で又はプロゲストゲンもしくはプロゲストゲンアンタゴニストと組み合わされて、エストロゲンの枯渇と関連する障害、例えばのぼせ、膣乾燥、オステオペニア及び骨粗しょう症；乳房、子宮内膜、頸および前立腺のホルモン感受性ガン及び過形成；子宮内膜症、子宮フィブロイド、変形性関節症の処置において、ならびに避妊薬として有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、新規なピリジンイミダゾール及びアザ−インドール誘導体、それらを含有する製薬学的組成物ならびにプロゲステロン受容体のアゴニスト及びアンタゴニストにより媒介される障害及び疾患の処置又は予防におけるそれらの使用を目的とする。これらの化合物の臨床的使用はホルモン性避妊、続発性無月経、無月経、機能不全性子宮不正出血、子宮筋腫（ｕｔｅｒｉｎｅ ｌｅｉｏｍｙｏｍａｔａ）、子宮内膜症；多嚢胞性卵巣症候群、子宮内膜、卵巣、乳房、結腸、前立腺のガン及び腺ガンあるいは周期性月経出血の副作用のミニケーション（ｍｉｎｉｃａｔｉｏｎ）の処置及び／又は予防に関する。本発明の追加の使用は、食物摂取の刺激を含む。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
細胞内受容体は、遺伝子タンパク質の調節に含まれる１つの種類の構造的に関連するタンパク質である。ステロイド受容体は、プロゲステロン受容体（ＰＲ）、アンドロゲン受容体（ＡＲ）、エストロゲン受容体（ＥＲ）、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）及びミネラロコルチコイド受容体（ＭＲ）を含むこれらの受容体のサブセットである。そのような因子による遺伝子の調節は細胞内受容体及び遺伝子転写に影響するようなやり方で受容体に選択的に結合する能力を有する対応するリガンドを必要とする。
【０００３】
プロゲステロン受容体モジュレーター（プロゲスタゲン）は、哺乳類発育及びホメオスタシスにおいて重要な役割を果たすことが知られている。プロゲステロンは乳腺発育、排卵及び妊娠の維持に必要であることが知られている。現在、ステロイド性プロゲスチンアゴニスト及びアンタゴニストは避妊、ホルモン置換療法（ＨＲＴ）及び治療的流産のために臨床的に承認されている。さらに、子宮内膜症、子宮筋腫（フィブロイド）、機能不全性子宮不正出血及び乳ガンの処置におけるプロゲスチンアンタゴニストの価値に関して、優れた前臨床的及び臨床的証拠がある。
【０００４】
現在のステロイド性プロゲスタゲンは全く安全であり、十分に許容されることが証明されている。しかしながら、単独の、又はエストロゲン性化合物と組み合わされたこれらのステロイド性プロゲスタゲンに帰せられる副作用（例えば乳房圧痛、頭痛、抑うつ及び体重増加）が報告されたことがある。
【０００５】
１つの受容体に関するステロイド性リガンドは多くの場合に他のステロイド性受容体と交差−反応性を示す。例として、多くのプロゲスタゲンはグルココルチコイド受容体にも結合する。非−ステロイド性プロゲスタゲンはステロイドと分子的類似性を有しておらず、従って物理化学的性質、薬物動力学的（ＰＫ）パラメーター、組織分布（例えばＣＮＳ対末梢）における相違を予測することもでき、且つさらに重要なことに、非−ステロイド性プロゲスタゲンは他のステロイド受容体への交差−反応性を全く示さないか／より少なく示し得る。従って非−ステロイド性プロゲスタゲンは、予知可能な将来に生殖薬理学において主要な演者として現れそうである。
【０００６】
プロゲステロン受容体は２つのイソ型、全−長プロゲステロン受容体イソ型（ＰＲ−Ｂ）及びそのもっと短い片方（ＰＲ−Ａ）として存在することが知られていた。最近、プロゲステロン受容体ノックアウトマウス（ＰＲＫＯ、受容体のＡ−及びＢ−型の両方がない）、ＰＲ−Ａイソ型に関して特異的に（ＰＲＡＫＯ）及びＰＲ−Ｂイソ型に関して特異的に（ＰＲＢＫＯ）大打撃を受けた（ｋｎｏｃｋｏｕｔｔｉｎｇ）マウスにつき、広範囲の研究が行なわれた。繁殖可能性、排卵子宮受容能（ｏｖｕｌａｔｉｏｎ ｕｔｅｒｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｉｖｉｔｙ）、子宮増殖、乳腺の増殖、雌のマウスにおける性的受容能、雄のマウスにおける性的活動及び雄のマウスにおける嬰子殺しの傾向に関する生理学研究において、ＰＲＫＯ、ＰＲＡＫＯ及びＰＲＢＫＯに関して種々の表現型が見出された。これらの発見は、選択的なプロゲステロン受容体モジュレーター（ＳＰＲＭ）のみでなく、ＰＲ−Ａ又はＰＲ−Ｂ選択的プロゲステロン受容体モジュレーターも構築するという合成化学者にとって大きな挑戦を与えた。
【発明の開示】
【０００７】
発明の概略
本発明は、式（Ｉ）又は（ＩＩ）：
【０００８】
【化１】
【０００９】
［式中、
Ｒ１及びＲ２は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル又はヘテロアリール−アルキルより成る群から選ばれ；ここでシクロアルキル、アラルキル又はヘテロアリール−アルキル基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ（アルキル）、ＳＯ２（アルキル）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、−ＯＲＣ、−ＳＯ２−ＮＲＤＲＥ、−ＮＲＤＲＥ、ＮＲＤ−ＳＯ２−ＲＦ、−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）ＮＲＤＲＥ、（アルキル）０−４−ＮＲＤ−Ｃ（Ｏ）−ＲＦ、−（アルキル）０−４−（Ｑ）０−１−（アルキル）０−４−ＮＲＤＲＥから独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ；
ここでＲＣはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル−アルキルより成る群から選ばれ；ここでシクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル−アルキル基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ（アルキル）、ＳＯ２（アルキル）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＲＣ、−ＳＯ２−ＮＲＤＲＥ、ＮＲＤＲＥ、ＮＲＤ−ＳＯ２−ＲＦ、−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＤＲＥ、−（アルキル）０−４−ＮＲＤ−Ｃ（Ｏ）−ＲＦ、−（アルキル）０−４−（Ｑ）０−１−（アルキル）０−４−ＮＲＤＲＥから独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ；
ここでＱはＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（アルキル）及び−ＣＨ＝ＣＨ−より成る群から選ばれ；
ここでＲＤ及びＲＥはそれぞれ独立して水素及びアルキルより成る群から選ばれるか；あるいはまたＲＤ及びＲＥは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルより成る群から選ばれる４〜８員環を形成し；ここでヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ又はシアノから独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ；
ここでＲＦは水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロシクロアルキル及び
ヘテロシクロアルキル−アルキルより成る群から選ばれ；ここでシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル−アルキル基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ又はシアノから独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ；
Ｒ３はハロゲン、ＣＦ３、ヒドロキシ、ＲＣ、ニトロ、シアノ、ＳＯ２（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＲＧ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＧ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＧ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲＧ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＧ）２、−Ｎ（ＲＧ）Ｃ（Ｏ）ＲＧ、−ＯＳｉ（ＲＧ）３−ＯＲＧ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＧ）２、−Ｏ−（アルキル）１−４−Ｃ（Ｏ）ＲＧ、−Ｏ−（アルキル）１−４−Ｃ（Ｏ）ＯＲＧ、アリール及びヘテロアリールより成る群から選ばれ、ここでアリール又はヘテロアリールは場合によりアルキル、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルから独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ；
ここで各ＲＧは水素、アルキル、アリール、アラルキルから独立して選ばれ；ここでアルキル、アリール又はアラルキル基は場合によりアルキル、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルから独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるか；
あるいはまた２個のＲＧ基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し；ここでヘテロシクロアルキル基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ又はシアノから独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ；
Ｒ４は水素、アセチル、ＳＯ２（アルキル）、アルキル、シクロアルキル、アラルキル又はヘテロアリール−アルキルより成る群から選ばれ；ここでシクロアルキル、アラルキル又はヘテロアリール−アルキル基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ（アルキル）、ＳＯ２（アルキル）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、−ＯＲＣ、−ＳＯ２−ＮＲＤＲＥ、−ＮＲＤＲＥ、ＮＲＤ−ＳＯ２−ＲＦ、−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）ＮＲＤＲＥ、（アルキル）０−４−ＮＲＤ−Ｃ（Ｏ）−ＲＦ、−（アルキル）０−４−（Ｑ）０−１−（アルキル）０−４−ＮＲＤＲＥから独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ；
ここでＲＣはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル−アルキルより成る群から選ばれ；ここでシクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル−アルキル基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ（アルキル）、ＳＯ２（アルキル）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＲＣ、−ＳＯ２−ＮＲＤＲＥ、ＮＲＤＲＥ、ＮＲＤ−ＳＯ２−ＲＦ、−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＤＲＥ、−（アルキル）０−４−ＮＲＤ−Ｃ（Ｏ）−ＲＦ、−（アルキル）０−４−（Ｑ）０−１−（アルキル）０−４−ＮＲＤＲＥから独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ；
ここでＱはＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（アルキル）及び−ＣＨ＝ＣＨ−より成る群から選ばれ；
ここでＲＤ及びＲＥはそれぞれ独立して水素及びアルキルより成る群から選ばれるか；あるいはまたＲＤ及びＲＥは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルより成る群から選ばれる４〜８員環を形成し；ここでヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ又はシアノから独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ；
ここでＲＦは水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール
、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル−アルキルより成る群から選ばれ；ここでシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル−アルキル基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ又はシアノから独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができる］
の新規なピリジンイミダゾール及びアザ−インドール誘導体又は製薬学的に許容され得るその塩を提供する。
【００１０】
本発明の化合物は不斉炭素原子を含有し得、且つ本発明の化合物のいくつかは１個もしくはそれより多い不斉中心を含有し得、かくして光学異性体及びジアステレオマーを生じ得る。式１及び２には立体化学に関して示されていないが、本発明はそのような光学異性体及びジアステレオマーならびにラセミ体及び分割されたエナンチオマー的に純粋なＳ及びＲ立体異性体及び製薬学的に許容され得るその塩を含む。
【００１１】
本発明の例は、製薬学的に許容され得る担体及び上記の化合物のいずれかを含んでなる製薬学的組成物である。本発明の例は、上記の化合物のいずれかと製薬学的に許容され得る担体を混合することにより調製される製薬学的組成物である。本発明の例は、上記の化合物のいずれか及び製薬学的に許容され得る担体を混合することを含んでなる製薬学的組成物の調製方法である。
【００１２】
本発明を代表するものは、上記の化合物のいずれか又は製薬学的組成物の治療的に有効な量を患者に投与することを含んでなる、必要な患者において１種もしくはそれより多いプロゲステロン受容体により媒介される障害を処置する方法である。
【００１３】
本発明の例は、必要な患者に式（Ｉ）の化合物とエストロゲン又はエストロゲンアンタゴニストの治療的に有効な量を用いる共−治療を施すことを含んでなる、避妊方法である。
【００１４】
本発明の他の例は、必要な患者における：（ａ）機能不全性不正出血、（ｂ）子宮内膜症、（ｃ）子宮筋腫、（ｄ）続発性無月経、（ｅ）多嚢胞性卵巣症候群、（ｆ）子宮内膜、卵巣、乳房、結腸、前立腺のガン及び腺ガン、（ｇ）周期性月経出血の副作用のミニケーションの処置のためならびに（ｈ）避妊及びｉ）食物摂取の刺激のための薬剤の製造における本明細書に記載される化合物のいずれかの使用である。
【００１５】
発明の詳細な記述
本発明はさらに、プロゲステロン受容体により媒介される障害の処置に有用な式（Ｉ）又は（ＩＩ）：
【００１６】
【化２】
【００１７】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は本明細書に定義される通りである］
の化合物を目的とする。さらに特定的に、本発明の化合物はプロゲステロン−Ａ及びプロ
ゲステロン−Ｂ受容体により媒介される障害の処置及び予防のために有用である。より好ましくは、本発明の化合物は組織選択的プロゲステロン受容体モジュレーターである。
【００１８】
本発明の化合物は、単独で又はエストロゲンもしくは部分的エストロゲンアンタゴニストと組み合わされて、プロゲステロンの枯渇と関連する障害、ホルモン感受性ガン及び過形成、子宮内膜症、子宮フィブロイド、変形性関節症の処置において、ならびに避妊薬として有用である。
【００１９】
本発明の化合物は、単独で又はエストロゲンもしくはエストロゲンアンタゴニストと組み合わされて、プロゲステロンの枯渇と関連する障害、続発性無月経、機能不全性不正出血、子宮筋腫、子宮内膜症；多嚢胞性卵巣症候群、子宮内膜、卵巣、乳房、結腸、前立腺のガン及び腺ガン又は周期性月経出血の副作用のミニケーションの処置において、ならびに避妊薬として有用である。
【００２０】
本発明の１つの態様において、Ｒ１、Ｒ２は両方ともメチル基である。本発明の他の態様において、Ｒ１、Ｒ２は−（ＣＨ２）４−により連結して５−員スピロ環を形成する。本発明の他の態様において、Ｒ１、Ｒ２は−（ＣＨ２）５−により連結して６−員スピロ環を形成する。
【００２１】
本発明の１つの態様において、Ｒ３はハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２又はＳＯ２（アルキル）基から選ばれる。本発明の他の態様において、Ｒ３はアリール、ヘテロアリール基から選ばれ、ここでアリール又はヘテロアリール基はハロゲン、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、Ｏ（アルキル）によりモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されている。
【００２２】
本発明の１つの態様において、Ｒ４は水素、アセチル又はＳＯ２（アルキル）、低級アルキル、アラルキル、ヘテロアリールアルキルから選ばれる。
【００２３】
薬剤中での使用のために、本発明の化合物の塩は無毒性の「製薬学的に許容され得る塩」を指す。しかしながら他の塩は、本発明に従う化合物又はそれらの製薬学的に許容され得る塩の製造において有用であり得る。化合物の適した製薬学的に許容され得る塩には酸付加塩が含まれ、それらは例えば化合物の溶液を製薬学的に許容され得る酸、例えば塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸の溶液と混合することにより製造することができる。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、その適した製薬学的に許容され得る塩はアルカリ金属塩、例えばナトリウムもしくはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムもしくはマグネシウム塩；ならびに適した有機リガンドと形成される塩、例えば第４級アンモニウム塩を含むことができる。かくして代表的な製薬学的に許容され得る塩には以下が含まれる：
酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウムエデテート、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、ジヒドロクロリド、酢酸塩、エジシレート（ｅｄｉｓｙｌａｔｅ）、エストレート（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、エシレート（ｅｓｙｌａｔｅ）、フマル酸塩、グルセプテート（ｇｌｕｃｅｐｔａｔｅ）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、ヒドロブロミド、ヒドロクロリド、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオネート（ｌａｃｔｏｂｉｏｎａｔｅ）、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、メチルブロミド、メチルナイトレート、メチルサルフェート、ムコ酸塩、ナプシレート（ｎａｐｓｙｌａｔｅ）、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモ酸塩（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、サブアセテート（ｓｕｂａｃｅｔａｔｅ）、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート（ｔｅｏｃｌａｔｅ）、トシレート、トリエチオダイド（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）及び吉草酸塩。
【００２４】
本発明は、本発明の化合物のプロドラッグをその範囲内に含む。一般にそのようなプロドラッグは化合物の官能基誘導体であり、それは生体内で必要な化合物に容易に転換可能である。かくして本発明の処置方法において、「投与する」という用語は、特定的に開示される化合物あるいは特定的に開示されないかも知れないが、患者への投与の後に生体内で特定の化合物に転換される化合物を用いる、記載される種々の障害の処置を包含するものとする。適したプロドラッグ誘導体の選択及び製造のための通常の方法は、例えば“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。
【００２５】
本明細書で用いられる場合、「プロゲストゲンアンタゴニスト」という用語はミフェプリストン（ｍｉｆｅｐｒｉｓｔｏｎｅ）、Ｊ−８６７（Ｊｅｎａｐｈａｒｍ／ＴＡＰ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｊ−９５６（Ｊｅｎａｐｈａｒｍ／ＴＡＰ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＯＲＧ−３１７１０（Ｏｒｇａｎｏｎ）、ＯＲＧ−３２６３８（Ｏｒｇａｎｏｎ）、ＯＲＧ−３１８０６（Ｏｒｇａｎｏｎ）、オナプリストン（ｏｎａｐｒｉｓｔｏｎｅ）及びＰＲＡ２４８（Ｗｙｅｔｈ）を含むものとする。
【００２６】
本明細書で用いられる場合、他にことわらなければ、「ハロゲン」は塩素、臭素、フッ素及びヨウ素を意味するものとする。
【００２７】
本明細書で用いられる場合、他にことわらなければ、単独で用いられても置換基の一部として用いられても、「アルキル」という用語は１〜８個の炭素原子の直鎖及び分枝鎖組成を含む。例えばアルキル基にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルなどが含まれる。他にことわらなければ、アルキルと一緒に用いられる場合の「低級」は、１〜４個の炭素原子の炭素鎖組成を意味する。類似して、基「−（アルキル）０−４−」は、単独でも大きな置換基の一部としても、アルキル基の不在又は１〜４個の炭素原子を含んでなるアルキル基の存在を意味するものとする。適した例には−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−などが含まれるが、これらに限られない。
【００２８】
本明細書で用いられる場合、他にことわらなければ、「アルコキシ」は上記の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基の酸素エーテル基を示すものとする。例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ヘキシルオキシなど。
【００２９】
本明細書で用いられる場合、他にことわらなければ、「アリール」は非置換炭素環式芳香族基、例えばフェニル、ナフチルなどを指すものとする。
【００３０】
本明細書で用いられる場合、他にことわらなければ、「アラルキル」はアリール基、例えばフェニル、ナフチルなどで置換された低級アルキル基を意味するものとする。適した例にはベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、ナフチルメチルなどが含まれる。
【００３１】
本明細書で用いられる場合、他にことわらなければ、「シクロアルキル」という用語は、安定な３〜８員単環式飽和環系、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルを意味するものとする。
【００３２】
本明細書で用いられる場合、他にことわらなければ、「シクロアルキル−アルキル」という用語は、シクロアルキル基で置換された低級アルキル基を意味するものとする。適し
た例にはシクロヘキシル−メチル、シクロペンチル−メチル、シクロヘキシル−エチルなどが含まれるが、これらに限られない。
【００３３】
本明細書で用いられる場合、他にことわらなければ、「アシルオキシ」という用語は、式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒの基を意味するものとし、ここでＲはアルキル、アリール又はアラルキルであり、ここでアルキル、アリール又はアラルキルは場合により置換されていることができる。本明細書で用いられる場合、「カルボキシレート」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒの基を意味するものとし、ここでＲはアルキル、アリール又はアラルキルであり、ここでアルキル、アリール又はアラルキルは場合により置換されていることができる。
【００３４】
本明細書で用いられる場合、他にことわらなければ、「ヘテロアリール」は、Ｏ、Ｎ及びＳより成る群から選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、場合によりＯ、Ｎ及びＳより成る群から独立して選ばれる１〜３個の追加のヘテロ原子を含有することができる５もしくは６員単環式芳香族環構造；あるいはＯ、Ｎ及びＳより成る群から選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、場合によりＯ、Ｎ及びＳより成る群から独立して選ばれる１〜４個の追加のヘテロ原子を含有することができる９もしくは１０員二環式芳香族環構造を示すものとする。ヘテロアリール基は、結果が安定な構造であるように、環のいずれのヘテロ原子又は炭素原子において結合することもできる。
【００３５】
適したヘテロアリール基の例にはピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イミダゾリル、プラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、フラザニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリニル、インダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニルなどが含まれるが、これらに限られない。
【００３６】
本明細書で用いられる場合、他にことわらなければ、「ヘテロアリール−アルキル」という用語は、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基を意味するものとする。適した例にはピリジル−メチル、イソキノリニル−メチル、チアゾリル−エチル、フリル−エチルなどが含まれるが、これらに限られない。
【００３７】
本明細書で用いられる場合、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、Ｏ、Ｎ及びＳより成る群から選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、場合によりＯ、Ｎ及びＳより成る群から独立して選ばれる１〜３個の追加のヘテロ原子を含有することができる５〜７員単環式飽和もしくは部分的不飽和環構造；あるいはＯ、Ｎ及びＳより成る群から選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、場合によりＯ、Ｎ及びＳより成る群から独立して選ばれる１〜４個の追加のヘテロ原子を含有することができる９〜１０員飽和、部分的不飽和もしくは部分的芳香族二環式環系を示すものとする。ヘテロシクロアルキル基は、結果が安定な構造であるように、環のいずれのヘテロ原子又は炭素原子において結合することもできる。
【００３８】
適したヘテロアリール基の例にはピロリニル、ピロリジニル、ジオキサラニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、トリチアニル、インドリニル、クロメニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−ジヒドロベンゾフリルなどが含まれるが、これらに限られない。
【００３９】
本明細書で用いられる場合、他にことわらなければ、「ヘテロシクロアルキル−アルキ
ル」という用語は、ヘテロシクロアルキル基で置換された低級アルキル基を意味するものとする。適した例にはピペリジニル−メチル、ピペラジニル−メチル、ピペラジニル−エチル、モルホリニル−メチルなどが含まれるが、これらに限られない。
【００４０】
特定の基が「置換されている」場合（例えばシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル）、その基は、置換基のリストから独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基、好ましくは１〜５個の置換基、より好ましくは１〜３個の置換基、最も好ましくは１〜２個の置換基を有することができる。さらに、アラルキル、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル又はシクロアルキル−アルキル基が置換されている場合、置換基は基のいずれの部分の上にあることもできる（すなわち置換基は基のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル又はアルキル部分の上にあることができる）。
【００４１】
置換基に関し、「独立して」という用語は、１個より多いそのような置換基が可能な場合、そのような置換基が同じであるか、又は互いに異なることができることを意味する。
【００４２】
本開示を通じて用いられる標準的な命名法の下に、指定される側鎖の末端位置を最初に記載し、結合の点に向かって隣接する官能基が続く。かくして例えば「フェニルＣ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル」置換基は式
【００４３】
【化３】
【００４４】
の基を指す。
【００４５】
明細書、特にスキーム及び実施例で用いられる略語は以下の通りである：
Ａｃ アセチル基（−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３）
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＥＲＴ エストロゲン置換療法
Ｅｔ エチル（すなわち−ＣＨ２ＣＨ３）
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＦＢＳ 胎児ウシ血清
ＨＰＬＣ 高圧液体クロマトグラフィー
ＨＲＴ ホルモン置換療法
ＭｅＯＨ メタノール
Ｐｈ フェニル
ＴＥＡ又はＥｔ３Ｎ トリエチルアミン
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴｓＯＨ トルエンスルホン酸
【００４６】
本明細書で用いられる「患者」という用語は、処置、観察又は実験の対象であった動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくは人間を指す。
【００４７】
本明細書で用いられる場合「治療的な有効な量」という用語は、組織系、動物又は人間において、研究者、獣医師、医師あるいは他の臨床医が求めている生物学的もしくは医学
的反応を引き出す活性化合物又は製薬学的薬剤の量を意味し、反応には処置されている疾患もしくは障害の症状の軽減が含まれる。本発明が１種もしくはそれより多い式Ｉの化合物及びプロゲストゲン又はプロゲストゲンアンタゴニストの投与を含んでなる共−治療を目的とする場合、「治療的な有効な量」は、組み合わされた効果が所望の生物学的もしくは医学的反応を引き出すように、一緒に摂取される薬剤の組み合わせの量を意味するものとする。例えば式Ｉの化合物及びプロゲストゲンの投与を含んでなる共−治療の治療的に有効な量は、一緒にもしくは逐次的に摂取される場合に治療的に有効である組み合わせ効果を有する式Ｉの化合物の量及びプロゲストゲンの量である。さらに、上記の例におけるような治療的に有効な量を用いる共−治療の場合、式Ｉの化合物の量及び／又はプロゲストゲンもしくはプロゲストゲンアンタゴニストの量は、個別に治療的に有効であっても良いか、又は有効でなくても良いことは、当該技術分野における熟練者により認識されるであろう。
【００４８】
本明細書で用いられる場合、「共−治療」という用語は、１種もしくはそれより多い式Ｉの化合物をプロゲストゲンもしくはプロゲストゲンアンタゴニストと一緒に投与することによる、必要のある患者の処置を意味するものとし、ここで式Ｉの化合物及びプロゲストゲンもしくはプロゲストゲンアンタゴニストは適した手段により同時に、逐次的に、個別にあるいは単一の製薬学的調製物において投与される。式Ｉの化合物及びプロゲストゲンもしくはプロゲストゲンアンタゴニストが別の投薬形態物において投与される場合、各化合物に関する１日当たりに投与される投薬の回数は同じかもしくは異なることができる。式Ｉの化合物及びプロゲストゲンもしくはプロゲストゲンアンタゴニストを同じもしくは異なる投与経路を介して投与することができる。適した投与方法の例には、経口的、静脈内（ｉｖ）、筋肉内（ｉｍ）、皮下（ｓｃ）、経皮的及び直腸的投与方法が含まれるが、これらに限られない。頭蓋内又は脊椎内針及び／又はポンプ装置を有するかもしくは有していないカテーテルを介する送達により、これらに限られないが大脳内、脳室内、大脳室内、包膜内、槽内、脊髄内及び／又は脊髄−周囲投与経路を含んで、化合物を神経系に直接投与することもできる。式Ｉの化合物及びプロゲストゲンもしくはプロゲストゲンアンタゴニストを同時もしくは交互管理に従って、治療の経過の間の同じもしくは異なる時点に、分けられたかもしくは単一の形態で同時に投与することができる。
【００４９】
本明細書で用いられる場合、「組成物」という用語は、特定の量における特定の成分を含んでなる製品（ｐｒｏｄｕｃｔ）ならびに特定の量における特定の成分の組み合わせから直接もしくは間接に生ずる任意の製品を包含することが意図されている。
【００５０】
当該技術分野における熟練者は、上記の方法内のいずれかの段階に、Ｒ３及び／又はＲ４基の１個もしくはそれより多くを保護するのが必要であるか及び／又は望ましいかも知れないことを認識するであろう。これは例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３；及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９１に記載されているもののような、既知の保護基ならびに既知の保護及び脱−保護試薬及び条件を用いて達成され得る。
【００５１】
スキーム（Ｉ）に概述される方法に従って式（Ｉ）の化合物を製造することができる。
【００５２】
【化４】
【００５３】
さらに特定的に、既知の化合物又は既知の方法により製造される化合物であるＸがハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２又はＳＯ２（アルキル）である適切に置換された式（ＩＩ）の化合物を、アセトン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、エチルエーテルなどのような有機溶媒中で、約０℃〜約３０℃に範囲内の温度で、既知の化合物である式（ＩＩＩ）の化合物と反応させ、対応する式（ＩＶ）の化合物を与える。ＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔ、ＫＯｔＢｕ、ＮａＯｔＢｕなどのような有機塩基又はＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＫＦなどのような無機塩基下で；ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｉＰｒＯＨ、ｔＢｕＯＨのような有機溶媒の存在下に、約０℃〜１００℃の範囲内の温度で化合物ＩＶ及びアルキルヨーダイド（Ｖ）又はアルキルジヨーダイド（ＶＩ）の環化を行い、対応する式（ＶＩＩ）の化合物を与えることができる。
【００５４】
【化５】
【００５５】
好ましくは、スキームＩから製造される化合物であるＸがＢｒ又はＩである式（ＶＩＩ）の化合物をさらに、既知の化合物又は既知の方法から製造される化合物である式Ｒ３Ｂ（ＯＨ）２のアリールもしくはヘテロアリールボロン酸と、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）２とＰＰｈ３、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２又はＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２などのようなパラジウム（０）又はパラジウム（＋２）触媒下で、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＫＯＡｃ、Ｋ３ＰＯ４、ＮａＯＡｃ、Ｃｓ２ＣＯ３などのような無機塩基の存在下に、少量の水と一緒の１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、トルエンのような有機溶媒中で；０〜１２５℃の範囲内の温度で反応させ、対応する式（ＶＩＩＩ）の化合物を与えることができる。
【００５６】
【化６】
【００５７】
好ましくは、国際公開第２００３／０８２８６８号パンフレットに記載されさている方法に従って製造される既知の化合物である式（Ｘ）の化合物を、ｎＢｕＬｉ、ＬＤＡ、ＮａＨＭＤＳなどのような有機塩基下に、ＴＨＦ、エーテル又はヘキサンのような非プロトン性溶媒中で、−７８℃〜−４０℃の範囲内の温度で脱プロトン化し；次いでアニオンを式Ｒ１Ｉ又はＲ２Ｉのヨーダイドあるいは式Ｉ−（Ｒ１−Ｒ２）−Ｉのジヨーダイドと反応させ、式（ＸＩ）の化合物を生成させる。
【００５８】
【表１】
【００５９】
【表２】
【００６０】
分子中の特定の位置における置換基又は変数の定義は、その分子中の他のどこかにおけるその定義と無関係であることが意図されている。化学的に安定であり、且つ当該技術分野において既知の方法ならびに本明細書に示される方法により容易に合成することができる化合物を与えるように、当該技術分野における通常の熟練者が本発明の化合物上の置換基及び置換パターンを選択できることは理解される。さらに、ｍが＞１である場合、対応するＲ４置換基は同一又は異なることができることが意図されている。
【００６１】
製薬学的又は生理学的に許容され得る酸もしくは塩基から誘導される塩の形態で本発明の化合物を用いることができる。これらの塩には以下の無機酸、例えば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸ならびに場合次第で酢酸、シュウ酸、コハク酸及びマレイン酸のような有機酸との塩が含まれるが、これらに限られない。他の塩には、エステル、カルバメートの形態及び他の通常の「プロ−ドラッグ」形態におけるアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム又はマグネシウムとの塩が含まれ、それらはそのような形態で投与されると生体内で活性部分に転換される。
【００６２】
本発明は、好ましくは１種もしくはそれより多い製薬学的に許容され得る担体及び／又は賦形剤と組み合わされた１種もしくはそれより多い本発明の化合物を含んでなる製薬学的組成物を含む。本発明は避妊の方法ならびにプロゲステロン受容体と関連する疾患の処置もしくは予防方法も含み、該方法は、Ｒがアルキル、アリール、ヘテロアリール又はアルキルアリール基である１種もしくはそれより多い上記の化合物の製薬学的に有効な量を、必要のある哺乳類に投与することを含んでなる。
【００６３】
単独で又は組み合わせて用いられる本発明のプロゲステロン受容体アンタゴニストを避妊ならびに良性及び悪性の腫瘍性疾患の処置及び／又は予防の方法において使用することができる。本発明の化合物及び製薬学的組成物の特定的使用には、子宮筋層フィブロイド、子宮内膜症、良性前立腺肥大；子宮内膜、卵巣、乳房、結腸、前立腺、下垂体のガン及び腺ガン、髄膜腫及び他のホルモン−依存性腫瘍の処置及び／又は予防が含まれる。本発明のプロゲステロン受容体アンタゴニストのさらなる使用には、家畜における発情の同期化（ｓｙｎｃｈｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ）が含まれる。
【００６４】
避妊において用いられる場合、本発明のプロゲステロン受容体アンタゴニストを１日当たり０．１〜５００ｍｇの連続的投与において単独で、あるいはまた異なる管理において用いることができ、それは２１日のプロゲスチンの後にプロゲステロン受容体アンタゴニストを用いる２〜４日の処置を伴う。この管理においては、０．１〜５００ｍｇのプロゲスチン（例えばレボノルゲストレル（ｌｅｖｏｎｏｒｇｅｓｔｒｅｌ）、トリメゲストン（ｔｒｉｍｅｇｅｓｔｏｎｅ）、ゲストデン（ｇｅｓｔｏｄｅｎｅ）、ノレジストロンアセテート（ｎｏｒｅｔｈｉｓｔｒｏｎｅ ａｃｅｔａｔｅ）、ノルゲスチメート（ｎｏｒ
ｇｅｓｔｉｍａｔｅ）又はシプロテロンアセテート（ｃｙｐｒｏｔｅｒｏｎｅ ａｅｃｔａｔｅ））の毎日の投薬に０．１〜５００ｍｇの本発明のプロゲステロン受容体アンタゴニストの毎日の投薬が続く。
【００６５】
単独で又は組み合わせて用いられる本発明のプロゲステロン受容体アゴニストを避妊ならびに機能不全性不正出血、子宮筋腫、子宮内膜症；多嚢胞性卵巣症候群、子宮内膜、卵巣、乳房、結腸、前立腺のガン及び腺ガンの処置及び／又は予防の方法において使用することもできる。本発明のさらなる使用には食物摂取の刺激が含まれる。
【００６６】
避妊において用いられる場合、本発明のプロゲステロン受容体アゴニストは、好ましくはエストロゲンアゴニスト（例えばエチニルエストラジアオ（ｅｔｈｉｎｙｌ ｅｓｔｒａｄｉａｏ））と組み合わせて、又は逐次的に用いられる。プロゲステロン受容体アゴニストの好ましい投薬量は１日当たり０．０１ｍｇ〜５００ｍｇである。
【００６７】
本発明は、好ましくは１種もしくはそれより多い製薬学的に許容され得る担体又は賦形剤と組み合わされた本明細書に記載される１種もしくはそれより多い化合物を含んでなる製薬学的組成物も含む。化合物が上記の用途のために用いられる場合、それらを１種もしくはそれより多い製薬学的に許容され得る担体又は賦形剤、例えば溶媒、希釈剤などと組み合させることができ、錠剤、カプセル、分散可能な粉剤、顆粒剤又は例えば約０．０５〜５％の懸濁化剤を含有する懸濁剤、例えば約１０〜５０％の糖を含有するシロップならびに例えば２０〜５０％のエタノールを含有するエリキシル剤などのような形態で経口的に、あるいは無菌の注入可能な溶液又は等張媒体中に約０．０５〜５％の懸濁化剤を含有する懸濁剤の形態で非経口的に投与することができる。そのような製薬学的調製物は、例えば約２５〜約９０％の活性成分を担体と組み合わせて、より普通には約５重量％〜６０重量％を含有することができる。
【００６８】
用いられる活性成分の有効な投薬量は、用いられる特定の化合物、投与の様式及び処置されている状態の重度に依存して変り得る。しかしながら一般に、本発明の化合物を、動物の体重のｋｇ当たり約０．５〜約５００ｍｇの１日の投薬量で投与し、好ましくは１日に２〜４回の分割された投薬量で、あるいは徐放性形態で与えると、満足できる結果が得られる。最も大きな哺乳類の場合、毎日の合計の投薬量は約１〜１００ｍｇ、好ましくは約２〜８０ｍｇである。内部的使用に適した投薬形態物は、固体もしくは液体の製薬学的に許容され得る担体との緊密な混合物における約０．５〜５００ｍｇの活性化合物を含む。最適の治療的反応を与えるためにこの投薬量管理を調整することができる。例えば毎日数回の分割された投薬量を投与することができるか、あるいは治療的状況の危急性により示される通りに相対的に投薬量を減少させることができる。
【００６９】
これらの活性化合物を経口的に、ならびに静脈内、筋肉内又は皮下経路により投与することができる。固体担体にはデンプン、ラクトース、リン酸二カルシウム、微結晶性セルロース、スクロースおよびカオリンが含まれ、液体担体には、活性成分の性質および所望の特定の投与の形態に応じて適宜、無菌水、ポリエチレングリコール、非−イオン性界面活性剤ならびに食用油、例えばコーン、ピーナッツおよびゴマ油が含まれる。風味剤、着色剤、防腐剤および酸化防止剤、例えばビタミンＥ、アスコルビン酸、ＢＨＴおよびＢＨＡのような、製薬学的組成物の調製において通常用いられる助剤を有利に含むことができる。
【００７０】
調製及び投与の容易さの観点から好ましい製薬学的組成物は固体組成物、特に錠剤及び固体充填（ｈａｒｄｆｉｌｌｅｄ）又は液体−充填カプセルである。化合物の経口的投与が好ましい。
【００７１】
これらの活性化合物を非経口的に、又は腹膜内に投与することもできる。遊離の塩基又は薬理学的に許容され得る塩としてのこれらの活性化合物の溶液又は懸濁剤を、ヒドロキシプロピルセルロースのような界面活性剤と適切に混合された水中で調製することができる。グリセロール、液体、ポリエチレングリコール及び油中のそれらの混合物中で分散液を調製することもできる。通常の保存及び使用の条件下で、これらの調製物は微生物の成長を妨げるために防腐剤を含有する。
【００７２】
注入可能な使用に適した製薬学的形態物には無菌の水溶液又は分散液及び無菌の注入可能な溶液又は分散液のその場での調製のための無菌の粉剤が含まれる。すべての場合に、形態物は無菌でなければならず、且つ容易な注射器適応性（ｓｙｒｉｎｇ ａｂｉｌｉｔｙ）が存在する程度まで流体でなければならない。それは製造及び保存の条件下で安定でなければならず、且つバクテリア及び菌・カビのような微生物の汚染作用に対して防腐されねばならない。担体は、例えば水、エタノール（例えばグリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール）、それらの適した混合物及び植物油を含有する溶媒又は分散媒であることができる。
【００７３】
以下の制限ではない実施例は、本発明の化合物の製造及び使用を例示する。
【実施例１】
【００７４】
Ａ．２−アミノ−５−ブロモ−１−エトキシカルボニルメチル−ピリジニウム；ブロミド
【００７５】
【化７】
【００７６】
２−アミノ−５−ブロモピリジン（１０．８８ｇ，６２．９ミリモル）をアセトン（６５ｍＬ）中に溶解した。この溶液にブロモ酢酸エチル（７．７ｍＬ，６９．２ミリモル）を加えた。溶液を窒素下で終夜加熱還流した。反応混合物を冷却し、オフ−ホワイト色の固体を濾過した。固体をアセトンで洗浄し、乾燥して表題化合物をオフ−ホワイト色の固体として与えた（１３．７４ｇ，６４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８.９１（ｓ，２Ｈ），８.４２（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ），８.０９（ｄｄ，Ｊ＝２.２および９.５Ｈｚ，１Ｈ），７.１０（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ），５.１１（ｓ，２Ｈ），４.２１（ｑ，Ｊ＝７.１および１４.２，２Ｈ），１.２６（ｔ，Ｊ＝７.１，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５９（ＭＨ＋）。
【００７７】
Ｂ．６−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オン
【００７８】
【化８】
【００７９】
メタノール（３０ｍＬ）中の２−アミノ−５−ブロモ−１−エトキシカルボニルメチル−ピリジニウム；ブロミド（２．８６ｇ，８．４ミリモル）の溶液に、ナトリウムメトキシド（２５重量％，２．５ｍＬ，１０．１ミリモル）を加えた。反応混合物をアルゴン下に室温で終夜攪拌した。反応混合物を水で希釈し、次いで酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させて淡褐色
の固体を与えた。粗材料をカラムクロマトグラフィーにより、３、５及び１０％メタノール／ジクロロメタンを用いて溶離させて精製した。生成物が褐色の固体として得られた（５６ｍｇ，３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７.８５（ｓ，１Ｈ），７.６７（ｄｄ，Ｊ＝１.６，９.５Ｈｚ，１Ｈ），７.０７（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ），４.５２（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１５（ＭＨ＋）；ＨＲＭＳ：Ｃ７Ｈ５ＢｒＮ２Ｏについての計算値ＭＨ＋２１２．９６７２；実測値２１２．９６６４。
【００８０】
Ｃ１．６−ブロモ−３，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オン
【００８１】
【化９】
【００８２】
１００ｍＬのエタノール中の２−アミノ−５−ブロモ−１−エトキシカルボニルメチル−ピリジニウム；ブロミド（６．１１ｇ，１７．９７ミリモル）の溶液を調製し、続いてナトリウムエトキシド（２１重量％，２０．５ｍＬ，５４．９ミリモル）を加えた。１時間後、ヨードメタン（２．３ｍＬ，３７．７ミリモル）を加え、反応物を室温で終夜攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタン中に取り上げた。混合物を濾過し、濾液をカラムクロマトグラフィーにより、５％メタノール／ジクロロメタンを用いて溶離させて精製した。生成物が淡褐色の固体として得られた（１．０７ｇ，２５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７.７３（ｓ，１Ｈ），７.６７（ｄｄ，Ｊ＝１.８および９.４Ｈｚ，１Ｈ），７.１３（ｄ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，１Ｈ），１.５９（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４１（ＭＨ＋）。
Ｃ２．６−ブロモ−３，３−スピロ［シクロペンタン］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オン
【００８３】
【化１０】
【００８４】
６−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オン（０．２１１ｇ，１ミリモル）、ＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中の２５％，０．２６ｇ，１．２ミリモル）をＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中で攪拌した。１，４−ジヨードブタン（０．３１０ｇ，１．０ミリモル）をゆっくり加えた。これを周囲温度で１６時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、次いで酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させて淡褐色の固体を与えた。粗材料をカラムクロマトグラフィーにより、５％メタノール／ジクロロメタンを用いて溶離させて精製した。生成物が白色の固体として得られた（２０ｍｇ，２０％）。種々の規模で数回の実験を行ない、最高の収率は５０％である。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７.６８（ｓ，１Ｈ），７.６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），７.０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），２.５２−１.８３（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６７（ＭＨ＋）。
Ｃ３．６−ブロモ−３，３−スピロ［シクロヘキサン］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オン
【００８５】
【化１１】
【００８６】
８０ｍＬのエタノール中の２−アミノ−５−ブロモ−１−エトキシカルボニルメチル−ピリジニウム；ブロミド（４．６６ｇ，１３．７０ミリモル）の溶液を調製し、続いてナトリウムエトキシド（２１重量％，１５．４ｍＬ，４１．１１ミリモル）を加えた。１時間後、１，５−ジヨードペンタン（２．２ｍＬ，１５．０７ミリモル）を加え、終夜反応を進行させた。反応混合物を水で希釈し、次いで酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させて淡褐色の固体を与えた。粗材料をカラムクロマトグラフィーにより、５％メタノール／ジクロロメタンを用いて溶離させて精製した。生成物がオレンジ色の固体として得られた（１．１５ｇ，３０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７.７３（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ），７.６３（ｄｄ，Ｊ＝２.２および９.４Ｈｚ，１Ｈ），７.０７（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ），２.３５−２.２４（ｍ，２Ｈ），２.０１−１.９６（ｍ，２Ｈ），１.８８−１.８１（ｍ，１Ｈ），１.７５−１.６４（ｍ，４Ｈ），１.４６−１.３７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８２（ＭＨ＋）。
【実施例２】
【００８７】
６−（３−クロロ−フェニル）−３，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オン
【００８８】
【化１２】
【００８９】
丸底フラスコに６−ブロモ−３，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オン（６０ｍｇ，０．２５ミリモル）、３−クロロフェニルボロン酸（３９ｍｇ，０．２５ミリモル）、炭酸カリウム（６９ｍｇ，０．２５ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２９ｍｇ，０．０２５ミリモル）、ジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を加えた。ＨＰＬＣ−ＭＳにより監視して出発材料が消費されるまで、混合物を加熱還流した。溶液を冷却し、水を加えた。反応混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより、５％メタノール／ジクロロメタンを用いて溶離させて精製し、所望の生成物をオフ−ホワイト色の固体として与えた（４３ｍｇ，６３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７.８４（ｄｄ，Ｊ＝１.８および９.１Ｈｚ，１Ｈ），７.７４（ｓ，１Ｈ），７.４６−７.２７（ｍ，５Ｈ），１.６４（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７３（ＭＨ＋）；ＨＲＭＳ：Ｃ１５Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏについての計算値ＭＨ＋２７３．０７９４；実測値２７３．０８００。
【実施例３】
【００９０】
６−（３−クロロ−フェニル）−３，３−スピロ［シクロヘキサン］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オン
【００９１】
【化１３】
【００９２】
実施例２に記載される方法に従い、６−ブロモ−３，３−スピロ［シクロヘプタン］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オン及び対応するボロン酸から出発して、標題化合物を７１％の収率で製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７.８１（ｄｄ，Ｊ＝２.１および９.２Ｈｚ，１Ｈ），７.７６（ｄ，Ｊ＝１.４，１Ｈ），７.４５−７.３３（ｍ，３Ｈ），７.２５−７.２３（ｍ，２Ｈ），２.４０−２.３０（ｍ，２Ｈ），２.０５−２.００（ｍ，２Ｈ），１.９１−１.８６（ｍ，１Ｈ），１.７８−１.７１（ｍ，４Ｈ），１.４９−１.４２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１３（ＭＨ＋）。
【実施例４】
【００９３】
３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−ベンゾニトリル（ＪＮＪ−２７３８５６９６）
【００９４】
【化１４】
【００９５】
実施例２に記載される方法に従い、出発材料として３−シアノフェニルボロン酸を用いて、表題生成物を１２％の収率で黄色の固体として製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７.８２（ｄｄ，Ｊ＝２.１および９.２Ｈｚ，１Ｈ），７.７６−７.６９（ｍ，４Ｈ），７.６１（ｍ，１Ｈ），７.３１（ｄ，Ｊ＝９.３Ｈｚ，１Ｈ），１.６５（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６４（ＭＨ＋）；ＨＲＭＳ：Ｃ１６Ｈ１３Ｎ３Ｏについての計算値ＭＨ＋２６４．１１３７；実測値２６４．１１３０。
【実施例５】
【００９６】
６−クロロ−３，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オン
【００９７】
【化１５】
【００９８】
実施例１−Ｃ１に記載される方法に従い、５−クロロ−ピリジン−２−イルアミンから出発して、表題化合物を４４％の収率で製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７.６２（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ），７.５７（ｄｄ，Ｊ＝２.３および９.５Ｈｚ，１Ｈ），７.１６（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ），１.５９（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）：１９７（ＭＨ＋）。
【実施例６】
【００９９】
６−クロロ−スピロ［シクロヘキサン］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オン
【０１００】
【化１６】
【０１０１】
実施例１−Ｃ３に記載される方法に従い、５−クロロ−ピリジン−２−イルアミンから出発して、表題化合物を１４％の収率で製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７.６３（ｔ，Ｊ＝１.８および０.４Ｈｚ，１Ｈ），７.５３（ｄｄ，Ｊ＝２.３および９.４Ｈｚ，１Ｈ），７.１１（ｄｄ，Ｊ＝０.４，９.４Ｈｚ，１Ｈ），２.３６−２.２５（ｍ，２Ｈ），２.００−１.９６（ｍ，２Ｈ），１.８８−１.８１（ｍ，１Ｈ），１.７５−１.６３（ｍ，４Ｈ），１.４６−１.３６（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３７（ＭＨ＋）。
【実施例７】
【０１０２】
６−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−３，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オン（ＪＮＪ−２７４４６９１３）
【０１０３】
【化１７】
【０１０４】
実施例２に記載される方法に従い、出発材料として３，５−ジフルオロフェニルボロン酸を用いて、表題生成物を７３％の収率で黄色の固体として製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７.８１（ｄｄ，Ｊ＝２.１および９.２Ｈｚ，１Ｈ），７.７７（ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ），７.２９（ｄ，Ｊ＝０.６Ｈｚ，１Ｈ），７.０２−６.９８（ｍ，２Ｈ），６.９０−６.８４（ｍ，１Ｈ），１.６４（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７５（ＭＨ＋）；ＨＲＭＳ：Ｃ１５Ｈ１２ＦＮ２Ｏについての計算値ＭＨ＋２７５．０９９６；実測値２７５．１００９。
【実施例８】
【０１０５】
３，３−ジメチル−６−（３−ニトロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オン（ＪＮＪ−２７５０４６４６）
【０１０６】
【化１８】
【０１０７】
実施例２に記載される方法に従い、出発材料として３−ニトロフェニルボロン酸を用いて、表題生成物を３７％の収率で黄色の固体として製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.３５（ｔ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ），８.３０−８.２７（ｍ，１Ｈ），７.８９（ｄｄ，Ｊ＝２.１および９.２Ｈｚ，１Ｈ），７.８３−７.８０（ｍ，２Ｈ），７.７０（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），７.３３（ｄ，Ｊ＝９.３Ｈｚ，１Ｈ），１.６６（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８４（ＭＨ＋）；ＨＲＭＳ：Ｃ１５Ｈ１３Ｎ３Ｏ３についての計算値ＭＨ＋２８４．１０３５；実測値２８４．１０２８。
【実施例９】
【０１０８】
３，３−ジメチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オン（ＪＮＪ−２７５１２２７７）
【０１０９】
【化１９】
【０１１０】
実施例２に記載される方法に従い、出発材料として３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸を用いて、表題生成物を７３％の収率でオフ−ホワイト色の固体として製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７.８６（ｄｄ，Ｊ＝２.１および９.２Ｈｚ，１Ｈ），７.７６（ｓ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ），７.７０−７.６１（ｍ，４Ｈ），７.３０（ｄ，Ｊ＝９.２，１Ｈ），１.６５（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０７（ＭＨ＋）；ＨＲＭＳ：Ｃ１６Ｈ１３Ｆ３Ｎ２Ｏについての計算値ＭＨ＋３０７．１０５８；実測値３０７．１０５２。
【実施例１０】
【０１１１】
６−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オン（ＪＮＪ−２７５１８７３８）
【０１１２】
【化２０】
【０１１３】
実施例２に記載される方法に従い、出発材料として２，４−ジ−フルオロフェニルボロン酸を用いて、表題生成物を６５％の収率で白色の固体として製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７.７８−７.７４（ｍ，２Ｈ），７.３７（ｍ，１Ｈ），７.２８−７.２６（ｍ，１Ｈ），７.０５−６.９５（ｍ，２Ｈ），１.６２（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７５（ＭＨ＋）；ＨＲＭＳ：Ｃ１５Ｈ１２ＦＮ２Ｏについての計算値ＭＨ＋２７５．０９９６；実測値２７５．１００８。
【実施例１１】
【０１１４】
６−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オン（２７５１８８０３）
【０１１５】
【化２１】
【０１１６】
実施例２に記載される方法に従い、３，５−ジ−トリフルオロメチルフェニルボロン酸から出発して、表題化合物を７５％の収率で製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７.９３−７.９１（ｍ，３Ｈ），７.８８−７.８６（ｍ，２Ｈ），７.３３（ｄｄ，Ｊ＝１.８および８.４Ｈｚ，１Ｈ），１.６７（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７５（ＭＨ＋）。
【実施例１２】
【０１１７】
６−（３−メトキシ−フェニル）−３，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オン
【０１１８】
【化２２】
【０１１９】
実施例２に記載される方法に従い、６−ブロモ−３，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オン及び３−メトキシフェニルボロン酸から出発して、表題化合物を５４％の収率で製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７.８６（ｄｄ，Ｊ＝２.１および９.２Ｈｚ，１Ｈ），７.７３（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ），７.４３−７.３９（ｍ，１Ｈ），７.２８−７.２５（ｍ，１Ｈ），７.０５（ｍ，１Ｈ），６.９７−６.９４（ｍ，２Ｈ），３.８８（ｓ，３Ｈ），１.６３（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６９（ＭＨ＋）。
【実施例１３】
【０１２０】
６−（３−フルオロ−フェニル）−３，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オン
【０１２１】
【化２３】
【０１２２】
実施例２に記載される方法に従い、６−ブロモ−３，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オン及び対応するボロン酸から出発して、表題化合物を７２％の収率で製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７.８４（ｄｄ，Ｊ＝２.１および９.２Ｈｚ，１Ｈ），７.７５（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ），７.４９−７.４３（ｍ，１Ｈ），７.２９−７.２４（ｍ，２Ｈ），７.１９−７.１０（ｍ，２Ｈ），１.６４（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５７（ＭＨ＋）。
【実施例１４】
【０１２３】
６−（２−クロロ−フェニル）−３，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オン
【０１２４】
【化２４】
【０１２５】
実施例２に記載される方法に従い、６−ブロモ−３，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オン及び対応するボロン酸から出発して、表題化合物を４６％の収率で製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７.７７−７.７３（ｍ，２Ｈ），７.５５−７.５１（ｍ，１Ｈ），７.４０−７.３２（ｍ，３Ｈ），７.２８−７.２３（ｍ，１Ｈ），１.６２（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７３（ＭＨ＋）。
【実施例１５】
【０１２６】
６−（３−フルオロ−フェニル）−３，３−スピロ［シクロヘキサン］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オン
【０１２７】
【化２５】
【０１２８】
実施例２に記載される方法に従い、６−ブロモ−３，３−スピロ［シクロヘキサン］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オン及び対応するボロン酸から出発して、表題化合物を３９％の収率で製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７.８１（ｄｄ，Ｊ＝２.１および９.２Ｈｚ，１Ｈ），７.７７（ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ），７.５０−７.４０（ｍ，１Ｈ），７.２５−７.２３（ｍ，２Ｈ），７.１８−７.１０（ｍ，２Ｈ），２.４０−２.３０（ｍ，２Ｈ），２.０５−２.００（ｍ，２Ｈ），１.９１−１.８１（ｍ，１Ｈ），１.７７−１.７１（ｍ，４Ｈ），１.５０−１.３８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９７（ＭＨ＋）。
【実施例１６】
【０１２９】
６−（３−メトキシ−フェニル）−３，３−スピロ［シクロヘキサン］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オン
【０１３０】
【化２６】
【０１３１】
実施例２に記載される方法に従い、６−ブロモ−３，３−スピロ［シクロヘキサン］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オン及び対応するボロン酸から出発して、表題化合物を６７％の収率で製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７.８３（ｄｄ，Ｊ＝２.１および９.２Ｈｚ，１Ｈ），７.７７（ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ），７.４０−７.３８（ｍ，１Ｈ），７.２４−７.２２（ｍ，１Ｈ），７.０４−７.０２（ｍ，１Ｈ），６.９７−６.９５（ｍ，２Ｈ），３.８８（ｓ，３Ｈ），２.４０−２.３０（ｍ，２Ｈ），２.０５−２.００（ｍ，２Ｈ），１.９２−１.８０（ｓ，１Ｈ），１.７７−１.６８（ｍ，４Ｈ），１.５０−１.３８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０９（ＭＨ＋）。
【実施例１７】
【０１３２】
６−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３，３−スピロ［シクロヘキサン］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オン
【０１３３】
【化２７】
【０１３４】
実施例２に記載される方法に従い、６−ブロモ−３，３−スピロ［シクロヘキサン］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オン及び対応するボロン酸から出発して、表題化合物を３５％の収率で製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７.９３−７.７９（ｍ，５Ｈ），７.３０−７.２８（ｍ，１Ｈ），２.４０−２.３６（ｍ，２Ｈ），２.０６−２.０１（ｍ，２Ｈ），１.９２−１.８８（ｍ，１Ｈ），１.８２−１.７２（ｍ，４Ｈ），１.５０−１.３８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１５（ＭＨ＋）。
【実施例１８】
【０１３５】
６−（３−ニトロ−フェニル）−３，３−スピロ［シクロヘキサン］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オン
【０１３６】
【化２８】
【０１３７】
実施例２に記載される方法に従い、６−ブロモ−３，３−スピロ［シクロヘキサン］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オン及び対応するボロン酸から出発して、表題化合物を８％の収率で製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８.３４（ｔ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ），８.２９−８.２６（ｍ，１Ｈ），７.８８−７.７９（ｍ，３Ｈ），７.６９（ｔ，Ｊ＝７.９，１Ｈ），７.３１−７.２６（ｍ，１Ｈ），２.４５−２.３０（ｍ，２Ｈ），２.１０−２.００（ｍ，２Ｈ），１.９３−１.８３（ｍ，１Ｈ），１.８１−１.７０（ｍ，４Ｈ），１.５０−１.４０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２４（ＭＨ＋）。
【実施例１９】
【０１３８】
６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，３−スピロ［シクロヘキサン］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オン
【０１３９】
【化２９】
【０１４０】
実施例２に記載される方法に従い、６−ブロモ−３，３−スピロ［シクロヘキサン］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オン及び対応するボロン酸から出発して、表題化合物を６５％の収率で製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７.８４（ｄｄ，Ｊ＝２.２および９.２Ｈｚ，１Ｈ），７.７８（ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ），７.６９−７.６２（ｍ，４Ｈ），７.２８−７.２５（ｍ，１Ｈ），２.３９−２.３２（ｍ，２Ｈ），２.０５−２.００（ｍ，２Ｈ），１.９１−１.８６（ｍ，１Ｈ），１.８０−１.７１（ｍ，４Ｈ），１.４７−１.４３（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４７（ＭＨ＋）。
【実施例２０】
【０１４１】
６−（３−シアノ−フェニル）−３，３−スピロ［シクロヘキサン］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オン
【０１４２】
【化３０】
【０１４３】
実施例２に記載される方法に従い、６−ブロモ−３，３−スピロ［シクロヘキサン］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オン及び対応するボロン酸から出発して、表題化合物を４７％の収率で製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７.８２−７.７９（ｍ，２Ｈ），７.７７−７.７０（ｍ，３Ｈ），７.２８−７.２６（ｍ，１Ｈ），７.２８−７.２６（ｍ，１Ｈ），２.３８−２.３０（ｍ，２Ｈ），２.０５−２.０１（ｍ，２Ｈ），１.９１−１.８７（ｍ，１Ｈ），１.８０−１.７１（ｍ，４Ｈ），１.４９−１.４３（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０４（ＭＨ＋）。
【実施例２１】
【０１４４】
６−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−３，３−スピロ［シクロヘキサン］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オン
【０１４５】
【化３１】
【０１４６】
実施例２に記載される方法に従い、６−ブロモ−３，３−スピロ［シクロヘキサン］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オン及び対応するボロン酸から出発して、表題化合物を３６％の収率で製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７.７８−７.７５（ｍ，２Ｈ），７.２３（ｓ，１Ｈ），７.００−６.９７（ｍ，２Ｈ），６.９０−６.８４（ｍ，１Ｈ），２.４０−２.２３（ｍ，２Ｈ），２.０５−１.９５（ｍ，２Ｈ），１.９１−１.８１（ｍ，１Ｈ），１.７７−１.６５（ｍ，４Ｈ），１.５０−１.３７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１５（ＭＨ＋）。
【実施例２２】
【０１４７】
６−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３，３−スピロ［シクロヘキサン］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オン
【０１４８】
【化３２】
【０１４９】
実施例２に記載される方法に従い、６−ブロモ−３，３−スピロ［シクロヘキサン］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オン及び対応するボロン酸から出発して、表題化合物を４８％の収率で製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７.７９−７.７６（ｍ，１Ｈ），７.６９−７.６４（ｍ，１Ｈ），７.５８−７.５３（ｍ，１Ｈ），７.４９−７.４５（ｍ，１Ｈ），７.３１−７.２３（ｍ，２Ｈ），２.３８−２.３０（ｍ，２Ｈ），２.０４−２.００（ｍ，２Ｈ），１.９０−１.８５（ｍ，１Ｈ），１.７９−１.６５（ｍ，４Ｈ），１.５０−１.３８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４７（ＭＨ＋）。
【実施例２３】
【０１５０】
６−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３，３−スピロ［シクロヘキサン］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オン
【０１５１】
【化３３】
【０１５２】
実施例２に記載される方法に従い、６−ブロモ−３，３−スピロ［シクロヘキサン］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オン及び対応するボロン酸から出発して、表題化合物を４８％の収率で製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７.８１（ｓ，１Ｈ），７.７５−７.７２（ｍ，１Ｈ），７.４０−７.３３（ｍ，１Ｈ），７.２５−７.２２（ｍ，１Ｈ），７.０８−６.９５（ｍ，２Ｈ），２.３７−２.２８（ｍ，２Ｈ），２.０５−２.０２（ｍ，２Ｈ），１.８７−１.８４（ｍ，１Ｈ），１.７５−１.７１（ｍ，４Ｈ），１.４５−１.３９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１５（ＭＨ＋）。
【実施例２４】
【０１５３】
６−（３−クロロ−フェニル）−３，３−スピロ［ペンタン］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オン
【０１５４】
【化３４】
【０１５５】
実施例２に記載される方法に従い、６−ブロモ−３，３−スピロ［シクロペンタン］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オン及び対応するボロン酸から出発して、表題化合物を６０％の収率で製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７.８０（ｄｄ，Ｊ＝２.１および９.２Ｈｚ，１Ｈ），７.７３（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ），７.４５−７.３９（ｍ，３Ｈ），７.３４−７.３１（ｍ，１Ｈ），７.２５−７.２３（ｍ，１Ｈ），２.５３−２.４８（ｍ，２Ｈ），２.２０−２.１６（ｍ，２Ｈ），２.０５−１.９４（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９９（ＭＨ＋）。
【実施例２５】
【０１５６】
６−（３−シアノ−フェニル）−３，３−スピロ［ペンタン］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オン
【０１５７】
【化３５】
【０１５８】
実施例２に記載される方法に従い、６−ブロモ−３，３−スピロ［シクロペンタン］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オン及び対応するボロン酸から出発して、表題化合物を３１％の収率で製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７.８０（ｄｄ，Ｊ＝２.２および９.２Ｈｚ，１Ｈ），７.７５−７.６８（ｍ，４Ｈ），７.６２（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ），７.２８（ｓ，１Ｈ），２.５５−２.４８（ｍ，２Ｈ），２.２２−２.１８（ｍ，２Ｈ），２.０６−１.９５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９０（ＭＨ＋）。
【実施例２６】
【０１５９】
６−（３−フルオロ−フェニル）−３，３−スピロ［ペンタン］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オン
【０１６０】
【化３６】
【０１６１】
実施例２に記載される方法に従い、６−ブロモ−３，３−スピロ［シクロペンタン］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オン及び対応するボロン酸から出発して、表題化合物を５８％の収率で製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７.８１（ｄｄ，Ｊ＝２.０および９.１Ｈｚ，１Ｈ），７.
７４（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ），７.４９−７.４３（ｍ，１Ｈ），７.２７−７.２２（ｍ，２Ｈ），７.１７−７.１０（ｍ，２Ｈ），２.５４−２.４８（ｍ，２Ｈ），２.２１−２.１４（ｍ，２Ｈ），２.０８−１.９４（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８３（ＭＨ＋）。
【実施例２７】
【０１６２】
６−（３−ニトロ−フェニル）−３，３−スピロ［ペンタン］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オン
【０１６３】
【化３７】
【０１６４】
実施例２に記載される方法に従い、６−ブロモ−３，３−スピロ［シクロペンタン］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オン及び対応するボロン酸から出発して、表題化合物を４８％の収率で製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８.３３（ｔ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ），８.２９−８.２７（ｍ，１Ｈ），７.８７（ｄｄ，Ｊ＝２.１および９.２Ｈｚ，１Ｈ），７.８３−７.６８（ｍ，２Ｈ），７.７０（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），７.３０（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ），２.５４−２.４９（ｍ，２Ｈ），２.２２−２.１８（ｍ，２Ｈ），２.０７−１.９７（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１０（ＭＨ＋）。
【実施例２８】
【０１６５】
６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３，３−スピロ［ペンタン］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オン
【０１６６】
【化３８】
【０１６７】
実施例２に記載される方法に従い、６−ブロモ−３，３−スピロ［シクロペンタン］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オン及び対応するボロン酸から出発して、表題化合物を５８％の収率で製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７.７７（ｄｄ，Ｊ＝２.１および９.２Ｈｚ，１Ｈ），７.７２（ｍ，１Ｈ），７.５７−７.５３（ｍ，２Ｈ），７.３０−７.２３（ｍ，２Ｈ），２.５３−２.４７（ｍ，２Ｈ），２.２１−２.１４（ｍ，２Ｈ），２.０８−１.９４（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３１（ＭＨ−）。
【実施例２９】
【０１６８】
６−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３，３−スピロ［ペンタン］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オン
【０１６９】
【化３９】
【０１７０】
実施例２に記載される方法に従い、６−ブロモ−３，３−スピロ［シクロペンタン］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オン及び対応するボロン酸から出発して、表題化合物を８０％の収率で製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７.９３（ｓ，１Ｈ），７.８８（ｓ，２Ｈ），７.８４−７.７９（ｍ，２Ｈ），７.３０−７.２８（ｍ，１Ｈ），２.５４−２.４８（ｍ，２Ｈ），２.２３−２.１６（ｍ，２Ｈ），２.０９−１.９７（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０１（ＭＨ＋）。
【実施例３０】
【０１７１】
６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３，３−スピロ［ペンタン］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オン
【０１７２】
【化４０】
【０１７３】
実施例２に記載される方法に従い、６−ブロモ−３，３−スピロ［シクロペンタン］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オン及び対応するボロン酸から出発して、表題化合物を４４％の収率で製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７.７６（ｄｄ，Ｊ＝２.１および９.２Ｈｚ，１Ｈ），７.７０（ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ），７.４９（ｄｄ，Ｊ＝２.３および６.７Ｈｚ，１Ｈ），７.３４−７.２２（ｍ，３Ｈ），２.５３−２.４７（ｍ，２Ｈ），２.２２−２.１２（ｍ，２Ｈ），２.０７−１.９４（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１７（ＭＨ＋）。
【実施例３１】
【０１７４】
Ａ．５−（３−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
【０１７５】
【化４１】
【０１７６】
実施例２に記載される方法に従い、５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（国際公開第２００３０８２８６８号パンフレット、３３頁に記載されている方法に従って製造される）及び３−フルオロ−フェニルボロン酸から出発して、表題化合物を３２％の収率で製造した。１Ｈ ＮＭＲは国際公開第２００３０８２８
６８号パンフレット、３４頁に報告されているものと同じである。
Ｂ．５−（３−フルオロ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
【０１７７】
【化４２】
【０１７８】
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の５−（３−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（９１ｍｇ，０．４０ミリモル）の溶液を、アルゴン下で−１０〜−３０℃に冷却した。この溶液にｎ−ブチルリチウム（０．３４ｍＬ，０．８４ミリモル）を加え、続いてＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチレンジアミン（０．１３ｍＬ，０．８４ミリモル）を加えた。溶液を−１０℃で０．５時間攪拌した。ヨードメタン（０．０５ｍＬ，０．８４ミリモル）を加え、終夜、溶液が室温に温まるのを許した。反応混合物を水で希釈し、次いで酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させて淡褐色の固体を与えた。粗材料をカラムクロマトグラフィーにより、４０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶離させて精製した。生成物がオフ−ホワイト色の固体として得られた（２３ｍｇ，２２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８.７４（ｓ，１Ｈ），８.３６（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ），７.６２（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ），７.４６−７.４１（ｍ，１Ｈ），７.３３（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ），７.２４−７.２３（ｍ，１Ｈ），７.１１−７.０６（ｍ，１Ｈ），１.４８（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５７（ＭＨ＋）。
【実施例３２】
【０１７９】
５−（３−フルオロ−フェニル）−３，３−スピロ［シクロヘキサン］−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
【０１８０】
【化４３】
【０１８１】
実施例３０Ｂに記載されている方法に従い、５−（３−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン及び１，５−ジヨードペンタンから出発して、表題化合物を２４％の収率で製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９.４０（ｓ，１Ｈ），８.３７（ｓ，１Ｈ），７.８７（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ），７.４７−７.３８（ｍ，１Ｈ），７.３３（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ），７.２４−７.２３（ｍ，１Ｈ），７.１１−７.０６（ｍ，１Ｈ），１.９９−１.６７（ｍ，１０Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９７（ＭＨ＋）。
【実施例３３】
【０１８２】
試験管内試験
Ｔ４７Ｄヒト乳ガン細胞を、１０％（ｖ／ｖ）熱−不活化胎児ウシ血清（ＦＢＳ；Ｈｙ
ｃｌｏｎｅ）、１％（ｖ／ｖ）ペニシリン−ストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、１％（ｗ／ｖ）グルタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）及び１０ｍｇ／ｍＬインスリン（Ｓｉｇｍａ）を含有し、フェノールレッドを含まないＲＰＭＩ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中で生育させる。インキュベーション条件は、加湿された５％（ｖ／ｖ）二酸化炭素環境中の３７℃である。アッセイのために、９６−ウェル組織培養プレートにおいて、アッセイ培地［５％（ｖ／ｖ）木炭−処理ＦＢＳ（Ｈｙｃｌｏｎｅ）及び１％（ｖ／ｖ）ペニシリン−ストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を含有し、フェノールレッドを含まないＲＰＭＩ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）］中でウェル当たり１０，０００個の細胞において細胞をプレート化する。２日後、培地をデカンテーションし、新しいアッセイ培地中の０．１％（ｖ／ｖ）ジメチルスルホキシドの最終的濃度において化合物を加える。２４時間後、ＳＥＡＰキット（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｌｏｎｔｅｃｈ，Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ，ＣＡ）を用いてアルカリ性ホスファターゼアッセイを行なう。要するに、培地をデカンテーションし、５％（ｖ／ｖ）ホルマリン（Ｓｉｇｍａ）を用いて細胞を室温で３０分間固定する。室温のハンクスの緩衝食塩水（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で細胞を１回洗浄する。等しい容積（０．０５ｍＬ）の１Ｘ希釈緩衝液、アッセイ緩衝液および１：２０ 基質／エンハンサー混合物を加える。暗所で室温における１時間のインキュベーションの後、ライセートを白い９６−ウェルプレート（Ｄｙｎｅｘ）に移し、ＬｕｍｉｎｏＳｋａｎ Ａｓｃｅｎｔ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ，Ｗｏｂｕｒｎ，ＭＡ）を用いてルミネセンスを読み取る。
【０１８３】
【表３】
【０１８４】
【表４】
【実施例３４】
【０１８５】
前記の明細書は本発明の原理を記載しており、例示の目的で実施例が示されているが、本発明の実施は、前記の請求項及びそれらの同等事項の範囲内に含まれる通常の変動、応用及び／又は修正のすべてを包含することが理解されるであろう。
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、新規なピリジンイミダゾール及びアザ−インドール誘導体、それらを含有する製薬学的組成物ならびにプロゲステロン受容体のアゴニスト及びアンタゴニストにより媒介される障害及び疾患の処置又は予防におけるそれらの使用を目的とする。これらの化合物の臨床的使用はホルモン性避妊、続発性無月経、無月経、機能不全性子宮不正出血、子宮筋腫（ｕｔｅｒｉｎｅ ｌｅｉｏｍｙｏｍａｔａ）、子宮内膜症；多嚢胞性卵巣症候群、子宮内膜、卵巣、乳房、結腸、前立腺のガン及び腺ガンあるいは周期性月経出血の副作用のミニケーション（ｍｉｎｉｃａｔｉｏｎ）の処置及び／又は予防に関する。本発明の追加の使用は、食物摂取の刺激を含む。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
細胞内受容体は、遺伝子タンパク質の調節に含まれる１つの種類の構造的に関連するタンパク質である。ステロイド受容体は、プロゲステロン受容体（ＰＲ）、アンドロゲン受容体（ＡＲ）、エストロゲン受容体（ＥＲ）、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）及びミネラロコルチコイド受容体（ＭＲ）を含むこれらの受容体のサブセットである。そのような因子による遺伝子の調節は細胞内受容体及び遺伝子転写に影響するようなやり方で受容体に選択的に結合する能力を有する対応するリガンドを必要とする。
【０００３】
プロゲステロン受容体モジュレーター（プロゲスタゲン）は、哺乳類発育及びホメオスタシスにおいて重要な役割を果たすことが知られている。プロゲステロンは乳腺発育、排卵及び妊娠の維持に必要であることが知られている。現在、ステロイド性プロゲスチンアゴニスト及びアンタゴニストは避妊、ホルモン置換療法（ＨＲＴ）及び治療的流産のために臨床的に承認されている。さらに、子宮内膜症、子宮筋腫（フィブロイド）、機能不全性子宮不正出血及び乳ガンの処置におけるプロゲスチンアンタゴニストの価値に関して、優れた前臨床的及び臨床的証拠がある。
【０００４】
現在のステロイド性プロゲスタゲンは全く安全であり、十分に許容されることが証明されている。しかしながら、単独の、又はエストロゲン性化合物と組み合わされたこれらのステロイド性プロゲスタゲンに帰せられる副作用（例えば乳房圧痛、頭痛、抑うつ及び体重増加）が報告されたことがある。
【０００５】
１つの受容体に関するステロイド性リガンドは多くの場合に他のステロイド性受容体と交差−反応性を示す。例として、多くのプロゲスタゲンはグルココルチコイド受容体にも結合する。非−ステロイド性プロゲスタゲンはステロイドと分子的類似性を有しておらず、従って物理化学的性質、薬物動力学的（ＰＫ）パラメーター、組織分布（例えばＣＮＳ対末梢）における相違を予測することもでき、且つさらに重要なことに、非−ステロイド性プロゲスタゲンは他のステロイド受容体への交差−反応性を全く示さないか／より少なく示し得る。従って非−ステロイド性プロゲスタゲンは、予知可能な将来に生殖薬理学において主要な演者として現れそうである。
【０００６】
プロゲステロン受容体は２つのイソ型、全−長プロゲステロン受容体イソ型（ＰＲ−Ｂ）及びそのもっと短い片方（ＰＲ−Ａ）として存在することが知られていた。最近、プロゲステロン受容体ノックアウトマウス（ＰＲＫＯ、受容体のＡ−及びＢ−型の両方がない）、ＰＲ−Ａイソ型に関して特異的に（ＰＲＡＫＯ）及びＰＲ−Ｂイソ型に関して特異的に（ＰＲＢＫＯ）大打撃を受けた（ｋｎｏｃｋｏｕｔｔｉｎｇ）マウスにつき、広範囲の研究が行なわれた。繁殖可能性、排卵子宮受容能（ｏｖｕｌａｔｉｏｎ ｕｔｅｒｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｉｖｉｔｙ）、子宮増殖、乳腺の増殖、雌のマウスにおける性的受容能、雄のマウスにおける性的活動及び雄のマウスにおける嬰子殺しの傾向に関する生理学研究において、ＰＲＫＯ、ＰＲＡＫＯ及びＰＲＢＫＯに関して種々の表現型が見出された。これらの発見は、選択的なプロゲステロン受容体モジュレーター（ＳＰＲＭ）のみでなく、ＰＲ−Ａ又はＰＲ−Ｂ選択的プロゲステロン受容体モジュレーターも構築するという合成化学者にとって大きな挑戦を与えた。
【発明の開示】
【０００７】
発明の概略
本発明は、式（Ｉ）又は（ＩＩ）：
【０００８】
【化１】
【０００９】
［式中、
Ｒ１及びＲ２は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル又はヘテロアリール−アルキルより成る群から選ばれ；ここでシクロアルキル、アラルキル又はヘテロアリール−アルキル基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ（アルキル）、ＳＯ２（アルキル）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、−ＯＲＣ、−ＳＯ２−ＮＲＤＲＥ、−ＮＲＤＲＥ、ＮＲＤ−ＳＯ２−ＲＦ、−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）ＮＲＤＲＥ、（アルキル）０−４−ＮＲＤ−Ｃ（Ｏ）−ＲＦ、−（アルキル）０−４−（Ｑ）０−１−（アルキル）０−４−ＮＲＤＲＥから独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ；
ここでＲＣはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル−アルキルより成る群から選ばれ；ここでシクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル−アルキル基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ（アルキル）、ＳＯ２（アルキル）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＲＣ、−ＳＯ２−ＮＲＤＲＥ、ＮＲＤＲＥ、ＮＲＤ−ＳＯ２−ＲＦ、−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＤＲＥ、−（アルキル）０−４−ＮＲＤ−Ｃ（Ｏ）−ＲＦ、−（アルキル）０−４−（Ｑ）０−１−（アルキル）０−４−ＮＲＤＲＥから独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ；
ここでＱはＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（アルキル）及び−ＣＨ＝ＣＨ−より成る群から選ばれ；
ここでＲＤ及びＲＥはそれぞれ独立して水素及びアルキルより成る群から選ばれるか；あるいはまたＲＤ及びＲＥは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルより成る群から選ばれる４〜８員環を形成し；ここでヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ又はシアノから独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ；
ここでＲＦは水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロシクロアルキル及び
ヘテロシクロアルキル−アルキルより成る群から選ばれ；ここでシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル−アルキル基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ又はシアノから独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ；
Ｒ３はハロゲン、ＣＦ３、ヒドロキシ、ＲＣ、ニトロ、シアノ、ＳＯ２（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＲＧ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＧ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＧ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲＧ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＧ）２、−Ｎ（ＲＧ）Ｃ（Ｏ）ＲＧ、−ＯＳｉ（ＲＧ）３−ＯＲＧ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＧ）２、−Ｏ−（アルキル）１−４−Ｃ（Ｏ）ＲＧ、−Ｏ−（アルキル）１−４−Ｃ（Ｏ）ＯＲＧ、アリール及びヘテロアリールより成る群から選ばれ、ここでアリール又はヘテロアリールは場合によりアルキル、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルから独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ；
ここで各ＲＧは水素、アルキル、アリール、アラルキルから独立して選ばれ；ここでアルキル、アリール又はアラルキル基は場合によりアルキル、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルから独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるか；
あるいはまた２個のＲＧ基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し；ここでヘテロシクロアルキル基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ又はシアノから独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ；
Ｒ４は水素、アセチル、ＳＯ２（アルキル）、アルキル、シクロアルキル、アラルキル又はヘテロアリール−アルキルより成る群から選ばれ；ここでシクロアルキル、アラルキル又はヘテロアリール−アルキル基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ（アルキル）、ＳＯ２（アルキル）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、−ＯＲＣ、−ＳＯ２−ＮＲＤＲＥ、−ＮＲＤＲＥ、ＮＲＤ−ＳＯ２−ＲＦ、−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）ＮＲＤＲＥ、（アルキル）０−４−ＮＲＤ−Ｃ（Ｏ）−ＲＦ、−（アルキル）０−４−（Ｑ）０−１−（アルキル）０−４−ＮＲＤＲＥから独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ；
ここでＲＣはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル−アルキルより成る群から選ばれ；ここでシクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル−アルキル基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ（アルキル）、ＳＯ２（アルキル）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＲＣ、−ＳＯ２−ＮＲＤＲＥ、ＮＲＤＲＥ、ＮＲＤ−ＳＯ２−ＲＦ、−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＤＲＥ、−（アルキル）０−４−ＮＲＤ−Ｃ（Ｏ）−ＲＦ、−（アルキル）０−４−（Ｑ）０−１−（アルキル）０−４−ＮＲＤＲＥから独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ；
ここでＱはＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（アルキル）及び−ＣＨ＝ＣＨ−より成る群から選ばれ；
ここでＲＤ及びＲＥはそれぞれ独立して水素及びアルキルより成る群から選ばれるか；あるいはまたＲＤ及びＲＥは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルより成る群から選ばれる４〜８員環を形成し；ここでヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ又はシアノから独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ；
ここでＲＦは水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール
、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル−アルキルより成る群から選ばれ；ここでシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル−アルキル基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ又はシアノから独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができる］
の新規なピリジンイミダゾール及びアザ−インドール誘導体又は製薬学的に許容され得るその塩を提供する。
【００１０】
本発明の化合物は不斉炭素原子を含有し得、且つ本発明の化合物のいくつかは１個もしくはそれより多い不斉中心を含有し得、かくして光学異性体及びジアステレオマーを生じ得る。式１及び２には立体化学に関して示されていないが、本発明はそのような光学異性体及びジアステレオマーならびにラセミ体及び分割されたエナンチオマー的に純粋なＳ及びＲ立体異性体及び製薬学的に許容され得るその塩を含む。
【００１１】
本発明の例は、製薬学的に許容され得る担体及び上記の化合物のいずれかを含んでなる製薬学的組成物である。本発明の例は、上記の化合物のいずれかと製薬学的に許容され得る担体を混合することにより調製される製薬学的組成物である。本発明の例は、上記の化合物のいずれか及び製薬学的に許容され得る担体を混合することを含んでなる製薬学的組成物の調製方法である。
【００１２】
本発明を代表するものは、上記の化合物のいずれか又は製薬学的組成物の治療的に有効な量を患者に投与することを含んでなる、必要な患者において１種もしくはそれより多いプロゲステロン受容体により媒介される障害を処置する方法である。
【００１３】
本発明の例は、必要な患者に式（Ｉ）の化合物とエストロゲン又はエストロゲンアンタゴニストの治療的に有効な量を用いる共−治療を施すことを含んでなる、避妊方法である。
【００１４】
本発明の他の例は、必要な患者における：（ａ）機能不全性不正出血、（ｂ）子宮内膜症、（ｃ）子宮筋腫、（ｄ）続発性無月経、（ｅ）多嚢胞性卵巣症候群、（ｆ）子宮内膜、卵巣、乳房、結腸、前立腺のガン及び腺ガン、（ｇ）周期性月経出血の副作用のミニケーションの処置のためならびに（ｈ）避妊及びｉ）食物摂取の刺激のための薬剤の製造における本明細書に記載される化合物のいずれかの使用である。
【００１５】
発明の詳細な記述
本発明はさらに、プロゲステロン受容体により媒介される障害の処置に有用な式（Ｉ）又は（ＩＩ）：
【００１６】
【化２】
【００１７】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は本明細書に定義される通りである］
の化合物を目的とする。さらに特定的に、本発明の化合物はプロゲステロン−Ａ及びプロ
ゲステロン−Ｂ受容体により媒介される障害の処置及び予防のために有用である。より好ましくは、本発明の化合物は組織選択的プロゲステロン受容体モジュレーターである。
【００１８】
本発明の化合物は、単独で又はエストロゲンもしくは部分的エストロゲンアンタゴニストと組み合わされて、プロゲステロンの枯渇と関連する障害、ホルモン感受性ガン及び過形成、子宮内膜症、子宮フィブロイド、変形性関節症の処置において、ならびに避妊薬として有用である。
【００１９】
本発明の化合物は、単独で又はエストロゲンもしくはエストロゲンアンタゴニストと組み合わされて、プロゲステロンの枯渇と関連する障害、続発性無月経、機能不全性不正出血、子宮筋腫、子宮内膜症；多嚢胞性卵巣症候群、子宮内膜、卵巣、乳房、結腸、前立腺のガン及び腺ガン又は周期性月経出血の副作用のミニケーションの処置において、ならびに避妊薬として有用である。
【００２０】
本発明の１つの態様において、Ｒ１、Ｒ２は両方ともメチル基である。本発明の他の態様において、Ｒ１、Ｒ２は−（ＣＨ２）４−により連結して５−員スピロ環を形成する。本発明の他の態様において、Ｒ１、Ｒ２は−（ＣＨ２）５−により連結して６−員スピロ環を形成する。
【００２１】
本発明の１つの態様において、Ｒ３はハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２又はＳＯ２（アルキル）基から選ばれる。本発明の他の態様において、Ｒ３はアリール、ヘテロアリール基から選ばれ、ここでアリール又はヘテロアリール基はハロゲン、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、Ｏ（アルキル）によりモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されている。
【００２２】
本発明の１つの態様において、Ｒ４は水素、アセチル又はＳＯ２（アルキル）、低級アルキル、アラルキル、ヘテロアリールアルキルから選ばれる。
【００２３】
薬剤中での使用のために、本発明の化合物の塩は無毒性の「製薬学的に許容され得る塩」を指す。しかしながら他の塩は、本発明に従う化合物又はそれらの製薬学的に許容され得る塩の製造において有用であり得る。化合物の適した製薬学的に許容され得る塩には酸付加塩が含まれ、それらは例えば化合物の溶液を製薬学的に許容され得る酸、例えば塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸の溶液と混合することにより製造することができる。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、その適した製薬学的に許容され得る塩はアルカリ金属塩、例えばナトリウムもしくはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムもしくはマグネシウム塩；ならびに適した有機リガンドと形成される塩、例えば第４級アンモニウム塩を含むことができる。かくして代表的な製薬学的に許容され得る塩には以下が含まれる：
酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウムエデテート、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、ジヒドロクロリド、酢酸塩、エジシレート（ｅｄｉｓｙｌａｔｅ）、エストレート（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、エシレート（ｅｓｙｌａｔｅ）、フマル酸塩、グルセプテート（ｇｌｕｃｅｐｔａｔｅ）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、ヒドロブロミド、ヒドロクロリド、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオネート（ｌａｃｔｏｂｉｏｎａｔｅ）、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、メチルブロミド、メチルナイトレート、メチルサルフェート、ムコ酸塩、ナプシレート（ｎａｐｓｙｌａｔｅ）、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモ酸塩（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、サブアセテート（ｓｕｂａｃｅｔａｔｅ）、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート（ｔｅｏｃｌａｔｅ）、トシレート、トリエチオダイド（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）及び吉草酸塩。
【００２４】
本発明は、本発明の化合物のプロドラッグをその範囲内に含む。一般にそのようなプロドラッグは化合物の官能基誘導体であり、それは生体内で必要な化合物に容易に転換可能である。かくして本発明の処置方法において、「投与する」という用語は、特定的に開示される化合物あるいは特定的に開示されないかも知れないが、患者への投与の後に生体内で特定の化合物に転換される化合物を用いる、記載される種々の障害の処置を包含するものとする。適したプロドラッグ誘導体の選択及び製造のための通常の方法は、例えば“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。
【００２５】
本明細書で用いられる場合、「プロゲストゲンアンタゴニスト」という用語はミフェプリストン（ｍｉｆｅｐｒｉｓｔｏｎｅ）、Ｊ−８６７（Ｊｅｎａｐｈａｒｍ／ＴＡＰ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｊ−９５６（Ｊｅｎａｐｈａｒｍ／ＴＡＰ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＯＲＧ−３１７１０（Ｏｒｇａｎｏｎ）、ＯＲＧ−３２６３８（Ｏｒｇａｎｏｎ）、ＯＲＧ−３１８０６（Ｏｒｇａｎｏｎ）、オナプリストン（ｏｎａｐｒｉｓｔｏｎｅ）及びＰＲＡ２４８（Ｗｙｅｔｈ）を含むものとする。
【００２６】
本明細書で用いられる場合、他にことわらなければ、「ハロゲン」は塩素、臭素、フッ素及びヨウ素を意味するものとする。
【００２７】
本明細書で用いられる場合、他にことわらなければ、単独で用いられても置換基の一部として用いられても、「アルキル」という用語は１〜８個の炭素原子の直鎖及び分枝鎖組成を含む。例えばアルキル基にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルなどが含まれる。他にことわらなければ、アルキルと一緒に用いられる場合の「低級」は、１〜４個の炭素原子の炭素鎖組成を意味する。類似して、基「−（アルキル）０−４−」は、単独でも大きな置換基の一部としても、アルキル基の不在又は１〜４個の炭素原子を含んでなるアルキル基の存在を意味するものとする。適した例には−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−などが含まれるが、これらに限られない。
【００２８】
本明細書で用いられる場合、他にことわらなければ、「アルコキシ」は上記の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基の酸素エーテル基を示すものとする。例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ヘキシルオキシなど。
【００２９】
本明細書で用いられる場合、他にことわらなければ、「アリール」は非置換炭素環式芳香族基、例えばフェニル、ナフチルなどを指すものとする。
【００３０】
本明細書で用いられる場合、他にことわらなければ、「アラルキル」はアリール基、例えばフェニル、ナフチルなどで置換された低級アルキル基を意味するものとする。適した例にはベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、ナフチルメチルなどが含まれる。
【００３１】
本明細書で用いられる場合、他にことわらなければ、「シクロアルキル」という用語は、安定な３〜８員単環式飽和環系、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルを意味するものとする。
【００３２】
本明細書で用いられる場合、他にことわらなければ、「シクロアルキル−アルキル」という用語は、シクロアルキル基で置換された低級アルキル基を意味するものとする。適し
た例にはシクロヘキシル−メチル、シクロペンチル−メチル、シクロヘキシル−エチルなどが含まれるが、これらに限られない。
【００３３】
本明細書で用いられる場合、他にことわらなければ、「アシルオキシ」という用語は、式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒの基を意味するものとし、ここでＲはアルキル、アリール又はアラルキルであり、ここでアルキル、アリール又はアラルキルは場合により置換されていることができる。本明細書で用いられる場合、「カルボキシレート」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒの基を意味するものとし、ここでＲはアルキル、アリール又はアラルキルであり、ここでアルキル、アリール又はアラルキルは場合により置換されていることができる。
【００３４】
本明細書で用いられる場合、他にことわらなければ、「ヘテロアリール」は、Ｏ、Ｎ及びＳより成る群から選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、場合によりＯ、Ｎ及びＳより成る群から独立して選ばれる１〜３個の追加のヘテロ原子を含有することができる５もしくは６員単環式芳香族環構造；あるいはＯ、Ｎ及びＳより成る群から選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、場合によりＯ、Ｎ及びＳより成る群から独立して選ばれる１〜４個の追加のヘテロ原子を含有することができる９もしくは１０員二環式芳香族環構造を示すものとする。ヘテロアリール基は、結果が安定な構造であるように、環のいずれのヘテロ原子又は炭素原子において結合することもできる。
【００３５】
適したヘテロアリール基の例にはピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イミダゾリル、プラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、フラザニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリニル、インダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニルなどが含まれるが、これらに限られない。
【００３６】
本明細書で用いられる場合、他にことわらなければ、「ヘテロアリール−アルキル」という用語は、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基を意味するものとする。適した例にはピリジル−メチル、イソキノリニル−メチル、チアゾリル−エチル、フリル−エチルなどが含まれるが、これらに限られない。
【００３７】
本明細書で用いられる場合、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、Ｏ、Ｎ及びＳより成る群から選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、場合によりＯ、Ｎ及びＳより成る群から独立して選ばれる１〜３個の追加のヘテロ原子を含有することができる５〜７員単環式飽和もしくは部分的不飽和環構造；あるいはＯ、Ｎ及びＳより成る群から選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、場合によりＯ、Ｎ及びＳより成る群から独立して選ばれる１〜４個の追加のヘテロ原子を含有することができる９〜１０員飽和、部分的不飽和もしくは部分的芳香族二環式環系を示すものとする。ヘテロシクロアルキル基は、結果が安定な構造であるように、環のいずれのヘテロ原子又は炭素原子において結合することもできる。
【００３８】
適したヘテロアリール基の例にはピロリニル、ピロリジニル、ジオキサラニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、トリチアニル、インドリニル、クロメニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−ジヒドロベンゾフリルなどが含まれるが、これらに限られない。
【００３９】
本明細書で用いられる場合、他にことわらなければ、「ヘテロシクロアルキル−アルキ
ル」という用語は、ヘテロシクロアルキル基で置換された低級アルキル基を意味するものとする。適した例にはピペリジニル−メチル、ピペラジニル−メチル、ピペラジニル−エチル、モルホリニル−メチルなどが含まれるが、これらに限られない。
【００４０】
特定の基が「置換されている」場合（例えばシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル）、その基は、置換基のリストから独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基、好ましくは１〜５個の置換基、より好ましくは１〜３個の置換基、最も好ましくは１〜２個の置換基を有することができる。さらに、アラルキル、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル又はシクロアルキル−アルキル基が置換されている場合、置換基は基のいずれの部分の上にあることもできる（すなわち置換基は基のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル又はアルキル部分の上にあることができる）。
【００４１】
置換基に関し、「独立して」という用語は、１個より多いそのような置換基が可能な場合、そのような置換基が同じであるか、又は互いに異なることができることを意味する。
【００４２】
本開示を通じて用いられる標準的な命名法の下に、指定される側鎖の末端位置を最初に記載し、結合の点に向かって隣接する官能基が続く。かくして例えば「フェニルＣ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル」置換基は式
【００４３】
【化３】
【００４４】
の基を指す。
【００４５】
明細書、特にスキーム及び実施例で用いられる略語は以下の通りである：
Ａｃ アセチル基（−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３）
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＥＲＴ エストロゲン置換療法
Ｅｔ エチル（すなわち−ＣＨ２ＣＨ３）
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＦＢＳ 胎児ウシ血清
ＨＰＬＣ 高圧液体クロマトグラフィー
ＨＲＴ ホルモン置換療法
ＭｅＯＨ メタノール
Ｐｈ フェニル
ＴＥＡ又はＥｔ３Ｎ トリエチルアミン
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴｓＯＨ トルエンスルホン酸
【００４６】
本明細書で用いられる「患者」という用語は、処置、観察又は実験の対象であった動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくは人間を指す。
【００４７】
本明細書で用いられる場合「治療的な有効な量」という用語は、組織系、動物又は人間において、研究者、獣医師、医師あるいは他の臨床医が求めている生物学的もしくは医学
的反応を引き出す活性化合物又は製薬学的薬剤の量を意味し、反応には処置されている疾患もしくは障害の症状の軽減が含まれる。本発明が１種もしくはそれより多い式Ｉの化合物及びプロゲストゲン又はプロゲストゲンアンタゴニストの投与を含んでなる共−治療を目的とする場合、「治療的な有効な量」は、組み合わされた効果が所望の生物学的もしくは医学的反応を引き出すように、一緒に摂取される薬剤の組み合わせの量を意味するものとする。例えば式Ｉの化合物及びプロゲストゲンの投与を含んでなる共−治療の治療的に有効な量は、一緒にもしくは逐次的に摂取される場合に治療的に有効である組み合わせ効果を有する式Ｉの化合物の量及びプロゲストゲンの量である。さらに、上記の例におけるような治療的に有効な量を用いる共−治療の場合、式Ｉの化合物の量及び／又はプロゲストゲンもしくはプロゲストゲンアンタゴニストの量は、個別に治療的に有効であっても良いか、又は有効でなくても良いことは、当該技術分野における熟練者により認識されるであろう。
【００４８】
本明細書で用いられる場合、「共−治療」という用語は、１種もしくはそれより多い式Ｉの化合物をプロゲストゲンもしくはプロゲストゲンアンタゴニストと一緒に投与することによる、必要のある患者の処置を意味するものとし、ここで式Ｉの化合物及びプロゲストゲンもしくはプロゲストゲンアンタゴニストは適した手段により同時に、逐次的に、個別にあるいは単一の製薬学的調製物において投与される。式Ｉの化合物及びプロゲストゲンもしくはプロゲストゲンアンタゴニストが別の投薬形態物において投与される場合、各化合物に関する１日当たりに投与される投薬の回数は同じかもしくは異なることができる。式Ｉの化合物及びプロゲストゲンもしくはプロゲストゲンアンタゴニストを同じもしくは異なる投与経路を介して投与することができる。適した投与方法の例には、経口的、静脈内（ｉｖ）、筋肉内（ｉｍ）、皮下（ｓｃ）、経皮的及び直腸的投与方法が含まれるが、これらに限られない。頭蓋内又は脊椎内針及び／又はポンプ装置を有するかもしくは有していないカテーテルを介する送達により、これらに限られないが大脳内、脳室内、大脳室内、包膜内、槽内、脊髄内及び／又は脊髄−周囲投与経路を含んで、化合物を神経系に直接投与することもできる。式Ｉの化合物及びプロゲストゲンもしくはプロゲストゲンアンタゴニストを同時もしくは交互管理に従って、治療の経過の間の同じもしくは異なる時点に、分けられたかもしくは単一の形態で同時に投与することができる。
【００４９】
本明細書で用いられる場合、「組成物」という用語は、特定の量における特定の成分を含んでなる製品（ｐｒｏｄｕｃｔ）ならびに特定の量における特定の成分の組み合わせから直接もしくは間接に生ずる任意の製品を包含することが意図されている。
【００５０】
当該技術分野における熟練者は、上記の方法内のいずれかの段階に、Ｒ３及び／又はＲ４基の１個もしくはそれより多くを保護するのが必要であるか及び／又は望ましいかも知れないことを認識するであろう。これは例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３；及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９１に記載されているもののような、既知の保護基ならびに既知の保護及び脱−保護試薬及び条件を用いて達成され得る。
【００５１】
スキーム（Ｉ）に概述される方法に従って式（Ｉ）の化合物を製造することができる。
【００５２】
【化４】
【００５３】
さらに特定的に、既知の化合物又は既知の方法により製造される化合物であるＸがハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２又はＳＯ２（アルキル）である適切に置換された式（ＩＩ）の化合物を、アセトン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、エチルエーテルなどのような有機溶媒中で、約０℃〜約３０℃に範囲内の温度で、既知の化合物である式（ＩＩＩ）の化合物と反応させ、対応する式（ＩＶ）の化合物を与える。ＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔ、ＫＯｔＢｕ、ＮａＯｔＢｕなどのような有機塩基又はＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＫＦなどのような無機塩基下で；ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｉＰｒＯＨ、ｔＢｕＯＨのような有機溶媒の存在下に、約０℃〜１００℃の範囲内の温度で化合物ＩＶ及びアルキルヨーダイド（Ｖ）又はアルキルジヨーダイド（ＶＩ）の環化を行い、対応する式（ＶＩＩ）の化合物を与えることができる。
【００５４】
【化５】
【００５５】
好ましくは、スキームＩから製造される化合物であるＸがＢｒ又はＩである式（ＶＩＩ）の化合物をさらに、既知の化合物又は既知の方法から製造される化合物である式Ｒ３Ｂ（ＯＨ）２のアリールもしくはヘテロアリールボロン酸と、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）２とＰＰｈ３、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２又はＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２などのようなパラジウム（０）又はパラジウム（＋２）触媒下で、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＫＯＡｃ、Ｋ３ＰＯ４、ＮａＯＡｃ、Ｃｓ２ＣＯ３などのような無機塩基の存在下に、少量の水と一緒の１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、トルエンのような有機溶媒中で；０〜１２５℃の範囲内の温度で反応させ、対応する式（ＶＩＩＩ）の化合物を与えることができる。
【００５６】
【化６】
【００５７】
好ましくは、国際公開第２００３／０８２８６８号パンフレットに記載されさている方法に従って製造される既知の化合物である式（Ｘ）の化合物を、ｎＢｕＬｉ、ＬＤＡ、ＮａＨＭＤＳなどのような有機塩基下に、ＴＨＦ、エーテル又はヘキサンのような非プロトン性溶媒中で、−７８℃〜−４０℃の範囲内の温度で脱プロトン化し；次いでアニオンを式Ｒ１Ｉ又はＲ２Ｉのヨーダイドあるいは式Ｉ−（Ｒ１−Ｒ２）−Ｉのジヨーダイドと反応させ、式（ＸＩ）の化合物を生成させる。
【００５８】
【表１】
【００５９】
【表２】
【００６０】
分子中の特定の位置における置換基又は変数の定義は、その分子中の他のどこかにおけるその定義と無関係であることが意図されている。化学的に安定であり、且つ当該技術分野において既知の方法ならびに本明細書に示される方法により容易に合成することができる化合物を与えるように、当該技術分野における通常の熟練者が本発明の化合物上の置換基及び置換パターンを選択できることは理解される。さらに、ｍが＞１である場合、対応するＲ４置換基は同一又は異なることができることが意図されている。
【００６１】
製薬学的又は生理学的に許容され得る酸もしくは塩基から誘導される塩の形態で本発明の化合物を用いることができる。これらの塩には以下の無機酸、例えば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸ならびに場合次第で酢酸、シュウ酸、コハク酸及びマレイン酸のような有機酸との塩が含まれるが、これらに限られない。他の塩には、エステル、カルバメートの形態及び他の通常の「プロ−ドラッグ」形態におけるアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム又はマグネシウムとの塩が含まれ、それらはそのような形態で投与されると生体内で活性部分に転換される。
【００６２】
本発明は、好ましくは１種もしくはそれより多い製薬学的に許容され得る担体及び／又は賦形剤と組み合わされた１種もしくはそれより多い本発明の化合物を含んでなる製薬学的組成物を含む。本発明は避妊の方法ならびにプロゲステロン受容体と関連する疾患の処置もしくは予防方法も含み、該方法は、Ｒがアルキル、アリール、ヘテロアリール又はアルキルアリール基である１種もしくはそれより多い上記の化合物の製薬学的に有効な量を、必要のある哺乳類に投与することを含んでなる。
【００６３】
単独で又は組み合わせて用いられる本発明のプロゲステロン受容体アンタゴニストを避妊ならびに良性及び悪性の腫瘍性疾患の処置及び／又は予防の方法において使用することができる。本発明の化合物及び製薬学的組成物の特定的使用には、子宮筋層フィブロイド、子宮内膜症、良性前立腺肥大；子宮内膜、卵巣、乳房、結腸、前立腺、下垂体のガン及び腺ガン、髄膜腫及び他のホルモン−依存性腫瘍の処置及び／又は予防が含まれる。本発明のプロゲステロン受容体アンタゴニストのさらなる使用には、家畜における発情の同期化（ｓｙｎｃｈｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ）が含まれる。
【００６４】
避妊において用いられる場合、本発明のプロゲステロン受容体アンタゴニストを１日当たり０．１〜５００ｍｇの連続的投与において単独で、あるいはまた異なる管理において用いることができ、それは２１日のプロゲスチンの後にプロゲステロン受容体アンタゴニストを用いる２〜４日の処置を伴う。この管理においては、０．１〜５００ｍｇのプロゲスチン（例えばレボノルゲストレル（ｌｅｖｏｎｏｒｇｅｓｔｒｅｌ）、トリメゲストン（ｔｒｉｍｅｇｅｓｔｏｎｅ）、ゲストデン（ｇｅｓｔｏｄｅｎｅ）、ノレジストロンアセテート（ｎｏｒｅｔｈｉｓｔｒｏｎｅ ａｃｅｔａｔｅ）、ノルゲスチメート（ｎｏｒ
ｇｅｓｔｉｍａｔｅ）又はシプロテロンアセテート（ｃｙｐｒｏｔｅｒｏｎｅ ａｅｃｔａｔｅ））の毎日の投薬に０．１〜５００ｍｇの本発明のプロゲステロン受容体アンタゴニストの毎日の投薬が続く。
【００６５】
単独で又は組み合わせて用いられる本発明のプロゲステロン受容体アゴニストを避妊ならびに機能不全性不正出血、子宮筋腫、子宮内膜症；多嚢胞性卵巣症候群、子宮内膜、卵巣、乳房、結腸、前立腺のガン及び腺ガンの処置及び／又は予防の方法において使用することもできる。本発明のさらなる使用には食物摂取の刺激が含まれる。
【００６６】
避妊において用いられる場合、本発明のプロゲステロン受容体アゴニストは、好ましくはエストロゲンアゴニスト（例えばエチニルエストラジアオ（ｅｔｈｉｎｙｌ ｅｓｔｒａｄｉａｏ））と組み合わせて、又は逐次的に用いられる。プロゲステロン受容体アゴニストの好ましい投薬量は１日当たり０．０１ｍｇ〜５００ｍｇである。
【００６７】
本発明は、好ましくは１種もしくはそれより多い製薬学的に許容され得る担体又は賦形剤と組み合わされた本明細書に記載される１種もしくはそれより多い化合物を含んでなる製薬学的組成物も含む。化合物が上記の用途のために用いられる場合、それらを１種もしくはそれより多い製薬学的に許容され得る担体又は賦形剤、例えば溶媒、希釈剤などと組み合させることができ、錠剤、カプセル、分散可能な粉剤、顆粒剤又は例えば約０．０５〜５％の懸濁化剤を含有する懸濁剤、例えば約１０〜５０％の糖を含有するシロップならびに例えば２０〜５０％のエタノールを含有するエリキシル剤などのような形態で経口的に、あるいは無菌の注入可能な溶液又は等張媒体中に約０．０５〜５％の懸濁化剤を含有する懸濁剤の形態で非経口的に投与することができる。そのような製薬学的調製物は、例えば約２５〜約９０％の活性成分を担体と組み合わせて、より普通には約５重量％〜６０重量％を含有することができる。
【００６８】
用いられる活性成分の有効な投薬量は、用いられる特定の化合物、投与の様式及び処置されている状態の重度に依存して変り得る。しかしながら一般に、本発明の化合物を、動物の体重のｋｇ当たり約０．５〜約５００ｍｇの１日の投薬量で投与し、好ましくは１日に２〜４回の分割された投薬量で、あるいは徐放性形態で与えると、満足できる結果が得られる。最も大きな哺乳類の場合、毎日の合計の投薬量は約１〜１００ｍｇ、好ましくは約２〜８０ｍｇである。内部的使用に適した投薬形態物は、固体もしくは液体の製薬学的に許容され得る担体との緊密な混合物における約０．５〜５００ｍｇの活性化合物を含む。最適の治療的反応を与えるためにこの投薬量管理を調整することができる。例えば毎日数回の分割された投薬量を投与することができるか、あるいは治療的状況の危急性により示される通りに相対的に投薬量を減少させることができる。
【００６９】
これらの活性化合物を経口的に、ならびに静脈内、筋肉内又は皮下経路により投与することができる。固体担体にはデンプン、ラクトース、リン酸二カルシウム、微結晶性セルロース、スクロースおよびカオリンが含まれ、液体担体には、活性成分の性質および所望の特定の投与の形態に応じて適宜、無菌水、ポリエチレングリコール、非−イオン性界面活性剤ならびに食用油、例えばコーン、ピーナッツおよびゴマ油が含まれる。風味剤、着色剤、防腐剤および酸化防止剤、例えばビタミンＥ、アスコルビン酸、ＢＨＴおよびＢＨＡのような、製薬学的組成物の調製において通常用いられる助剤を有利に含むことができる。
【００７０】
調製及び投与の容易さの観点から好ましい製薬学的組成物は固体組成物、特に錠剤及び固体充填（ｈａｒｄｆｉｌｌｅｄ）又は液体−充填カプセルである。化合物の経口的投与が好ましい。
【００７１】
これらの活性化合物を非経口的に、又は腹膜内に投与することもできる。遊離の塩基又は薬理学的に許容され得る塩としてのこれらの活性化合物の溶液又は懸濁剤を、ヒドロキシプロピルセルロースのような界面活性剤と適切に混合された水中で調製することができる。グリセロール、液体、ポリエチレングリコール及び油中のそれらの混合物中で分散液を調製することもできる。通常の保存及び使用の条件下で、これらの調製物は微生物の成長を妨げるために防腐剤を含有する。
【００７２】
注入可能な使用に適した製薬学的形態物には無菌の水溶液又は分散液及び無菌の注入可能な溶液又は分散液のその場での調製のための無菌の粉剤が含まれる。すべての場合に、形態物は無菌でなければならず、且つ容易な注射器適応性（ｓｙｒｉｎｇ ａｂｉｌｉｔｙ）が存在する程度まで流体でなければならない。それは製造及び保存の条件下で安定でなければならず、且つバクテリア及び菌・カビのような微生物の汚染作用に対して防腐されねばならない。担体は、例えば水、エタノール（例えばグリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール）、それらの適した混合物及び植物油を含有する溶媒又は分散媒であることができる。
【００７３】
以下の制限ではない実施例は、本発明の化合物の製造及び使用を例示する。
【実施例１】
【００７４】
Ａ．２−アミノ−５−ブロモ−１−エトキシカルボニルメチル−ピリジニウム；ブロミド
【００７５】
【化７】
【００７６】
２−アミノ−５−ブロモピリジン（１０．８８ｇ，６２．９ミリモル）をアセトン（６５ｍＬ）中に溶解した。この溶液にブロモ酢酸エチル（７．７ｍＬ，６９．２ミリモル）を加えた。溶液を窒素下で終夜加熱還流した。反応混合物を冷却し、オフ−ホワイト色の固体を濾過した。固体をアセトンで洗浄し、乾燥して表題化合物をオフ−ホワイト色の固体として与えた（１３．７４ｇ，６４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８.９１（ｓ，２Ｈ），８.４２（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ），８.０９（ｄｄ，Ｊ＝２.２および９.５Ｈｚ，１Ｈ），７.１０（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ），５.１１（ｓ，２Ｈ），４.２１（ｑ，Ｊ＝７.１および１４.２，２Ｈ），１.２６（ｔ，Ｊ＝７.１，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５９（ＭＨ＋）。
【００７７】
Ｂ．６−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オン
【００７８】
【化８】
【００７９】
メタノール（３０ｍＬ）中の２−アミノ−５−ブロモ−１−エトキシカルボニルメチル−ピリジニウム；ブロミド（２．８６ｇ，８．４ミリモル）の溶液に、ナトリウムメトキシド（２５重量％，２．５ｍＬ，１０．１ミリモル）を加えた。反応混合物をアルゴン下に室温で終夜攪拌した。反応混合物を水で希釈し、次いで酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させて淡褐色
の固体を与えた。粗材料をカラムクロマトグラフィーにより、３、５及び１０％メタノール／ジクロロメタンを用いて溶離させて精製した。生成物が褐色の固体として得られた（５６ｍｇ，３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７.８５（ｓ，１Ｈ），７.６７（ｄｄ，Ｊ＝１.６，９.５Ｈｚ，１Ｈ），７.０７（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ），４.５２（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１５（ＭＨ＋）；ＨＲＭＳ：Ｃ７Ｈ５ＢｒＮ２Ｏについての計算値ＭＨ＋２１２．９６７２；実測値２１２．９６６４。
【００８０】
Ｃ１．６−ブロモ−３，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オン
【００８１】
【化９】
【００８２】
１００ｍＬのエタノール中の２−アミノ−５−ブロモ−１−エトキシカルボニルメチル−ピリジニウム；ブロミド（６．１１ｇ，１７．９７ミリモル）の溶液を調製し、続いてナトリウムエトキシド（２１重量％，２０．５ｍＬ，５４．９ミリモル）を加えた。１時間後、ヨードメタン（２．３ｍＬ，３７．７ミリモル）を加え、反応物を室温で終夜攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタン中に取り上げた。混合物を濾過し、濾液をカラムクロマトグラフィーにより、５％メタノール／ジクロロメタンを用いて溶離させて精製した。生成物が淡褐色の固体として得られた（１．０７ｇ，２５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７.７３（ｓ，１Ｈ），７.６７（ｄｄ，Ｊ＝１.８および９.４Ｈｚ，１Ｈ），７.１３（ｄ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，１Ｈ），１.５９（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４１（ＭＨ＋）。
Ｃ２．６−ブロモ−３，３−スピロ［シクロペンタン］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オン
【００８３】
【化１０】
【００８４】
６−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オン（０．２１１ｇ，１ミリモル）、ＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中の２５％，０．２６ｇ，１．２ミリモル）をＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中で攪拌した。１，４−ジヨードブタン（０．３１０ｇ，１．０ミリモル）をゆっくり加えた。これを周囲温度で１６時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、次いで酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させて淡褐色の固体を与えた。粗材料をカラムクロマトグラフィーにより、５％メタノール／ジクロロメタンを用いて溶離させて精製した。生成物が白色の固体として得られた（２０ｍｇ，２０％）。種々の規模で数回の実験を行ない、最高の収率は５０％である。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７.６８（ｓ，１Ｈ），７.６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），７.０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），２.５２−１.８３（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６７（ＭＨ＋）。
Ｃ３．６−ブロモ−３，３−スピロ［シクロヘキサン］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オン
【００８５】
【化１１】
【００８６】
８０ｍＬのエタノール中の２−アミノ−５−ブロモ−１−エトキシカルボニルメチル−ピリジニウム；ブロミド（４．６６ｇ，１３．７０ミリモル）の溶液を調製し、続いてナトリウムエトキシド（２１重量％，１５．４ｍＬ，４１．１１ミリモル）を加えた。１時間後、１，５−ジヨードペンタン（２．２ｍＬ，１５．０７ミリモル）を加え、終夜反応を進行させた。反応混合物を水で希釈し、次いで酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させて淡褐色の固体を与えた。粗材料をカラムクロマトグラフィーにより、５％メタノール／ジクロロメタンを用いて溶離させて精製した。生成物がオレンジ色の固体として得られた（１．１５ｇ，３０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７.７３（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ），７.６３（ｄｄ，Ｊ＝２.２および９.４Ｈｚ，１Ｈ），７.０７（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ），２.３５−２.２４（ｍ，２Ｈ），２.０１−１.９６（ｍ，２Ｈ），１.８８−１.８１（ｍ，１Ｈ），１.７５−１.６４（ｍ，４Ｈ），１.４６−１.３７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８２（ＭＨ＋）。
【実施例２】
【００８７】
６−（３−クロロ−フェニル）−３，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オン
【００８８】
【化１２】
【００８９】
丸底フラスコに６−ブロモ−３，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オン（６０ｍｇ，０．２５ミリモル）、３−クロロフェニルボロン酸（３９ｍｇ，０．２５ミリモル）、炭酸カリウム（６９ｍｇ，０．２５ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２９ｍｇ，０．０２５ミリモル）、ジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を加えた。ＨＰＬＣ−ＭＳにより監視して出発材料が消費されるまで、混合物を加熱還流した。溶液を冷却し、水を加えた。反応混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより、５％メタノール／ジクロロメタンを用いて溶離させて精製し、所望の生成物をオフ−ホワイト色の固体として与えた（４３ｍｇ，６３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７.８４（ｄｄ，Ｊ＝１.８および９.１Ｈｚ，１Ｈ），７.７４（ｓ，１Ｈ），７.４６−７.２７（ｍ，５Ｈ），１.６４（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７３（ＭＨ＋）；ＨＲＭＳ：Ｃ１５Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏについての計算値ＭＨ＋２７３．０７９４；実測値２７３．０８００。
【実施例３】
【００９０】
６−（３−クロロ−フェニル）−３，３−スピロ［シクロヘキサン］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オン
【００９１】
【化１３】
【００９２】
実施例２に記載される方法に従い、６−ブロモ−３，３−スピロ［シクロヘプタン］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オン及び対応するボロン酸から出発して、標題化合物を７１％の収率で製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７.８１（ｄｄ，Ｊ＝２.１および９.２Ｈｚ，１Ｈ），７.７６（ｄ，Ｊ＝１.４，１Ｈ），７.４５−７.３３（ｍ，３Ｈ），７.２５−７.２３（ｍ，２Ｈ），２.４０−２.３０（ｍ，２Ｈ），２.０５−２.００（ｍ，２Ｈ），１.９１−１.８６（ｍ，１Ｈ），１.７８−１.７１（ｍ，４Ｈ），１.４９−１.４２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１３（ＭＨ＋）。
【実施例４】
【００９３】
３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−ベンゾニトリル（ＪＮＪ−２７３８５６９６）
【００９４】
【化１４】
【００９５】
実施例２に記載される方法に従い、出発材料として３−シアノフェニルボロン酸を用いて、表題生成物を１２％の収率で黄色の固体として製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７.８２（ｄｄ，Ｊ＝２.１および９.２Ｈｚ，１Ｈ），７.７６−７.６９（ｍ，４Ｈ），７.６１（ｍ，１Ｈ），７.３１（ｄ，Ｊ＝９.３Ｈｚ，１Ｈ），１.６５（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６４（ＭＨ＋）；ＨＲＭＳ：Ｃ１６Ｈ１３Ｎ３Ｏについての計算値ＭＨ＋２６４．１１３７；実測値２６４．１１３０。
【実施例５】
【００９６】
６−クロロ−３，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オン
【００９７】
【化１５】
【００９８】
実施例１−Ｃ１に記載される方法に従い、５−クロロ−ピリジン−２−イルアミンから出発して、表題化合物を４４％の収率で製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７.６２（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ），７.５７（ｄｄ，Ｊ＝２.３および９.５Ｈｚ，１Ｈ），７.１６（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ），１.５９（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）：１９７（ＭＨ＋）。
【実施例６】
【００９９】
６−クロロ−スピロ［シクロヘキサン］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オン
【０１００】
【化１６】
【０１０１】
実施例１−Ｃ３に記載される方法に従い、５−クロロ−ピリジン−２−イルアミンから出発して、表題化合物を１４％の収率で製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７.６３（ｔ，Ｊ＝１.８および０.４Ｈｚ，１Ｈ），７.５３（ｄｄ，Ｊ＝２.３および９.４Ｈｚ，１Ｈ），７.１１（ｄｄ，Ｊ＝０.４，９.４Ｈｚ，１Ｈ），２.３６−２.２５（ｍ，２Ｈ），２.００−１.９６（ｍ，２Ｈ），１.８８−１.８１（ｍ，１Ｈ），１.７５−１.６３（ｍ，４Ｈ），１.４６−１.３６（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３７（ＭＨ＋）。
【実施例７】
【０１０２】
６−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−３，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オン（ＪＮＪ−２７４４６９１３）
【０１０３】
【化１７】
【０１０４】
実施例２に記載される方法に従い、出発材料として３，５−ジフルオロフェニルボロン酸を用いて、表題生成物を７３％の収率で黄色の固体として製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７.８１（ｄｄ，Ｊ＝２.１および９.２Ｈｚ，１Ｈ），７.７７（ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ），７.２９（ｄ，Ｊ＝０.６Ｈｚ，１Ｈ），７.０２−６.９８（ｍ，２Ｈ），６.９０−６.８４（ｍ，１Ｈ），１.６４（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７５（ＭＨ＋）；ＨＲＭＳ：Ｃ１５Ｈ１２ＦＮ２Ｏについての計算値ＭＨ＋２７５．０９９６；実測値２７５．１００９。
【実施例８】
【０１０５】
３，３−ジメチル−６−（３−ニトロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オン（ＪＮＪ−２７５０４６４６）
【０１０６】
【化１８】
【０１０７】
実施例２に記載される方法に従い、出発材料として３−ニトロフェニルボロン酸を用いて、表題生成物を３７％の収率で黄色の固体として製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.３５（ｔ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ），８.３０−８.２７（ｍ，１Ｈ），７.８９（ｄｄ，Ｊ＝２.１および９.２Ｈｚ，１Ｈ），７.８３−７.８０（ｍ，２Ｈ），７.７０（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），７.３３（ｄ，Ｊ＝９.３Ｈｚ，１Ｈ），１.６６（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８４（ＭＨ＋）；ＨＲＭＳ：Ｃ１５Ｈ１３Ｎ３Ｏ３についての計算値ＭＨ＋２８４．１０３５；実測値２８４．１０２８。
【実施例９】
【０１０８】
３，３−ジメチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オン（ＪＮＪ−２７５１２２７７）
【０１０９】
【化１９】
【０１１０】
実施例２に記載される方法に従い、出発材料として３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸を用いて、表題生成物を７３％の収率でオフ−ホワイト色の固体として製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７.８６（ｄｄ，Ｊ＝２.１および９.２Ｈｚ，１Ｈ），７.７６（ｓ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ），７.７０−７.６１（ｍ，４Ｈ），７.３０（ｄ，Ｊ＝９.２，１Ｈ），１.６５（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０７（ＭＨ＋）；ＨＲＭＳ：Ｃ１６Ｈ１３Ｆ３Ｎ２Ｏについての計算値ＭＨ＋３０７．１０５８；実測値３０７．１０５２。
【実施例１０】
【０１１１】
６−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オン（ＪＮＪ−２７５１８７３８）
【０１１２】
【化２０】
【０１１３】
実施例２に記載される方法に従い、出発材料として２，４−ジ−フルオロフェニルボロン酸を用いて、表題生成物を６５％の収率で白色の固体として製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７.７８−７.７４（ｍ，２Ｈ），７.３７（ｍ，１Ｈ），７.２８−７.２６（ｍ，１Ｈ），７.０５−６.９５（ｍ，２Ｈ），１.６２（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７５（ＭＨ＋）；ＨＲＭＳ：Ｃ１５Ｈ１２ＦＮ２Ｏについての計算値ＭＨ＋２７５．０９９６；実測値２７５．１００８。
【実施例１１】
【０１１４】
６−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オン（２７５１８８０３）
【０１１５】
【化２１】
【０１１６】
実施例２に記載される方法に従い、３，５−ジ−トリフルオロメチルフェニルボロン酸から出発して、表題化合物を７５％の収率で製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７.９３−７.９１（ｍ，３Ｈ），７.８８−７.８６（ｍ，２Ｈ），７.３３（ｄｄ，Ｊ＝１.８および８.４Ｈｚ，１Ｈ），１.６７（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７５（ＭＨ＋）。
【実施例１２】
【０１１７】
６−（３−メトキシ−フェニル）−３，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オン
【０１１８】
【化２２】
【０１１９】
実施例２に記載される方法に従い、６−ブロモ−３，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オン及び３−メトキシフェニルボロン酸から出発して、表題化合物を５４％の収率で製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７.８６（ｄｄ，Ｊ＝２.１および９.２Ｈｚ，１Ｈ），７.７３（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ），７.４３−７.３９（ｍ，１Ｈ），７.２８−７.２５（ｍ，１Ｈ），７.０５（ｍ，１Ｈ），６.９７−６.９４（ｍ，２Ｈ），３.８８（ｓ，３Ｈ），１.６３（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６９（ＭＨ＋）。
【実施例１３】
【０１２０】
６−（３−フルオロ−フェニル）−３，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オン
【０１２１】
【化２３】
【０１２２】
実施例２に記載される方法に従い、６−ブロモ−３，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オン及び対応するボロン酸から出発して、表題化合物を７２％の収率で製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７.８４（ｄｄ，Ｊ＝２.１および９.２Ｈｚ，１Ｈ），７.７５（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ），７.４９−７.４３（ｍ，１Ｈ），７.２９−７.２４（ｍ，２Ｈ），７.１９−７.１０（ｍ，２Ｈ），１.６４（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５７（ＭＨ＋）。
【実施例１４】
【０１２３】
６−（２−クロロ−フェニル）−３，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オン
【０１２４】
【化２４】
【０１２５】
実施例２に記載される方法に従い、６−ブロモ−３，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オン及び対応するボロン酸から出発して、表題化合物を４６％の収率で製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７.７７−７.７３（ｍ，２Ｈ），７.５５−７.５１（ｍ，１Ｈ），７.４０−７.３２（ｍ，３Ｈ），７.２８−７.２３（ｍ，１Ｈ），１.６２（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７３（ＭＨ＋）。
【実施例１５】
【０１２６】
６−（３−フルオロ−フェニル）−３，３−スピロ［シクロヘキサン］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オン
【０１２７】
【化２５】
【０１２８】
実施例２に記載される方法に従い、６−ブロモ−３，３−スピロ［シクロヘキサン］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オン及び対応するボロン酸から出発して、表題化合物を３９％の収率で製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７.８１（ｄｄ，Ｊ＝２.１および９.２Ｈｚ，１Ｈ），７.７７（ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ），７.５０−７.４０（ｍ，１Ｈ），７.２５−７.２３（ｍ，２Ｈ），７.１８−７.１０（ｍ，２Ｈ），２.４０−２.３０（ｍ，２Ｈ），２.０５−２.００（ｍ，２Ｈ），１.９１−１.８１（ｍ，１Ｈ），１.７７−１.７１（ｍ，４Ｈ），１.５０−１.３８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９７（ＭＨ＋）。
【実施例１６】
【０１２９】
６−（３−メトキシ−フェニル）−３，３−スピロ［シクロヘキサン］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オン
【０１３０】
【化２６】
【０１３１】
実施例２に記載される方法に従い、６−ブロモ−３，３−スピロ［シクロヘキサン］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オン及び対応するボロン酸から出発して、表題化合物を６７％の収率で製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７.８３（ｄｄ，Ｊ＝２.１および９.２Ｈｚ，１Ｈ），７.７７（ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ），７.４０−７.３８（ｍ，１Ｈ），７.２４−７.２２（ｍ，１Ｈ），７.０４−７.０２（ｍ，１Ｈ），６.９７−６.９５（ｍ，２Ｈ），３.８８（ｓ，３Ｈ），２.４０−２.３０（ｍ，２Ｈ），２.０５−２.００（ｍ，２Ｈ），１.９２−１.８０（ｓ，１Ｈ），１.７７−１.６８（ｍ，４Ｈ），１.５０−１.３８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０９（ＭＨ＋）。
【実施例１７】
【０１３２】
６−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３，３−スピロ［シクロヘキサン］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オン
【０１３３】
【化２７】
【０１３４】
実施例２に記載される方法に従い、６−ブロモ−３，３−スピロ［シクロヘキサン］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オン及び対応するボロン酸から出発して、表題化合物を３５％の収率で製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７.９３−７.７９（ｍ，５Ｈ），７.３０−７.２８（ｍ，１Ｈ），２.４０−２.３６（ｍ，２Ｈ），２.０６−２.０１（ｍ，２Ｈ），１.９２−１.８８（ｍ，１Ｈ），１.８２−１.７２（ｍ，４Ｈ），１.５０−１.３８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１５（ＭＨ＋）。
【実施例１８】
【０１３５】
６−（３−ニトロ−フェニル）−３，３−スピロ［シクロヘキサン］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オン
【０１３６】
【化２８】
【０１３７】
実施例２に記載される方法に従い、６−ブロモ−３，３−スピロ［シクロヘキサン］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オン及び対応するボロン酸から出発して、表題化合物を８％の収率で製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８.３４（ｔ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ），８.２９−８.２６（ｍ，１Ｈ），７.８８−７.７９（ｍ，３Ｈ），７.６９（ｔ，Ｊ＝７.９，１Ｈ），７.３１−７.２６（ｍ，１Ｈ），２.４５−２.３０（ｍ，２Ｈ），２.１０−２.００（ｍ，２Ｈ），１.９３−１.８３（ｍ，１Ｈ），１.８１−１.７０（ｍ，４Ｈ），１.５０−１.４０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２４（ＭＨ＋）。
【実施例１９】
【０１３８】
６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，３−スピロ［シクロヘキサン］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オン
【０１３９】
【化２９】
【０１４０】
実施例２に記載される方法に従い、６−ブロモ−３，３−スピロ［シクロヘキサン］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オン及び対応するボロン酸から出発して、表題化合物を６５％の収率で製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７.８４（ｄｄ，Ｊ＝２.２および９.２Ｈｚ，１Ｈ），７.７８（ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ），７.６９−７.６２（ｍ，４Ｈ），７.２８−７.２５（ｍ，１Ｈ），２.３９−２.３２（ｍ，２Ｈ），２.０５−２.００（ｍ，２Ｈ），１.９１−１.８６（ｍ，１Ｈ），１.８０−１.７１（ｍ，４Ｈ），１.４７−１.４３（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４７（ＭＨ＋）。
【実施例２０】
【０１４１】
６−（３−シアノ−フェニル）−３，３−スピロ［シクロヘキサン］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オン
【０１４２】
【化３０】
【０１４３】
実施例２に記載される方法に従い、６−ブロモ−３，３−スピロ［シクロヘキサン］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オン及び対応するボロン酸から出発して、表題化合物を４７％の収率で製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７.８２−７.７９（ｍ，２Ｈ），７.７７−７.７０（ｍ，３Ｈ），７.２８−７.２６（ｍ，１Ｈ），７.２８−７.２６（ｍ，１Ｈ），２.３８−２.３０（ｍ，２Ｈ），２.０５−２.０１（ｍ，２Ｈ），１.９１−１.８７（ｍ，１Ｈ），１.８０−１.７１（ｍ，４Ｈ），１.４９−１.４３（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０４（ＭＨ＋）。
【実施例２１】
【０１４４】
６−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−３，３−スピロ［シクロヘキサン］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オン
【０１４５】
【化３１】
【０１４６】
実施例２に記載される方法に従い、６−ブロモ−３，３−スピロ［シクロヘキサン］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オン及び対応するボロン酸から出発して、表題化合物を３６％の収率で製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７.７８−７.７５（ｍ，２Ｈ），７.２３（ｓ，１Ｈ），７.００−６.９７（ｍ，２Ｈ），６.９０−６.８４（ｍ，１Ｈ），２.４０−２.２３（ｍ，２Ｈ），２.０５−１.９５（ｍ，２Ｈ），１.９１−１.８１（ｍ，１Ｈ），１.７７−１.６５（ｍ，４Ｈ），１.５０−１.３７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１５（ＭＨ＋）。
【実施例２２】
【０１４７】
６−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３，３−スピロ［シクロヘキサン］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オン
【０１４８】
【化３２】
【０１４９】
実施例２に記載される方法に従い、６−ブロモ−３，３−スピロ［シクロヘキサン］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オン及び対応するボロン酸から出発して、表題化合物を４８％の収率で製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７.７９−７.７６（ｍ，１Ｈ），７.６９−７.６４（ｍ，１Ｈ），７.５８−７.５３（ｍ，１Ｈ），７.４９−７.４５（ｍ，１Ｈ），７.３１−７.２３（ｍ，２Ｈ），２.３８−２.３０（ｍ，２Ｈ），２.０４−２.００（ｍ，２Ｈ），１.９０−１.８５（ｍ，１Ｈ），１.７９−１.６５（ｍ，４Ｈ），１.５０−１.３８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４７（ＭＨ＋）。
【実施例２３】
【０１５０】
６−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３，３−スピロ［シクロヘキサン］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オン
【０１５１】
【化３３】
【０１５２】
実施例２に記載される方法に従い、６−ブロモ−３，３−スピロ［シクロヘキサン］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オン及び対応するボロン酸から出発して、表題化合物を４８％の収率で製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７.８１（ｓ，１Ｈ），７.７５−７.７２（ｍ，１Ｈ），７.４０−７.３３（ｍ，１Ｈ），７.２５−７.２２（ｍ，１Ｈ），７.０８−６.９５（ｍ，２Ｈ），２.３７−２.２８（ｍ，２Ｈ），２.０５−２.０２（ｍ，２Ｈ），１.８７−１.８４（ｍ，１Ｈ），１.７５−１.７１（ｍ，４Ｈ），１.４５−１.３９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１５（ＭＨ＋）。
【実施例２４】
【０１５３】
６−（３−クロロ−フェニル）−３，３−スピロ［ペンタン］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オン
【０１５４】
【化３４】
【０１５５】
実施例２に記載される方法に従い、６−ブロモ−３，３−スピロ［シクロペンタン］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オン及び対応するボロン酸から出発して、表題化合物を６０％の収率で製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７.８０（ｄｄ，Ｊ＝２.１および９.２Ｈｚ，１Ｈ），７.７３（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ），７.４５−７.３９（ｍ，３Ｈ），７.３４−７.３１（ｍ，１Ｈ），７.２５−７.２３（ｍ，１Ｈ），２.５３−２.４８（ｍ，２Ｈ），２.２０−２.１６（ｍ，２Ｈ），２.０５−１.９４（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９９（ＭＨ＋）。
【実施例２５】
【０１５６】
６−（３−シアノ−フェニル）−３，３−スピロ［ペンタン］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オン
【０１５７】
【化３５】
【０１５８】
実施例２に記載される方法に従い、６−ブロモ−３，３−スピロ［シクロペンタン］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オン及び対応するボロン酸から出発して、表題化合物を３１％の収率で製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７.８０（ｄｄ，Ｊ＝２.２および９.２Ｈｚ，１Ｈ），７.７５−７.６８（ｍ，４Ｈ），７.６２（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ），７.２８（ｓ，１Ｈ），２.５５−２.４８（ｍ，２Ｈ），２.２２−２.１８（ｍ，２Ｈ），２.０６−１.９５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９０（ＭＨ＋）。
【実施例２６】
【０１５９】
６−（３−フルオロ−フェニル）−３，３−スピロ［ペンタン］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オン
【０１６０】
【化３６】
【０１６１】
実施例２に記載される方法に従い、６−ブロモ−３，３−スピロ［シクロペンタン］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オン及び対応するボロン酸から出発して、表題化合物を５８％の収率で製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７.８１（ｄｄ，Ｊ＝２.０および９.１Ｈｚ，１Ｈ），７.
７４（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ），７.４９−７.４３（ｍ，１Ｈ），７.２７−７.２２（ｍ，２Ｈ），７.１７−７.１０（ｍ，２Ｈ），２.５４−２.４８（ｍ，２Ｈ），２.２１−２.１４（ｍ，２Ｈ），２.０８−１.９４（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８３（ＭＨ＋）。
【実施例２７】
【０１６２】
６−（３−ニトロ−フェニル）−３，３−スピロ［ペンタン］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オン
【０１６３】
【化３７】
【０１６４】
実施例２に記載される方法に従い、６−ブロモ−３，３−スピロ［シクロペンタン］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オン及び対応するボロン酸から出発して、表題化合物を４８％の収率で製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８.３３（ｔ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ），８.２９−８.２７（ｍ，１Ｈ），７.８７（ｄｄ，Ｊ＝２.１および９.２Ｈｚ，１Ｈ），７.８３−７.６８（ｍ，２Ｈ），７.７０（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），７.３０（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ），２.５４−２.４９（ｍ，２Ｈ），２.２２−２.１８（ｍ，２Ｈ），２.０７−１.９７（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１０（ＭＨ＋）。
【実施例２８】
【０１６５】
６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３，３−スピロ［ペンタン］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オン
【０１６６】
【化３８】
【０１６７】
実施例２に記載される方法に従い、６−ブロモ−３，３−スピロ［シクロペンタン］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オン及び対応するボロン酸から出発して、表題化合物を５８％の収率で製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７.７７（ｄｄ，Ｊ＝２.１および９.２Ｈｚ，１Ｈ），７.７２（ｍ，１Ｈ），７.５７−７.５３（ｍ，２Ｈ），７.３０−７.２３（ｍ，２Ｈ），２.５３−２.４７（ｍ，２Ｈ），２.２１−２.１４（ｍ，２Ｈ），２.０８−１.９４（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３１（ＭＨ−）。
【実施例２９】
【０１６８】
６−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３，３−スピロ［ペンタン］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オン
【０１６９】
【化３９】
【０１７０】
実施例２に記載される方法に従い、６−ブロモ−３，３−スピロ［シクロペンタン］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オン及び対応するボロン酸から出発して、表題化合物を８０％の収率で製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７.９３（ｓ，１Ｈ），７.８８（ｓ，２Ｈ），７.８４−７.７９（ｍ，２Ｈ），７.３０−７.２８（ｍ，１Ｈ），２.５４−２.４８（ｍ，２Ｈ），２.２３−２.１６（ｍ，２Ｈ），２.０９−１.９７（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０１（ＭＨ＋）。
【実施例３０】
【０１７１】
６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３，３−スピロ［ペンタン］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オン
【０１７２】
【化４０】
【０１７３】
実施例２に記載される方法に従い、６−ブロモ−３，３−スピロ［シクロペンタン］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オン及び対応するボロン酸から出発して、表題化合物を４４％の収率で製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７.７６（ｄｄ，Ｊ＝２.１および９.２Ｈｚ，１Ｈ），７.７０（ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ），７.４９（ｄｄ，Ｊ＝２.３および６.７Ｈｚ，１Ｈ），７.３４−７.２２（ｍ，３Ｈ），２.５３−２.４７（ｍ，２Ｈ），２.２２−２.１２（ｍ，２Ｈ），２.０７−１.９４（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１７（ＭＨ＋）。
【実施例３１】
【０１７４】
Ａ．５−（３−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
【０１７５】
【化４１】
【０１７６】
実施例２に記載される方法に従い、５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（国際公開第２００３０８２８６８号パンフレット、３３頁に記載されている方法に従って製造される）及び３−フルオロ−フェニルボロン酸から出発して、表題化合物を３２％の収率で製造した。１Ｈ ＮＭＲは国際公開第２００３０８２８
６８号パンフレット、３４頁に報告されているものと同じである。
Ｂ．５−（３−フルオロ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
【０１７７】
【化４２】
【０１７８】
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の５−（３−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（９１ｍｇ，０．４０ミリモル）の溶液を、アルゴン下で−１０〜−３０℃に冷却した。この溶液にｎ−ブチルリチウム（０．３４ｍＬ，０．８４ミリモル）を加え、続いてＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチレンジアミン（０．１３ｍＬ，０．８４ミリモル）を加えた。溶液を−１０℃で０．５時間攪拌した。ヨードメタン（０．０５ｍＬ，０．８４ミリモル）を加え、終夜、溶液が室温に温まるのを許した。反応混合物を水で希釈し、次いで酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させて淡褐色の固体を与えた。粗材料をカラムクロマトグラフィーにより、４０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶離させて精製した。生成物がオフ−ホワイト色の固体として得られた（２３ｍｇ，２２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８.７４（ｓ，１Ｈ），８.３６（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ），７.６２（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ），７.４６−７.４１（ｍ，１Ｈ），７.３３（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ），７.２４−７.２３（ｍ，１Ｈ），７.１１−７.０６（ｍ，１Ｈ），１.４８（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５７（ＭＨ＋）。
【実施例３２】
【０１７９】
５−（３−フルオロ−フェニル）−３，３−スピロ［シクロヘキサン］−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
【０１８０】
【化４３】
【０１８１】
実施例３０Ｂに記載されている方法に従い、５−（３−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン及び１，５−ジヨードペンタンから出発して、表題化合物を２４％の収率で製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９.４０（ｓ，１Ｈ），８.３７（ｓ，１Ｈ），７.８７（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ），７.４７−７.３８（ｍ，１Ｈ），７.３３（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ），７.２４−７.２３（ｍ，１Ｈ），７.１１−７.０６（ｍ，１Ｈ），１.９９−１.６７（ｍ，１０Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９７（ＭＨ＋）。
【実施例３３】
【０１８２】
試験管内試験
Ｔ４７Ｄヒト乳ガン細胞を、１０％（ｖ／ｖ）熱−不活化胎児ウシ血清（ＦＢＳ；Ｈｙ
ｃｌｏｎｅ）、１％（ｖ／ｖ）ペニシリン−ストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、１％（ｗ／ｖ）グルタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）及び１０ｍｇ／ｍＬインスリン（Ｓｉｇｍａ）を含有し、フェノールレッドを含まないＲＰＭＩ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中で生育させる。インキュベーション条件は、加湿された５％（ｖ／ｖ）二酸化炭素環境中の３７℃である。アッセイのために、９６−ウェル組織培養プレートにおいて、アッセイ培地［５％（ｖ／ｖ）木炭−処理ＦＢＳ（Ｈｙｃｌｏｎｅ）及び１％（ｖ／ｖ）ペニシリン−ストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を含有し、フェノールレッドを含まないＲＰＭＩ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）］中でウェル当たり１０，０００個の細胞において細胞をプレート化する。２日後、培地をデカンテーションし、新しいアッセイ培地中の０．１％（ｖ／ｖ）ジメチルスルホキシドの最終的濃度において化合物を加える。２４時間後、ＳＥＡＰキット（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｌｏｎｔｅｃｈ，Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ，ＣＡ）を用いてアルカリ性ホスファターゼアッセイを行なう。要するに、培地をデカンテーションし、５％（ｖ／ｖ）ホルマリン（Ｓｉｇｍａ）を用いて細胞を室温で３０分間固定する。室温のハンクスの緩衝食塩水（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で細胞を１回洗浄する。等しい容積（０．０５ｍＬ）の１Ｘ希釈緩衝液、アッセイ緩衝液および１：２０ 基質／エンハンサー混合物を加える。暗所で室温における１時間のインキュベーションの後、ライセートを白い９６−ウェルプレート（Ｄｙｎｅｘ）に移し、ＬｕｍｉｎｏＳｋａｎ Ａｓｃｅｎｔ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ，Ｗｏｂｕｒｎ，ＭＡ）を用いてルミネセンスを読み取る。
【０１８３】
【表３】
【０１８４】
【表４】
【実施例３４】
【０１８５】
前記の明細書は本発明の原理を記載しており、例示の目的で実施例が示されているが、本発明の実施は、前記の請求項及びそれらの同等事項の範囲内に含まれる通常の変動、応用及び／又は修正のすべてを包含することが理解されるであろう。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
［式中、
Ｒ１及びＲ２は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル及びヘテロアリール−アルキルより成る群から選ばれ；ここでシクロアルキル、アラルキル又はヘテロアリール−アルキル基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ（アルキル）、ＳＯ２（アルキル）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、−ＯＲＣ、−ＳＯ２−ＮＲＤＲＥ、−ＮＲＤＲＥ、ＮＲＤ−ＳＯ２−ＲＦ、−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）ＮＲＤＲＥ、（アルキル）０−４−ＮＲＤ−Ｃ（Ｏ）−ＲＦ、−（アルキル）０−４−（Ｑ）０−１−（アルキル）０−４−ＮＲＤＲＥから独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ；
ここでＲＣはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル−アルキルより成る群から選ばれ；ここでシクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル−アルキル基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ（アルキル）、ＳＯ２（アルキル）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＲＣ、−ＳＯ２−ＮＲＤＲＥ、ＮＲＤＲＥ、ＮＲＤ−ＳＯ２−ＲＦ、−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＤＲＥ、−（アルキル）０−４−ＮＲＤ−Ｃ（Ｏ）−ＲＦ、−（アルキル）０−４−（Ｑ）０−１−（アルキル）０−４−ＮＲＤＲＥから独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ；
ここでＱはＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（アルキル）及び−ＣＨ＝ＣＨ−より成る群から選ばれ；
ここでＲＤ及びＲＥはそれぞれ独立して水素及びアルキルより成る群から選ばれるか；あるいはまたＲＤ及びＲＥは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルより成る群から選ばれる４〜８員環を形成し；ここでヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ又はシアノから独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ；
ここでＲＦは水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル−アルキルより成る群から選ばれ；ここでシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル−アルキル基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ又はシアノから独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ；
Ｒ３はハロゲン、ＣＦ３、ヒドロキシ、ＲＣ、ニトロ、シアノ、ＳＯ２（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＲＧ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＧ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＧ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲＧ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＧ）２、−Ｎ（ＲＧ）Ｃ（Ｏ）ＲＧ、−ＯＳｉ（ＲＧ）３−ＯＲＧ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＧ）２、−Ｏ−（アルキル）１−４−Ｃ（Ｏ）ＲＧ、−Ｏ−（アルキル）１−４−Ｃ（Ｏ）ＯＲＧ、アリール及びヘテロアリールより成る群から選ばれ、ここでアリール又はヘテロアリールは場合によりアルキル、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルから
独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ；
ここで各ＲＧは水素、アルキル、アリール、アラルキルから独立して選ばれ；ここでアルキル、アリール又はアラルキル基は場合によりアルキル、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルから独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるか；
あるいはまた２個のＲＧ基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し；ここでヘテロシクロアルキル基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ又はシアノから独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ；
Ｒ４は水素、アセチル、ＳＯ２（アルキル）、アルキル、シクロアルキル、アラルキル又はヘテロアリール−アルキルより成る群から選ばれ；ここでシクロアルキル、アラルキル又はヘテロアリール−アルキル基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ（アルキル）、ＳＯ２（アルキル）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、−ＯＲＣ、−ＳＯ２−ＮＲＤＲＥ、−ＮＲＤＲＥ、ＮＲＤ−ＳＯ２−ＲＦ、−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）ＮＲＤＲＥ、（アルキル）０−４−ＮＲＤ−Ｃ（Ｏ）−ＲＦ、−（アルキル）０−４−（Ｑ）０−１−（アルキル）０−４−ＮＲＤＲＥから独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ；
ここでＲＣはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル−アルキルより成る群から選ばれ；ここでシクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル−アルキル基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ（アルキル）、ＳＯ２（アルキル）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＲＣ、−ＳＯ２−ＮＲＤＲＥ、ＮＲＤＲＥ、ＮＲＤ−ＳＯ２−ＲＦ、−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＤＲＥ、−（アルキル）０−４−ＮＲＤ−Ｃ（Ｏ）−ＲＦ、−（アルキル）０−４−（Ｑ）０−１−（アルキル）０−４−ＮＲＤＲＥから独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ；
ここでＱはＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（アルキル）及び−ＣＨ＝ＣＨ−より成る群から選ばれ；
ここでＲＤ及びＲＥはそれぞれ独立して水素及びアルキルより成る群から選ばれるか；あるいはまたＲＤ及びＲＥは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルより成る群から選ばれる４〜８員環を形成し；ここでヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ又はシアノから独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ；
ここでＲＦは水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル−アルキルより成る群から選ばれ；ここでシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル−アルキル基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ又はシアノから独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができる］
の新規なピリジンイミダゾール及びアザ−インドール誘導体又は製薬学的に許容され得るその塩。
【請求項２】
Ｒ１及びＲ２がメチルである請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒ１及びＲ２が−（ＣＨ２）４−により連結して５−員スピロ環を形成する請求項１の
化合物。
【請求項４】
Ｒ１及びＲ２が−（ＣＨ２）５−により連結して６−員スピロ環を形成する請求項１の化合物。
【請求項５】
Ｒ３がハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２又はＳＯ２（アルキル）である請求項１の化合物。
【請求項６】
Ｒ３がアリール又はヘテロアリールであり、ここで該アリール又はヘテロアリールはハロゲン、ＮＯ２、ＣＦ３又はＣＮ、Ｏ（アルキル）によりモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されている請求項１の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が水素、低級アルキル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はアセチルである請求項１の化合物。
【請求項８】
６−（３−ニトロ−フェニル）−３，３−スピロ［シクロヘキサン］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オン、
６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，３−スピロ［シクロヘキサン］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オン、
６−（３−シアノ−フェニル）−３，３−スピロ［シクロヘキサン］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オン、
６−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−３，３−スピロ［シクロヘキサン］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オン、
６−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３，３−スピロ［シクロヘキサン］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オン、
６−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３，３−スピロ［シクロヘキサン］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オン、
５−（３−フルオロ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン；
及び
５−（３−フルオロ−フェニル）−３，３−スピロ［シクロヘキサン］−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン；
より成る群から選ばれる請求項１の化合物。
【請求項９】
製薬学的に許容され得る担体及び請求項１の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１０】
請求項１の化合物の治療的に有効な量を患者に投与することを含んでなる、必要のある患者におけるエプロゲステロン受容体により媒介される障害の処置方法。
【請求項１１】
プロゲステロン受容体により媒介される障害が続発性無月経、機能不全性不正出血、子宮筋腫（ｕｔｅｒｉｎｅ ｌｅｉｏｍｙｏｍａｔａ）、子宮内膜症；多嚢胞性卵巣症候群、子宮内膜、卵巣、乳房、結腸、前立腺のガン及び腺ガン、あるいは周期性月経出血の副作用のミニケーション（ｍｉｎｉｃａｔｉｏｎ）の処置及び／又は予防に関連するものより成る群から選ばれる請求項１０の方法。
【請求項１２】
プロゲステロン受容体により媒介される障害が避妊より成る群から選ばれる請求項１０の方法。
【請求項１３】
請求項９の組成物の治療的に有効な量を患者に投与することを含んでなる、必要のある患者におけるプロゲステロン受容体により媒介される障害の処置方法。
【請求項１４】
請求項１の化合物及びエストロゲン又はエストロゲンアゴニストの治療的に有効な量を用いる共−治療を含んでなる避妊方法。
【請求項１】
式：
【化１】
［式中、
Ｒ１及びＲ２は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル及びヘテロアリール−アルキルより成る群から選ばれ；ここでシクロアルキル、アラルキル又はヘテロアリール−アルキル基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ（アルキル）、ＳＯ２（アルキル）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、−ＯＲＣ、−ＳＯ２−ＮＲＤＲＥ、−ＮＲＤＲＥ、ＮＲＤ−ＳＯ２−ＲＦ、−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）ＮＲＤＲＥ、（アルキル）０−４−ＮＲＤ−Ｃ（Ｏ）−ＲＦ、−（アルキル）０−４−（Ｑ）０−１−（アルキル）０−４−ＮＲＤＲＥから独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ；
ここでＲＣはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル−アルキルより成る群から選ばれ；ここでシクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル−アルキル基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ（アルキル）、ＳＯ２（アルキル）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＲＣ、−ＳＯ２−ＮＲＤＲＥ、ＮＲＤＲＥ、ＮＲＤ−ＳＯ２−ＲＦ、−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＤＲＥ、−（アルキル）０−４−ＮＲＤ−Ｃ（Ｏ）−ＲＦ、−（アルキル）０−４−（Ｑ）０−１−（アルキル）０−４−ＮＲＤＲＥから独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ；
ここでＱはＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（アルキル）及び−ＣＨ＝ＣＨ−より成る群から選ばれ；
ここでＲＤ及びＲＥはそれぞれ独立して水素及びアルキルより成る群から選ばれるか；あるいはまたＲＤ及びＲＥは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルより成る群から選ばれる４〜８員環を形成し；ここでヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ又はシアノから独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ；
ここでＲＦは水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル−アルキルより成る群から選ばれ；ここでシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル−アルキル基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ又はシアノから独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ；
Ｒ３はハロゲン、ＣＦ３、ヒドロキシ、ＲＣ、ニトロ、シアノ、ＳＯ２（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＲＧ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＧ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＧ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲＧ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＧ）２、−Ｎ（ＲＧ）Ｃ（Ｏ）ＲＧ、−ＯＳｉ（ＲＧ）３−ＯＲＧ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＧ）２、−Ｏ−（アルキル）１−４−Ｃ（Ｏ）ＲＧ、−Ｏ−（アルキル）１−４−Ｃ（Ｏ）ＯＲＧ、アリール及びヘテロアリールより成る群から選ばれ、ここでアリール又はヘテロアリールは場合によりアルキル、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルから
独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ；
ここで各ＲＧは水素、アルキル、アリール、アラルキルから独立して選ばれ；ここでアルキル、アリール又はアラルキル基は場合によりアルキル、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルから独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるか；
あるいはまた２個のＲＧ基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し；ここでヘテロシクロアルキル基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ又はシアノから独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ；
Ｒ４は水素、アセチル、ＳＯ２（アルキル）、アルキル、シクロアルキル、アラルキル又はヘテロアリール−アルキルより成る群から選ばれ；ここでシクロアルキル、アラルキル又はヘテロアリール−アルキル基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ（アルキル）、ＳＯ２（アルキル）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、−ＯＲＣ、−ＳＯ２−ＮＲＤＲＥ、−ＮＲＤＲＥ、ＮＲＤ−ＳＯ２−ＲＦ、−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）ＮＲＤＲＥ、（アルキル）０−４−ＮＲＤ−Ｃ（Ｏ）−ＲＦ、−（アルキル）０−４−（Ｑ）０−１−（アルキル）０−４−ＮＲＤＲＥから独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ；
ここでＲＣはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル−アルキルより成る群から選ばれ；ここでシクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル−アルキル基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ（アルキル）、ＳＯ２（アルキル）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＲＣ、−ＳＯ２−ＮＲＤＲＥ、ＮＲＤＲＥ、ＮＲＤ−ＳＯ２−ＲＦ、−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＤＲＥ、−（アルキル）０−４−ＮＲＤ−Ｃ（Ｏ）−ＲＦ、−（アルキル）０−４−（Ｑ）０−１−（アルキル）０−４−ＮＲＤＲＥから独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ；
ここでＱはＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（アルキル）及び−ＣＨ＝ＣＨ−より成る群から選ばれ；
ここでＲＤ及びＲＥはそれぞれ独立して水素及びアルキルより成る群から選ばれるか；あるいはまたＲＤ及びＲＥは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルより成る群から選ばれる４〜８員環を形成し；ここでヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ又はシアノから独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ；
ここでＲＦは水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル−アルキルより成る群から選ばれ；ここでシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル−アルキル基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ又はシアノから独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができる］
の新規なピリジンイミダゾール及びアザ−インドール誘導体又は製薬学的に許容され得るその塩。
【請求項２】
Ｒ１及びＲ２がメチルである請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒ１及びＲ２が−（ＣＨ２）４−により連結して５−員スピロ環を形成する請求項１の
化合物。
【請求項４】
Ｒ１及びＲ２が−（ＣＨ２）５−により連結して６−員スピロ環を形成する請求項１の化合物。
【請求項５】
Ｒ３がハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２又はＳＯ２（アルキル）である請求項１の化合物。
【請求項６】
Ｒ３がアリール又はヘテロアリールであり、ここで該アリール又はヘテロアリールはハロゲン、ＮＯ２、ＣＦ３又はＣＮ、Ｏ（アルキル）によりモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されている請求項１の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が水素、低級アルキル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はアセチルである請求項１の化合物。
【請求項８】
６−（３−ニトロ−フェニル）−３，３−スピロ［シクロヘキサン］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オン、
６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，３−スピロ［シクロヘキサン］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オン、
６−（３−シアノ−フェニル）−３，３−スピロ［シクロヘキサン］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オン、
６−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−３，３−スピロ［シクロヘキサン］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オン、
６−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３，３−スピロ［シクロヘキサン］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オン、
６−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３，３−スピロ［シクロヘキサン］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オン、
５−（３−フルオロ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン；
及び
５−（３−フルオロ−フェニル）−３，３−スピロ［シクロヘキサン］−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン；
より成る群から選ばれる請求項１の化合物。
【請求項９】
製薬学的に許容され得る担体及び請求項１の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１０】
請求項１の化合物の治療的に有効な量を患者に投与することを含んでなる、必要のある患者におけるエプロゲステロン受容体により媒介される障害の処置方法。
【請求項１１】
プロゲステロン受容体により媒介される障害が続発性無月経、機能不全性不正出血、子宮筋腫（ｕｔｅｒｉｎｅ ｌｅｉｏｍｙｏｍａｔａ）、子宮内膜症；多嚢胞性卵巣症候群、子宮内膜、卵巣、乳房、結腸、前立腺のガン及び腺ガン、あるいは周期性月経出血の副作用のミニケーション（ｍｉｎｉｃａｔｉｏｎ）の処置及び／又は予防に関連するものより成る群から選ばれる請求項１０の方法。
【請求項１２】
プロゲステロン受容体により媒介される障害が避妊より成る群から選ばれる請求項１０の方法。
【請求項１３】
請求項９の組成物の治療的に有効な量を患者に投与することを含んでなる、必要のある患者におけるプロゲステロン受容体により媒介される障害の処置方法。
【請求項１４】
請求項１の化合物及びエストロゲン又はエストロゲンアゴニストの治療的に有効な量を用いる共−治療を含んでなる避妊方法。
【公表番号】特表２００８−５１８０１０（Ｐ２００８−５１８０１０Ａ）
【公表日】平成２０年５月２９日（２００８．５．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５３８９９７（Ｐ２００７−５３８９９７）
【出願日】平成１７年１０月２１日（２００５．１０．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０３７８２０
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０４９８９０
【国際公開日】平成１８年５月１１日（２００６．５．１１）
【出願人】（３９００３３００８）ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ (616)
【氏名又は名称原語表記】ＪＡＮＳＳＥＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡ ＮＡＡＭＬＯＺＥ ＶＥＮＮＯＯＴＳＣＨＡＰ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年５月２９日（２００８．５．２９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１０月２１日（２００５．１０．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０３７８２０
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０４９８９０
【国際公開日】平成１８年５月１１日（２００６．５．１１）
【出願人】（３９００３３００８）ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ (616)
【氏名又は名称原語表記】ＪＡＮＳＳＥＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡ ＮＡＡＭＬＯＺＥ ＶＥＮＮＯＯＴＳＣＨＡＰ
【Ｆターム（参考）】
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