プロゲステロン受容体モジュレーターとしての三置換チオフェン
本発明は、新規な三置換チオフェン誘導体、それらを含有する製薬学的組成物ならびにプロゲステロン受容体のアゴニスト及びアンタゴニストにより媒介される障害及び疾患の処置又は予防におけるそれらの使用を目的とする。これらの化合物の臨床的使用はホルモン性避妊、続発性無月経、無月経、機能不全性子宮不正出血、子宮筋腫、子宮内膜症；多嚢胞性卵巣症候群、子宮内膜、卵巣、乳房、結腸又は前立腺のガン及び腺ガンの処置及び／又は予防に関する。本発明の追加の使用は、食物摂取の刺激を含む。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、新規な三置換チオフェン誘導体、それらを含有する製薬学的組成物ならびにプロゲステロン受容体のアゴニスト及びアンタゴニストにより媒介される障害及び疾患の処置又は予防におけるそれらの使用を目的とする。これらの化合物の臨床的使用はホルモン性避妊、続発性無月経、無月経、機能不全性子宮不正出血、子宮筋腫（ｕｔｅｒｉｎｅ
ｌｅｉｏｍｙｏｍａｔａ）、子宮内膜症；多嚢胞性卵巣症候群、子宮内膜、卵巣、乳房、結腸、前立腺のガン及び腺ガンの処置及び／又は予防に関する。本発明の追加の使用は、食物摂取の刺激を含む。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
細胞内受容体は、遺伝子タンパク質の調節に含まれる１つの種類の構造的に関連するタンパク質である。ステロイド受容体は、プロゲステロン受容体（ＰＲ）、アンドロゲン受容体（ＡＲ）、エストロゲン受容体（ＥＲ）、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）及びミネラロコルチコイド受容体（ＭＲ）を含むこれらの受容体のサブセットである。そのような因子による遺伝子の調節は細胞内受容体及び遺伝子転写に影響するようなやり方で受容体に選択的に結合する能力を有する対応するリガンドを必要とする。
【０００３】
プロゲステロン受容体モジュレーター（プロゲスタゲン）は、哺乳類発育及びホメオスタシスにおいて重要な役割を果たすことが知られている。プロゲステロンは乳腺発育、排卵及び妊娠の維持に必要であることが知られている。現在、ステロイド性プロゲスチンアゴニスト及びアンタゴニストは避妊、ホルモン置換療法（ＨＲＴ）及び治療的流産のために臨床的に承認されている。さらに、子宮内膜症、子宮筋腫（フィブロイド）、機能不全性子宮不正出血及び乳ガンの処置におけるプロゲスチンアンタゴニストの価値に関して、優れた前臨床的及び臨床的証拠がある。
【０００４】
現在のステロイド性プロゲスタゲンは全く安全であり、十分に許容されることが証明されている。しかしながら、単独の、又はエストロゲン性化合物と組み合わされたこれらのステロイド性プロゲスタゲンに帰せられる副作用（例えば乳房圧痛、頭痛、抑うつ及び体重増加）が報告されたことがある。
【０００５】
１つの受容体に関するステロイド性リガンドは多くの場合に他のステロイド性受容体と交差−反応性を示す。例として、多くのプロゲスタゲンはグルココルチコイド受容体にも結合する。非−ステロイド性プロゲスタゲンはステロイドと分子的類似性を有しておらず、従って物理化学的性質、薬物動力学的（ＰＫ）パラメーター、組織分布（例えばＣＮＳ対末梢）における相違を予測することもでき、且つさらに重要なことに、非−ステロイド性プロゲスタゲンは他のステロイド受容体への交差−反応性を全く示さないか／より少なく示し得る。従って非−ステロイド性プロゲスタゲンは、予知可能な将来に生殖薬理学において主要な演者として現れそうである。
【０００６】
プロゲステロン受容体は２つのイソ型、全−長プロゲステロン受容体イソ型（ＰＲ−Ｂ）及びそのもっと短い片方（ＰＲ−Ａ）として存在することが知られていた。最近、プロゲステロン受容体ノックアウトマウス（ＰＲＫＯ、受容体のＡ−及びＢ−型の両方がない）、ＰＲ−Ａイソ型に関して特異的に（ＰＲＡＫＯ）及びＰＲ−Ｂイソ型に関して特異的に（ＰＲＢＫＯ）大打撃を受けた（ｋｎｏｃｋｏｕｔｔｉｎｇ）マウスにつき、広範囲の研究が行なわれた。繁殖可能性、排卵子宮受容能（ｏｖｕｌａｔｉｏｎ ｕｔｅｒｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｉｖｉｔｙ）、子宮増殖、乳腺の増殖、雌のマウスにおける性的受容能、雄のマウスにおける性的活動及び雄のマウスにおける嬰子殺しの傾向に関する生理学研究において、ＰＲＫＯ、ＰＲＡＫＯ及びＰＲＢＫＯに関して種々の表現型が見出された。これらの発見は、選択的なプロゲステロン受容体モジュレーター（ＳＰＲＭ）のみでなく、ＰＲ−Ａ又はＰＲ−Ｂ選択的プロゲステロン受容体モジュレーターも構築するための見識を合成化学者に与えた。
【発明の開示】
【０００７】
発明の概略
本発明は、式（Ｉ）：
【０００８】
【化１】
【０００９】
［式中、
Ｒ１及びＲ２は独立して水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール−アルキルより成る群から選ばれ；ここでシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール−アルキル基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−Ｓ（アルキル）、−ＳＯ２ＲＣ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＲＣ、−ＯＲＣ、−ＳＯ２−ＮＲＤＲＥ、−ＮＲＤＲＥ、−（アルキル）０−４−（Ｑ）０−１−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−ＯＲＦ及びＣＦ３より成る群から独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ；
ここでＲＣはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル−アルキルより成る群から選ばれ；
ここでＱはＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（アルキル）及び−ＣＨ＝ＣＨ−より成る群から選ばれ；ここでＲＤ及びＲＥはそれぞれ独立して水素及びアルキルより成る群から選ばれるか；あるいはまたＲＤ及びＲＥは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルより成る群から選ばれる４〜８員環を形成し；ここでヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、ＣＦ３又はシアノから独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ；
ここでＲＦは水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル−アルキルより成る群から選ばれ；ここでシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル−アルキル基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＦ３、ニトロ又はシアノから独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるか；
あるいはまた、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ（Ｏ）を形成するか、又はシクロアルキルもしくはヘテロ−シクロアルキルを形成し、
Ｒ３は場合により最高で３個のＲ５で置換されていることができるアリール又はヘテロ
アリールであり；
ここで
Ｒ５はハロゲン、ヒドロキシ、ＲＣ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＦ３、ＳＯ２（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＲＧ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＧ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＧ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲＧ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＧ）２、−Ｎ（ＲＧ）Ｃ（Ｏ）ＲＧ、−ＯＳｉ（ＲＧ）３−ＯＲＧ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＧ）２、−Ｏ−（アルキル）１−４−Ｃ（Ｏ）ＲＧ及び−Ｏ−（アルキル）１−４−Ｃ（Ｏ）ＯＲＧより成る群から独立して選ばれ；
ここで各ＲＧは水素、アルキル、アリール、アラルキルから独立して選ばれ；ここでアルキル、アリール又はアラルキル基は場合によりアルキル、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルから独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるか；
あるいはまた２個のＲＧ基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し；ここでヘテロシクロアルキル基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ又はシアノから独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ；
Ｒ４はアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここでアリール又はヘテロアリールは場合により最高で３個のＲ５で置換されていることができる］
の新規な三置換チオフェン又は製薬学的に許容され得るその塩を提供する。
【００１０】
本発明の例は、製薬学的に許容され得る担体及び上記の化合物のいずれかを含んでなる製薬学的組成物である。本発明の例は、上記の化合物のいずれかと製薬学的に許容され得る担体を混合することにより調製される製薬学的組成物である。本発明の例は、上記の化合物のいずれか及び製薬学的に許容され得る担体を混合することを含んでなる製薬学的組成物の調製方法である。
【００１１】
本発明を代表するものは、上記の化合物のいずれか又は製薬学的組成物の治療的に有効な量を患者に投与することを含んでなる、必要な患者において１種もしくはそれより多いプロゲステロン受容体により媒介される障害を処置する方法である。
【００１２】
本発明の例は、必要な患者に式（Ｉ）の化合物とエストロゲン性化合物の治療的に有効な量を用いる共−治療を施すことを含んでなる、避妊方法である。
【００１３】
本発明の他の例は、必要な患者における：（ａ）機能不全性不正出血、（ｂ）子宮内膜症、（ｃ）子宮筋腫、（ｄ）続発性無月経、（ｅ）多嚢胞性卵巣症候群、（ｆ）子宮内膜、卵巣、乳房、結腸、前立腺のガン及び腺ガンの処置のため、（ｇ）食物摂取の刺激のための薬剤の製造における本明細書に記載される化合物のいずれかの使用である。
【００１４】
発明の詳細な記述
本発明は、プロゲステロン受容体により媒介される障害の処置に有用な式（Ｉ）：
【００１５】
【化２】
【００１６】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は本明細書に定義される通りである］
の化合物を目的とする。さらに特定的に、本発明の化合物はプロゲステロン−Ａ及びプロゲステロン−Ｂ受容体により媒介される障害の処置及び予防のために有用である。より好ましくは、本発明の化合物は組織選択的プロゲステロン受容体モジュレーターである。
【００１７】
単独で又はエストロゲン性化合物と組み合わせて用いられる本発明のプロゲステロン受容体アンタゴニストを避妊ならびに良性及び悪性の腫瘍性疾患の処置及び／又は予防の方法において使用することができる。本発明の化合物及び製薬学的組成物の特定的使用には、子宮筋層フィブロイド、子宮内膜症、良性前立腺肥大；子宮内膜、卵巣、乳房、結腸、前立腺、下垂体のガン及び腺ガン、髄膜腫及び他のホルモン−依存性腫瘍の処置及び／又は予防が含まれる。本発明のプロゲステロン受容体アンタゴニストのさらなる使用には、家畜における発情の同期化（ｓｙｎｃｈｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ）が含まれる。
【００１８】
単独で又は組み合わせて用いられる本発明のプロゲステロン受容体アゴニストを、避妊ならびに機能不全性不正出血、子宮筋腫、子宮内膜症；多嚢胞性卵巣症候群、子宮内膜、卵巣、乳房、結腸、前立腺のガン及び腺ガンの処置及び／又は予防の方法において使用することができる。本発明のさらなる使用には食物摂取の刺激が含まれる。
【００１９】
本発明の１つの態様において、Ｒ１及びＲ２はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ（Ｏ）を形成するか、又はシクロアルキルもしくはヘテロ−シクロアルキルを形成する。
【００２０】
他の態様において、Ｒ３はアリール、チエニル及びピリジニルより成る群から選ばれる。
【００２１】
他の態様において、Ｒ４は置換されたアリールである。
【００２２】
本発明のさらに別の態様において、Ｒ４はＣ１−８アルキルである。
【００２３】
本発明の１つの態様に、Ｒ３が４−ピリジニルであり、Ｒ４がアリール、ヘテロアリール、置換されたアリール、置換されたヘテロアリール又はＣ１−４アルキルである式（Ｉ）の化合物がある。
【００２４】
薬剤中での使用のために、本発明の化合物の塩は無毒性の「製薬学的に許容され得る塩」を指す。しかしながら他の塩は、本発明に従う化合物又はそれらの製薬学的に許容され得る塩の製造において有用であり得る。化合物の適した製薬学的に許容され得る塩には酸付加塩が含まれ、それらは例えば化合物の溶液を製薬学的に許容され得る酸、例えば塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸の溶液と混合することにより製造することができる。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、その適した製薬学的に許容され得る塩はアルカリ金属塩、例えばナトリウムもしくはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムもしくはマグネシウム塩；ならびに適した有機リガンドと形成される塩、例えば第４級アンモニウム塩を含むことができる。かくして代表的な製薬学的に許容され得る塩には以下が含まれる：
酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウムエデテート、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、ジヒドロクロリド、酢酸塩、フマル酸塩、グルセプテート（ｇｌｕｃｅｐｔａｔｅ）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、ヒドロブロミド、ヒドロクロリド、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオネート（ｌａｃｔｏｂｉｏｎａｔｅ）、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、メチルブロミド、メチルナイトレート、メチルサルフェート、ムコ酸塩、ナプシレート（ｎａｐｓｙｌａｔｅ）、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモ酸塩（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、サブアセテート（ｓｕｂａｃｅｔａｔｅ）、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート（ｔｅｏｃｌａｔｅ）、トシレート、トリエチオダイド（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）及び吉草酸塩。
【００２５】
本発明は、本発明の化合物のプロドラッグをその範囲内に含む。一般にそのようなプロドラッグは化合物の官能基誘導体であり、それは生体内で必要な化合物に容易に転換可能である。かくして本発明の処置方法において、「投与する」という用語は、特定的に開示される化合物あるいは特定的に開示されないかも知れないが、患者への投与の後に生体内で特定の化合物に転換される化合物を用いる、記載される種々の障害の処置を包含するものとする。適したプロドラッグ誘導体の選択及び製造のための通常の方法は、例えば“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。
【００２６】
本明細書で用いられる場合、「プロゲストゲンアンタゴニスト」という用語は、ミフェプリストン（ｍｉｆｅｐｒｉｓｔｏｎｅ）、Ｊ−８６７（Ｊｅｎａｐｈａｒｍ／ＴＡＰ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｊ−９５６（Ｊｅｎａｐｈａｒｍ／ＴＡＰ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＯＲＧ−３１７１０（Ｏｒｇａｎｏｎ）、ＯＲＧ−３３６２８（Ｏｒｇａｎｏｎ）、ＯＲＧ−３１８０６（Ｏｒｇａｎｏｎ）、オナプリストン（ｏｎａｐｒｉｓｔｏｎｅ）及びＰＲＡ２４８（Ｗｙｅｔｈ）を含むものとする。
【００２７】
本明細書で用いられる場合、他にことわらなければ、「ハロゲン」は、塩素、臭素、フッ素及びヨウ素を意味するものとする。
【００２８】
本明細書で用いられる場合、他にことわらなければ、単独で用いられても置換基の一部として用いられても、「アルキル」という用語は、１〜８個の炭素原子の直鎖及び分枝鎖組成を含む。例えばアルキル基にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルなどが含まれる。他にことわらなければ、アルキルと一緒に用いられる場合の「低級」は、１〜４個の炭素原子の炭素鎖組成を意味する。類似して、基「−（アルキル）０−４−」は、単独でも大きな置換基の一部としても、アルキル基の不在又は１〜４個の炭素原子を含んでなるアルキル基の存在を意味するものとする。適した例には−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−などが含まれるが、これらに限られない。
【００２９】
本明細書で用いられる場合、他にことわらなければ、「アルコキシ」は、上記の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基の酸素エーテル基を示すものとする。例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ヘキシルオキシなど。
【００３０】
本明細書で用いられる場合、他にことわらなければ、「アリール」は、非置換炭素環式芳香族基、例えばフェニル、ナフチルなどを指すものとする。
【００３１】
本明細書で用いられる場合、他にことわらなければ、「アラルキル」は、アリール基、例えばフェニル、ナフチルなどで置換された低級アルキル基を意味するものとする。適した例にはベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、ナフチルメチルなどが含まれる。
【００３２】
本明細書で用いられる場合、他にことわらなければ、「シクロアルキル」という用語は、安定な３〜８員単環式飽和環系、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルを意味するものとする。
【００３３】
本明細書で用いられる場合、他にことわらなければ、「シクロアルキル−アルキル」という用語は、シクロアルキル基で置換された低級アルキル基を意味するものとする。適した例にはシクロヘキシル−メチル、シクロペンチル−メチル、シクロヘキシル−エチルなどが含まれるが、これらに限られない。
【００３４】
本明細書で用いられる場合、他にことわらなければ、「アシルオキシ」という用語は、式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒの基を意味するものとし、ここでＲはアルキル、アリール又はアラルキルであり、ここでアルキル、アリール又はアラルキルは場合により置換されていることができる。本明細書で用いられる場合、「カルボキシレート」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒの基を意味するものとし、ここでＲはアルキル、アリール又はアラルキルであり、ここでアルキル、アリール又はアラルキルは場合により置換されていることができる。
【００３５】
本明細書で用いられる場合、他にことわらなければ、「ヘテロアリール」は、Ｏ、Ｎ及びＳより成る群から選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、場合によりＯ、Ｎ及びＳより成る群から独立して選ばれる１〜３個の追加のヘテロ原子を含有することができる５もしくは６員単環式芳香族環構造；あるいはＯ、Ｎ及びＳより成る群から選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、場合によりＯ、Ｎ及びＳより成る群から独立して選ばれる１〜４個の追加のヘテロ原子を含有することができる９もしくは１０員二環式芳香族環構造を示すものとする。ヘテロアリール基は、結果が安定な構造であるように、環のいずれのヘテロ原子又は炭素原子において結合することもできる。
【００３６】
本明細書で用いられる場合、他にことわらなければ、「ヘテロアリール−アルキル」という用語は、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基を意味するものとする。適した例にはピリジル−メチル、イソキノリニル−メチル、チアゾリル−エチル、フリル−エチルなどが含まれるが、これらに限られない。
【００３７】
本明細書で用いられる場合、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、Ｏ、Ｎ及びＳより成る群から選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、場合によりＯ、Ｎ及びＳより成る群から独立して選ばれる１〜３個の追加のヘテロ原子を含有することができる５〜７員単環式飽和もしくは部分的不飽和環構造；あるいはＯ、Ｎ及びＳより成る群から選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、場合によりＯ、Ｎ及びＳより成る群から独立して選ばれる１〜４個の追加のヘテロ原子を含有することができる９〜１０員飽和、部分的不飽和もしくは部分的芳香族二環式環系を示すものとする。ヘテロシクロアルキル基は、結果が安定な構造であるように、環のいずれのヘテロ原子又は炭素原子において結合することもできる。
【００３８】
適したヘテロアリール基の例には、ピロリニル、ピロリジニル、ジオキサラニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、トリチアニル、インドリニル、クロメニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−ジヒドロベンゾフリルなどが含まれるが、これらに限られない。
【００３９】
本明細書で用いられる場合、他にことわらなければ、「ヘテロシクロアルキル−アルキル」という用語は、ヘテロシクロアルキル基で置換された低級アルキル基を意味するものとする。適した例にはピペリジニル−メチル、ピペラジニル−メチル、ピペラジニル−エチル、モルホリニル−メチルなどが含まれるが、これらに限られない。
【００４０】
特定の基が「置換されている」場合（例えばシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル）、その基は、置換基のリストから独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基、好ましくは１〜５個の置換基、より好ましくは１〜３個の置換基、最も好ましくは１〜２個の置換基を有することができる。さらに、アラルキル、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル又はシクロアルキル−アルキル基が置換されている場合、置換基は基のいずれの部分の上にあることもできる（すなわち置換基は基のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル又はアルキル部分の上にあることができる）。
【００４１】
置換基に関し、「独立して」という用語は、１個より多いそのような置換基が可能な場合、そのような置換基が同じであるか、又は互いに異なることができることを意味する。
【００４２】
本開示を通じて用いられる標準的な命名法の下に、指定される側鎖の末端位置を最初に記載し、結合の点に向かって隣接する官能基が続く。かくして例えば「フェニルＣ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル」置換基は式
【００４３】
【化３】
【００４４】
の基を指す。
【００４５】
明細書、特にスキーム及び実施例で用いられる略語は以下の通りである：
Ａｃ ＝アセチル基（−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３）
ＤＣＭ ＝ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ又はＤＩＥＡ ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ ＝ジメチルホルムアミド
ＥＲＴ ＝エストロゲン置換療法
Ｅｔ ＝エチル（すなわち−ＣＨ２ＣＨ３）
ＥｔＯＡｃ ＝酢酸エチル
ＦＢＳ ＝胎児ウシ血清
ＨＰＬＣ ＝高圧液体クロマトグラフィー
ＨＲＴ ＝ホルモン置換療法
ＬＨＭＤＳ又はＬｉＨＭＤＳ又は
（ＴＭＳ）２ＮＬｉ又はＬｉＮ（ＴＭＳ）２＝リチウムヘキサメチルジシラジンアミド
ＭｅＯＨ ＝メタノール
Ｐｈ ＝フェニル
ＰＰＴＳ ＝ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート
ＴＢＡＦ ＝テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウムフルオリド
ＴＢＤＭＳ ＝Ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン
ＴＢＳ ＝Ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリル
ＴＢＳＣｌ ＝Ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリルクロリド
ＴＥＡ又はＥｔ３Ｎ ＝トリエチルアミン
ＴＦＡ ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ ＝テトラヒドロフラン
ＴＭＳ ＝トリメチルシリル
ＴｓＯＨ ＝トルエンスルホン酸（Ｔｏｓｉｃ ａｃｉｄ）
【００４６】
本明細書で用いられる「患者」という用語は、処置、観察又は実験の対象であった動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくは人間を指す。
【００４７】
本明細書で用いられる場合「治療的な有効な量」という用語は、組織系、動物又は人間において、研究者、獣医師、医師あるいは他の臨床医が求めている生物学的もしくは医学的反応を引き出す活性化合物又は製薬学的薬剤の量を意味し、反応には処置されている疾患もしくは障害の症状の軽減が含まれる。本発明が１種もしくはそれより多い式Ｉの化合物及びプロゲストゲン又はプロゲストゲンアンタゴニストの投与を含んでなる共−治療を目的とする場合、「治療的な有効な量」は、組み合わされた効果が所望の生物学的もしくは医学的反応を引き出すように、一緒に摂取される薬剤の組み合わせの量を意味するものとする。例えば式Ｉの化合物及びプロゲストゲンの投与を含んでなる共−治療の治療的に有効な量は、一緒にもしくは逐次的に摂取される場合に治療的に有効である組み合わせ効果を有する式Ｉの化合物の量及びプロゲストゲンの量である。さらに、上記の例におけるような治療的に有効な量を用いる共−治療の場合、式Ｉの化合物の量及び／又はプロゲストゲンもしくはプロゲストゲンアンタゴニストの量は、個別に治療的に有効であっても良いか、又は有効でなくても良いことは、当該技術分野における熟練者により認識されるであろう。
【００４８】
本明細書で用いられる場合、「共−治療」という用語は、１種もしくはそれより多い式Ｉの化合物をプロゲストゲンもしくはプロゲストゲンアンタゴニストと一緒に投与することによる、必要のある患者の処置を意味するものとし、ここで式Ｉの化合物及びプロゲストゲンもしくはプロゲストゲンアンタゴニストは適した手段により同時に、逐次的に、個別にあるいは単一の製薬学的調製物において投与される。式Ｉの化合物及びプロゲストゲンもしくはプロゲストゲンアンタゴニストが別の投薬形態物において投与される場合、各化合物に関する１日当たりに投与される投薬の回数は同じかもしくは異なることができる。式Ｉの化合物及びプロゲストゲンもしくはプロゲストゲンアンタゴニストを同じもしくは異なる投与経路を介して投与することができる。適した投与方法の例には、経口的、静脈内（ｉｖ）、筋肉内（ｉｍ）、皮下（ｓｃ）、経皮的及び直腸的投与方法が含まれるが、これらに限られない。頭蓋内又は脊椎内針及び／又はポンプ装置を有するかもしくは有していないカテーテルを介する送達により、これらに限られないが大脳内、脳室内、大脳室内、包膜内、槽内、脊髄内及び／又は脊髄−周囲投与経路を含んで、化合物を神経系に直接投与することもできる。式Ｉの化合物及びプロゲストゲンもしくはプロゲストゲンアンタゴニストを同時もしくは交互管理に従って、治療の経過の間の同じもしくは異なる時点に、分けられたかもしくは単一の形態で同時に投与することができる。
【００４９】
本明細書で用いられる場合、「組成物」という用語は、特定の量における特定の成分を含んでなる製品（ｐｒｏｄｕｃｔ）、ならびに特定の量における特定の成分の組み合わせから直接もしくは間接に生ずる任意の製品を包含することが意図されている。
【００５０】
Ｒ３が４−ピリジルであり、Ｒ４がアリールであり、Ｒ１及びＲ２がＯである式（Ｉ）の化合物をスキーム１に概述される方法に従って製造することができる。
【００５１】
さらに特定的に、既知の化合物又は既知の方法により製造される化合物である、Ｘ及びＹがＯ又はＳである式（ＩＩ）の適切に置換された化合物を、酢酸、ｐ−ＴＳＡ、シュウ酸などのような有機酸の存在下に、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、エチルエーテルなどのような有機溶媒中で、０〜２５℃の範囲内の温度で、既知の化合物である式（ＩＩＩ）の化合物と反応させ、対応する式（ＩＶ）の化合物を与える。
【００５２】
【化４】
【００５３】
化合物ＩＶを与えるための硫黄を用いる化合物ＩＩ及びＩＩＩの縮合は、Ｗｉｌｌｇｅｒｏｄｔ−Ｋｉｎｄｌｅｒ反応を含む種々のカップリング反応により行なうことができる。
【００５４】
式（ＩＶ）の化合物をＨＣ（ＯＥｔ）３又はＨＣ（ＯＭｅ）３の存在下に、０〜２５０
℃の範囲内の温度で、既知の環状もしくは直鎖第２級アミンである適切に置換された式（Ｖ）の化合物と反応させ、対応する式（ＶＩ）の化合物を与える。
【００５５】
従って、式（ＶＩ）の化合物をトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどのような有機塩基；あるいはＫ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３などのような無機塩基の存在下に、ＭｅＯＨ、トルエン、ベンゼン、ＴＨＦ、塩化メチレンのような有機溶媒中で、２５〜１５０℃の範囲内の高められた温度において、適切に置換されたブロモケトンと反応させ、対応する式（ＶＩＩ）の化合物を与える。
【００５６】
有機プロトン酸、例えば酢酸、ショウノウスルホン酸、ｐ−ＴＳＡ、シュウ酸などの存在下に、アセトン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサンなどのような有機溶媒中で式（ＶＩＩ）の化合物を脱保護し、式（ＶＩＩＩ）の化合物を与える。
【００５７】
当該技術分野における熟練者は、上記の方法内のいずれかの段階に、Ｒ１、Ｒ２及び／又はＲ３、Ｒ４基の１個もしくはそれより多くを保護するのが必要であるか及び／又は望ましいかも知れないことを認識するであろう。これは例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３；及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９１に記載されているもののような、既知の保護基ならびに既知の保護及び脱−保護試薬及び条件を用いて達成され得る。
【００５８】
【表１】
【００５９】
【表２】
【００６０】
分子中の特定の位置における置換基又は変数の定義は、その分子中の他のどこかにおけるその定義と無関係であることが意図されている。化学的に安定であり、且つ当該技術分野において既知の方法ならびに本明細書に示される方法により容易に合成することができる化合物を与えるように、当該技術分野における通常の熟練者が本発明の化合物上の置換基及び置換パターンを選択できることは理解される。
【００６１】
製薬学的又は生理学的に許容され得る酸もしくは塩基から誘導される塩の形態で本発明の化合物を用いることができる。これらの塩には以下の無機酸、例えば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸ならびに場合次第で酢酸、シュウ酸、コハク酸及びマレイン酸のような有機酸との塩が含まれるが、これらに限られない。他の塩には、エステル、カルバメートの形態及び他の通常の「プロ−ドラッグ」形態におけるアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム又はマグネシウムとの塩が含まれ、それらはそのような形態で投与されると生体内で活性部分に転換される。
【００６２】
本発明は、好ましくは１種もしくはそれより多い製薬学的に許容され得る担体及び／又は賦形剤と組み合わされた１種もしくはそれより多い本発明の化合物を含んでなる製薬学的組成物を含む。本発明は避妊の方法ならびにプロゲステロン受容体と関連する疾患の処置もしくは予防方法も含み、該方法は、Ｒ４がアルキル、アリール、ヘテロアリール又はアルキルアリール基である１種もしくはそれより多い上記の化合物の製薬学的に有効な量を、必要のある哺乳類に投与することを含んでなる。
【００６３】
単独で又はエストロゲンもしくは部分的エストロゲンアンタゴニストと組み合わせて用いられる本発明のプロゲステロン受容体アンタゴニストを避妊ならびに良性及び悪性の腫瘍性疾患の処置及び／又は予防の方法において使用することができる。本発明の化合物及び製薬学的組成物の特定的使用には、子宮筋層フィブロイド、子宮内膜症、良性前立腺肥大；子宮内膜、卵巣、乳房、結腸、前立腺、下垂体のガン及び腺ガン、髄膜腫及び他のホルモン−依存性腫瘍の処置及び／又は予防が含まれる。本発明のプロゲステロン受容体アンタゴニストのさらなる使用には、家畜における発情の同期化が含まれる。
【００６４】
避妊において用いられる場合、本発明のプロゲステロン受容体アンタゴニストを１日当たり０．１〜５００ｍｇの連続的投与において単独で、あるいはまた異なる管理において用いることができ、それは２１日のプロゲスチンの後にプロゲステロン受容体アンタゴニストを用いる２〜４日の処置を伴う。この管理においては、０．１〜５００ｍｇのプロゲスチン（例えばレボノルゲストレル（ｌｅｖｏｎｏｒｇｅｓｔｒｅｌ）、トリメゲストン
（ｔｒｉｍｅｇｅｓｔｏｎｅ）、ゲストデン（ｇｅｓｔｏｄｅｎｅ）、ノレチンドロンアセテート（ｎｏｒｅｔｈｉｎｄｒｏｎｅ ａｃｅｔａｔｅ）、ノルゲスチメート（ｎｏｒｇｅｓｔｉｍａｔｅ）又はシプロテロンアセテート（ｃｙｐｒｏｔｅｒｏｎｅ ａｅｃｔａｔｅ））の毎日の投薬に０．１〜５００ｍｇの本発明のプロゲステロン受容体アンタゴニストの毎日の投薬が続く。
【００６５】
単独で又は組み合わせて用いられる本発明のプロゲステロン受容体アゴニストを避妊ならびに機能不全性不正出血、子宮筋腫、子宮内膜症；多嚢胞性卵巣症候群、子宮内膜、卵巣、乳房、結腸、前立腺のガン及び腺ガンの処置及び／又は予防の方法において使用することもできる。本発明のさらなる使用には食物摂取の刺激が含まれる。
【００６６】
避妊において用いられる場合、本発明のプロゲステロン受容体アゴニストは、好ましくはエストロゲンアゴニスト（例えばエチニルエストラジアオ（ｅｔｈｉｎｙｌ ｅｓｔｒａｄｉａｏ））と組み合わせて、又は逐次的に用いられる。プロゲステロン受容体アゴニストの好ましい投薬量は１日当たり０．０１ｍｇ〜５００ｍｇである。
【００６７】
本発明は、好ましくは１種もしくはそれより多い製薬学的に許容され得る担体又は賦形剤と組み合わされた本明細書に記載される１種もしくはそれより多い化合物を含んでなる製薬学的組成物も含む。化合物が上記の用途のために用いられる場合、それらを１種もしくはそれより多い製薬学的に許容され得る担体又は賦形剤、例えば溶媒、希釈剤などと組み合させることができ、錠剤、カプセル、分散可能な粉剤、顆粒剤又は例えば約０．０５〜５％の懸濁化剤を含有する懸濁剤、例えば約１０〜５０％の糖を含有するシロップならびに例えば２０〜５０％のエタノールを含有するエリキシル剤などのような形態で経口的に、あるいは無菌の注入可能な溶液又は等張媒体中に約０．０５〜５％の懸濁化剤を含有する懸濁剤の形態で投与することができる。そのような製薬学的調製物は、例えば約２５〜約９０％の活性成分を、より普通には約５重量％〜６０重量％の担体と組み合わせて含有することができる。
【００６８】
用いられる活性成分の有効な投薬量は、用いられる特定の化合物、投与の様式及び処置されている状態の重度に依存して変り得る。しかしながら、一般に、本発明の化合物を、動物の体重のｋｇ当たり約０．０１〜約５００ｍｇの１日の投薬量で投与し、好ましくは１日に２〜４回の二重（ｄｕａｌ）投薬量で、あるいは徐放性形態で与えると、満足できる結果が得られる。最も大きな哺乳類の場合、毎日の合計の投薬量は約１〜１００ｍｇ、好ましくは約２〜８０ｍｇである。内部的使用に適した投薬形態物は、固体もしくは液体の製薬学的に許容され得る担体との緊密な混合物における約０．５〜５００ｍｇの活性化合物を含む。最適の治療的反応を与えるためにこの投薬量管理を調整することができる。例えば毎日数回の分割された投薬量を投与することができるか、あるいは治療的状況の危急性により示される通りに相対的に投薬量を減少させることができる。
【００６９】
これらの活性化合物を経口的に、ならびに静脈内、筋肉内又は皮下経路により投与することができる。固体担体にはデンプン、ラクトース、リン酸二カルシウム、微結晶性セルロース、スクロース及びカオリンが含まれ、液体担体には、活性成分の性質及び所望の特定の投与の形態に応じて適宜、無菌水、ポリエチレングリコール、非−イオン性界面活性剤ならびに食用油、例えばコーン、ピーナッツ及びゴマ油が含まれる。風味剤、着色剤、防腐剤及び酸化防止剤、例えばビタミンＥ、アスコルビン酸、ＢＨＴ及びＢＨＡのような、製薬学的組成物の調製において通常用いられる助剤を有利に含むことができる。
【００７０】
調製及び投与の容易さの観点から好ましい製薬学的組成物は固体組成物、特に錠剤及び固体−充填（ｈａｒｄ−ｆｉｌｌｅｄ）又は液体−充填カプセルである。化合物の経口的投与が好ましい。
【００７１】
これらの活性化合物を非経口的に、又は腹膜内に投与することもできる。遊離の塩基又は薬理学的に許容され得る塩としてのこれらの活性化合物の溶液又は懸濁剤を、ヒドロキシプロピルセルロースのような界面活性剤と適切に混合された水中で調製することができる。グリセロール、液体、ポリエチレングリコール及び油中のそれらの混合物中で分散液を調製することもできる。通常の保存及び使用の条件下で、これらの調製物は微生物の成長を妨げるために防腐剤を含有する。
【００７２】
注入可能な使用に適した製薬学的形態物には無菌の水溶液又は分散液及び無菌の注入可能な溶液又は分散液のその場での調製のための無菌の粉剤が含まれる。すべての場合に、形態物は無菌でなければならず、且つ容易な注射器適応性（ｓｙｒｉｎｇ ａｂｉｌｉｔｙ）が存在する程度まで流体でなければならない。それは製造及び保存の条件下で安定でなければならず、且つバクテリア及び菌・カビのような微生物の汚染作用に対して防腐されねばならない。担体は、例えば水、エタノール（例えばグリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール）、それらの適した混合物及び植物油を含有する溶媒又は分散媒であることができる。
【００７３】
以下の制限ではない実施例は、本発明の化合物の製造及び使用を例示する。
【実施例１】
【００７４】
Ａ．１−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシ−８−イル）−２−ピリジン−４−イル−エタンチオン
【００７５】
【化５】
【００７６】
１−ピリジン−４−イル−エタノン（１２．１ｇ，０．１モル）、硫黄（３．３６ｇ，０．１０５モル）及び１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカンをｐ−トルエンスルホン酸（０．５０ｇ，２．８ミリモル）と混合し、１２０℃に３時間加熱した。スラリをＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中に注いだ。明黄色の固体が析出した。これを濾過し、さらに２０ｍＬのＭｅＯＨで洗浄した。固体を乾燥し、生成物を与えた（２４ｇ，８６．３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．４１（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｍ，４Ｈ），３．９１（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７９（ＭＨ＋）。
Ｂ．１−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシ−８−イル）−３−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−４−イル−プロペンチオン
【００７７】
【化６】
【００７８】
１−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシ−８−イル）−２−ピリジン−４−イル−エタンチオン（２０ｇ，７２ミリモル）、ＨＣ（ＯＥｔ）３（２１．３ｇ，１４４モル）、モルホリン（４８ｇ，５５ミリモル）を１２５℃で４時間攪拌した。溶媒及び過剰の試薬を、ハウス真空（ｈｏｕｓｅ ｖａｃｕｍｍ）下に１００℃において蒸留した。黄色の沈殿が現れた。０℃において３０分の後、沈殿を集め、水（１０ｍＬ）で洗浄し、吸気下で終夜乾燥し、生成物を与えた（２０ｇ，５４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３２（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｍ，２Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｍ，４Ｈ），３．７０（ｍ，６Ｈ），３．５（ｓ，４Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７６（ＭＨ＋）。
Ｃ．（３，４−ジクロロ−フェニル）−［５−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシ−８−イル）−４−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−イル］−メタノン
【００７９】
【化７】
【００８０】
１−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシ−８−イル）−３−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−４−イル−プロペンチオン（７５ｍｇ，０．０２０ミリモル）、２−ブロモ−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エタノン（６７ｍｇ，０．０２０ミリモル）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）中でＥｔ３Ｎ（２１ｍｇ，０．０２ｍｌ）と一緒に６５℃で４時間攪拌した。これをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ブラインで３回洗浄した。残留物を調製的シリカゲルプレートにより精製し（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、生成物を黄色の固体として与えた（３３ｍｇ，３５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．４７（ｍ，５Ｈ），３．７２（ｍ，３．５６（ｍ，３Ｈ），３．５２（ｓ，４Ｈ），３．４１（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｍ，４Ｈ），１．８２（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７５（ＭＨ＋）。
【実施例２】
【００８１】
［５−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシ−８−イル）−４−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン
【００８２】
【化８】
【００８３】
実施例１ｃに記載される方法に従い、１−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシ−８−イル）−３−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−４−イル−プロペ
ンチオン及び２−ブロモ−１−（４−フルオロ−フェニル）−エタノンを出発材料として用い、表題生成物を３３％の収率で製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．５および４．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８６−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．２０−７．１５（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｓ，４Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，４Ｈ），１．８３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，４Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２５（ＭＨ＋）。
【実施例３】
【００８４】
（４−クロロ−フェニル）−［５−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシ−８−イル）−４−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−イル］−メタノン
【００８５】
【化９】
【００８６】
実施例１ｃに記載される方法に従い、１−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシ−８−イル）−３−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−４−イル−プロペンチオン（３７４．５ｍｇ，１ミリモル）及び２−ブロモ−１−（４−クロロ−フェニル）−エタノン（２３３ｍｇ，１ミリモル）を出発材料として用い、表題生成物を２９％の収率で製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６２−８．５８（ｍ，２Ｈ），７．７８−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．４５（ｍ，５Ｈ），３．９８（ｓ，１Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，４Ｈ），１．８３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，４Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４１（ＭＨ＋）；Ｃ２３Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ３Ｓについての計算値ＭＨ＋４４１．１０３９；実測値４４１．１０２５。
【実施例４】
【００８７】
［５−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシ−８−イル）−４−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−イル］−（４−ニトロ−フェニル）−メタノン
【００８８】
【化１０】
【００８９】
実施例１ｃに記載される方法に従い、１−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシ−８−イル）−３−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−４−イル−プロペンチオン（３７４．５ｍｇ，１ミリモル）及び２−ブロモ−１−（４−ニトロ−フェニル）−エタノン（２４４ｍｇ，１ミリモル）を出発材料として用い、表題生成物を１８％の収率で製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．６および４．５Ｈｚ，２Ｈ），８．３６−８．３３（ｍ，２Ｈ），７．９５−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．４６（ｍ，３Ｈ），３．９９（ｓ，４Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，４Ｈ），１．８３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，４Ｈ）；ＭＺ（ｍ／ｅ）：４５２（ＭＨ＋）．ＨＲＭＳ：Ｃ２３Ｈ２１Ｎ３Ｏ５Ｓについての計算値ＭＨ＋４５２．１２８０：実測値４５２．１２８６。
【実施例５】
【００９０】
１−［５−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシ−８−イル）−４−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−イル］−１−オン
【００９１】
【化１１】
【００９２】
実施例１ｃに記載される方法に従い、１−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシ−８−イル）−３−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−４−イル−プロペンチオン（３７４．５ｍｇ，１ミリモル）、１−ブロモ−ブタン−２−オン（９０％，０．１１ｍＬ，１ミリモル）を出発材料として用い、表題生成物を２２％の収率で白色の固体として製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６２（ｄｄ，Ｊ＝１．５および４．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．５および４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，４Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，４Ｈ），２．８５（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，４Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５９（ＭＨ＋）；ＨＲＭＳ：Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２Ｏ３Ｓについての計算値ＭＨ＋３５９．１４２９；実測値３５９．１４２０。
【実施例６】
【００９３】
［５−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシ−８−イル）−４−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−イル］−フェニル−メタノン
【００９４】
【化１２】
【００９５】
実施例１ｃに記載される方法に従い、２−ブロモ−１−フェニル−エタノンを出発材料として用い、表題生成物を２８％の収率で黄色の固体として製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５６（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｍ，２Ｈ），７．５（ｍ，６Ｈ），４．０１（ｓ，４Ｈ），３．２３（ｍ，４Ｈ），１．８８（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０７（ＭＨ＋）；ＨＲＭＳ：Ｃ２３Ｈ２２Ｎ２Ｏ３Ｓについての計算値ＭＨ＋４０７．１４２９；実測値４０７．１４３６。
【実施例７】
【００９６】
［５−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシ−８−イル）−４−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−イル］−（３−メトキシ−フェニル）−メタノン
【００９７】
【化１３】
【００９８】
実施例１ｃに記載される方法に従い、２−ブロモ−１−（３−メトキシ−フェニル）−エタノンを出発材料として用い、表題生成物を２４％の収率で黄色の固体として製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６５（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．１０（ｍ，７Ｈ），３．９５（ｓ，４Ｈ），３．２５（ｍ，４Ｈ），１．８２（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３７（ＭＨ＋）；ＨＲＭＳ：Ｃ２４Ｈ２４Ｎ２Ｏ４Ｓについての計算値ＭＨ＋４３７．１５３５；実測値４３７．１５３４。
【実施例８】
【００９９】
（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−［５−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシ−８−イル）−４−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−イル］−メタノン
【０１００】
【化１４】
【０１０１】
実施例１ｃに記載される方法に従い、１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−ブロモ−エタノンを出発材料として用い、表題生成物を１８％の収率で製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６０−７．３９（ｍ，７Ｈ），３．９５（ｓ，４Ｈ），３．２８（ｍ，４Ｈ），１．８２（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４３（ＭＨ＋）；ＨＲＭＳ：Ｃ２５Ｈ２０Ｆ６Ｎ２Ｏ３Ｓについての計算値ＭＨ＋５４３．１１７７；実測値５４３．１１５７。
【実施例９】
【０１０２】
［５−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシ−８−イル）−４−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−イル］−（２−メトキシ−フェニル）−メタノン
【０１０３】
【化１５】
【０１０４】
実施例１ｃに記載される方法に従い、１−（２−メトキシ−フェニル）−２−ブロモ−エタノンを出発材料として用い、表題生成物を２３％の収率で製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５５（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．３０（ｍ，７Ｈ），６．９５（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，４Ｈ），３．２１（ｍ，４Ｈ），１．８１（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３７（ＭＨ＋）；ＨＲＭＳ：Ｃ２４Ｈ２４Ｎ２Ｏ４Ｓについての計算値ＭＨ＋４３７．１５３５；実測値４３７．１５４１。
【実施例１０】
【０１０５】
（３−ブロモ−フェニル）−［５−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシ−８−イル）−４−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−イル］−メタノン
【０１０６】
【化１６】
【０１０７】
実施例１ｃに記載される方法に従い、１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−ブロモ−エタノンを出発材料として用い、表題生成物を２５％の収率で製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６１（ｍ，２Ｈ），７．９１−７．３１（ｍ，７Ｈ），３．９４（ｓ，４Ｈ），３．２３（ｍ，４Ｈ），１．８１（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８５．４８７（ＭＨ＋）；ＨＲＭＳ：Ｃ２３Ｈ２１ＢｒＮ２Ｏ３Ｓについての計算値ＭＨ＋４８５．０５３４；実測値４８５．０５１４。
【実施例１１】
【０１０８】
１−（５−ベンゾイル−３−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−イル）−ピペリジン−４−オン
【０１０９】
【化１７】
【０１１０】
［５−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシ−８−イル）−４−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−イル］−フェニル−メタノン（３９．５ｍｇ，０．０９７ミリモル）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３７ｍｇ，０．１９４ミリモル，２当量）、アセトン（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の溶液を終夜加熱還流した。溶液を水で希釈し、４Ｎ水酸化ナトリウム又は１Ｍ炭酸ナトリウム溶液を用いてｐＨ１４まで塩基性とした。溶液を酢酸エチルで２回抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、カラムクロマトグラフィーにより精製して生成物を黄色の固体として与えた（２２ｍｇ，６３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６１（ｍ，２Ｈ），７．８１−７．４５（ｍ，８Ｈ），３．４６（ｍ，４Ｈ），２．５２（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６３（ＭＨ＋），３８５（ＭＮａ＋）。
【実施例１２】
【０１１１】
１−［５−（３−メトキシ−ベンゾイル）−３−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−イル］−ピペリジン−４−オン
【０１１２】
【化１８】
【０１１３】
実施例１１に記載される方法に従い、［５−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシ−８−イル）−４−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−イル］−（３−メトキシ−フェニル）−メタノンを出発材料として用い、表題生成物を７３％の収率で製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６５（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．１２（ｍ，９Ｈ），３．４２（ｍ，４Ｈ），２．６２（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９３（ＭＨ＋），３９１（ＭＨ−）；ＨＲＭＳ：Ｃ２２Ｈ２０Ｎ２Ｏ３Ｓについての計算値ＭＨ＋３９３．１２７３；実測値３９３．１２８０。
【実施例１３】
【０１１４】
１−［５−（４−フルオロ−ベンゾイル）−３−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−イル］−ピペリジン−４−オン
【０１１５】
【化１９】
【０１１６】
実施例１１に記載される方法に従い、［５−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシ−８−イル）−４−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−メタノンを出発材料として用い、表題生成物を６９％の収率で製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６２−７．１１（ｍ，９Ｈ），３．４２（ｍ，４Ｈ），２．６１（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１３（ＭＮａ＋），３７９（ＭＨ−）；ＨＲＭＳ：Ｃ２１Ｈ１７ＦＮ２Ｏ２Ｓについての計算値ＭＨ＋３８１．１０７３；実測値３８１．１０８０。
【実施例１４】
【０１１７】
１−［５−（３，５−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−イル］−ピペリジン−４−オン
【０１１８】
【化２０】
【０１１９】
実施例１１に記載される方法に従い、（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−［５−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシ−８−イル）−４−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−イル］−メタノンを出発材料として用い、表題生成物を３３％の収率で黄色の固体として製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６５−７．４２（ｍ，８Ｈ），３．５１（ｍ，４Ｈ），２．６１（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９９（ＭＨ＋），４９７（ＭＨ−）。
【実施例１５】
【０１２０】
１−［５−（２−メトキシ−ベンゾイル）−３−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−イル］−ピペリジン−４−オン
【０１２１】
【化２１】
【０１２２】
実施例１１に記載される方法に従い、（２−メトキシ−フェニル）−［５−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシ−８−イル）−４−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−イル］−メタノンを出発材料として用い、表題生成物を４８％の収率で黄色の固体として製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６２−６．９７（ｍ，９Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｍ，４Ｈ），２．５８（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９３（ＭＨ＋），３９１（ＭＨ−）；ＨＲＭＳ：Ｃ２２Ｈ２０Ｎ２Ｏ３Ｓについての計算値ＭＨ＋３９３．１２７３；実測値３９３．１２８９。
【実施例１６】
【０１２３】
１−［５−（４−クロロ−ベンゾイル）−３−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−イル］−ピペリジン−４−オン
【０１２４】
【化２２】
【０１２５】
実施例１１に記載される方法に従い、（４−クロロ−フェニル）−［５−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシ−８−イル）−４−ピリジン−４−イル−チオ
フェン−２−イル］−メタノンを出発材料として用い、表題生成物を７４％の収率で製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６５−７．４０（ｍ，９Ｈ），３．４１（ｍ，４Ｈ），２．５９（ｍ，４Ｈ），ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９７（ＭＨ＋），３９５（ＭＨ−）；ＨＲＭＳ：Ｃ２１Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ２Ｓについての計算値ＭＨ＋３９７．０７７７；実測値３９７．０７６７。
【０１２６】
分析 Ｃ２１Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ２Ｓについての計算値，Ｃ，６３．５５％；Ｈ，４．３２％；Ｎ，７．０６％；
実測値，Ｃ，６３．２９％；Ｈ，４．２０％；Ｎ，７．０６％。
【実施例１７】
【０１２７】
１−［５−（４−ニトロ−ベンゾイル）−３−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−イル］−ピペリジン−４−オン
【０１２８】
【化２３】
【０１２９】
実施例１１に記載される方法に従い、（４−ニトロ−フェニル）−［５−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシ−８−イル）−４−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−イル］−メタノンを出発材料として用い、表題生成物を４７％の収率で黄色の固体として製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６５−６．９７（ｍ，９Ｈ），３．２４（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０８（ＭＨ＋），４０７（ＭＨ−）；ＨＲＭＳ：Ｃ２１Ｈ１７Ｎ３Ｏ４Ｓについての計算値ＭＨ＋４０８．１０１８；実測値４０８．１０２４。
【実施例１８】
【０１３０】
１−（５−プロピオニル−３−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−イル）−ピペリジン−４−オン
【０１３１】
【化２４】
【０１３２】
実施例１１に記載される方法に従い、１−［５−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシ−８−イル）−４−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−イル］−プロパン−１−オンを出発材料として用い、表題生成物を６０％の収率で白色の固体として製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６８（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｍ，４Ｈ），２．９１（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｍ，３Ｈ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１５（ＭＨ＋），３１３（ＭＨ−）；ＨＲＭＳ：Ｃ１７Ｈ１８Ｎ２Ｏ２Ｓについての計算値ＭＨ＋３１５．１１６７；実測値３１５．１１７１．
分析 Ｃ１７Ｈ１８Ｎ２Ｏ２Ｓについての計算値，Ｃ，６４．９４％；Ｈ，５．７７％；Ｎ，８．９１％；実測値，Ｃ，６４．１６％；Ｈ，５．７７％；Ｎ，８．５２％。
【実施例１９】
【０１３３】
１−［５−（３−ブロモ−ベンゾイル）−３−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−イル）−ピペリジン−４−オン
【０１３４】
【化２５】
【０１３５】
実施例１１に記載される方法に従い、（３−ブロモ−フェニル）−［５−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシ−８−イル）−４−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−イル］−メタノンを出発材料として用い、表題生成物を ％の収率で製造した。
ＨＲＭＳ：Ｃ２１Ｈ１７Ｎ３Ｏ４Ｓについての計算値ＭＨ＋４０８．１０１８；実測値４０８．１０２８．
【実施例２０】
【０１３６】
１−［５−（３−ブロモ−ベンゾイル）−３−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−イル）−ピペリジン−４−オン
【０１３７】
【化２６】
【０１３８】
実施例１１に記載される方法に従い、（３−ブロモ−フェニル）−［５−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシ−８−イル）−４−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−イル］−メタノンを出発材料として用い、表題生成物を７１％の収率で製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６８（ｍ，２Ｈ），７．９２−７．３５（ｍ，７Ｈ），３．４３（ｍ，４Ｈ），２．６１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４１（ＭＨ＋），４３９（ＭＨ−）；ＨＲＭＳ：Ｃ２１Ｈ１７ＢｒＮ２Ｏ２Ｓについての計算値ＭＨ＋４４１．０２７２；実測値４４１．０２６３．
分析 Ｃ２１Ｈ１７ＢｒＮ２Ｏ２Ｓについての計算値，Ｃ，５７．１５％；Ｈ，３．８８％；Ｎ，６．３５％；実測値，Ｃ，５７．４８％；Ｈ，３．９３％；Ｎ，５．９７％。
【実施例２１】
【０１３９】
試験管内試験
Ｔ４７Ｄヒト乳ガン細胞を、１０％（ｖ／ｖ）熱−不活化胎児ウシ血清（ＦＢＳ；Ｈｙ
ｃｌｏｎｅ）、１％（ｖ／ｖ）ペニシリン−ストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、１％（ｗ／ｖ）グルタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）及び１０ｍｇ／ｍＬインスリン（Ｓｉｇｍａ）を含有し、フェノールレッドを含まないＲＰＭＩ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中で生育させる。インキュベーション条件は、加湿された５％（ｖ／ｖ）二酸化炭素環境中の３７℃である。アッセイのために、９６−ウェル組織培養プレートにおいて、アッセイ培地［５％（ｖ／ｖ）木炭−処理ＦＢＳ（Ｈｙｃｌｏｎｅ）及び１％（ｖ／ｖ）ペニシリン−ストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を含有し、フェノールレッドを含まないＲＰＭＩ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）］中でウェル当たり１０，０００個の細胞において細胞をプレート化する。２日後、培地をデカンテーションし、新しいアッセイ培地中の０．１％（ｖ／ｖ）ジメチルスルホキシドの最終的濃度において化合物を加える。２４時間後、ＳＥＡＰキット（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｌｏｎｔｅｃｈ，Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ，ＣＡ）を用いてアルカリ性ホスファターゼアッセイを行なう。要するに、培地をデカンテーションし、５％（ｖ／ｖ）ホルマリン（Ｓｉｇｍａ）を用いて細胞を室温で３０分間固定する。室温のハンクスの緩衝食塩水（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で細胞を１回洗浄する。等しい容積（０．０５ｍＬ）の１Ｘ希釈緩衝液、アッセイ緩衝液および１：２０ 基質／エンハンサー混合物を加える。暗所で室温における１時間のインキュベーションの後、ライセートを白い９６−ウェルプレート（Ｄｙｎｅｘ）に移し、ＬｕｍｉｎｏＳｋａｎ Ａｓｃｅｎｔ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ，Ｗｏｂｕｒｎ，ＭＡ）を用いてルミネセンスを読み取る。
【０１４０】
【表３】
【０１４１】
前記の明細書は本発明の原理を記載しており、例示の目的で実施例が示されているが、本発明の実施は、前記の請求項及びそれらの同等事項の範囲内に含まれる通常の変動、応
用及び／又は修正のすべてを包含することが理解されるであろう。
j
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、新規な三置換チオフェン誘導体、それらを含有する製薬学的組成物ならびにプロゲステロン受容体のアゴニスト及びアンタゴニストにより媒介される障害及び疾患の処置又は予防におけるそれらの使用を目的とする。これらの化合物の臨床的使用はホルモン性避妊、続発性無月経、無月経、機能不全性子宮不正出血、子宮筋腫（ｕｔｅｒｉｎｅ
ｌｅｉｏｍｙｏｍａｔａ）、子宮内膜症；多嚢胞性卵巣症候群、子宮内膜、卵巣、乳房、結腸、前立腺のガン及び腺ガンの処置及び／又は予防に関する。本発明の追加の使用は、食物摂取の刺激を含む。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
細胞内受容体は、遺伝子タンパク質の調節に含まれる１つの種類の構造的に関連するタンパク質である。ステロイド受容体は、プロゲステロン受容体（ＰＲ）、アンドロゲン受容体（ＡＲ）、エストロゲン受容体（ＥＲ）、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）及びミネラロコルチコイド受容体（ＭＲ）を含むこれらの受容体のサブセットである。そのような因子による遺伝子の調節は細胞内受容体及び遺伝子転写に影響するようなやり方で受容体に選択的に結合する能力を有する対応するリガンドを必要とする。
【０００３】
プロゲステロン受容体モジュレーター（プロゲスタゲン）は、哺乳類発育及びホメオスタシスにおいて重要な役割を果たすことが知られている。プロゲステロンは乳腺発育、排卵及び妊娠の維持に必要であることが知られている。現在、ステロイド性プロゲスチンアゴニスト及びアンタゴニストは避妊、ホルモン置換療法（ＨＲＴ）及び治療的流産のために臨床的に承認されている。さらに、子宮内膜症、子宮筋腫（フィブロイド）、機能不全性子宮不正出血及び乳ガンの処置におけるプロゲスチンアンタゴニストの価値に関して、優れた前臨床的及び臨床的証拠がある。
【０００４】
現在のステロイド性プロゲスタゲンは全く安全であり、十分に許容されることが証明されている。しかしながら、単独の、又はエストロゲン性化合物と組み合わされたこれらのステロイド性プロゲスタゲンに帰せられる副作用（例えば乳房圧痛、頭痛、抑うつ及び体重増加）が報告されたことがある。
【０００５】
１つの受容体に関するステロイド性リガンドは多くの場合に他のステロイド性受容体と交差−反応性を示す。例として、多くのプロゲスタゲンはグルココルチコイド受容体にも結合する。非−ステロイド性プロゲスタゲンはステロイドと分子的類似性を有しておらず、従って物理化学的性質、薬物動力学的（ＰＫ）パラメーター、組織分布（例えばＣＮＳ対末梢）における相違を予測することもでき、且つさらに重要なことに、非−ステロイド性プロゲスタゲンは他のステロイド受容体への交差−反応性を全く示さないか／より少なく示し得る。従って非−ステロイド性プロゲスタゲンは、予知可能な将来に生殖薬理学において主要な演者として現れそうである。
【０００６】
プロゲステロン受容体は２つのイソ型、全−長プロゲステロン受容体イソ型（ＰＲ−Ｂ）及びそのもっと短い片方（ＰＲ−Ａ）として存在することが知られていた。最近、プロゲステロン受容体ノックアウトマウス（ＰＲＫＯ、受容体のＡ−及びＢ−型の両方がない）、ＰＲ−Ａイソ型に関して特異的に（ＰＲＡＫＯ）及びＰＲ−Ｂイソ型に関して特異的に（ＰＲＢＫＯ）大打撃を受けた（ｋｎｏｃｋｏｕｔｔｉｎｇ）マウスにつき、広範囲の研究が行なわれた。繁殖可能性、排卵子宮受容能（ｏｖｕｌａｔｉｏｎ ｕｔｅｒｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｉｖｉｔｙ）、子宮増殖、乳腺の増殖、雌のマウスにおける性的受容能、雄のマウスにおける性的活動及び雄のマウスにおける嬰子殺しの傾向に関する生理学研究において、ＰＲＫＯ、ＰＲＡＫＯ及びＰＲＢＫＯに関して種々の表現型が見出された。これらの発見は、選択的なプロゲステロン受容体モジュレーター（ＳＰＲＭ）のみでなく、ＰＲ−Ａ又はＰＲ−Ｂ選択的プロゲステロン受容体モジュレーターも構築するための見識を合成化学者に与えた。
【発明の開示】
【０００７】
発明の概略
本発明は、式（Ｉ）：
【０００８】
【化１】
【０００９】
［式中、
Ｒ１及びＲ２は独立して水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール−アルキルより成る群から選ばれ；ここでシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール−アルキル基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−Ｓ（アルキル）、−ＳＯ２ＲＣ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＲＣ、−ＯＲＣ、−ＳＯ２−ＮＲＤＲＥ、−ＮＲＤＲＥ、−（アルキル）０−４−（Ｑ）０−１−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−ＯＲＦ及びＣＦ３より成る群から独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ；
ここでＲＣはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル−アルキルより成る群から選ばれ；
ここでＱはＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（アルキル）及び−ＣＨ＝ＣＨ−より成る群から選ばれ；ここでＲＤ及びＲＥはそれぞれ独立して水素及びアルキルより成る群から選ばれるか；あるいはまたＲＤ及びＲＥは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルより成る群から選ばれる４〜８員環を形成し；ここでヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、ＣＦ３又はシアノから独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ；
ここでＲＦは水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル−アルキルより成る群から選ばれ；ここでシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル−アルキル基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＦ３、ニトロ又はシアノから独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるか；
あるいはまた、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ（Ｏ）を形成するか、又はシクロアルキルもしくはヘテロ−シクロアルキルを形成し、
Ｒ３は場合により最高で３個のＲ５で置換されていることができるアリール又はヘテロ
アリールであり；
ここで
Ｒ５はハロゲン、ヒドロキシ、ＲＣ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＦ３、ＳＯ２（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＲＧ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＧ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＧ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲＧ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＧ）２、−Ｎ（ＲＧ）Ｃ（Ｏ）ＲＧ、−ＯＳｉ（ＲＧ）３−ＯＲＧ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＧ）２、−Ｏ−（アルキル）１−４−Ｃ（Ｏ）ＲＧ及び−Ｏ−（アルキル）１−４−Ｃ（Ｏ）ＯＲＧより成る群から独立して選ばれ；
ここで各ＲＧは水素、アルキル、アリール、アラルキルから独立して選ばれ；ここでアルキル、アリール又はアラルキル基は場合によりアルキル、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルから独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるか；
あるいはまた２個のＲＧ基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し；ここでヘテロシクロアルキル基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ又はシアノから独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ；
Ｒ４はアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここでアリール又はヘテロアリールは場合により最高で３個のＲ５で置換されていることができる］
の新規な三置換チオフェン又は製薬学的に許容され得るその塩を提供する。
【００１０】
本発明の例は、製薬学的に許容され得る担体及び上記の化合物のいずれかを含んでなる製薬学的組成物である。本発明の例は、上記の化合物のいずれかと製薬学的に許容され得る担体を混合することにより調製される製薬学的組成物である。本発明の例は、上記の化合物のいずれか及び製薬学的に許容され得る担体を混合することを含んでなる製薬学的組成物の調製方法である。
【００１１】
本発明を代表するものは、上記の化合物のいずれか又は製薬学的組成物の治療的に有効な量を患者に投与することを含んでなる、必要な患者において１種もしくはそれより多いプロゲステロン受容体により媒介される障害を処置する方法である。
【００１２】
本発明の例は、必要な患者に式（Ｉ）の化合物とエストロゲン性化合物の治療的に有効な量を用いる共−治療を施すことを含んでなる、避妊方法である。
【００１３】
本発明の他の例は、必要な患者における：（ａ）機能不全性不正出血、（ｂ）子宮内膜症、（ｃ）子宮筋腫、（ｄ）続発性無月経、（ｅ）多嚢胞性卵巣症候群、（ｆ）子宮内膜、卵巣、乳房、結腸、前立腺のガン及び腺ガンの処置のため、（ｇ）食物摂取の刺激のための薬剤の製造における本明細書に記載される化合物のいずれかの使用である。
【００１４】
発明の詳細な記述
本発明は、プロゲステロン受容体により媒介される障害の処置に有用な式（Ｉ）：
【００１５】
【化２】
【００１６】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は本明細書に定義される通りである］
の化合物を目的とする。さらに特定的に、本発明の化合物はプロゲステロン−Ａ及びプロゲステロン−Ｂ受容体により媒介される障害の処置及び予防のために有用である。より好ましくは、本発明の化合物は組織選択的プロゲステロン受容体モジュレーターである。
【００１７】
単独で又はエストロゲン性化合物と組み合わせて用いられる本発明のプロゲステロン受容体アンタゴニストを避妊ならびに良性及び悪性の腫瘍性疾患の処置及び／又は予防の方法において使用することができる。本発明の化合物及び製薬学的組成物の特定的使用には、子宮筋層フィブロイド、子宮内膜症、良性前立腺肥大；子宮内膜、卵巣、乳房、結腸、前立腺、下垂体のガン及び腺ガン、髄膜腫及び他のホルモン−依存性腫瘍の処置及び／又は予防が含まれる。本発明のプロゲステロン受容体アンタゴニストのさらなる使用には、家畜における発情の同期化（ｓｙｎｃｈｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ）が含まれる。
【００１８】
単独で又は組み合わせて用いられる本発明のプロゲステロン受容体アゴニストを、避妊ならびに機能不全性不正出血、子宮筋腫、子宮内膜症；多嚢胞性卵巣症候群、子宮内膜、卵巣、乳房、結腸、前立腺のガン及び腺ガンの処置及び／又は予防の方法において使用することができる。本発明のさらなる使用には食物摂取の刺激が含まれる。
【００１９】
本発明の１つの態様において、Ｒ１及びＲ２はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ（Ｏ）を形成するか、又はシクロアルキルもしくはヘテロ−シクロアルキルを形成する。
【００２０】
他の態様において、Ｒ３はアリール、チエニル及びピリジニルより成る群から選ばれる。
【００２１】
他の態様において、Ｒ４は置換されたアリールである。
【００２２】
本発明のさらに別の態様において、Ｒ４はＣ１−８アルキルである。
【００２３】
本発明の１つの態様に、Ｒ３が４−ピリジニルであり、Ｒ４がアリール、ヘテロアリール、置換されたアリール、置換されたヘテロアリール又はＣ１−４アルキルである式（Ｉ）の化合物がある。
【００２４】
薬剤中での使用のために、本発明の化合物の塩は無毒性の「製薬学的に許容され得る塩」を指す。しかしながら他の塩は、本発明に従う化合物又はそれらの製薬学的に許容され得る塩の製造において有用であり得る。化合物の適した製薬学的に許容され得る塩には酸付加塩が含まれ、それらは例えば化合物の溶液を製薬学的に許容され得る酸、例えば塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸の溶液と混合することにより製造することができる。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、その適した製薬学的に許容され得る塩はアルカリ金属塩、例えばナトリウムもしくはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムもしくはマグネシウム塩；ならびに適した有機リガンドと形成される塩、例えば第４級アンモニウム塩を含むことができる。かくして代表的な製薬学的に許容され得る塩には以下が含まれる：
酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウムエデテート、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、ジヒドロクロリド、酢酸塩、フマル酸塩、グルセプテート（ｇｌｕｃｅｐｔａｔｅ）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、ヒドロブロミド、ヒドロクロリド、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオネート（ｌａｃｔｏｂｉｏｎａｔｅ）、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、メチルブロミド、メチルナイトレート、メチルサルフェート、ムコ酸塩、ナプシレート（ｎａｐｓｙｌａｔｅ）、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモ酸塩（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、サブアセテート（ｓｕｂａｃｅｔａｔｅ）、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート（ｔｅｏｃｌａｔｅ）、トシレート、トリエチオダイド（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）及び吉草酸塩。
【００２５】
本発明は、本発明の化合物のプロドラッグをその範囲内に含む。一般にそのようなプロドラッグは化合物の官能基誘導体であり、それは生体内で必要な化合物に容易に転換可能である。かくして本発明の処置方法において、「投与する」という用語は、特定的に開示される化合物あるいは特定的に開示されないかも知れないが、患者への投与の後に生体内で特定の化合物に転換される化合物を用いる、記載される種々の障害の処置を包含するものとする。適したプロドラッグ誘導体の選択及び製造のための通常の方法は、例えば“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。
【００２６】
本明細書で用いられる場合、「プロゲストゲンアンタゴニスト」という用語は、ミフェプリストン（ｍｉｆｅｐｒｉｓｔｏｎｅ）、Ｊ−８６７（Ｊｅｎａｐｈａｒｍ／ＴＡＰ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｊ−９５６（Ｊｅｎａｐｈａｒｍ／ＴＡＰ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＯＲＧ−３１７１０（Ｏｒｇａｎｏｎ）、ＯＲＧ−３３６２８（Ｏｒｇａｎｏｎ）、ＯＲＧ−３１８０６（Ｏｒｇａｎｏｎ）、オナプリストン（ｏｎａｐｒｉｓｔｏｎｅ）及びＰＲＡ２４８（Ｗｙｅｔｈ）を含むものとする。
【００２７】
本明細書で用いられる場合、他にことわらなければ、「ハロゲン」は、塩素、臭素、フッ素及びヨウ素を意味するものとする。
【００２８】
本明細書で用いられる場合、他にことわらなければ、単独で用いられても置換基の一部として用いられても、「アルキル」という用語は、１〜８個の炭素原子の直鎖及び分枝鎖組成を含む。例えばアルキル基にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルなどが含まれる。他にことわらなければ、アルキルと一緒に用いられる場合の「低級」は、１〜４個の炭素原子の炭素鎖組成を意味する。類似して、基「−（アルキル）０−４−」は、単独でも大きな置換基の一部としても、アルキル基の不在又は１〜４個の炭素原子を含んでなるアルキル基の存在を意味するものとする。適した例には−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−などが含まれるが、これらに限られない。
【００２９】
本明細書で用いられる場合、他にことわらなければ、「アルコキシ」は、上記の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基の酸素エーテル基を示すものとする。例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ヘキシルオキシなど。
【００３０】
本明細書で用いられる場合、他にことわらなければ、「アリール」は、非置換炭素環式芳香族基、例えばフェニル、ナフチルなどを指すものとする。
【００３１】
本明細書で用いられる場合、他にことわらなければ、「アラルキル」は、アリール基、例えばフェニル、ナフチルなどで置換された低級アルキル基を意味するものとする。適した例にはベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、ナフチルメチルなどが含まれる。
【００３２】
本明細書で用いられる場合、他にことわらなければ、「シクロアルキル」という用語は、安定な３〜８員単環式飽和環系、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルを意味するものとする。
【００３３】
本明細書で用いられる場合、他にことわらなければ、「シクロアルキル−アルキル」という用語は、シクロアルキル基で置換された低級アルキル基を意味するものとする。適した例にはシクロヘキシル−メチル、シクロペンチル−メチル、シクロヘキシル−エチルなどが含まれるが、これらに限られない。
【００３４】
本明細書で用いられる場合、他にことわらなければ、「アシルオキシ」という用語は、式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒの基を意味するものとし、ここでＲはアルキル、アリール又はアラルキルであり、ここでアルキル、アリール又はアラルキルは場合により置換されていることができる。本明細書で用いられる場合、「カルボキシレート」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒの基を意味するものとし、ここでＲはアルキル、アリール又はアラルキルであり、ここでアルキル、アリール又はアラルキルは場合により置換されていることができる。
【００３５】
本明細書で用いられる場合、他にことわらなければ、「ヘテロアリール」は、Ｏ、Ｎ及びＳより成る群から選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、場合によりＯ、Ｎ及びＳより成る群から独立して選ばれる１〜３個の追加のヘテロ原子を含有することができる５もしくは６員単環式芳香族環構造；あるいはＯ、Ｎ及びＳより成る群から選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、場合によりＯ、Ｎ及びＳより成る群から独立して選ばれる１〜４個の追加のヘテロ原子を含有することができる９もしくは１０員二環式芳香族環構造を示すものとする。ヘテロアリール基は、結果が安定な構造であるように、環のいずれのヘテロ原子又は炭素原子において結合することもできる。
【００３６】
本明細書で用いられる場合、他にことわらなければ、「ヘテロアリール−アルキル」という用語は、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基を意味するものとする。適した例にはピリジル−メチル、イソキノリニル−メチル、チアゾリル−エチル、フリル−エチルなどが含まれるが、これらに限られない。
【００３７】
本明細書で用いられる場合、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、Ｏ、Ｎ及びＳより成る群から選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、場合によりＯ、Ｎ及びＳより成る群から独立して選ばれる１〜３個の追加のヘテロ原子を含有することができる５〜７員単環式飽和もしくは部分的不飽和環構造；あるいはＯ、Ｎ及びＳより成る群から選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、場合によりＯ、Ｎ及びＳより成る群から独立して選ばれる１〜４個の追加のヘテロ原子を含有することができる９〜１０員飽和、部分的不飽和もしくは部分的芳香族二環式環系を示すものとする。ヘテロシクロアルキル基は、結果が安定な構造であるように、環のいずれのヘテロ原子又は炭素原子において結合することもできる。
【００３８】
適したヘテロアリール基の例には、ピロリニル、ピロリジニル、ジオキサラニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、トリチアニル、インドリニル、クロメニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−ジヒドロベンゾフリルなどが含まれるが、これらに限られない。
【００３９】
本明細書で用いられる場合、他にことわらなければ、「ヘテロシクロアルキル−アルキル」という用語は、ヘテロシクロアルキル基で置換された低級アルキル基を意味するものとする。適した例にはピペリジニル−メチル、ピペラジニル−メチル、ピペラジニル−エチル、モルホリニル−メチルなどが含まれるが、これらに限られない。
【００４０】
特定の基が「置換されている」場合（例えばシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル）、その基は、置換基のリストから独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基、好ましくは１〜５個の置換基、より好ましくは１〜３個の置換基、最も好ましくは１〜２個の置換基を有することができる。さらに、アラルキル、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル又はシクロアルキル−アルキル基が置換されている場合、置換基は基のいずれの部分の上にあることもできる（すなわち置換基は基のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル又はアルキル部分の上にあることができる）。
【００４１】
置換基に関し、「独立して」という用語は、１個より多いそのような置換基が可能な場合、そのような置換基が同じであるか、又は互いに異なることができることを意味する。
【００４２】
本開示を通じて用いられる標準的な命名法の下に、指定される側鎖の末端位置を最初に記載し、結合の点に向かって隣接する官能基が続く。かくして例えば「フェニルＣ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル」置換基は式
【００４３】
【化３】
【００４４】
の基を指す。
【００４５】
明細書、特にスキーム及び実施例で用いられる略語は以下の通りである：
Ａｃ ＝アセチル基（−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３）
ＤＣＭ ＝ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ又はＤＩＥＡ ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ ＝ジメチルホルムアミド
ＥＲＴ ＝エストロゲン置換療法
Ｅｔ ＝エチル（すなわち−ＣＨ２ＣＨ３）
ＥｔＯＡｃ ＝酢酸エチル
ＦＢＳ ＝胎児ウシ血清
ＨＰＬＣ ＝高圧液体クロマトグラフィー
ＨＲＴ ＝ホルモン置換療法
ＬＨＭＤＳ又はＬｉＨＭＤＳ又は
（ＴＭＳ）２ＮＬｉ又はＬｉＮ（ＴＭＳ）２＝リチウムヘキサメチルジシラジンアミド
ＭｅＯＨ ＝メタノール
Ｐｈ ＝フェニル
ＰＰＴＳ ＝ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート
ＴＢＡＦ ＝テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウムフルオリド
ＴＢＤＭＳ ＝Ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン
ＴＢＳ ＝Ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリル
ＴＢＳＣｌ ＝Ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリルクロリド
ＴＥＡ又はＥｔ３Ｎ ＝トリエチルアミン
ＴＦＡ ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ ＝テトラヒドロフラン
ＴＭＳ ＝トリメチルシリル
ＴｓＯＨ ＝トルエンスルホン酸（Ｔｏｓｉｃ ａｃｉｄ）
【００４６】
本明細書で用いられる「患者」という用語は、処置、観察又は実験の対象であった動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくは人間を指す。
【００４７】
本明細書で用いられる場合「治療的な有効な量」という用語は、組織系、動物又は人間において、研究者、獣医師、医師あるいは他の臨床医が求めている生物学的もしくは医学的反応を引き出す活性化合物又は製薬学的薬剤の量を意味し、反応には処置されている疾患もしくは障害の症状の軽減が含まれる。本発明が１種もしくはそれより多い式Ｉの化合物及びプロゲストゲン又はプロゲストゲンアンタゴニストの投与を含んでなる共−治療を目的とする場合、「治療的な有効な量」は、組み合わされた効果が所望の生物学的もしくは医学的反応を引き出すように、一緒に摂取される薬剤の組み合わせの量を意味するものとする。例えば式Ｉの化合物及びプロゲストゲンの投与を含んでなる共−治療の治療的に有効な量は、一緒にもしくは逐次的に摂取される場合に治療的に有効である組み合わせ効果を有する式Ｉの化合物の量及びプロゲストゲンの量である。さらに、上記の例におけるような治療的に有効な量を用いる共−治療の場合、式Ｉの化合物の量及び／又はプロゲストゲンもしくはプロゲストゲンアンタゴニストの量は、個別に治療的に有効であっても良いか、又は有効でなくても良いことは、当該技術分野における熟練者により認識されるであろう。
【００４８】
本明細書で用いられる場合、「共−治療」という用語は、１種もしくはそれより多い式Ｉの化合物をプロゲストゲンもしくはプロゲストゲンアンタゴニストと一緒に投与することによる、必要のある患者の処置を意味するものとし、ここで式Ｉの化合物及びプロゲストゲンもしくはプロゲストゲンアンタゴニストは適した手段により同時に、逐次的に、個別にあるいは単一の製薬学的調製物において投与される。式Ｉの化合物及びプロゲストゲンもしくはプロゲストゲンアンタゴニストが別の投薬形態物において投与される場合、各化合物に関する１日当たりに投与される投薬の回数は同じかもしくは異なることができる。式Ｉの化合物及びプロゲストゲンもしくはプロゲストゲンアンタゴニストを同じもしくは異なる投与経路を介して投与することができる。適した投与方法の例には、経口的、静脈内（ｉｖ）、筋肉内（ｉｍ）、皮下（ｓｃ）、経皮的及び直腸的投与方法が含まれるが、これらに限られない。頭蓋内又は脊椎内針及び／又はポンプ装置を有するかもしくは有していないカテーテルを介する送達により、これらに限られないが大脳内、脳室内、大脳室内、包膜内、槽内、脊髄内及び／又は脊髄−周囲投与経路を含んで、化合物を神経系に直接投与することもできる。式Ｉの化合物及びプロゲストゲンもしくはプロゲストゲンアンタゴニストを同時もしくは交互管理に従って、治療の経過の間の同じもしくは異なる時点に、分けられたかもしくは単一の形態で同時に投与することができる。
【００４９】
本明細書で用いられる場合、「組成物」という用語は、特定の量における特定の成分を含んでなる製品（ｐｒｏｄｕｃｔ）、ならびに特定の量における特定の成分の組み合わせから直接もしくは間接に生ずる任意の製品を包含することが意図されている。
【００５０】
Ｒ３が４−ピリジルであり、Ｒ４がアリールであり、Ｒ１及びＲ２がＯである式（Ｉ）の化合物をスキーム１に概述される方法に従って製造することができる。
【００５１】
さらに特定的に、既知の化合物又は既知の方法により製造される化合物である、Ｘ及びＹがＯ又はＳである式（ＩＩ）の適切に置換された化合物を、酢酸、ｐ−ＴＳＡ、シュウ酸などのような有機酸の存在下に、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、エチルエーテルなどのような有機溶媒中で、０〜２５℃の範囲内の温度で、既知の化合物である式（ＩＩＩ）の化合物と反応させ、対応する式（ＩＶ）の化合物を与える。
【００５２】
【化４】
【００５３】
化合物ＩＶを与えるための硫黄を用いる化合物ＩＩ及びＩＩＩの縮合は、Ｗｉｌｌｇｅｒｏｄｔ−Ｋｉｎｄｌｅｒ反応を含む種々のカップリング反応により行なうことができる。
【００５４】
式（ＩＶ）の化合物をＨＣ（ＯＥｔ）３又はＨＣ（ＯＭｅ）３の存在下に、０〜２５０
℃の範囲内の温度で、既知の環状もしくは直鎖第２級アミンである適切に置換された式（Ｖ）の化合物と反応させ、対応する式（ＶＩ）の化合物を与える。
【００５５】
従って、式（ＶＩ）の化合物をトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどのような有機塩基；あるいはＫ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３などのような無機塩基の存在下に、ＭｅＯＨ、トルエン、ベンゼン、ＴＨＦ、塩化メチレンのような有機溶媒中で、２５〜１５０℃の範囲内の高められた温度において、適切に置換されたブロモケトンと反応させ、対応する式（ＶＩＩ）の化合物を与える。
【００５６】
有機プロトン酸、例えば酢酸、ショウノウスルホン酸、ｐ−ＴＳＡ、シュウ酸などの存在下に、アセトン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサンなどのような有機溶媒中で式（ＶＩＩ）の化合物を脱保護し、式（ＶＩＩＩ）の化合物を与える。
【００５７】
当該技術分野における熟練者は、上記の方法内のいずれかの段階に、Ｒ１、Ｒ２及び／又はＲ３、Ｒ４基の１個もしくはそれより多くを保護するのが必要であるか及び／又は望ましいかも知れないことを認識するであろう。これは例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３；及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９１に記載されているもののような、既知の保護基ならびに既知の保護及び脱−保護試薬及び条件を用いて達成され得る。
【００５８】
【表１】
【００５９】
【表２】
【００６０】
分子中の特定の位置における置換基又は変数の定義は、その分子中の他のどこかにおけるその定義と無関係であることが意図されている。化学的に安定であり、且つ当該技術分野において既知の方法ならびに本明細書に示される方法により容易に合成することができる化合物を与えるように、当該技術分野における通常の熟練者が本発明の化合物上の置換基及び置換パターンを選択できることは理解される。
【００６１】
製薬学的又は生理学的に許容され得る酸もしくは塩基から誘導される塩の形態で本発明の化合物を用いることができる。これらの塩には以下の無機酸、例えば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸ならびに場合次第で酢酸、シュウ酸、コハク酸及びマレイン酸のような有機酸との塩が含まれるが、これらに限られない。他の塩には、エステル、カルバメートの形態及び他の通常の「プロ−ドラッグ」形態におけるアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム又はマグネシウムとの塩が含まれ、それらはそのような形態で投与されると生体内で活性部分に転換される。
【００６２】
本発明は、好ましくは１種もしくはそれより多い製薬学的に許容され得る担体及び／又は賦形剤と組み合わされた１種もしくはそれより多い本発明の化合物を含んでなる製薬学的組成物を含む。本発明は避妊の方法ならびにプロゲステロン受容体と関連する疾患の処置もしくは予防方法も含み、該方法は、Ｒ４がアルキル、アリール、ヘテロアリール又はアルキルアリール基である１種もしくはそれより多い上記の化合物の製薬学的に有効な量を、必要のある哺乳類に投与することを含んでなる。
【００６３】
単独で又はエストロゲンもしくは部分的エストロゲンアンタゴニストと組み合わせて用いられる本発明のプロゲステロン受容体アンタゴニストを避妊ならびに良性及び悪性の腫瘍性疾患の処置及び／又は予防の方法において使用することができる。本発明の化合物及び製薬学的組成物の特定的使用には、子宮筋層フィブロイド、子宮内膜症、良性前立腺肥大；子宮内膜、卵巣、乳房、結腸、前立腺、下垂体のガン及び腺ガン、髄膜腫及び他のホルモン−依存性腫瘍の処置及び／又は予防が含まれる。本発明のプロゲステロン受容体アンタゴニストのさらなる使用には、家畜における発情の同期化が含まれる。
【００６４】
避妊において用いられる場合、本発明のプロゲステロン受容体アンタゴニストを１日当たり０．１〜５００ｍｇの連続的投与において単独で、あるいはまた異なる管理において用いることができ、それは２１日のプロゲスチンの後にプロゲステロン受容体アンタゴニストを用いる２〜４日の処置を伴う。この管理においては、０．１〜５００ｍｇのプロゲスチン（例えばレボノルゲストレル（ｌｅｖｏｎｏｒｇｅｓｔｒｅｌ）、トリメゲストン
（ｔｒｉｍｅｇｅｓｔｏｎｅ）、ゲストデン（ｇｅｓｔｏｄｅｎｅ）、ノレチンドロンアセテート（ｎｏｒｅｔｈｉｎｄｒｏｎｅ ａｃｅｔａｔｅ）、ノルゲスチメート（ｎｏｒｇｅｓｔｉｍａｔｅ）又はシプロテロンアセテート（ｃｙｐｒｏｔｅｒｏｎｅ ａｅｃｔａｔｅ））の毎日の投薬に０．１〜５００ｍｇの本発明のプロゲステロン受容体アンタゴニストの毎日の投薬が続く。
【００６５】
単独で又は組み合わせて用いられる本発明のプロゲステロン受容体アゴニストを避妊ならびに機能不全性不正出血、子宮筋腫、子宮内膜症；多嚢胞性卵巣症候群、子宮内膜、卵巣、乳房、結腸、前立腺のガン及び腺ガンの処置及び／又は予防の方法において使用することもできる。本発明のさらなる使用には食物摂取の刺激が含まれる。
【００６６】
避妊において用いられる場合、本発明のプロゲステロン受容体アゴニストは、好ましくはエストロゲンアゴニスト（例えばエチニルエストラジアオ（ｅｔｈｉｎｙｌ ｅｓｔｒａｄｉａｏ））と組み合わせて、又は逐次的に用いられる。プロゲステロン受容体アゴニストの好ましい投薬量は１日当たり０．０１ｍｇ〜５００ｍｇである。
【００６７】
本発明は、好ましくは１種もしくはそれより多い製薬学的に許容され得る担体又は賦形剤と組み合わされた本明細書に記載される１種もしくはそれより多い化合物を含んでなる製薬学的組成物も含む。化合物が上記の用途のために用いられる場合、それらを１種もしくはそれより多い製薬学的に許容され得る担体又は賦形剤、例えば溶媒、希釈剤などと組み合させることができ、錠剤、カプセル、分散可能な粉剤、顆粒剤又は例えば約０．０５〜５％の懸濁化剤を含有する懸濁剤、例えば約１０〜５０％の糖を含有するシロップならびに例えば２０〜５０％のエタノールを含有するエリキシル剤などのような形態で経口的に、あるいは無菌の注入可能な溶液又は等張媒体中に約０．０５〜５％の懸濁化剤を含有する懸濁剤の形態で投与することができる。そのような製薬学的調製物は、例えば約２５〜約９０％の活性成分を、より普通には約５重量％〜６０重量％の担体と組み合わせて含有することができる。
【００６８】
用いられる活性成分の有効な投薬量は、用いられる特定の化合物、投与の様式及び処置されている状態の重度に依存して変り得る。しかしながら、一般に、本発明の化合物を、動物の体重のｋｇ当たり約０．０１〜約５００ｍｇの１日の投薬量で投与し、好ましくは１日に２〜４回の二重（ｄｕａｌ）投薬量で、あるいは徐放性形態で与えると、満足できる結果が得られる。最も大きな哺乳類の場合、毎日の合計の投薬量は約１〜１００ｍｇ、好ましくは約２〜８０ｍｇである。内部的使用に適した投薬形態物は、固体もしくは液体の製薬学的に許容され得る担体との緊密な混合物における約０．５〜５００ｍｇの活性化合物を含む。最適の治療的反応を与えるためにこの投薬量管理を調整することができる。例えば毎日数回の分割された投薬量を投与することができるか、あるいは治療的状況の危急性により示される通りに相対的に投薬量を減少させることができる。
【００６９】
これらの活性化合物を経口的に、ならびに静脈内、筋肉内又は皮下経路により投与することができる。固体担体にはデンプン、ラクトース、リン酸二カルシウム、微結晶性セルロース、スクロース及びカオリンが含まれ、液体担体には、活性成分の性質及び所望の特定の投与の形態に応じて適宜、無菌水、ポリエチレングリコール、非−イオン性界面活性剤ならびに食用油、例えばコーン、ピーナッツ及びゴマ油が含まれる。風味剤、着色剤、防腐剤及び酸化防止剤、例えばビタミンＥ、アスコルビン酸、ＢＨＴ及びＢＨＡのような、製薬学的組成物の調製において通常用いられる助剤を有利に含むことができる。
【００７０】
調製及び投与の容易さの観点から好ましい製薬学的組成物は固体組成物、特に錠剤及び固体−充填（ｈａｒｄ−ｆｉｌｌｅｄ）又は液体−充填カプセルである。化合物の経口的投与が好ましい。
【００７１】
これらの活性化合物を非経口的に、又は腹膜内に投与することもできる。遊離の塩基又は薬理学的に許容され得る塩としてのこれらの活性化合物の溶液又は懸濁剤を、ヒドロキシプロピルセルロースのような界面活性剤と適切に混合された水中で調製することができる。グリセロール、液体、ポリエチレングリコール及び油中のそれらの混合物中で分散液を調製することもできる。通常の保存及び使用の条件下で、これらの調製物は微生物の成長を妨げるために防腐剤を含有する。
【００７２】
注入可能な使用に適した製薬学的形態物には無菌の水溶液又は分散液及び無菌の注入可能な溶液又は分散液のその場での調製のための無菌の粉剤が含まれる。すべての場合に、形態物は無菌でなければならず、且つ容易な注射器適応性（ｓｙｒｉｎｇ ａｂｉｌｉｔｙ）が存在する程度まで流体でなければならない。それは製造及び保存の条件下で安定でなければならず、且つバクテリア及び菌・カビのような微生物の汚染作用に対して防腐されねばならない。担体は、例えば水、エタノール（例えばグリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール）、それらの適した混合物及び植物油を含有する溶媒又は分散媒であることができる。
【００７３】
以下の制限ではない実施例は、本発明の化合物の製造及び使用を例示する。
【実施例１】
【００７４】
Ａ．１−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシ−８−イル）−２−ピリジン−４−イル−エタンチオン
【００７５】
【化５】
【００７６】
１−ピリジン−４−イル−エタノン（１２．１ｇ，０．１モル）、硫黄（３．３６ｇ，０．１０５モル）及び１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカンをｐ−トルエンスルホン酸（０．５０ｇ，２．８ミリモル）と混合し、１２０℃に３時間加熱した。スラリをＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中に注いだ。明黄色の固体が析出した。これを濾過し、さらに２０ｍＬのＭｅＯＨで洗浄した。固体を乾燥し、生成物を与えた（２４ｇ，８６．３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．４１（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｍ，４Ｈ），３．９１（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７９（ＭＨ＋）。
Ｂ．１−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシ−８−イル）−３−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−４−イル−プロペンチオン
【００７７】
【化６】
【００７８】
１−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシ−８−イル）−２−ピリジン−４−イル−エタンチオン（２０ｇ，７２ミリモル）、ＨＣ（ＯＥｔ）３（２１．３ｇ，１４４モル）、モルホリン（４８ｇ，５５ミリモル）を１２５℃で４時間攪拌した。溶媒及び過剰の試薬を、ハウス真空（ｈｏｕｓｅ ｖａｃｕｍｍ）下に１００℃において蒸留した。黄色の沈殿が現れた。０℃において３０分の後、沈殿を集め、水（１０ｍＬ）で洗浄し、吸気下で終夜乾燥し、生成物を与えた（２０ｇ，５４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３２（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｍ，２Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｍ，４Ｈ），３．７０（ｍ，６Ｈ），３．５（ｓ，４Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７６（ＭＨ＋）。
Ｃ．（３，４−ジクロロ−フェニル）−［５−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシ−８−イル）−４−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−イル］−メタノン
【００７９】
【化７】
【００８０】
１−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシ−８−イル）−３−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−４−イル−プロペンチオン（７５ｍｇ，０．０２０ミリモル）、２−ブロモ−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エタノン（６７ｍｇ，０．０２０ミリモル）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）中でＥｔ３Ｎ（２１ｍｇ，０．０２ｍｌ）と一緒に６５℃で４時間攪拌した。これをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ブラインで３回洗浄した。残留物を調製的シリカゲルプレートにより精製し（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、生成物を黄色の固体として与えた（３３ｍｇ，３５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．４７（ｍ，５Ｈ），３．７２（ｍ，３．５６（ｍ，３Ｈ），３．５２（ｓ，４Ｈ），３．４１（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｍ，４Ｈ），１．８２（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７５（ＭＨ＋）。
【実施例２】
【００８１】
［５−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシ−８−イル）−４−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン
【００８２】
【化８】
【００８３】
実施例１ｃに記載される方法に従い、１−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシ−８−イル）−３−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−４−イル−プロペ
ンチオン及び２−ブロモ−１−（４−フルオロ−フェニル）−エタノンを出発材料として用い、表題生成物を３３％の収率で製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．５および４．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８６−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．２０−７．１５（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｓ，４Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，４Ｈ），１．８３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，４Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２５（ＭＨ＋）。
【実施例３】
【００８４】
（４−クロロ−フェニル）−［５−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシ−８−イル）−４−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−イル］−メタノン
【００８５】
【化９】
【００８６】
実施例１ｃに記載される方法に従い、１−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシ−８−イル）−３−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−４−イル−プロペンチオン（３７４．５ｍｇ，１ミリモル）及び２−ブロモ−１−（４−クロロ−フェニル）−エタノン（２３３ｍｇ，１ミリモル）を出発材料として用い、表題生成物を２９％の収率で製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６２−８．５８（ｍ，２Ｈ），７．７８−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．４５（ｍ，５Ｈ），３．９８（ｓ，１Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，４Ｈ），１．８３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，４Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４１（ＭＨ＋）；Ｃ２３Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ３Ｓについての計算値ＭＨ＋４４１．１０３９；実測値４４１．１０２５。
【実施例４】
【００８７】
［５−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシ−８−イル）−４−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−イル］−（４−ニトロ−フェニル）−メタノン
【００８８】
【化１０】
【００８９】
実施例１ｃに記載される方法に従い、１−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシ−８−イル）−３−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−４−イル−プロペンチオン（３７４．５ｍｇ，１ミリモル）及び２−ブロモ−１−（４−ニトロ−フェニル）−エタノン（２４４ｍｇ，１ミリモル）を出発材料として用い、表題生成物を１８％の収率で製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．６および４．５Ｈｚ，２Ｈ），８．３６−８．３３（ｍ，２Ｈ），７．９５−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．４６（ｍ，３Ｈ），３．９９（ｓ，４Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，４Ｈ），１．８３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，４Ｈ）；ＭＺ（ｍ／ｅ）：４５２（ＭＨ＋）．ＨＲＭＳ：Ｃ２３Ｈ２１Ｎ３Ｏ５Ｓについての計算値ＭＨ＋４５２．１２８０：実測値４５２．１２８６。
【実施例５】
【００９０】
１−［５−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシ−８−イル）−４−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−イル］−１−オン
【００９１】
【化１１】
【００９２】
実施例１ｃに記載される方法に従い、１−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシ−８−イル）−３−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−４−イル−プロペンチオン（３７４．５ｍｇ，１ミリモル）、１−ブロモ−ブタン−２−オン（９０％，０．１１ｍＬ，１ミリモル）を出発材料として用い、表題生成物を２２％の収率で白色の固体として製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６２（ｄｄ，Ｊ＝１．５および４．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．５および４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，４Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，４Ｈ），２．８５（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，４Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５９（ＭＨ＋）；ＨＲＭＳ：Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２Ｏ３Ｓについての計算値ＭＨ＋３５９．１４２９；実測値３５９．１４２０。
【実施例６】
【００９３】
［５−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシ−８−イル）−４−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−イル］−フェニル−メタノン
【００９４】
【化１２】
【００９５】
実施例１ｃに記載される方法に従い、２−ブロモ−１−フェニル−エタノンを出発材料として用い、表題生成物を２８％の収率で黄色の固体として製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５６（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｍ，２Ｈ），７．５（ｍ，６Ｈ），４．０１（ｓ，４Ｈ），３．２３（ｍ，４Ｈ），１．８８（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０７（ＭＨ＋）；ＨＲＭＳ：Ｃ２３Ｈ２２Ｎ２Ｏ３Ｓについての計算値ＭＨ＋４０７．１４２９；実測値４０７．１４３６。
【実施例７】
【００９６】
［５−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシ−８−イル）−４−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−イル］−（３−メトキシ−フェニル）−メタノン
【００９７】
【化１３】
【００９８】
実施例１ｃに記載される方法に従い、２−ブロモ−１−（３−メトキシ−フェニル）−エタノンを出発材料として用い、表題生成物を２４％の収率で黄色の固体として製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６５（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．１０（ｍ，７Ｈ），３．９５（ｓ，４Ｈ），３．２５（ｍ，４Ｈ），１．８２（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３７（ＭＨ＋）；ＨＲＭＳ：Ｃ２４Ｈ２４Ｎ２Ｏ４Ｓについての計算値ＭＨ＋４３７．１５３５；実測値４３７．１５３４。
【実施例８】
【００９９】
（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−［５−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシ−８−イル）−４−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−イル］−メタノン
【０１００】
【化１４】
【０１０１】
実施例１ｃに記載される方法に従い、１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−ブロモ−エタノンを出発材料として用い、表題生成物を１８％の収率で製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６０−７．３９（ｍ，７Ｈ），３．９５（ｓ，４Ｈ），３．２８（ｍ，４Ｈ），１．８２（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４３（ＭＨ＋）；ＨＲＭＳ：Ｃ２５Ｈ２０Ｆ６Ｎ２Ｏ３Ｓについての計算値ＭＨ＋５４３．１１７７；実測値５４３．１１５７。
【実施例９】
【０１０２】
［５−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシ−８−イル）−４−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−イル］−（２−メトキシ−フェニル）−メタノン
【０１０３】
【化１５】
【０１０４】
実施例１ｃに記載される方法に従い、１−（２−メトキシ−フェニル）−２−ブロモ−エタノンを出発材料として用い、表題生成物を２３％の収率で製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５５（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．３０（ｍ，７Ｈ），６．９５（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，４Ｈ），３．２１（ｍ，４Ｈ），１．８１（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３７（ＭＨ＋）；ＨＲＭＳ：Ｃ２４Ｈ２４Ｎ２Ｏ４Ｓについての計算値ＭＨ＋４３７．１５３５；実測値４３７．１５４１。
【実施例１０】
【０１０５】
（３−ブロモ−フェニル）−［５−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシ−８−イル）−４−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−イル］−メタノン
【０１０６】
【化１６】
【０１０７】
実施例１ｃに記載される方法に従い、１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−ブロモ−エタノンを出発材料として用い、表題生成物を２５％の収率で製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６１（ｍ，２Ｈ），７．９１−７．３１（ｍ，７Ｈ），３．９４（ｓ，４Ｈ），３．２３（ｍ，４Ｈ），１．８１（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８５．４８７（ＭＨ＋）；ＨＲＭＳ：Ｃ２３Ｈ２１ＢｒＮ２Ｏ３Ｓについての計算値ＭＨ＋４８５．０５３４；実測値４８５．０５１４。
【実施例１１】
【０１０８】
１−（５−ベンゾイル−３−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−イル）−ピペリジン−４−オン
【０１０９】
【化１７】
【０１１０】
［５−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシ−８−イル）−４−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−イル］−フェニル−メタノン（３９．５ｍｇ，０．０９７ミリモル）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３７ｍｇ，０．１９４ミリモル，２当量）、アセトン（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の溶液を終夜加熱還流した。溶液を水で希釈し、４Ｎ水酸化ナトリウム又は１Ｍ炭酸ナトリウム溶液を用いてｐＨ１４まで塩基性とした。溶液を酢酸エチルで２回抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、カラムクロマトグラフィーにより精製して生成物を黄色の固体として与えた（２２ｍｇ，６３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６１（ｍ，２Ｈ），７．８１−７．４５（ｍ，８Ｈ），３．４６（ｍ，４Ｈ），２．５２（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６３（ＭＨ＋），３８５（ＭＮａ＋）。
【実施例１２】
【０１１１】
１−［５−（３−メトキシ−ベンゾイル）−３−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−イル］−ピペリジン−４−オン
【０１１２】
【化１８】
【０１１３】
実施例１１に記載される方法に従い、［５−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシ−８−イル）−４−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−イル］−（３−メトキシ−フェニル）−メタノンを出発材料として用い、表題生成物を７３％の収率で製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６５（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．１２（ｍ，９Ｈ），３．４２（ｍ，４Ｈ），２．６２（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９３（ＭＨ＋），３９１（ＭＨ−）；ＨＲＭＳ：Ｃ２２Ｈ２０Ｎ２Ｏ３Ｓについての計算値ＭＨ＋３９３．１２７３；実測値３９３．１２８０。
【実施例１３】
【０１１４】
１−［５−（４−フルオロ−ベンゾイル）−３−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−イル］−ピペリジン−４−オン
【０１１５】
【化１９】
【０１１６】
実施例１１に記載される方法に従い、［５−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシ−８−イル）−４−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−メタノンを出発材料として用い、表題生成物を６９％の収率で製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６２−７．１１（ｍ，９Ｈ），３．４２（ｍ，４Ｈ），２．６１（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１３（ＭＮａ＋），３７９（ＭＨ−）；ＨＲＭＳ：Ｃ２１Ｈ１７ＦＮ２Ｏ２Ｓについての計算値ＭＨ＋３８１．１０７３；実測値３８１．１０８０。
【実施例１４】
【０１１７】
１−［５−（３，５−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−イル］−ピペリジン−４−オン
【０１１８】
【化２０】
【０１１９】
実施例１１に記載される方法に従い、（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−［５−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシ−８−イル）−４−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−イル］−メタノンを出発材料として用い、表題生成物を３３％の収率で黄色の固体として製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６５−７．４２（ｍ，８Ｈ），３．５１（ｍ，４Ｈ），２．６１（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９９（ＭＨ＋），４９７（ＭＨ−）。
【実施例１５】
【０１２０】
１−［５−（２−メトキシ−ベンゾイル）−３−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−イル］−ピペリジン−４−オン
【０１２１】
【化２１】
【０１２２】
実施例１１に記載される方法に従い、（２−メトキシ−フェニル）−［５−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシ−８−イル）−４−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−イル］−メタノンを出発材料として用い、表題生成物を４８％の収率で黄色の固体として製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６２−６．９７（ｍ，９Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｍ，４Ｈ），２．５８（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９３（ＭＨ＋），３９１（ＭＨ−）；ＨＲＭＳ：Ｃ２２Ｈ２０Ｎ２Ｏ３Ｓについての計算値ＭＨ＋３９３．１２７３；実測値３９３．１２８９。
【実施例１６】
【０１２３】
１−［５−（４−クロロ−ベンゾイル）−３−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−イル］−ピペリジン−４−オン
【０１２４】
【化２２】
【０１２５】
実施例１１に記載される方法に従い、（４−クロロ−フェニル）−［５−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシ−８−イル）−４−ピリジン−４−イル−チオ
フェン−２−イル］−メタノンを出発材料として用い、表題生成物を７４％の収率で製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６５−７．４０（ｍ，９Ｈ），３．４１（ｍ，４Ｈ），２．５９（ｍ，４Ｈ），ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９７（ＭＨ＋），３９５（ＭＨ−）；ＨＲＭＳ：Ｃ２１Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ２Ｓについての計算値ＭＨ＋３９７．０７７７；実測値３９７．０７６７。
【０１２６】
分析 Ｃ２１Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ２Ｓについての計算値，Ｃ，６３．５５％；Ｈ，４．３２％；Ｎ，７．０６％；
実測値，Ｃ，６３．２９％；Ｈ，４．２０％；Ｎ，７．０６％。
【実施例１７】
【０１２７】
１−［５−（４−ニトロ−ベンゾイル）−３−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−イル］−ピペリジン−４−オン
【０１２８】
【化２３】
【０１２９】
実施例１１に記載される方法に従い、（４−ニトロ−フェニル）−［５−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシ−８−イル）−４−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−イル］−メタノンを出発材料として用い、表題生成物を４７％の収率で黄色の固体として製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６５−６．９７（ｍ，９Ｈ），３．２４（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０８（ＭＨ＋），４０７（ＭＨ−）；ＨＲＭＳ：Ｃ２１Ｈ１７Ｎ３Ｏ４Ｓについての計算値ＭＨ＋４０８．１０１８；実測値４０８．１０２４。
【実施例１８】
【０１３０】
１−（５−プロピオニル−３−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−イル）−ピペリジン−４−オン
【０１３１】
【化２４】
【０１３２】
実施例１１に記載される方法に従い、１−［５−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシ−８−イル）−４−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−イル］−プロパン−１−オンを出発材料として用い、表題生成物を６０％の収率で白色の固体として製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６８（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｍ，４Ｈ），２．９１（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｍ，３Ｈ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１５（ＭＨ＋），３１３（ＭＨ−）；ＨＲＭＳ：Ｃ１７Ｈ１８Ｎ２Ｏ２Ｓについての計算値ＭＨ＋３１５．１１６７；実測値３１５．１１７１．
分析 Ｃ１７Ｈ１８Ｎ２Ｏ２Ｓについての計算値，Ｃ，６４．９４％；Ｈ，５．７７％；Ｎ，８．９１％；実測値，Ｃ，６４．１６％；Ｈ，５．７７％；Ｎ，８．５２％。
【実施例１９】
【０１３３】
１−［５−（３−ブロモ−ベンゾイル）−３−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−イル）−ピペリジン−４−オン
【０１３４】
【化２５】
【０１３５】
実施例１１に記載される方法に従い、（３−ブロモ−フェニル）−［５−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシ−８−イル）−４−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−イル］−メタノンを出発材料として用い、表題生成物を ％の収率で製造した。
ＨＲＭＳ：Ｃ２１Ｈ１７Ｎ３Ｏ４Ｓについての計算値ＭＨ＋４０８．１０１８；実測値４０８．１０２８．
【実施例２０】
【０１３６】
１−［５−（３−ブロモ−ベンゾイル）−３−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−イル）−ピペリジン−４−オン
【０１３７】
【化２６】
【０１３８】
実施例１１に記載される方法に従い、（３−ブロモ−フェニル）−［５−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシ−８−イル）−４−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−イル］−メタノンを出発材料として用い、表題生成物を７１％の収率で製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６８（ｍ，２Ｈ），７．９２−７．３５（ｍ，７Ｈ），３．４３（ｍ，４Ｈ），２．６１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４１（ＭＨ＋），４３９（ＭＨ−）；ＨＲＭＳ：Ｃ２１Ｈ１７ＢｒＮ２Ｏ２Ｓについての計算値ＭＨ＋４４１．０２７２；実測値４４１．０２６３．
分析 Ｃ２１Ｈ１７ＢｒＮ２Ｏ２Ｓについての計算値，Ｃ，５７．１５％；Ｈ，３．８８％；Ｎ，６．３５％；実測値，Ｃ，５７．４８％；Ｈ，３．９３％；Ｎ，５．９７％。
【実施例２１】
【０１３９】
試験管内試験
Ｔ４７Ｄヒト乳ガン細胞を、１０％（ｖ／ｖ）熱−不活化胎児ウシ血清（ＦＢＳ；Ｈｙ
ｃｌｏｎｅ）、１％（ｖ／ｖ）ペニシリン−ストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、１％（ｗ／ｖ）グルタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）及び１０ｍｇ／ｍＬインスリン（Ｓｉｇｍａ）を含有し、フェノールレッドを含まないＲＰＭＩ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中で生育させる。インキュベーション条件は、加湿された５％（ｖ／ｖ）二酸化炭素環境中の３７℃である。アッセイのために、９６−ウェル組織培養プレートにおいて、アッセイ培地［５％（ｖ／ｖ）木炭−処理ＦＢＳ（Ｈｙｃｌｏｎｅ）及び１％（ｖ／ｖ）ペニシリン−ストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を含有し、フェノールレッドを含まないＲＰＭＩ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）］中でウェル当たり１０，０００個の細胞において細胞をプレート化する。２日後、培地をデカンテーションし、新しいアッセイ培地中の０．１％（ｖ／ｖ）ジメチルスルホキシドの最終的濃度において化合物を加える。２４時間後、ＳＥＡＰキット（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｌｏｎｔｅｃｈ，Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ，ＣＡ）を用いてアルカリ性ホスファターゼアッセイを行なう。要するに、培地をデカンテーションし、５％（ｖ／ｖ）ホルマリン（Ｓｉｇｍａ）を用いて細胞を室温で３０分間固定する。室温のハンクスの緩衝食塩水（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で細胞を１回洗浄する。等しい容積（０．０５ｍＬ）の１Ｘ希釈緩衝液、アッセイ緩衝液および１：２０ 基質／エンハンサー混合物を加える。暗所で室温における１時間のインキュベーションの後、ライセートを白い９６−ウェルプレート（Ｄｙｎｅｘ）に移し、ＬｕｍｉｎｏＳｋａｎ Ａｓｃｅｎｔ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ，Ｗｏｂｕｒｎ，ＭＡ）を用いてルミネセンスを読み取る。
【０１４０】
【表３】
【０１４１】
前記の明細書は本発明の原理を記載しており、例示の目的で実施例が示されているが、本発明の実施は、前記の請求項及びそれらの同等事項の範囲内に含まれる通常の変動、応
用及び／又は修正のすべてを包含することが理解されるであろう。
j
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
［式中、
Ｒ１及びＲ２は独立して水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール−アルキルより成る群から選ばれ；ここでシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール−アルキル基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−Ｓ（アルキル）、−ＳＯ２ＲＣ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＲＣ、−ＯＲＣ、−ＳＯ２−ＮＲＤＲＥ、−ＮＲＤＲＥ、−（アルキル）０−４−（Ｑ）０−１−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−ＯＲＦ及びＣＦ３より成る群から独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ；
ここでＲＣはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル−アルキルより成る群から選ばれ；
ここでＱはＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（アルキル）及び−ＣＨ＝ＣＨ−より成る群から選ばれ；
ここでＲＤ及びＲＥはそれぞれ独立して水素及びアルキルより成る群から選ばれるか；あるいはまたＲＤ及びＲＥは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルより成る群から選ばれる４〜８員環を形成し；ここでヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、ＣＦ３又はシアノから独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ；
ここでＲＦは水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル−アルキルより成る群から選ばれ；ここでシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル−アルキル基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＦ３、ニトロ又はシアノから独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるか；
あるいはまた、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ（Ｏ）を形成するか、又はシクロアルキルもしくはヘテロ−シクロアルキルを形成し、
Ｒ３は場合により最高で３個のＲ５で置換されていることができるアリール又はヘテロアリールであり；
ここで
Ｒ５はハロゲン、ヒドロキシ、ＲＣ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＦ３、ＳＯ２（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＲＧ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＧ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＧ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲＧ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＧ）２、−Ｎ（ＲＧ）Ｃ（Ｏ）ＲＧ、−ＯＳｉ（ＲＧ）３−ＯＲＧ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＧ）２、−Ｏ−（アルキル）１−４−Ｃ（Ｏ）ＲＧ及び−Ｏ−（アルキル）１−４−Ｃ（Ｏ）ＯＲＧより成る群から独立して選ばれ；
ここで各ＲＧは水素、アルキル、アリール、アラルキルから独立して選ばれ；ここでア
ルキル、アリール又はアラルキル基は場合によりアルキル、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルから独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるか；
あるいはまた２個のＲＧ基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し；ここでヘテロシクロアルキル基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ又はシアノから独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ；
Ｒ４はアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここでアリール又はヘテロアリールは場合により最高で３個のＲ５で置換されていることができる］
の化合物又は製薬学的に許容され得るその塩。
【請求項２】
Ｒ１及びＲ２が−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ−リンカーを介して炭素原子で連結して環を形成し；
Ｒ３が場合により最高で３個のＲ５で置換されていることができるアリール又はピリジニルであり；
Ｒ４が場合により最高で３個のＲ５で置換されていることができるアリール又はピリジニルであり；
ここでＲ５はハロゲン、ＣＦ３、ＭｅＯ、ＮＯ２及びＣＮより成る群から選ばれる
請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒ１及びＲ２が−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ−リンカーを介して炭素原子で一緒に連結して環を形成し；
Ｒ３が場合により最高で３個のＲ５で置換されていることができるアリール又はピリジニルであり；
Ｒ４がＣＨ３ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ（ＣＨ３）及びＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−より成る群から選ばれ；
ここでＲ５はハロゲン、ＣＦ３、ＭｅＯ、ＮＯ２及びＣＮより成る群から選ばれる
請求項１の化合物。
【請求項４】
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ（Ｏ）を形成し；Ｒ３が場合により最高で３個のＲ５で置換されていることができるアリール又はピリジニルであり；
Ｒ４が場合により最高で３個のＲ５で置換されていることができるアリール又はピリジニルであり；
ここでＲ５はハロゲン、ＣＦ３、ＭｅＯ、ＮＯ２及びＣＮより成る群から選ばれる
請求項１の化合物。
【請求項５】
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ（Ｏ）を形成し；Ｒ３が場合により最高で３個のＲ５で置換されていることができるアリール又はピリジニルであり；
Ｒ４がＣＨ３ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ（ＣＨ３）及びＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−より成る群から選ばれ；
ここでＲ５はハロゲン、ＣＦ３、ＭｅＯ、ＮＯ２及びＣＮより成る群から選ばれる
請求項１の化合物。
【請求項６】
［５−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシ−８−イル）−４−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−イル］−（３−メトキシ−フェニル）−メタノン；
（３−ブロモ−フェニル）−［５−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］
デシ−８−イル）−４−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−イル］−メタノン；
１−［５−（４−フルオロ−ベンゾイル）−３−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−イル］−ピペリジン−４−オン；
１−［５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−イル］−ピペリジン−４−オン；及び
１−［５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−イル］−ピペリジン−４−オン
より成る群から選ばれる請求項１の化合物。
【請求項７】
製薬学的に許容され得る担体及び請求項１の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項８】
請求項１の化合物の治療的に有効な量を患者に投与することを含んでなる、必要のある患者におけるプロゲステロン受容体により媒介される障害の処置方法。
【請求項９】
プロゲステロン受容体により媒介される障害が続発性無月経、機能不全性不正出血、子宮筋腫（ｕｔｅｒｉｎｅ ｌｅｉｏｍｙｏｍａｔａ）、子宮内膜症；多嚢胞性卵巣症候群、子宮内膜、卵巣、乳房、結腸又は前立腺のガン及び腺ガンの処置及び／又は予防に関連するものより成る群から選ばれる請求項８の方法。
【請求項１０】
プロゲステロン受容体により媒介される障害が避妊より成る群から選ばれる請求項８の方法。
【請求項１１】
請求項７の組成物の治療的に有効な量を患者に投与することを含んでなる、必要のある患者におけるプロゲステロン受容体により媒介される障害の処置方法。
【請求項１２】
請求項１の化合物及びエストロゲン又はエストロゲンアゴニストの治療的に有効な量を用いる共−治療を含んでなる避妊方法。
【請求項１】
式（１）：
【化１】
［式中、
Ｒ１及びＲ２は独立して水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール−アルキルより成る群から選ばれ；ここでシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール−アルキル基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−Ｓ（アルキル）、−ＳＯ２ＲＣ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＲＣ、−ＯＲＣ、−ＳＯ２−ＮＲＤＲＥ、−ＮＲＤＲＥ、−（アルキル）０−４−（Ｑ）０−１−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−ＯＲＦ及びＣＦ３より成る群から独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ；
ここでＲＣはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル−アルキルより成る群から選ばれ；
ここでＱはＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（アルキル）及び−ＣＨ＝ＣＨ−より成る群から選ばれ；
ここでＲＤ及びＲＥはそれぞれ独立して水素及びアルキルより成る群から選ばれるか；あるいはまたＲＤ及びＲＥは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルより成る群から選ばれる４〜８員環を形成し；ここでヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、ＣＦ３又はシアノから独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ；
ここでＲＦは水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル−アルキルより成る群から選ばれ；ここでシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル−アルキル基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＦ３、ニトロ又はシアノから独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるか；
あるいはまた、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ（Ｏ）を形成するか、又はシクロアルキルもしくはヘテロ−シクロアルキルを形成し、
Ｒ３は場合により最高で３個のＲ５で置換されていることができるアリール又はヘテロアリールであり；
ここで
Ｒ５はハロゲン、ヒドロキシ、ＲＣ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＦ３、ＳＯ２（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＲＧ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＧ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＧ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲＧ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＧ）２、−Ｎ（ＲＧ）Ｃ（Ｏ）ＲＧ、−ＯＳｉ（ＲＧ）３−ＯＲＧ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＧ）２、−Ｏ−（アルキル）１−４−Ｃ（Ｏ）ＲＧ及び−Ｏ−（アルキル）１−４−Ｃ（Ｏ）ＯＲＧより成る群から独立して選ばれ；
ここで各ＲＧは水素、アルキル、アリール、アラルキルから独立して選ばれ；ここでア
ルキル、アリール又はアラルキル基は場合によりアルキル、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルから独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるか；
あるいはまた２個のＲＧ基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成し；ここでヘテロシクロアルキル基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ又はシアノから独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ；
Ｒ４はアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここでアリール又はヘテロアリールは場合により最高で３個のＲ５で置換されていることができる］
の化合物又は製薬学的に許容され得るその塩。
【請求項２】
Ｒ１及びＲ２が−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ−リンカーを介して炭素原子で連結して環を形成し；
Ｒ３が場合により最高で３個のＲ５で置換されていることができるアリール又はピリジニルであり；
Ｒ４が場合により最高で３個のＲ５で置換されていることができるアリール又はピリジニルであり；
ここでＲ５はハロゲン、ＣＦ３、ＭｅＯ、ＮＯ２及びＣＮより成る群から選ばれる
請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒ１及びＲ２が−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ−リンカーを介して炭素原子で一緒に連結して環を形成し；
Ｒ３が場合により最高で３個のＲ５で置換されていることができるアリール又はピリジニルであり；
Ｒ４がＣＨ３ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ（ＣＨ３）及びＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−より成る群から選ばれ；
ここでＲ５はハロゲン、ＣＦ３、ＭｅＯ、ＮＯ２及びＣＮより成る群から選ばれる
請求項１の化合物。
【請求項４】
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ（Ｏ）を形成し；Ｒ３が場合により最高で３個のＲ５で置換されていることができるアリール又はピリジニルであり；
Ｒ４が場合により最高で３個のＲ５で置換されていることができるアリール又はピリジニルであり；
ここでＲ５はハロゲン、ＣＦ３、ＭｅＯ、ＮＯ２及びＣＮより成る群から選ばれる
請求項１の化合物。
【請求項５】
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ（Ｏ）を形成し；Ｒ３が場合により最高で３個のＲ５で置換されていることができるアリール又はピリジニルであり；
Ｒ４がＣＨ３ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ（ＣＨ３）及びＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−より成る群から選ばれ；
ここでＲ５はハロゲン、ＣＦ３、ＭｅＯ、ＮＯ２及びＣＮより成る群から選ばれる
請求項１の化合物。
【請求項６】
［５−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシ−８−イル）−４−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−イル］−（３−メトキシ−フェニル）−メタノン；
（３−ブロモ−フェニル）−［５−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］
デシ−８−イル）−４−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−イル］−メタノン；
１−［５−（４−フルオロ−ベンゾイル）−３−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−イル］−ピペリジン−４−オン；
１−［５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−イル］−ピペリジン−４−オン；及び
１−［５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−イル］−ピペリジン−４−オン
より成る群から選ばれる請求項１の化合物。
【請求項７】
製薬学的に許容され得る担体及び請求項１の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項８】
請求項１の化合物の治療的に有効な量を患者に投与することを含んでなる、必要のある患者におけるプロゲステロン受容体により媒介される障害の処置方法。
【請求項９】
プロゲステロン受容体により媒介される障害が続発性無月経、機能不全性不正出血、子宮筋腫（ｕｔｅｒｉｎｅ ｌｅｉｏｍｙｏｍａｔａ）、子宮内膜症；多嚢胞性卵巣症候群、子宮内膜、卵巣、乳房、結腸又は前立腺のガン及び腺ガンの処置及び／又は予防に関連するものより成る群から選ばれる請求項８の方法。
【請求項１０】
プロゲステロン受容体により媒介される障害が避妊より成る群から選ばれる請求項８の方法。
【請求項１１】
請求項７の組成物の治療的に有効な量を患者に投与することを含んでなる、必要のある患者におけるプロゲステロン受容体により媒介される障害の処置方法。
【請求項１２】
請求項１の化合物及びエストロゲン又はエストロゲンアゴニストの治療的に有効な量を用いる共−治療を含んでなる避妊方法。
【公表番号】特表２００８−５１８０１１（Ｐ２００８−５１８０１１Ａ）
【公表日】平成２０年５月２９日（２００８．５．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５３８９９８（Ｐ２００７−５３８９９８）
【出願日】平成１７年１０月２１日（２００５．１０．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０３７８２７
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０４９８９１
【国際公開日】平成１８年５月１１日（２００６．５．１１）
【出願人】（３９００３３００８）ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ (616)
【氏名又は名称原語表記】ＪＡＮＳＳＥＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡ ＮＡＡＭＬＯＺＥ ＶＥＮＮＯＯＴＳＣＨＡＰ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年５月２９日（２００８．５．２９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１０月２１日（２００５．１０．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０３７８２７
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０４９８９１
【国際公開日】平成１８年５月１１日（２００６．５．１１）
【出願人】（３９００３３００８）ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ (616)
【氏名又は名称原語表記】ＪＡＮＳＳＥＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡ ＮＡＡＭＬＯＺＥ ＶＥＮＮＯＯＴＳＣＨＡＰ
【Ｆターム（参考）】
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