プロスタグランジンアゴニスト及び骨障害治療へのそれらの使用
【課題】プロスタグランジンアゴニスト、前記アゴニストを含む医薬組成物、並びに骨欠損の予防又は骨質量の修復若しくは増加、及び骨治療の向上に対するアゴニストの使用，並びに哺乳動物（ヒトを含む）における前記疾患の治療に対する前記アゴニストの使用。
【解決手段】本発明は、プロスタグランジンアゴニスト、前記プロスタグランジンアゴニストの使用方法、前記プロスタグランジンアゴニストを含む医薬組成物、並びに前記プロスタグランジンアゴニストを含むキットに関する。前記プロスタグランジンアゴニストは、骨障害（例えば、骨粗しょう症）の治療に有用である。
【解決手段】本発明は、プロスタグランジンアゴニスト、前記プロスタグランジンアゴニストの使用方法、前記プロスタグランジンアゴニストを含む医薬組成物、並びに前記プロスタグランジンアゴニストを含むキットに関する。前記プロスタグランジンアゴニストは、骨障害（例えば、骨粗しょう症）の治療に有用である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、Ａは、ＣＯ基であり、；
Ｇは、Ａｒ、Ａｒ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基、Ｒ１Ｒ２−アミノ基、オキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基、又はＡｒで置換されているアミノ基であり、前期Ｒ１及びＲ２は、それぞれ別々の基であって、水素原子及び（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基から独立して選択した基であり、；
Ｂは、窒素原子であり、；
Ｑは、−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−Ｘ−基〔前記アルキレン基は、場合によりフッ素原子又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から独立して選択した置換基４個以下で置換されていることがある〕、又は、
−（Ｃ２−Ｃ４）アルキレン−Ｗ−Ｘ−（Ｃ０−Ｃ３）アルキレン−基〔前記のそれぞれのアルキレン基は、場合によりフッ素原子又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から独立して選択した置換基４個以下で置換されていることがある〕であり、；
Ｚは、カルボキシル基であり、；
Ｋは、結合、（Ｃ１−Ｃ９）アルキレン基であり、前記（Ｃ１−Ｃ９）アルキレン基は、場合によりモノ−不飽和であり、そしてＫが結合以外の場合には、Ｋは場合により塩素原子、フッ素原子、ヒドロキシ基、又はメチル基によって、それぞれ独立してモノ−、ジ−、又はトリ−置換されていることがあり、；
Ｍは、−Ａｒ３、−Ａｒ４−Ｖ１−Ａｒ５基であり、；
Ａｒは、フェニル基、ピロリジニル基、または、モルホリニル基であり、；
前記Ａｒ部分は、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５から独立して選択した置換基３個以下で置換されていることがあり、ここでＲ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ独立してヒドロキシ基、または、ハロゲン原子であり、；
Ａｒ３は、フェニル基であり；Ａｒ４は、フェニル基であり；Ａｒ５は、ピラゾリル基であり、；
前記Ａｒ３、Ａｒ４、及びＡｒ５部分は、Ｒ３１、Ｒ４１、及びＲ５１から独立して選択した置換基３個以下で置換されていることがあり、ここでＲ３１、Ｒ４１、及びＲ５１は、それぞれ独立してヒドロキシ基、または、ハロゲン原子であり、；
Ｗは、オキシ基、であり、；
Ｘは、フェニル基、又は、チエニル基であり、；−Ｖ１は結合であり、］
で表される化合物、そのプロドラッグ（ここで、「プロドラッグ」、とは、Ｚ部分は、カルボキシル基であり、そしてその自由水素原子が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ２−Ｃ７）アルカノイルオキシメチル基、炭素原子４〜９個を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル基、炭素原子５〜１０個を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、炭素原子３〜６個を有するアルコキシカルボニルオキシメチル基、炭素原子４〜７個を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル基、炭素原子５〜８個を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル基、炭素原子３〜９個を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル基、炭素原子４〜１０個を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル基、３−フタリジル基、４−クロトノラクトニル基、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル基、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル基、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル基、及びピペリジノ−、ピロリジノ−又はモルホリノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル基で置換されている化合物をいう。）、並びに前記化合物及び前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩。
【請求項２】
Ｂが窒素原子であり、；
Ｚが、カルボキシル基であり、；
Ａｒが、フェニル基、ピロリジニル基、又はモルホリニル基であり、；
そしてＸが、チエニル基であり、；
そしてここで、前記のそれぞれのＡｒ基は、場合により、炭素原子又は窒素原子上において、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５から独立して選択した置換基３個以下でそれぞれ独立して置換されていることがあり、；
前記のそれぞれのＡｒ基は、場合により、炭素原子上において、オキソ基１又は２個によってそれぞれ独立して置換されていることがあり、；
前記のそれぞれのＡｒ３、Ａｒ４、及びＡｒ５基は、場合により、それぞれ独立して炭素原子又は窒素原子上において、Ｒ３１、Ｒ４１、及びＲ５１基３個以下で置換されていることがあり、；
そして、前記のそれぞれのＡｒ３、Ａｒ４、及びＡｒ５基は、場合により、炭素原子又はイオウ原子上において、オキソ基１又は２個によって、それぞれ独立して置換されていることがある、
請求項１に記載の化合物、又は前記化合物の薬剤学的に許容することのできる塩。
【請求項３】
ＡがＣＯ基であり、；
Ｇがオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基であり、；
Ｑが−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−Ｘ−基、又は−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｘ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−基であり、；
そしてＸがフェニル基、又は、チエニル基である、
請求項２に記載の化合物、又は前記化合物の薬剤学的に許容することのできる塩。
【請求項４】
ＡがＣＯ基であり、；
ＧがＡｒ、又はＡｒ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基であり、；
Ｑが−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−Ｘ−基、又は、
−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｘ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−基であり、；
そしてＸがフェニル基、又は、チエニル基である、請求項２に記載の化合物、又は前記化合物の薬剤学的に許容することのできる塩。
【請求項５】
ＡがＣＯ基であり、；
Ｇが、Ａｒで置換されているアミノ基、又は、Ｒ１Ｒ２−アミノ基であり、；
Ｑが−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−Ｘ−基、又は
−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｘ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−基であり、；
そしてＸがフェニル基、又は、チエニル基であり、；
そしてここで、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ別々の基であって、水素原子及び（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基から独立して選択した基である、請求項２に記載の化合物、又は前記化合物の薬剤学的に許容することのできる塩。
【請求項６】
５−（３−（（３−（３−クロロ−フェニル）−プロピル）−（ピリジン−３−カルボニル）−アミノ）−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（３−（３−クロロ−フェニル）−プロピル）−（ピリジン−２−イル−アセチル）−アミノ）−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（３−（３−クロロ−フェニル）−プロピル）−（ピリジン−３−イル−アセチル）−アミノ）−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（１−（３−（３−クロロ−フェニル）−プロピル）−３−エチル−ウレイド）−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（１−（３−（３−クロロ−フェニル）−プロピル）−３−イソプロピル−ウレイド）−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（１−（３−（３−クロロ−フェニル）−プロピル）−３−フェニル−ウレイド）−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（１−（３−（３−クロロ−フェニル）−プロピル）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ウレイド）−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（１−（３−（３−クロロ−フェニル）−プロピル）−３−プロピル−ウレイド）−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（３−（４−クロロ−フェニル）−１−（３−（３−クロロ−フェニル）−プロピル）−ウレイド）−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（１−（３−（３−クロロ−フェニル）−プロピル）−３−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ウレイド）−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（１−（３−（３−クロロ−フェニル）−プロピル）−３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−ウレイド）−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（１−（３−（３−クロロ−フェニル）−プロピル）−３−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−ウレイド）−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（１−（３−（３−クロロ−フェニル）−プロピル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−ウレイド）−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（３−ブチル−１−（３−（３−クロロ−フェニル）−プロピル）−ウレイド）−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（３−（３−クロロ−フェニル）−プロピル）−（ピロリジン−１−カルボニル）−アミノ）−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（３−（３−クロロ−フェニル）−プロピル）−（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ）−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（３−（３−クロロ−フェニル）−プロピル）−イソプロポキシカルボニル−アミノ）−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（３−（３−クロロ−フェニル）−プロピル）−プロポキシカルボニル−アミノ）−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸；及び、
（３−｛［（４−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−（ピロリジン−１−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸塩酸塩
から選択した、請求項１に記載の化合物。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、Ａは、ＣＯ基であり、；
Ｇは、Ａｒ、Ａｒ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基、Ｒ１Ｒ２−アミノ基、オキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基、又はＡｒで置換されているアミノ基であり、前期Ｒ１及びＲ２は、それぞれ別々の基であって、水素原子及び（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基から独立して選択した基であり、；
Ｂは、窒素原子であり、；
Ｑは、−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−Ｘ−基〔前記アルキレン基は、場合によりフッ素原子又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から独立して選択した置換基４個以下で置換されていることがある〕、又は、
−（Ｃ２−Ｃ４）アルキレン−Ｗ−Ｘ−（Ｃ０−Ｃ３）アルキレン−基〔前記のそれぞれのアルキレン基は、場合によりフッ素原子又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から独立して選択した置換基４個以下で置換されていることがある〕であり、；
Ｚは、カルボキシル基であり、；
Ｋは、結合、（Ｃ１−Ｃ９）アルキレン基であり、前記（Ｃ１−Ｃ９）アルキレン基は、場合によりモノ−不飽和であり、そしてＫが結合以外の場合には、Ｋは場合により塩素原子、フッ素原子、ヒドロキシ基、又はメチル基によって、それぞれ独立してモノ−、ジ−、又はトリ−置換されていることがあり、；
Ｍは、−Ａｒ３、−Ａｒ４−Ｖ１−Ａｒ５基であり、；
Ａｒは、フェニル基、ピロリジニル基、または、モルホリニル基であり、；
前記Ａｒ部分は、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５から独立して選択した置換基３個以下で置換されていることがあり、ここでＲ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ独立してヒドロキシ基、または、ハロゲン原子であり、；
Ａｒ３は、フェニル基であり；Ａｒ４は、フェニル基であり；Ａｒ５は、ピラゾリル基であり、；
前記Ａｒ３、Ａｒ４、及びＡｒ５部分は、Ｒ３１、Ｒ４１、及びＲ５１から独立して選択した置換基３個以下で置換されていることがあり、ここでＲ３１、Ｒ４１、及びＲ５１は、それぞれ独立してヒドロキシ基、または、ハロゲン原子であり、；
Ｗは、オキシ基、であり、；
Ｘは、フェニル基、又は、チエニル基であり、；−Ｖ１は結合であり、］
で表される化合物、そのプロドラッグ（ここで、「プロドラッグ」、とは、Ｚ部分は、カルボキシル基であり、そしてその自由水素原子が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ２−Ｃ７）アルカノイルオキシメチル基、炭素原子４〜９個を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル基、炭素原子５〜１０個を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、炭素原子３〜６個を有するアルコキシカルボニルオキシメチル基、炭素原子４〜７個を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル基、炭素原子５〜８個を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル基、炭素原子３〜９個を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル基、炭素原子４〜１０個を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル基、３−フタリジル基、４−クロトノラクトニル基、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル基、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル基、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル基、及びピペリジノ−、ピロリジノ−又はモルホリノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル基で置換されている化合物をいう。）、並びに前記化合物及び前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩。
【請求項２】
Ｂが窒素原子であり、；
Ｚが、カルボキシル基であり、；
Ａｒが、フェニル基、ピロリジニル基、又はモルホリニル基であり、；
そしてＸが、チエニル基であり、；
そしてここで、前記のそれぞれのＡｒ基は、場合により、炭素原子又は窒素原子上において、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５から独立して選択した置換基３個以下でそれぞれ独立して置換されていることがあり、；
前記のそれぞれのＡｒ基は、場合により、炭素原子上において、オキソ基１又は２個によってそれぞれ独立して置換されていることがあり、；
前記のそれぞれのＡｒ３、Ａｒ４、及びＡｒ５基は、場合により、それぞれ独立して炭素原子又は窒素原子上において、Ｒ３１、Ｒ４１、及びＲ５１基３個以下で置換されていることがあり、；
そして、前記のそれぞれのＡｒ３、Ａｒ４、及びＡｒ５基は、場合により、炭素原子又はイオウ原子上において、オキソ基１又は２個によって、それぞれ独立して置換されていることがある、
請求項１に記載の化合物、又は前記化合物の薬剤学的に許容することのできる塩。
【請求項３】
ＡがＣＯ基であり、；
Ｇがオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基であり、；
Ｑが−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−Ｘ−基、又は−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｘ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−基であり、；
そしてＸがフェニル基、又は、チエニル基である、
請求項２に記載の化合物、又は前記化合物の薬剤学的に許容することのできる塩。
【請求項４】
ＡがＣＯ基であり、；
ＧがＡｒ、又はＡｒ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基であり、；
Ｑが−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−Ｘ−基、又は、
−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｘ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−基であり、；
そしてＸがフェニル基、又は、チエニル基である、請求項２に記載の化合物、又は前記化合物の薬剤学的に許容することのできる塩。
【請求項５】
ＡがＣＯ基であり、；
Ｇが、Ａｒで置換されているアミノ基、又は、Ｒ１Ｒ２−アミノ基であり、；
Ｑが−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−Ｘ−基、又は
−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｘ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−基であり、；
そしてＸがフェニル基、又は、チエニル基であり、；
そしてここで、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ別々の基であって、水素原子及び（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基から独立して選択した基である、請求項２に記載の化合物、又は前記化合物の薬剤学的に許容することのできる塩。
【請求項６】
５−（３−（（３−（３−クロロ−フェニル）−プロピル）−（ピリジン−３−カルボニル）−アミノ）−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（３−（３−クロロ−フェニル）−プロピル）−（ピリジン−２−イル−アセチル）−アミノ）−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（３−（３−クロロ−フェニル）−プロピル）−（ピリジン−３−イル−アセチル）−アミノ）−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（１−（３−（３−クロロ−フェニル）−プロピル）−３−エチル−ウレイド）−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（１−（３−（３−クロロ−フェニル）−プロピル）−３−イソプロピル−ウレイド）−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（１−（３−（３−クロロ−フェニル）−プロピル）−３−フェニル−ウレイド）−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（１−（３−（３−クロロ−フェニル）−プロピル）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ウレイド）−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（１−（３−（３−クロロ−フェニル）−プロピル）−３−プロピル−ウレイド）−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（３−（４−クロロ−フェニル）−１−（３−（３−クロロ−フェニル）−プロピル）−ウレイド）−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（１−（３−（３−クロロ−フェニル）−プロピル）−３−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ウレイド）−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（１−（３−（３−クロロ−フェニル）−プロピル）−３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−ウレイド）−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（１−（３−（３−クロロ−フェニル）−プロピル）−３−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−ウレイド）−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（１−（３−（３−クロロ−フェニル）−プロピル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−ウレイド）−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（３−ブチル−１−（３−（３−クロロ−フェニル）−プロピル）−ウレイド）−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（３−（３−クロロ−フェニル）−プロピル）−（ピロリジン−１−カルボニル）−アミノ）−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（３−（３−クロロ−フェニル）−プロピル）−（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ）−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（３−（３−クロロ−フェニル）−プロピル）−イソプロポキシカルボニル−アミノ）−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（３−（３−クロロ−フェニル）−プロピル）−プロポキシカルボニル−アミノ）−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸；及び、
（３−｛［（４−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−（ピロリジン−１−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸塩酸塩
から選択した、請求項１に記載の化合物。
【公開番号】特開２００７−２４６５３２（Ｐ２００７−２４６５３２Ａ）
【公開日】平成１９年９月２７日（２００７．９．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−１１５８２５（Ｐ２００７−１１５８２５）
【出願日】平成１９年４月２５日（２００７．４．２５）
【分割の表示】特願２００３−１６７７１３（Ｐ２００３−１６７７１３）の分割
【原出願日】平成１０年１０月５日（１９９８．１０．５）
【出願人】（５９３１４１９５３）ファイザー・インク (302)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年９月２７日（２００７．９．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年４月２５日（２００７．４．２５）
【分割の表示】特願２００３−１６７７１３（Ｐ２００３−１６７７１３）の分割
【原出願日】平成１０年１０月５日（１９９８．１０．５）
【出願人】（５９３１４１９５３）ファイザー・インク (302)
【Ｆターム（参考）】
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