プロスタグランジン受容体リガンドとしてのピラゾール化合物
本発明は、式（Ｉ）：
［式中、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲｘは明細書の記載と同意義である］
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体、その製造方法、かかる化合物を含む医薬組成物、および医薬におけるかかる化合物の使用に関する。
［式中、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲｘは明細書の記載と同意義である］
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体、その製造方法、かかる化合物を含む医薬組成物、および医薬におけるかかる化合物の使用に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中：
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｒｘは、置換されていてもよいＣ２−１０アルキル、置換されていてもよいＣ２−１０アルケニル、置換されていてもよいＣ２−１０アルキニル、置換されていてもよいＣＱａＱｂ−ヘテロサイクリル、置換されていてもよいＣＱａＱｂ−二環式ヘテロサイクリル、または置換されていてもよいＣＱａＱｂ−アリールであり；
Ｒ１は、ＣＯＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３ＣＯ２Ｒ５、ＮＲ３ＣＯＲ６、ＯＣＯＮＲ３Ｒ７、テトラゾリル、オキサゾリン−２−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾキサゾール−２−イル、ピロリジノニル、イソインドールジオニル、ジヒドロイソインドロニル、または置換されていてもよいＳＯ２ＮＨＣＯアリールであるか；あるいはＲ１は、置換されていてもよいイミダゾリルまたは置換されていてもよい１，２，４−トリアゾリルであり、イミダゾールまたは１，２，４−トリアゾール環は縮合して、置換されていてもよい二環系または三環系を形成してもよく；
あるいはＲ１は、
【化２】
であり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して、水素、ハロ、ＣＮ、ＳＯ２アルキル、ＳＲ３、ＮＯ２、置換されていてもよいアルキル、および置換されていてもよいアルコキシから選択され；
Ｒ３は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４は、水素、ＯＨ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル、置換されていてもよい二環式ヘテロサイクリル、置換されていてもよいＣＱｃＱｄアリール、置換されていてもよいＣＱｃＱｄヘテロサイクリル、置換されていてもよいＣＱｃＱｄ二環式ヘテロサイクリル、またはＳＯ２Ｒ８であり；
Ｒ５は、ＳｉＭｅ３、ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、またはＣＦ３により置換されていてもよいＣ１−４アルキル；ＣＨ２ＮＨＣ１−４アルキル、ＣＨ２ピロリジニル、ＣＨ２モルホリニルまたはＣＨ２ピペリジニルにより置換されていてもよいシクロヘキシル；フェニル；ＣＱｃＱｄフェニル；ＣＱｃＱｄピリジル；ＣＱｃＱｄチエニル；ＣＱｃＱｄテトラヒドロフリル；ＣＱｃＱｄフリル；Ｃ１−４アルキルにより置換されていてもよいＣＱｃＱｄピペリジニル；ＣＨ２ＣＨ２ピロリジノニル；ＣＱｃＱｄＣＨ２モルホリニル；テトラヒドロピラニル；テトラヒドロフリル；２−ピロリジノン−４−イル；テトラヒドロチエニル−１，１−ジオキシド；ＣＯ２Ｃ１−４アルキルにより１位で置換されていてもよいピペリジン−４−イル；またはジヒドロインデニルであり；
Ｒ６は、アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル、置換されていてもよい二環式ヘテロサイクリル、置換されていてもよいＣＱｃＱｄ−Ｙ−アリール、置換されていてもよいＣＱｃＱｄ−Ｙ−ヘテロサイクリルまたは置換されていてもよいＣＱｃＱｄ−Ｙ−二環式ヘテロサイクリルであり；
Ｒ７は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいＣＱｃＱｄアリールであり；
Ｒ８は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロサイクリルであり；
Ｒ９は、ＯＨ、ＣＮ、ＯＣ１−３アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣ１−４アルキル、またはＳＯ２フェニルにより置換されていてもよいアルキル；アルケニル；置換されていてもよいＣＱｃＱｄ−Ｙ−アリール；置換されていてもよいＣＱｃＱｄ−Ｙ−ヘテロサイクリル；または置換されていてもよいＣＱｃＱｄ−Ｙ−二環式ヘテロサイクリルであり；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、フッ素およびアルキルから選択されるか；あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ−アルキルから選択される１個までのヘテロ原子を含有していてもよいシクロアルキル環を形成し；
Ｙは、ＣＨ２または結合であり；
ＱａおよびＱｂは、各々独立して、水素、ＣＨ３およびフッ素から選択され；
ＱｃおよびＱｄは、各々独立して、水素、ＣＨ３およびフッ素から選択される：
ただし：
Ｒ９は、置換されていてもよいＣＨ２フランまたは置換されていてもよいＣＨ２イミダゾール以外であり；
Ｒｘが２−メチルプロピルである場合、Ｒ５は１−メチルエチル以外であり；
Ｒｘが置換されていてもよいＣＨ２シクロプロピルである場合、Ｒ９は、２−メチルプロピル、ＣＨ２シクロプロピル、ＣＨ２シクロブチル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ２ＯＨ以外であり；
ＲｘがＣＨ２テトラヒドロピラニルまたはＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である場合、Ｒ９は２−メチルプロピル以外であり；
Ｒ１がベンズイミダゾリルである場合、これは１位で非置換であり；
Ｒ１がベンズイミダゾールである場合、４または７位の任意の置換基は、ＣＨ２ＯＨまたはＣＯ２Ｈから選択される］
で示される化合物またはその誘導体。
【請求項２】
ＺがＯであり；Ｒ２ａが水素であり；Ｒ２ｂがＣｌまたはＢｒであり、Ｚ置換基に対して１，４位にあり；ピラゾール基に対して１，３位にあり；Ｒ１０およびＲ１１が各々水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
実施例１〜４９６の化合物から選択される請求項１記載の化合物またはその誘導体。
【請求項４】
請求項１〜３いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体を、医薬担体および／または賦形剤と一緒に含む医薬組成物。
【請求項５】
活性治療物質として用いるための請求項１〜３いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項６】
ＥＰ１受容体とＰＧＥ２の作用により介在される症状の治療において用いるための請求項１〜３いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項７】
ＥＰ１受容体とＰＧＥ２の作用により介在される症状を患っているヒトまたは動物対象の治療方法であって、該対象に有効量の請求項１〜３いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法。
【請求項８】
痛みまたは炎症、免疫障害、骨障害、神経変性障害または腎臓障害を患っているヒトまたは動物対象の治療方法であって、該対象に有効量の請求項１〜３いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法。
【請求項９】
炎症性の痛み、神経障害性の痛みまたは内臓痛を患っているヒトまたは動物対象の治療方法であって、該対象に有効量の請求項１〜３いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法。
【請求項１０】
ＥＰ１受容体とＰＧＥ２の作用により介在される症状の治療用の医薬の製造における請求項１〜３いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用。
【請求項１１】
痛みまたは炎症、免疫障害、骨障害、神経変性障害または腎臓障害のような症状の治療または予防用の医薬の製造における、請求項１〜３いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用。
【請求項１２】
炎症性の痛み、神経障害性の痛みまたは内臓痛のような症状の治療または予防用の医薬の製造における、請求項１〜３いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中：
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｒｘは、置換されていてもよいＣ２−１０アルキル、置換されていてもよいＣ２−１０アルケニル、置換されていてもよいＣ２−１０アルキニル、置換されていてもよいＣＱａＱｂ−ヘテロサイクリル、置換されていてもよいＣＱａＱｂ−二環式ヘテロサイクリル、または置換されていてもよいＣＱａＱｂ−アリールであり；
Ｒ１は、ＣＯＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３ＣＯ２Ｒ５、ＮＲ３ＣＯＲ６、ＯＣＯＮＲ３Ｒ７、テトラゾリル、オキサゾリン−２−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾキサゾール−２−イル、ピロリジノニル、イソインドールジオニル、ジヒドロイソインドロニル、または置換されていてもよいＳＯ２ＮＨＣＯアリールであるか；あるいはＲ１は、置換されていてもよいイミダゾリルまたは置換されていてもよい１，２，４−トリアゾリルであり、イミダゾールまたは１，２，４−トリアゾール環は縮合して、置換されていてもよい二環系または三環系を形成してもよく；
あるいはＲ１は、
【化２】
であり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して、水素、ハロ、ＣＮ、ＳＯ２アルキル、ＳＲ３、ＮＯ２、置換されていてもよいアルキル、および置換されていてもよいアルコキシから選択され；
Ｒ３は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４は、水素、ＯＨ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル、置換されていてもよい二環式ヘテロサイクリル、置換されていてもよいＣＱｃＱｄアリール、置換されていてもよいＣＱｃＱｄヘテロサイクリル、置換されていてもよいＣＱｃＱｄ二環式ヘテロサイクリル、またはＳＯ２Ｒ８であり；
Ｒ５は、ＳｉＭｅ３、ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、またはＣＦ３により置換されていてもよいＣ１−４アルキル；ＣＨ２ＮＨＣ１−４アルキル、ＣＨ２ピロリジニル、ＣＨ２モルホリニルまたはＣＨ２ピペリジニルにより置換されていてもよいシクロヘキシル；フェニル；ＣＱｃＱｄフェニル；ＣＱｃＱｄピリジル；ＣＱｃＱｄチエニル；ＣＱｃＱｄテトラヒドロフリル；ＣＱｃＱｄフリル；Ｃ１−４アルキルにより置換されていてもよいＣＱｃＱｄピペリジニル；ＣＨ２ＣＨ２ピロリジノニル；ＣＱｃＱｄＣＨ２モルホリニル；テトラヒドロピラニル；テトラヒドロフリル；２−ピロリジノン−４−イル；テトラヒドロチエニル−１，１−ジオキシド；ＣＯ２Ｃ１−４アルキルにより１位で置換されていてもよいピペリジン−４−イル；またはジヒドロインデニルであり；
Ｒ６は、アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル、置換されていてもよい二環式ヘテロサイクリル、置換されていてもよいＣＱｃＱｄ−Ｙ−アリール、置換されていてもよいＣＱｃＱｄ−Ｙ−ヘテロサイクリルまたは置換されていてもよいＣＱｃＱｄ−Ｙ−二環式ヘテロサイクリルであり；
Ｒ７は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいＣＱｃＱｄアリールであり；
Ｒ８は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロサイクリルであり；
Ｒ９は、ＯＨ、ＣＮ、ＯＣ１−３アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣ１−４アルキル、またはＳＯ２フェニルにより置換されていてもよいアルキル；アルケニル；置換されていてもよいＣＱｃＱｄ−Ｙ−アリール；置換されていてもよいＣＱｃＱｄ−Ｙ−ヘテロサイクリル；または置換されていてもよいＣＱｃＱｄ−Ｙ−二環式ヘテロサイクリルであり；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、フッ素およびアルキルから選択されるか；あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ−アルキルから選択される１個までのヘテロ原子を含有していてもよいシクロアルキル環を形成し；
Ｙは、ＣＨ２または結合であり；
ＱａおよびＱｂは、各々独立して、水素、ＣＨ３およびフッ素から選択され；
ＱｃおよびＱｄは、各々独立して、水素、ＣＨ３およびフッ素から選択される：
ただし：
Ｒ９は、置換されていてもよいＣＨ２フランまたは置換されていてもよいＣＨ２イミダゾール以外であり；
Ｒｘが２−メチルプロピルである場合、Ｒ５は１−メチルエチル以外であり；
Ｒｘが置換されていてもよいＣＨ２シクロプロピルである場合、Ｒ９は、２−メチルプロピル、ＣＨ２シクロプロピル、ＣＨ２シクロブチル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ２ＯＨ以外であり；
ＲｘがＣＨ２テトラヒドロピラニルまたはＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である場合、Ｒ９は２−メチルプロピル以外であり；
Ｒ１がベンズイミダゾリルである場合、これは１位で非置換であり；
Ｒ１がベンズイミダゾールである場合、４または７位の任意の置換基は、ＣＨ２ＯＨまたはＣＯ２Ｈから選択される］
で示される化合物またはその誘導体。
【請求項２】
ＺがＯであり；Ｒ２ａが水素であり；Ｒ２ｂがＣｌまたはＢｒであり、Ｚ置換基に対して１，４位にあり；ピラゾール基に対して１，３位にあり；Ｒ１０およびＲ１１が各々水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
実施例１〜４９６の化合物から選択される請求項１記載の化合物またはその誘導体。
【請求項４】
請求項１〜３いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体を、医薬担体および／または賦形剤と一緒に含む医薬組成物。
【請求項５】
活性治療物質として用いるための請求項１〜３いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項６】
ＥＰ１受容体とＰＧＥ２の作用により介在される症状の治療において用いるための請求項１〜３いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項７】
ＥＰ１受容体とＰＧＥ２の作用により介在される症状を患っているヒトまたは動物対象の治療方法であって、該対象に有効量の請求項１〜３いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法。
【請求項８】
痛みまたは炎症、免疫障害、骨障害、神経変性障害または腎臓障害を患っているヒトまたは動物対象の治療方法であって、該対象に有効量の請求項１〜３いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法。
【請求項９】
炎症性の痛み、神経障害性の痛みまたは内臓痛を患っているヒトまたは動物対象の治療方法であって、該対象に有効量の請求項１〜３いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法。
【請求項１０】
ＥＰ１受容体とＰＧＥ２の作用により介在される症状の治療用の医薬の製造における請求項１〜３いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用。
【請求項１１】
痛みまたは炎症、免疫障害、骨障害、神経変性障害または腎臓障害のような症状の治療または予防用の医薬の製造における、請求項１〜３いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用。
【請求項１２】
炎症性の痛み、神経障害性の痛みまたは内臓痛のような症状の治療または予防用の医薬の製造における、請求項１〜３いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用。
【公表番号】特表２００８−５３９１８５（Ｐ２００８−５３９１８５Ａ）
【公表日】平成２０年１１月１３日（２００８．１１．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５０８１５７（Ｐ２００８−５０８１５７）
【出願日】平成１８年４月２４日（２００６．４．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／００３９１９
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１１４３１３
【国際公開日】平成１８年１１月２日（２００６．１１．２）
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年１１月１３日（２００８．１１．１３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年４月２４日（２００６．４．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／００３９１９
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１１４３１３
【国際公開日】平成１８年１１月２日（２００６．１１．２）
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】
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