プロスタグランジンＥ２産生抑制剤及びその利用
【課題】刺激物質及び／又は紫外線により誘導されるプロスタグランジンＥ２の産生抑制剤及び、それを含む肌荒れ予防用外用剤、色素沈着予防用外用剤の提供。
【解決手段】Ｌ−α−グリセロ−ホスホ−Ｄ−ミオ−イノシトール（ＧＰＩ）及び／又はそれらの塩を有効成分とする。該化合物は刺激物質や紫外線による、表皮細胞からのＰＧ（プロスタグランジン）Ｅ2産生増加に対して有意な抑制作用をもつこと、すなわち、表皮細胞において刺激物質や紫外線の暴露による即時的な細胞内カルシウムがトリガーとなる非常に早期の炎症応答機構に対して有効である。これらを配合した皮膚外用剤は、肌荒れの予防及び緩和効果、日焼けによる色素沈着・しみ・そばかす・肝班等の予防及び緩和効果を発揮する。
【解決手段】Ｌ−α−グリセロ−ホスホ−Ｄ−ミオ−イノシトール（ＧＰＩ）及び／又はそれらの塩を有効成分とする。該化合物は刺激物質や紫外線による、表皮細胞からのＰＧ（プロスタグランジン）Ｅ2産生増加に対して有意な抑制作用をもつこと、すなわち、表皮細胞において刺激物質や紫外線の暴露による即時的な細胞内カルシウムがトリガーとなる非常に早期の炎症応答機構に対して有効である。これらを配合した皮膚外用剤は、肌荒れの予防及び緩和効果、日焼けによる色素沈着・しみ・そばかす・肝班等の予防及び緩和効果を発揮する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロスタグランジンＥ２産生抑制剤及びその利用に関する。さらに詳しくは、刺激物質誘導及び／又は紫外線誘導ＰＧＥ2産生抑制作用を有し、肌荒れ予防効果に優れる肌荒れ予防及び／又は肌荒れ緩和用外用剤、並びに日焼けによる色素沈着・しみ・そばかす・肝班等の予防及び／又は緩和効果を発揮する色素沈着予防及び／又は色素沈着緩和用外用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、皮膚の微弱炎症が荒れ肌やシワ形成をはじめとする種々の皮膚老化現象に関与することが報告されている。
【０００３】
皮膚における炎症反応は、さまざまな化学物質による化学的刺激や、熱や摩擦などの物理的刺激、紫外線などで損傷を受けた表皮細胞が、種々のケミカルメディエータを放出することによりおこるといわれている。代表的なケミカルメディエータとしては、アラキドン酸代謝物であるプロスタグランジン類やロイコトリエン類、サイトカインの一種であるインターロイキン類や腫瘍壊死因子−αなどがあるが、中でもプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ2）は代表的な炎症性メディエーターとして広く知られている。
【０００４】
こうしたケミカルメディエータの産生には、細胞膜の構成成分であるリン脂質からアラキドン酸を遊離させる細胞内ホスホリパーゼＡ２（ｃＰＬＡ2）が関与していることが示唆されており、本発明者らはすでに、Ｌ−α−グリセロ−ホスホ−Ｄ−ミオ−イノシトール（ＧＰＩ）、その誘導体及び／又はそれらの塩が、ｃＰＬＡ2の活性化によって仲介される病変の治療、また、皮膚炎症の治療に有効であることを見出している（特許文献１）。
【０００５】
しかしながら、ＧＰＩ及び／又はそれらの塩の皮膚組織、皮膚細胞における具体的な作用機序は明らかにされておらず、また、皮膚炎症に起因する肌荒れや色素沈着の予防に有用であることも知られていない。
【０００６】
なお、本発明者らの報告を除き、ＧＰＩの皮膚科学分野における使用に関しては、シクロスポリンとα−グリセロホスホリルイノシトールとを含む薬剤組成物が、炎症性状態、自己免疫疾患などを処置するために利用すること（特許文献２）以外ほとんど報告されていない。
【特許文献１】特表２００４−５１３１７６号公報
【特許文献２】特表２０００−５１０８５７号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は上記事情に鑑みてなされたもので、その目的は、刺激物質誘導及び／又は紫外線誘導プロスタグランジンＥ２産生抑制剤及び、それを含む肌荒れ予防及び／又は肌荒れ緩和用外用剤、色素沈着及び／又は色素沈着緩和用外用剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、ＧＰＩ及び／又はそれらの塩の皮膚組織、皮膚細胞における具体的な作用機序を明らかにすべく、鋭意研究を行った結果、ＧＰＩ及び／又はそれらの塩はカプサイシンなどの刺激物質や紫外線による、表皮細胞からのＰＧＥ2産生増加に対して有意な抑制作用をもつこと、すなわち、表皮細胞において刺激物質や紫外線の暴露による即時的な細胞内カルシウムがトリガーとなる非常に早期の炎症応答機構に対して有効であることを、また、これらを配合した皮膚外用剤は、肌荒れの予防及び緩和効果、日焼けによる色素沈着・しみ・そばかす・肝班等の予防及び緩和効果を発揮することを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００９】
すなわち本発明は、ＧＰＩ及び／又はその塩を有効成分として含有する刺激物質誘導及び／又は紫外線誘導ＰＧＥ2産生抑制剤である。
【００１０】
また、本発明は、前記ＧＰＩ及び／又はその塩を刺激物質誘導及び／又は紫外線誘導ＰＧＥ2産生抑制剤として含有することを特徴とする肌荒れ予防及び／又は肌荒れ緩和用外用剤である。
【００１１】
さらに、本発明は前記ＧＰＩ及び／又はその塩を刺激物質誘導及び／又は紫外線誘導ＰＧＥ2産生抑制剤として含有することを特徴とする色素沈着予防及び／又は色素沈着緩和用外用剤である。
【発明の効果】
【００１２】
ＧＰＩ及び／又はその塩について、刺激物質誘導及び／又は紫外線誘導ＰＧＥ2産生抑制試験を実施したところ、その効果が顕著であった。これらを皮膚外用剤に配合することで肌荒れの予防効果、日焼けによる色素沈着・しみ・そばかす・肝班等の予防効果を発揮する、皮膚外用剤が得られる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
以下、本発明の構成を更に詳細に説明する。
【００１４】
本発明に用いるＧＰＩ及び／又はその塩は公知の化合物であって、例えば、特表２００４−５１３１７６号公報に記載の製造方法等により製造することができる。
【００１５】
本発明で用いるＧＰＩ塩類としては、特に限定されるものではないが、無機元素のカチオンであるか薬理学的に許容できる有機塩基のカチオンが利用できる。
【００１６】
ＧＰＩ塩類の無機元素のカチオンとしては、特表２００４−５１３１７６号公報に記載したように、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、亜鉛塩、鉄塩、セレン塩、クロム塩、銅塩などが挙げられる。就中、ナトリウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、亜鉛塩が好ましく、さらに好ましくはナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、亜鉛塩であるが、いずれもこれらに限定するものではない。
【００１７】
ＧＰＩ塩類の薬理学的に許容できる有機塩基のカチオンとしては、特表２００４−５１３１７６号公報に記載したように、モノ−、ジ−、トリ−もしくはテトラ−アルキルアンモニム塩などが挙げられる。Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−ジメチルアンモニウム塩、コリン塩、リシン塩、アルギニン塩、アミノ酸、モノ−、ジ−、トリ−もしくはテトラ−ペプチド塩、カルノシン塩、キサンチン塩基のカチオン塩、カフェインなどが好ましく、さらに好ましくは、テトラブチルアンモニウム塩、コリン塩、リシン塩であるが、いずれもこれらに限定するものではない。
【００１８】
ＧＰＩ及び／又はその塩の外用剤への配合量は、用途、剤型、配合目的等によって異なり、特に限定されるものではないが、一般的には、外用剤中０．００１〜２０．０質量％が好ましく、より好ましくは０．０１〜１０．０質量％である。
【００１９】
本発明の外用剤にはＧＰＩ及び／又はその塩に対して、更に他の成分と組み合わせることにより、その効果を相乗的に高めることができる。ＧＰＩ及び／又はその塩と組み合わせて使用される他の成分は、抗酸化剤、細胞賦活剤から選ばれるものであるが、具体的な成分としては、例えば、それぞれ以下に示すものが挙げられる。ここで以下に記載する「誘導体」には形成可能な塩が含まれる。
【００２０】
抗酸化剤としては、ビタミンＥおよびその誘導体（天然ビタミンＥ、ｄｌ−α（β、γ）−トコフェロール、酢酸ｄｌ−α−トコフェリル、ニコチン酸−ｄｌ−α−トコフェリル、リノール酸−ｄｌ−α−トコフェリル、レチノイン酸トコフェリル、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロリル等のトコフェロールおよびその誘導体、トコトリエノール等）、ビタミンＡおよびその誘導体（レチノール、パルミチン酸レチノール、リノール酸レチノール、酢酸レチノール、水添レチノール、レチナールおよびデヒドロレチナール等の誘導体）、カロチノイド（カロチン、リコピン、アスタキサンチン、ルテイン等）、ビタミンＢおよびその誘導体（チアミン塩酸塩、チアミン硫酸塩、チアミンリン酸塩、リボフラビン、酢酸リボフラビン、フラビンアデニンジヌクレオチド、塩酸ピリドキシン、ジオクタン酸ピリドキシン、ジパルミチン酸ピリドキシン、トリヘキシルデカン酸ピリドキシン、シアノコバラミン、葉酸類、ニコチン酸アミド、ニコチン酸ベンジル等のニコチン酸類、コリン類等）、ビタミンＣおよびその誘導体（ジパルミチン酸アスコルビルやテトラヘキシルデカ
ン酸アスコルビル等のアスコルビン酸アルキルエステル、アスコルビン酸リン酸エステル、アスコルビン酸硫酸エステル、３−Ｏ−セチルアスコルビン酸等のアスコルビン酸アルキルエーテル等）、ビタミンＤおよびその誘導体（エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール、ジヒドロキシスタナール等）、ビタミンＫ５、コエンザイムＱ１０、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、ノルジヒドログアヤレチン、没食子酸プロピル、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、チオジプロピオン酸ジラウリル、トリルビグアナイド、エリソルビン酸、エリソルビン酸ナトリウム等のエリソルビン酸塩、ハイドロキノンおよびその誘導体、エラグ酸、ＳＯＤ、エルゴチオネイン、グルタチオン、チオタウリン、ヒポタウリン等の還元性基を有するアミノ酸、マンニトールオイゲノール、イソオイゲノール、カテキン、ケルセチン、リグナン、タンニン等のポリフェノール類、ルチンおよびその誘導体、サポニン、イチョウエキス、クスノハコケモモエキス、リンゴエキス、チャエキス、ブドウエキス、チョウジエキス、エイジツエキス、トマトエキス、シソエキス、ニンジンエキス、ハマメリスエキス、メヤシャジツエキス、メリッサエキス、ローズマリーエキス等の植物抽出物、海藻抽出物、あるいは植物油中に含まれる天然型の抗酸化剤又はそれらから誘導される抗酸化剤、例えばフラボノイド類を含む甘草エキス、ゴマ油、ブドウ種子油、棉実油由来のセサミン、エピセサミン等、またはそれらの混合物が挙げられる。
【００２１】
これらの抗酸化剤のうち、特に好ましいものとしては、ビタミンＥおよびその誘導体、ビタミンＣおよびその誘導体が挙げられる。
【００２２】
細胞賦活剤としては、前記のビタミンＡおよびその誘導体、前記のカロチノイド、前記のビタミンＢおよびその誘導体、前記のビタミンＣおよびその誘導体、前記のビタミンＥおよびその誘導体、ピロリドンカルボン酸、クエン酸、グリコール酸、酒石酸、乳酸等のα−ヒドロキシ酸、β−乳酸、サリチル酸等のβ−ヒドロキシ酸、α−又はγ−リノレン酸、サイクリックＡＭＰ、トウモロコシ種子エキス、エルゴチオネイン、ヒドロキシプロリンなどのアミノ酸、イチョウエキス、スギナエキス、ツボクサエキス、ダイズ発酵エキス、トマトエキス、トウキンセンカエキス、ニンジンエキス、ホップエキス、マツエキス、レモンエキス、ローズマリーエキス等の植物抽出物、海藻抽出物、酵母エキス等、またはそれらの混合物が挙げられる。
【００２３】
これらの細胞賦活剤のうち、特に好ましいものとしては、ビタミンＡおよびその誘導体、ビタミンＣおよびその誘導体、ビタミンＢおよびその誘導体、クエン酸、リンゴ酸、ピロリドンカルボン酸、酵母エキスが挙げられる。
【００２４】
本発明の刺激物質誘導及び／又は紫外線誘導ＰＧＥ2産生抑制剤、外用剤への抗酸化剤及び／又は細胞賦活剤の配合比は、その種類により相違するが、一般的には、その配合比が質量基準で１００：１〜１：１００であることが好ましく、１０：１〜１：１０がより好ましい。この範囲であると、より優れたＰＧＥ2産生抑制効果が発現し、かつ、優れた肌荒れ予防及び／又は肌荒れ緩和効果、色素沈着予防及び／又は色素沈着緩和効果を発揮することができる。
【００２５】
本発明の外用剤にはＧＰＩ及び／又はその塩とともに、既存のＰＧＥ2産生抑制剤、抗炎症剤、肌荒れ予防／改善剤、色素沈着予防／改善剤を配合することができる。これらの成分を併用することは、本効果の相乗効果をもたらし、本効果を損なうものではない。
【００２６】
既存のＰＧＥ2産生抑制剤としては、ギガルチナステラータエキス、コンドルスクリスプスエキス、厚朴エキスなどの植物・海藻エキス、ホーノキオール、マグノロール、ポリアルコキシフラボノイド、プロアントシアニジンなどのポリフェノール類、各種ステロイド類などが挙げられる。
【００２７】
既存の抗炎症剤としては、ステロイド系抗炎症剤（ヒドロコルチゾンなど)、非ステロイド系抗炎症剤（アスピリンなど）、消炎酵素剤（キモトリプシン）、ε−アミノカプロン酸及びその誘導体、アラントイン、塩化リゾチーム、グアイアズレン、グリチルレチン酸やグリチルリチン酸及びそれらの誘導体、コンドロイチン硫酸及びその誘導体、コンフリー、各種ポリフェノールなど、また、甘草エキス、アルニカエキス、オトギリソウエキス、カモミラエキス、ティーツリーオイル、シコンエキス、シソエキス、シラカバエキス、ソウハクヒエキス、トウキエキス、トウキンセンカエキス、ニワトコエキス、モモ葉エキス、ヨモギエキスなどの植物エキス等が挙げられる。
【００２８】
既存の肌荒れ予防／改善剤としては、保湿剤、細胞間脂質及びその類似体、ビタミン類などが挙げられる。保湿剤としては、グリセリン、ブチレングリコール、ポリエチレングリコールなどの多価アルコール、トレハロース類、混合異性化糖、プルラン、マルトースなどの糖類、ヒアルロン酸ナトリウム、コラーゲン、エラスチン、コンドロイチン硫酸ナトリウムなどの生態高分子、アミノ酸、乳酸ナトリウム、尿素、ベタイン、カモミラエキスなどの各種植物・海藻エキス等が、細胞間脂質及びその類似体としては、スフィンゴ脂質、セラミド、擬似セラミド、コレステロール及びその誘導体、リン脂質及びそれらの誘導体が、ビタミン類としては、ビタミンＡ群、ビタミンＤ群、ビタミンＥ群、パントテン酸カルシウム、ビオチン、ビタミンＣ群、ニコチン酸アミド、ビタミンＢ６群及びそれらの誘導体が、トラネキサム酸及びその誘導体、カルニチン及びその誘導体などが挙げられる。
【００２９】
既存の色素沈着予防／改善剤としては、前記のビタミンＣ及びその誘導体、アルキルグリセリルエーテル、アルブチン、イオウ、エラグ酸、カモミラエキス、コウジ酸、プラセンタエキス、ルシノール、リノール酸及びリノレン酸およびそれらの誘導体、亜鉛グリシン錯体、ニコチン酸アミド、トラネキサム酸およびその誘導体、ビタミンＥフェルラ酸エステルなどが挙げられる。
【００３０】
本発明の外用剤には、本発明の効果を損なわない範囲で化粧品、医薬部外品等に配合される成分として流動パラフィンなどの炭化水素、植物油脂、ロウ類、合成エステル油、シリコーン系の油相成分、フッ素系の油相成分、高級アルコール類、脂肪酸類、増粘剤、紫外線吸収剤、粉体、顔料、色材、陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、両性界面活性剤、多価アルコール、糖、高分子化合物、生理活性成分、経皮吸収促進剤、溶媒、酸化防止剤、香料、防腐剤等を配合することができる。
【００３１】
本発明に係る化粧料の剤型は任意であり、化粧水、ローション、乳液、クリーム、パック、軟膏、分散液、固形物、ムース等の任意の剤型をとることができる。また、用途としては、化粧料の外、皮膚外用剤、医薬用軟膏等に好適に使用できる。
【００３２】
なお、ＧＰＩの誘導体として、特表２００４−５１３１７６号公報に、過アセチル化されたＬ−α−グリセロ−ホスホ−Ｄ−ミオ−イノシトールのカリウム塩、グリセロチオ−ホスホ−Ｄ−ミオ−イノシトールのカリウム塩［−Ｓ−Ｐ−］、グリセロチオ−ホスホチオ−Ｄ−ミオ−イノシトールのカリウム塩［−Ｐ＝Ｓ］をはじめとする、Ｏ−置換されたグリセロ−ホスホイノシトール誘導体、その類似体、その塩が記載されているが、ここに記載の化合物も本発明の効果及び使用が期待できる。
【００３３】
また、本発明の外用剤は、肌荒れの予防及び緩和効果、日焼けによる色素沈着・しみ・そばかす・肝班等の予防及び緩和効果を発揮するが、皮膚のシワやたるみの形成や弾力性低下などの老化現象及び光老化現象の防止効果、角化症防止効果、免疫機能の低下を防止する効果も期待できる。
【実施例】
【００３４】
以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の技術的範囲がこれらに限定されるものではない。
【００３５】
実施例１
１．紫外線（ＵＶＢ）によるＰＧＥ2産生増加に対する抑制作用評価
ＵＶＢによる即時的な炎症応答機構に対する抑制作用を表皮細胞の培養系を用いて評価した。
【００３６】
１−１．方法
正常ヒト表皮細胞を播種し、各種ＧＰＩ塩含有培地（ＨｕＭｅｄｉａ ＫＧ２）にて２４時間培養した。培養後、培地をハンクス緩衝液に交換し、ＵＶＢを２５ｍＪ／ｃｍ2の線量にて照射した。照射後さらに、各種ＧＰＩ塩含有培地（ＨｕＭｅｄｉａ ＫＢ２）で２４時間培養し、培養上清中に放出されたＰＧＥ2量をＥＬＩＳＡ法にて定量した。
【００３７】
１−２．試料
Ｌ−α−グリセロ−ホスホ−Ｄ−ミオ−イノシトールのコリン塩
Ｌ−α−グリセロ−ホスホ−Ｄ−ミオ−イノシトールのテトラブチルアンモニウム塩
Ｌ−α−グリセロ−ホスホ−Ｄ−ミオ−イノシトールのリシン塩
Ｌ−α−グリセロ−ホスホ−Ｄ−ミオ−イノシトールのコリン塩＋ｄｌ−α−トコフェロール（１０μＭ）
Ｌ−α−グリセロ−ホスホ−Ｄ−ミオ−イノシトールのコリン塩＋レチノール（５μＭ）
Ｌ−α−グリセロ−ホスホ−Ｄ−ミオ−イノシトールのコリン塩＋アスコルビン酸
（１０μＭ）
１−３．結果
ＧＰＩのコリン塩、テトラブチルアンモニウム塩およびリシン塩を培地に添加した細胞では、濃度に依存した有意なＵＶＢ誘導によるＰＧＥ2産生量の減少が認められた（表１）。また、ＧＰＩのコリン塩のｄｌ−α−トコフェロール、レチノールおよびアスコルビン酸との併用により、さらに顕著なＰＧＥ2産生量の減少が認められた。
【００３８】
【表１】
【００３９】
実施例２
２．炎症誘導物質によるによるＰＧＥ2産生増加に対する抑制作用評価
炎症誘導物質による即時的な炎症応答機構に対する抑制作用を表皮細胞の培養系を用いて評価した。
【００４０】
２−１．方法
正常ヒト表皮細胞を播種し、２４時間培養した。培養後、炎症誘導物質であるカプサイシンあるいは１−オレオイル−２−アセチル−ｓｎ−グリセロール（ＯＡＧ）を含有するハンクス緩衝液に交換し、１０分間培養した。培養後さらに培地（ＨｕＭｅｄｉａ ＫＢ２）で２４時間培養し、培養上清中に放出されたＰＧＥ2量をＥＬＩＳＡ法にて定量した。
【００４１】
２−２．試料
Ｌ−α−グリセロ−ホスホ−Ｄ−ミオ−イノシトールのコリン塩
Ｌ−α−グリセロ−ホスホ−Ｄ−ミオ−イノシトールのテトラブチルアンモニウム塩
Ｌ−α−グリセロ−ホスホ−Ｄ−ミオ−イノシトールのリシン塩
Ｌ−α−グリセロ−ホスホ−Ｄ−ミオ−イノシトールのコリン塩＋ｄｌ−α−トコフェロール（10μＭ）
Ｌ−α−グリセロ−ホスホ−Ｄ−ミオ−イノシトールのコリン塩＋レチノール（５μＭ）
Ｌ−α−グリセロ−ホスホ−Ｄ−ミオ−イノシトールのコリン塩＋アスコルビン酸（１０μＭ）
２−３．結果
ＧＰＩのコリン塩、テトラブチルアンモニウム塩およびリシン塩を培地に添加した細胞では、濃度に依存した有意な炎症誘導物質によるＰＧＥ2産生量の減少が認められた（表２、３）。
【００４２】
我々は、ＵＶＢ照射や代表的な皮膚に対する炎症誘導物質であるカプサイシン及びＯＡＧによって、即時的に細胞内カルシウム濃度が増加することを確認している。このことは、紫外線や炎症誘導物質による表皮細胞からのＰＧＥ2産生機構のひとつとして、細胞内カルシウムによるｃＰＬＡ２とそれにともなうアラキドン酸カスケードの活性化メカニズムの存在の示唆している。今回、ｃＰＬＡの活性抑制剤であるＧＰＩ塩を用いた、表皮細胞系におけるＵＶＢ照射及び炎症誘導物質による即時的な炎症応答機構に対する抑制作用評価において、表皮細胞からのＰＧＥ2産生が有意に抑制されたことから、細胞内カルシウムの増加を抑えることでＧＰＩ塩が細胞内カルシウムをトリガーとした即時的な炎症応答に対して有効であることが示唆された。
【００４３】
【表２】
【００４４】
【表３】
【００４５】
実施例３
３．ｉｎ ｖｉｖｏにおけるＵＶＢ誘導紅斑抑制評価
３−１．方法
評価は成人男性の背部を対象として実施した。プラセボ、０．５質量％および１．０％質量濃度のＧＰＩのコリン塩含有製剤を塗布した部位に対して、ソーラーシミュレーターを用いてＵＶを１．５ＭＥＤの線量にて照射した。照射後ＧＰＩ製剤を再度塗布し、６、２４、４８時間後の紅斑の状態を評価した。紅斑の評価は、目視による程度判定、色差計（ミノルタ（株））によるａ＊値の測色ならびにドップラー計（オメガウェーブ（株））による血流測定にて実施した。なお、紅斑の状態は無塗布およびプラセボと比較した。
【００４６】
３−２．被験製剤
以下に示す処方の被験製剤を用いた。水中油型乳化組成物の調製方法の常法に従い被験製剤を得た。
【００４７】
Ｌ−α−グリセロ−ホスホ−Ｄ−ミオ−イノシトールのコリン塩
３−３．結果
プラセボと比較してＧＰＩ塩含有製剤を塗布した部位における有意なΔａ＊値および血流量の減少が認められた（表４）。また、目視においても顕著な紅斑の緩和が認められた（図１）。このことは、ＧＰＩ塩を配合した外用剤は、紫外線に起因する肌荒れや色素沈着を予防及び／又は緩和する作用をもつことを示している。
【００４８】
【表４】
【００４９】
以下に、本発明に係る化合物を配合した皮膚外用剤の応用例を挙げる。配合量は質量％を表す。実施例４〜１３で得られた応用品は、いずれも肌荒れ予防及び／又は肌荒れ緩和作用、色素沈着予防及び／又は色素沈着予防緩和効果が認められた。
【００５０】
実施例４
美容液
質量％
ＧＰＩコリン塩 ０．１
スクワラン １．０
べヘニルアルコール ４．０
ワセリン ３．０
流動パラフィン １５．０
モノラウリン酸デカグリセリル １．０
モノステアリン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン
３．０
キサンタンガム ０．１
１，３−ブチレングリコール １０．０
防腐剤 適量
香料 適量
精製水 残部
（調製方法）
水中油型乳化組成物の製法の常法に従い調製した。
【００５１】
実施例５
化粧水
質量％
ＧＰＩナトリウム塩 １．０
ＧＰＩカリウム塩 １．０
ε−アミノカプロン酸 ０．１
Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸マグネシウム
０．１
カモミラエキス ０．１
コンドルスクリスプスエキス ０．１
シソエキス ０．１
スクワラン ０．２
モノラウリン酸デカグリセリル ２．０
ヒアルロン酸ナトリウム ０．２
１，３−ブチレングリコール ３．０
エチルアルコール １０．０
防腐剤 適量
香料 適量
精製水 残部
（調製方法）
全ての成分を５０℃で均一になるまで混合し、調製した。
【００５２】
実施例６
クリーム２（エモリエントタイプ）
質量％
ＧＰＩ ０．０５
テトラヘキシルデカン酸アスコルビル １．０
トリヘキシルデカン酸ピリドキシン ０．５
ｄｌ−α−トコフェロール ０．２
パルミチン酸レチノール ０．１
水添レチノール ０．１
スクワラン １０．０
ミリスチン酸イソセチル ６．０
トリ２−エチルヘキサン酸グリセリル ３．０
マカデミアナッツ油 １．０
ジメチルポリシロキサン ０．２
セタノール ５．０
ＰＯＥ（２０）セチルエーテル １．０
テトラオレイン酸ＰＯＥ（４０）ソルビット
０．５
モノステアリン酸グリセリル １．０
水素添加大豆レシチン ０．２
１，３−ブチレングリコール ５．０
キサンタンガム ０．１
ヒアルロン酸ナトリウム ０．０１
クエン酸 ０．１
クエン酸ナトリウム ０．４
防腐剤 適量
精製水 残部
（調製方法）
水中油型乳化組成物の製造方法の常法に従い調製した。
【００５３】
実施例７
美容オイル
（処方） 質量％
ＧＰＩアルギニン塩 ０．００１
ミリスチン酸イソセチル １０．０
ホホバ油 ５．０
ブドウ種子油 １．０
天然ビタミンＥ ０．１
リノール酸レチノール ０．１
油溶性甘草エキス ０．１
スクワラン 残部
（調製方法）
全ての成分を５０℃で均一になるまで混合し、調製した。
【００５４】
実施例８
スキンローション
（処方） 質量％
トリ（カプリル酸・カプリン酸）グリセリル
０．１
ＰＯＰ（４）ＰＯＥ（２０）セチルエーテル
０．６
プロピレングリコール １０．０
ＧＰＩカルシウム塩 ０．５
ＧＰＩマグネシウム塩 ０．５
ＧＰＩカリウム塩 ０．５
グリチルレチン酸ジカリウム ０．２
ギガルチナステラータエキス ０．２
ブドウエキス ０．００１
エルゴチオネイン ０．００１
乳酸、グルコース、クエン酸、リンゴ酸、
チャエキスの混合物 ０．３
ヒアルロン酸ナトリウム ０．１
防腐剤 適量
精製水 残部
（調製方法）
水中油型乳化組成物の製造方法の常法に従い調製した。
【００５５】
実施例９
乳液
（処方） 質量％
ｄ−δ−トコフェロール ０．１
油溶性トマトエキス（リコピン１％含有） ０．０１
スクワラン ５．０
２−エチルヘキサン酸セチル ５．０
ジメチルポリシロキサン ０．５
パルミチン酸セチル ０．５
ベヘニルアルコール １．５
ステアリン酸 ０．５
セラミド２ ０．１
キミルアルコール ０．１
親油型モノステアリン酸グリセリル
１．０
モノステアリン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン
１．０
テトラオレイン酸ＰＯＥ（４０）ソルビタン
１．５
プロピレングリコール ７．０
ＧＰＩ亜鉛塩 ５．０
塩酸グルコサミン、海藻エキス、酵母エキス
および尿素の混合物 ０．３
キサンタンガム ０．１
防腐剤 適量
精製水 残部
（調製方法）
水中油型乳化組成物の製造方法の常法に従い調製した。
【００５６】
実施例１０
クリーム３（油中水型エモリエントタイプ）
（処方） 質量％
ＧＰＩテトラブチルアンモニウム塩 １．０
ε−アミノカプロン酸セチル ０．１
亜鉛グリシン錯体 ０．１
ジメチコンコポリオール ０．５
デカメチルシクロペンタシロキサン ５．０
トリ（カプリル・カプリン酸）グリセリル
１５．０
ミツロウ ２．０
ペンタヒドロキシ酸デカグリセリル ２．０
イソステアリン酸 １．０
グリセリン ４．５
ヒアルロン酸ナトリウム ０．０１
防腐剤 適量
精製水 残部
（調製方法）
油中水型乳化組成物の乳化法の常法に従い、乳化組成物を調製した。
【００５７】
実施例１１
サンスクリーンクリーム
（処方） 質量％
ＧＰＩコリン塩 ０．５
ＧＰＩリシン塩 ０．５
ＧＰＩアルギニン塩 ０．５
流動パラフィン ７．０
デカメチルシクロペンタシロキサン ３．０
セチルアルコール ４．０
縮合リシノール酸ヘキサグリセリル ０．５
ＰＯＥ（２０）セチルエーテル １．０
パラメトキシ桂皮酸オクチル ７．０
酸化チタン ３．０
セチル硫酸ナトリウム １．０
ステアロイルメチルタウリンナトリウム ０．３
１，３−ブチレングリコール ５．０
キサンタンガム ０．３
ピロリドンカルボン酸ナトリウム ０．１
ツボクサエキス ０．１
スギナエキス ０．１
ローズマリーエキス ０．１
防腐剤 適量
精製水 残部
（調製方法）
粉体相を油相中に添加した後、油中水型乳化組成物の乳化法の常法に従い、乳化組成物を調製した。
【００５８】
実施例１２
外用剤（軟膏製剤）
（処方） 質量％
ＧＰＩコリン塩 １０．０
ＰＯＥ（３０）セチルエーテル ２．０
モノステアリン酸グリセリル １０．０
流動パラフィン １０．０
白色ワセリン ５．０
セタノール ６．０
プロピレングリコール １０．０
防腐剤 適量
精製水 残部
（調製方法）
軟膏組成物の製造方法の常法に従い、乳化組成物を調製した。
【００５９】
実施例１３
外用剤（乳剤）
（処方） 質量％
ＧＰＩカリウム塩 １５．０
白色ワセリン ４１．０
マイクロクリスタリンワックス ３．０
ラノリン １０．０
モノオレイン酸ソルビタン ４．７５
モノオレイン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン ０．２５
防腐剤 適量
精製水 残部
（調製方法）
乳剤組成物の製造方法の常法に従い、乳化組成物を調製した。
【産業上の利用可能性】
【００６０】
ＧＰＩ及び／又はそれらの塩は刺激物質や紫外線による、表皮細胞からのＰＧＥ2産生抑制剤として利用でき、更には、このＰＧＥ2産生抑制剤を含有することを特徴とする肌荒れ予防及び／又は肌荒れ緩和用外用剤、色素沈着の予防及び／又は緩和用外用剤などの、細胞内カルシウムがトリガーとなる非常に早期の炎症応答を抑制する外用剤を提供ならしめるものである。
【図面の簡単な説明】
【００６１】
【図１】ＵＶＢ誘導紅斑抑制評価の目視による観察結果を示す図である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロスタグランジンＥ２産生抑制剤及びその利用に関する。さらに詳しくは、刺激物質誘導及び／又は紫外線誘導ＰＧＥ2産生抑制作用を有し、肌荒れ予防効果に優れる肌荒れ予防及び／又は肌荒れ緩和用外用剤、並びに日焼けによる色素沈着・しみ・そばかす・肝班等の予防及び／又は緩和効果を発揮する色素沈着予防及び／又は色素沈着緩和用外用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、皮膚の微弱炎症が荒れ肌やシワ形成をはじめとする種々の皮膚老化現象に関与することが報告されている。
【０００３】
皮膚における炎症反応は、さまざまな化学物質による化学的刺激や、熱や摩擦などの物理的刺激、紫外線などで損傷を受けた表皮細胞が、種々のケミカルメディエータを放出することによりおこるといわれている。代表的なケミカルメディエータとしては、アラキドン酸代謝物であるプロスタグランジン類やロイコトリエン類、サイトカインの一種であるインターロイキン類や腫瘍壊死因子−αなどがあるが、中でもプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ2）は代表的な炎症性メディエーターとして広く知られている。
【０００４】
こうしたケミカルメディエータの産生には、細胞膜の構成成分であるリン脂質からアラキドン酸を遊離させる細胞内ホスホリパーゼＡ２（ｃＰＬＡ2）が関与していることが示唆されており、本発明者らはすでに、Ｌ−α−グリセロ−ホスホ−Ｄ−ミオ−イノシトール（ＧＰＩ）、その誘導体及び／又はそれらの塩が、ｃＰＬＡ2の活性化によって仲介される病変の治療、また、皮膚炎症の治療に有効であることを見出している（特許文献１）。
【０００５】
しかしながら、ＧＰＩ及び／又はそれらの塩の皮膚組織、皮膚細胞における具体的な作用機序は明らかにされておらず、また、皮膚炎症に起因する肌荒れや色素沈着の予防に有用であることも知られていない。
【０００６】
なお、本発明者らの報告を除き、ＧＰＩの皮膚科学分野における使用に関しては、シクロスポリンとα−グリセロホスホリルイノシトールとを含む薬剤組成物が、炎症性状態、自己免疫疾患などを処置するために利用すること（特許文献２）以外ほとんど報告されていない。
【特許文献１】特表２００４−５１３１７６号公報
【特許文献２】特表２０００−５１０８５７号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は上記事情に鑑みてなされたもので、その目的は、刺激物質誘導及び／又は紫外線誘導プロスタグランジンＥ２産生抑制剤及び、それを含む肌荒れ予防及び／又は肌荒れ緩和用外用剤、色素沈着及び／又は色素沈着緩和用外用剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、ＧＰＩ及び／又はそれらの塩の皮膚組織、皮膚細胞における具体的な作用機序を明らかにすべく、鋭意研究を行った結果、ＧＰＩ及び／又はそれらの塩はカプサイシンなどの刺激物質や紫外線による、表皮細胞からのＰＧＥ2産生増加に対して有意な抑制作用をもつこと、すなわち、表皮細胞において刺激物質や紫外線の暴露による即時的な細胞内カルシウムがトリガーとなる非常に早期の炎症応答機構に対して有効であることを、また、これらを配合した皮膚外用剤は、肌荒れの予防及び緩和効果、日焼けによる色素沈着・しみ・そばかす・肝班等の予防及び緩和効果を発揮することを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００９】
すなわち本発明は、ＧＰＩ及び／又はその塩を有効成分として含有する刺激物質誘導及び／又は紫外線誘導ＰＧＥ2産生抑制剤である。
【００１０】
また、本発明は、前記ＧＰＩ及び／又はその塩を刺激物質誘導及び／又は紫外線誘導ＰＧＥ2産生抑制剤として含有することを特徴とする肌荒れ予防及び／又は肌荒れ緩和用外用剤である。
【００１１】
さらに、本発明は前記ＧＰＩ及び／又はその塩を刺激物質誘導及び／又は紫外線誘導ＰＧＥ2産生抑制剤として含有することを特徴とする色素沈着予防及び／又は色素沈着緩和用外用剤である。
【発明の効果】
【００１２】
ＧＰＩ及び／又はその塩について、刺激物質誘導及び／又は紫外線誘導ＰＧＥ2産生抑制試験を実施したところ、その効果が顕著であった。これらを皮膚外用剤に配合することで肌荒れの予防効果、日焼けによる色素沈着・しみ・そばかす・肝班等の予防効果を発揮する、皮膚外用剤が得られる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
以下、本発明の構成を更に詳細に説明する。
【００１４】
本発明に用いるＧＰＩ及び／又はその塩は公知の化合物であって、例えば、特表２００４−５１３１７６号公報に記載の製造方法等により製造することができる。
【００１５】
本発明で用いるＧＰＩ塩類としては、特に限定されるものではないが、無機元素のカチオンであるか薬理学的に許容できる有機塩基のカチオンが利用できる。
【００１６】
ＧＰＩ塩類の無機元素のカチオンとしては、特表２００４−５１３１７６号公報に記載したように、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、亜鉛塩、鉄塩、セレン塩、クロム塩、銅塩などが挙げられる。就中、ナトリウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、亜鉛塩が好ましく、さらに好ましくはナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、亜鉛塩であるが、いずれもこれらに限定するものではない。
【００１７】
ＧＰＩ塩類の薬理学的に許容できる有機塩基のカチオンとしては、特表２００４−５１３１７６号公報に記載したように、モノ−、ジ−、トリ−もしくはテトラ−アルキルアンモニム塩などが挙げられる。Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−ジメチルアンモニウム塩、コリン塩、リシン塩、アルギニン塩、アミノ酸、モノ−、ジ−、トリ−もしくはテトラ−ペプチド塩、カルノシン塩、キサンチン塩基のカチオン塩、カフェインなどが好ましく、さらに好ましくは、テトラブチルアンモニウム塩、コリン塩、リシン塩であるが、いずれもこれらに限定するものではない。
【００１８】
ＧＰＩ及び／又はその塩の外用剤への配合量は、用途、剤型、配合目的等によって異なり、特に限定されるものではないが、一般的には、外用剤中０．００１〜２０．０質量％が好ましく、より好ましくは０．０１〜１０．０質量％である。
【００１９】
本発明の外用剤にはＧＰＩ及び／又はその塩に対して、更に他の成分と組み合わせることにより、その効果を相乗的に高めることができる。ＧＰＩ及び／又はその塩と組み合わせて使用される他の成分は、抗酸化剤、細胞賦活剤から選ばれるものであるが、具体的な成分としては、例えば、それぞれ以下に示すものが挙げられる。ここで以下に記載する「誘導体」には形成可能な塩が含まれる。
【００２０】
抗酸化剤としては、ビタミンＥおよびその誘導体（天然ビタミンＥ、ｄｌ−α（β、γ）−トコフェロール、酢酸ｄｌ−α−トコフェリル、ニコチン酸−ｄｌ−α−トコフェリル、リノール酸−ｄｌ−α−トコフェリル、レチノイン酸トコフェリル、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロリル等のトコフェロールおよびその誘導体、トコトリエノール等）、ビタミンＡおよびその誘導体（レチノール、パルミチン酸レチノール、リノール酸レチノール、酢酸レチノール、水添レチノール、レチナールおよびデヒドロレチナール等の誘導体）、カロチノイド（カロチン、リコピン、アスタキサンチン、ルテイン等）、ビタミンＢおよびその誘導体（チアミン塩酸塩、チアミン硫酸塩、チアミンリン酸塩、リボフラビン、酢酸リボフラビン、フラビンアデニンジヌクレオチド、塩酸ピリドキシン、ジオクタン酸ピリドキシン、ジパルミチン酸ピリドキシン、トリヘキシルデカン酸ピリドキシン、シアノコバラミン、葉酸類、ニコチン酸アミド、ニコチン酸ベンジル等のニコチン酸類、コリン類等）、ビタミンＣおよびその誘導体（ジパルミチン酸アスコルビルやテトラヘキシルデカ
ン酸アスコルビル等のアスコルビン酸アルキルエステル、アスコルビン酸リン酸エステル、アスコルビン酸硫酸エステル、３−Ｏ−セチルアスコルビン酸等のアスコルビン酸アルキルエーテル等）、ビタミンＤおよびその誘導体（エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール、ジヒドロキシスタナール等）、ビタミンＫ５、コエンザイムＱ１０、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、ノルジヒドログアヤレチン、没食子酸プロピル、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、チオジプロピオン酸ジラウリル、トリルビグアナイド、エリソルビン酸、エリソルビン酸ナトリウム等のエリソルビン酸塩、ハイドロキノンおよびその誘導体、エラグ酸、ＳＯＤ、エルゴチオネイン、グルタチオン、チオタウリン、ヒポタウリン等の還元性基を有するアミノ酸、マンニトールオイゲノール、イソオイゲノール、カテキン、ケルセチン、リグナン、タンニン等のポリフェノール類、ルチンおよびその誘導体、サポニン、イチョウエキス、クスノハコケモモエキス、リンゴエキス、チャエキス、ブドウエキス、チョウジエキス、エイジツエキス、トマトエキス、シソエキス、ニンジンエキス、ハマメリスエキス、メヤシャジツエキス、メリッサエキス、ローズマリーエキス等の植物抽出物、海藻抽出物、あるいは植物油中に含まれる天然型の抗酸化剤又はそれらから誘導される抗酸化剤、例えばフラボノイド類を含む甘草エキス、ゴマ油、ブドウ種子油、棉実油由来のセサミン、エピセサミン等、またはそれらの混合物が挙げられる。
【００２１】
これらの抗酸化剤のうち、特に好ましいものとしては、ビタミンＥおよびその誘導体、ビタミンＣおよびその誘導体が挙げられる。
【００２２】
細胞賦活剤としては、前記のビタミンＡおよびその誘導体、前記のカロチノイド、前記のビタミンＢおよびその誘導体、前記のビタミンＣおよびその誘導体、前記のビタミンＥおよびその誘導体、ピロリドンカルボン酸、クエン酸、グリコール酸、酒石酸、乳酸等のα−ヒドロキシ酸、β−乳酸、サリチル酸等のβ−ヒドロキシ酸、α−又はγ−リノレン酸、サイクリックＡＭＰ、トウモロコシ種子エキス、エルゴチオネイン、ヒドロキシプロリンなどのアミノ酸、イチョウエキス、スギナエキス、ツボクサエキス、ダイズ発酵エキス、トマトエキス、トウキンセンカエキス、ニンジンエキス、ホップエキス、マツエキス、レモンエキス、ローズマリーエキス等の植物抽出物、海藻抽出物、酵母エキス等、またはそれらの混合物が挙げられる。
【００２３】
これらの細胞賦活剤のうち、特に好ましいものとしては、ビタミンＡおよびその誘導体、ビタミンＣおよびその誘導体、ビタミンＢおよびその誘導体、クエン酸、リンゴ酸、ピロリドンカルボン酸、酵母エキスが挙げられる。
【００２４】
本発明の刺激物質誘導及び／又は紫外線誘導ＰＧＥ2産生抑制剤、外用剤への抗酸化剤及び／又は細胞賦活剤の配合比は、その種類により相違するが、一般的には、その配合比が質量基準で１００：１〜１：１００であることが好ましく、１０：１〜１：１０がより好ましい。この範囲であると、より優れたＰＧＥ2産生抑制効果が発現し、かつ、優れた肌荒れ予防及び／又は肌荒れ緩和効果、色素沈着予防及び／又は色素沈着緩和効果を発揮することができる。
【００２５】
本発明の外用剤にはＧＰＩ及び／又はその塩とともに、既存のＰＧＥ2産生抑制剤、抗炎症剤、肌荒れ予防／改善剤、色素沈着予防／改善剤を配合することができる。これらの成分を併用することは、本効果の相乗効果をもたらし、本効果を損なうものではない。
【００２６】
既存のＰＧＥ2産生抑制剤としては、ギガルチナステラータエキス、コンドルスクリスプスエキス、厚朴エキスなどの植物・海藻エキス、ホーノキオール、マグノロール、ポリアルコキシフラボノイド、プロアントシアニジンなどのポリフェノール類、各種ステロイド類などが挙げられる。
【００２７】
既存の抗炎症剤としては、ステロイド系抗炎症剤（ヒドロコルチゾンなど)、非ステロイド系抗炎症剤（アスピリンなど）、消炎酵素剤（キモトリプシン）、ε−アミノカプロン酸及びその誘導体、アラントイン、塩化リゾチーム、グアイアズレン、グリチルレチン酸やグリチルリチン酸及びそれらの誘導体、コンドロイチン硫酸及びその誘導体、コンフリー、各種ポリフェノールなど、また、甘草エキス、アルニカエキス、オトギリソウエキス、カモミラエキス、ティーツリーオイル、シコンエキス、シソエキス、シラカバエキス、ソウハクヒエキス、トウキエキス、トウキンセンカエキス、ニワトコエキス、モモ葉エキス、ヨモギエキスなどの植物エキス等が挙げられる。
【００２８】
既存の肌荒れ予防／改善剤としては、保湿剤、細胞間脂質及びその類似体、ビタミン類などが挙げられる。保湿剤としては、グリセリン、ブチレングリコール、ポリエチレングリコールなどの多価アルコール、トレハロース類、混合異性化糖、プルラン、マルトースなどの糖類、ヒアルロン酸ナトリウム、コラーゲン、エラスチン、コンドロイチン硫酸ナトリウムなどの生態高分子、アミノ酸、乳酸ナトリウム、尿素、ベタイン、カモミラエキスなどの各種植物・海藻エキス等が、細胞間脂質及びその類似体としては、スフィンゴ脂質、セラミド、擬似セラミド、コレステロール及びその誘導体、リン脂質及びそれらの誘導体が、ビタミン類としては、ビタミンＡ群、ビタミンＤ群、ビタミンＥ群、パントテン酸カルシウム、ビオチン、ビタミンＣ群、ニコチン酸アミド、ビタミンＢ６群及びそれらの誘導体が、トラネキサム酸及びその誘導体、カルニチン及びその誘導体などが挙げられる。
【００２９】
既存の色素沈着予防／改善剤としては、前記のビタミンＣ及びその誘導体、アルキルグリセリルエーテル、アルブチン、イオウ、エラグ酸、カモミラエキス、コウジ酸、プラセンタエキス、ルシノール、リノール酸及びリノレン酸およびそれらの誘導体、亜鉛グリシン錯体、ニコチン酸アミド、トラネキサム酸およびその誘導体、ビタミンＥフェルラ酸エステルなどが挙げられる。
【００３０】
本発明の外用剤には、本発明の効果を損なわない範囲で化粧品、医薬部外品等に配合される成分として流動パラフィンなどの炭化水素、植物油脂、ロウ類、合成エステル油、シリコーン系の油相成分、フッ素系の油相成分、高級アルコール類、脂肪酸類、増粘剤、紫外線吸収剤、粉体、顔料、色材、陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、両性界面活性剤、多価アルコール、糖、高分子化合物、生理活性成分、経皮吸収促進剤、溶媒、酸化防止剤、香料、防腐剤等を配合することができる。
【００３１】
本発明に係る化粧料の剤型は任意であり、化粧水、ローション、乳液、クリーム、パック、軟膏、分散液、固形物、ムース等の任意の剤型をとることができる。また、用途としては、化粧料の外、皮膚外用剤、医薬用軟膏等に好適に使用できる。
【００３２】
なお、ＧＰＩの誘導体として、特表２００４−５１３１７６号公報に、過アセチル化されたＬ−α−グリセロ−ホスホ−Ｄ−ミオ−イノシトールのカリウム塩、グリセロチオ−ホスホ−Ｄ−ミオ−イノシトールのカリウム塩［−Ｓ−Ｐ−］、グリセロチオ−ホスホチオ−Ｄ−ミオ−イノシトールのカリウム塩［−Ｐ＝Ｓ］をはじめとする、Ｏ−置換されたグリセロ−ホスホイノシトール誘導体、その類似体、その塩が記載されているが、ここに記載の化合物も本発明の効果及び使用が期待できる。
【００３３】
また、本発明の外用剤は、肌荒れの予防及び緩和効果、日焼けによる色素沈着・しみ・そばかす・肝班等の予防及び緩和効果を発揮するが、皮膚のシワやたるみの形成や弾力性低下などの老化現象及び光老化現象の防止効果、角化症防止効果、免疫機能の低下を防止する効果も期待できる。
【実施例】
【００３４】
以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の技術的範囲がこれらに限定されるものではない。
【００３５】
実施例１
１．紫外線（ＵＶＢ）によるＰＧＥ2産生増加に対する抑制作用評価
ＵＶＢによる即時的な炎症応答機構に対する抑制作用を表皮細胞の培養系を用いて評価した。
【００３６】
１−１．方法
正常ヒト表皮細胞を播種し、各種ＧＰＩ塩含有培地（ＨｕＭｅｄｉａ ＫＧ２）にて２４時間培養した。培養後、培地をハンクス緩衝液に交換し、ＵＶＢを２５ｍＪ／ｃｍ2の線量にて照射した。照射後さらに、各種ＧＰＩ塩含有培地（ＨｕＭｅｄｉａ ＫＢ２）で２４時間培養し、培養上清中に放出されたＰＧＥ2量をＥＬＩＳＡ法にて定量した。
【００３７】
１−２．試料
Ｌ−α−グリセロ−ホスホ−Ｄ−ミオ−イノシトールのコリン塩
Ｌ−α−グリセロ−ホスホ−Ｄ−ミオ−イノシトールのテトラブチルアンモニウム塩
Ｌ−α−グリセロ−ホスホ−Ｄ−ミオ−イノシトールのリシン塩
Ｌ−α−グリセロ−ホスホ−Ｄ−ミオ−イノシトールのコリン塩＋ｄｌ−α−トコフェロール（１０μＭ）
Ｌ−α−グリセロ−ホスホ−Ｄ−ミオ−イノシトールのコリン塩＋レチノール（５μＭ）
Ｌ−α−グリセロ−ホスホ−Ｄ−ミオ−イノシトールのコリン塩＋アスコルビン酸
（１０μＭ）
１−３．結果
ＧＰＩのコリン塩、テトラブチルアンモニウム塩およびリシン塩を培地に添加した細胞では、濃度に依存した有意なＵＶＢ誘導によるＰＧＥ2産生量の減少が認められた（表１）。また、ＧＰＩのコリン塩のｄｌ−α−トコフェロール、レチノールおよびアスコルビン酸との併用により、さらに顕著なＰＧＥ2産生量の減少が認められた。
【００３８】
【表１】
【００３９】
実施例２
２．炎症誘導物質によるによるＰＧＥ2産生増加に対する抑制作用評価
炎症誘導物質による即時的な炎症応答機構に対する抑制作用を表皮細胞の培養系を用いて評価した。
【００４０】
２−１．方法
正常ヒト表皮細胞を播種し、２４時間培養した。培養後、炎症誘導物質であるカプサイシンあるいは１−オレオイル−２−アセチル−ｓｎ−グリセロール（ＯＡＧ）を含有するハンクス緩衝液に交換し、１０分間培養した。培養後さらに培地（ＨｕＭｅｄｉａ ＫＢ２）で２４時間培養し、培養上清中に放出されたＰＧＥ2量をＥＬＩＳＡ法にて定量した。
【００４１】
２−２．試料
Ｌ−α−グリセロ−ホスホ−Ｄ−ミオ−イノシトールのコリン塩
Ｌ−α−グリセロ−ホスホ−Ｄ−ミオ−イノシトールのテトラブチルアンモニウム塩
Ｌ−α−グリセロ−ホスホ−Ｄ−ミオ−イノシトールのリシン塩
Ｌ−α−グリセロ−ホスホ−Ｄ−ミオ−イノシトールのコリン塩＋ｄｌ−α−トコフェロール（10μＭ）
Ｌ−α−グリセロ−ホスホ−Ｄ−ミオ−イノシトールのコリン塩＋レチノール（５μＭ）
Ｌ−α−グリセロ−ホスホ−Ｄ−ミオ−イノシトールのコリン塩＋アスコルビン酸（１０μＭ）
２−３．結果
ＧＰＩのコリン塩、テトラブチルアンモニウム塩およびリシン塩を培地に添加した細胞では、濃度に依存した有意な炎症誘導物質によるＰＧＥ2産生量の減少が認められた（表２、３）。
【００４２】
我々は、ＵＶＢ照射や代表的な皮膚に対する炎症誘導物質であるカプサイシン及びＯＡＧによって、即時的に細胞内カルシウム濃度が増加することを確認している。このことは、紫外線や炎症誘導物質による表皮細胞からのＰＧＥ2産生機構のひとつとして、細胞内カルシウムによるｃＰＬＡ２とそれにともなうアラキドン酸カスケードの活性化メカニズムの存在の示唆している。今回、ｃＰＬＡの活性抑制剤であるＧＰＩ塩を用いた、表皮細胞系におけるＵＶＢ照射及び炎症誘導物質による即時的な炎症応答機構に対する抑制作用評価において、表皮細胞からのＰＧＥ2産生が有意に抑制されたことから、細胞内カルシウムの増加を抑えることでＧＰＩ塩が細胞内カルシウムをトリガーとした即時的な炎症応答に対して有効であることが示唆された。
【００４３】
【表２】
【００４４】
【表３】
【００４５】
実施例３
３．ｉｎ ｖｉｖｏにおけるＵＶＢ誘導紅斑抑制評価
３−１．方法
評価は成人男性の背部を対象として実施した。プラセボ、０．５質量％および１．０％質量濃度のＧＰＩのコリン塩含有製剤を塗布した部位に対して、ソーラーシミュレーターを用いてＵＶを１．５ＭＥＤの線量にて照射した。照射後ＧＰＩ製剤を再度塗布し、６、２４、４８時間後の紅斑の状態を評価した。紅斑の評価は、目視による程度判定、色差計（ミノルタ（株））によるａ＊値の測色ならびにドップラー計（オメガウェーブ（株））による血流測定にて実施した。なお、紅斑の状態は無塗布およびプラセボと比較した。
【００４６】
３−２．被験製剤
以下に示す処方の被験製剤を用いた。水中油型乳化組成物の調製方法の常法に従い被験製剤を得た。
【００４７】
Ｌ−α−グリセロ−ホスホ−Ｄ−ミオ−イノシトールのコリン塩
３−３．結果
プラセボと比較してＧＰＩ塩含有製剤を塗布した部位における有意なΔａ＊値および血流量の減少が認められた（表４）。また、目視においても顕著な紅斑の緩和が認められた（図１）。このことは、ＧＰＩ塩を配合した外用剤は、紫外線に起因する肌荒れや色素沈着を予防及び／又は緩和する作用をもつことを示している。
【００４８】
【表４】
【００４９】
以下に、本発明に係る化合物を配合した皮膚外用剤の応用例を挙げる。配合量は質量％を表す。実施例４〜１３で得られた応用品は、いずれも肌荒れ予防及び／又は肌荒れ緩和作用、色素沈着予防及び／又は色素沈着予防緩和効果が認められた。
【００５０】
実施例４
美容液
質量％
ＧＰＩコリン塩 ０．１
スクワラン １．０
べヘニルアルコール ４．０
ワセリン ３．０
流動パラフィン １５．０
モノラウリン酸デカグリセリル １．０
モノステアリン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン
３．０
キサンタンガム ０．１
１，３−ブチレングリコール １０．０
防腐剤 適量
香料 適量
精製水 残部
（調製方法）
水中油型乳化組成物の製法の常法に従い調製した。
【００５１】
実施例５
化粧水
質量％
ＧＰＩナトリウム塩 １．０
ＧＰＩカリウム塩 １．０
ε−アミノカプロン酸 ０．１
Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸マグネシウム
０．１
カモミラエキス ０．１
コンドルスクリスプスエキス ０．１
シソエキス ０．１
スクワラン ０．２
モノラウリン酸デカグリセリル ２．０
ヒアルロン酸ナトリウム ０．２
１，３−ブチレングリコール ３．０
エチルアルコール １０．０
防腐剤 適量
香料 適量
精製水 残部
（調製方法）
全ての成分を５０℃で均一になるまで混合し、調製した。
【００５２】
実施例６
クリーム２（エモリエントタイプ）
質量％
ＧＰＩ ０．０５
テトラヘキシルデカン酸アスコルビル １．０
トリヘキシルデカン酸ピリドキシン ０．５
ｄｌ−α−トコフェロール ０．２
パルミチン酸レチノール ０．１
水添レチノール ０．１
スクワラン １０．０
ミリスチン酸イソセチル ６．０
トリ２−エチルヘキサン酸グリセリル ３．０
マカデミアナッツ油 １．０
ジメチルポリシロキサン ０．２
セタノール ５．０
ＰＯＥ（２０）セチルエーテル １．０
テトラオレイン酸ＰＯＥ（４０）ソルビット
０．５
モノステアリン酸グリセリル １．０
水素添加大豆レシチン ０．２
１，３−ブチレングリコール ５．０
キサンタンガム ０．１
ヒアルロン酸ナトリウム ０．０１
クエン酸 ０．１
クエン酸ナトリウム ０．４
防腐剤 適量
精製水 残部
（調製方法）
水中油型乳化組成物の製造方法の常法に従い調製した。
【００５３】
実施例７
美容オイル
（処方） 質量％
ＧＰＩアルギニン塩 ０．００１
ミリスチン酸イソセチル １０．０
ホホバ油 ５．０
ブドウ種子油 １．０
天然ビタミンＥ ０．１
リノール酸レチノール ０．１
油溶性甘草エキス ０．１
スクワラン 残部
（調製方法）
全ての成分を５０℃で均一になるまで混合し、調製した。
【００５４】
実施例８
スキンローション
（処方） 質量％
トリ（カプリル酸・カプリン酸）グリセリル
０．１
ＰＯＰ（４）ＰＯＥ（２０）セチルエーテル
０．６
プロピレングリコール １０．０
ＧＰＩカルシウム塩 ０．５
ＧＰＩマグネシウム塩 ０．５
ＧＰＩカリウム塩 ０．５
グリチルレチン酸ジカリウム ０．２
ギガルチナステラータエキス ０．２
ブドウエキス ０．００１
エルゴチオネイン ０．００１
乳酸、グルコース、クエン酸、リンゴ酸、
チャエキスの混合物 ０．３
ヒアルロン酸ナトリウム ０．１
防腐剤 適量
精製水 残部
（調製方法）
水中油型乳化組成物の製造方法の常法に従い調製した。
【００５５】
実施例９
乳液
（処方） 質量％
ｄ−δ−トコフェロール ０．１
油溶性トマトエキス（リコピン１％含有） ０．０１
スクワラン ５．０
２−エチルヘキサン酸セチル ５．０
ジメチルポリシロキサン ０．５
パルミチン酸セチル ０．５
ベヘニルアルコール １．５
ステアリン酸 ０．５
セラミド２ ０．１
キミルアルコール ０．１
親油型モノステアリン酸グリセリル
１．０
モノステアリン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン
１．０
テトラオレイン酸ＰＯＥ（４０）ソルビタン
１．５
プロピレングリコール ７．０
ＧＰＩ亜鉛塩 ５．０
塩酸グルコサミン、海藻エキス、酵母エキス
および尿素の混合物 ０．３
キサンタンガム ０．１
防腐剤 適量
精製水 残部
（調製方法）
水中油型乳化組成物の製造方法の常法に従い調製した。
【００５６】
実施例１０
クリーム３（油中水型エモリエントタイプ）
（処方） 質量％
ＧＰＩテトラブチルアンモニウム塩 １．０
ε−アミノカプロン酸セチル ０．１
亜鉛グリシン錯体 ０．１
ジメチコンコポリオール ０．５
デカメチルシクロペンタシロキサン ５．０
トリ（カプリル・カプリン酸）グリセリル
１５．０
ミツロウ ２．０
ペンタヒドロキシ酸デカグリセリル ２．０
イソステアリン酸 １．０
グリセリン ４．５
ヒアルロン酸ナトリウム ０．０１
防腐剤 適量
精製水 残部
（調製方法）
油中水型乳化組成物の乳化法の常法に従い、乳化組成物を調製した。
【００５７】
実施例１１
サンスクリーンクリーム
（処方） 質量％
ＧＰＩコリン塩 ０．５
ＧＰＩリシン塩 ０．５
ＧＰＩアルギニン塩 ０．５
流動パラフィン ７．０
デカメチルシクロペンタシロキサン ３．０
セチルアルコール ４．０
縮合リシノール酸ヘキサグリセリル ０．５
ＰＯＥ（２０）セチルエーテル １．０
パラメトキシ桂皮酸オクチル ７．０
酸化チタン ３．０
セチル硫酸ナトリウム １．０
ステアロイルメチルタウリンナトリウム ０．３
１，３−ブチレングリコール ５．０
キサンタンガム ０．３
ピロリドンカルボン酸ナトリウム ０．１
ツボクサエキス ０．１
スギナエキス ０．１
ローズマリーエキス ０．１
防腐剤 適量
精製水 残部
（調製方法）
粉体相を油相中に添加した後、油中水型乳化組成物の乳化法の常法に従い、乳化組成物を調製した。
【００５８】
実施例１２
外用剤（軟膏製剤）
（処方） 質量％
ＧＰＩコリン塩 １０．０
ＰＯＥ（３０）セチルエーテル ２．０
モノステアリン酸グリセリル １０．０
流動パラフィン １０．０
白色ワセリン ５．０
セタノール ６．０
プロピレングリコール １０．０
防腐剤 適量
精製水 残部
（調製方法）
軟膏組成物の製造方法の常法に従い、乳化組成物を調製した。
【００５９】
実施例１３
外用剤（乳剤）
（処方） 質量％
ＧＰＩカリウム塩 １５．０
白色ワセリン ４１．０
マイクロクリスタリンワックス ３．０
ラノリン １０．０
モノオレイン酸ソルビタン ４．７５
モノオレイン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン ０．２５
防腐剤 適量
精製水 残部
（調製方法）
乳剤組成物の製造方法の常法に従い、乳化組成物を調製した。
【産業上の利用可能性】
【００６０】
ＧＰＩ及び／又はそれらの塩は刺激物質や紫外線による、表皮細胞からのＰＧＥ2産生抑制剤として利用でき、更には、このＰＧＥ2産生抑制剤を含有することを特徴とする肌荒れ予防及び／又は肌荒れ緩和用外用剤、色素沈着の予防及び／又は緩和用外用剤などの、細胞内カルシウムがトリガーとなる非常に早期の炎症応答を抑制する外用剤を提供ならしめるものである。
【図面の簡単な説明】
【００６１】
【図１】ＵＶＢ誘導紅斑抑制評価の目視による観察結果を示す図である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｌ−α−グリセロ−ホスホ−Ｄ−ミオ−イノシトール（ＧＰＩ）及び／又はその塩を有効成分として含有する刺激物質誘導及び／又は紫外線誘導プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ2）産生抑制剤。
【請求項２】
前記のＧＰＩの塩が、無機元素のカチオンであるか、薬理学的に許容できる有機塩基のカチオンであることを特徴とする請求項１に記載の刺激物質誘導及び／又は紫外線誘導ＰＧＥ2産生抑制剤。
【請求項３】
前記のＧＰＩの塩が、ナトリウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、亜鉛塩、テトラブチルアンモニウム塩、コリン塩、リシン塩、アルギニン塩の１種又は２種以上から選択されたものであることを特徴とする請求項１又は２に記載の刺激物質誘導及び／又は紫外線誘導ＰＧＥ2産生抑制剤。
【請求項４】
更に、抗酸化剤、細胞賦活剤よりなる群から選択された薬効剤の少なくとも１種を含有することを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項に記載の刺激物質誘導及び／又は紫外線誘導ＰＧＥ2産生抑制剤。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の刺激物質誘導及び／又は紫外線誘導ＰＧＥ2産生抑制剤を含むことを特徴とする肌荒れ予防及び／又は肌荒れ緩和用外用剤。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の刺激物質誘導及び／又は紫外線誘導ＰＧＥ2産生抑制剤を含むことを特徴とする色素沈着予防及び／又は色素沈着緩和用外用剤。
【請求項１】
Ｌ−α−グリセロ−ホスホ−Ｄ−ミオ−イノシトール（ＧＰＩ）及び／又はその塩を有効成分として含有する刺激物質誘導及び／又は紫外線誘導プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ2）産生抑制剤。
【請求項２】
前記のＧＰＩの塩が、無機元素のカチオンであるか、薬理学的に許容できる有機塩基のカチオンであることを特徴とする請求項１に記載の刺激物質誘導及び／又は紫外線誘導ＰＧＥ2産生抑制剤。
【請求項３】
前記のＧＰＩの塩が、ナトリウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、亜鉛塩、テトラブチルアンモニウム塩、コリン塩、リシン塩、アルギニン塩の１種又は２種以上から選択されたものであることを特徴とする請求項１又は２に記載の刺激物質誘導及び／又は紫外線誘導ＰＧＥ2産生抑制剤。
【請求項４】
更に、抗酸化剤、細胞賦活剤よりなる群から選択された薬効剤の少なくとも１種を含有することを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項に記載の刺激物質誘導及び／又は紫外線誘導ＰＧＥ2産生抑制剤。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の刺激物質誘導及び／又は紫外線誘導ＰＧＥ2産生抑制剤を含むことを特徴とする肌荒れ予防及び／又は肌荒れ緩和用外用剤。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の刺激物質誘導及び／又は紫外線誘導ＰＧＥ2産生抑制剤を含むことを特徴とする色素沈着予防及び／又は色素沈着緩和用外用剤。
【図１】
【公開番号】特開２００９−２６９８５１（Ｐ２００９−２６９８５１Ａ）
【公開日】平成２１年１１月１９日（２００９．１１．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−１２０９９８（Ｐ２００８−１２０９９８）
【出願日】平成２０年５月７日（２００８．５．７）
【新規性喪失の例外の表示】特許法第３０条第１項適用申請有り ＳＣＣＪ研究討論会 （第６１回） 講演要旨集
【出願人】（０００２２６４３７）日光ケミカルズ株式会社 (60)
【出願人】（３０１０６８１１４）株式会社コスモステクニカルセンター (57)
【出願人】（５０３１６６９０８）イ．エルレ．ビ．イスティトゥト ディ リチェルケ ビオテクノロジケ ソチエタ レスポンサビリタ リミテ (2)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年１１月１９日（２００９．１１．１９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年５月７日（２００８．５．７）
【新規性喪失の例外の表示】特許法第３０条第１項適用申請有り ＳＣＣＪ研究討論会 （第６１回） 講演要旨集
【出願人】（０００２２６４３７）日光ケミカルズ株式会社 (60)
【出願人】（３０１０６８１１４）株式会社コスモステクニカルセンター (57)
【出願人】（５０３１６６９０８）イ．エルレ．ビ．イスティトゥト ディ リチェルケ ビオテクノロジケ ソチエタ レスポンサビリタ リミテ (2)
【Ｆターム（参考）】
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