プロスタグランヂンニトロオキシ誘導体
改善された薬理学的活性及び高められた許容性を有するプロスタグランヂンニトロオキシ誘導体が示される。それらは緑内障及び眼の高血圧の治療のために使用されうる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規プロスタグランヂン誘導体に関する。より詳細には、本発明はプロスタグランヂンニトロオキシ誘導体、それらを含む医薬組成物及び緑内障及び眼の高血圧の治療用医薬としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
緑内障はしばしば増大した眼内圧（ＩＯＰ）と関連する、眼の神経損傷であり、進行性の不可逆な視力喪失を引き起こす。
【０００３】
米国内でほぼ３００万人及び世界中では１４００万人が緑内障を有する；これは世界中で失明の第三の原因である。
【０００４】
緑内障は、眼内の流体（眼房水）の生成及び排出における不均衡が不健康なレベルまで眼圧を増大させるとき起こる。
【０００５】
上昇したＩＯＰは、ベータ−ブロッカー、α−アゴニスト、コリン性剤、炭酸脱水酵素阻害剤又はプロスタグランヂンアナログの如き、眼内の眼房水の生成を減少させる又は流体排出を増大させる薬物を投与することにより少なくとも部分的に制御されうることが知られる。
【０００６】
いくつかの副作用は緑内障を治療するために慣習的に使用される薬物に関連する。
局所ベータ−ブロッカーは重篤な肺の副作用、うつ、疲労、錯乱、不能症、抜け毛、心不全及び徐脈を示す。
【０００７】
局所α−アゴニストはアレルギー性又は毒性反応のかなり高い発生率を有する；局所コリン性剤（縮瞳薬）は視力の副作用を引き起こしうる。
【０００８】
経口炭酸脱水酵素阻害剤に関連する副作用は疲労、食欲不振、うつ、感覚異常及び血清電解質異常を含む（Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ， Ｓｅｖｅｎｔｅｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｍ． Ｈ． Ｂｅｅｒｓ ａｎｄ Ｒ． Ｂｅｒｋｏｗ Ｅｄｉｔｏｒｓ， Ｓｅｃ． ８， Ｃｈ． １００）。
【０００９】
最後に、緑内障の治療において使用される局所プロスタグランヂンアナログ（バイマトプロスト、ラタノプロスト、トラヴォプロスト及びウノプロストン）は虹彩の増大した色素沈着、眼の刺激、結膜の充血、虹彩炎、ブドウ膜炎及び黄斑浮腫の如き、眼の副作用を生じさせる（Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ， Ｔｈｉｒｔｙ−ｔｈｉｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， ｐ．１４４５）。
【００１０】
米国特許第３，９２２，２９３号はプロスタグランヂンＦ−型のモノカルボキシアシル酸塩及びＣ−９位でのそれらの１５β異性体、及びそれらの調製用プロセスを示す；米国特許第６，４１７，２２８号は機能的ＰＧＦ2α受容体アゴニスト活性を有する１３−アザプロスタグランヂン及び緑内障及び眼の高血圧の治療におけるそれらの使用を開示する。
【００１１】
ＷＯ ９０／０２５５３は、緑内障又は眼の高血圧の治療のための、オメガ鎖が環構造を含む、ＰＧＡ、ＰＧＢ、ＰＧＥ及びＰＧＦのプロスタグランヂン誘導体の使用を開示する。
【００１２】
ＷＯ ００／５１９７８は新規ニトロソ化及び／又はニトロシル化プロスタグランヂン、特にＰＧＥ1の新規誘導体、新規組成物及び性機能障害の治療のためのそれらの使用を示す。
【００１３】
米国特許第５，６２５，０８３号は血管拡張薬、抗高血圧心血管剤又は気管支拡張薬として使用されうるプロスタグランヂンのヂニトログリセロールエステルを開示する。
【００１４】
米国特許第６，２１１，２３３号は、Ａはプロスタグランヂン残基、特にＰＧＥ1を含む、及びＸ1は二価の結合架橋である一般式Ａ−Ｘ1−ＮＯ2の化合物、及び不能症の治療のためのそれらの使用を開示する。
【００１５】
これらの化合物に関連する副作用を消去する又は少なくとも減少させるのみでなく、改善された薬理学的活性を有することができるプロスタグランヂンの新規誘導体を提供することが本発明の目的である。プロスタグランヂンニトロ誘導体はより広い薬理学的活性及び高められた許容性の両方の点において、ネイティブプロスタグランヂンに比較して顕著に改善された全体のプロファイルを有するということが驚くべきことに発見されている。特に、本発明に係るプロスタグランヂンニトロ誘導体は緑内障及び眼の高血圧を治療するために使用されうることが認識されている。本発明に係る化合物は周辺虹彩切開術又はレーザー虹彩形成術を受けた開放角緑内障を有する又は慢性閉塞隅角緑内障を有する患者における眼内圧の減少のために示される。
【００１６】
本発明の目的は、それゆえ、一般式（Ｉ）のプロスタグランヂンニトロ誘導体：
【化１】
及びその医薬として許容される塩又は立体異性体であり、ここで、Ｒは式（ＩＩ）のプロスタグランヂン残基：
【化２】
であり、ここで、シンボル
【化３】
は単結合又は二重結合を示す；
Ｌは以下の基：
【化４】
から選ばれる；
Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−である；
Ｙは以下の意味を有する二価ラヂカルである：
【００１７】
ａ）
直鎖の又は有枝鎖のＣ1−Ｃ20アルキレン、好ましくはＣ1−Ｃ10であって、ハロゲン原子、ヒドロキシ、−ＯＮＯ2又はＴから成る群から選ばれる１以上の置換基で場合により置換されるもの、ここで、Ｔは−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ10アルキル）−ＯＮＯ2又は−Ｏ（Ｃ1−Ｃ10アルキル）−ＯＮＯ2である；
シクロアルキレン環内に５〜７の炭素原子を有するシクロアルキレンであって、上記環は側鎖Ｔ1で場合により置換されるもの、ここで、Ｔ1は直鎖の又は有枝鎖のＣ1−Ｃ10アルキル、好ましくはＣＨ3である；
ｂ）
【化５】
ｃ）
【化６】
式中、ｎは０〜２０の整数であり、及びｎ1は１〜２０の整数である；
【００１８】
ｄ）
【化７】
式中
Ｘ1は−ＯＣＯ−又は−ＣＯＯ−であり、及びＲ2はＨ又はＣＨ3である；
Ｚは−（ＣＨ）n1−又はｂ）の下に上記に定義される二価ラヂカルである；
ｎ1は上記に定義されるとおりであり、及びｎ2は０〜２の整数である；
ｅ）
【化８】
式中：
Ｙ1は−ＣＨ2−ＣＨ2−（ＣＨ2）n2−；又は−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）n2−である；
Ｚは−（ＣＨ）n1−又はｂ）の下に上記に定義される二価ラヂカルである；
ｎ1、ｎ2、Ｒ2及びＸ1は上記に定義されるとおりである；
【００１９】
ｆ）
【化９】
式中：
ｎ1及びＲ2は上記に定義されるとおりであり、Ｒ3はＨ又は−ＣＯＣＨ3である；
ここで、Ｙがｂ）〜ｆ）の下に挙げられる二価ラヂカルから選ばれるとき、末端の−ＯＮＯ2基は−（ＣＨ2）n1に結合される；
ｇ）
【化１０】
【化１１】
式中、Ｘ2は−Ｏ−又は−Ｓ−であり、ｎ3は１〜６、好ましくは１〜４の整数であり、Ｒ2は上記に定義されるとおりである；
【００２０】
ｈ）
【化１２】
式中：
ｎ4は０〜１０の整数である；
ｎ5は１〜１０の整数である；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7は同じであり又は異なり、及びＨ又は直鎖の若しくは有枝鎖のＣ1−Ｃ4アルキルである、好ましくはＲ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7はＨである；
ここで、−ＯＮＯ2基は
【化１３】
に結合される；
ここで、ｎ5は上記に定義されるとおりである；
Ｙ2は窒素、酸素、硫黄から選ばれる１以上のヘテロ原子を含む、ヘテロ環状飽和の、不飽和の又は芳香族の５又は６員環であり、及び
【化１４】
【化１５】
から選ばれる。
【００２１】
上記用語「Ｃ1−Ｃ20アルキレン」は、本明細書中で使用されるとき、好ましくはメチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ｎ−ブチレン、ペンチレン、ｎ−へキシレン等の如き１〜１０の炭素原子を有する、有枝鎖の又は直鎖のＣ1−Ｃ20炭化水素をいう。
【００２２】
上記用語「Ｃ1−Ｃ10アルキル」は、本明細書中で使用されるとき、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル等を含む、１〜１０の炭素原子を含む有枝鎖の又は直鎖のアルキル基をいう。
【００２３】
上記用語「シクロアルキレン」は、本明細書中で使用されるとき、直鎖の又は有枝鎖の（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、好ましくはＣＨ3の如き側鎖で場合により置換される、非限定的に、シクロペンチレン、シクロヘキシレンを含む５〜７の炭素原子を有する環をいう。
【００２４】
上記用語「ヘテロ環状」は、本明細書中で使用されるとき、例えば、ピリヂン、ピラジン、ピリミヂン、ピローリヂン、モルフォリン、イミダゾール等の如き、窒素、酸素、硫黄から選ばれる１以上のヘテロ原子を含む飽和の、不飽和の又は芳香族の５又は６員環をいう。
【００２５】
上記に示されるように、本発明はまた式（Ｉ）の化合物及びその立体異性体の医薬として許容される塩をも含む。
医薬として許容される塩の例は水酸化ナトリウム、カリウム、カルシウム及びアルミニウムの如き無機塩基を有するもの又はリジン、アルギニン、トリエチルアミン、ヂベンジルアミン、ピペリヂン及び他の許容される有機アミンの如き有機塩基を有するものである。
【００２６】
本発明にしたがう化合物は、それらが分子内に１の塩化可能な窒素原子を含むとき、対応する有機又は無機酸とのアセトニトリル、テトラヒドロフランの如き有機溶媒中での反応により対応する塩に変換されうる。
【００２７】
有機酸の例は：シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、琥珀酸、クエン酸である。無機酸の例は：硝酸、塩酸、硫酸、リン酸である。硝酸での塩は好ましい。
【００２８】
１以上の不斉炭素原子を有する本発明に係る化合物は光学的に純粋なエナンチオマー、純粋なヂアステレオマー、エナンチオマー混合物、ヂアステレオマー混合物、エナンチオマーラセミ混合物、ラセミ体又はラセミ混合物として存在しうる。式（Ｉ）の化合物の全ての可能な異性体、立体異性体及び、特定の異性体を豊富に含む混合物を含む、それらの混合物もまた本発明の範囲内である。好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ、Ｌ、Ｘが請求項１中に定義されるとおりであり、及びＹが以下の意味を有する二価ラヂカルであるものである：
【００２９】
ａ）
直鎖の又は有枝鎖のＣ1−Ｃ20アルキレンであって、ハロゲン原子、ヒドロキシ、−ＯＮＯ2又はＴから成る群から選ばれる１以上の置換基で場合により置換されるもの、ここで、Ｔは−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ10アルキル）−ＯＮＯ2又は−Ｏ（Ｃ1−Ｃ10アルキル）−ＯＮＯ2である；
シクロアルキレン環内に５〜７の炭素原子を有するシクロアルキレンであって、上記環は側鎖Ｔ1で場合により置換されるもの、ここで、Ｔ1は直鎖の又は有枝鎖のＣ1−Ｃ10アルキルである；
ｂ）
【化１６】
ｃ）
【化１７】
式中、ｎは０〜２０の整数であり、及びｎ1は１〜２０の整数である；
【００３０】
ｄ）
【化１８】
式中：
ｎ1は上記に定義されるとおりであり、及びｎ2は０〜２の整数である；
Ｘ1は−ＯＣＯ−又は−ＣＯＯ−であり、及びＲ2はＨ又はＣＨ3である；
【００３１】
ｅ）
【化１９】
式中：
ｎ1、ｎ2、Ｒ2及びＸ1は上記に定義されるとおりである；
Ｙ1は−ＣＨ2−ＣＨ2−又は−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）n2−である；
【００３２】
ｆ）
【化２０】
式中：
ｎ1及びＲ2は上記に定義されるとおりであり、Ｒ3はＨ又は−ＣＯＣＨ3である；
ここで、Ｙがｂ）〜ｆ）の下に挙げられる二価ラヂカルから選ばれるとき、−ＯＮＯ2基は−（ＣＨ2）n1に結合される；
ｇ）
【化２１】
式中、Ｘ2は−Ｏ−又は−Ｓ−であり、ｎ3は１〜６の整数であり、及びＲ2は上記に定義されるとおりである；
【００３３】
ｈ）
【化２２】
式中：
ｎ4は０〜１０の整数である；
ｎ5は１〜１０の整数である；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7は同じであり又は異なり、及びＨ又は直鎖の若しくは有枝鎖のＣ1−Ｃ4アルキルである；
ここで、−ＯＮＯ2基は
【化２３】
に結合される；
ここで、ｎ5は上記に定義されるとおりである；
【００３４】
Ｙ2は窒素、酸素、硫黄から選ばれる１以上のヘテロ原子を含む、ヘテロ環状飽和の、不飽和の又は芳香族の５又は６員環であり、及び
【化２４】
から選ばれる。
【００３５】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、プロスタグランヂン残基Ｒがラタノプロスト、トラヴォプロスト、ウノプロストン及びクロプロステノールから成る群から選ばれる、好ましくはＲはラタノプロストであるものである。Ｘは好ましくは−Ｏ−又は−Ｓ−である；
一般式（Ｉ）の化合物の好ましい群は、Ｙが以下の意味を有する二価ラヂカルであるものである：
【００３６】
ａ）
直鎖の又は有枝鎖のＣ2−Ｃ6アルキレンであって、−ＯＮＯ2又はＴで場合により置換されるもの、ここで、Ｔは上記に定義されるとおりである；
ｂ）
【化２５】
式中：ｎは０〜５の整数であり、及びｎ1は１〜５の整数である；
ｇ）
【化２６】
式中、Ｘ2は−Ｏ−又は−Ｓ−であり、ｎ3は１であり、Ｒ2は上記に定義されるとおりである。
【００３７】
Ｙの最も好ましい意味は：
ａ）有枝鎖のＣ2−Ｃ6アルキレン又は直鎖の若しくは有枝鎖のＣ2−Ｃ6アルキレンであって、−ＯＮＯ2又はＴで場合により置換され、ここで、Ｔは請求項１中に定義されるとおりである；
ｂ）
【化２７】
式中、ｎは０であり、及びｎ1は１である；
ｇ）
【化２８】
式中、Ｘ2は−Ｏ−又は−Ｓ−であり、ｎ3は１であり、Ｒ2は水素である；
一般式（Ｉ）の化合物の他の好ましい群は、Ｙが以下の意味を有する二価ラヂカルであるものである：
【００３８】
ｄ）
【化２９】
式中
Ｘ1は−ＯＣＯ−又は−ＣＯＯ−であり、及びＲ2はＨ又はＣＨ3である；
Ｚは−（ＣＨ）n1−又はｂ）の下に上記に定義される二価ラヂカルであり、ここで、ｎは０〜５の整数である；
ｎ1は１〜５の整数であり、及びｎ2は０〜２の整数である；
【００３９】
ｅ）
【化３０】
式中：
Ｙ1は−ＣＨ2−ＣＨ2−（ＣＨ2）n2−；又は−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）n2−である；
Ｚは−（ＣＨ）n1−又はｂ）の下に上記に定義される二価ラヂカルである；
ｎ1、ｎ2、Ｒ2及びＸ1は上記に定義されるとおりである；
【００４０】
ｆ）
【化３１】
式中：
ｎ1及びＲ2は上記に定義されるとおりであり、Ｒ3はＨ又はＣＯＣＨ3である；
ここで、Ｙがｂ）〜ｆ）の下に挙げられる二価ラヂカルから選ばれるとき、−ＯＮＯ2基は−（ＣＨ2）n1に結合される；
【００４１】
ｈ）
【化３２】
式中：
ｎ4は０〜３の整数である；
ｎ5は１〜３の整数である；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7は同じであり、及びＨである；
及びここで、−ＯＮＯ2基は
【化３３】
に結合される；
【００４２】
Ｙ2は１又は２原子の窒素を含む、６員の飽和の、不飽和の又は芳香族のヘテロ環状環であり、及び、例えば
【化３４】
から選ばれる。
【００４３】
以下は本発明にしたがう好ましい化合物である：
【化３５】
【化３６】
【化３７】
【化３８】
【００４４】
【化３９】
【化４０】
【化４１】
【化４２】
【化４３】
【化４４】
【化４５】
【００４５】
【化４６】
【化４７】
【化４８】
【化４９】
【００４６】
【化５０】
【化５１】
【化５２】
【化５３】
【化５４】
【化５５】
【００４７】
【化５６】
【化５７】
【化５８】
【化５９】
【化６０】
【化６１】
【００４８】
上記に挙げられるように、本発明の目的はまた医薬分野において通常使用される非毒性補助剤及び／又は担体を含む、少なくとも式（Ｉ）の本発明に係る化合物を含む医薬組成物である。
【００４９】
好ましい投与経路は局所である。本発明に係る化合物は眼に許容される媒体中の溶液、懸濁物又はエマルジョン（分散物）として投与されうる。上記用語「眼に許容される媒体」は、本明細書中で使用されるとき、上記化合物と非反応性で、及び患者への投与に好適である物質又は物質の組み合わせをいう。
【００５０】
好ましいものは患者の眼への局所適用に好適な水性媒体である。
本発明に係る眼の組成物における使用に所望されうる他の成分は抗菌剤、保存剤、共溶媒、界面活性剤及び粘性強化剤を含む。
【００５１】
本発明はまた緑内障又は眼の高血圧の治療方法にも関し、前記方法は眼圧を減少させるため及び前記圧を減少した値に維持するために、有効な眼内圧を減少させる量の組成物を眼と接触させることにある。
【００５２】
プロスタグランヂンニトロ誘導体の用量は標準の臨床技術により決定されることができ、及びＰｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ， Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｉｎｃ．， Ｏｒａｄｅｌｌ， Ｎ． Ｊ．， ５８th Ｅｄ．， ２００４； Ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｂａｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ， Ｊ． Ｇ． Ｈａｒｄｍａｎ， Ｌ． ｅ． Ｌｉｍｂｉｒｄ， Ｔｅｎｔｈ Ｅｄ．中に報告される、対応する誘導されていない商業的に入手可能なプロスタグランヂン化合物について示されるものと同じ範囲内又はそれ未満である。
【００５３】
上記組成物は適用当たり０．１〜０．３０μｇ、特に１〜１０μｇの活性化合物を含む。
上記治療は、約３０μｌに対応する１滴の組成物が患者の眼に１日当たり約１〜２回投与される点で有利に行われうる。
【００５４】
本発明に係る化合物が、緑内障又は眼の高血圧の治療において有用であることが知られる他の医薬と共に、別々に又は組み合わせで使用されうることがさらに企図される。例えば、本発明に係る化合物は（ｉ）チモロール、ベタクソロール、レヴォブノロール等の如きベータ−ブロッカー（米国特許第４，９５２，５８１号を参照のこと）；（ｉｉ）ブリンゾラミドの如き炭酸脱水酵素阻害剤；（ｉｉｉ）アプラクロニヂン又はブリモニヂンの如きクロニヂン誘導体を含むアドレナリン性アゴニスト（米国特許第５，８１１，４４３号を参照のこと）と混合されうる。上記に報告される化合物のニトロオキシ誘導体、例えば、米国特許第６，２４２，４３２号中に示されるものの如きベータ−ブロッカーのニトロオキシ誘導体との組み合わせもまた企図される。
【００５５】
本発明に係る化合物は以下のように合成されうる。
合成手順
上記に定義される一般式（Ｉ）の化合物は
ｉ）式（ＩＩＩ）の化合物
【化６２】
｛式中
Ｌは上記に定義されるとおりである；ＰはＨ又はトリメチルシリル、第三−ブチル−ヂメチルシリル又はアセチルの如きシリルエーテル及びＴ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ “Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”， Ｈａｒｖａｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ， １９８０， ２nd ｅｄｉｔｉｏｎ， ｐ．１４−１１８中に示されるものの如きヒドロキシル保護基である；Ｗは−ＯＨ、Ｃｌ又は−ＯＣ（Ｏ）Ｒ1であり、ここで、Ｒ1は直鎖の又は有枝鎖のＣ1−Ｃ5アルキルである｝
を式（ＩＶ）の化合物Ｚ−Ｙ−Ｑ
｛ここで、Ｙは上記に定義されるとおりであり、ＺはＨＸ又はＺ1であり、Ｘは上記に定義されるとおりであり、及びＺ1は塩素、臭素、ヨー素、メシル、トシルから成る群から選ばれる；Ｑは−ＯＮＯ2又はＺ1である｝
と反応することにより、及び
【００５６】
ｉｉ）ＱがＺ1であるとき、段階ｉ）において得られた化合物をアセトニトリル、テトラヒドロフラン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、ＤＭＦの如き好適な有機溶媒中での硝酸銀、硝酸リチウム、硝酸ナトリウム、硝酸カリウム、硝酸マグネシウム、硝酸カルシウム、硝酸鉄、硝酸亜鉛又は硝酸テトラアルキルアンモニウム（ここで、アルキルはＣ1−Ｃ10アルキルである）の如き硝酸源との反応によりニトロ誘導体に変換することにより
得られることができ、上記反応は暗室で、室温〜上記溶媒の沸騰温度の温度で行われる。好ましい硝酸源は硝酸銀であり、及び
【００５７】
ｉｉｉ）場合により段階ｉ）又はｉｉ）において得られた化合物をＴ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ “Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”， Ｈａｒｖａｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ， １９８０， ２nd ｅｄｉｔｉｏｎ， ｐ．６８−８６中に示されるように脱保護する。フッ化イオンはシリルエーテル保護基を除去するための好ましい方法である。
【００５８】
Ｗが−ＯＨであり、Ｐ及びＸ1が上記に定義されるとおりである式（ＩＩＩ）の化合物の、Ｙ及びＱが上記に定義されるとおりであり、ＺがＨＸである式（ＩＶ）の化合物との反応はヂシクロヘキシルカルボヂイミド（ＤＣＣ）又はＮ’−（３−ヂメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボヂイミド塩酸塩（ＥＤＡＣ）の如き脱水剤及びＮ，Ｎ−ヂメチルアミノピリヂン（ＤＭＡＰ）の如き触媒の存在下で行われうる。上記反応はＮ，Ｎ’−ヂメチルフォルムアミド、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ヂオキサン、ポリハロゲン化脂肪族炭化水素の如き不活性有機溶媒中で−２０℃〜４０℃の温度で行われる。上記反応は３０分間〜３６時間の時間範囲内で完了される。
【００５９】
Ｗが−ＯＨであり、及びＰがＨである式（ＩＩＩ）の化合物は商業的に入手可能である。
Ｗが−ＯＨであり、及びＰがヒドロキシル保護基である式（ＩＩＩ）の化合物は、例えばＴ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ “Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”， Ｈａｒｖａｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ， １９８０， ２nd ｅｄｉｔｉｏｎ， ｐ．１４−１１８中に示されるように、本分野において周知のように、ＰがＨである対応する化合物から調製されうる。Ｗが−ＯＣ（Ｏ）Ｒ1であり、ここで、Ｒ1が上記に定義されるとおりであり、及びＰがＨ又はヒドロキシル保護基である式（ＩＩＩ）の化合物の、Ｙが上記に定義されるとおりであり、Ｚが−ＯＨであり、及びＱが−ＯＮＯ2である式（ＩＶ）の化合物との反応はＮ，Ｎ−ヂメチルアミノピリヂン（ＤＭＡＰ）の如き触媒の存在下で行われうる。上記反応はＮ，Ｎ’−ヂメチルフォルムアミド、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ヂオキサン、ポリハロゲン化脂肪族炭化水素の如き不活性有機溶媒中で−２０℃〜４０℃の温度で行われる。上記反応は３０分間〜３６時間の時間範囲内で完了される。
【００６０】
Ｗが−ＯＣ（Ｏ）Ｒ1であり、及びＰがＨである式（ＩＩＩ）の化合物は、Ｗが−ＯＨである対応する酸から−２０℃〜４０℃の温度でのＮ，Ｎ’−ヂメチルフォルムアミド、テトラヒドロフラン、ポリハロゲン化脂肪族炭化水素の如き不活性有機溶媒中でのトリエチルアミンの如き非求核塩基の存在下でのイソブチルクロロフォルメート、エチルクロロフォルメートの如きクロロフォルメートとの反応により得られうる。上記反応は１〜８時間の時間範囲内で完了される。
【００６１】
Ｗが−ＯＨであり、及びＰがＨである式（ＩＩＩ）の化合物の、Ｙが上記に定義されるとおりであり、ＺがＺ1であり、及びＱが−ＯＮＯ2である式（ＩＶ）の化合物との反応は−２０℃〜４０℃、好ましくは５℃〜２５℃の温度でＮ，Ｎ’−ヂメチルフォルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、ポリハロゲン化脂肪族炭化水素の如き不活性有機溶媒中で１，８−ヂアザバイシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ−ヂイソプロピルエチルアミン、ヂイソプロピルアミンの如き有機塩基又はアルカリ土壌金属炭酸塩又は水酸化物、炭酸カリウム、炭酸セシウムの如き無機塩基の存在下で行われうる。上記反応は１〜８時間の時間範囲内で完了される。Ｚ1が塩素又は臭素から選ばれるとき、上記反応はＫＩの如きヨー素化合物の存在下で行われる。
【００６２】
ＷがＣｌであり、及びＰが上記に定義されるとおりである式（ＩＩＩ）の化合物の、Ｙが上記に定義されるとおりであり、Ｚが−ＯＨであり、及びＱが−ＯＮＯ2である式（ＩＶ）の化合物との反応はＮ，Ｎ−ヂメチルアミノピリヂン（ＤＭＡＰ）、トリエチルアミン、ピリヂンの如き有機塩基の存在下で行われうる。上記反応は−２０℃〜４０℃の温度でＮ，Ｎ’−ヂメチルフォルムアミド、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ヂオキサン、ポリハロゲン化脂肪族炭化水素の如き不活性有機溶媒中で行われる。上記反応は３０分間〜３６時間の時間範囲内で完了される。
【００６３】
ＷはＣｌである式（ＩＩＩ）の化合物はＷが−ＯＨである対応する酸からトルエン、クロロフォルム、ＤＭＦの如き不活性溶媒中での塩化チオニル又はオキサリル、ＰIII又はＰVのハライドとの反応により得られうる。
【００６４】
Ｙは上記に定義されるとおりである式ＨＯ−Ｙ−ＯＮＯ2の化合物は以下のように得られうる。商業的に入手可能な又は周知の反応により合成される対応するヂオール誘導体は周知の反応により、例えば、トルエン、クロロフォルム、ＤＭＦ等の如き不活性溶媒中での塩化チオニル又はオキサリル、ＰIII又はＰVのハライド、塩化メシル、塩化トシルとの反応により、Ｚ1が上記に定義されるとおりであるＨＯ−Ｙ−Ｚ1に変換される。ニトロ誘導体への変換は上記に示されるように行われる。あるいは、上記ヂオール誘導体は文献中で周知の方法にしたがって−５０℃〜０℃に及ぶ温度での硝酸及び無水酢酸との反応により硝化されうる。
【００６５】
Ｙ及びＺ1が上記に定義されるとおりである式Ｚ1−Ｙ−ＯＮＯ2の化合物は、上記に示されるニトロ誘導体への変換により、商業的に入手可能な又は文献中で周知の方法にしたがって合成されるハロゲン誘導体Ｚ1−Ｙ−Ｈａｌから得られうる。
【００６６】
Ｘ、Ｙ及びＺ1が上記に定義されるとおりである式Ｈ−Ｘ−Ｙ−Ｚ1の化合物は、周知の反応により、例えば、トルエン、クロロフォルム、ＤＭＦ等の如き不活性溶媒中での塩化チオニル又はオキサリル、ＰIII又はＰVのハライド、塩化メシル、塩化トシルとの反応により、商業的に入手可能な又は文献中で周知の方法にしたがって合成されるヒドロキシル誘導体Ｈ−Ｘ−Ｙ−ＯＨから得られうる。
【実施例】
【００６７】
以下の実施例は本発明を限定することなく、本発明をさらに例示するためのものである。
実施例１
［１Ｒ−［１α（Ｚ），２α（Ｒ*），３α，５α］］−７−［３，５−ヂヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）シクロペンチル］−５−ヘプテン酸４−（ニトロオキシ）ブチルエステル（化合物１）の合成
Ｉ 合成経路
【化６３】
【００６８】
ＩＩ 実験
ＩＩ．１ ４−ブロモブタノールの調製
テトラヒドロフラン（１２．５ｇ、１７３ｍｍｏｌ）を５〜１０℃まで冷却した反応器内に窒素下で満たした。臭化水素（７．０ｇ、８６．５ｍｍｏｌ）をその後ゆっくりと添加し、及び上記反応媒体を５〜１０℃で４．５時間にわたり攪拌した。上記混合物を２２．５ｇの冷水で希釈し、及びこの溶液のｐＨを温度を５〜１０℃に保ちながら２７．６５％の水酸化ナトリウム（２．０ｇ）を添加することによりｐＨ＝５〜７に合わせた。上記溶液をその後ヂクロロメタン（１３．２５ｇ）で２回抽出した。上記混合した有機相を２５％塩水（７．５ｇ）で洗浄し、２７．６５％の水酸化ナトリウムでｐＨ＝６〜７に合わせ、及び硫酸マグネシウム上で乾燥させた。ヂクロロメタンを蒸留して除き、及び粗い４−ブロモブタノール（１０．３ｇ、６６．９ｍｍｏｌ）を約７７％の収率で得た。
【００６９】
ＩＩ．２ 硝酸４−ブロモブチルの調製
−５〜５℃まで冷却した反応器内で、発煙硝酸（８．５ｇ、１３５ｍｍｏｌ）をヂクロロメタン（１８．０ｇ、２１２ｍｍｏｌ）中の９８％硫酸（１３．０ｇ、１３０ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと添加した。４−ブロモブタノール（１０．２ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）をその後この混合物に添加し、及び上記反応媒体を−５〜５℃で２〜５時間にわたり攪拌した。上記混合物を温度を−５℃〜３℃に保ちながら冷水（１１０ｇ）に注いだ。注いだ後、上部の水相をヂクロロメタンで抽出し、及び上記混合した有機相を水で洗浄し、２７．６５％の水酸化ナトリウムの添加によりｐＨ＝６〜７に合わせ、塩水で洗浄し、及び硫酸マグネシウム上で乾燥させた。ヂクロロメタンを真空下で蒸留して除き、及び粗い硝酸４−ブロモブチル（１２．７ｇ、６４．１ｍｍｏｌ）を約９６％の収率で得た。
【００７０】
ＩＩ．３ ［１Ｒ−［１α（Ｚ），２β（Ｒ*），３α，５α］］−７−［３，５−ヂヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）シクロペンチル］−５−ヘプテン酸４−（ニトロオキシ）ブチルエステルの調製
ラタノプロスト酸（９７．７％、Ｓ−異性体＜１％）（２１３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を５．０ｇの無水ＤＭＦ中に溶解した。Ｋ2ＣＯ3（２０６ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、ＫＩ（７７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及び硝酸４−ブロモブチル（８０５ｍｇ、塩化メチレン中２５％ ｗ／ｗ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応混合物をロータリーエヴァポレーター上で４５〜５０℃で熱し及び攪拌した。
１．５時間後、ＴＬＣ（Ｓｉ、ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ、５％）は出発の酸を全く示さなかった。
【００７１】
上記反応混合物を１００ｍｌの酢酸エチルで希釈し、塩水（３×５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、及び蒸発させ、黄色がかった油（４２０ｍｇ）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ／13Ｃ ＮＭＲはいくらかの出発の硝酸４−ブロモブチル及びＤＭＦを伴う主要な生成物として標的分子を示した。ＨＰＬＣは出発の酸を全く示さなかった。残留の溶媒、硝酸４−ブロモブチル及び標的エステルは主要なピークであった。ブチル硝酸エステルはラタノプロストと同様のＵＶスペクトルを示し、及び相対的リテンション時間は予想どおりであった。
器械：Ｂｒｕｋｅｒ ３００ＭＨｚ
溶媒：ＣＤＣｌ3
【化６４】
【００７２】
実施例２
［１Ｒ−［１α（Ｚ），２β（Ｒ*），３α，５α］］−７−［３，５−ヂヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）シクロペンチル］−５−ヘプテン酸［２−メトキシ−４−［２−プロペノイルオキシ（４−ニトロオキシブチル）］］フェニルエステル（化合物１１）の合成
【００７３】
Ａ）フェルラ酸４−（ブロモ）ブチルエステルの調製
テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中のフェルラ酸（１ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルフォスフィン（２．７ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）及びテトラブロモメタン（３．４１ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を添加した。上記混合物を室温で４時間攪拌した。上記混合物をろ過し、及び上記溶媒を真空下で蒸発させた。上記粗い残留物をシリカゲルクロマトグラフィー、溶離液ｎ−ヘキサン／酢酸エチル ７／３により精製した。生成物（０．７７ｇ）を黄色固体として得た。（収率４６％）
Ｍ．ｐ．＝８３〜８８℃
【００７４】
Ｂ）フェルラ酸４−（ニトロオキシ）ブチルエステルの調製
アセトニトリル（５０ｍｌ）中の化合物Ａ（０．８ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）及び硝酸銀（１．２ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）の溶液を４０℃で暗室で１６時間攪拌した。上記沈殿物（銀塩）をろ過して除き、及び上記溶媒を真空下で蒸発させた。上記残留物をフラッシュクロマトグラフィー、溶離液ｎ−ヘキサン／酢酸エチル ７２／２５により精製した。生成物（０．４ｇ）を白色粉末として得た（収率５３％）。
Ｍ．ｐ．＝６３〜６４℃
【００７５】
Ｃ）［１Ｒ−［１α（Ｚ），２β（Ｒ*），３α，５α］］−７−［３，５−ヂヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）シクロペンチル］−５−ヘプテン酸［２−メトキシ−４−［２−プロペノイルオキシ（４−ニトロオキシブチル）］］フェニルエステルの調製
乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中のラタノプロスト酸（０．２ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、不活性気体中で、フェルラ酸４−（ニトロオキシ）ブチルエステル（０．３２ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（触媒量）を添加した。上記反応を０℃で冷却し、及びＥＤＡＣ（０．１４ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応を室温で２４時間攪拌した。上記溶液を水及びクロロフォルムで処理し、有機層を硫酸ナトリウムで無水化し、及び減圧下で濃縮させた。上記残留物をフラッシュクロマトグラフィー、溶離液ｎ−ヘキサン／酢酸エチル ３／７により精製した。生成物（０．２ｇ）を得た。
【化６５】
【００７６】
実施例３
［１Ｒ−［１α（Ｚ），２β（Ｒ*），３α，５α］］−７−［３，５−ヂヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）シクロペンチル］−５−ヘプテン酸３−（ニトロオキシメチル）フェニルエステル（化合物４）の合成
【００７７】
１． ３−［（ブロモ）メチル］フェノールの調製
３−［（ヒドロキシ）メチル］フェノールをアセトニトリル（３００ｍｌ）及びヂクロロメタン（９００ｍｌ）中に溶解し、及び生ずる混合物をアルゴン下で維持されたフラスコ中に注いだ；磁気攪拌を使用した。上記溶液をその後氷浴で冷却し、及び四臭化炭素及びトリフェニルフォスフィンを添加した。後者を温度を約２〜３℃に維持するために少量ずつ添加した。
【００７８】
上記溶液を２〜３℃で１時間、及びその後室温でさらなる１時間攪拌した。
この期間後、（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル ３／７を溶離液として用いて、ＴＬＣによりチェックされる）反応転換を完了した。得られた混合物を減圧下で蒸発させ、及び５００ｍｌの石油エーテル及び５００ｍｌのＥｔＯＡｃを２ｌ丸底フラスコ中の生ずる黄色い濃い油に添加した。粘る固体が形成された。上記混合物を室温で一晩攪拌し、及び続いてろ過し、及び減圧下で濃縮させ、約５０ｇの油っぽい残留物を得た。上記油を６００ｇのシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル ２／８を溶離液として用いて精製した。さらなる精製は生ずる臭化物を石油エーテルから結晶化することにより達成された。白色固体が得られた（２４ｇ、６４％）。
【００７９】
分析
ＴＬＣ：（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル ３／７）Ｒｆ＝０．４
ＨＰＬＣ純度：＞９８％
ＦＴ−ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３２５２，１５８９，１４７９，１３９２，１２７０，１２０８，１１５５，９５２，８８０，７９１，７４１，６８６．
【００８０】
２． ３−［（ニトロオキシ）メチル］フェノールの調製
３−［（ブロモ）メチル］フェノールを３０ｍｌのアセトニトリル中に溶解し、及びアルゴン下で０〜５℃で光源から遠く離されたフラスコ中に注いだ；磁気攪拌を使用した。硝酸銀をその後これらの条件下で、温度を５℃未満に維持しながら添加した。上記反応過程をＴＬＣ（溶離液としてＥｔＯＡｃ／石油エーテル ３／７）により追った。４時間３０分後、上記転換を完了した。上記反応混合物をその後ろ過し、上記沈殿した固体をＥｔ2Ｏで洗浄し、及び上記ろ過物を２のバッチに分けた。第一のバッチ（１５ｍｌ）をアルゴン下及び−２０℃のアセトニトリル溶液中に維持した。第二のバッチ（１５ｍｌ）を以下のようにワークアップした。上記アセトニトリル溶液を減圧下で濃縮させ、及び生ずる油をヂクロロメタン（１５ｍｌ）中に溶解し、及び塩水（１５ｍｌ）で洗浄した。有機相を分離し、及び水相をヂクロロメタン（２×２５ｍｌ）で２回抽出した。混合した有機相をその後ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、及び蒸発させた。上記残留物を４０ｇのシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル ２／８を溶離液として用いて精製した。上記硝酸塩を油（０．６ｇ、６７％）として得た。
【００８１】
分析
ＴＬＣ：（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル ３／７）Ｒｆ＝０．３５
ＨＰＬＣ 純度：＞９８％
ＭＳ（ＥＳＩ−）：１６８（Ｍ+−１）
ＦＴ−ＩＲ（ストレートの油、ｃｍ-1）：３３６５，１６３２，１５９９，１４５９，１２８２，１１６０，９２３，８６７，７９３，７５７．
【化６６】
【００８２】
３． ［１Ｒ−［１α（Ｚ），２β（Ｒ*），３α、５α］］−７−［３，５−ヂヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）シクロペンチル］−５−ヘプテン酸３−（ニトロオキシメチル）フェニルエステルの調製
クロロフォルム（２０ｍｌ）中のラタノプロスト酸（０．１１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、不活性気体中で、３−（ニトロオキシメチル）フェノール（０．０１ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（触媒量）を添加した。上記反応を０℃で冷却し、及びＥＤＡＣ（０．０８ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応を室温で２４時間攪拌した。上記溶液を水で処理し、上記有機層を硫酸ナトリウムで無水化し、及び減圧下で濃縮させた。上記残留物をフラッシュクロマトグラフィー、溶離液ｎ−ヘキサン／酢酸エチル ３／７により精製した。生成物（０．１ｇ）を得た。
【化６７】
【００８３】
実施例４
［１Ｒ−［１α（Ｚ），２β（Ｒ*），３α，５α］］−７−［３，５−ヂヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）シクロペンチル］−５−ヘプテン酸４−（ニトロオキシメチル）ベンジルエステル（化合物９）の合成
【００８４】
Ａ）［１Ｒ−［１α（Ｚ），２β（Ｒ*），３α，５α］］−７−［３，５−ヂヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）シクロペンチル］−５−ヘプテン酸４−（ブロモメチル）ベンジルエステル
【００８５】
クロロフォルム（５０ｍｌ）中のラタノプロスト酸（０．５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、不活性気体中で、４−（ブロモメチル）ベンジルアルコール（０．４ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（触媒量）を添加した。上記反応を０℃で冷却し、及びＥＤＡＣ（０．３７ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応を室温で５時間攪拌した。上記溶液を水で処理し、上記有機層を硫酸ナトリウムで無水化し、及び減圧下で濃縮させた。上記残留物をフラッシュクロマトグラフィー、溶離液ｎ−ヘキサン／酢酸エチル ３／７により精製した。生成物（０．４７ｇ）を得た。
【００８６】
Ｂ）［１Ｒ−［１α（Ｚ），２β（Ｒ*），３α，５α］］−７−［３，５−ヂヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）シクロペンチル］−５−ヘプテン酸４−（ニトロオキシメチル）ベンジルエステル
【００８７】
アセトニトリル（５０ｍｌ）中の化合物Ａ（０．４ｇ、０．７ｍｍｏｌ）及び硝酸銀（０．２３ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液を４０℃で暗室で４時間攪拌した。上記沈殿物（銀塩）をろ過して除き、及び上記溶媒を真空下で蒸発させた。上記残留物をフラッシュクロマトグラフィー、溶離液ｎ−ヘキサン／酢酸エチル ７／３により精製した。生成物（０．１５ｇ）を油として得た。
【化６８】
【００８８】
実施例５
［１Ｒ−［１α（Ｚ），２β（Ｒ*），３α，５α］］−７−［３，５−ヂヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）シクロペンチル］−５−ヘプテン酸３−（ニトロオキシ）プロピルエステル（化合物７８）の合成
【００８９】
上記化合物はラタノプロスト酸及び３−ブロモプロパノールから出発して実施例４中に示される手順を用いて合成される。
【００９０】
実施例６
［１Ｒ−［１α（Ｚ），２β（Ｒ*），３α，５α］］−７−［３，５−ヂヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）シクロペンチル］−５−ヘプテン酸２−（ニトロオキシ）エチルエステル（化合物７７）の合成
【００９１】
上記化合物はラタノプロスト酸及び２−ブロモエタノールから出発して実施例４中に示される手順を用いて合成される。
【００９２】
実施例７
［１Ｒ−［１α（Ｚ），２β（Ｒ*），３α，５α］］−７−［３，５−ヂヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）シクロペンチル］−５−ヘプテン酸６−（ニトロオキシ）ヘキシルエステル（化合物７９）の合成
【００９３】
上記化合物はラタノプロスト酸及び６−ブロモヘキサノールから出発して実施例４中に示される手順を用いて合成される。
【００９４】
実施例８
［１Ｒ−［１α（Ｚ），２β（Ｒ*），３α，５α］］−７−［３，５−ヂヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）シクロペンチル］−５−ヘプテン酸２−（ニトロオキシ）−１−メチルエチルエステル（化合物８０）の合成
【００９５】
上記化合物はラタノプロスト酸及び１−ブロモ−２−プロパノールから出発して実施例４中に示される手順を用いて合成される。
【００９６】
実施例９
［１Ｒ−［１α（Ｚ），２β（Ｒ*），３α，５α］］−７−［３，５−ヂヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）シクロペンチル］−５−ヘプテン酸２−（ニトロオキシ）プロピルエステル（化合物８１）の合成
【００９７】
上記化合物はラタノプロスト酸及び２−クロロ−１−プロパノールから出発して実施例４中に示される手順を用いて合成される。
【００９８】
実施例１０
［１Ｒ−［１α（Ｚ），２β（Ｒ*），３α，５α］］−７−［３，５−ヂヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）シクロペンチル］−５−ヘプテン酸２−（ニトロオキシ）−１−（ニトロオキシメチル）エチルエステル（化合物８２）の合成
【００９９】
上記化合物はラタノプロスト酸及び１，３−ヂブロモ−２−プロパノールから出発して実施例４中に示される手順を用いて合成される。
【０１００】
実施例１１
［１Ｒ−［１α（Ｚ），２β（Ｒ*），３α，５α］］−７−［３，５−ヂヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）シクロペンチル］−５−ヘプテン酸［２−メトキシ−４−［２−プロペノイルオキシ（２−ニトロオキシエチル）］］フェニルエステル（化合物８３）の合成
【０１０１】
上記化合物はラタノプロスト酸及びフェルラ酸２−（ニトロオキシ）エチルエステルから出発して実施例２中に示される手順を用いて合成される。
【０１０２】
実施例１２
［１Ｒ−［１α（Ｚ），２β（Ｒ*），３α，５α］］−７−［３，５−ヂヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）シクロペンチル］−５−ヘプテン酸２−メトキシ−４−［２−プロペノイルオキシ（３−ニトロオキシメチルフェニル）］］フェニルエステル（化合物８４）の合成
【０１０３】
上記化合物はラタノプロスト酸及びフェルラ酸３−（ニトロオキシメチル）フェニルエステルから出発して実施例２中に示される手順を用いて合成される。
【０１０４】
実施例１３
［１Ｒ−［１α（Ｚ），２β（Ｒ*），３α，５α］］−７−［３，５−ヂヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）シクロペンチル］−５−ヘプテン酸２−メトキシ−４−［２−プロペノイルオキシ（４−ニトロオキシメチルベンジル）］］フェニルエステル（化合物８５）の合成
【０１０５】
上記化合物はラタノプロスト酸及びフェルラ酸４−（ニトロオキシメチル）ベンジルエステルから出発して実施例２中に示される手順を用いて合成される。
【０１０６】
実施例１４
［１Ｒ−［１α（Ｚ），２β（Ｒ*），３α，５α］］−７−［３，５−ヂヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）シクロペンチル］−５−ヘプテン酸（４−ニトロオキシメチル）フェニルエステル（化合物６）の合成
【０１０７】
上記化合物はラタノプロスト酸及び４−（クロロメチル）フェニルエステルから出発して実施例４中に示される手順を用いて合成される。
【０１０８】
実施例１５
［１Ｒ−［１α（Ｚ），２β（Ｒ*），３α，５α］］−７−［３，５−ヂヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）シクロペンチル］−５−ヘプテン酸（３−ニトロオキシメチル）ベンジルエステル（化合物８）の合成
【０１０９】
上記化合物はラタノプロスト酸及び４−（ブロモメチル）ベンジルエステルから出発して実施例４中に示される手順を用いて合成される。
【０１１０】
実施例１６
［１Ｒ−［１α（Ｚ），２α（Ｒ*），３α，５α］］−７−［３，５−ヂヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）シクロペンチル］−５−ヘプテン酸４−（ニトロオキシ）ブチルエステル（化合物１）を用いた眼科用組成物の調製
【表１】
【０１１１】
緩衝液：
ＮａＣｌ ４．１ｍｇ／ｍｌ
ＮａＨ2ＰＯ4（無水物） ４．７４ｍｇ／ｍｌ
ＮａＨ2ＰＯ4（一水和物） ４．６ｍｇ／ｍｌ
注入用水 十分量
【０１１２】
実施例１７
一酸化窒素仲介活性の評価
眼の中の細胞内での環状グアノシン−３’，５’一リン酸（ｃＧＭＰ）の形成は眼房水流動の制御に関する。したがって、ｃＧＭＰ値の上昇は減少した眼房水生成及び眼内圧の減少を引き起こす。
我々はよく確立された細胞分析において試験薬物のｃＧＭＰ形成に対する効果を計測した。
【０１１３】
未分化褐色細胞腫（ＰＣ１２）を使用した。単層細胞を７．４の最終ｐＨで１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、５ｍＭ ＭｇＣｌ2及び０．０５％アスコルビン酸で強化した及び１００μＭのフォスフォヂエステラーゼ阻害剤、イソメチル−ブチル−キサンチン（ＩＢＭＸ）、３０μＭのグアニリルサイクラーゼ阻害剤、ＹＣ−１、及び適切な濃度の試験薬物を含むＨａｎｋ’ｓ Ｂａｌａｎｃｅｄ Ｓａｌｔ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ中で４５分間インキュベートした。上記反応をインキュベーション緩衝液の除去、続いて５０Ｌの１００％氷冷エタノールの添加により終わらせた。上記プレートをその後熱い空気流の下で乾燥させ、及び残留物を溶解し、抽出し、及び商業的に入手可能な環状ｃＧＭＰ酵素免疫分析キットを用いて分析した。
【０１１４】
結果は表１中に報告される。異なる濃度のさまざまなラタノプロストニトロ誘導体（１〜５０μＭ）の同時適用は濃度依存的様式でｃＧＭＰ蓄積を誘発した。
これらの効果は親薬物ラタノプロストでは見られず、上記効果は外因性ＮＯの放出に因ることを示した。
【０１１５】
表１
ラタノプロスト及びそれぞれのニトロ誘導体のラット褐色細胞腫細胞におけるｃＧＭＰ蓄積に対する有効性及び効果
【表２】
ＥＣ50＝最大応答の半分を作出するのに有効な濃度
Ｅmax＝最大効果
【０１１６】
実施例１８
ラタノプロストニトロ誘導体の眼内圧に対する効果の評価
３〜５ｋｇｓの体重の雄ＮＺＷウサギをこの研究において使用した。簡単に述べると、減少する眼内圧（ＩＯＰ）でのラタノプロストニトロ誘導体（化合物４、実施例３）の能力を、眼内圧の安定な増大が達せられる後まで０．２５％カルボマー溶液滴注の前眼房内注入で事前処理した動物において試験した。この特定の研究において、試験薬物を０．００５％のコントロール又は試験化合物を含む生理学的溶液で、１滴／眼／日の投与スケヂュールで１の眼に１週間に５日間投与した。ＩＯＰを毎週２〜３回、全部で４週間、薬物適用後３時間モニターした。この濃度は緑内障患者において観察されるＩＯＰの増大を治療するためにクリニックにおいて現在使用されるラタノプロストイソプロピルエステルの濃度を反映するので、この濃度を選択した。さらに、それぞれの訪問で、ｃＧＭＰ、ｃａｍｐ及び亜硝酸／硝酸内容量のさらなる生化学評価のために、リドカイン麻酔下で両方の眼から３０ゲージの針を用いて約２００μｌの眼房水を回収した。
【０１１７】
眼内への０．２５％カルボマー溶液の滴注は約４０ｍｍＨｇまでのＩＯＰの甚大な増大をもたらし、それはその後安定なままであった。しかしながら、方法の節中に概略される用量スケヂュールでの化合物４（実施例３）の投与は７日間の繰り返される処置の間に約５０％及び研究の終わりまでに６５％超これらの動物の眼内圧を減少させた（表２を参照のこと）。対照的に、ラタノプロスト酸（データは示されていない）及びそのイソプロピル誘導体は目に見えるほどの変化は誘発しなかった（表２を参照のこと）。ラタノプロストはウサギにおいて実質的には有効でないことを証明する入手可能な文献を考慮すれば、観察された効果は親化合物よりむしろラタノプロストニトロ誘導体上の一酸化窒素（ＮＯ）基の存在に帰するようである。
【０１１８】
眼内の眼房水中のｃＧＭＰ、ｃＡＭＰ及びＮＯｘの生化学計測はこれらの動物のＩＯＰを減少させることでのＮＯの役割をさらに支持した。実際に、表３中に示されるように、ｃＧＭＰ及びＮＯｘの程度は４週間の処置にわたり化合物４（実施例３）の適用後に増大した。眼内ｃＡＭＰの量はこれらの動物において変わらないままであったので、これらの効果は非常に特異的であることがわかる。ラタノプロストイソプロピルエステルは、それぞれのニトロ誘導体の用量と等しいモル用量で与えられたとき、ｃＧＭＰ、ｃＡＭＰ又は亜硝酸の値にあまり影響しなかった（表３を参照のこと）。
【０１１９】
表２
前（処置前）及び等モルのラタノプロストイソプロピルエステル又はそれぞれのニトロ誘導体の眼滴注後の、ＩＯＰにおける刺激カルボマー誘発増大の反転
【表３】
【０１２０】
表３
ラタノプロストイソプロピルエステル及びそれぞれのニトロ誘導体の、カルボマー処置ウサギにおけるｃＧＭＰ、ｃＡＭＰ及びＮＯｘ内容量に対する効果
【表４】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規プロスタグランヂン誘導体に関する。より詳細には、本発明はプロスタグランヂンニトロオキシ誘導体、それらを含む医薬組成物及び緑内障及び眼の高血圧の治療用医薬としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
緑内障はしばしば増大した眼内圧（ＩＯＰ）と関連する、眼の神経損傷であり、進行性の不可逆な視力喪失を引き起こす。
【０００３】
米国内でほぼ３００万人及び世界中では１４００万人が緑内障を有する；これは世界中で失明の第三の原因である。
【０００４】
緑内障は、眼内の流体（眼房水）の生成及び排出における不均衡が不健康なレベルまで眼圧を増大させるとき起こる。
【０００５】
上昇したＩＯＰは、ベータ−ブロッカー、α−アゴニスト、コリン性剤、炭酸脱水酵素阻害剤又はプロスタグランヂンアナログの如き、眼内の眼房水の生成を減少させる又は流体排出を増大させる薬物を投与することにより少なくとも部分的に制御されうることが知られる。
【０００６】
いくつかの副作用は緑内障を治療するために慣習的に使用される薬物に関連する。
局所ベータ−ブロッカーは重篤な肺の副作用、うつ、疲労、錯乱、不能症、抜け毛、心不全及び徐脈を示す。
【０００７】
局所α−アゴニストはアレルギー性又は毒性反応のかなり高い発生率を有する；局所コリン性剤（縮瞳薬）は視力の副作用を引き起こしうる。
【０００８】
経口炭酸脱水酵素阻害剤に関連する副作用は疲労、食欲不振、うつ、感覚異常及び血清電解質異常を含む（Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ， Ｓｅｖｅｎｔｅｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｍ． Ｈ． Ｂｅｅｒｓ ａｎｄ Ｒ． Ｂｅｒｋｏｗ Ｅｄｉｔｏｒｓ， Ｓｅｃ． ８， Ｃｈ． １００）。
【０００９】
最後に、緑内障の治療において使用される局所プロスタグランヂンアナログ（バイマトプロスト、ラタノプロスト、トラヴォプロスト及びウノプロストン）は虹彩の増大した色素沈着、眼の刺激、結膜の充血、虹彩炎、ブドウ膜炎及び黄斑浮腫の如き、眼の副作用を生じさせる（Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ， Ｔｈｉｒｔｙ−ｔｈｉｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， ｐ．１４４５）。
【００１０】
米国特許第３，９２２，２９３号はプロスタグランヂンＦ−型のモノカルボキシアシル酸塩及びＣ−９位でのそれらの１５β異性体、及びそれらの調製用プロセスを示す；米国特許第６，４１７，２２８号は機能的ＰＧＦ2α受容体アゴニスト活性を有する１３−アザプロスタグランヂン及び緑内障及び眼の高血圧の治療におけるそれらの使用を開示する。
【００１１】
ＷＯ ９０／０２５５３は、緑内障又は眼の高血圧の治療のための、オメガ鎖が環構造を含む、ＰＧＡ、ＰＧＢ、ＰＧＥ及びＰＧＦのプロスタグランヂン誘導体の使用を開示する。
【００１２】
ＷＯ ００／５１９７８は新規ニトロソ化及び／又はニトロシル化プロスタグランヂン、特にＰＧＥ1の新規誘導体、新規組成物及び性機能障害の治療のためのそれらの使用を示す。
【００１３】
米国特許第５，６２５，０８３号は血管拡張薬、抗高血圧心血管剤又は気管支拡張薬として使用されうるプロスタグランヂンのヂニトログリセロールエステルを開示する。
【００１４】
米国特許第６，２１１，２３３号は、Ａはプロスタグランヂン残基、特にＰＧＥ1を含む、及びＸ1は二価の結合架橋である一般式Ａ−Ｘ1−ＮＯ2の化合物、及び不能症の治療のためのそれらの使用を開示する。
【００１５】
これらの化合物に関連する副作用を消去する又は少なくとも減少させるのみでなく、改善された薬理学的活性を有することができるプロスタグランヂンの新規誘導体を提供することが本発明の目的である。プロスタグランヂンニトロ誘導体はより広い薬理学的活性及び高められた許容性の両方の点において、ネイティブプロスタグランヂンに比較して顕著に改善された全体のプロファイルを有するということが驚くべきことに発見されている。特に、本発明に係るプロスタグランヂンニトロ誘導体は緑内障及び眼の高血圧を治療するために使用されうることが認識されている。本発明に係る化合物は周辺虹彩切開術又はレーザー虹彩形成術を受けた開放角緑内障を有する又は慢性閉塞隅角緑内障を有する患者における眼内圧の減少のために示される。
【００１６】
本発明の目的は、それゆえ、一般式（Ｉ）のプロスタグランヂンニトロ誘導体：
【化１】
及びその医薬として許容される塩又は立体異性体であり、ここで、Ｒは式（ＩＩ）のプロスタグランヂン残基：
【化２】
であり、ここで、シンボル
【化３】
は単結合又は二重結合を示す；
Ｌは以下の基：
【化４】
から選ばれる；
Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−である；
Ｙは以下の意味を有する二価ラヂカルである：
【００１７】
ａ）
直鎖の又は有枝鎖のＣ1−Ｃ20アルキレン、好ましくはＣ1−Ｃ10であって、ハロゲン原子、ヒドロキシ、−ＯＮＯ2又はＴから成る群から選ばれる１以上の置換基で場合により置換されるもの、ここで、Ｔは−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ10アルキル）−ＯＮＯ2又は−Ｏ（Ｃ1−Ｃ10アルキル）−ＯＮＯ2である；
シクロアルキレン環内に５〜７の炭素原子を有するシクロアルキレンであって、上記環は側鎖Ｔ1で場合により置換されるもの、ここで、Ｔ1は直鎖の又は有枝鎖のＣ1−Ｃ10アルキル、好ましくはＣＨ3である；
ｂ）
【化５】
ｃ）
【化６】
式中、ｎは０〜２０の整数であり、及びｎ1は１〜２０の整数である；
【００１８】
ｄ）
【化７】
式中
Ｘ1は−ＯＣＯ−又は−ＣＯＯ−であり、及びＲ2はＨ又はＣＨ3である；
Ｚは−（ＣＨ）n1−又はｂ）の下に上記に定義される二価ラヂカルである；
ｎ1は上記に定義されるとおりであり、及びｎ2は０〜２の整数である；
ｅ）
【化８】
式中：
Ｙ1は−ＣＨ2−ＣＨ2−（ＣＨ2）n2−；又は−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）n2−である；
Ｚは−（ＣＨ）n1−又はｂ）の下に上記に定義される二価ラヂカルである；
ｎ1、ｎ2、Ｒ2及びＸ1は上記に定義されるとおりである；
【００１９】
ｆ）
【化９】
式中：
ｎ1及びＲ2は上記に定義されるとおりであり、Ｒ3はＨ又は−ＣＯＣＨ3である；
ここで、Ｙがｂ）〜ｆ）の下に挙げられる二価ラヂカルから選ばれるとき、末端の−ＯＮＯ2基は−（ＣＨ2）n1に結合される；
ｇ）
【化１０】
【化１１】
式中、Ｘ2は−Ｏ−又は−Ｓ−であり、ｎ3は１〜６、好ましくは１〜４の整数であり、Ｒ2は上記に定義されるとおりである；
【００２０】
ｈ）
【化１２】
式中：
ｎ4は０〜１０の整数である；
ｎ5は１〜１０の整数である；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7は同じであり又は異なり、及びＨ又は直鎖の若しくは有枝鎖のＣ1−Ｃ4アルキルである、好ましくはＲ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7はＨである；
ここで、−ＯＮＯ2基は
【化１３】
に結合される；
ここで、ｎ5は上記に定義されるとおりである；
Ｙ2は窒素、酸素、硫黄から選ばれる１以上のヘテロ原子を含む、ヘテロ環状飽和の、不飽和の又は芳香族の５又は６員環であり、及び
【化１４】
【化１５】
から選ばれる。
【００２１】
上記用語「Ｃ1−Ｃ20アルキレン」は、本明細書中で使用されるとき、好ましくはメチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ｎ−ブチレン、ペンチレン、ｎ−へキシレン等の如き１〜１０の炭素原子を有する、有枝鎖の又は直鎖のＣ1−Ｃ20炭化水素をいう。
【００２２】
上記用語「Ｃ1−Ｃ10アルキル」は、本明細書中で使用されるとき、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル等を含む、１〜１０の炭素原子を含む有枝鎖の又は直鎖のアルキル基をいう。
【００２３】
上記用語「シクロアルキレン」は、本明細書中で使用されるとき、直鎖の又は有枝鎖の（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、好ましくはＣＨ3の如き側鎖で場合により置換される、非限定的に、シクロペンチレン、シクロヘキシレンを含む５〜７の炭素原子を有する環をいう。
【００２４】
上記用語「ヘテロ環状」は、本明細書中で使用されるとき、例えば、ピリヂン、ピラジン、ピリミヂン、ピローリヂン、モルフォリン、イミダゾール等の如き、窒素、酸素、硫黄から選ばれる１以上のヘテロ原子を含む飽和の、不飽和の又は芳香族の５又は６員環をいう。
【００２５】
上記に示されるように、本発明はまた式（Ｉ）の化合物及びその立体異性体の医薬として許容される塩をも含む。
医薬として許容される塩の例は水酸化ナトリウム、カリウム、カルシウム及びアルミニウムの如き無機塩基を有するもの又はリジン、アルギニン、トリエチルアミン、ヂベンジルアミン、ピペリヂン及び他の許容される有機アミンの如き有機塩基を有するものである。
【００２６】
本発明にしたがう化合物は、それらが分子内に１の塩化可能な窒素原子を含むとき、対応する有機又は無機酸とのアセトニトリル、テトラヒドロフランの如き有機溶媒中での反応により対応する塩に変換されうる。
【００２７】
有機酸の例は：シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、琥珀酸、クエン酸である。無機酸の例は：硝酸、塩酸、硫酸、リン酸である。硝酸での塩は好ましい。
【００２８】
１以上の不斉炭素原子を有する本発明に係る化合物は光学的に純粋なエナンチオマー、純粋なヂアステレオマー、エナンチオマー混合物、ヂアステレオマー混合物、エナンチオマーラセミ混合物、ラセミ体又はラセミ混合物として存在しうる。式（Ｉ）の化合物の全ての可能な異性体、立体異性体及び、特定の異性体を豊富に含む混合物を含む、それらの混合物もまた本発明の範囲内である。好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ、Ｌ、Ｘが請求項１中に定義されるとおりであり、及びＹが以下の意味を有する二価ラヂカルであるものである：
【００２９】
ａ）
直鎖の又は有枝鎖のＣ1−Ｃ20アルキレンであって、ハロゲン原子、ヒドロキシ、−ＯＮＯ2又はＴから成る群から選ばれる１以上の置換基で場合により置換されるもの、ここで、Ｔは−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ10アルキル）−ＯＮＯ2又は−Ｏ（Ｃ1−Ｃ10アルキル）−ＯＮＯ2である；
シクロアルキレン環内に５〜７の炭素原子を有するシクロアルキレンであって、上記環は側鎖Ｔ1で場合により置換されるもの、ここで、Ｔ1は直鎖の又は有枝鎖のＣ1−Ｃ10アルキルである；
ｂ）
【化１６】
ｃ）
【化１７】
式中、ｎは０〜２０の整数であり、及びｎ1は１〜２０の整数である；
【００３０】
ｄ）
【化１８】
式中：
ｎ1は上記に定義されるとおりであり、及びｎ2は０〜２の整数である；
Ｘ1は−ＯＣＯ−又は−ＣＯＯ−であり、及びＲ2はＨ又はＣＨ3である；
【００３１】
ｅ）
【化１９】
式中：
ｎ1、ｎ2、Ｒ2及びＸ1は上記に定義されるとおりである；
Ｙ1は−ＣＨ2−ＣＨ2−又は−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）n2−である；
【００３２】
ｆ）
【化２０】
式中：
ｎ1及びＲ2は上記に定義されるとおりであり、Ｒ3はＨ又は−ＣＯＣＨ3である；
ここで、Ｙがｂ）〜ｆ）の下に挙げられる二価ラヂカルから選ばれるとき、−ＯＮＯ2基は−（ＣＨ2）n1に結合される；
ｇ）
【化２１】
式中、Ｘ2は−Ｏ−又は−Ｓ−であり、ｎ3は１〜６の整数であり、及びＲ2は上記に定義されるとおりである；
【００３３】
ｈ）
【化２２】
式中：
ｎ4は０〜１０の整数である；
ｎ5は１〜１０の整数である；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7は同じであり又は異なり、及びＨ又は直鎖の若しくは有枝鎖のＣ1−Ｃ4アルキルである；
ここで、−ＯＮＯ2基は
【化２３】
に結合される；
ここで、ｎ5は上記に定義されるとおりである；
【００３４】
Ｙ2は窒素、酸素、硫黄から選ばれる１以上のヘテロ原子を含む、ヘテロ環状飽和の、不飽和の又は芳香族の５又は６員環であり、及び
【化２４】
から選ばれる。
【００３５】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、プロスタグランヂン残基Ｒがラタノプロスト、トラヴォプロスト、ウノプロストン及びクロプロステノールから成る群から選ばれる、好ましくはＲはラタノプロストであるものである。Ｘは好ましくは−Ｏ−又は−Ｓ−である；
一般式（Ｉ）の化合物の好ましい群は、Ｙが以下の意味を有する二価ラヂカルであるものである：
【００３６】
ａ）
直鎖の又は有枝鎖のＣ2−Ｃ6アルキレンであって、−ＯＮＯ2又はＴで場合により置換されるもの、ここで、Ｔは上記に定義されるとおりである；
ｂ）
【化２５】
式中：ｎは０〜５の整数であり、及びｎ1は１〜５の整数である；
ｇ）
【化２６】
式中、Ｘ2は−Ｏ−又は−Ｓ−であり、ｎ3は１であり、Ｒ2は上記に定義されるとおりである。
【００３７】
Ｙの最も好ましい意味は：
ａ）有枝鎖のＣ2−Ｃ6アルキレン又は直鎖の若しくは有枝鎖のＣ2−Ｃ6アルキレンであって、−ＯＮＯ2又はＴで場合により置換され、ここで、Ｔは請求項１中に定義されるとおりである；
ｂ）
【化２７】
式中、ｎは０であり、及びｎ1は１である；
ｇ）
【化２８】
式中、Ｘ2は−Ｏ−又は−Ｓ−であり、ｎ3は１であり、Ｒ2は水素である；
一般式（Ｉ）の化合物の他の好ましい群は、Ｙが以下の意味を有する二価ラヂカルであるものである：
【００３８】
ｄ）
【化２９】
式中
Ｘ1は−ＯＣＯ−又は−ＣＯＯ−であり、及びＲ2はＨ又はＣＨ3である；
Ｚは−（ＣＨ）n1−又はｂ）の下に上記に定義される二価ラヂカルであり、ここで、ｎは０〜５の整数である；
ｎ1は１〜５の整数であり、及びｎ2は０〜２の整数である；
【００３９】
ｅ）
【化３０】
式中：
Ｙ1は−ＣＨ2−ＣＨ2−（ＣＨ2）n2−；又は−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）n2−である；
Ｚは−（ＣＨ）n1−又はｂ）の下に上記に定義される二価ラヂカルである；
ｎ1、ｎ2、Ｒ2及びＸ1は上記に定義されるとおりである；
【００４０】
ｆ）
【化３１】
式中：
ｎ1及びＲ2は上記に定義されるとおりであり、Ｒ3はＨ又はＣＯＣＨ3である；
ここで、Ｙがｂ）〜ｆ）の下に挙げられる二価ラヂカルから選ばれるとき、−ＯＮＯ2基は−（ＣＨ2）n1に結合される；
【００４１】
ｈ）
【化３２】
式中：
ｎ4は０〜３の整数である；
ｎ5は１〜３の整数である；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7は同じであり、及びＨである；
及びここで、−ＯＮＯ2基は
【化３３】
に結合される；
【００４２】
Ｙ2は１又は２原子の窒素を含む、６員の飽和の、不飽和の又は芳香族のヘテロ環状環であり、及び、例えば
【化３４】
から選ばれる。
【００４３】
以下は本発明にしたがう好ましい化合物である：
【化３５】
【化３６】
【化３７】
【化３８】
【００４４】
【化３９】
【化４０】
【化４１】
【化４２】
【化４３】
【化４４】
【化４５】
【００４５】
【化４６】
【化４７】
【化４８】
【化４９】
【００４６】
【化５０】
【化５１】
【化５２】
【化５３】
【化５４】
【化５５】
【００４７】
【化５６】
【化５７】
【化５８】
【化５９】
【化６０】
【化６１】
【００４８】
上記に挙げられるように、本発明の目的はまた医薬分野において通常使用される非毒性補助剤及び／又は担体を含む、少なくとも式（Ｉ）の本発明に係る化合物を含む医薬組成物である。
【００４９】
好ましい投与経路は局所である。本発明に係る化合物は眼に許容される媒体中の溶液、懸濁物又はエマルジョン（分散物）として投与されうる。上記用語「眼に許容される媒体」は、本明細書中で使用されるとき、上記化合物と非反応性で、及び患者への投与に好適である物質又は物質の組み合わせをいう。
【００５０】
好ましいものは患者の眼への局所適用に好適な水性媒体である。
本発明に係る眼の組成物における使用に所望されうる他の成分は抗菌剤、保存剤、共溶媒、界面活性剤及び粘性強化剤を含む。
【００５１】
本発明はまた緑内障又は眼の高血圧の治療方法にも関し、前記方法は眼圧を減少させるため及び前記圧を減少した値に維持するために、有効な眼内圧を減少させる量の組成物を眼と接触させることにある。
【００５２】
プロスタグランヂンニトロ誘導体の用量は標準の臨床技術により決定されることができ、及びＰｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ， Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｉｎｃ．， Ｏｒａｄｅｌｌ， Ｎ． Ｊ．， ５８th Ｅｄ．， ２００４； Ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｂａｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ， Ｊ． Ｇ． Ｈａｒｄｍａｎ， Ｌ． ｅ． Ｌｉｍｂｉｒｄ， Ｔｅｎｔｈ Ｅｄ．中に報告される、対応する誘導されていない商業的に入手可能なプロスタグランヂン化合物について示されるものと同じ範囲内又はそれ未満である。
【００５３】
上記組成物は適用当たり０．１〜０．３０μｇ、特に１〜１０μｇの活性化合物を含む。
上記治療は、約３０μｌに対応する１滴の組成物が患者の眼に１日当たり約１〜２回投与される点で有利に行われうる。
【００５４】
本発明に係る化合物が、緑内障又は眼の高血圧の治療において有用であることが知られる他の医薬と共に、別々に又は組み合わせで使用されうることがさらに企図される。例えば、本発明に係る化合物は（ｉ）チモロール、ベタクソロール、レヴォブノロール等の如きベータ−ブロッカー（米国特許第４，９５２，５８１号を参照のこと）；（ｉｉ）ブリンゾラミドの如き炭酸脱水酵素阻害剤；（ｉｉｉ）アプラクロニヂン又はブリモニヂンの如きクロニヂン誘導体を含むアドレナリン性アゴニスト（米国特許第５，８１１，４４３号を参照のこと）と混合されうる。上記に報告される化合物のニトロオキシ誘導体、例えば、米国特許第６，２４２，４３２号中に示されるものの如きベータ−ブロッカーのニトロオキシ誘導体との組み合わせもまた企図される。
【００５５】
本発明に係る化合物は以下のように合成されうる。
合成手順
上記に定義される一般式（Ｉ）の化合物は
ｉ）式（ＩＩＩ）の化合物
【化６２】
｛式中
Ｌは上記に定義されるとおりである；ＰはＨ又はトリメチルシリル、第三−ブチル−ヂメチルシリル又はアセチルの如きシリルエーテル及びＴ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ “Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”， Ｈａｒｖａｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ， １９８０， ２nd ｅｄｉｔｉｏｎ， ｐ．１４−１１８中に示されるものの如きヒドロキシル保護基である；Ｗは−ＯＨ、Ｃｌ又は−ＯＣ（Ｏ）Ｒ1であり、ここで、Ｒ1は直鎖の又は有枝鎖のＣ1−Ｃ5アルキルである｝
を式（ＩＶ）の化合物Ｚ−Ｙ−Ｑ
｛ここで、Ｙは上記に定義されるとおりであり、ＺはＨＸ又はＺ1であり、Ｘは上記に定義されるとおりであり、及びＺ1は塩素、臭素、ヨー素、メシル、トシルから成る群から選ばれる；Ｑは−ＯＮＯ2又はＺ1である｝
と反応することにより、及び
【００５６】
ｉｉ）ＱがＺ1であるとき、段階ｉ）において得られた化合物をアセトニトリル、テトラヒドロフラン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、ＤＭＦの如き好適な有機溶媒中での硝酸銀、硝酸リチウム、硝酸ナトリウム、硝酸カリウム、硝酸マグネシウム、硝酸カルシウム、硝酸鉄、硝酸亜鉛又は硝酸テトラアルキルアンモニウム（ここで、アルキルはＣ1−Ｃ10アルキルである）の如き硝酸源との反応によりニトロ誘導体に変換することにより
得られることができ、上記反応は暗室で、室温〜上記溶媒の沸騰温度の温度で行われる。好ましい硝酸源は硝酸銀であり、及び
【００５７】
ｉｉｉ）場合により段階ｉ）又はｉｉ）において得られた化合物をＴ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ “Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”， Ｈａｒｖａｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ， １９８０， ２nd ｅｄｉｔｉｏｎ， ｐ．６８−８６中に示されるように脱保護する。フッ化イオンはシリルエーテル保護基を除去するための好ましい方法である。
【００５８】
Ｗが−ＯＨであり、Ｐ及びＸ1が上記に定義されるとおりである式（ＩＩＩ）の化合物の、Ｙ及びＱが上記に定義されるとおりであり、ＺがＨＸである式（ＩＶ）の化合物との反応はヂシクロヘキシルカルボヂイミド（ＤＣＣ）又はＮ’−（３−ヂメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボヂイミド塩酸塩（ＥＤＡＣ）の如き脱水剤及びＮ，Ｎ−ヂメチルアミノピリヂン（ＤＭＡＰ）の如き触媒の存在下で行われうる。上記反応はＮ，Ｎ’−ヂメチルフォルムアミド、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ヂオキサン、ポリハロゲン化脂肪族炭化水素の如き不活性有機溶媒中で−２０℃〜４０℃の温度で行われる。上記反応は３０分間〜３６時間の時間範囲内で完了される。
【００５９】
Ｗが−ＯＨであり、及びＰがＨである式（ＩＩＩ）の化合物は商業的に入手可能である。
Ｗが−ＯＨであり、及びＰがヒドロキシル保護基である式（ＩＩＩ）の化合物は、例えばＴ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ “Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”， Ｈａｒｖａｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ， １９８０， ２nd ｅｄｉｔｉｏｎ， ｐ．１４−１１８中に示されるように、本分野において周知のように、ＰがＨである対応する化合物から調製されうる。Ｗが−ＯＣ（Ｏ）Ｒ1であり、ここで、Ｒ1が上記に定義されるとおりであり、及びＰがＨ又はヒドロキシル保護基である式（ＩＩＩ）の化合物の、Ｙが上記に定義されるとおりであり、Ｚが−ＯＨであり、及びＱが−ＯＮＯ2である式（ＩＶ）の化合物との反応はＮ，Ｎ−ヂメチルアミノピリヂン（ＤＭＡＰ）の如き触媒の存在下で行われうる。上記反応はＮ，Ｎ’−ヂメチルフォルムアミド、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ヂオキサン、ポリハロゲン化脂肪族炭化水素の如き不活性有機溶媒中で−２０℃〜４０℃の温度で行われる。上記反応は３０分間〜３６時間の時間範囲内で完了される。
【００６０】
Ｗが−ＯＣ（Ｏ）Ｒ1であり、及びＰがＨである式（ＩＩＩ）の化合物は、Ｗが−ＯＨである対応する酸から−２０℃〜４０℃の温度でのＮ，Ｎ’−ヂメチルフォルムアミド、テトラヒドロフラン、ポリハロゲン化脂肪族炭化水素の如き不活性有機溶媒中でのトリエチルアミンの如き非求核塩基の存在下でのイソブチルクロロフォルメート、エチルクロロフォルメートの如きクロロフォルメートとの反応により得られうる。上記反応は１〜８時間の時間範囲内で完了される。
【００６１】
Ｗが−ＯＨであり、及びＰがＨである式（ＩＩＩ）の化合物の、Ｙが上記に定義されるとおりであり、ＺがＺ1であり、及びＱが−ＯＮＯ2である式（ＩＶ）の化合物との反応は−２０℃〜４０℃、好ましくは５℃〜２５℃の温度でＮ，Ｎ’−ヂメチルフォルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、ポリハロゲン化脂肪族炭化水素の如き不活性有機溶媒中で１，８−ヂアザバイシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ−ヂイソプロピルエチルアミン、ヂイソプロピルアミンの如き有機塩基又はアルカリ土壌金属炭酸塩又は水酸化物、炭酸カリウム、炭酸セシウムの如き無機塩基の存在下で行われうる。上記反応は１〜８時間の時間範囲内で完了される。Ｚ1が塩素又は臭素から選ばれるとき、上記反応はＫＩの如きヨー素化合物の存在下で行われる。
【００６２】
ＷがＣｌであり、及びＰが上記に定義されるとおりである式（ＩＩＩ）の化合物の、Ｙが上記に定義されるとおりであり、Ｚが−ＯＨであり、及びＱが−ＯＮＯ2である式（ＩＶ）の化合物との反応はＮ，Ｎ−ヂメチルアミノピリヂン（ＤＭＡＰ）、トリエチルアミン、ピリヂンの如き有機塩基の存在下で行われうる。上記反応は−２０℃〜４０℃の温度でＮ，Ｎ’−ヂメチルフォルムアミド、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ヂオキサン、ポリハロゲン化脂肪族炭化水素の如き不活性有機溶媒中で行われる。上記反応は３０分間〜３６時間の時間範囲内で完了される。
【００６３】
ＷはＣｌである式（ＩＩＩ）の化合物はＷが−ＯＨである対応する酸からトルエン、クロロフォルム、ＤＭＦの如き不活性溶媒中での塩化チオニル又はオキサリル、ＰIII又はＰVのハライドとの反応により得られうる。
【００６４】
Ｙは上記に定義されるとおりである式ＨＯ−Ｙ−ＯＮＯ2の化合物は以下のように得られうる。商業的に入手可能な又は周知の反応により合成される対応するヂオール誘導体は周知の反応により、例えば、トルエン、クロロフォルム、ＤＭＦ等の如き不活性溶媒中での塩化チオニル又はオキサリル、ＰIII又はＰVのハライド、塩化メシル、塩化トシルとの反応により、Ｚ1が上記に定義されるとおりであるＨＯ−Ｙ−Ｚ1に変換される。ニトロ誘導体への変換は上記に示されるように行われる。あるいは、上記ヂオール誘導体は文献中で周知の方法にしたがって−５０℃〜０℃に及ぶ温度での硝酸及び無水酢酸との反応により硝化されうる。
【００６５】
Ｙ及びＺ1が上記に定義されるとおりである式Ｚ1−Ｙ−ＯＮＯ2の化合物は、上記に示されるニトロ誘導体への変換により、商業的に入手可能な又は文献中で周知の方法にしたがって合成されるハロゲン誘導体Ｚ1−Ｙ−Ｈａｌから得られうる。
【００６６】
Ｘ、Ｙ及びＺ1が上記に定義されるとおりである式Ｈ−Ｘ−Ｙ−Ｚ1の化合物は、周知の反応により、例えば、トルエン、クロロフォルム、ＤＭＦ等の如き不活性溶媒中での塩化チオニル又はオキサリル、ＰIII又はＰVのハライド、塩化メシル、塩化トシルとの反応により、商業的に入手可能な又は文献中で周知の方法にしたがって合成されるヒドロキシル誘導体Ｈ−Ｘ−Ｙ−ＯＨから得られうる。
【実施例】
【００６７】
以下の実施例は本発明を限定することなく、本発明をさらに例示するためのものである。
実施例１
［１Ｒ−［１α（Ｚ），２α（Ｒ*），３α，５α］］−７−［３，５−ヂヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）シクロペンチル］−５−ヘプテン酸４−（ニトロオキシ）ブチルエステル（化合物１）の合成
Ｉ 合成経路
【化６３】
【００６８】
ＩＩ 実験
ＩＩ．１ ４−ブロモブタノールの調製
テトラヒドロフラン（１２．５ｇ、１７３ｍｍｏｌ）を５〜１０℃まで冷却した反応器内に窒素下で満たした。臭化水素（７．０ｇ、８６．５ｍｍｏｌ）をその後ゆっくりと添加し、及び上記反応媒体を５〜１０℃で４．５時間にわたり攪拌した。上記混合物を２２．５ｇの冷水で希釈し、及びこの溶液のｐＨを温度を５〜１０℃に保ちながら２７．６５％の水酸化ナトリウム（２．０ｇ）を添加することによりｐＨ＝５〜７に合わせた。上記溶液をその後ヂクロロメタン（１３．２５ｇ）で２回抽出した。上記混合した有機相を２５％塩水（７．５ｇ）で洗浄し、２７．６５％の水酸化ナトリウムでｐＨ＝６〜７に合わせ、及び硫酸マグネシウム上で乾燥させた。ヂクロロメタンを蒸留して除き、及び粗い４−ブロモブタノール（１０．３ｇ、６６．９ｍｍｏｌ）を約７７％の収率で得た。
【００６９】
ＩＩ．２ 硝酸４−ブロモブチルの調製
−５〜５℃まで冷却した反応器内で、発煙硝酸（８．５ｇ、１３５ｍｍｏｌ）をヂクロロメタン（１８．０ｇ、２１２ｍｍｏｌ）中の９８％硫酸（１３．０ｇ、１３０ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと添加した。４−ブロモブタノール（１０．２ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）をその後この混合物に添加し、及び上記反応媒体を−５〜５℃で２〜５時間にわたり攪拌した。上記混合物を温度を−５℃〜３℃に保ちながら冷水（１１０ｇ）に注いだ。注いだ後、上部の水相をヂクロロメタンで抽出し、及び上記混合した有機相を水で洗浄し、２７．６５％の水酸化ナトリウムの添加によりｐＨ＝６〜７に合わせ、塩水で洗浄し、及び硫酸マグネシウム上で乾燥させた。ヂクロロメタンを真空下で蒸留して除き、及び粗い硝酸４−ブロモブチル（１２．７ｇ、６４．１ｍｍｏｌ）を約９６％の収率で得た。
【００７０】
ＩＩ．３ ［１Ｒ−［１α（Ｚ），２β（Ｒ*），３α，５α］］−７−［３，５−ヂヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）シクロペンチル］−５−ヘプテン酸４−（ニトロオキシ）ブチルエステルの調製
ラタノプロスト酸（９７．７％、Ｓ−異性体＜１％）（２１３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を５．０ｇの無水ＤＭＦ中に溶解した。Ｋ2ＣＯ3（２０６ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、ＫＩ（７７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及び硝酸４−ブロモブチル（８０５ｍｇ、塩化メチレン中２５％ ｗ／ｗ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応混合物をロータリーエヴァポレーター上で４５〜５０℃で熱し及び攪拌した。
１．５時間後、ＴＬＣ（Ｓｉ、ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ、５％）は出発の酸を全く示さなかった。
【００７１】
上記反応混合物を１００ｍｌの酢酸エチルで希釈し、塩水（３×５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、及び蒸発させ、黄色がかった油（４２０ｍｇ）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ／13Ｃ ＮＭＲはいくらかの出発の硝酸４−ブロモブチル及びＤＭＦを伴う主要な生成物として標的分子を示した。ＨＰＬＣは出発の酸を全く示さなかった。残留の溶媒、硝酸４−ブロモブチル及び標的エステルは主要なピークであった。ブチル硝酸エステルはラタノプロストと同様のＵＶスペクトルを示し、及び相対的リテンション時間は予想どおりであった。
器械：Ｂｒｕｋｅｒ ３００ＭＨｚ
溶媒：ＣＤＣｌ3
【化６４】
【００７２】
実施例２
［１Ｒ−［１α（Ｚ），２β（Ｒ*），３α，５α］］−７−［３，５−ヂヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）シクロペンチル］−５−ヘプテン酸［２−メトキシ−４−［２−プロペノイルオキシ（４−ニトロオキシブチル）］］フェニルエステル（化合物１１）の合成
【００７３】
Ａ）フェルラ酸４−（ブロモ）ブチルエステルの調製
テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中のフェルラ酸（１ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルフォスフィン（２．７ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）及びテトラブロモメタン（３．４１ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を添加した。上記混合物を室温で４時間攪拌した。上記混合物をろ過し、及び上記溶媒を真空下で蒸発させた。上記粗い残留物をシリカゲルクロマトグラフィー、溶離液ｎ−ヘキサン／酢酸エチル ７／３により精製した。生成物（０．７７ｇ）を黄色固体として得た。（収率４６％）
Ｍ．ｐ．＝８３〜８８℃
【００７４】
Ｂ）フェルラ酸４−（ニトロオキシ）ブチルエステルの調製
アセトニトリル（５０ｍｌ）中の化合物Ａ（０．８ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）及び硝酸銀（１．２ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）の溶液を４０℃で暗室で１６時間攪拌した。上記沈殿物（銀塩）をろ過して除き、及び上記溶媒を真空下で蒸発させた。上記残留物をフラッシュクロマトグラフィー、溶離液ｎ−ヘキサン／酢酸エチル ７２／２５により精製した。生成物（０．４ｇ）を白色粉末として得た（収率５３％）。
Ｍ．ｐ．＝６３〜６４℃
【００７５】
Ｃ）［１Ｒ−［１α（Ｚ），２β（Ｒ*），３α，５α］］−７−［３，５−ヂヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）シクロペンチル］−５−ヘプテン酸［２−メトキシ−４−［２−プロペノイルオキシ（４−ニトロオキシブチル）］］フェニルエステルの調製
乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中のラタノプロスト酸（０．２ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、不活性気体中で、フェルラ酸４−（ニトロオキシ）ブチルエステル（０．３２ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（触媒量）を添加した。上記反応を０℃で冷却し、及びＥＤＡＣ（０．１４ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応を室温で２４時間攪拌した。上記溶液を水及びクロロフォルムで処理し、有機層を硫酸ナトリウムで無水化し、及び減圧下で濃縮させた。上記残留物をフラッシュクロマトグラフィー、溶離液ｎ−ヘキサン／酢酸エチル ３／７により精製した。生成物（０．２ｇ）を得た。
【化６５】
【００７６】
実施例３
［１Ｒ−［１α（Ｚ），２β（Ｒ*），３α，５α］］−７−［３，５−ヂヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）シクロペンチル］−５−ヘプテン酸３−（ニトロオキシメチル）フェニルエステル（化合物４）の合成
【００７７】
１． ３−［（ブロモ）メチル］フェノールの調製
３−［（ヒドロキシ）メチル］フェノールをアセトニトリル（３００ｍｌ）及びヂクロロメタン（９００ｍｌ）中に溶解し、及び生ずる混合物をアルゴン下で維持されたフラスコ中に注いだ；磁気攪拌を使用した。上記溶液をその後氷浴で冷却し、及び四臭化炭素及びトリフェニルフォスフィンを添加した。後者を温度を約２〜３℃に維持するために少量ずつ添加した。
【００７８】
上記溶液を２〜３℃で１時間、及びその後室温でさらなる１時間攪拌した。
この期間後、（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル ３／７を溶離液として用いて、ＴＬＣによりチェックされる）反応転換を完了した。得られた混合物を減圧下で蒸発させ、及び５００ｍｌの石油エーテル及び５００ｍｌのＥｔＯＡｃを２ｌ丸底フラスコ中の生ずる黄色い濃い油に添加した。粘る固体が形成された。上記混合物を室温で一晩攪拌し、及び続いてろ過し、及び減圧下で濃縮させ、約５０ｇの油っぽい残留物を得た。上記油を６００ｇのシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル ２／８を溶離液として用いて精製した。さらなる精製は生ずる臭化物を石油エーテルから結晶化することにより達成された。白色固体が得られた（２４ｇ、６４％）。
【００７９】
分析
ＴＬＣ：（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル ３／７）Ｒｆ＝０．４
ＨＰＬＣ純度：＞９８％
ＦＴ−ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３２５２，１５８９，１４７９，１３９２，１２７０，１２０８，１１５５，９５２，８８０，７９１，７４１，６８６．
【００８０】
２． ３−［（ニトロオキシ）メチル］フェノールの調製
３−［（ブロモ）メチル］フェノールを３０ｍｌのアセトニトリル中に溶解し、及びアルゴン下で０〜５℃で光源から遠く離されたフラスコ中に注いだ；磁気攪拌を使用した。硝酸銀をその後これらの条件下で、温度を５℃未満に維持しながら添加した。上記反応過程をＴＬＣ（溶離液としてＥｔＯＡｃ／石油エーテル ３／７）により追った。４時間３０分後、上記転換を完了した。上記反応混合物をその後ろ過し、上記沈殿した固体をＥｔ2Ｏで洗浄し、及び上記ろ過物を２のバッチに分けた。第一のバッチ（１５ｍｌ）をアルゴン下及び−２０℃のアセトニトリル溶液中に維持した。第二のバッチ（１５ｍｌ）を以下のようにワークアップした。上記アセトニトリル溶液を減圧下で濃縮させ、及び生ずる油をヂクロロメタン（１５ｍｌ）中に溶解し、及び塩水（１５ｍｌ）で洗浄した。有機相を分離し、及び水相をヂクロロメタン（２×２５ｍｌ）で２回抽出した。混合した有機相をその後ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、及び蒸発させた。上記残留物を４０ｇのシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル ２／８を溶離液として用いて精製した。上記硝酸塩を油（０．６ｇ、６７％）として得た。
【００８１】
分析
ＴＬＣ：（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル ３／７）Ｒｆ＝０．３５
ＨＰＬＣ 純度：＞９８％
ＭＳ（ＥＳＩ−）：１６８（Ｍ+−１）
ＦＴ−ＩＲ（ストレートの油、ｃｍ-1）：３３６５，１６３２，１５９９，１４５９，１２８２，１１６０，９２３，８６７，７９３，７５７．
【化６６】
【００８２】
３． ［１Ｒ−［１α（Ｚ），２β（Ｒ*），３α、５α］］−７−［３，５−ヂヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）シクロペンチル］−５−ヘプテン酸３−（ニトロオキシメチル）フェニルエステルの調製
クロロフォルム（２０ｍｌ）中のラタノプロスト酸（０．１１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、不活性気体中で、３−（ニトロオキシメチル）フェノール（０．０１ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（触媒量）を添加した。上記反応を０℃で冷却し、及びＥＤＡＣ（０．０８ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応を室温で２４時間攪拌した。上記溶液を水で処理し、上記有機層を硫酸ナトリウムで無水化し、及び減圧下で濃縮させた。上記残留物をフラッシュクロマトグラフィー、溶離液ｎ−ヘキサン／酢酸エチル ３／７により精製した。生成物（０．１ｇ）を得た。
【化６７】
【００８３】
実施例４
［１Ｒ−［１α（Ｚ），２β（Ｒ*），３α，５α］］−７−［３，５−ヂヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）シクロペンチル］−５−ヘプテン酸４−（ニトロオキシメチル）ベンジルエステル（化合物９）の合成
【００８４】
Ａ）［１Ｒ−［１α（Ｚ），２β（Ｒ*），３α，５α］］−７−［３，５−ヂヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）シクロペンチル］−５−ヘプテン酸４−（ブロモメチル）ベンジルエステル
【００８５】
クロロフォルム（５０ｍｌ）中のラタノプロスト酸（０．５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、不活性気体中で、４−（ブロモメチル）ベンジルアルコール（０．４ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（触媒量）を添加した。上記反応を０℃で冷却し、及びＥＤＡＣ（０．３７ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応を室温で５時間攪拌した。上記溶液を水で処理し、上記有機層を硫酸ナトリウムで無水化し、及び減圧下で濃縮させた。上記残留物をフラッシュクロマトグラフィー、溶離液ｎ−ヘキサン／酢酸エチル ３／７により精製した。生成物（０．４７ｇ）を得た。
【００８６】
Ｂ）［１Ｒ−［１α（Ｚ），２β（Ｒ*），３α，５α］］−７−［３，５−ヂヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）シクロペンチル］−５−ヘプテン酸４−（ニトロオキシメチル）ベンジルエステル
【００８７】
アセトニトリル（５０ｍｌ）中の化合物Ａ（０．４ｇ、０．７ｍｍｏｌ）及び硝酸銀（０．２３ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液を４０℃で暗室で４時間攪拌した。上記沈殿物（銀塩）をろ過して除き、及び上記溶媒を真空下で蒸発させた。上記残留物をフラッシュクロマトグラフィー、溶離液ｎ−ヘキサン／酢酸エチル ７／３により精製した。生成物（０．１５ｇ）を油として得た。
【化６８】
【００８８】
実施例５
［１Ｒ−［１α（Ｚ），２β（Ｒ*），３α，５α］］−７−［３，５−ヂヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）シクロペンチル］−５−ヘプテン酸３−（ニトロオキシ）プロピルエステル（化合物７８）の合成
【００８９】
上記化合物はラタノプロスト酸及び３−ブロモプロパノールから出発して実施例４中に示される手順を用いて合成される。
【００９０】
実施例６
［１Ｒ−［１α（Ｚ），２β（Ｒ*），３α，５α］］−７−［３，５−ヂヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）シクロペンチル］−５−ヘプテン酸２−（ニトロオキシ）エチルエステル（化合物７７）の合成
【００９１】
上記化合物はラタノプロスト酸及び２−ブロモエタノールから出発して実施例４中に示される手順を用いて合成される。
【００９２】
実施例７
［１Ｒ−［１α（Ｚ），２β（Ｒ*），３α，５α］］−７−［３，５−ヂヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）シクロペンチル］−５−ヘプテン酸６−（ニトロオキシ）ヘキシルエステル（化合物７９）の合成
【００９３】
上記化合物はラタノプロスト酸及び６−ブロモヘキサノールから出発して実施例４中に示される手順を用いて合成される。
【００９４】
実施例８
［１Ｒ−［１α（Ｚ），２β（Ｒ*），３α，５α］］−７−［３，５−ヂヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）シクロペンチル］−５−ヘプテン酸２−（ニトロオキシ）−１−メチルエチルエステル（化合物８０）の合成
【００９５】
上記化合物はラタノプロスト酸及び１−ブロモ−２−プロパノールから出発して実施例４中に示される手順を用いて合成される。
【００９６】
実施例９
［１Ｒ−［１α（Ｚ），２β（Ｒ*），３α，５α］］−７−［３，５−ヂヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）シクロペンチル］−５−ヘプテン酸２−（ニトロオキシ）プロピルエステル（化合物８１）の合成
【００９７】
上記化合物はラタノプロスト酸及び２−クロロ−１−プロパノールから出発して実施例４中に示される手順を用いて合成される。
【００９８】
実施例１０
［１Ｒ−［１α（Ｚ），２β（Ｒ*），３α，５α］］−７−［３，５−ヂヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）シクロペンチル］−５−ヘプテン酸２−（ニトロオキシ）−１−（ニトロオキシメチル）エチルエステル（化合物８２）の合成
【００９９】
上記化合物はラタノプロスト酸及び１，３−ヂブロモ−２−プロパノールから出発して実施例４中に示される手順を用いて合成される。
【０１００】
実施例１１
［１Ｒ−［１α（Ｚ），２β（Ｒ*），３α，５α］］−７−［３，５−ヂヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）シクロペンチル］−５−ヘプテン酸［２−メトキシ−４−［２−プロペノイルオキシ（２−ニトロオキシエチル）］］フェニルエステル（化合物８３）の合成
【０１０１】
上記化合物はラタノプロスト酸及びフェルラ酸２−（ニトロオキシ）エチルエステルから出発して実施例２中に示される手順を用いて合成される。
【０１０２】
実施例１２
［１Ｒ−［１α（Ｚ），２β（Ｒ*），３α，５α］］−７−［３，５−ヂヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）シクロペンチル］−５−ヘプテン酸２−メトキシ−４−［２−プロペノイルオキシ（３−ニトロオキシメチルフェニル）］］フェニルエステル（化合物８４）の合成
【０１０３】
上記化合物はラタノプロスト酸及びフェルラ酸３−（ニトロオキシメチル）フェニルエステルから出発して実施例２中に示される手順を用いて合成される。
【０１０４】
実施例１３
［１Ｒ−［１α（Ｚ），２β（Ｒ*），３α，５α］］−７−［３，５−ヂヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）シクロペンチル］−５−ヘプテン酸２−メトキシ−４−［２−プロペノイルオキシ（４−ニトロオキシメチルベンジル）］］フェニルエステル（化合物８５）の合成
【０１０５】
上記化合物はラタノプロスト酸及びフェルラ酸４−（ニトロオキシメチル）ベンジルエステルから出発して実施例２中に示される手順を用いて合成される。
【０１０６】
実施例１４
［１Ｒ−［１α（Ｚ），２β（Ｒ*），３α，５α］］−７−［３，５−ヂヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）シクロペンチル］−５−ヘプテン酸（４−ニトロオキシメチル）フェニルエステル（化合物６）の合成
【０１０７】
上記化合物はラタノプロスト酸及び４−（クロロメチル）フェニルエステルから出発して実施例４中に示される手順を用いて合成される。
【０１０８】
実施例１５
［１Ｒ−［１α（Ｚ），２β（Ｒ*），３α，５α］］−７−［３，５−ヂヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）シクロペンチル］−５−ヘプテン酸（３−ニトロオキシメチル）ベンジルエステル（化合物８）の合成
【０１０９】
上記化合物はラタノプロスト酸及び４−（ブロモメチル）ベンジルエステルから出発して実施例４中に示される手順を用いて合成される。
【０１１０】
実施例１６
［１Ｒ−［１α（Ｚ），２α（Ｒ*），３α，５α］］−７−［３，５−ヂヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）シクロペンチル］−５−ヘプテン酸４−（ニトロオキシ）ブチルエステル（化合物１）を用いた眼科用組成物の調製
【表１】
【０１１１】
緩衝液：
ＮａＣｌ ４．１ｍｇ／ｍｌ
ＮａＨ2ＰＯ4（無水物） ４．７４ｍｇ／ｍｌ
ＮａＨ2ＰＯ4（一水和物） ４．６ｍｇ／ｍｌ
注入用水 十分量
【０１１２】
実施例１７
一酸化窒素仲介活性の評価
眼の中の細胞内での環状グアノシン−３’，５’一リン酸（ｃＧＭＰ）の形成は眼房水流動の制御に関する。したがって、ｃＧＭＰ値の上昇は減少した眼房水生成及び眼内圧の減少を引き起こす。
我々はよく確立された細胞分析において試験薬物のｃＧＭＰ形成に対する効果を計測した。
【０１１３】
未分化褐色細胞腫（ＰＣ１２）を使用した。単層細胞を７．４の最終ｐＨで１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、５ｍＭ ＭｇＣｌ2及び０．０５％アスコルビン酸で強化した及び１００μＭのフォスフォヂエステラーゼ阻害剤、イソメチル−ブチル−キサンチン（ＩＢＭＸ）、３０μＭのグアニリルサイクラーゼ阻害剤、ＹＣ−１、及び適切な濃度の試験薬物を含むＨａｎｋ’ｓ Ｂａｌａｎｃｅｄ Ｓａｌｔ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ中で４５分間インキュベートした。上記反応をインキュベーション緩衝液の除去、続いて５０Ｌの１００％氷冷エタノールの添加により終わらせた。上記プレートをその後熱い空気流の下で乾燥させ、及び残留物を溶解し、抽出し、及び商業的に入手可能な環状ｃＧＭＰ酵素免疫分析キットを用いて分析した。
【０１１４】
結果は表１中に報告される。異なる濃度のさまざまなラタノプロストニトロ誘導体（１〜５０μＭ）の同時適用は濃度依存的様式でｃＧＭＰ蓄積を誘発した。
これらの効果は親薬物ラタノプロストでは見られず、上記効果は外因性ＮＯの放出に因ることを示した。
【０１１５】
表１
ラタノプロスト及びそれぞれのニトロ誘導体のラット褐色細胞腫細胞におけるｃＧＭＰ蓄積に対する有効性及び効果
【表２】
ＥＣ50＝最大応答の半分を作出するのに有効な濃度
Ｅmax＝最大効果
【０１１６】
実施例１８
ラタノプロストニトロ誘導体の眼内圧に対する効果の評価
３〜５ｋｇｓの体重の雄ＮＺＷウサギをこの研究において使用した。簡単に述べると、減少する眼内圧（ＩＯＰ）でのラタノプロストニトロ誘導体（化合物４、実施例３）の能力を、眼内圧の安定な増大が達せられる後まで０．２５％カルボマー溶液滴注の前眼房内注入で事前処理した動物において試験した。この特定の研究において、試験薬物を０．００５％のコントロール又は試験化合物を含む生理学的溶液で、１滴／眼／日の投与スケヂュールで１の眼に１週間に５日間投与した。ＩＯＰを毎週２〜３回、全部で４週間、薬物適用後３時間モニターした。この濃度は緑内障患者において観察されるＩＯＰの増大を治療するためにクリニックにおいて現在使用されるラタノプロストイソプロピルエステルの濃度を反映するので、この濃度を選択した。さらに、それぞれの訪問で、ｃＧＭＰ、ｃａｍｐ及び亜硝酸／硝酸内容量のさらなる生化学評価のために、リドカイン麻酔下で両方の眼から３０ゲージの針を用いて約２００μｌの眼房水を回収した。
【０１１７】
眼内への０．２５％カルボマー溶液の滴注は約４０ｍｍＨｇまでのＩＯＰの甚大な増大をもたらし、それはその後安定なままであった。しかしながら、方法の節中に概略される用量スケヂュールでの化合物４（実施例３）の投与は７日間の繰り返される処置の間に約５０％及び研究の終わりまでに６５％超これらの動物の眼内圧を減少させた（表２を参照のこと）。対照的に、ラタノプロスト酸（データは示されていない）及びそのイソプロピル誘導体は目に見えるほどの変化は誘発しなかった（表２を参照のこと）。ラタノプロストはウサギにおいて実質的には有効でないことを証明する入手可能な文献を考慮すれば、観察された効果は親化合物よりむしろラタノプロストニトロ誘導体上の一酸化窒素（ＮＯ）基の存在に帰するようである。
【０１１８】
眼内の眼房水中のｃＧＭＰ、ｃＡＭＰ及びＮＯｘの生化学計測はこれらの動物のＩＯＰを減少させることでのＮＯの役割をさらに支持した。実際に、表３中に示されるように、ｃＧＭＰ及びＮＯｘの程度は４週間の処置にわたり化合物４（実施例３）の適用後に増大した。眼内ｃＡＭＰの量はこれらの動物において変わらないままであったので、これらの効果は非常に特異的であることがわかる。ラタノプロストイソプロピルエステルは、それぞれのニトロ誘導体の用量と等しいモル用量で与えられたとき、ｃＧＭＰ、ｃＡＭＰ又は亜硝酸の値にあまり影響しなかった（表３を参照のこと）。
【０１１９】
表２
前（処置前）及び等モルのラタノプロストイソプロピルエステル又はそれぞれのニトロ誘導体の眼滴注後の、ＩＯＰにおける刺激カルボマー誘発増大の反転
【表３】
【０１２０】
表３
ラタノプロストイソプロピルエステル及びそれぞれのニトロ誘導体の、カルボマー処置ウサギにおけるｃＧＭＰ、ｃＡＭＰ及びＮＯｘ内容量に対する効果
【表４】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）の化合物：
【化１】
｛式中、Ｒは式（ＩＩ）のプロスタグランヂン残基：
【化２】
であり、ここで、シンボル
【化３】
は単結合又は二重結合を示す；
Ｌは以下の基：
【化４】
から選ばれる；
Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−である；
Ｙは以下の意味を有する二価ラヂカルである：
ａ）
直鎖の又は有枝鎖のＣ1−Ｃ20アルキレンであって、ハロゲン原子、ヒドロキシ、−ＯＮＯ2又はＴから成る群から選ばれる１以上の置換基で場合により置換されるもの、ここで、Ｔは−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ10アルキル）−ＯＮＯ2又は−Ｏ（Ｃ1−Ｃ10アルキル）−ＯＮＯ2である；
シクロアルキレン環内に５〜７の炭素原子を有するシクロアルキレンであって、上記環は側鎖Ｔ1で場合により置換されるもの、ここで、Ｔ1は直鎖の又は有枝鎖のＣ1−Ｃ10アルキルである；
ｂ）
【化５】
ｃ）
【化６】
式中、ｎは０〜２０の整数であり、及びｎ1は１〜２０の整数である；
ｄ）
【化７】
式中
Ｘ1は−ＯＣＯ−又は−ＣＯＯ−であり、及びＲ2はＨ又はＣＨ3である；
Ｚは−（ＣＨ）n1−又はｂ）の下に上記に定義される二価ラヂカルである；
ｎ1は上記に定義されるとおりであり、及びｎ2は０〜２の整数である；
ｅ）
【化８】
式中：
Ｙ1は−ＣＨ2−ＣＨ2−（ＣＨ2）n2−；又は−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）n2−である；
Ｚは−（ＣＨ）n1−又はｂ）の下に上記に定義される二価ラヂカルである；
ｎ1、ｎ2、Ｒ2及びＸ1は上記に定義されるとおりである；
ｆ）
【化９】
式中：
ｎ1及びＲ2は上記に定義されるとおりであり、Ｒ3はＨ又は−ＣＯＣＨ3である；
ここで、Ｙがｂ）〜ｆ）の下に挙げられる二価ラヂカルから選ばれるとき、−ＯＮＯ2基は−（ＣＨ2）n1に結合される；
ｇ）
【化１０】
式中、Ｘ2は−Ｏ−又は−Ｓ−であり、ｎ3は１〜６の整数であり、及びＲ2は上記に定義されるとおりである；
ｈ）
【化１１】
式中：
ｎ4は０〜１０の整数である；
ｎ5は１〜１０の整数である；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7は同じであり又は異なり、及びＨ又は直鎖の若しくは有枝鎖のＣ1−Ｃ4アルキルである；
ここで、−ＯＮＯ2基は
【化１２】
に結合される；
ここで、ｎ5は上記に定義されるとおりである；
Ｙ2は窒素、酸素、硫黄から選ばれる１以上のヘテロ原子を含む、ヘテロ環状飽和の、不飽和の又は芳香族の５又は６員環であり、及び
【化１３】
から選ばれる。｝又はその医薬として許容される塩又は立体異性体。
【請求項２】
式中、Ｒ、Ｌ、Ｘは請求項１中に定義されるとおりであり、及びＹは以下の意味を有する二価ラヂカルである：
ａ）
直鎖の又は有枝鎖のＣ1−Ｃ20アルキレンであって、ハロゲン原子、ヒドロキシ、−ＯＮＯ2又はＴから成る群から選ばれる１以上の置換基で場合により置換されるもの、ここで、Ｔは−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ10アルキル）−ＯＮＯ2又は−Ｏ（Ｃ1−Ｃ10アルキル）−ＯＮＯ2である；
シクロアルキレン環内に５〜７の炭素原子を有するシクロアルキレンであって、上記環は側鎖Ｔ1で場合により置換されるもの、ここで、Ｔ1は直鎖の又は有枝鎖のＣ1−Ｃ10アルキルである；
ｂ）
【化１４】
ｃ）
【化１５】
式中、ｎは０〜２０の整数であり、及びｎ1は１〜２０の整数である；
ｄ）
【化１６】
式中：
ｎ1は上記に定義されるとおりであり、及びｎ2は０〜２の整数である；
Ｘ1は−ＯＣＯ−又は−ＣＯＯ−であり、及びＲ2はＨ又はＣＨ3である；
ｅ）
【化１７】
式中：
ｎ1、ｎ2、Ｒ2及びＸ1は上記に定義されるとおりである；
Ｙ1は−ＣＨ2−ＣＨ2−又は−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）n2−である；
ｆ）
【化１８】
式中：
ｎ1及びＲ2は上記に定義されるとおりであり、Ｒ3はＨ又は−ＣＯＣＨ3である；
ここで、Ｙがｂ）〜ｆ）の下に挙げられる二価ラヂカルから選ばれるとき、−ＯＮＯ2基は−（ＣＨ2）n1に結合される；
ｇ）
【化１９】
式中、Ｘ2は−Ｏ−又は−Ｓ−であり、ｎ3は１〜６の整数であり、及びＲ2は上記に定義されるとおりである；
ｈ）
【化２０】
式中：
ｎ4は０〜１０の整数である；
ｎ5は１〜１０の整数である；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7は同じであり又は異なり、及びＨ又は直鎖の若しくは有枝鎖のＣ1−Ｃ4アルキルである；
ここで、−ＯＮＯ2基は
【化２１】
に結合される；
ここで、ｎ5は上記に定義されるとおりである；
Ｙ2は窒素、酸素、硫黄から選ばれる１以上のヘテロ原子を含む、ヘテロ環状飽和の、不飽和の又は芳香族の５又は６員環であり、及び
【化２２】
から選ばれる、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物又はその医薬として許容される塩又は立体異性体。
【請求項３】
Ｌは以下の基：
【化２３】
から選ばれる、請求項１又は２に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
残基Ｒはトラヴォプロスト、ウノプロストン及びクロプロステノールから成る群から選ばれる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
残基Ｒはラタノプロストである、請求項１又は２に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｘは−Ｏ−又は−Ｓ−である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｙは以下の意味：
ａ）直鎖の又は有枝鎖のＣ2−Ｃ6アルキレンであって、−ＯＮＯ2又はＴで場合により置換されるもの、ここで、Ｔは請求項１中に定義されるとおりである；
ｂ）
【化２４】
式中、ｎは０〜５の整数であり、及びｎ1は１〜５の整数である；
ｇ）
【化２５】
式中、Ｘ2は−Ｏ−又は−Ｓ−であり、ｎ3は１であり、Ｒ2は請求項１中に定義されるとおりである；
を有する二価ラヂカルである、請求項１〜６のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
Ｙは以下の意味：
ａ）直鎖の又は有枝鎖のＣ2−Ｃ6アルキレンであって、−ＯＮＯ2又はＴで置換されるもの、ここで、Ｔは請求項１中に定義されるとおりである；
ｂ）
【化２６】
式中、ｎは０であり、及びｎ1は１である；
ｇ）
【化２７】
式中、Ｘ2は−Ｏ−又は−Ｓ−であり、ｎ3は１であり、Ｒ2は水素である；
を有する二価ラヂカルである、請求項１〜６のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
Ｙは以下の意味：
ｄ）
【化２８】
式中
Ｘ1は−ＯＣＯ−又は−ＣＯＯ−であり、及びＲ2はＨ又はＣＨ3である；
Ｚは−（ＣＨ）n1−又はｂ）の下に請求項１中に定義される二価ラヂカルであり、ここで、ｎは０〜５の整数である；
ｎ1は１〜５の整数であり、及びｎ2は０〜２の整数である；
ｅ）
【化２９】
式中：
Ｙ1は−ＣＨ2−ＣＨ2−（ＣＨ2）n2−；又は−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）n2−である；
Ｚは−（ＣＨ）n1−又はｂ）の下に上記に定義される二価ラヂカルである；
ｎ1、ｎ2、Ｒ2及びＸ1は上記に定義されるとおりである；
ｆ）
【化３０】
式中：
ｎ1及びＲ2は上記に定義されるとおりであり、Ｒ3はＨ又はＣＯＣＨ3である；
ここで、Ｙがｂ）〜ｆ）の下に挙げられる二価ラヂカルから選ばれるとき、−ＯＮＯ2基は−（ＣＨ2）n1に結合される；
ｈ）
【化３１】
式中：
ｎ4は０〜３の整数である；
ｎ5は１〜３の整数である；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7は同じであり、及びＨである；
及びここで、−ＯＮＯ2基は
【化３２】
に結合される；
Ｙ2は１又は２原子の窒素を含む、６員の飽和の、不飽和の又は芳香族のヘテロ環状環であり、及び、例えば
【化３３】
から選ばれる；
を有する二価ラヂカルである、請求項１〜６のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
【化３４】
【化３５】
【化３６】
【化３７】
【化３８】
【化３９】
【化４０】
【化４１】
【化４２】
【化４３】
【化４４】
【化４５】
【化４６】
【化４７】
【化４８】
【化４９】
【化５０】
【化５１】
【化５２】
【化５３】
【化５４】
【化５５】
【化５６】
【化５７】
【化５８】
【化５９】
から成る群から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１中に定義される一般式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
ｉ）式（ＩＩＩ）の化合物：
【化６０】
｛式中
Ｌは請求項１中に定義されるとおりである；ＰはＨ又はヒドロキシル保護基であり、及びＷは−ＯＨ、Ｃｌ又は−ＯＣ（Ｏ）Ｒ1であり、ここで、Ｒ1は直鎖の又は有枝鎖のＣ1−Ｃ5アルキルである｝
を式（ＩＶ）の化合物Ｚ−Ｙ−Ｑ
｛式中、Ｙは請求項１中に定義されるとおりであり、ＺはＨＸ又はＺ1であり、Ｘは請求項１中に定義されるとおりであり、及びＺ1は塩素、臭素、ヨー素、メシル、トシルから成る群から選ばれる；
Ｑは−ＯＮＯ2又はＺ1である｝
と反応させること、及び
ｉｉ）ＱがＺ1であるとき、硝酸源との反応により段階ｉ）において得られた化合物をニトロ誘導体に変換すること、及び
ｉｉｉ）場合により段階ｉ）又はｉｉ）において得られた化合物を脱保護すること
を含む前記製造方法。
【請求項１２】
医薬としての使用するための請求項１〜１０のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
緑内障及び眼の高血圧の治療用医薬の調製のための請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
医薬として許容される担体及び請求項１〜１０に定義される医薬として有効な量の一般式（Ｉ）の化合物及び／又はその塩又は立体異性体を含む医薬組成物。
【請求項１５】
局所投与に好適な形態の、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
緑内障及び眼の高血圧の治療用の、請求項１４又は１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
一般式（Ｉ）の化合物は眼に許容される媒体中の溶液、懸濁物又はエマルジョンとして投与される、請求項１５又は１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
緑内障又は眼の高血圧の治療方法であって、眼圧を減少させるために及び前記圧を減少した値に維持するために、請求項１４〜１７のいずれか１項に記載の有効な眼内圧を減少させる量の医薬組成物を眼と接触させることにある方法。
【請求項１９】
請求項１に定義される式（Ｉ）の化合物及び（ｉ）ベータ−ブロッカー又は（ｉｉ）炭酸脱水酵素阻害剤又は（ｉｉｉ）アドレナリン性アゴニスト又はそのニトロオキシ誘導体の混合物を含む医薬組成物。
【請求項２０】
請求項１に定義される式（Ｉ）の化合物及びチモロール又はそのニトロオキシ誘導体の混合物を含む医薬組成物。
【請求項１】
一般式（Ｉ）の化合物：
【化１】
｛式中、Ｒは式（ＩＩ）のプロスタグランヂン残基：
【化２】
であり、ここで、シンボル
【化３】
は単結合又は二重結合を示す；
Ｌは以下の基：
【化４】
から選ばれる；
Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−である；
Ｙは以下の意味を有する二価ラヂカルである：
ａ）
直鎖の又は有枝鎖のＣ1−Ｃ20アルキレンであって、ハロゲン原子、ヒドロキシ、−ＯＮＯ2又はＴから成る群から選ばれる１以上の置換基で場合により置換されるもの、ここで、Ｔは−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ10アルキル）−ＯＮＯ2又は−Ｏ（Ｃ1−Ｃ10アルキル）−ＯＮＯ2である；
シクロアルキレン環内に５〜７の炭素原子を有するシクロアルキレンであって、上記環は側鎖Ｔ1で場合により置換されるもの、ここで、Ｔ1は直鎖の又は有枝鎖のＣ1−Ｃ10アルキルである；
ｂ）
【化５】
ｃ）
【化６】
式中、ｎは０〜２０の整数であり、及びｎ1は１〜２０の整数である；
ｄ）
【化７】
式中
Ｘ1は−ＯＣＯ−又は−ＣＯＯ−であり、及びＲ2はＨ又はＣＨ3である；
Ｚは−（ＣＨ）n1−又はｂ）の下に上記に定義される二価ラヂカルである；
ｎ1は上記に定義されるとおりであり、及びｎ2は０〜２の整数である；
ｅ）
【化８】
式中：
Ｙ1は−ＣＨ2−ＣＨ2−（ＣＨ2）n2−；又は−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）n2−である；
Ｚは−（ＣＨ）n1−又はｂ）の下に上記に定義される二価ラヂカルである；
ｎ1、ｎ2、Ｒ2及びＸ1は上記に定義されるとおりである；
ｆ）
【化９】
式中：
ｎ1及びＲ2は上記に定義されるとおりであり、Ｒ3はＨ又は−ＣＯＣＨ3である；
ここで、Ｙがｂ）〜ｆ）の下に挙げられる二価ラヂカルから選ばれるとき、−ＯＮＯ2基は−（ＣＨ2）n1に結合される；
ｇ）
【化１０】
式中、Ｘ2は−Ｏ−又は−Ｓ−であり、ｎ3は１〜６の整数であり、及びＲ2は上記に定義されるとおりである；
ｈ）
【化１１】
式中：
ｎ4は０〜１０の整数である；
ｎ5は１〜１０の整数である；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7は同じであり又は異なり、及びＨ又は直鎖の若しくは有枝鎖のＣ1−Ｃ4アルキルである；
ここで、−ＯＮＯ2基は
【化１２】
に結合される；
ここで、ｎ5は上記に定義されるとおりである；
Ｙ2は窒素、酸素、硫黄から選ばれる１以上のヘテロ原子を含む、ヘテロ環状飽和の、不飽和の又は芳香族の５又は６員環であり、及び
【化１３】
から選ばれる。｝又はその医薬として許容される塩又は立体異性体。
【請求項２】
式中、Ｒ、Ｌ、Ｘは請求項１中に定義されるとおりであり、及びＹは以下の意味を有する二価ラヂカルである：
ａ）
直鎖の又は有枝鎖のＣ1−Ｃ20アルキレンであって、ハロゲン原子、ヒドロキシ、−ＯＮＯ2又はＴから成る群から選ばれる１以上の置換基で場合により置換されるもの、ここで、Ｔは−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ10アルキル）−ＯＮＯ2又は−Ｏ（Ｃ1−Ｃ10アルキル）−ＯＮＯ2である；
シクロアルキレン環内に５〜７の炭素原子を有するシクロアルキレンであって、上記環は側鎖Ｔ1で場合により置換されるもの、ここで、Ｔ1は直鎖の又は有枝鎖のＣ1−Ｃ10アルキルである；
ｂ）
【化１４】
ｃ）
【化１５】
式中、ｎは０〜２０の整数であり、及びｎ1は１〜２０の整数である；
ｄ）
【化１６】
式中：
ｎ1は上記に定義されるとおりであり、及びｎ2は０〜２の整数である；
Ｘ1は−ＯＣＯ−又は−ＣＯＯ−であり、及びＲ2はＨ又はＣＨ3である；
ｅ）
【化１７】
式中：
ｎ1、ｎ2、Ｒ2及びＸ1は上記に定義されるとおりである；
Ｙ1は−ＣＨ2−ＣＨ2−又は−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）n2−である；
ｆ）
【化１８】
式中：
ｎ1及びＲ2は上記に定義されるとおりであり、Ｒ3はＨ又は−ＣＯＣＨ3である；
ここで、Ｙがｂ）〜ｆ）の下に挙げられる二価ラヂカルから選ばれるとき、−ＯＮＯ2基は−（ＣＨ2）n1に結合される；
ｇ）
【化１９】
式中、Ｘ2は−Ｏ−又は−Ｓ−であり、ｎ3は１〜６の整数であり、及びＲ2は上記に定義されるとおりである；
ｈ）
【化２０】
式中：
ｎ4は０〜１０の整数である；
ｎ5は１〜１０の整数である；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7は同じであり又は異なり、及びＨ又は直鎖の若しくは有枝鎖のＣ1−Ｃ4アルキルである；
ここで、−ＯＮＯ2基は
【化２１】
に結合される；
ここで、ｎ5は上記に定義されるとおりである；
Ｙ2は窒素、酸素、硫黄から選ばれる１以上のヘテロ原子を含む、ヘテロ環状飽和の、不飽和の又は芳香族の５又は６員環であり、及び
【化２２】
から選ばれる、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物又はその医薬として許容される塩又は立体異性体。
【請求項３】
Ｌは以下の基：
【化２３】
から選ばれる、請求項１又は２に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
残基Ｒはトラヴォプロスト、ウノプロストン及びクロプロステノールから成る群から選ばれる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
残基Ｒはラタノプロストである、請求項１又は２に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｘは−Ｏ−又は−Ｓ−である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｙは以下の意味：
ａ）直鎖の又は有枝鎖のＣ2−Ｃ6アルキレンであって、−ＯＮＯ2又はＴで場合により置換されるもの、ここで、Ｔは請求項１中に定義されるとおりである；
ｂ）
【化２４】
式中、ｎは０〜５の整数であり、及びｎ1は１〜５の整数である；
ｇ）
【化２５】
式中、Ｘ2は−Ｏ−又は−Ｓ−であり、ｎ3は１であり、Ｒ2は請求項１中に定義されるとおりである；
を有する二価ラヂカルである、請求項１〜６のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
Ｙは以下の意味：
ａ）直鎖の又は有枝鎖のＣ2−Ｃ6アルキレンであって、−ＯＮＯ2又はＴで置換されるもの、ここで、Ｔは請求項１中に定義されるとおりである；
ｂ）
【化２６】
式中、ｎは０であり、及びｎ1は１である；
ｇ）
【化２７】
式中、Ｘ2は−Ｏ−又は−Ｓ−であり、ｎ3は１であり、Ｒ2は水素である；
を有する二価ラヂカルである、請求項１〜６のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
Ｙは以下の意味：
ｄ）
【化２８】
式中
Ｘ1は−ＯＣＯ−又は−ＣＯＯ−であり、及びＲ2はＨ又はＣＨ3である；
Ｚは−（ＣＨ）n1−又はｂ）の下に請求項１中に定義される二価ラヂカルであり、ここで、ｎは０〜５の整数である；
ｎ1は１〜５の整数であり、及びｎ2は０〜２の整数である；
ｅ）
【化２９】
式中：
Ｙ1は−ＣＨ2−ＣＨ2−（ＣＨ2）n2−；又は−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）n2−である；
Ｚは−（ＣＨ）n1−又はｂ）の下に上記に定義される二価ラヂカルである；
ｎ1、ｎ2、Ｒ2及びＸ1は上記に定義されるとおりである；
ｆ）
【化３０】
式中：
ｎ1及びＲ2は上記に定義されるとおりであり、Ｒ3はＨ又はＣＯＣＨ3である；
ここで、Ｙがｂ）〜ｆ）の下に挙げられる二価ラヂカルから選ばれるとき、−ＯＮＯ2基は−（ＣＨ2）n1に結合される；
ｈ）
【化３１】
式中：
ｎ4は０〜３の整数である；
ｎ5は１〜３の整数である；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7は同じであり、及びＨである；
及びここで、−ＯＮＯ2基は
【化３２】
に結合される；
Ｙ2は１又は２原子の窒素を含む、６員の飽和の、不飽和の又は芳香族のヘテロ環状環であり、及び、例えば
【化３３】
から選ばれる；
を有する二価ラヂカルである、請求項１〜６のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
【化３４】
【化３５】
【化３６】
【化３７】
【化３８】
【化３９】
【化４０】
【化４１】
【化４２】
【化４３】
【化４４】
【化４５】
【化４６】
【化４７】
【化４８】
【化４９】
【化５０】
【化５１】
【化５２】
【化５３】
【化５４】
【化５５】
【化５６】
【化５７】
【化５８】
【化５９】
から成る群から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１中に定義される一般式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
ｉ）式（ＩＩＩ）の化合物：
【化６０】
｛式中
Ｌは請求項１中に定義されるとおりである；ＰはＨ又はヒドロキシル保護基であり、及びＷは−ＯＨ、Ｃｌ又は−ＯＣ（Ｏ）Ｒ1であり、ここで、Ｒ1は直鎖の又は有枝鎖のＣ1−Ｃ5アルキルである｝
を式（ＩＶ）の化合物Ｚ−Ｙ−Ｑ
｛式中、Ｙは請求項１中に定義されるとおりであり、ＺはＨＸ又はＺ1であり、Ｘは請求項１中に定義されるとおりであり、及びＺ1は塩素、臭素、ヨー素、メシル、トシルから成る群から選ばれる；
Ｑは−ＯＮＯ2又はＺ1である｝
と反応させること、及び
ｉｉ）ＱがＺ1であるとき、硝酸源との反応により段階ｉ）において得られた化合物をニトロ誘導体に変換すること、及び
ｉｉｉ）場合により段階ｉ）又はｉｉ）において得られた化合物を脱保護すること
を含む前記製造方法。
【請求項１２】
医薬としての使用するための請求項１〜１０のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
緑内障及び眼の高血圧の治療用医薬の調製のための請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
医薬として許容される担体及び請求項１〜１０に定義される医薬として有効な量の一般式（Ｉ）の化合物及び／又はその塩又は立体異性体を含む医薬組成物。
【請求項１５】
局所投与に好適な形態の、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
緑内障及び眼の高血圧の治療用の、請求項１４又は１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
一般式（Ｉ）の化合物は眼に許容される媒体中の溶液、懸濁物又はエマルジョンとして投与される、請求項１５又は１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
緑内障又は眼の高血圧の治療方法であって、眼圧を減少させるために及び前記圧を減少した値に維持するために、請求項１４〜１７のいずれか１項に記載の有効な眼内圧を減少させる量の医薬組成物を眼と接触させることにある方法。
【請求項１９】
請求項１に定義される式（Ｉ）の化合物及び（ｉ）ベータ−ブロッカー又は（ｉｉ）炭酸脱水酵素阻害剤又は（ｉｉｉ）アドレナリン性アゴニスト又はそのニトロオキシ誘導体の混合物を含む医薬組成物。
【請求項２０】
請求項１に定義される式（Ｉ）の化合物及びチモロール又はそのニトロオキシ誘導体の混合物を含む医薬組成物。
【公表番号】特表２００７−５１８７１６（Ｐ２００７−５１８７１６Ａ）
【公表日】平成１９年７月１２日（２００７．７．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５４６１０５（Ｐ２００６−５４６１０５）
【出願日】平成１６年１２月２７日（２００４．１２．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／０１４８２０
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０６８４２１
【国際公開日】平成１７年７月２８日（２００５．７．２８）
【出願人】（５０６２２３０４８）ニコックス，ソシエテ アノニム (1)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年７月１２日（２００７．７．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１２月２７日（２００４．１２．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／０１４８２０
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０６８４２１
【国際公開日】平成１７年７月２８日（２００５．７．２８）
【出願人】（５０６２２３０４８）ニコックス，ソシエテ アノニム (1)
【Ｆターム（参考）】
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