プロスタミドの製造
【課題】プロスタミドの新規な製法を提供する。
【解決手段】下記工程より成るプロスタミドの製法。（ａ）式Ｉで示される第１中間体とＤＩＢＡＬとの反応により、式IIで示される第２中間体を生成し、（ｂ）前記第２中間体と、Ｎａ（ＴＭＳ）２Ｎおよび（Ｃ６Ｈ５）３Ｐ＋（ＣＨ２）６ＣＯＮＲ２Ｘ−［式中、ＲはＣ１−５アルキルまたは水素であり、Ｘ−はアニオンである。］との反応により、第３中間体を生成し、ｃ）前記第３中間体と保護剤との反応により水酸基を保護した第４中間体を作り、（ｄ）前記保護基を除去する反応により、プロスタミドを生成する。
［式中、Ｚは保護基であり、破線は二重結合の存在または不存在を表す。］
【解決手段】下記工程より成るプロスタミドの製法。（ａ）式Ｉで示される第１中間体とＤＩＢＡＬとの反応により、式IIで示される第２中間体を生成し、（ｂ）前記第２中間体と、Ｎａ（ＴＭＳ）２Ｎおよび（Ｃ６Ｈ５）３Ｐ＋（ＣＨ２）６ＣＯＮＲ２Ｘ−［式中、ＲはＣ１−５アルキルまたは水素であり、Ｘ−はアニオンである。］との反応により、第３中間体を生成し、ｃ）前記第３中間体と保護剤との反応により水酸基を保護した第４中間体を作り、（ｄ）前記保護基を除去する反応により、プロスタミドを生成する。
［式中、Ｚは保護基であり、破線は二重結合の存在または不存在を表す。］
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬化合物として（例えば緑内障の処置および／または上昇した眼圧の降下のために有用な医薬化合物として）有用であり得るプロスタミドの合成に関する。
【背景技術】
【０００２】
Journal of Medicinal Chemistry, 1979, 第22巻, 第11号, 第1346頁以降、およびSchaafらの米国特許第３９５４７４１号を参照されたい。
Gandolfiらの米国特許第４１９５１８３号を参照されたい。
ＰＣＴ特許ＷＯ０１／５５１０１Ａ２を参照されたい。
【発明の概要】
【０００３】
本発明は、下記工程を含んで成るプロスタミドの製法を提供する：
（ａ）式Ｉ：
【化１】
［式中、Ｚは保護基であり、破線は二重結合の存在または不存在を表す。］
で示される第１中間体とＤＩＢＡＬとの反応により、式II：
【化２】
で示される第２中間体を生成し、
【０００４】
（ｂ）前記第２中間体と、Ｎａ（ＴＭＳ）2Ｎおよび（Ｃ6Ｈ5）3Ｐ+（ＣＨ2）6ＣＯＮＲ2Ｘ-［式中、ＲはＣ1-5アルキルまたは水素であり、Ｘ-はアニオンである。
］との反応により、式III：
【化３】
で示される第３中間体を生成し、
【０００５】
（ｃ）前記第３中間体と保護剤との反応により、式IV：
【化４】
で示される第４中間体を生成し、
【０００６】
（ｄ）前記保護基を除去する前記第４中間体の反応により、式Ｖ：
【化５】
で示されるプロスタミドを生成する。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
本発明は好ましくは、下記工程を含んで成るプロスタミドの製法を提供する：
（ａ）式Ｉ：
【化６】
［式中、Ｚは保護基であり、破線は二重結合の存在または不存在を表す。］
で示される第１中間体とＤＩＢＡＬとの反応により、式II：
【化７】
で示される第２中間体を生成し、
【０００８】
（ｂ）前記第２中間体と、Ｎａ（ＴＭＳ）2Ｎおよび（Ｃ6Ｈ5）3Ｐ+（ＣＨ2）6ＣＯＮＲ2Ｘ-［式中、ＲはＣ1-5アルキルまたは水素であり、Ｘ-はアニオンである。
］との反応により、式III：
【化８】
で示される第３中間体を生成し、
【０００９】
（ｃ）前記第３中間体とＴＭＳＣｌとの反応により、式IV：
【化９】
で示される第４中間体を生成し、
【００１０】
（ｄ）前記保護基を除去する前記第４中間体の反応により、式Ｖ：
【化１０】
で示されるプロスタミドを生成する。
【００１１】
より好ましくは、Ｒの少なくとも１個が水素であり、他方がエチルである。
より好ましくは、ＺがＴＭＳである。
より好ましくは、工程（ｄ）が、前記第４中間体をＤＭＳＯおよび水性ＬｉＣｌと順次反応させることを含んで成る。
【００１２】
ＤＩＢＡＬは水素化ジイソブチルアルミニウムである。
ＴＭＳはトリメチルシリルである。
【００１３】
本発明の合成方法により、上方の側鎖の導入によって粗ビマトプロスト（bimatoprost）ＡＰＩを生成する。まず、標準的な水素化ジイソプロピルアルミニウム条件下にラクトン部分を還元してラクトールとする。このラクトールを分離せずにその場で直接にヴィッティッヒ試薬で処理する。粗ビマトプロストは５，６−二重結合に関するシスおよびトランス異性体の混合物である。シス異性体が主要な生成物である。トランス異性体は粗ビマトプロスト規格において、各不純物に対する限度８％以下でもって制限される。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬化合物として（例えば緑内障の処置および／または上昇した眼圧の降下のために有用な医薬化合物として）有用であり得るプロスタミドの合成に関する。
【背景技術】
【０００２】
Journal of Medicinal Chemistry, 1979, 第22巻, 第11号, 第1346頁以降、およびSchaafらの米国特許第３９５４７４１号を参照されたい。
Gandolfiらの米国特許第４１９５１８３号を参照されたい。
ＰＣＴ特許ＷＯ０１／５５１０１Ａ２を参照されたい。
【発明の概要】
【０００３】
本発明は、下記工程を含んで成るプロスタミドの製法を提供する：
（ａ）式Ｉ：
【化１】
［式中、Ｚは保護基であり、破線は二重結合の存在または不存在を表す。］
で示される第１中間体とＤＩＢＡＬとの反応により、式II：
【化２】
で示される第２中間体を生成し、
【０００４】
（ｂ）前記第２中間体と、Ｎａ（ＴＭＳ）2Ｎおよび（Ｃ6Ｈ5）3Ｐ+（ＣＨ2）6ＣＯＮＲ2Ｘ-［式中、ＲはＣ1-5アルキルまたは水素であり、Ｘ-はアニオンである。
］との反応により、式III：
【化３】
で示される第３中間体を生成し、
【０００５】
（ｃ）前記第３中間体と保護剤との反応により、式IV：
【化４】
で示される第４中間体を生成し、
【０００６】
（ｄ）前記保護基を除去する前記第４中間体の反応により、式Ｖ：
【化５】
で示されるプロスタミドを生成する。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
本発明は好ましくは、下記工程を含んで成るプロスタミドの製法を提供する：
（ａ）式Ｉ：
【化６】
［式中、Ｚは保護基であり、破線は二重結合の存在または不存在を表す。］
で示される第１中間体とＤＩＢＡＬとの反応により、式II：
【化７】
で示される第２中間体を生成し、
【０００８】
（ｂ）前記第２中間体と、Ｎａ（ＴＭＳ）2Ｎおよび（Ｃ6Ｈ5）3Ｐ+（ＣＨ2）6ＣＯＮＲ2Ｘ-［式中、ＲはＣ1-5アルキルまたは水素であり、Ｘ-はアニオンである。
］との反応により、式III：
【化８】
で示される第３中間体を生成し、
【０００９】
（ｃ）前記第３中間体とＴＭＳＣｌとの反応により、式IV：
【化９】
で示される第４中間体を生成し、
【００１０】
（ｄ）前記保護基を除去する前記第４中間体の反応により、式Ｖ：
【化１０】
で示されるプロスタミドを生成する。
【００１１】
より好ましくは、Ｒの少なくとも１個が水素であり、他方がエチルである。
より好ましくは、ＺがＴＭＳである。
より好ましくは、工程（ｄ）が、前記第４中間体をＤＭＳＯおよび水性ＬｉＣｌと順次反応させることを含んで成る。
【００１２】
ＤＩＢＡＬは水素化ジイソブチルアルミニウムである。
ＴＭＳはトリメチルシリルである。
【００１３】
本発明の合成方法により、上方の側鎖の導入によって粗ビマトプロスト（bimatoprost）ＡＰＩを生成する。まず、標準的な水素化ジイソプロピルアルミニウム条件下にラクトン部分を還元してラクトールとする。このラクトールを分離せずにその場で直接にヴィッティッヒ試薬で処理する。粗ビマトプロストは５，６−二重結合に関するシスおよびトランス異性体の混合物である。シス異性体が主要な生成物である。トランス異性体は粗ビマトプロスト規格において、各不純物に対する限度８％以下でもって制限される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記工程を含んで成るプロスタミドの製法：
（ａ）式Ｉ：
【化１】
［式中、Ｚは保護基であり、破線は二重結合の存在または不存在を表す。］
で示される第１中間体とＤＩＢＡＬとの反応により、式II：
【化２】
で示される第２中間体を生成し、
（ｂ）前記第２中間体と、Ｎａ（ＴＭＳ）2Ｎおよび（Ｃ6Ｈ5）3Ｐ+（ＣＨ2）6ＣＯＮＲ2Ｘ-［式中、ＲはＣ1-5アルキルまたは水素であり、Ｘ-はアニオンである。
］との反応により、式III：
【化３】
で示される第３中間体を生成し、
（ｃ）前記第３中間体と保護剤ＴＭＳＣｌとの反応により、式IV：
【化４】
で示される第４中間体を生成し、
（ｄ）前記保護基を除去する前記第４中間体の反応により、式Ｖ：
【化５】
で示されるプロスタミドを生成する。
【請求項２】
一方のＲが水素であり、他方がエチルである請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＺがＴＭＳである請求項１に記載の方法。
【請求項４】
工程（ｄ）が、前記第４中間体をＤＭＳＯおよび水性ＬｉＣｌと順次反応させることを含んで成る請求項１に記載の方法。
【請求項１】
下記工程を含んで成るプロスタミドの製法：
（ａ）式Ｉ：
【化１】
［式中、Ｚは保護基であり、破線は二重結合の存在または不存在を表す。］
で示される第１中間体とＤＩＢＡＬとの反応により、式II：
【化２】
で示される第２中間体を生成し、
（ｂ）前記第２中間体と、Ｎａ（ＴＭＳ）2Ｎおよび（Ｃ6Ｈ5）3Ｐ+（ＣＨ2）6ＣＯＮＲ2Ｘ-［式中、ＲはＣ1-5アルキルまたは水素であり、Ｘ-はアニオンである。
］との反応により、式III：
【化３】
で示される第３中間体を生成し、
（ｃ）前記第３中間体と保護剤ＴＭＳＣｌとの反応により、式IV：
【化４】
で示される第４中間体を生成し、
（ｄ）前記保護基を除去する前記第４中間体の反応により、式Ｖ：
【化５】
で示されるプロスタミドを生成する。
【請求項２】
一方のＲが水素であり、他方がエチルである請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＺがＴＭＳである請求項１に記載の方法。
【請求項４】
工程（ｄ）が、前記第４中間体をＤＭＳＯおよび水性ＬｉＣｌと順次反応させることを含んで成る請求項１に記載の方法。
【公開番号】特開２０１３−８２７４１（Ｐ２０１３−８２７４１Ａ）
【公開日】平成２５年５月９日（２０１３．５．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１３−６６９５（Ｐ２０１３−６６９５）
【出願日】平成２５年１月１７日（２０１３．１．１７）
【分割の表示】特願２００３−５７２９５１（Ｐ２００３−５７２９５１）の分割
【原出願日】平成１５年２月２８日（２００３．２．２８）
【出願人】（３９００４０６３７）アラーガン インコーポレイテッド (117)
【氏名又は名称原語表記】ＡＬＬＥＲＧＡＮ，ＩＮＣＯＲＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２５年５月９日（２０１３．５．９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２５年１月１７日（２０１３．１．１７）
【分割の表示】特願２００３−５７２９５１（Ｐ２００３−５７２９５１）の分割
【原出願日】平成１５年２月２８日（２００３．２．２８）
【出願人】（３９００４０６３７）アラーガン インコーポレイテッド (117)
【氏名又は名称原語表記】ＡＬＬＥＲＧＡＮ，ＩＮＣＯＲＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
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