説明

プロテアーゼ阻害剤

本発明は、式I、IA、IB、Ib又はII又はそれらの薬学的に許容される塩で表されるHIVプロテアーゼ阻害剤を提供し、式中、Rは、例えば、2−ピリジル−CH−、3−ピリジル−CH−、4−ピリジル−CH−、ベンゼンスルホニル基又はチオフェンスルホニル基を含む本明細書の式中に記載のスルホニル基、R2a−CO−であってもよく、R2aは、本明細書に記載されたピペロニル基、2−ピラジニル基(非置換又はH若しくは1〜4個の炭素原子のアルキルにより置換)、又は本明細書に記載のピコリルアミン基からなる群から選択され、Rは、例えば、フェニル基又はジフェニルメチル基であってもよく、Cxは、例えば、COOH、CONR、CHOH、又はCHORであってもよい。

【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【0001】
発明の背景
本出願は、全体が本明細書に参照により組み込まれる、2006年9月21日に出願された米国特許仮出願第60/846,084号について優先権を主張するものである。
【0002】
HIVウイルスプロテアーゼ阻害剤は、現在、HIV感染に対し最も有効な薬物と考えられている。不運にも、現在のプロテアーゼ阻害剤のほとんどは、かなり低いバイオアベイラビリティを有する比較的大きな疎水性分子である。したがって、負担の大きい丸薬(pill)が、患者における治療用量を得るのに必要となる。これが抑止になり、非常に多くの場合、患者のコンプライアンスを得られないことや不十分な治療結果となる。このような状況により、治療薬物濃度は次善のものとなり、今度はこれがHIV耐性菌の発育をもたらす。結果として、プロテアーゼ阻害剤の溶解性及びバイオアベイラビリティを改善することに対して急ぐ必要性がある。
【0003】
アミノ酸に基づくHIVプロテアーゼ阻害剤の特有のクラスが、2002年8月22日に第WO02/064551号として公開された国際特許出願第PCT/CA02/00190号に記載されており、この内容全体を参照により本明細書に組み入れる。
【0004】
芳香族誘導体も、Stranixらの米国特許第6,632,816号に記載され、この内容すべてを参照により本明細書に組み込む。この特許には、より具体的には、効力のあるアスパルチルプロテアーゼ阻害特性を有するN−合成アミノ酸で置換されたL−リジン誘導体が含まれる。しかしながら、丸薬の負担を低減させ、患者のコンプライアンスに好ましいものとするため、水溶解性及びバイオアベイラビリティを高めることによってこれらの誘導体を改善することは有益であろう。耐性菌に対して特異的に指向される活性なプロテアーゼ阻害剤を作製することは困難であるので、耐性菌に対して活性であることが知られているStranixらの米国特許第6,632,816号に記載される阻害剤などの元のHIVプロテアーゼ阻害剤の誘導体を形成することは、かなり利点を伴った実行可能な経路となる。より具体的には、高い水溶解性、経口バイオアベイラビリティ、保持時間、及び製剤特性、ならびにその他の利点を有する化合物の作製は、有効な薬物の開発において望ましい。
【0005】
溶解性及びバイオアベイラビリティが改善された化合物は、Stranixらの名で2006年2月2日に第2006−0025592A1号として公開された米国特許出願第10/902,935号に記載されている。これらの化合物は、水溶液での経口投与に好適であることが見出されている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0006】
発明の概要
本発明は、HIVプロテアーゼを阻害するために用い得る新しい化合物を提供する。より具体的には,本発明は、その最初の態様において、式Iの化合物
【化1】


及びその薬学的に許容される塩に関する
(式中、
Cxは、例えば、CHOH、COOM’、CONR、CHORからなる群から選択されてもよく、ここで、Rは、(HO)P(O)及び(MO)P(O)からなる群から選択されてもよく、M’は、H又はアルカリ金属又はアルカリ土類金属であってもよく、Mは、アルカリ金属又はアルカリ土類金属及び式R7A−CO−の基であってもよく、R7Aは、例えば、1〜6個の炭素原子の直鎖または分枝アルキル基、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル基、シクロアルキル部分に3〜6個の炭素原子を有し、かつ、アルキル部分に1〜3個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基、1〜6個の炭素原子のアルキルオキシ基、−CHOH、CHC−、CHCCH−、アセチル−OCHCH−、HOCCH−、2−ヒドロキシフェニル、3−ヒドロキシフェニル、4−ヒドロキシフェニル、(CHNCH−、(CHCHCH(NH)−、HOCHCHNH−、CHOCHO−、CHOCHCHO−、2−ピロリル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、1−メチル−1、4−ジヒドロ−3−ピリジル、2−ピラジニル、2−キノリル、3−キノリル、4−キノリル、1−イソキノリル、3−イソキノリル、2−キノキサリニル、次式のフェニル基、
【化2】


以下の群から選択されるピコリル基、
【化3】


以下の群から選択されるピコリルオキシ基、
【化4】



以下の群から選択される置換ピリジル基、
【化5】


及び以下の基
【化6】


からなる群から選択されてもよく、
X及びYは、同じか異なり、例えば、H、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、3〜6個の炭素原子のシクロアルキル基、F、Cl、Br、I、−CF、−OCF、−CN、−NO、−NR、−NHCOR、−OR、−SR、−COOR、−COR、及び−CHOHからなる群から選択されてもよく、あるいはX及びYは、一緒に、式−OCHCH−又は−CHCHO−のエチレンオキシ基、又は式−OCHO−のメチレンジオキシ基及び式−OCHCHO−のエチレンジオキシ基からなる群から選択されるアルキレンジオキシ基を規定し、
は、例えば、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、シクロアルキル部分に3〜6個の炭素原子を有し、かつ、アルキル部分に1〜3個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基、2−ピリジル−CH−、3−ピリジル−CH−、及び4−ピリジル−CH−からなる群から選択されてもよく、
は、例えば、H、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、3〜6個の炭素原子のシクロアルキル基、2−ピリジル−CH−、3−ピリジル−CH−、4−ピリジル−CH−、次式のベンゼンスルホニル基、
【化7】


次式のチオフェンスルホニル基、
【化8】


以下の群から選択される基、
【化9】


次式の基、
【化10】

次式の群から選択される基、
【化11】


及び式R2A−CO−の基からなる群から選択されてもよく、ここで、R2Aは、1〜6個の炭素原子の直鎖または分枝アルキル基、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル基、シクロアルキル部分に3〜6個の炭素原子を有し、かつ、アルキル部分に1〜3個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基、1〜6個の炭素原子のアルキルオキシ基、テトラヒドロ−3−フラニルオキシ、−CHOH、−CF、−CHCF、−CHCHCF、ピペロニル、ピロリジニル、ピペリジニル、4−モルホリニル、CHC−、CHCCH−、アセチル−OCHCH−、HOCCH−、3−ヒドロキシフェニル、4−ヒドロキシフェニル、4−CHOCCH−、CHNH−、(CHN−、(CHCHN−、(CHCHCHN−、HOCHCHNH−、CHOCHO−、CHOCHCHO−、CCHO−、2−ピロリル、2−ピリジル(非置換又は置換)、3−ピリジル(非置換又は置換)、4−ピリジル−(非置換又は置換)、2−ピラジニル(非置換又はH、1〜4個の炭素原子のアルキルにより置換)、2−キノリル、3−キノリル、4−キノリル、1−イソキノリル、3−イソキノリル、2−キノキサリニル、次式のフェニル基、
【化12】


以下の群から選択されるピコリル基、
【化13】




以下の群から選択されるピコリルアミン基、
【化14】


以下の群から選択されるピコリルオキシ基、
【化15】


以下の群から選択される置換ピリジル基、
【化16】



以下の群から選択される基、
【化17】

からなる群から選択されてもよく、
X’及びY’は、同じか異なり、例えば、H、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、3〜6個の炭素原子のシクロアルキル基、F、Cl、Br、I、−CF、−NO、−NR、−NHCOR、−OR、−SR、−COOR、−COR、−OCF、−CN及び−CHOHからなる群から選択されてもよく、
は、例えば、H、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、及び3〜6個の炭素原子のシクロアルキル基からなる群から選択されてもよく、
及びRは、同じか異なり、例えば、H、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、及び3〜6個の炭素原子のシクロアルキル基からなる群から選択されてもよく、
は、例えば、次式のシクロヘキシル基、
【化18】


次式のフェニル基、
【化19】


式IVのジフェニルメチル基、
【化20】


式Vのナフチル−1−CH−基、
【化21】

式VIのナフチル−2−CH−基、
【化22】


式VIIのビフェニルメチル基、
【化23】

及び式VIIIのアンスリル−9−CH−基、
【化24】

からなる群から選択されてもよい)。
【0007】
本発明によれば、Rは、例えば、2−ピリジル−CH−、3−ピリジル−CH−、4−ピリジル−CH−、次式のベンゼンスルホニル基、
【化25】


次式のチオフェンスルホニル基、
【化26】


以下の群から選択される基、
【化27】


次式の基、
【化28】


次式の群から選択される基、
【化29】


及び式R2A−CO−の基からなる群から選択されてもよく、ここで、R2Aは、ピペロニル、2−ピラジニル(非置換又はH又は1〜4個の炭素原子のアルキルにより置換)、及び以下の群から選択される基、
【化30】


からなる群から選択されてもよく、
X’、Y’、R、Rは、本明細書に記載される通りであり得る。
【0008】
本発明の代表的な実施態様によれば、Cxは、COOHであってもよい。
【0009】
本発明の追加の実施態様によれば、Cxは、CONRであってもよい。
【0010】
本発明のさらなる実施態様によれば、Cxは、CHOHであってもよい。
【0011】
本発明のなおさらなる実施態様によれば、Cxは、CHORであってもよい。
【0012】
本発明の代表的な実施態様によれば、Rは、本明細書に記載されるシクロヘキシル基であってもよい。
【0013】
本発明の追加の実施態様によれば、Rは、本明細書に記載されるジフェニルメチル基であってもよい。
【0014】
本発明のさらなる実施態様によれば、Rは、本明細書に記載されるナフチル−CH基であってもよい。
【0015】
なおさらなる本発明の実施態様、Rは、本明細書に記載されるフェニル基であってもよい。
【0016】
本発明によれば、Rは、次式のフェニル基であってもよく、
【化31】

式中、X’又はY’は、本明細書に規定の通りであってよく、X’又はY’の少なくとも一方は、例えば、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、3〜6個の炭素原子のシクロアルキル基である。
【0017】
さらに本発明によれば、Rは、次式のフェニル基であってもよく、
【化32】

Cxは、CHORであってもよく、ここで、Rは、例えば、(HO)P(O)及び(MO)P(O)からなる群から選択されてもよく、Mは、アルカリ金属又はアルカリ土類金属及び式の基であってもよい。
【0018】
さらに本発明によれば、Rは、(CCH−、1−ナフチル−CH−又は2−ナフチル−CH−であってもよい。
【0019】
追加の態様において、本発明は、式IAの化合物
【化33】

及びその薬学的に許容される塩に関する
(式中、
Cxは、例えば、CHOH、COOM’、CONH、CONR、CHORからなる群から選択されてもよく、ここで、Rは、例えば、(HO)P(O)及び(MO)P(O)からなる群から選択されてもよく、M’は、H又はアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属であってもよく、Mは、アルカリ金属又はアルカリ土類金属及び式R7A−CO−の基であってもよく、ここで、R7Aは、1〜6個の炭素原子の直鎖または分枝アルキル基、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル基、シクロアルキル部分に3〜6個の炭素原子を有し、かつ、アルキル部分に1〜3個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基、1〜6個の炭素原子のアルキルオキシ基、−CHOH、CHC−、CHCCH−、アセチル−OCHCH−、HOCCH−、2−ヒドロキシフェニル、3−ヒドロキシフェニル、4−ヒドロキシフェニル、(CHNCH−、(CHCHCH(NH)−、HOCHCHNH−、CHOCHO−、CHOCHCHO−、2−ピロリル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、1−メチル−1、4−ジヒドロ−3−ピリジル、2−ピラジニル、2−キノリル、3−キノリル、4−キノリル、1−イソキノリル、3−イソキノリル、2−キノキサリニル、次式のフェニル基、
【化34】


以下の群から選択されるピコリル基、
【化35】


以下の群から選択されるピコリルオキシ基、
【化36】


以下の群から選択される置換ピリジル基、
【化37】

及び以下の基
【化38】


からなる群から選択されてもよく、
X及びYは、同じか異なり、例えば、H、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、3〜6個の炭素原子のシクロアルキル基、F、Cl、Br、I、−CF、−OCF、−CN、−NO、−NR、−NHCOR、−OR、−SR、−COOR、−COR、及び−CHOHからなる群から選択されてもよく、あるいはX及びYは、一緒に、式−OCHCH−又は−CHCHO−のエチレンオキシ基、又は式−OCHO−のメチレンジオキシ基及び式−OCHCHO−のエチレンジオキシ基からなる群から選択されるアルキレンジオキシ基を規定し、
は、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、シクロアルキル部分に3〜6個の炭素原子を有し、かつ、アルキル部分に1〜3個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基、2−ピリジル−CH−、3−ピリジル−CH−及び4−ピリジル−CH−からなる群から選択されてもよく、
は、例えば、H、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、3〜6個の炭素原子のシクロアルキル基、2−ピリジル−CH−、3−ピリジル−CH−、4−ピリジル−CH−、次式のベンゼンスルホニル基、
【化39】


次式のチオフェンスルホニル基、
【化40】


以下の群から選択される基、
【化41】


次式の基、
【化42】


及び式R2A−CO−の基からなる群から選択されてもよく、R2Aは、1〜6個の炭素原子の直鎖または分枝アルキル基、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル基、シクロアルキル部分に3〜6個の炭素原子を有し、かつ、アルキル部分に1〜3個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基、1〜6個の炭素原子のアルキルオキシ基、テトラヒドロ−3−フラニルオキシ、−CHOH、−CF、−CHCF、−CHCHCF、ピペロニル、ピロリジニル、ピペリジニル、4−モルホリニル、CHC−、CHCCH−、アセチル−OCHCH−、HOCCH−、3−ヒドロキシフェニル、4−ヒドロキシフェニル、4−CHOCCH−、CHNH−、(CHN−、(CHCHN−、(CHCHCHN−、HOCHCHNH−、CHOCHO−、CHOCHCHO−、CCHO−、2−ピロリル、2−ピリジル−(非置換又は置換)、3−ピリジル−(非置換又は置換)、4−ピリジル−(非置換又は置換)、2−ピラジニル(非置換又はH又は1〜4個の炭素原子のアルキルにより置換)、2−キノリル、3−キノリル、4−キノリル、1−イソキノリル、3−イソキノリル、2−キノキサリニル、次式のフェニル基、
【化43】


以下の群から選択されるピコリル基、
【化44】


以下の群から選択されるピコリルアミン基、
【化45】


以下の群から選択されるピコリルオキシ基、
【化46】


以下の群から選択される置換ピリジル基、
【化47】



以下の群から選択される基、
【化48】

からなる群から選択されてもよく、
X’及びY’は、同じか異なり、H、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、3〜6個の炭素原子のシクロアルキル基、F、Cl、Br、I、−CF、−NO、−NR、−NHCOR、−OR、−SR、−COOR、−COR、−CN、−OCF及び−CHOHからなる群から選択されてもよく、
は、H、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、及び3〜6個の炭素原子のシクロアルキル基からなる群から選択されてもよく、
及びRは、同じか異なり、H、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、及び3〜6個の炭素原子のシクロアルキル基からなる群から選択されてもよい)。
【0020】
本発明の実施態様によれば、Cxは、COOH、及びCONRからなる群から選択されてもよい。
【0021】
本発明によれば、Rは、2−ピリジル−CH−、3−ピリジル−CH−、4−ピリジル−CH−、次式のベンゼンスルホニル基、
【化49】


次式のチオフェンスルホニル基、
【化50】

以下の群から選択される基、
【化51】


次式の基、
【化52】


次式の群から選択される基、
【化53】


及び式R2A−CO−の基からなる群から選択されてもよく、ここで、R2Aは、ピペロニル、NR(CH−O−、2−ピラジニル(非置換又はH又は1〜4個の炭素原子のアルキルにより置換)、及び以下の群から選択される基
【化54】



からなる群から選択されてもよい。
【0022】
本発明の特定の実施態様によれば、Rは、例えば、次式のベンゼンスルホニル基、
【化55】

次式のチオフェンスルホニル基、
【化56】


以下の群から選択される基、
【化57】

次式の基、
【化58】


及び次式の群から選択される基、
【化59】

からなる群から選択されてもよい。
【0023】
さらなる態様において、本発明は、式Ibの化合物
【化60】

及びその薬学的に許容される塩に関する
(式中、
Cxは、例えば、CHOH、COOM’、CONH、CONR、CHORからなる群から選択されてもよく、ここで、Rは、(HO)P(O)及び(MO)P(O)からなる群から選択されてもよく、M’は、H又はアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属であってもよく、Mは、アルカリ金属又はアルカリ土類金属及び式R7A−CO−の基であってもよく、ここで、R7Aは、例えば、1〜6個の炭素原子の直鎖または分枝アルキル基、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル基、シクロアルキル部分に3〜6個の炭素原子を有し、かつ、アルキル部分に1〜3個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基、1〜6個の炭素原子のアルキルオキシ基、−CHOH、CHC−、CHCCH−、アセチル−OCHCH−、HOCCH−、2−ヒドロキシフェニル、3−ヒドロキシフェニル、4−ヒドロキシフェニル、(CHNCH−、(CHCHCH(NH)−、HOCHCHNH−、CHOCHO−、CHOCHCHO−、2−ピロリル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、1−メチル−1、4−ジヒドロ−3−ピリジル、2−ピラジニル、2−キノリル、3−キノリル、4−キノリル、1−イソキノリル、3−イソキノリル、2−キノキサリニル、次式のフェニル基、
【化61】


以下の群から選択されるピコリル基、
【化62】


以下の群から選択されるピコリルオキシ基、
【化63】


以下の群から選択される置換ピリジル基、
【化64】


及び以下の基、
【化65】


からなる群から選択されてもよく、
X及びYは、同じか異なり、例えば、H、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、3〜6個の炭素原子のシクロアルキル基、F、Cl、Br、I、−CF、−OCF、−CN、−NO、−NR、−NHCOR、−OR、−SR、−COOR、−COR、及び−CHOHからなる群から選択されてもよく、あるいはX及びYは、一緒に、式−CHCHO−又は−CHCHO−のエチレンオキシ基、又は式−OCHO−のメチレンジオキシ基及び式−OCHCHO−のエチレンジオキシ基からなる群から選択されるアルキレンジオキシ基を規定し、
は、例えば、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、シクロアルキル部分に3〜6個の炭素原子を有し、かつ、アルキル部分に1〜3個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基、2−ピリジル−CH−、3−ピリジル−CH−、及び4−ピリジル−CH−からなる群から選択されてもよく、
は、例えば、ピペロニル−CO−、2−ピリジル−CO−、3−ピリジル−CO−、4−ピリジル−CO−、2−ピラジニル−CO−(非置換又はH又は1〜4個の炭素原子のアルキルにより置換)、次式のカルボキシフェニル基、
【化66】


及び以下の群から選択されるピリジル−CO−基、
【化67】



からなる群から選択されてもよく、
V及びWの少なくとも一方は、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、3〜6個の炭素原子のシクロアルキル基であってもよく、V及びWの他方は、H、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、3〜6個の炭素原子のシクロアルキル基、F、Cl、Br、I、−CF、−NO、−NR、−NHCOR、−OR、−SR、−COOR、−COR、及び−CHOHであってもよく、
X’及びY’は、同じか異なり、H、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、3〜6個の炭素原子のシクロアルキル基、F、Cl、Br、I、−CF、−NO、−NR、−NHCOR、−OR、−SR、−COOR、−COR、及び−CHOHからなる群から選択されてもよく、
は、H、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、及び3〜6個の炭素原子のシクロアルキル基からなる群から選択されてもよく、
及びRは、同じか異なり、H、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、及び3〜6個の炭素原子のシクロアルキル基からなる群から選択されてもよい。
【0024】
本発明のさらなる態様は、式Ibの化合物
【化68】

及びその薬学的に許容される塩に関する
(式中、Rは、例えば、(HO)P(O)及び(MO)P(O)からなる群から選択されてもよく、ここで、Mは、アルカリ金属又はアルカリ土類金属及び式R7A−CO−の基であってもよく、R7Aは、1〜6個の炭素原子のアルキルオキシ基、−CHOH、CHC−、CHCCH−、アセチル−OCHCH−、HOCCH−、2−ヒドロキシフェニル、3−ヒドロキシフェニル、4−ヒドロキシフェニル、(CHNCH−、(CHCHCH(NH)−、HOCHCHNH−、CHOCHO−、CHOCHCHO−、2−ピロリル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、1−メチル−1、4−ジヒドロ−3−ピリジル、2−ピラジニル、2−キノリル、3−キノリル、4−キノリル、1−イソキノリル、3−イソキノリル、2−キノキサリニル、次式のフェニル基、
【化69】


以下の群から選択されるピコリル基、
【化70】


以下の群から選択されるピコリルオキシ基、
【化71】


以下の群から選択される置換ピリジル基、
【化72】


及び以下の基、
【化73】

からなる群から選択されてもよく、
X及びYは、同じか異なり、H、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、3〜6個の炭素原子のシクロアルキル基、F、Cl、Br、I、−CF、−OCF、−CN、−NO、−NR、−NHCOR、−OR、−SR、−COOR、−COR、及び−CHOHからなる群から選択されてもよく、あるいはX及びYは、一緒に、式−CHCHO−又は−OCHCH−のエチレンオキシ基、又は式−OCHO−のメチレンジオキシ基及び式−OCHCHO−のエチレンジオキシ基からなる群から選択されるアルキレンジオキシ基を規定し、
は、例えば、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、シクロアルキル部分に3〜6個の炭素原子を有し、かつ、アルキル部分に1〜3個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基、2−ピリジル−CH−、3−ピリジル−CH−及び4−ピリジル−CH−からなる群から選択されてもよく、
は、例えば、H、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、3〜6個の炭素原子のシクロアルキル基、2−ピリジル−CH−、3−ピリジル−CH−、4−ピリジル−CH−、次式のベンゼンスルホニル基、
【化74】

次式のチオフェンスルホニル基、
【化75】


以下の群から選択される基、
【化76】


次式の基、
【化77】


次式の群から選択される基、
【化78】


及び式R2A−CO−の基からなる群から選択されてもよく、ここで、R2Aは、例えば、1〜6個の炭素原子の直鎖または分枝アルキル基、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル基、シクロアルキル部分に3〜6個の炭素原子を有し、かつ、アルキル部分に1〜3個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基、1〜6個の炭素原子のアルキルオキシ基、テトラヒドロ−3−フラニルオキシ、−CHOH、−CF、−CHCF、−CHCHCF、ピペロニル、ピロリジニル、ピペリジニル、4−モルホリニル、CHC−、CHCCH−、アセチル−OCHCH−、HOCCH−、3−ヒドロキシフェニル、4−ヒドロキシフェニル、4−CHOCCH−、CHNH−、(CHN−、(CHCHN−、(CHCHCHN−、HOCHCHNH−、CHOCHO−、CHOCHCHO−、CCHO−、2−ピロリル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル−、2−ピラジニル(非置換又はH又は1〜4個の炭素原子のアルキルにより置換)、2−キノリル、3−キノリル、4−キノリル、1−イソキノリル、3−イソキノリル、2−キノキサリニル、次式のフェニル基、
【化79】


以下の群から選択されるピコリル基、
【化80】


以下の群から選択されるピコリルアミン基、
【化81】


以下の群から選択されるピコリルオキシ基、
【化82】


以下の群から選択される置換ピリジル基、
【化83】

以下の群から選択される基、
【化84】

からなる群から選択されてもよく、
X’及びY’は、同じか異なり、例えば、H、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、3〜6個の炭素原子のシクロアルキル基、F、Cl、Br、I、−CF、−NO、−NR、−NHCOR、−OR、−SR、−COOR、−COR、−CN、−OCF、及び−CHOHからなる群から選択されてもよく、
は、例えば、H、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、及び3〜6個の炭素原子のシクロアルキル基からなる群から選択されてもよく、
及びRは、同じか異なり、H、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、及び3〜6個の炭素原子のシクロアルキル基からなる群から選択されてもよい。
【0025】
追加の態様において、本発明は、式IIの化合物
【化85】

及びその薬学的に許容される塩に関する
(式中、
Cxは、CHOH、COOM’、CONH、CONR、CHORからなる群から選択されてもよく、ここで、Rは、(HO)P(O)及び(MO)P(O)からなる群から選択されてもよく、M’は、H又はアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属であってもよく、Mは、アルカリ金属又はアルカリ土類金属及び式R7A−CO−の基であってもよく、ここで、R7Aは、1〜6個の炭素原子の直鎖または分枝アルキル基、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル基、シクロアルキル部分に3〜6個の炭素原子を有し、かつ、アルキル部分に1〜3個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基、1〜6個の炭素原子のアルキルオキシ基、−CHOH、CHC−、CHCCH−、アセチル−OCHCH−、HOCCH−、2−ヒドロキシフェニル、3−ヒドロキシフェニル、4−ヒドロキシフェニル、(CHNCH−、(CHCHCH(NH)−、HOCHCHNH−、CHOCHO−、CHOCHCHO−、2−ピロリル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、1−メチル−1、4−ジヒドロ−3−ピリジル、2−ピラジニル、2−キノリル、3−キノリル、4−キノリル、1−イソキノリル、3−イソキノリル、2−キノキサリニル、次式のフェニル基、
【化86】


以下の群から選択されるピコリル基、
【化87】


以下の群から選択されるピコリルオキシ基、
【化88】


以下の群から選択される置換ピリジル基、
【化89】


次式の基、
【化90】


からなる群から選択されてもよく、
X及びYは、同じか異なり、例えば、H、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、3〜6個の炭素原子のシクロアルキル基、F、Cl、Br、I、−CF、−OCF、−CN、−NO、−NR、−NHCOR、−OR、−SR、−COOR、−COR、及び−CHOHからなる群から選択されてもよく、あるいはX及びYは、一緒に、式−CHCHO−又は−OCHCH−のエチレンオキシ基、又は式−OCHO−のメチレンジオキシ基及び式−OCHCHO−のエチレンジオキシ基からなる群から選択されるアルキレンジオキシ基を規定し、
は、例えば、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、シクロアルキル部分に3〜6個の炭素原子を有し、かつ、アルキル部分に1〜3個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基、2−ピリジル−CH−、3−ピリジル−CH−、4−ピリジル−CH−からなる群から選択されてもよく、
は、例えば、H、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、3〜6個の炭素原子のシクロアルキル基、2−ピリジル−CH−、3−ピリジル−CH−、4−ピリジル−CH−、次式のベンゼンスルホニル基、
【化91】

次式のチオフェンスルホニル基、
【化92】


以下の群から選択される基、
【化93】


次式の基、
【化94】


次式の群から選択される基、
【化95】


及び式R2A−CO−の基からなる群から選択されてもよく、ここで、R2Aは、1〜6個の炭素原子の直鎖または分枝アルキル基、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル基、シクロアルキル部分に3〜6個の炭素原子を有し、かつ、アルキル部分に1〜3個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基、1〜6個の炭素原子のアルキルオキシ基、テトラヒドロ−3−フラニルオキシ、−CHOH、−CF、−CHCF、−CHCHCF、ピペロニル、ピロリジニル、ピペリジニル、4−モルホリニル、CHC−、CHCCH−、アセチル−OCHCH−、HOCCH−、3−ヒドロキシフェニル、4−ヒドロキシフェニル、4−CHOCCH−、CHNH−、(CHN−、(CHCHN−、(CHCHCHN−、HOCHCHNH−、CHOCHO−、CHOCHCHO−、CCHO−、2−ピロリル、2−ピリジル(非置換又は置換)、3−ピリジル(非置換又は置換)、4−ピリジル−(非置換又は置換)、2−ピラジニル(非置換又はH又は1〜4個の炭素原子のアルキルにより置換)、2−キノリル、3−キノリル、4−キノリル、1−イソキノリル、3−イソキノリル、2−キノキサリニル、次式のフェニル基、
【化96】


以下の群から選択されるピコリル基、
【化97】


以下の群から選択されるピコリルアミン基、
【化98】


以下の群から選択されるピコリルオキシ基、
【化99】


以下の群から選択される置換ピリジル基、
【化100】



以下の群から選択される基、
【化101】

からなる群から選択されてもよく、
X’及びY’は、同じか異なり、H、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、3〜6個の炭素原子のシクロアルキル基、F、Cl、Br、I、−CF、−NO、−NR、−NHCOR、−OR、−SR、−COOR、−COR、−CN、−OCF及び−CHOHからなる群から選択されてもよく、
は、H、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、及び3〜6個の炭素原子のシクロアルキル基からなる群から選択されてもよく、
及びRは、同じか異なり、H、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、及び3〜6個の炭素原子のシクロアルキル基からなる群から選択されてもよく、
は、以下の群から選択される基、
【化102】


以下の群から選択される基、
【化103】

次式の基、
【化104】


及び次式の基、
【化105】


からなる群から選択されてもよく、
は、次式のフェニル基、
【化106】


式IVのジフェニルメチル基、
【化107】

式Vのナフチル−1−CH−基、
【化108】


式VIのナフチル−2−CH−基、
【化109】

式VIIのビフェニルメチル基、
【化110】

及び式VIIIのアンスリル−9−CH−基、
【化111】

からなる群から選択されてもよい。
【発明を実施するための形態】
【0026】
本発明はさらに、医薬組成物、医薬、又は薬物を製造するための本明細書に記載の少なくとも1つの化合物の使用に関する。本明細書に記載の化合物は、HIV感染の治療及び/又は予防、及び/又は後天性免疫不全症候群(AIDS)の発症の予防、及び/又はHIV複製及び/又はその細胞変性効果の低減、及び/又はHIVプロテアーゼ酵素などの阻害(例えば、HIVプロテアーゼの活性の低減)のための薬物の製造に用いてもよい。
【0027】
本発明はさらに、必要とする個人における、HIV複製及び/又はその細胞変性効果の低減及び/又はHIVプロテアーゼ酵素などの阻害、HIV感染及び/又はAIDSの治療及び/又は予防のための本明細書に記載の少なくとも1つの化合物の使用に関する。
【0028】
本発明は、必要とする個人における、HIV複製及び/又はその細胞変性効果の低減及び/又はHIVプロテアーゼ酵素などの阻害のための、HIV感染及び/又はAIDSの治療及び/又は予防(例えば、AIDSの発症の遅延)のための本明細書に記載の少なくとも1つの化合物の方法にも関する。本発明によれば、本方法は、本明細書に記載の化合物(または医薬組成物、薬物など)をそれを必要とする個人に投与することを含んでもよい。
【0029】
本発明は、より具体的には、HIVの複製の低減に関し、本方法は、本明細書に記載の化合物(又は医薬組成物、薬物など)を細胞に与えること又はそのような化合物をそれを必要とする個人に投与することを含んでもよい。
【0030】
本発明は、本明細書に記載の化合物を調製するためのプロセス及び方法並びにそのような目的のための中間体化合物の使用にも関する。
【0031】
本発明の化合物は、本明細書に記載の化合物の薬学的に許容できる誘導体を含んでもよい。「薬学的に許容できる誘導体」とは、本発明の化合物の任意の薬学的に許容される塩(例えば、Na、K、Csなど)、アセタール(すなわち、ジメチルアセタール、ジエチルアセタールなど)、オキシム、アンモニウム又はエステル(例えば、限定するものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルエステルなど)を意味する。
【0032】
本発明の医薬組成物は、任意の本発明の化合物及びその薬学的に許容される塩を任意の薬学的に許容できる担体、アジュバント、又はビヒクルとともに含む。本発明の医薬組成物で用い得る薬学的に許容できる担体、アジュバント、及びビヒクルには、限定するものではないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清蛋白質、例えば、ヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばホスフェート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩又は電解液、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素ニナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドケイ酸(colloidal silica)、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール及び羊毛脂が含まれる。
【0033】
本発明の医薬組成物は、経口により、吸入スプレー、局所、直腸、経鼻、口腔、膣による非経口により、又は植え込み型レザーバー(implanted reservoir)により、投与してもよい。経口投与又は注射による投与が好ましい。本発明の医薬組成物は、任意の慣用的な非毒性の薬学的に許容できる担体、アジュバント、又はビヒクルを含有してもよい。本明細書で用いられる「非経口」との用語には、皮下、皮内、静脈内、筋内、関節内、滑液包内(intrasynovial)、胸骨内、鞘内、病変内(intralesional)、及び頭蓋内注射又は注入技術が含まれる。
【0034】
本医薬組成物は、無菌の注射可能な製剤の形態であってもよく、例えば、無菌の注射可能な水性又は油性の懸濁剤であってもよい。この懸濁剤は、好適な分散剤又は湿潤剤(例えば、Tween80)及び懸濁化剤を用いて、当該技術分野で既知の技術によって製剤化してもよい。無菌の注射可能な製剤は、非毒性の非経口が許容される希釈液又は溶媒、例えば、1,3−ブタンジオール中の溶液中の無菌の注射可能な溶液又は懸濁液であってもよい。用い得る許容されるビヒクル及び溶媒には、アミノ酸、水、Ringerの溶液、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の不揮発性油(fixed oils)は、溶媒又は懸濁媒体として慣用的に用いられる。この目的のために、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む任意の無菌性かつ無刺激性の不揮発性油を用いてもよい。天然の薬学的に許容できる油分、例えば、オリーブ油又はヒマシ油、特にそれらのポリオキシエチル化型のものと同様に、オレイン酸及びそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、注射剤の調製に有用である。これらの油性の溶剤又は懸濁剤は、長鎖アルコール希釈剤又は分散剤、例えば、Ph.Helv.又は類似のアルコールを含有してもよい。
【0035】
本発明の医薬組成物は、カプセル剤、錠剤、並びに水性懸濁剤及び溶剤を含むがこれらに限定するものではない、任意の経口が許容される剤形で経口投与してもよい。経口使用のための錠剤の場合では、一般的に使用される錠剤は、ラクトース及びコーンスターチが含まれる。潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムも典型的には添加される。カプセル形態での経口投与のため、有用な希釈剤にはラクトース及び乾燥コーンスターチが含まれる。水性懸濁液を経口投与する場合、活性成分を乳化剤及び懸濁剤と組み合わせる。所望の場合、ある種の甘味剤及び/又は香味剤及び/又は着色剤を添加してもよい。
【0036】
本発明の医薬組成物は、直腸投与用に座剤の形態で投与してもよい。これらの組成物は、本発明の化合物を、室温で固体あるが、直腸温度では液体であり、ゆえに直腸では融解して活性成分を放出するための好適な非刺激性の賦形剤と混合することによって調製することができる。そのような材料には、カカオ脂、蜜蝋、及びポリエチレングリコールが含まれるが、限定するものではない。
【0037】
本発明の医薬組成物の局所投与は、所望の治療が局所適用によって容易にアクセス可能な領域又は器官に関与する場合、特に有用である。肌への局所適用のために、医薬組成物は、担体に懸濁又は溶解した活性成分を含有する好適な軟膏とともに製剤化することが必要である。本発明の化合物の局所投与のための担体には、限定するものではないが、鉱油、液体石油、白色石油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン又はポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋、及び水が含まれる。あるいは、本医薬組成物は、担体に懸濁又は溶解した活性化合物を含有する好適なローション又はクリームとともに製剤化することができる。好適な担体には、限定するものではないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート60、セチルエステルワックスセテアリルアルコール、2−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、及び水が含まれる。本発明の医薬組成物は、直腸への座剤により又は好適なニートでの製剤で、腸管下部に局所適用してもよい。典型的な経皮パッチも、本発明に含まれる。
【0038】
本発明の医薬組成物は、経鼻エーロゾル又は吸入によって投与してもよい。そのような組成物は、医薬製剤化の分野で周知の技術によって調製され、ベンジルアルコール又は他の好適な保存剤、バイオアベイラビリティを増強するための吸収促進剤、フッ化炭素、及び/又は当業界で既知の他の可溶化剤又は分散剤を含む食塩水中の溶液として調製してもよい。
【0039】
1日あたり約0.01〜約25mg/kg体重、好ましくは1日あたり約0.5〜約25mg/kg体重の活性成分化合物の投与量レベルが本発明及びHIV感染を含むウイルス感染の治療に有用である。典型的には、本発明の医薬組成物は。1日あたり約1〜約5回で投与してもよく、あるいは、連続注入として投与してもよい。そのような投与は、慢性又は急性の治療として用いることができる。単一剤形を作製するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、治療患者及び特定の投与形式によって変わる。典型的な製剤は、約5%〜約95%の活性化合物(w/w)を含有する。そのような製剤は、約20%〜約80%の活性化合物を含有することが好ましい。
【0040】
患者の状態の改善に際、本発明の化合物、組成物、又は組み合わせの維持用量を必要に応じて投与する。続いて、投与量もしくは投与頻度又はその両方は、改善状態が維持されるレベルまで症状の相関として低減してもよい。症状が所望のレベルまで軽減した場合に、治療を終えなければならない。しかしながら、患者は、疾患症状の再発のいずれに際して、長期的には断続的な治療を必要とし得る。
【0041】
当業者に理解されるように、上述のものよりも低い又は高い用量が必要としてもよい。任意の特定患者のための特定の投与量及び治療計画は、用いる特定の化合物の活性、年齢、体重、身体全体の健康状態、性別、食習慣、投与時間、排泄の頻度、薬物の組み合わせ、感染の重篤度及び経路、患者の感染のしやすさ、及び治療医の判断を含む、種々の要因に依存する。
【0042】
「範囲」又は「物質群」が本発明の特定の特徴(例えば、温度、濃度、時間など)について言及される場合、本発明は、各々及びすべての特定のメンバー、及び、含まれるものが何であれ、部分的範囲又はサブグループの組み合わせに関しており、これらを明白に本明細書に組み込むものと本明細書では理解する。したがって、任意の特定された範囲又は群は、範囲又は群に関して個々に各々及びすべてのメンバー、及び包含される各々及びすべての可能な部分的範囲又はサブグループを指し示す手短な方法であり、包含される任意の部分的範囲又はサブグループに関して同様であると理解する。したがって、例えば、炭素原子数に関して、1〜6個の炭素原子の範囲への言及は、本明細書では、各々及びすべての個々の炭素原子数、並びに、例えば、1個の炭素原子、3個の炭素原子、4〜6個の炭素原子などの部分的範囲を組み込むものと理解する。
【0043】
各化合物式には、記される各々及びすべての個々の化合物、並びに、各々及びすべての可能なクラス又はサブグループ若しくはサブクラスの化合物(そのようなクラス又はサブクラスは、特定の化合物を含み、特定の化合物又はそれらの組み合わせを除くと積極的に規定されているかに関わらない)が含まれると特に本明細書で理解し、例えば、式(例えばI)についての除外的な定義は、以下のように読んでもよい:「ただし、A及びBのうちの一方が−COOHであり、他方がHである場合、−COOHは4’位を占有しなくてもよい」。
【0044】
本発明の化合物は、容易に入手可能な出発材料から、従来の方法を用いて調製し得る。これらの手法の詳細な説明を本明細書に示す。
【0045】
スキームは、本明細書に記載の化合物の合成の一般例を例示する。
【化112】

【化113】


【化114】

【0046】
当業者によって理解されるように、上記の合成スキームは、本願に記載され特許請求に記載された化合物を合成し得る手段のすべての包括的な列記ではなく、数あるうちの合成方法の例示として示しただけであることを意図している。さらなる方法は当業者に明らかとなろう。
【0047】
本明細書に記載の化合物は、選択的な生物学的特性を高めるために追加の適当な官能基によって修飾してもよい。そのような修飾には、所与の生物系(例えば、血液、リンパ系、中枢神経系)への生物学的透過を増加させるもの、経口利用性を増加させるもの、溶解性を増加させて注射投与を可能とするもの、代謝を変化させるもの、及び排泄速度を変化させるものが含まれる。
【0048】
本明細書の詳細な説明において、以下の略語を用いる:
Ac アセチル
AcOH 酢酸
APCI 大気圧化学イオン化
AIDS 後天性免疫不全症候群
AZT 3−アジド−3−デオキシチミン(ジドブジン(Zidovudine))
BOC ベンジルオキシカルボニル
t−ブチル tert−ブチル
CAM モリブデン酸セリウムアンモニウム
DCM ジクロロメタン
DMAP N,N−ジメチルアミノピリジン
DMSO ジメチルスルホキシド
DMF ジメチルホルムアミド
DNA デオキシリボ核酸
EDAC 1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチル
カルボジイミド塩酸塩
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エチルアルコール
g グラム
h 時間
HIV−1,−2 ヒト免疫不全ウイルス1型,2型
HOBt 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高性能液体クロマトグラフィー
HTLV−I,−II ヒトT細胞白血病ウイルスI型,II型
IL−2 インターロイキン−2
Kg キログラム
L リットル
LC−MS 液体クロマトグラフィー−質量分析
M モル
MeOH メチルアルコール
mg ミリグラム
mp 融点
min 分
Moc メトキシカルボニル
mol モル
mL ミリリットル
mmol ミリモル
nm ナノメートル
nM ナノモル
po 経口
rEPO 組換えエリスロポエチン
TLC 薄層クロマトグラフィー
3TC 2’,3’−ジデオキシ−3−チアシチジン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
【0049】
詳細な説明
実施例
このセクションは、HIVアスパルチルプロテアーゼ阻害剤として有用ないくつかの化合物及びそれらのプロドラッグの合成について記載する。これらの実施例は、例示目的のためだけであり、決して本発明の範囲を限定すると解するものではない。
【0050】
材料及び方法
0.25mmシリカゲルE.Merck60 F254プレートを用いて分析用薄層クロマトグラフィー(TLC)を行い、示した溶媒系で溶出した。分取クロマトグラフィーを、シリカゲル60(EM Science)を用いて、示した溶媒系及び正確な溶出速度を可能にするために空気の正圧により、フラッシュクロマトグラフィーにより行った。化合物の検出は、溶出プレート(分析又は分取)をヨウ素、UV光に曝露することによって行い、及び/又は分析プレートを3%s硫酸及び1%酢酸を含有するエタノール中のp−アニスアルデヒド2%溶液で処理し、続いて加熱した。あるいは、分析プレートを3%酢酸を含有するエタノール中の0.3%ニンヒドリン溶液及び/又は濃硫酸(90mL)を含有する水(750mL)中の(NHMo2420g及びCe(SO多価水和物(polyhydrate)8.3gからなるCAM溶液で処理することができる。
【0051】
分取HPLCをC18カラム、215液体ハンドラーモジュール、及び25mL/分の能力のヘッドポンプを備えるGilson機器上で行った。HPLCは、Gilson UniPointシステムソフトウェアを用いて操作する。
【0052】
試験化合物の精製のためのセミ分取(semi-preparative)HPLC条件
HPLC系:2Gilson#305−25mLポンプ、注入及び回収のためのGilson#215液体ハンドラー、及びGilson#155 UV−Vis吸光度検出器、Gilson Unipoint V1.91 ソフトウェアからすべて制御する。
カラム:Alltech(#96053)Hyperprep PEP、C−18、100Aα、8μm、22×250mm
流速:15mL/分
溶媒:A:HO;B:CHCN
勾配:25%〜80%のBover、40分
検出器:吸光度;λ:210及び265nm
【0053】
約50〜80mg/2mLの濃度としたアセトニトリルに溶解した粗製の物質を各実施において注入した。フラクションを9mLの量で回収し、付随の吸光度をUV検出器で検出した。
【0054】
別に指摘しない限り、すべての出発材料はAldrich社又はSigma社などの市販の供給元から購入した。
【0055】
融点(mp)は、Buchi530融点測定機器上でのキャピラリーチューブ中で測定し、修正は行わなかった。
【0056】
質量スペクトルは、APCI又はエレクトロスプレー源を負イオンモード(negative mode)又は正イオンモード(positive mode)のいずれかで用いてHewlett Packard LC/MSD1100システム上で記録した。
【0057】
核磁気共鳴(NMR)スペクトルは、逆プローブ又はQNPプローブを備えるBruker AMX−II−500上で記録した。データ取得のため、内部基準としてテトラメチルシランを用いて、重水素化クロロホルム(CDCl)、重水素化アセトン(アセトン−d)、重水素化メタノール(CDOD)、又は重水素化ジメチルスルホキシド(DMSO−d)に試料を溶解した。化学シフト()は100万分の1(ppm)で表し、カップリング定数(J)はヘルツ(Hz)で表す一方、多重項について、一重項はs、二重項はd、2つの二重項は2d、二重項の二重項はdd、三重項はt、四重項はq、多重項はm、広域一重項はbrsと表す。
【0058】
発明の詳細な説明
一般手順
試験化合物の調製の一般手順
【0059】
A.HOBt及びEDACを用いた一般的なカップリング手順
本発明のスキ−ム1で用いる方法
試薬を可溶化するための最小量である、ジクロロメタン1mL及び数滴のジメチルホルムアミドの溶液中の濃縮した酸(0.8等量)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(25mg、0.18mmol、1.2等量)に、1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDAC)(26mg、0.14mmol、0.9等量)を添加した。混合物を15分間攪拌した後、DMF1mL中のアミン((1S)−4−アミノ−N−(4−アミノ−1−ヒドロキシメチル−ブチル)−N−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド(VII、実施例1、工程F))(50mg、0.15mmol)を添加した。得られた混合物を、数時間、一般的には一晩攪拌した後、1.0N塩酸15mL及び酢酸エチル30mLを含有する抽出漏斗に注ぎ、抽出した。有機層を水20mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。粗製の混合物を、材料及び方法のセクションで記載した条件下で逆相セミ分取HPLCにより精製した。所望の化合物を含有するフラクションを合わせ、蒸発した。残渣を最小量のアセトニトリルに溶解し、水で溶出し、凍結乾燥した。
【0060】
B.HOBt及びEDACを用いた一般的なカップリング手順
本発明のスキ−ム2で用いる方法
好適な容器にN−置換アミノ酸100mgを添加し、1mLのアリコートのDMF、EDAC150mg、HOBt75mgを添加した。40℃で30分後、1.5等量のアミノアミド/酸である(1S)−4−アミノ−N−(5−アミノ−1−カルボキシルアミド−ペンチル)−N−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド(工程D)をN−メチルモルホリン100mgと一緒に添加した。次いで、溶液を23℃で4〜12時間攪拌した。1M KCO(20mLのアリコート)を添加し、1時間放置する。次いで、EtOAcを添加する(50mL)。水相を分離し、クエン酸(10%)50mLで抽出する。有機相を分離し、蒸発した。残渣をセミ分取HPLCにより精製し、凍結乾燥した。
【0061】
C.酸塩化物及び塩化スルホニルを用いたアミド及びスルホンアミドの調製
試薬を溶解するための最小量である、ジクロロメタン及びN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)に溶解したアミンに、1.5等量のプロピルエチルアミンを添加し、混合物を10〜15分間攪拌下において冷浴中で冷やした。酸/塩化スルホニル(1.1等量)を滴下した添加し、反応を0°Cで20〜30分間続け、室温でさらに2〜4時間続けた。反応混合物を1.0N水酸化ナトリウム水溶液及びEtOAcを含有する抽出漏斗に注ぎ込み、分離した。有機層を1.0N塩酸で洗浄し、食塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。蒸発後に得られた粗製の生成物を一般に前述のセミ分取HPLCにより精製した(材料及び方法セクションを参照のこと)。
【0062】
D.酸塩化物アミドからの誘導体の調製のための代替手順
乾燥フラスコ中及び窒素雰囲気下で、乾燥アセトニトリル(1mL)、トリエチルアミン(4等量)、及びN−ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.2等量)を添加し、室温で攪拌した。対応する酸塩化物(1.1等量)をゆっくりと添加し、混合物を30分間攪拌した。次いでアミン(実施例8の生成物(1等量)又は他の適当なアミン)を添加し、TLC(100%EtOAc)による完了まで混合物を攪拌した。混合物を酢酸エチル50mLを含有する抽出漏斗に注ぎ込んだ。有機層を水、飽和NaHCO及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。粗製の混合物を100%AcOEtを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【0063】
E.酸からのアミド誘導体の調製の一般手順
N−ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.9等量)、1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDAC)(2.5等量)及び対応するカルボン酸(0.8等量)をN,N−ジメチルホルムアミド1mLに添加し、室温で30〜60分間攪拌した。次いでアミン(実施例8(1等量)の生成物又は他の適当なアミン)を添加し、混合物をTLC(100%EtOAc)による完了まで攪拌した。混合物を酢酸エチル50mLとともに抽出漏斗に注ぎ込んだ。有機層を水、飽和NaHCO及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。粗製の混合物を100%EtOAcを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【0064】
F.第2級アミン誘導体ホルムアルデヒドの調製の一般手順
(5S)−2−アミノ−N−{5−[(4−アミノ−ベンゼンスルホニル)−イソブチル−アミノ]−6−ヒドロキシ−ヘキシル}−3−ナフタレン−2−イル−プロピオンアミド(又はオルニチン誘導体のための実施例8の生成物又は他のアミン)(1.0等量)をジクロロメタン(1mL)に添加し、0℃で攪拌した。対応するアルデヒド(1.0等量)及び酢酸(1.0等量)を混合物に添加した。10分間攪拌後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.5等量)を添加し、TLC(100%EtOAc)による完了まで混合物を攪拌した。溶媒を蒸発し、粗製の混合物を材料及び方法のセクションで記載した条件下で逆相セミ分取HPLCにより精製した。
【0065】
G.アルコールからのカルバメートの調製の一般手順
乾燥フラスコ中及び雰囲気下で、アルコールを乾燥ジクロロメタン(0.2M)に溶解し、炭酸ジスクシンイミジル(1.0等量)を添加した。混合物を室温で2〜3時間攪拌した後、固体アミンを添加した。混合物をさらなる時間攪拌し、次いで1.0N水酸化ナトリウム及び酢酸エチルを含有する抽出漏斗に注ぎこみ、抽出した。有機層を1.0N塩酸溶液(アルコール部分が塩基性部位を有しない場合)及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発して乾燥させた。次いで、粗製の残渣を材料及び方法のセクションで記載した条件を用いてセミ分取HPLCにより精製した。
【0066】
実施例:
工程A.(3S)−3−イソブチルアミノ−アゼパン−2−オン(IV)の調製
L−α−アミノ−,−カプロラクタム(22.0g)を冷ジクロロメタン(DCM、200mL)に溶解した。イソブチルアルデヒド(12.6g)をゆっくりと添加し、発生した熱が放散する(水が表面で形成する)まで攪拌した。冷溶液をDCM(0.5L)中の粉末NaBH(OAc)46.5gに添加した。AcOH(70mL)を溶液に添加した。少し濁った混合物を20℃で4時間攪拌した。2MNaOHの500mL溶液をゆっくりと濁った混合物に添加し、濃NaOH溶液を用いてpHを11に調整し、次いで混合物をさらに20分間攪拌した。抽出後、DCM層をMgSOで乾燥し、濾過し、蒸発した。このようにして得られた油分を放置してゆっくりと結晶化し(27.8g,85%)、さらに精製を行わずに次工程で用いた。
【0067】
H NMR(CDCl):δ0.93(d,J=6.5,3H),0.97(d,J=6.5,3H),1.39(t,J=9.8,1H),1.47(m,1H),1.78−1.65(m,2H),2.00−1.93(m,2H),2.32−2.2(m,2H),2.38(t,J=9.7,1H),3.16(m,3H),6.62(s,1H(NH))。mp52−54℃(ヘキサン)。
【0068】
固体をMeCN中のS−メチルベンジルイソシナネート溶液に添加することによって、小体積の試料をS−メチルベンジル尿素に変換した。NMRでは、98%eeを与える。
【0069】
工程B.Nα−イソブチル−Nα−(4−アセトアミドベンゼンスルホニル)−L−α−アミノ−,−カプロラクタム(V)の合成
Nα−イソブチル−L−α−アミノ−,−カプロラクタム(IV)(遊離塩基4.1g)をDCM(200mL)に溶解し、トリエチルアミン4.0gで処理し、続いて4−アセトアミドベンゼンスルホニルクロリド(5.2g)で処理した。0.1gのジメチルアミノピリジンを添加し、混合物を5時間攪拌した。得られた厚いスラリーを0.5M HCl500mLに注ぎ込み、激しく振とうした。二相溶液中の固体を濾出し、冷アセトンで洗浄し、透明な生成物7.3g(87%)を得た。
【0070】
H NMR(DMSO−d):σ0.93(d,J=6.0,3H),0.96(d,J=6.0,3H),1.39(t,J=12.0,1H),1.85−1.65(m,3H),2.08−2.18(m及びs,6H),2.90−2.97(m,1H),3.00−3.06(m,2H),3.35(dd,J=14.2,8.5,1H),4.65(d,J=8.7,1H),6.3(s,1H),7.42(d,J=8.8,2H),7.6(d,J=8.8,2H)。mp230−233℃(EtOH)。
【0071】
工程C.(3S)−3−{[4−(アセチル−tert−ブトキシカルボニル−アミノ)−ベンゼンスルホニル]−イソブチル−アミノ}−2−オキソ−アゼパン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(Boc活性化)(VI)の調製
Nα−イソブチル−Nα−(4−アセトアミドベンゼンスルホニル)−L−α−アミノ−,−カプロラクタム(V)4.2gをMeCN30mLに懸濁し、簡単に超音波処理をして、いずれの大きな塊も破壊した。この白色の懸濁液に、MeCN10mL中のジ−tert−ブチルピロカーボネート6.7g(3等量)を添加した。懸濁液を攪拌棒で攪拌し、120mgのDMAPを添加した。数分後に、溶液は透明な淡い黄色となる。TLC(EtOAc)により、生成物Rf0.9が示される(出発物質Rf0.4)。溶液を蒸留水20mL中に注ぎ、エーテルで抽出し、NaSOで乾燥し、蒸発し、6.90gを生ずる。試料をヘキサンから再結晶化した。
【0072】
H NMR(DMSO−dσ0.68(d,J=6.0,3H),0.85(d,J=6.0,3H),1.39(s,10H),1.47(s,9H),1.85−1.65(m,3H),2.15(s,3H),2.80(q,J=4,1H),3.10−3.36(m,2H),4.01(d,J=8.0,1H),4.85(d,J=8.7,1H),7.32(d,J=8.8,2H),7.87(d,J=8.8,2H)。mp123−124℃。
【0073】
工程D.(1S)−4−アミノ−N−(5−アミノ−1−ヒドロキシメチル−ペンチル)−N−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド(VII−脱保護)の調製(還元的開環及び脱保護)
3.0gの(3S)−3−{[4−(アセチル−tert−ブトキシカルボニル−アミノ)−ベンゼンスルホニル]−イソブチル−アミノ}−2−オキソ−アゼパン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(VI,工程C)をEtOH40mL、続いてNaBH750mgに溶解する。ヒートガンでの簡単な加熱により、透明な溶液が得られる。TLCにより、20分後に(EtOAc)、1つのムラのある点が示される。溶液を濃縮してペースト状にし、1N NaOH40mLに注ぎ込み、酢酸エチルで抽出し、有機相をNaSOで乾燥し、蒸発し、生成物中間体(VII);(1S)−{4−[(5−tert−ブトキシカルボニルアミノ−1−ヒドロキシメチル−ペンチル)−イソブチル−スルファモイル]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(VII)2.8gが得られる。
【0074】
上記の中間体生成物をEtOH5mLに溶解し、12N HCl5mLを添加する。激しい気体の発生が数分間観察される。2時間後、溶液を蒸発し、濃KOHで塩基性とし、EtOAcで抽出し、白色の粉末1.75gを与える。
【0075】
H NMR(DMSO−d):σ0.82(m,6H),0.97−1.12(m,2H),1.15−1.30(m,3H),1.57(m,1H),1.84(m,1H),2.40(t,J=7.8,2H),2.75(m,1H),2.85(m,1H),3.21(m,1H),3.44(d,J=6.4,2H),5.92(brs,2H),6.59(d,J=8.0,2H),7.39(d,J=8.0,2H)。
【0076】
工程A.
標題物の調製は、本発明のスキーム4に基づく。
(1S,5S)−(1−{5−[(4−アミノ−ベンゼンスルホニル)−イソブチル−アミノ]−6−ヒドロキシ−ヘキシルカルバモイル}−2−ナフタレン−2−イル−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(698mg,1.089mmol)をエタノール6mL及びHCl6mLに添加した。TLCによる完了まで混合物を室温で攪拌した。エタノールを蒸発し、酸性混合物を酢酸エチル75mL及びHCl50mLを含有する抽出漏斗に注ぎ込み、分離した。水層を酢酸エチルで洗浄した。水相をNaOHのペレットで塩基性とし、抽出漏斗に注ぎ込んだ。有機層を1M NaOH、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発し、真空下で乾燥して、黄色の固体544mg(92%)を得た(Rf=0,100%EtOAc,指標:ニンヒドリン)。
【0077】
工程A.Nα−イソブチル−Nα−(3,4−メチレンジオキシベンゼンスルホニル)−L−α−アミノ−,−カプロラクタムの調製
(2S)−3−イソブチルアミノ−アゼパン−2−オン(実施例28,工程A)1.0gをDCM(20.0mL)に溶解し、トリエチルアミン2mlで処理し、続いて3,4−メチレンジオキシベンゼンスルホニルクロリド(900mg)を添加した。0.05gのDMAPを添加し、混合物を5時間攪拌した。得られた溶液を0.5M HCl mLに注ぎ込み、激しく振とうした。有機相を乾燥し、蒸発し、透明な生成物(1.30mg)を得た。
【0078】
H NMR(DMSO−d):0.93(d,J=6.0,3H),0.96(d,J=6.0,3H),1.26−1.47(m,1H),1.85−1.65(m,3H),2.08−2.28(m及びs,6H),2.97−3.07(m,1H),3.11−3.33(m,3H),4.65(d,J=9.0,1H),6.02(s,2H),6.88(d,J=6.6,1H),7.14(s,1H),7.30(d,J=6.71H)。
【0079】
工程B.一般式Iの誘導体の調製のための特定の実施例
本明細書に纏めた手順を用いて、以下のプロドラッグをL−リシン誘導体から調製した。
【0080】
実施例1
(1S,5S)−[1−{5−[(4−アミノ−ベンゼンスルホニル)−イソブチル−アミノ]−6−ホスホノオキシ−ヘキシルカルバモイル}−2−(2−ブロモフェニル)−エチル]−カルバミン酸メチルエステルの調製
【0081】
工程A.(2S)−3−(2−ブロモ−フェニル)−2−メトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸(又はL−Moc−2−ブロモフェニルアラニン)の調製
L−2−ブロモフェニルアラニン(Peptech社)1.0gを1M KCO6mL、続いてアセトン20mL中のメトキシカルボニルオキシスクシニミド0.77gに溶解する。得られた透明な二相溶液を4時間攪拌し、次いで濃縮して10mLとする。得られた塩基性溶液をエーテルで抽出し、水相を6M HClで酸性化する。油性の沈殿物をEtOAc(2×20mL)で抽出し、蒸発して、透明な油分1.16gを生成し、これを放置して結晶化する。
【0082】
H NMR(CDOD):δ2.94−3.02(m,1H),3.30−3.36(m,1H),3.51(s,3H)4.52(t,J=7.6,1H),7.04(t,J=6.81H),7.20−7.26(m,2H),7.52(d,J=7.0,2H)。
【0083】
工程B.(1S,5S)−[1−{5−[(4−アミノ−ベンゼンスルホニル)−イソブチル−アミノ]−6−ホスホノオキシ−ヘキシルカルバモイル}−2−(2−ブロモフェニル)−エチル]−カルバミン酸メチルエステルの調製
この化合物を、L−Moc−2−ブロモフェニルアラニン100mg(本実施例の工程A)を用いて、実施例3(工程D)の生成物の調製と同様にして調製した。得られた沈殿残渣をさらに逆相分取HPLCにより精製した。標題化合物の収量は25mgであった。
【0084】
LC−MS:693.1(M+H),純度95%。
H NMR(CDOD):δ0.89−0.98(m,7H),1.00−1.15(m,2H),1.26−1.35(m,2H),1.45−1.52(m,1H),1.62−1.70(m,1H),1.88−1.95(m,1H),2.74−2.98(m,3H),2.98−3.16(m,3H),3.20−3.29(m,1H),3.56(s,3H),3.67−3.74(m,1H),3.81−3.89(m,1H),3.99−4.05(m,1H),4.39(t,J=7.0,1H),6.75(d,J=8.0,2H),7.10−7.17(m,1H),7.24(s,1H),7.50(d,J=8.0,2H),7.58−7.61(m,1H)。
31P NMR(CDOD):δ2.75
【0085】
実施例2.(2S,2S)リン酸モノ−(2−[(4−アミノベンゼンスルホニル)−イソブチル−アミノ]−6−{3−(2−ブロモフェニル)−2−[(2−メチル−ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオニルアミノ}−ヘキシル)エステルの調製
標題の誘導体を、3−(2−ブロモ−フェニル)−2−[(2−メチル−ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸100mgを用いて、実施例3(工程D)の生成物の合成と同様にして調製した。標題化合物の収量は70mgであった。3−(2−ブロモフェニル)−2−[(2−メチル−ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸出発物質をL−2−ブロモフェニルアラニン(Peptech社)及び2−メチル−ニコチノイルクロリドのカップリングから容易に調製した。
【0086】
LC−MS:769.6(M+H),純度95%。
H NMR(CDOD):δ0.83−0.99(m,8H),1.00−1.15(m,2H),1.26−1.35(m,2H),1.45−1.52(m,1H),1.62−1.70(m,1H),1.88−1.95(m,1H),2.84−2.98(m,2H),2.98−3.86(m,3H),3.20−3.29(m,1H),3.56(s,3H),3.67−3.69(m,1H),3.81−3.89(m,1H),3.99−4.05(m,1H),4.99(t,J=7.0,1H),6.68(d,J=8.0,2H),7.03−7.32(m,4H),7.50(d,J=8.0,1H),7.57(t,J=7.8,1H),7.71(t,J=7.8,1H),8.43(d,J=7.81H)。
31P NMR(CDOD):δ2.68
【0087】
実施例3:(2S,2S)リン酸モノ−(2−[(4−アミノベンゼンスルホニル)−イソブチル−アミノ]−6−{3−(2−ブロモフェニル)−2−[(ピリジン−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオニルアミノ}−ヘキシル)エステルの調製
この化合物を、L−3−(2−ブロモフェニル)−2−[(ピリジン−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸100mgを用いて、実施例3(工程D)の生成物の調製と同様にして行った。沈殿した残渣を逆相分取HPLCによりさらに精製した。所望の物質の収量は、65mgであった。L−3−(2−ブロモフェニル)−2−[(ピリジン−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸出発物質をL−2−ブロモフェニルアラニン(Peptech社)及びイソニコチノイルクロリドモノ塩酸塩(Aldrich)の組み合わせから容易に調製した。
【0088】
LC−MS:755.8(M+H),純度95%。
H NMR(CDOD):δ0.83−0.99(m,8H),1.00−1.15(m,2H),1.26−1.35(m,2H),1.45−1.52(m,1H),1.62−1.70(m,1H),1.88−1.95(m,1H),2.84−2.98(m,2H),2.98−3.86(m,3H),3.20−3.29(m,1H),3.56(s,3H),3.67−3.69(m,1H),3.81−3.89(m,1H),3.99−4.05(m,1H),4.99(t,J=7.0,1H),6.68(d,J=8.0,2H),7.03−7.32(m,4H),7.50(d,J=8.0,1H),7.70(d,J=7.8,2H),8.73(d,J=7.82H)。
31P NMR(CDOD):δ3.28
【0089】
実施例4:(1S,5S)−[1−{5−[(4−アミノ−ベンゼンスルホニル)−イソブチル−アミノ]−6−ホスホノオキシ−ヘキシルカルバモイル}−2−(2−フルオロ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸メチルエステルの調製
標題化合物を、L−3−(2−フルオロ−フェニル)−2−メトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸(又はL−Moc−2−フルオロフェニルアラニン)100mgを用いて、実施例3(工程D)の生成物の調製と同様にして合成した。所望の物質の収率は、14.5mg 35%であった。L−3−(2−フルオロ−フェニル)−2−メトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸出発物質を、実施例4(工程A)と同様に、L−2−フルオロフェニルアラニン(Peptech社)及びメトキシカルボニルオキシスクシニミドの組み合わせから容易に調製した。
【0090】
LC−MS:647.2(M+H),純度95%。
H NMR(CDOD):δ0.90(d,J=3.5,6H),0.95−1.01(m,1H),1.02−1.11(m,1H),1.25−1.32(m,2H),1.40−1.49(m,1H),1.56−1.67(m,1H),1.86−1.95(m,1H),2.82−2.90(m,1H),2.90−2.96(m,2H),2.98−3.03(m,1H),3.08−3.14(m,2H),3.59(s,3H),3.74−3.76(m,1H),3.88−3.92(m,1H),4.02−4.06(m,1H),4.33−4.35(m,1H),6.74(d,J=8.2,2H),7.04−7.12(m,2H),7.25−7.30(m,2H),7.53(d,J=8.2,2H)。
31P NMR(CDOD):δ2.75
【0091】
実施例5:(1S,5S)[1−{5−[(4−アミノ−ベンゼンスルホニル)−イソブチル−アミノ]−6−ホスホノオキシ−ヘキシルカルバモイル}−2−(2−クロロ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸メチルエステルの調製
この誘導体は、L−3−(2−クロロ−フェニル)−2−メトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸(又はL−Moc−2−クロロフェニルアラニン)100mgを用いて、実施例3(工程D)の生成物の調製と同様にして製造した。所望の物質の収率は、71mgであった。L−3−(2−クロロ−フェニル)−2−メトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸出発物質を、実施例4(工程A)と同様に、L−2−クロロフェニルアラニン(Peptech社)及びメトキシカルボニルオキシスクシニミドの組み合わせから容易に調製した。
【0092】
LC−MS:664.3(M+H),純度95%。
H NMR(CDOD):δ0.89−0.98(m,8H),1.00−1.15(m,2H),1.26−1.35(m,2H),1.45−1.52(m,1H),1.62−1.70(m,1H),1.88−1.95(m,1H),2.84−2.98(m,2H),2.98−3.06(m,3H),3.20−3.29(m,1H),3.56(s,3H),3.67−3.69(m,1H),3.81−3.89(m,1H),3.99−4.05(m,1H),4.39(t,J=7.0,1H),7.05(d,J=8.0,2H),7.16−7.25(m,3H),7.34(s,1H),7.75(d,J=8.0,2H)。
31P NMR(CDOD):δ2.47
【0093】
実施例6:(1S,5S)[1−{5−[(4−アミノ−ベンゼンスルホニル)−イソブチル−アミノ]−6−ホスホノオキシ−ヘキシルカルバモイル}−2−(4−ブロモフェニル)−エチル]−カルバミン酸メチルエステルの調製
この誘導体は、(1S,5S)−[1−{5−[(4−アミノ−ベンゼンスルホニル)−イソブチル−アミノ]−6−ホスホノオキシ−ヘキシルカルバモイル}−2−(2−ブロモフェニル)−エチル]−カルバミン酸メチルエステル(実施例4,工程A及びB)の調製について記載した手順を用い、L−2−ブロモフェニルアラニンの代わりにL−4−ブロモフェニルアラニン(Peptech社)を用いて、調製した。所望の物質が収率28%(25mg)で得られた。
【0094】
LC−MS:707.0(M+H),純度95%。
H NMR(CDOD):δ0.90(d,J=5.9,6H),1.00−1.17(m,2H),1.20−1.30(m,2H),1.39−1.50(m,1H),1.55−1.69(m,1H),1.86−1.99(m,1H),2.79−2.90(m,2H),2.91−3.11(m,4H),3.59(s,3H),3.75−3.79(m,1H),3.86−3.92(m,1H),4.02−4.08(m,1H),4.20−4.30(m,1H),6.76(d,J=8.2,2H),7.15(d,J=7.8,2H),7.42(d,J=7.8,2H),7.54(d,J=8.2,2H)。
31P NMR(CDOD):δ2.74
【0095】
実施例7
この化合物は、スキーム2に基づいて調製した。
(1S)−4−アミノ−N−(5−アミノ−1−カルボキサミド−ペンチル)−N−イソブチル−ベンゼンスルホンアミドの調製(還元的開環及び脱保護)
3.0gの(3S)−3−{[4−(アセチル−tert−ブトキシカルボニル−アミノ)−ベンゼンスルホニル]−イソブチル−アミノ}−2−オキソ−アゼパン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(VI,工程C)をEtOH40mLに溶解し、続いて濃NHOH1mLに溶解する。ヒートガンによる簡単な加熱により、透明な溶液を得る。TLCにより、1つのムラのあるスポットが20分後に(EtOAc)示される。溶液を濃縮してペースト状とし、1N NaOH40mLに注ぎ込み、酢酸エチルで抽出し、有機相をNaSOで乾燥し、蒸発し、生成物中間体;(1S)−{4−[(5−tert−ブトキシカルボニルアミノ−1−ヒドロキシメチル−ペンチル)−イソブチル−スルファモイル]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(VII)2.8gを得る。
【0096】
上記の中間体生成物をEtOH5mLに溶解し、12N HCl5mLを添加する。激しい気体の発生が数分間観察される。2時間後、溶液を蒸発し、濃KOHで塩基性とし、EtOAcで抽出し、白色の粉末1.75gを与える。
【0097】
上記のもの100mgを2等量のEDAC及び1等量のHOBtを含有するDMF2mL中のMoc−Dip100mgの溶液に添加した。溶液を30分間反応させ、1M K2CO3に注ぎ込んだ。濁った溶液をEtOAcで抽出し、有機相をNaSOで乾燥し、蒸発して乾燥させた。次いで、残渣をRP−HPLCにより精製した。
LC−MS:638.3(M+H),純度95%
【0098】
実施例8
アセチル−DIPを用いて、実施例7と同様に、この化合物は、スキーム2に基づいて調製した。
LC−MS:622.4(M+H),純度95%
【0099】
実施例9
この化合物は、スキーム2に基づいて調製した。
LC−MS:667.4(M+H),純度95%
【0100】
実施例10
この化合物は、スキーム2に基づいて調製した。
LC−MS:639.2(M+H),純度95%
【0101】
実施例11
この化合物は、スキーム1および3に基づいて調製した。
該化合物を、(2S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ナフチル−プロピオン酸及び(1S)−4−アミノ−N−(5−アミノ−1−ヒドロキシメチル−ペンチル)−N−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド(上記)を用いて一般手順Aから調製したが、生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、Boc誘導体49%を生成した。この生成物をトリフルオロ酢酸で処理し、(2S,4S)−2−アミノ−N−{4−[(4−アミノ−ベンゼンスルホニル)−イソブチル−アミノ]−5−ヒドロキシ−ペンチル}−2−ナフチル−プロピオンアミドの調製について記載したのと同じ条件を用いて、アミンを収率96%で得た。生成物をさらに精製を行わずに用いた。一般手順Cを用いて、生成物を塩化ベンゼンスルホニルと反応させた。
LC−MS:682.1(M+H),純度95%
【0102】
実施例12
この化合物は、スキーム1および3に基づいて調製した。
2−チオフェン−スルホニルクロリドを用い、実施例11と同様にして、一般手順Cにより調製した。
LC−MS:688.1(M+H),純度95%
【0103】
実施例13
この化合物は、スキーム1に基づいて調製した。
LC−MS:594.4(M+H),純度95%
【0104】
実施例14
この化合物は、スキーム1に基づいて調製した。
LC−MS:623.4(M+H),純度95%
【0105】
実施例15
この化合物は、スキーム1および3に基づいて調製した。
LC−MS:681.8(M+H),純度95%
【0106】
実施例16
この化合物は、スキーム1に基づいて調製した。
LC−MS:697.9(M+H),純度95%
【0107】
実施例17
この化合物は、スキーム1に基づいて調製した。
LC−MS:710.8(M+H),純度95%
【0108】
実施例18
この化合物は、スキーム1および3に基づいて調製した。
該化合物を、(2S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ブロモフェニル−プロピオン酸及び(1S)−4−アミノ−N−(5−アミノ−1−ヒドロキシメチル−ペンチル)−N−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド(上記)を用いて一般手順Aから調製したが、生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。この生成物をトリフルオロ酢酸で処理し、(2S,4S)−2−アミノ−N−{4−[(4−アミノ−ベンゼンスルホニル)−イソブチル−アミノ]−5−ヒドロキシ−ペンチル}−2ブロモフェニル−プロピオンアミドの調製について記載されたのと同じ条件を用いて、アミンを収率96%で得た。生成物をさらに精製を行わずに用いた。一般手順Eを用いて、生成物を3−ヒドロキシ−2−メチル安息香酸と反応させた。
LC−MS:704.8(M+H),純度95%
【0109】
実施例19
この化合物は、スキーム1および3に基づいて調製した。
6−ヒドロキシ−2−ピコリン酸を用いて、実施例18と同様にして、一般手順Eによった。
LC−MS:691.8(M+H),純度95%
【0110】
実施例20
この化合物は、スキーム1および3に基づいて調製した。
該化合物を、(2S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−(2−メチル−フェニル)−プロピオン酸及び(1S)−4−アミノ−N−(5−アミノ−1−ヒドロキシメチル−ペンチル)−N−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド(上記)を用いて、一般手順Aから調製したが、生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。この生成物をトリフルオロ酢酸で処理し、(2S,4S)−2−アミノ−N−{4−[(4−アミノ−ベンゼンスルホニル)−イソブチル−アミノ]−5−ヒドロキシ−ペンチル}−(2−メチル−フェニル)プロピオンアミドの調製について記載されたのと同じ条件を用いて、アミンを収率96%で得た。生成物をさらに精製を行わずに用いた。一般手順Eを用いて、生成物をニコチン酸と反応させた。
LC−MS:610.8(M+H),純度95%
【0111】
実施例21
この化合物は、スキーム1および3に基づいて調製した。
6−メチル−ニコチン酸を用いて、一般手順Eを介して、実施例20と同様にして行った。
LC−MS:624.8(M+H),純度95%
【0112】
実施例22
この化合物は、スキーム1および3に基づいて調製した。
4−ピコリン酸を用いて、一般手順Eを介して、実施例20と同様にして行った。
LC−MS:610.8(M+H),純度95%
【0113】
実施例23
この化合物は、スキーム1および3に基づいて調製した。
2−ヒドロキシ−3−メチル安息香酸を用いて、一般手順Eを介して、実施例20と同様にして行った。
LC−MS:(M+H),純度95%
【0114】
実施例24
この化合物は、スキーム1および3に基づいて調製した。
該化合物を、(2S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−(シクロヘキシル)−プロピオン酸及び(1S)−4−アミノ−N−(5−アミノ−1−ヒドロキシメチル−ペンチル)−N−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド(上記)を用いて、一般手順Aから調製したが、生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。この生成物をトリフルオロ酢酸で処理し、(2S,4S)−2−アミノ−N−{4−[(4−アミノ−ベンゼンスルホニル)−イソブチル−アミノ]−5−ヒドロキシ−ペンチル}−(シクロヘキシル)プロピオンアミドの調製について記載されたのと同じ条件を用いて、アミンを収率96%で得た。生成物をさらに精製を行わずに用いた。一般手順Cを用いて、生成物をクロロギ酸メチルと反応させた。
LC−MS:639.8(M+H),純度95%
【0115】
実施例25
この化合物は、スキーム1および3に基づいて調製した。
ニコチン酸を用い、一般手順Eを介して、実施例24と同様にして行った。
LC−MS:602.8(M+H),純度95%
【0116】
実施例26
この化合物は、スキーム1および3に基づいて調製した。
6−メチルニコチン酸を用いて、一般手順Eを介して、実施例24と同様にして行った。
LC−MS:616.8(M+H),純度95%
【0117】
実施例27
この化合物は、スキーム1に基づいて調製した。
LC−MS:(M+H),純度95%
【0118】
実施例28
この化合物は、スキーム1に基づいて調製した。
(1S)−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−スルホン酸(5−アミノ−1−ヒドロキシメチル−ペンチル)−イソブチル−アミドの調製
この化合物を、(1S)−4−アミノ−N−(5−アミノ−1−ヒドロキシメチル−ペンチル)−N−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド(実施例28,工程C及びD)の調製について記載したのと同様にして、Nα−イソブチル−Nα−(3,4−メチレンジオキシベンゼンスルホニル)−L−α−アミノ−,−カプロラクタム(工程A)から3工程反応シーケンス(Boc活性化、還元的開環、及び脱保護)で調製した。最終生成物が収率75%で得られ、次工程でそのまま用いた。
LC−MS:717.8(M+H),純度95%
【0119】
実施例29
この化合物は、スキーム1および3に基づいて調製した。
該化合物を、(2S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−クロロフェニル−プロピオン酸及び(1S)−4−アミノ−N−(5−アミノ−1−ヒドロキシメチル−ペンチル)−N−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド(上記)を用いて、一般手順Aから調製し、生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。この生成物をトリフルオロ酢酸で処理し、(2S,4S)−2−アミノ−N−{4−[(4−アミノ−ベンゼンスルホニル)−イソブチル−アミノ]−5−ヒドロキシ−ペンチル}−2−クロロフェニル−プロピオンアミドの調製について記載されたのと同じ条件を用いて、アミンを収率96%で得た。生成物をさらに精製を行わずに用いた。一般手順Eを用いて、生成物を4−ピコリン酸と反応させた。
LC−MS:630.2(M+H),純度95%
【0120】
実施例30
この化合物は、スキーム1および3に基づいて調製した。
2−メチルニコチン酸を用いて、一般手順Eを介して、実施例29と同様にして行った。
LC−MS:645.2(M+H),純度95%
【0121】
実施例31
この化合物は、スキーム1に基づいて調製した。
LC−MS:727.2(M+H),純度95%
【0122】
実施例32
この化合物は、スキーム1に基づいて調製した。
LC−MS:652.3(M+H),純度95%
【0123】
実施例33
この化合物は、スキーム1に基づいて調製した。
ピリジン−4カルバルデヒドを用いて、(3S)−3−イソブチルアミノ−アゼパン−2−オンの合成と同様にして、(3S)−3−(4−ピリジルメチル)アミノ−アゼパン−2−オン中間体の調製を行った。
LC−MS:660.3(M+H),純度95%
【0124】
実施例34
この化合物は、スキーム1に基づいて調製した。
LC−MS:707.3(M+H),純度95%
【0125】
実施例35
この化合物は、スキーム1に基づいて調製した。
LC−MS:681.8(M+H),純度95%
【0126】
実施例36
この化合物は、スキーム1および3に基づいて調製した。
3−メチル−2ピコリン酸を用いて、一般手順Eを介して、実施例18と同様にして行った。
LC−MS:689.3(M+H),純度95%
【0127】
実施例37
この化合物は、スキーム1および3に基づいて調製した。
3−ヒドロキシ−4−メチル安息香酸を用いて、一般手順Eを介して、実施例18と同様にして行った。

LC−MS:704.3(M+H),純度95%
【0128】
実施例38
この化合物は、スキーム1および3に基づいて調製した。
4−ピリジンカルビノール酸を用いて、一般手順Gを介して、実施例18と同様にして行った。
LC−MS:705.3(M+H),純度95%
【0129】
実施例39
この化合物は、スキーム1および3に基づいて調製した。
2−メチルニコチン酸を用いて、実施例18と同様に、一般手順Eによった。
LC−MS:689.3(M+H),純度95%
【0130】
実施例40
この化合物は、スキーム1および3に基づいて調製した。
6−メチルニコチン酸を用いて、一般手順Eを介して、実施例18と同様にして行った。
LC−MS:689.3(M+H),純度95%
【0131】
実施例41
この化合物は、スキーム1および3に基づいて調製した。
3,4メチレンジオキシ安息香酸を用いて、一般手順Eを介して、実施例18と同様にして行った。
LC−MS:718.3(M+H),純度95%
【0132】
実施例42
この化合物は、スキーム1および3に基づいて調製した。
4−ピコリン酸を用いて、一般手順Eを介して、実施例18と同様にして行った。
LC−MS:675.3(M+H),純度95%
【0133】
実施例43
この化合物は、スキーム1および3に基づいて調製した。
5−メチル−ピラジンカルボン酸を用いて、一般手順Eを介して、実施例18と同様にして行った。
LC−MS:690.3(M+H),純度95%
【0134】
実施例44
この化合物は、スキーム1および3に基づいて調製した。
2−ピラジンカルボン酸を用いて、一般手順Eを介して、実施例18と同様にして行った。
LC−MS:676.3(M+H),純度95%
【0135】
実施例45
この化合物は、スキーム1および3に基づいて調製した。
2−ピリジンカルボン酸を用いて、一般手順Eを介して、実施例18と同様にして行った。
LC−MS:675.3(M+H),純度95%
【0136】
実施例46
この化合物は、スキーム1および3に基づいて調製した。
ニコチン酸を用いて、一般手順Eを介して、実施例18と同様にして行った。
LC−MS:675.3(M+H),純度95%
【0137】
HIVプロテアーゼを標記とする合成化合物の阻害定数(Ki)を決定するための酵素アッセイ
これは、Matayoshiら(Science247:954−954,1990)に記載される蛍光共鳴エネルギー移動(FRET)を介してともに相互作用する、開裂部位の各々の側にある供与基(EDANS)及び受容基(DABCYL)を有する基質のプロテアーゼによる開裂に基づく蛍光アッセイである。
【0138】
Vo及びViの計算後、化合物の阻害定数(Ki)をHendersonの等式を用いて決定する。
【数1】

式中、
Vo=酵素の初速度、
Vi=阻害化合物存在下での酵素速度、
[I]=阻害剤濃度、[S]=基質濃度、
Km=ミカエリス−メンテン定数、及びKiapp=見かけのKi
GraphPad Prismソフトウェア バージョン3.0を用いて、グラフを書き、Kiを決定する。
【0139】
in vitroでの抗ウイルス及び毒性アッセイ
・化合物のEC50を評価するため、種々の薬物濃度を感染細胞とともに6日間インキュベートし、次いで、細胞の代謝活性をMTTアッセイによりモニタリングする(A.J.Japourら,Antimicrobial Agents and Chemotherapy,37,1095−1101,1993、及びR.Pauwelsら.Journal of Virological Methods,20,309−321,1988を参照のこと)
・野生型ウイルスとして実験用ウイルス株NL4.3を用い、使用する細胞系はHIV−1に高度に感受性であるT細胞系であるMT−4である。いくつかのWT臨床用株も用いる。抵抗性の問題を解決するために、特定の市販の阻害剤に抵抗性であるように設計されているNL4.3変異株を用いて阻害剤をアッセイする。
・ウイルスが省かれることを除いて、同じMTTアッセイを用いて、化合物のCCIC50(細胞培養物IC50)を評価する。
【0140】
表1に列記した化合物を上記に通りに調製した。表1に列記した化合物の数(実施例番号)は、上述した実施例の数に対応する。
【0141】
化合物の活性は表2に列記され、それらの潜在的な有用性を実証している。CCIC50は表中に示されていないが、本発明のHIVプロテアーゼ阻害剤についてのCCIC50平均値は、30+/−20μMであり、6〜100μMの範囲を有することが見出された。式Iの化合物のKi、IC50、及びEC50の結果は表2に示され、それらの潜在的な有用性を示している。
【表1】

【表2】


【表3】


【表4】

【表5】

【表6】


【表7】


【表8】


【表9】

【表10】


【表11】


【表12】


【表13】



【表14】



【表15】


【表16】


【表17】


【表18】


【表19】


【表20】


【表21】


【表22】


【表23】


【表24】


【表25】


【特許請求の範囲】
【請求項1】
式Iの化合物
【化115】

及びその薬学的に許容される塩
(式中、
Cxは、CHOH、COOM’、CONR、CHOR、からなる群から選択され、ここで、Rは、(HO)P(O)及び(MO)P(O)からなる群から選択され、M’は、H又はアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属であり、Mは、アルカリ金属又はアルカリ土類金属及び式R7A−CO−の基であり、R7Aは、1〜6個の炭素原子の直鎖または分枝アルキル基、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル基、シクロアルキル部分に3〜6個の炭素原子を有し、かつ、アルキル部分に1〜3個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基、1〜6個の炭素原子のアルキルオキシ基、−CHOH、CHC−、CHCCH−、アセチル−OCHCH−、HOCCH−、2−ヒドロキシフェニル、3−ヒドロキシフェニル、4−ヒドロキシフェニル、(CHNCH−、(CHCHCH(NH)−、HOCHCHNH−、CHOCHO−、CHOCHCHO−、2−ピロリル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、1−メチル−1、4−ジヒドロ−3−ピリジル、2−ピラジニル、2−キノリル、3−キノリル、4−キノリル、1−イソキノリル、3−イソキノリル、2−キノキサリニル、次式のフェニル基、
【化116】


以下の群から選択されるピコリル基、
【化117】


以下の群から選択されるピコリルオキシ基、
【化118】


以下の群から選択される置換ピリジル基、
【化119】


及び以下の基、
【化120】

からなる群から選択され、
X及びYは、同じか異なり、H、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、3〜6個の炭素原子のシクロアルキル基、F、Cl、Br、I、−CF、−OCF、−CN、−NO、−NR、−NHCOR、−OR、−SR、−COOR、−COR、及び−CHOHからなる群から選択され、あるいはX及びYは、一緒に、式−OCHCH−又は−CHCHO−のエチレンオキシ基又は式−OCHO−のメチレンジオキシ基及び式−OCHCHO−のエチレンジオキシ基からなる群から選択されるアルキレンジオキシ基を規定し、
は、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、シクロアルキル部分に3〜6個の炭素原子を有し、かつ、アルキル部分に1〜3個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基、2−ピリジル−CH−、3−ピリジル−CH−、及び4−ピリジル−CH−からなる群から選択され、
は、2−ピリジル−CH−、3−ピリジル−CH−、4−ピリジル−CH−、次式のベンゼンスルホニル基、
【化121】


次式のチオフェンスルホニル基、
【化122】


以下の群から選択される基、
【化123】


次式の基、
【化124】

次式の群から選択される基、
【化125】


及び式R2A−CO−の基からなる群から選択され、R2Aは、ピペロニル、2−ピラジニル(非置換又はH又は1〜4個の炭素原子のアルキルにより置換)、及び以下の群から選択される基、
【化126】


からなる群から選択され、
X’及びY’は、同じか異なり、H、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、3〜6個の炭素原子のシクロアルキル基、F、Cl、Br、I、−CF、−NO、−NR、−NHCOR、−OR、−SR、−COOR、−COR、−OCF、−CN及び−CHOHからなる群から選択され、
は、H、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、及び3〜6個の炭素原子のシクロアルキル基からなる群から選択され、
及びRは、同じか異なり、H、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、及び3〜6個の炭素原子のシクロアルキル基からなる群から選択され、
は、次式のシクロヘキシル基、
【化127】


次式のフェニル基、
【化128】


式IVのジフェニルメチル基、
【化129】



式Vのナフチル−1−CH−基、
【化130】

式VIのナフチル−2−CH−基、
【化131】

式VIIのビフェニルメチル基、
【化132】

及び式VIIIのアンスリル−9−CH−基、
【化133】

からなる群から選択される)。
【請求項2】
式Iの化合物
【化134】


及びその薬学的に許容される塩
(式中、
Cxは、COOH及びCONRからなる群から選択され、
X及びYは、同じか異なり、H、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、3〜6個の炭素原子のシクロアルキル基、F、Cl、Br、I、−CF、−OCF、−CN、−NO、−NR、−NHCOR、−OR、−SR、−COOR、−COR、及び−CHOHからなる群から選択され、あるいはX及びYは、一緒に、式−OCHCH−又は−CHCHO−のエチレンオキシ基、又は式−OCHO−のメチレンジオキシ基及び式−OCHCHO−のエチレンジオキシ基からなる群から選択されるアルキレンジオキシ基を規定し、
は、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、シクロアルキル部分に3〜6個の炭素原子を有し、かつ、アルキル部分に1〜3個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基、2−ピリジル−CH−、3−ピリジル−CH−、及び4−ピリジル−CH−からなる群から選択され、
は、H、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、3〜6個の炭素原子のシクロアルキル基、2−ピリジル−CH−、3−ピリジル−CH−、4−ピリジル−CH−、次式のベンゼンスルホニル基、
【化135】

次式のチオフェンスルホニル基、
【化136】


以下の群から選択される基、
【化137】


次式の基、
【化138】

次式の群から選択される基、
【化139】


及び式R2A−CO−の基からなる群から選択され、R2Aは、1〜6個の炭素原子の直鎖または分枝アルキル基、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル基、シクロアルキル部分に3〜6個の炭素原子を有し、かつ、アルキル部分に1〜3個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基、1〜6個の炭素原子のアルキルオキシ基、テトラヒドロ−3−フラニルオキシ、−CHOH、−CF、−CHCF、−CHCHCF、ピペロニル、ピロリジニル、ピペリジニル、4−モルホリニル、CHC−、CHCCH−、アセチル−OCHCH−、HOCCH−、3−ヒドロキシフェニル、4−ヒドロキシフェニル、4−CHOCCH−、CHNH−、(CHN−、(CHCHN−、(CHCHCHN−、HOCHCHNH−、CHOCHO−、CHOCHCHO−、CCHO−、2−ピロリル、2−ピリジル(非置換又は置換)、3−ピリジル(非置換又は置換)、4−ピリジル−(非置換又は置換)、2−ピラジニル(非置換又はH、1〜4個の炭素原子のアルキルにより置換)、2−キノリル、3−キノリル、4−キノリル、1−イソキノリル、3−イソキノリル、2−キノキサリニル、次式のフェニル基、
【化140】


以下の群から選択されるピコリル基、
【化141】


以下の群から選択されるピコリルアミン基、
【化142】


以下の群から選択されるピコリルオキシ基、
【化143】


以下の群から選択される置換ピリジル基、
【化144】



以下の群から選択される基、
【化145】

からなる群から選択され、
X’及びY’は、同じか異なり、H、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、3〜6個の炭素原子のシクロアルキル基、F、Cl、Br、I、−CF、−NO、−NR、−NHCOR、−OR、−SR、−COOR、−COR、−OCF、−CN、及び−CHOHからなる群から選択され、
は、H、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、及び3〜6個の炭素原子のシクロアルキル基からなる群から選択され、
及びRは、同じか異なり、H、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、及び3〜6個の炭素原子のシクロアルキル基からなる群から選択され、
は、次式のシクロヘキシル基、
【化146】


次式のフェニル基、
【化147】


式IVのジフェニルメチル基、
【化148】

式Vのナフチル−1−CH−基、
【化149】

式VIのナフチル−2−CH−基、
【化150】

式VIIのビフェニルメチル基、
【化151】

及び式VIIIのアンスリル−9−CH−基、
【化152】

からなる群から選択される)。
【請求項3】
Cxは、CHOH又はCHORである、請求項1に記載の化合物。
【請求項4】
式Iの化合物
【化153】

及びその薬学的に許容される塩
(式中、
Cxは、CHOH、COOM’、CONR、CHORからなる群から選択され、ここで、Rは、(HO)P(O)及び(MO)P(O)からなる群から選択され、M’は、H又はアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属であり、Mは、アルカリ金属又はアルカリ土類金属及び式R7A−CO−の基であり、R7Aは、1〜6個の炭素原子の直鎖または分枝アルキル基、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル基、シクロアルキル部分に3〜6個の炭素原子を有し、かつ、アルキル部分に1〜3個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基、1〜6個の炭素原子のアルキルオキシ基、−CHOH、CHC−、CHCCH−、アセチル−OCHCH−、HOCCH−、2−ヒドロキシフェニル、3−ヒドロキシフェニル、4−ヒドロキシフェニル、(CHNCH−、(CHCHCH(NH)−、HOCHCHNH−、CHOCHO−、CHOCHCHO−、2−ピロリル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、1−メチル−1、4−ジヒドロ−3−ピリジル、2−ピラジニル、2−キノリル、3−キノリル、4−キノリル、1−イソキノリル、3−イソキノリル、2−キノキサリニル、次式のフェニル基、
【化154】


以下の群から選択されるピコリル基、
【化155】


以下の群から選択されるピコリルオキシ基、
【化156】


以下の群から選択される置換ピリジル基、
【化157】


及び以下の基、
【化158】

からなる群から選択され、
X及びYは、同じか異なり、H、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、3〜6個の炭素原子のシクロアルキル基、F、Cl、Br、I、−CF、−OCF、−CN、−NO、−NR、−NHCOR、−OR、−SR、−COOR、−COR、及び−CHOHからなる群から選択され、あるいはX及びYは、一緒に、式−OCHCH−又は−CHCHO−のエチレンオキシ基、又は式−OCHO−のメチレンジオキシ基及び式−OCHCHO−のエチレンジオキシ基からなる群から選択されるアルキレンジオキシ基を規定し、
は、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、シクロアルキル部分に3〜6個の炭素原子を有し、かつ、アルキル部分に1〜3個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基、2−ピリジル−CH−、3−ピリジル−CH−、及び4−ピリジル−CH−からなる群から選択され、
は、H、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、3〜6個の炭素原子のシクロアルキル基、2−ピリジル−CH−、3−ピリジル−CH−、4−ピリジル−CH−、次式のベンゼンスルホニル基、
【化159】



次式のチオフェンスルホニル基、
【化160】


以下の群から選択される基、
【化161】


次式の基、
【化162】

次式の群から選択される基、
【化163】


及び式R2A−CO−の基からなる群から選択され、R2Aは、1〜6個の炭素原子の直鎖または分枝アルキル基、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル基、シクロアルキル部分に3〜6個の炭素原子を有し、かつ、アルキル部分に1〜3個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基、1〜6個の炭素原子のアルキルオキシ基、テトラヒドロ−3−フラニルオキシ、−CHOH、−CF、−CHCF、−CHCHCF、ピペロニル、ピロリジニル、ピペリジニル、4−モルホリニル、CHC−、CHCCH−、アセチル−OCHCH−、HOCCH−、3−ヒドロキシフェニル、4−ヒドロキシフェニル、4−CHOCCH−、CHNH−、(CHN−、(CHCHN−、(CHCHCHN−、HOCHCHNH−、CHOCHO−、CHOCHCHO−、CCHO−、2−ピロリル、2−ピリジル(非置換又は置換)、3−ピリジル(非置換又は置換)、4−ピリジル−(非置換又は置換)、2−ピラジニル(非置換又はH、1〜4個の炭素原子のアルキルにより置換)、2−キノリル、3−キノリル、4−キノリル、1−イソキノリル、3−イソキノリル、2−キノキサリニル、次式のフェニル基、
【化164】


以下の群から選択されるピコリル基、
【化165】


以下の群から選択されるピコリルアミン基、
【化166】


以下の群から選択されるピコリルオキシ基、
【化167】


以下の群から選択される置換ピリジル基、
【化168】



以下の群から選択される基、
【化169】

からなる群から選択され、
X’及びY’は、同じか異なり、H、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、3〜6個の炭素原子のシクロアルキル基、F、Cl、Br、I、−CF、−NO、−NR、−NHCOR、−OR、−SR、−COOR、−COR、−OCF、−CN及び−CHOHからなる群から選択され、
さらにX’又はY’の少なくとも一方は、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、3〜6個の炭素原子のシクロアルキル基であり、
は、H、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、及び3〜6個の炭素原子のシクロアルキル基からなる群から選択され、
及びRは、同じか異なり、H、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、及び3〜6個の炭素原子のシクロアルキル基からなる群から選択され、
は、次式のフェニル基である
【化170】

)。
【請求項5】
式Iの化合物
【化171】


及びその薬学的に許容される塩
(式中、
Cxは、CHORであり、ここで、Rは、(HO)P(O)及び(MO)P(O)、からなる群から選択され、Mは、アルカリ金属又はアルカリ土類金属であり、
X及びYは、同じか異なり、H、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、3〜6個の炭素原子のシクロアルキル基、F、Cl、Br、I、−CF、−OCF、−CN、−NO、−NR、−NHCOR、−OR、−SR、−COOR、−COR、及び−CHOHからなる群から選択され、あるいはX及びYは、一緒に、式−OCHCH−又は−CHCHO−のエチレンオキシ基、又は式−OCHO−のメチレンジオキシ基及び式−OCHCHO−のエチレンジオキシ基からなる群から選択されるアルキレンジオキシ基を規定し、
は、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、シクロアルキル部分に3〜6個の炭素原子を有し、かつ、アルキル部分に1〜3個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基、2−ピリジル−CH−、3−ピリジル−CH−、及び4−ピリジル−CH−からなる群から選択され、
は、H、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、3〜6個の炭素原子のシクロアルキル基、2−ピリジル−CH−、3−ピリジル−CH−、4−ピリジル−CH−、次式のベンゼンスルホニル基、
【化172】

次式のチオフェンスルホニル基、



以下の群から選択される基、
【化173】


次式の基、
【化174】

次式の群から選択される基、
【化175】


及び式R2A−CO−の基からなる群から選択され、R2Aは、1〜6個の炭素原子の直鎖または分枝アルキル基、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル基、シクロアルキル部分に3〜6個の炭素原子を有し、かつ、アルキル部分に1〜3個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基、1〜6個の炭素原子のアルキルオキシ基、テトラヒドロ−3−フラニルオキシ、−CHOH、−CF、−CHCF、−CHCHCF、ピペロニル、ピロリジニル、ピペリジニル、4−モルホリニル、CHC−、CHCCH−、アセチル−OCHCH−、HOCCH−、3−ヒドロキシフェニル、4−ヒドロキシフェニル、4−CHOCCH−、CHNH−、(CHN−、(CHCHN−、(CHCHCHN−、HOCHCHNH−、CHOCHO−、CHOCHCHO−、CCHO−、2−ピロリル、2−ピリジル(非置換又は置換)、3−ピリジル(非置換又は置換)、4−ピリジル−(非置換又は置換)、2−ピラジニル(非置換又はH、1〜4個の炭素原子のアルキルにより置換)、2−キノリル、3−キノリル、4−キノリル、1−イソキノリル、3−イソキノリル、2−キノキサリニル、次式のフェニル基、
【化176】


以下の群から選択されるピコリル基、
【化177】


以下の群から選択されるピコリルアミン基、
【化178】


以下の群から選択されるピコリルオキシ基、
【化179】


以下の群から選択される置換ピリジル基、
【化180】



以下の群から選択される基、
【化181】


からなる群から選択され、
X’及びY’は、同じか異なり、H、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、3〜6個の炭素原子のシクロアルキル基、F、Cl、Br、I、−CF、−NO、−NR、−NHCOR、−OR、−SR、−COOR、−COR、−OCF、−CN及び−CHOHからなる群から選択され、
は、H、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、及び3〜6個の炭素原子のシクロアルキル基からなる群から選択され、
及びRは、同じか異なり、H、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、及び3〜6個の炭素原子のシクロアルキル基からなる群から選択され、
は、次式のフェニル基である
【化182】

)。
【請求項6】
は、(CCH−、1−ナフチル−CH−又は2−ナフチル−CH−である、請求項1に記載の化合物。
【請求項7】
式IAの化合物
【化183】

及びその薬学的に許容される塩
(式中、
Cxは、CHOH、COOM’、CONH、CONR、CHORからなる群から選択され、ここで、Rは、(HO)P(O)及び(MO)P(O)からなる群から選択され、M’は、H又はアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属であり、Mは、アルカリ金属又はアルカリ土類金属及び式R7A−CO−の基であり、R7Aは、1〜6個の炭素原子の直鎖または分枝アルキル基、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル基、シクロアルキル部分に3〜6個の炭素原子を有し、かつ、アルキル部分に1〜3個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基、1〜6個の炭素原子のアルキルオキシ基、−CHOH、CHC−、CHCCH−、アセチル−OCHCH−、HOCCH−、2−ヒドロキシフェニル、3−ヒドロキシフェニル、4−ヒドロキシフェニル、(CHNCH−、(CHCHCH(NH)−、HOCHCHNH−、CHOCHO−、CHOCHCHO−、2−ピロリル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、1−メチル−1、4−ジヒドロ−3−ピリジル、2−ピラジニル、2−キノリル、3−キノリル、4−キノリル、1−イソキノリル、3−イソキノリル、2−キノキサリニル、次式のフェニル基、
【化184】


以下の群から選択されるピコリル基、
【化185】


以下の群から選択されるピコリルオキシ基、
【化186】


以下の群から選択される置換ピリジル基、
【化187】


及び以下の基、
【化188】

からなる群から選択され、
X及びYは、同じか異なり、H、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、3〜6個の炭素原子のシクロアルキル基、F、Cl、Br、I、−CF、−OCF、−CN、−NO、−NR、−NHCOR、−OR、−SR、−COOR、−COR、及び−CHOHからなる群から選択され、あるいはX及びYは、一緒に、式−OCHCH−又は−CHCHO−のエチレンオキシ基、又は式−OCHO−のメチレンジオキシ基及び式−OCHCHO−のエチレンジオキシ基からなる群から選択されるアルキレンジオキシ基を規定し、
は、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、シクロアルキル部分に3〜6個の炭素原子を有し、かつ、アルキル部分に1〜3個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基、2−ピリジル−CH−、3−ピリジル−CH−及び4−ピリジル−CH−からなる群から選択され、
は、H、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、3〜6個の炭素原子のシクロアルキル基、2−ピリジル−CH−、3−ピリジル−CH−、4−ピリジル−CH−、次式のベンゼンスルホニル基、
【化189】


次式のチオフェンスルホニル基、
【化190】


以下の群から選択される基、
【化191】


次式の基、
【化192】


及び式R2A−CO−の基からなる群から選択され、R2Aは、1〜6個の炭素原子の直鎖または分枝アルキル基、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル基、シクロアルキル部分に3〜6個の炭素原子を有し、かつ、アルキル部分に1〜3個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基、1〜6個の炭素原子のアルキルオキシ基、テトラヒドロ−3−フラニルオキシ、−CHOH、−CF、−CHCF、−CHCHCF、ピペロニル、ピロリジニル、ピペリジニル、4−モルホリニル、CHC−、CHCCH−、アセチル−OCHCH−、HOCCH−、3−ヒドロキシフェニル、4−ヒドロキシフェニル、4−CHOCCH−、CHNH−、(CHN−、(CHCHN−、(CHCHCHN−、HOCHCHNH−、CHOCHO−、CHOCHCHO−、CCHO−、2−ピロリル、2−ピリジル−(非置換又は置換)、3−ピリジル−(非置換又は置換)、4−ピリジル−(非置換又は置換)、2−ピラジニル(非置換又はH又は1〜4個の炭素原子のアルキルにより置換)、2−キノリル、3−キノリル、4−キノリル、1−イソキノリル、3−イソキノリル、2−キノキサリニル、次式のフェニル基、
【化193】


以下の群から選択されるピコリル基、
【化194】


以下の群から選択されるピコリルアミン基、
【化195】


以下の群から選択されるピコリルオキシ基、
【化196】


以下の群から選択される置換ピリジル基、
【化197】



以下の群から選択される基
【化198】

からなる群から選択され、
X’及びY’は、同じか異なり、H、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、3〜6個の炭素原子のシクロアルキル基、F、Cl、Br、I、−CF、−NO、−NR、−NHCOR、−OR、−SR、−COOR、−COR、−CN、−OCF及び−CHOHからなる群から選択され、
は、H、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、及び3〜6個の炭素原子のシクロアルキル基からなる群から選択され、
及びRは、同じか異なり、H、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、及び3〜6個の炭素原子のシクロアルキル基からなる群から選択される)。
【請求項8】
Cxは、COOH及びCONRからなる群から選択される、請求項7に記載の化合物。
【請求項9】
は、2−ピリジル−CH−、3−ピリジル−CH−、4−ピリジル−CH−、次式のベンゼンスルホニル基、
【化199】


次式のチオフェンスルホニル基、
【化200】


以下の群から選択される基、
【化201】


次式の基、
【化202】


次式の群から選択される基、
【化203】


及び式R2A−CO−の基からなる群から選択され、R2Aは、ピペロニル、NR(CH−O−、2−ピラジニル(非置換又はH又は1〜4個の炭素原子のアルキルにより置換)、及び以下の群から選択される基
【化204】

からなる群から選択される、請求項7又は8に記載の化合物。
【請求項10】
は、次式のベンゼンスルホニル基、
【化205】


次式のチオフェンスルホニル基、
【化206】


以下の群から選択される基、
【化207】


次式の基、
【化208】


及び次式の群から選択される基
【化209】


からなる群から選択される、請求項9に記載の化合物。
【請求項11】
式Ibの化合物
【化210】


及びその薬学的に許容される塩
(式中、
Cxは、CHOH、COOM’、CONH、CONR、CHORからなる群から選択され、ここで、Rは、(HO)P(O)及び(MO)P(O)からなる群から選択され、M’は、H又はアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属であり、Mは、アルカリ金属又はアルカリ土類金属及び式R7A−CO−の基であり、R7Aは、1〜6個の炭素原子の直鎖または分枝アルキル基、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル基、シクロアルキル部分に3〜6個の炭素原子を有し、かつ、アルキル部分に1〜3個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基、1〜6個の炭素原子のアルキルオキシ基、−CHOH、CHC−、CHCCH−、アセチル−OCHCH−、HOCCH−、2−ヒドロキシフェニル、3−ヒドロキシフェニル、4−ヒドロキシフェニル、(CHNCH−、(CHCHCH(NH)−、HOCHCHNH−、CHOCHO−、CHOCHCHO−、2−ピロリル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、1−メチル−1、4−ジヒドロ−3−ピリジル、2−ピラジニル、2−キノリル、3−キノリル、4−キノリル、1−イソキノリル、3−イソキノリル、2−キノキサリニル、次式のフェニル基、
【化211】


以下の群から選択されるピコリル基、
【化212】


以下の群から選択されるピコリルオキシ基、
【化213】


以下の群から選択される置換ピリジル基、
【化214】


及び以下の基
【化215】


からなる群から選択され、
X及びYは、同じか異なり、H、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、3〜6個の炭素原子のシクロアルキル基、F、Cl、Br、I、−CF、−OCF、−CN、−NO、−NR、−NHCOR、−OR、−SR、−COOR、−COR、及び−CHOHからなる群から選択され、あるいはX及びYは、一緒に、式−CHCHO−又は−CHCHO−のエチレンオキシ基又は式−OCHO−のメチレンジオキシ基及び式−OCHCHO−のエチレンジオキシ基からなる群から選択されるアルキレンジオキシ基を規定し、
は、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、シクロアルキル部分に3〜6個の炭素原子を有し、かつ、アルキル部分に1〜3個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基、2−ピリジル−CH−、3−ピリジル−CH−、及び4−ピリジル−CH−からなる群から選択され、
は、ピペロニル−CO−、2−ピリジル−CO−、3−ピリジル−CO−、4−ピリジル−CO−、2−ピラジニル−CO−(非置換又はH又は1〜4個の炭素原子のアルキルにより置換)、次式のカルボキシフェニル基、
【化216】


及び以下の群から選択されるピリジル−CO−基
【化217】



からなる群から選択され、
V及びWの少なくとも一方は、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、3〜6個の炭素原子のシクロアルキル基であり、V及びWの他方は、H、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、3〜6個の炭素原子のシクロアルキル基、F、Cl、Br、I、−CF、−NO、−NR、−NHCOR、−OR、−SR、−COOR、−COR、及び−CHOHであり、
X’及びY’は、同じか異なり、H、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、3〜6個の炭素原子のシクロアルキル基、F、Cl、Br、I、−CF、−NO、−NR、−NHCOR、−OR、−SR、−COOR、−COR、及び−CHOHからなる群から選択され、
は、H、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、及び3〜6個の炭素原子のシクロアルキル基からなる群から選択され、
及びRは、同じか異なり、H、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、及び3〜6個の炭素原子のシクロアルキル基からなる群から選択される)。
【請求項12】
式Ibの化合物
【化218】

及びその薬学的に許容される塩
(式中、Rは、(HO)P(O)及び(MO)P(O)からなる群から選択され、ここで、Mは、アルカリ金属又はアルカリ土類金属及び式R7A−CO−の基であり、R7Aは、1〜6個の炭素原子のアルキルオキシ基、−CHOH、CHC−、CHCCH−、アセチル−OCHCH−、HOCCH−、2−ヒドロキシフェニル、3−ヒドロキシフェニル、4−ヒドロキシフェニル、(CHNCH−、(CHCHCH(NH)−、HOCHCHNH−、CHOCHO−、CHOCHCHO−、2−ピロリル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、1−メチル−1、4−ジヒドロ−3−ピリジル、2−ピラジニル、2−キノリル、3−キノリル、4−キノリル、1−イソキノリル、3−イソキノリル、2−キノキサリニル、次式のフェニル基、
【化219】


以下の群から選択されるピコリル基、
【化220】


以下の群から選択されるピコリルオキシ基、
【化221】


以下の群から選択される置換ピリジル基、
【化222】


及び以下の基、
【化223】

からなる群から選択され、
X及びYは、同じか異なり、H、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、3〜6個の炭素原子のシクロアルキル基、F、Cl、Br、I、−CF、−OCF、−CN、−NO、−NR、−NHCOR、−OR、−SR、−COOR、−COR、及び−CHOHからなる群から選択され、あるいはX及びYは、一緒に、式−CHCHO−又は−OCHCH−のエチレンオキシ基又は式−OCHO−のメチレンジオキシ基及び式−OCHCHO−のエチレンジオキシ基からなる群から選択されるアルキレンジオキシ基を規定し、
は、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、シクロアルキル部分に3〜6個の炭素原子を有し、かつ、アルキル部分に1〜3個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基、2−ピリジル−CH−、3−ピリジル−CH−及び4−ピリジル−CH−からなる群から選択され、
は、H、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、3〜6個の炭素原子のシクロアルキル基、2−ピリジル−CH−、3−ピリジル−CH−、4−ピリジル−CH−、次式のベンゼンスルホニル基、
【化224】


次式のチオフェンスルホニル基、
【化225】


以下の群から選択される基、
【化226】


次式の基、
【化227】


次式の群から選択される基、
【化228】


及び式R2A−CO−の基からなる群から選択され、R2Aは、1〜6個の炭素原子の直鎖または分枝アルキル基、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル基、シクロアルキル部分に3〜6個の炭素原子を有し、かつ、アルキル部分に1〜3個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基、1〜6個の炭素原子のアルキルオキシ基、テトラヒドロ−3−フラニルオキシ、−CHOH、−CF、−CHCF、−CHCHCF、ピペロニル、ピロリジニル、ピペリジニル、4−モルホリニル、CHC−、CHCCH−、アセチル−OCHCH−、HOCCH−、3−ヒドロキシフェニル、4−ヒドロキシフェニル、4−CHOCCH−、CHNH−、(CHN−、(CHCHN−、(CHCHCHN−、HOCHCHNH−、CHOCHO−、CHOCHCHO−、CCHO−、2−ピロリル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル−、2−ピラジニル(非置換又はH又は1〜4個の炭素原子のアルキルにより置換)、2−キノリル、3−キノリル、4−キノリル、1−イソキノリル、3−イソキノリル、2−キノキサリニル、次式のフェニル基、
【化229】


以下の群から選択されるピコリル基、
【化230】


以下の群から選択されるピコリルアミン基、
【化231】


以下の群から選択されるピコリルオキシ基、
【化232】


以下の群から選択される置換ピリジル基、
【化233】



以下の群から選択される基、
【化234】

からなる群から選択され、
X’及びY’は、同じか異なり、H、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、3〜6個の炭素原子のシクロアルキル基、F、Cl、Br、I、−CF、−NO、−NR、−NHCOR、−OR、−SR、−COOR、−COR、−CN、−OCF、及び−CHOHからなる群から選択され、
は、H、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、及び3〜6個の炭素原子のシクロアルキル基からなる群から選択され、
及びRは、同じか異なり、H、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、及び3〜6個の炭素原子のシクロアルキル基からなる群から選択される)。
【請求項13】
式IIの化合物
【化235】

及びその薬学的に許容される塩
(式中、
Cxは、CHOH、COOM’、CONH、CONR、CHORからなる群から選択され、ここで、Rは、(HO)P(O)及び(MO)P(O)からなる群から選択され、M’は、H又はアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属であり、Mは、アルカリ金属又はアルカリ土類金属及び式R7A−CO−の基であり、R7Aは、1〜6個の炭素原子の直鎖または分枝アルキル基、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル基、シクロアルキル部分に3〜6個の炭素原子を有し、かつ、アルキル部分に1〜3個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基、1〜6個の炭素原子のアルキルオキシ基、−CHOH、CHC−、CHCCH−、アセチル−OCHCH−、HOCCH−、2−ヒドロキシフェニル、3−ヒドロキシフェニル、4−ヒドロキシフェニル、(CHNCH−、(CHCHCH(NH)−、HOCHCHNH−、CHOCHO−、CHOCHCHO−、2−ピロリル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、1−メチル−1、4−ジヒドロ−3−ピリジル、2−ピラジニル、2−キノリル、3−キノリル、4−キノリル、1−イソキノリル、3−イソキノリル、2−キノキサリニル、次式のフェニル基、
【化236】


以下の群から選択されるピコリル基、
【化237】


以下の群から選択されるピコリルオキシ基、
【化238】


以下の群から選択される置換ピリジル基、
【化239】


次式の基、
【化240】

からなる群から選択され、
X及びYは、同じか異なり、H、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、3〜6個の炭素原子のシクロアルキル基、F、Cl、Br、I、−CF、−OCF、−CN、−NO、−NR、−NHCOR、−OR、−SR、−COOR、−COR、及び−CHOHからなる群から選択され、あるいはX及びYは、一緒に、式−CHCHO−又は−OCHCH−のエチレンオキシ基又は式−OCHO−のメチレンジオキシ基及び式−OCHCHO−のエチレンジオキシ基からなる群から選択されるアルキレンジオキシ基を規定し、
は、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、シクロアルキル部分に3〜6個の炭素原子を有し、かつ、アルキル部分に1〜3個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基、2−ピリジル−CH−、3−ピリジル−CH−、4−ピリジル−CH−からなる群から選択され、
は、H、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、3〜6個の炭素原子のシクロアルキル基、2−ピリジル−CH−、3−ピリジル−CH−、4−ピリジル−CH−、次式のベンゼンスルホニル基、
【化241】

次式のチオフェンスルホニル基、
【化242】


以下の群から選択される基、
【化243】


次式の基、
【化244】


次式の群から選択される基、
【化245】


及び式R2A−CO−の基からなる群から選択され、R2Aは、1〜6個の炭素原子の直鎖または分枝アルキル基、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル基、シクロアルキル部分に3〜6個の炭素原子を有し、かつ、アルキル部分に1〜3個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基、1〜6個の炭素原子のアルキルオキシ基、テトラヒドロ−3−フラニルオキシ、−CHOH、−CF、−CHCF、−CHCHCF、ピペロニル、ピロリジニル、ピペリジニル、4−モルホリニル、CHC−、CHCCH−、アセチル−OCHCH−、HOCCH−、3−ヒドロキシフェニル、4−ヒドロキシフェニル、4−CHOCCH−、CHNH−、(CHN−、(CHCHN−、(CHCHCHN−、HOCHCHNH−、CHOCHO−、CHOCHCHO−、CCHO−、2−ピロリル、2−ピリジル(非置換又は置換)、3−ピリジル(非置換又は置換)、4−ピリジル−(非置換又は置換)、2−ピラジニル(非置換又はH又は1〜4個の炭素原子のアルキルにより置換)、2−キノリル、3−キノリル、4−キノリル、1−イソキノリル、3−イソキノリル、2−キノキサリニル、次式のフェニル基、
【化246】


以下の群から選択されるピコリル基、
【化247】


以下の群から選択されるピコリルアミン基、
【化248】


以下の群から選択されるピコリルオキシ基、
【化249】


以下の群から選択される置換ピリジル基、
【化250】



以下の群から選択される基
【化251】

からなる群から選択され、
X’及びY’は、同じか異なり、H、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、3〜6個の炭素原子のシクロアルキル基、F、Cl、Br、I、−CF、−NO、−NR、−NHCOR、−OR、−SR、−COOR、−COR、−CN、−OCF及び−CHOHからなる群から選択され、
は、H、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、及び3〜6個の炭素原子のシクロアルキル基からなる群から選択され、
及びRは、同じか異なり、H、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、及び3〜6個の炭素原子のシクロアルキル基からなる群から選択され、
は、以下の群から選択される基、
【化252】

以下の群から選択される基、
【化253】

次式の基、
【化254】

及び次式の基、
【化255】

からなる群から選択され、
は、次式のフェニル基、
【化256】


式IVのジフェニルメチル基、
【化257】

式Vのナフチル−1−CH−基、
【化258】


式VIのナフチル−2−CH−基、
【化259】

式VIIのビフェニルメチル基、
【化260】

及び式VIIIのアンスリル−9−CH−基
【化261】

からなる群から選択される)。

【公表番号】特表2010−508244(P2010−508244A)
【公表日】平成22年3月18日(2010.3.18)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2009−528815(P2009−528815)
【出願日】平成19年9月20日(2007.9.20)
【国際出願番号】PCT/IB2007/004453
【国際公開番号】WO2008/078200
【国際公開日】平成20年7月3日(2008.7.3)
【出願人】(508160200)アンブリリア バイオファーマ インコーポレイテッド (4)
【Fターム(参考)】