プロテインキナーゼの阻害剤として有用なジアミノトリアゾール化合物
【課題】選択的なプロテインキナーゼの阻害剤である化合物を開発する必要がある。特に、ＪＡＫファミリーのキナーゼの阻害剤として有用な化合物を開発すること。
【解決手段】本発明は、プロテインキナーゼの阻害剤、特にＪＡＫ２およびＪＡＫ３の阻害剤に関係する。また、本発明は、本発明の化合物を含む薬学的組成物、それらの化合物を調製するためのプロセス、および様々な障害の治療においてそれらの組成物を使用するための方法も提供する。本発明の化合物およびその薬学的組成物は、様々な障害の治療または予防に有用であり、例えば、これらに限定するものではないが、アレルギーおよび喘息、移植片拒絶反応、慢性関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症および多発性硬化症などの自己免疫疾患、更には白血病およびリンパ腫などの充実性悪性疾患および血液悪性疾患を含む疾患の治療または予防に有用である。
【解決手段】本発明は、プロテインキナーゼの阻害剤、特にＪＡＫ２およびＪＡＫ３の阻害剤に関係する。また、本発明は、本発明の化合物を含む薬学的組成物、それらの化合物を調製するためのプロセス、および様々な障害の治療においてそれらの組成物を使用するための方法も提供する。本発明の化合物およびその薬学的組成物は、様々な障害の治療または予防に有用であり、例えば、これらに限定するものではないが、アレルギーおよび喘息、移植片拒絶反応、慢性関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症および多発性硬化症などの自己免疫疾患、更には白血病およびリンパ腫などの充実性悪性疾患および血液悪性疾患を含む疾患の治療または予防に有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の技術分野）
本発明は、Ｊａｎｕｓキナーゼ（ＪＡＫ）の阻害剤として有用な化合物に関係する。また、本発明は、Ａｕｒｏｒａ−２キナーゼ、Ｆｌｔ３キナーゼ、ＧＳＫ−３キナーゼおよびＫＤＲの阻害剤として有用な化合物にも関係する。更に、本発明は、この発明の化合物を含む薬学的に受容可能な組成物、および様々な障害の治療においてそれらの組成物を使用する方法も提供する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
Ｊａｎｕｓキナーゼ（ＪＡＫ）は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴＹＫ２からなる一群のチロシンキナーゼである。ＪＡＫは、サイトカインシグナル伝達系において非常に重要な役割を果たしている。ＪＡＫファミリーに属するキナーゼの下流基質は、シグナル伝達物質および転写活性化剤（ＳＴＡＴ）タンパク質を含む。ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達系は、アレルギー反応および喘息などの多くの異常な免疫応答、移植片拒絶反応、慢性関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症および多発性硬化症などの自己免疫疾患、更には白血病およびリンパ腫などの充実性悪性疾患および血液悪性疾患などの媒介にかかわり合っている。また、ＪＡＫ２は骨髄増殖性障害にもかかわり合っており、この骨髄増殖性障害は、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、慢性特発性骨髄線維症、骨髄線維症を伴う骨髄様化生、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、慢性好酸球性白血病、好酸球増多症候群および全身性マスト細胞疾患を含む。
【０００３】
特許文献１は、プロテインキナーゼのサブファミリーＦｌｔ３、ＦＭＳ、ｃ−Ｋｉｔ、ＰＤＧＦＲ、ＪＡＫ、ＡＧＣを含め、プロテインキナーゼＣＤＫ、ＧＳＫ、Ｓｒｃ、ＲＯＣＫ及び／又はＳｙｋの阻害剤として有用なジアミノトリアゾールを開示している。しかし、もっと選択的なプロテインキナーゼの阻害剤である化合物、例えばＡｕｒｏｒａ−２、Ｆｌｔ３、ＫＤＲ、ＪＡＫ２およびＪＡＫ３を阻害する阻害剤などの化合物を開発する必要がある。特に、ＪＡＫファミリーのキナーゼの阻害剤として有用な化合物を開発することが望ましいであろう。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第２００４／０４６１２０号パンフレット
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（発明の要旨）
今や、本発明の化合物およびそれらの化合物の薬学的に受容可能な組成物は、プロテインキナーゼの阻害剤として有効であることが判明している。特定の実施態様においては、これらの化合物およびそれらの化合物の薬学的に受容可能な組成物は、ＧＳＫ−３、ＪＡＫ−２、ＪＡＫ−３、Ｆｌｔ３、ＫＤＲまたはＡｕｒｏｒａ−２プロテインキナーゼの阻害剤として有効である。好適な実施態様においては、これらの化合物および薬学的に受容可能な組成物は、ＪＡＫ−２またはＪＡＫ−３の阻害剤である。これらの化合物は、一般式Ｉ：
【０００６】
【化６】
を有しており、または一般式Ｉを有する化合物の薬学的に受容可能な誘導体であり、ここで、式中の可変記号は本明細書で定義されている通りである。
【０００７】
これらの化合物およびそれらの化合物の薬学的組成物は、様々な障害の治療または予防に有用であり、例えば、これらに限定するものではないが、アレルギーおよび喘息、移植片拒絶反応、慢性関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症および多発性硬化症などの自己免疫疾患、更には白血病およびリンパ腫などの充実性悪性疾患および血液悪性疾患を含む疾患の治療または予防に有用である。また、本化合物およびそれらの化合物の薬学的組成物は、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、慢性特発性骨髄線維症、骨髄線維症を伴う骨髄様化生、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、慢性好酸球性白血病、好酸球増多症候群および全身性マスト細胞疾患（ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｍａｓｔ ｃｅｌｌ ｄｉｓｅａｓｅ）を含む骨髄増殖性障害の治療または予防にも有用である。
【０００８】
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
式Ｉ：
【化１】
の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩であって、式中：
ＡはＮまたはＣＲ１であり；
Ｒ１はＨ、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルであり；
ＲＸは：
【化２】
から選択され；
ＲＹは：
【化３】
から選択され；
Ｒの各出現は、水素、または場合によってＪもしくはＪ’で置換されたＣ１−６脂肪族基から独立して選択され；そして
Ｒ’は、水素、または場合によって三つまでのＪもしくはＪ’の出現で置換されたＣ１−８脂肪族、場合によって三つまでのＪの出現で置換されたＣ６−１０アリール、場合によって三つまでのＪの出現で置換された５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、または場合によって三つまでのＪもしくはＪ’の出現で置換された３〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される基から独立して選択され、あるいは、ＲおよびＲ’が一体となって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜８員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール環を形成しており、ここで、各環は、場合により、かつ、独立して、三つまでのＪの出現で置換されており；
各Ｒ’’の出現は、水素、または場合によって三つまでのＪもしくはＪ’の出現で置換されたＣ１−８脂肪族、場合によって三つまでのＪの出現で置換されたＣ６−１０アリール、場合によって三つまでのＪの出現で置換された５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、または場合によって三つまでのＪもしくはＪ’の出現で置換された３〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される基から独立して選択され、あるいは、ＲおよびＲ’’が一体となって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜８員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール環を形成しており、ここで、各環は、場合により、かつ、独立して、三つまでのＪの出現で置換されており；
各Ｊの出現は：ハロゲン；−ＲＯ；−ＯＲＯ；−ＳＲＯ；１，２−メチレンジオキシ；１，２−エチレンジオキシ；場合によってＲＯで置換されたフェニル（Ｐｈ）；場合によってＲＯで置換された−Ｏ（Ｐｈ）；場合によってＲＯで置換された−（ＣＨ２）１−２（Ｐｈ）；場合によってＲＯで置換された−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＣ（Ｏ）ＲＯ；−ＮＲＯＣ（Ｓ）ＲＯ；−ＮＲＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＣ（Ｓ）Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＣＯ２ＲＯ；−ＮＲＯＮＲＯＣ（Ｏ）ＲＯ；−ＮＲＯＮＲＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＮＲＯＣＯ２ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＲＯ；−ＣＯ２ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）ＲＯ；−Ｃ（Ｓ）ＲＯ；−Ｃ（Ｓ）ＯＲＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２；−Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＯ）２；−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＲＯ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２；−ＯＣ（Ｏ）ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲＯ）ＲＯ；−Ｃ（ＮＯＲＯ）ＲＯ；−Ｓ（Ｏ）２ＲＯ；−Ｓ（Ｏ）３ＲＯ；−ＳＯ２Ｎ（ＲＯ）２；−Ｓ（Ｏ）ＲＯ；−ＮＲＯＳＯ２Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＳＯ２ＲＯ；−Ｎ（ＯＲＯ）ＲＯ；−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＲＯ）２；Ｃ（＝ＮＯＲＯ）ＲＯ；（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）ＲＯ；−Ｐ（Ｏ）２ＲＯ；−ＰＯ（ＲＯ）２；−ＯＰＯ（ＲＯ）２；または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲＯ）；から独立して選択され；
ここで、それぞれ独立したＲＯの出現は、水素、場合によって置換されたＣ１−６脂肪族、場合によって置換された５〜６員のヘテロアリールもしくはヘテロ環式環、場合によって置換されたフェニル（Ｐｈ）；場合によって置換された−Ｏ（Ｐｈ）；場合によって置換された−（ＣＨ２）１−２（Ｐｈ）；場合によって置換された−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；から選択されるか、または、同じ置換基または異なる置換基での二つの独立したＲＯの出現は、各ＲＯ基が結合されている一つまたは複数の原子と共に一体となって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜８員のヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリール環または３〜８員のシクロアルキル環を形成しており；
ここで、ＲＯの脂肪族基に対する置換基は、場合によって置換されたヘテロアリール、場合によって置換された、ヘテロ環式基、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−６脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−６脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１−６脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−６脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−６脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１−６脂肪族）またはハロ（Ｃ１−６脂肪族）であり、ここで、ＲＯの該各Ｃ１−６脂肪族基は置換されておらず；
ここで、ＲＯのフェニル、ヘテロアリールまたはヘテロ環式基に対する置換基は、Ｃ１−６脂肪族、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−６脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１−６脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−６脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−６脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１−６脂肪族）またはハロ（Ｃ１−６脂肪族）であり、ここで、ＲＯの該各Ｃ１−６脂肪族基は置換されておらず；
各Ｊ’の出現は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊、＝ＮＮ（Ｒ＊）２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（アルキル）または＝ＮＲ＊から独立して選択され、ここで、各Ｒ＊は水素または場合によって置換されたＣ１−６脂肪族から独立して選択され；ここで、Ｒ＊の脂肪族基は、場合によってＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１−４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族）またはハロ（Ｃ１−４脂肪族）で置換されており、ここで、Ｒ＊の該各Ｃ１−４脂肪族基は置換されていない、
式Ｉの化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩。
（項目２）
ＲＸが
【化４】
から選択される、項目１記載の化合物。
（項目３）
ＲＹが
【化５】
である、項目１記載の化合物。
（項目４）
ＡがＮである、項目１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５）
ＡがＣＨである、項目１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ’がＣ１−６脂肪族、フェニルまたは５〜８員のヘテロアリール基であり、ここで、Ｒ’が場合によって一個までのＪの出現で置換されている、項目１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ’がＣ１−６脂肪族基またはフェニルであり、ここで、Ｒ’が場合によって一個までのＪの出現で置換されており、Ｊが−ＣＯＯＲＯ、−ＯＲＯ、ＲＯまたは−ＣＦ３であり、ＲＯがＣ１−３脂肪族基である、項目６記載の化合物。
（項目８）
Ｒ’がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、−ＣＨ２−イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、−ＣＨ２−ｔ−ブチルまたはシクロヘキシルであり、Ｒ’が場合によって−ＣＯＯＲＯ、−ＯＲＯまたはＲＯで置換されている、項目７記載の化合物。
（項目９）
Ｒが水素またはメチルである、項目１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１０）
各Ｒ’’がＣ１−６脂肪族基、フェニルまたは５〜８員のヘテロ環式基から独立して選択され、各Ｒ’’が、場合によって、かつ、独立して、一個までのＪの出現で置換されている、項目１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１１）
各Ｒ’’がＣ１−６脂肪族基またはフェニルから独立して選択され、各Ｒ’’が、場合によって、かつ、独立して、一個までのＪの出現で置換されており、各Ｊがハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯＯＲＯ、−ＣＯＲＯまたは−ＯＲＯから独立して選択され、各ＲＯがＣ１−３脂肪族基である、項目１０記載の化合物。
（項目１２）
上記Ｒ’’がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、−ＣＨ２−イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチルまたは−ＣＨ２−ｔ−ブチルであり、各Ｒ’’が場合によって−ＣＮ、−ＣＯＯＲＯまたは−ＯＲＯで置換されている、項目１１記載の化合物。
（項目１３）
表１の化合物のうちの一つから選択される化合物。
（項目１４）
項目１〜１３のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に受容可能な担体、アジュバントまたはビヒクルを含む組成物。
（項目１５）
化学療法薬もしくは抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤もしくは免疫抑制剤、神経栄養因子、心臓血管疾患を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤、または免疫不全障害を治療するための薬剤から選択される付加的な治療薬をさらに含む、項目１４記載の組成物。
（項目１６）
前記治療薬が免疫調節剤または免疫抑制剤である、項目１５記載の組成物。
（項目１７）
生物学的サンプルにおけるＪＡＫ２またはＪＡＫ３キナーゼ活性を阻害する方法であって、該方法は、該生物学的サンプルと項目１〜１３のいずれか一項に記載の化合物または該化合物の組成物とを接触させる工程を包含する、キナーゼ活性の阻害方法。
（項目１８）
患者における、アレルギー、喘息、自己免疫疾患、移植片拒絶反応、（ＡＭＬ、ルー・ゲーリグ病）、多発性硬化症（ＭＳ）、充実性悪性疾患、血液悪性疾患または骨髄増殖性障害から選択される疾患状態を治療する方法、または前記疾患状態の重症度を低減する方法であって、該方法は、該患者に項目１〜１３のいずれか一項に記載の化合物または該化合物の組成物を投与する工程を包含する、疾患状態を治療する方法、または疾患状態の重症度を低減する方法。
（項目１９）
前記患者に、化学療法薬もしくは抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤もしくは免疫抑制剤、または神経栄養因子から選択される付加的な治療薬を投与する更なる工程を包含し、ここで、該付加的な治療薬が、治療されている該疾患にとって適切である、項目１８記載の方法。
（項目２０）
前記疾患または障害が、アレルギー反応もしくはＩ型過敏反応、喘息、筋萎縮性側索硬化症（ＡＭＬ、ルー・ゲーリグ病）、多発性硬化症（ＭＳ）、移植片拒絶反応、移植片対宿主病、慢性関節リウマチ、白血病、リンパ腫、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、慢性特発性骨髄線維症、骨髄線維症を伴う骨髄様化生、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、慢性好酸球性白血病、好酸球増多症候群、または全身性マスト細胞疾患である、項目１８記載の方法。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
（発明の詳細な説明）
（定義および一般的な専門用語）
本明細書で使用する場合、別に示されていない限り、以下の定義が適用される。本発明の目的上、化学元素は、元素の周期表、ＣＡＳバージョン、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ、第７５版により特定されている。更に、有機化学の一般的な原理は、「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９；「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版、編集：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ，Ｊ．、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１；「Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」；編集：Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ． Ｌａｒｏｃｋ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：１９９９；「Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」編集：Ｌｅｏ Ａ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：１９９５；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９９）（およびもっと初期の版）で説明されており、これをもって、これらの参考文献の内容全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【００１０】
本明細書で説明されている如く、本発明の化合物は、上で一般的に開述されているように、または本発明の特定のクラス、サブクラスおよび種により例証されているように、場合によっては一つまたはそれ以上の置換基で置換されていてよい。「場合によって置換された」という語句は「置換型または非置換型の」という語句と互換可能に使用されることが認識されよう。「場合によって」という用語が前に有るか無いかにかかわらず、一般的に、「置換された」という用語は、ある与えられた構造における水素ラジカルが、特定されている置換基のラジカルで置換されていることを表す。別に示されていない限り、場合によって置換された基は、その基のそれぞれの置換可能な位置に置換基を有していてよく、また、ある与えられた構造における一つより多くの位置が、特定されている基から選択される一つより多くの置換基で置換されていてよい場合には、それらの置換基は、同じものであってよく、または位置毎に異なるものであってもよい。本発明により想定されている置換基の組み合わせは、好適には、安定した化合物または化学的にふさわしい化合物の形成をもたらすような組み合わせである。本明細書で使用する場合、「安定した」という用語は、それらの化合物の製造、検出、ならびに、好適には、それらの化合物の回収、精製、および本明細書で開示されている一つまたはそれ以上の目的での使用を可能に成す条件に掛けられたときに実質的に変質しない化合物を表す。幾つかの実施態様においては、安定した化合物または化学的にふさわしい化合物は、水分または他の化学的に反応性の条件の不在下において、少なくとも一週間、４０℃またはそれ以下の温度で保持されたときに実質的に変質しない化合物である。
【００１１】
本明細書で使用する場合、「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は、直鎖状（即ち、非分枝鎖状）もしくは分枝鎖状の、置換型もしくは非置換型の炭化水素鎖であって、完全に飽和している炭化水素鎖、または一つもしくはそれ以上の不飽和な単位を包含した炭化水素鎖、あるいは、完全に飽和しているか、または一つもしくはそれ以上の不飽和な単位を包含している単環式炭化水素もしくは二環式炭化水素であるが、但し芳香族ではなく（本明細書では、「炭素環」、「脂環式」または「シクロアルキル」とも呼ばれる）、その分子の残りの部分に対する単一の付着ポイントを有する単環式もしくは二環式の炭化水素を意味する。別な具合に特定されていない限り、脂肪族基は１〜２０個の脂肪族炭素原子を含む。幾つかの実施態様においては、脂肪族基は１〜１０個の脂肪族炭素原子を含む。別の実施態様においては、脂肪族基は１〜８個の脂肪族炭素原子を含む。尚も別の実施態様においては、脂肪族基は１〜６個の脂肪族炭素原子を含み、更に別の実施態様では、脂肪族基は１〜４個の脂肪族炭素原子を含む。幾つかの実施態様においては、「脂環式」（または「炭素環」もしくは「シクロアルキル」）は、完全に飽和しているか、または一つもしくはそれ以上の不飽和な単位を包含している単環式のＣ３−８炭化水素または二環式のＣ８−１２炭化水素であるが、但し芳香族ではなく、その分子の残りの部分に対する単一の付着ポイントを有する単環式Ｃ３−８炭化水素または二環式Ｃ８−１２炭化水素を表し、ここで、上述の二環式の環系におけるあらゆる個々の環は３〜７個の環員を有している。適切な脂肪族基は、これらに限定するものではないが、直鎖状もしくは分枝鎖状の、置換型もしくは非置換型のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、および前述の基の混成基、例えば（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニルなどを含む。
【００１２】
本明細書で使用する場合、「ヘテロ脂肪族」という用語は、一個または二個の炭素原子が、独立して、酸素、イオウ、窒素、リンまたはケイ素のうちの一つまたはそれ以上で置換されている脂肪族基を意味する。ヘテロ脂肪族基は、置換型または非置換型、分枝鎖状または非分枝鎖状、環式または非環式であってよく、「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ脂環式」または「ヘテロ環式」の基を含む。
【００１３】
本明細書で使用する場合、「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ脂環式」または「ヘテロ環式」という用語は、一つまたはそれ以上の環員が独立して選択されたヘテロ原子である、非芳香族の単環式、二環式または三環式の環系を意味する。幾つかの実施態様においては、「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ脂環式」または「ヘテロ環式」の基は、一つまたはそれ以上の環員が酸素、イオウ、窒素またはリンから独立して選択されるヘテロ原子である３個から１４個までの環員を有しており、この系における各環は３個から７個までの環員を含んでいる。
【００１４】
ヘテロ環式の環の例は、ベンゾイミダゾロン（例えば３−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−オン、３−（１−アルキル）−ベンゾイミダゾル−２−オン）、テトラヒドロフラニル（例えば２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル）、テトラヒドロチオフェニル（例えば２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル）、モルホリノ（例えば２−モルホリノ、３−モルホリノ、４−モルホリノ）、チオモルホリノ（例えば２−チオモルホリノ、３−チオモルホリノ、４−チオモルホリノ）、ピロリジニル（例えば１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル）、テトラヒドロピペラジニル（例えば１−テトラヒドロピペラジニル、２−テトラヒドロピペラジニル、３−テトラヒドロピペラジニル）、ピペリジニル（例えば１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル）、ピラゾリニル（例えば１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、５−ピラゾリニル）、チアゾリジニル（例えば２−チアゾリジニル、３−チアゾリジニル、４−チアゾリジニル）、イミダゾリジニル（例えば１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、５−イミダゾリジニル）、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチオラン、ベンゾジチアンおよびジヒドロ−イミダゾル−２−オン（１，３−ジヒドロ−イミダゾル−２−オン）を含む。
【００１５】
「ヘテロ原子」という用語は、酸素、イオウ、窒素、リンまたはケイ素のうちの一つまたはそれ以上を意味する（窒素、イオウ、リンまたはケイ素のあらゆる酸化された形態；あらゆる塩基性窒素の第四級化された形態または；ヘテロ環式環の置換可能な窒素、例えばＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルの場合など）、ＮＨ（ピロリジニルの場合など）もしくはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニルの場合など）を含む）。
【００１６】
本明細書で使用する場合、「不飽和型」という用語は、ある部分が一つまたはそれ以上の不飽和な単位を有していることを意味する。
【００１７】
本明細書で使用する場合、「アルコキシ」または「チオアルキル」という用語は、酸素（「アルコキシ」）またはイオウ（「チオアルキル」）原子を通じて主炭素鎖に付着された、前に定義されている通りのアルキル基を表す。
【００１８】
「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」および「ハロアルコキシ」という用語は、場合によって一つまたはそれ以上のハロゲン原子で置換されていてよいアルキル、アルケニルまたはアルコキシを意味する。「ハロゲン」という用語はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
【００１９】
単独で使用されるか、または「アラルキル」、「アラルコキシ（ａｒａｌｋｏｘｙ）」もしくは「アリールオキシアルキル」などの場合のようにもっと大きな部分の一部として使用される「アリール」という用語は、合計で５個から１４個までの環員を有する単環式、二環式および三環式の環系を表し、ここで、この系における少なくとも一つの環は芳香族であり、また、この系における各環は３個から７個までの環員を含んでいる。「アリール」という用語は「アリール環」という用語と互換可能に使用され得る。また、「アリール」という用語は以下で定められている通りのヘテロアリール環系も表す。
【００２０】
単独で使用されるか、または「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアリールアルコキシ」などの場合のようにもっと大きな部分の一部として使用される「ヘテロアリール」という用語は、合計で５個から１４個までの環員を有する単環式、二環式および三環式の環系を表し、ここで、この系における少なくとも一つの環は芳香族であり、また、この系における少なくとも一つの環は一つまたはそれ以上のヘテロ原子を含んでおり、そしてこの系における各環は３個から７個までの環員を含んでいる。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」という用語または「ヘテロ芳香族」という用語と互換可能に使用され得る。
【００２１】
ヘテロアリール環の例は、フラニル（例えば２−フラニル、３−フラニル）、イミダゾリル（例えばＮ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、ベンゾイミダゾリル、イソオキサゾリル（例えば３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル）、オキサゾリル（例えば２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、ピロリル（例えばＮ−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、ピリジル（例えば２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（例えば２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、ピリダジニル（例えば３−ピリダジニル）、チアゾリル（例えば２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、テトラゾリル（例えば５−テトラゾリル）、トリアゾリル（例えば２−トリアゾリルおよび５−トリアゾリル）、チエニル（例えば２−チエニル、３−チエニル）、ベンゾフリル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、インドリル（例えば２−インドリル）、ピラゾリル（例えば２−ピラゾリル）、イソチアゾリル、オキサジアゾリル（例えば１，２，３−オキサジアゾリル）、オキサジアゾリル（例えば１，２，５−オキサジアゾリル）、オキサジアゾリル（例えば１，２，４−オキサジアゾリル）、トリアゾリル（例えば１，２，３−トリアゾリル）、チアジアゾリル（例えば１，２，３−チアジアゾリル）、チアジアゾリル（例えば１，３，４−チアジアゾリル）、チアジアゾリル（例えば１，２，５−チアジアゾリル）、プリニル、ピラジニル、トリアジニル（例えば１，３，５−トリアジニル）、キノリニル（例えば２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル）およびイソキノリニル（例えば１−イソキノリニル、３−イソキノリニルまたは４−イソキノリニル）を含む。
【００２２】
アリール（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどを含む）またはヘテロアリール（ヘテロアラルキルおよびヘテロアリールアルコキシなどを含む）基は、一つまたはそれ以上の置換基を含んでいてよい。アリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素原子における適切な置換基は：ハロゲン；−ＲＯ；−ＯＲＯ；−ＳＲＯ；１，２−メチレンジオキシ；１，２−エチレンジオキシ；場合によってＲＯで置換されたフェニル（Ｐｈ）；場合によってＲＯで置換された−Ｏ（Ｐｈ）；場合によってＲＯで置換された−（ＣＨ２）１−２（Ｐｈ）；場合によってＲＯで置換された−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＣ（Ｏ）ＲＯ；−ＮＲＯＣ（Ｓ）ＲＯ；−ＮＲＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＣ（Ｓ）Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＣＯ２ＲＯ；−ＮＲＯＮＲＯＣ（Ｏ）ＲＯ；−ＮＲＯＮＲＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＮＲＯＣＯ２ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＲＯ；−ＣＯ２ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）ＲＯ；−Ｃ（Ｓ）ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２；−Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＯ）２；−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＲＯ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２；−ＯＣ（Ｏ）ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲＯ）ＲＯ；−Ｃ（ＮＯＲＯ）ＲＯ；−Ｓ（Ｏ）２ＲＯ；−Ｓ（Ｏ）３ＲＯ；−ＳＯ２Ｎ（ＲＯ）２；−Ｓ（Ｏ）ＲＯ；−ＮＲＯＳＯ２Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＳＯ２ＲＯ；−Ｎ（ＯＲＯ）ＲＯ；−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＲＯ）２；または−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）ＲＯ；から選択され、ここで、それぞれ独立したＲＯの出現は、水素、場合によって置換されたＣ１−６脂肪族基、置換されていない５〜６員のヘテロアリールもしくはヘテロ環式環、フェニル、−Ｏ（Ｐｈ）もしくは−ＣＨ２（Ｐｈ）から選択されるか、または、上の定義にかかわらず、同じ置換基または異なる置換基での二つの独立したＲＯの出現は、各ＲＯ基が結合されている一つまたは複数の原子と共に一体となって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜８員のヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリール環または３〜８員のシクロアルキル環を形成している。このＲＯの脂肪族基における、場合による置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１−４脂肪族基、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族）またはハロ（Ｃ１−４脂肪族）から選択され、ここで、ＲＯにおける先述の各Ｃ１−４脂肪族基は置換されていない。
【００２３】
脂肪族基もしくはヘテロ脂肪族基、または非芳香族のヘテロ環式環は、一つまたはそれ以上の置換基を含んでいてよい。脂肪族基もしくはヘテロ脂肪族基、または非芳香族のヘテロ環式環の飽和炭素における適切な置換基は、アリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素に対して上でリストアップされている置換基から選択され、また、付加的に、以下の置換基を含む：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊、＝ＮＮ（Ｒ＊）２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（アルキル）または＝ＮＲ＊［式中、各Ｒ＊は水素または場合によって置換されたＣ１−６脂肪族基から独立して選択される］。Ｒ＊の脂肪族基における、場合による置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１−４脂肪族基、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族）またはハロ（Ｃ１−４脂肪族）から選択され、ここで、Ｒ＊における先述の各Ｃ１−４脂肪族基は置換されていない。
【００２４】
非芳香族ヘテロ環式環の窒素における、場合による置換基は、−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＳＯ２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２または−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ＋から選択される；ここで、Ｒ＋は、水素、場合によって置換されたＣ１−６脂肪族基、場合によって置換されたフェニル、場合によって置換された−Ｏ（Ｐｈ）、場合によって置換された−ＣＨ２（Ｐｈ）、場合によって置換された−（ＣＨ２）１−２（Ｐｈ）；場合によって置換された−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；または酸素、窒素もしくはイオウから独立して選択される１個から４個までのヘテロ原子を有する、置換されていない５〜６員のヘテロアリールもしくはヘテロ環式環であり、または、上の定義にかかわらず、同じ置換基もしくは異なる置換基における二つの独立したＲ＋の出現は、各Ｒ＋基が結合されている一つもしくは複数の原子と共に一体となって、５〜８員のヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリール環、または窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員のシクロアルキル環を形成している。Ｒ＋の脂肪族基またはフェニル環における、場合による置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１−４脂肪族基、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族）またはハロ（Ｃ１−４脂肪族）から選択され、ここで、Ｒ＋における先述の各Ｃ１−４脂肪族基は置換されていない。
【００２５】
「アルキリデン鎖」という用語は、直鎖状または分枝鎖状の炭素鎖を表し、この炭素鎖は、完全に飽和していてよく、または一つもしくはそれ以上の不飽和な単位を有していてもよく、その分子の残りの部分に対する二つの付着ポイントを有している。
【００２６】
上で詳述されているように、幾つかの実施態様においては、二つの独立したＲＯ（もしくはＲ＋、または本明細書で同様に定められているあらゆる他の可変記号）の出現は、それぞれの可変記号が結合されている一つもしくは複数の原子と共に一体となって、５〜８員のヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリール環、または窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員のシクロアルキル環を形成している。二つの独立したＲＯ（もしくはＲ＋、または本明細書で同様に定められているあらゆる他の可変記号）の出現が、それぞれの可変記号が結合されている一つもしくは複数の原子と共に一体となったときに形成される、典型的な環は、これらに限定するものではないが、以下のケースを含む：ａ）二つの独立したＲＯ（もしくはＲ＋、または本明細書で同様に定められているあらゆる他の可変記号）の出現が、同じ原子に結合されており、その原子と共に一体となり、環、例えばＮ（ＲＯ）２を形成しているケースであって、例えば、ＲＯの両出現が窒素原子と共に一体となり、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イルまたはモルホリン−４−イル基を形成しているケース；およびｂ）二つの独立したＲＯ（もしくはＲ＋、または本明細書で同様に定められているあらゆる他の可変記号）の出現が、異なる原子に結合されており、それらの両原子と共に一体となり、環を形成しているケースであって、例えば、フェニル基が二つのＲＯの出現で置換される場合
【００２７】
【化７】
これら二つのＲＯの出現が、それらのＲＯが結合されている酸素原子と共に一体となり、縮合された６員の酸素含有環：
【００２８】
【化８】
を形成しているケース。二つの独立したＲＯ（もしくはＲ＋、または本明細書で同様に定められているあらゆる他の可変記号）の出現が、各可変記号が結合されている一つもしくは複数の原子と共に一体となっているときには、様々な他の環の形成が可能であり、上で詳述されている例が限定的なものであることを意図したものではないことが認識されよう。
【００２９】
別な具合に述べられていない限り、ここで描かれている種々の構造は、その構造のあらゆる異性体（例えば鏡像異性体、ジアステレオマーおよび幾何異性体（または配座異性体））の形態も含めるべく意図されており；例えば、各不斉中心に対するＲおよびＳ立体配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）および（Ｅ）配座異性体を含む。従って、本化合物の単一の立体化学的異性体、ならびに鏡像異性体、ジアステレオマーおよび幾何異性体（または配座異性体）の混合物も本発明の範囲内である。また、別な具合に述べられていない限り、本発明の化合物のすべての互変異性体の形態も本発明の範囲内である。更に、別な具合に述べられていない限り、ここで描かれている構造は、一つまたはそれ以上の同位体富化原子が存在している点においてのみ異なる化合物も含めるべく意図されている。例えば、水素がジュウテリウムまたはトリチウムで置換されている点を除き、本構造を有する化合物、または１２Ｃ炭素が１３Ｃもしくは１４Ｃ炭素で置換されている点を除き、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば生物学的検定法における分析用のツールまたはプローブとして有用である。
【００３０】
（本発明の化合物の説明）
本発明は、式Ｉ：
【００３１】
【化９】
の化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩、誘導体もしくはプロドラッグを提供し、ここで、上述の式中：
ＡはＮまたはＣＲ１であり；
Ｒ１はＨ、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルであり；
ＲＸは：
【００３２】
【化１０】
【００３３】
【化１１】
から選択され；
ＲＹは：
【００３４】
【化１２】
から選択され；
Ｒの各出現は、水素、または場合によってＪもしくはＪ’で置換されたＣ１−６脂肪族基から独立して選択され；そして
Ｒ’は、水素、または場合によって三つまでのＪもしくはＪ’の出現で置換されたＣ１−８脂肪族基、場合によって三つまでのＪの出現で置換されたＣ６−１０アリール、場合によって三つまでのＪの出現で置換された５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、または場合によって三つまでのＪもしくはＪ’の出現で置換された３〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される基から独立して選択され、あるいは、ＲおよびＲ’が一体となって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜８員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール環を形成しており、ここで、各環は、場合により、かつ、独立して、三つまでのＪの出現で置換されており；
各Ｒ’’の出現は、水素、または場合によって三つまでのＪもしくはＪ’の出現で置換されたＣ１−８脂肪族基、場合によって三つまでのＪの出現で置換されたＣ６−１０アリール、場合によって三つまでのＪの出現で置換された５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、または場合によって三つまでのＪもしくはＪ’の出現で置換された３〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される基から独立して選択され、あるいは、ＲおよびＲ’’が一体となって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜８員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール環を形成しており、ここで、各環は、場合により、かつ、独立して、三つまでのＪの出現で置換されており；
各Ｊの出現は：ハロゲン；−ＲＯ；−ＯＲＯ；−ＳＲＯ；１，２−メチレンジオキシ；１，２−エチレンジオキシ；場合によってＲＯで置換されたフェニル（Ｐｈ）；場合によってＲＯで置換された−Ｏ（Ｐｈ）；場合によってＲＯで置換された−（ＣＨ２）１−２（Ｐｈ）；場合によってＲＯで置換された−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＣ（Ｏ）ＲＯ；−ＮＲＯＣ（Ｓ）ＲＯ；−ＮＲＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＣ（Ｓ）Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＣＯ２ＲＯ；−ＮＲＯＮＲＯＣ（Ｏ）ＲＯ；−ＮＲＯＮＲＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＮＲＯＣＯ２ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＲＯ；−ＣＯ２ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）ＲＯ；−Ｃ（Ｓ）ＲＯ；−Ｃ（Ｓ）ＯＲＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２；−Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＯ）２；−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＲＯ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２；−ＯＣ（Ｏ）ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲＯ）ＲＯ；−Ｃ（ＮＯＲＯ）ＲＯ；−Ｓ（Ｏ）２ＲＯ；−Ｓ（Ｏ）３ＲＯ；−ＳＯ２Ｎ（ＲＯ）２；−Ｓ（Ｏ）ＲＯ；−ＮＲＯＳＯ２Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＳＯ２ＲＯ；−Ｎ（ＯＲＯ）ＲＯ；−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＲＯ）２；Ｃ（＝ＮＯＲＯ）ＲＯ；（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）ＲＯ；−Ｐ（Ｏ）２ＲＯ；−ＰＯ（ＲＯ）２；−ＯＰＯ（ＲＯ）２；または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲＯ）；から選択され；
ここで、それぞれ独立したＲＯの出現は、水素、場合によって置換されたＣ１−６脂肪族基、場合によって置換された５〜６員のヘテロアリールもしくはヘテロ環式環、場合によって置換されたフェニル（Ｐｈ）；場合によって置換された−Ｏ（Ｐｈ）；場合によって置換された−（ＣＨ２）１−２（Ｐｈ）；場合によって置換された−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；から選択されるか、または、同じ置換基または異なる置換基での二つの独立したＲＯの出現は、各ＲＯ基が結合されている一つまたは複数の原子と共に一体となって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜８員のヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリール環または３〜８員のシクロアルキル環を形成しており；
ここで、ＲＯの脂肪族基に対する置換基は、場合によって置換されたヘテロアリール、場合によって置換された、ヘテロ環式基、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−６脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−６脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１−６脂肪族基、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−６脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−６脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１−６脂肪族）またはハロ（Ｃ１−６脂肪族）であり、ここで、ＲＯのこれらの各Ｃ１−６脂肪族基は置換されておらず；
ここで、ＲＯのフェニル、ヘテロアリールまたはヘテロ環式基に対する置換基は、Ｃ１−６脂肪族基、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−６脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１−６脂肪族基、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−６脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−６脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１−６脂肪族）またはハロ（Ｃ１−６脂肪族）であり、ここで、ＲＯのこれらの各Ｃ１−６脂肪族基は置換されておらず；
各Ｊ’の出現は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊、＝ＮＮ（Ｒ＊）２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（アルキル）または＝ＮＲ＊から独立して選択され、ここで、各Ｒ＊は水素または場合によって置換されたＣ１−６脂肪族基から独立して選択され；またここで、Ｒ＊の脂肪族基は、場合によってＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１−４脂肪族基、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族）またはハロ（Ｃ１−４脂肪族）で置換されており、更にここで、Ｒ＊の各Ｃ１−４脂肪族基は置換されていない。
【００３５】
特定の実施態様においては、ＲＸは：
【００３６】
【化１３】
から選択される。
【００３７】
本発明の特定の実施態様においては、ＲＹは：
【００３８】
【化１４】
である。
【００３９】
特定の実施態様においては、ＡはＮである。
【００４０】
別の実施態様においては、ＡはＣＲ２である。更なる実施態様においては、ＡはＣＨである。
【００４１】
幾つかの実施態様においては、ＲＸは
【００４２】
【化１５】
から選択される。更なる実施態様においては、Ｒ’はＣ１−６脂肪族基、フェニルまたは５〜８員のヘテロアリール基であり、ここで、Ｒ’は場合によって一つまでのＪの出現で置換されている。更なる実施態様においては、Ｒ’はＣ１−６脂肪族基またはフェニルであり、ここで、Ｒ’は場合によって一つまでのＪの出現で置換されており、またここで、Ｊは−ＣＯＯＲＯ、−ＯＲＯ、ＲＯまたは−ＣＦ３であり、更にここで、ＲＯはＣ１−３脂肪族基である。尚も更なる実施態様においては、Ｒ’はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、−ＣＨ２−イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、−ＣＨ２−ｔ−ブチルまたはシクロヘキシルであり、ここで、Ｒ’は場合によって−ＣＯＯＲＯ、−ＯＲＯまたはＲＯで置換されている。特定の実施態様においては、Ｒは水素またはメチルである。
【００４３】
幾つかの実施態様においては、ＲＸは
【００４４】
【化１６】
から選択される。更なる実施態様においては、Ｒ’’はＣ１−６脂肪族基、フェニルまたは５〜８員のヘテロ環基から独立して選択され、ここで、Ｒ’’は場合によって一つまでのＪの出現で置換されている。更なる実施態様においては、Ｒ’’はＣ１−６脂肪族基またはフェニルから独立して選択され、ここで、Ｒ’’は場合によって一つまでのＪの出現で置換されており、またここで、Ｊはハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯＯＲＯ、−ＣＯＲＯまたは−ＯＲＯから選択され、更にここで、ＲＯはＣ１−３脂肪族基である。尚も更なる実施態様においては、Ｒ’’はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、−ＣＨ２−イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチルまたは−ＣＨ２−ｔ−ブチルであり、ここで、Ｒ’’は場合によって−ＣＮ、−ＣＯＯＲＯまたは−ＯＲＯで置換されている。特定の実施態様においては、Ｒは水素またはメチルである。
【００４５】
ＲＸの特定の実施態様が表１における本化合物で描かれている。
【００４６】
幾つかの実施態様においては、ＲＹは：
【００４７】
【化１７】
から選択される。更なる実施態様においては、Ｒ’’はＣ１−６脂肪族基、フェニルまたは５〜８員のヘテロ環基から独立して選択され、ここで、Ｒ’’は場合によって一つまでのＪの出現で置換されている。更なる実施態様においては、Ｒ’’はＣ１−６脂肪族基またはフェニルから独立して選択され、ここで、Ｒ’’は場合によって一つまでのＪの出現で置換されており、またここで、Ｊはハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯＯＲＯ、−ＣＯＲＯまたは−ＯＲＯから選択され、更にここで、ＲＯはＣ１−３脂肪族基である。尚も更なる実施態様においては、Ｒ’’はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、−ＣＨ２−イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチルまたは−ＣＨ２−ｔ−ブチルであり、ここで、Ｒ’’は場合によって−ＣＮ、−ＣＯＯＲＯまたは−ＯＲＯで置換されている。特定の実施態様においては、Ｒは水素またはメチルである。
【００４８】
ＲＹの特定の実施態様が表１における本化合物で描かれている。
【００４９】
式Ｉの化合物の代表的な例が表１に示されている。
【００５０】
【化１８】
【００５１】
【化１９】
【００５２】
【化２０】
【００５３】
【化２１】
【００５４】
【化２２】
【００５５】
【化２３】
【００５６】
【化２４】
【００５７】
【化２５】
【００５８】
【化２６】
【００５９】
【化２７】
【００６０】
【化２８】
【００６１】
【化２９】
【００６２】
【化３０】
【００６３】
【化３１】
【００６４】
【化３２】
【００６５】
【化３３】
【００６６】
【化３４】
【００６７】
【化３５】
【００６８】
【化３６】
【００６９】
【化３７】
【００７０】
【化３８】
【００７１】
【化３９】
【００７２】
【化４０】
【００７３】
【化４１】
【００７４】
【化４２】
【００７５】
【化４３】
【００７６】
【化４４】
【００７７】
【化４５】
【００７８】
【化４６】
【００７９】
【化４７】
【００８０】
【化４８】
【００８１】
【化４９】
【００８２】
【化５０】
【００８３】
【化５１】
【００８４】
【化５２】
【００８５】
【化５３】
【００８６】
【化５４】
【００８７】
【化５５】
【００８８】
【化５６】
【００８９】
【化５７】
【００９０】
【化５８】
【００９１】
【化５９】
【００９２】
【化６０】
【００９３】
【化６１】
【００９４】
【化６２】
【００９５】
【化６３】
【００９６】
【化６４】
【００９７】
【化６５】
【００９８】
【化６６】
【００９９】
【化６７】
【０１００】
【化６８】
【０１０１】
【化６９】
【０１０２】
【化７０】
【０１０３】
【化７１】
【０１０４】
【化７２】
【０１０５】
【化７３】
【０１０６】
【化７４】
【０１０７】
【化７５】
【０１０８】
【化７６】
【０１０９】
【化７７】
【０１１０】
【化７８】
【０１１１】
【化７９】
【０１１２】
【化８０】
【０１１３】
【化８１】
【０１１４】
【化８２】
【０１１５】
【化８３】
【０１１６】
【化８４】
【０１１７】
【化８５】
【０１１８】
【化８６】
【０１１９】
【化８７】
【０１２０】
【化８８】
【０１２１】
【化８９】
【０１２２】
【化９０】
【０１２３】
【化９１】
【０１２４】
【化９２】
【０１２５】
【化９３】
【０１２６】
【化９４】
【０１２７】
【化９５】
【０１２８】
【化９６】
【０１２９】
【化９７】
【０１３０】
【化９８】
【０１３１】
【化９９】
【０１３２】
【化１００】
【０１３３】
【化１０１】
【０１３４】
【化１０２】
【０１３５】
【化１０３】
【０１３６】
【化１０４】
【０１３７】
【化１０５】
（一般的な合成方法）
本発明の化合物は、一般的に、当業者にとって既知の類似の化合物のための方法により、ならびに以下の一般的スキームおよび以下の調製実施例で示されている如き方法により調製することができる。本発明の化合物を調製するためのプロセスは、それらのスキームおよび実施例で説明されている。これらのスキームの可変記号は、本明細書において本化合物（例えば式Ｉ）に関して定義されている通りであり、または、それらの化合物を参照することにより容易に認識することができる。
【０１３８】
スキーム７は、Ａｒ１およびＡｒ２が置換されているタイプの特定の例証的な化合物の合成方法を描いている。
【０１３９】
【化１０６】
一般的な条件：溶媒、塩基、適切なカップリング剤、例えば：Ａ．ＤＭＦ、ＤＩＥＡ、ＲＣＯＣｌ；Ｂ．ＤＭＦ、ＩＥＡ、イソシアナート；Ｃ．ＤＭＦ、ＤＩＥＡ、クロロホルマート；Ｄ．ＤＭＦ、ＤＩＥＡ、１ＳＯ２Ｒ；Ｅ．ｉＰｒＯＨ、ハロゲン化アルキル、加熱。
【０１４０】
スキーム７は、Ａｒ１がアミン誘導体で置換されているタイプの本発明の化合物への経路を描いており、詳細には、ここでのＲ２は（Ｔ）ｎＡｒ１であり、Ａｒ１はアミン誘導体で置換されている。スキーム７において、このアミン基は、アミン誘導体をもたらすべく、標準的なカップリング条件下で反応させられる。ここで描かれている合成方法は、他のアミン誘導体をもたらすべく改変できることを理解すべきである。更に、ここで描かれている条件以外のカップリング条件を利用することもできよう。そのような方法は当業者に広く知られている（例えば、ＧｒｅｅｎｅまたはＧｒｅｅｎｅ ＆ Ｗｕｔｚによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」；ＷＯ第０１／８１３３０号を参照のこと）。また、これらの条件は、典型的には、残りの置換基（例えば−ＮＲ１Ｒ２）と適合するように（即ち、反応するように）選択されるべきであることも理解すべきである。
【０１４１】
スキーム１：ジアミノトリアゾール化合物への経路。
【０１４２】
【化１０７】
スキーム２：ジアミノトリアゾール化合物の誘導体への経路。
【０１４３】
【化１０８】
スキーム３：ジアミノトリアゾール化合物への経路。
【０１４４】
【化１０９】
（ａ）Ｎ−シアノ−Ｎ’−アリール−Ｏ−フェニルイソ尿素、ＮＭＰ、ＤＩＥＡ、ＭＷ、１６０〜２２０℃、６〜１５分；（ｂ）ＨＮＲ１Ｒ２、ＮＭＰ、ＭＷ、２２０〜２５０℃、６〜１５分；（ｃ）６ＮのＨＣｌ、９５℃；方法Ａ：ＣｌＣＯ２Ｒ（クロロホルマート）、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ；方法Ｂ：ＯＣＮ−Ｒ（イソシアナート）、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ；方法Ｃ：ＲＣＯ２Ｈ（カルボン酸）、ＤＣＣ、ＤＣＭ、またはＲＣＯＣｌ（酸塩化物）、ＤＩＥＡまたはピリジン、ＤＭＦ
本発明の化合物への別な一般的経路がスキーム３に描かれている。スキーム３では特定の試薬が描かれているが、当業者であれば、ここで描かれている合成を実施するために他の工程および試薬も使用できることが認識されよう。以下のスキーム４および５は、この一般的スキームを更に詳しく描いている。
【０１４５】
上およびここで特定の例証的な実施態様が描かれ、説明されているが、本発明の化合物は、当業者が一般的に利用可能な方法により、適切な開始物質を用い、上で一般的に説明されている方法によって調製され得ることが認識されよう。
【０１４６】
（使用、調合および投与）
（薬学的に受容可能な組成物）
上で検討されているように、本発明はプロテインキナーゼの阻害剤である化合物を提供し、それ故、本化合物は、これらに限定するものではないが、アレルギー性疾患、増殖性疾患、自己免疫疾患、臓器移植と関連性のある状態、炎症性疾患、免疫学的に媒介された疾患、ウイルス性疾患または破壊性骨疾患（例えば骨吸収性障害など）を含む疾患、障害および状態の治療に有用である。従って、本発明の別の側面においては、薬学的に受容可能な組成物が提供され、ここで、これらの組成物は、本明細書で開述されている通りのいずれかの化合物を含み、場合によっては、薬学的に受容可能な担体、アジュバントまたはビヒクルも含む。特定の実施態様においては、これらの組成物は、場合によって、更に一つまたはそれ以上付加的な治療薬も含む。
【０１４７】
また、本発明の特定の化合物は、治療のため、または適切な場合には、それらの化合物の薬学的に受容可能な誘導体として遊離型（ｆｒｅｅ ｆｏｒｍ）で存在し得ることも認識されよう。本発明によれば、薬学的に受容可能な誘導体は、これらに限定するものではないが、必要としている患者に投与したときに、直接的もしくは間接的に、本明細書において格別の開述が為されている化合物、またはそのような化合物の代謝産物もしくは残留物をもたらすことができる、薬学的に受容可能な塩、エステル、そのようなエステルの塩、またはあらゆる他の付加化合物もしくは誘導体を含む。
【０１４８】
本明細書で使用する場合、「薬学的に受容可能な塩」という用語は、確固とした医学的判定（ｓｏｕｎｄ ｍｅｄｉｃａｌ ｊｕｄｇｅｍｅｎｔ）の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴うことなく、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに適しており、且つ、妥当な便益／リスク比に相応する塩を表す。「薬学的に受容可能な塩」は、受容者に投与したときに、直接的であるか間接的であるかにかかわらず、Ａｕｒｏｒａ−２、Ｆｌｔ３、ＫＤＲ、ＪＡＫ２およびＪＡＫ３を含めた興味対象のキナーゼを阻害する、本発明の化合物、またはその化合物の代謝産物もしくは残留物をもたらすことができる、本発明の化合物のあらゆる無毒の塩または本化合物のエステルの塩を意味する。特別な実施態様においては、本化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩は、ＪＡＫ２またはＪＡＫ３を阻害する。
【０１４９】
薬学的に受容可能な塩は当技術分野において広く知られている。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７、６６、１〜１９（参照により本明細書に組み入れられる）において、薬学的に受容可能な塩について記述している。本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩は、適切な無機および有機の酸および塩基から誘導された塩を含む。薬学的に受容可能な無毒の酸付加塩の例は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などを用いて形成されたアミノ基の塩、または有機酸、例えば酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸などを用いて形成されたアミノ基の塩、または当技術分野において使用されている他の方法、例えばイオン交換法などを用いて形成されたアミノ基の塩を含む。
【０１５０】
他の薬学的に受容可能な塩は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンホールスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヒドロヨージド塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリル酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などを含む。適切な塩基から誘導される塩は、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩を含む。
【０１５１】
また、本発明は、ここで開示されている化合物のあらゆる塩基性窒素含有基の第四級化も想定している。このような第四級化により、水溶性もしくは油溶性、または分散性の生成物を得ることができる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどを含む。薬学的に受容可能な更なる塩は、適切な場合、対イオン、例えば塩化物、ヒドロキシド、カルボン酸、スルホン酸、リン酸、硝酸、低級アルキルスルホン酸およびアリールスルホン酸などを用いて形成される、無毒のアンモニウムカチオン、第四級アンモニウムカチオンおよびアミンカチオンを含む。
【０１５２】
上で開述されているように、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、薬学的に受容可能な担体、アジュバントまたはビヒクルを付加的に含み、これらの添加剤は、ここで使用する場合、所望される特定の剤形に合わせて、あらゆるおよびすべての溶媒、希釈剤もしくは他の液体ビヒクル、分散助剤もしくは懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤もしくは乳化剤、保存剤、固体結合剤、滑沢剤などを含む。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１６版（Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、１９８０））は、薬学的に受容可能な組成物の調合において使用される様々な担体、およびそれらの組成物を調製するための技術を開示している。従来の担体媒質が、例えば望ましくない生物学的影響をもたらしたり、または薬学的に受容可能な本組成物に含まれている一つもしくは複数の何らかの他の成分との有害な仕方における別な具合の相互作用を引き起こしたりすることなどにより、本発明の化合物と適合しない場合を除き、それらの担体媒質の使用は、本発明の範囲内に収まるべく想定されている。
【０１５３】
薬学的に受容可能な担体として機能することができる物質の幾つかの例は、これらに限定するものではないが、イオン交換体、アルミナ、アルミニウムステアラート、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミンなど、緩衝物質、例えばリン酸など、グリシン、ソルビン酸もしくはソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分的なグリセリド混合物、水、塩もしくは電解質、例えばプロタミン硫酸、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩など、コロイド状シリカ、マグネシウムトリシリカート、ポリビニルピロリドン、ポリアクリラート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、羊毛脂、糖、例えばラクトース、グルコースおよびスクロースなど；デンプン、例えばトウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなど；セルロースおよびセルロース誘導体、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなど；粉末トラガカント；モルト；ゼラチン；タルク；ビヒクル、例えばココアバターおよび坐剤用ワックスなど；オイル、例えばラッカセイ油、綿実油；ベニバナ油；ゴマ油；オリーブ油；トウモロコシ油およびダイズ油など；グリコール；例えばプロピレングリコールもしくはポリエチレングリコールなど；エステル、例えばオレイン酸エチルおよびラウリル酸エチルなど；寒天；緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなど；アルギン酸；発熱物質不含の水；等張食塩水；リンゲル溶液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝溶液を含み、更には、他の無毒な適合性滑沢剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなど、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、矯味・矯臭剤および香料、保存剤および酸化防止剤なども、調合者の判断により、本組成物中に存在していてよい。
【０１５４】
（本化合物および薬学的に受容可能な組成物の使用）
更に別の側面においては、アレルギー性疾患、増殖性疾患、自己免疫疾患、臓器移植と関連性のある状態、炎症性疾患、免疫学的に媒介された疾患、ウイルス性疾患または破壊性骨疾患（例えば骨吸収性障害など）を治療するための方法、またはそれらの疾患の重症度を低減するための方法が提供され、その方法は、それらを必要としている被検者に対して有効量の本化合物または本化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物を投与する工程を含む。本発明の特定の実施態様においては、本化合物または薬学的に受容可能な組成物の「有効量」は、興味対象の疾患、障害または状態を治療するのに有効な量、またはそれらの疾患の重症度を低減するのに有効な量である。本化合物および組成物は、本発明の方法により、興味対象の疾患、障害もしくは状態の治療または重症度の低減にとって効果的なあらゆる量およびあらゆる投与経路を用いて投与されてよい。必要とされる正確な量は、被検者の種、年齢および一般的な状態、その感染症の重症度、特定の作用物質、および作用物質の投与様式などに依存して、被検者毎に様々に変わるであろう。本発明の化合物は、好適には、投与しやすく、且つ、投薬量の均一性を保ちやすい投薬単位形態で調合される。本明細書で使用する場合、「投薬単位形態」という表現は、治療されるべき患者にとって適切な作用物質の物理的に個別の単位を表す。しかし、本発明の化合物および組成物の一日の合計使用量は、理にかなった医学的判定の範囲内において、担当医師により決定されることが理解されよう。個々の患者または生物体に対する特定の有効な用量レベルは様々なファクターに依存し、それらのファクターは、治療されるべき障害およびその障害の重症度；使用される特定の化合物の活性；使用される特定の組成物；患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別および食生活；使用される特定の化合物の投与時間、投与経路および排出速度；治療の継続期間；用いられる特定の化合物と組み合わせて使用される薬剤または同時的に使用される薬剤、ならびに医療技術分野において広く知られているファクターなどを含む。本明細書で使用する場合、「患者」という用語は、動物、好適には哺乳動物、最も好適にはヒトを意味する。
【０１５５】
本発明の薬学的に受容可能な組成物は、治療される感染症の重症度に依存して、ヒトおよび他の動物に、例えば経口的に、経直腸的に、非経口的に、槽内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（粉末剤、軟膏剤または滴剤として）もしくは経頬的に投与することができ、または経口噴霧剤もしくは鼻腔用スプレーなどとして投与することができる。特定の実施態様においては、本発明の化合物は、望ましい治療効果を得るため、一日に一回またはそれ以上、一日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ（被検者の体重）から約５０ｍｇ／ｋｇまで、好適には約１ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇまでの投与量レベルで経口的または非経口的に投与されてよい。
【０１５６】
経口投与用の液体剤形は、これらに限定するものではないが、薬学的に受容可能な乳剤、マイクロエマルジョン、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含む。本活性化合物に加え、これらの液体剤形は、当技術分野において一般的に使用されている不活性な希釈剤、例えば水もしくは他の溶媒など、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、カルボン酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル（特に綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびに前述のものの混合物なども含んでいてよい。不活性な希釈剤のほかに、本経口用組成物は、アジュバント、例えば湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、矯味・矯臭剤、ならびに香料なども含むことができる。
【０１５７】
注射用調製物、例えば注射可能な無菌の水性または油性懸濁剤が、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、既知の技術により調合されてよい。また、無菌の注射用調製物は、非経口的に受容可能な無毒の希釈剤または溶媒中における無毒の注射可能な溶液、懸濁液または乳液、例えば１，３−ブタンジオール中における溶液などであってもよい。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒の中には水、リンゲル溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張塩化ナトリウム溶液が含まれる。更に、無菌の不揮発性油も、通常、溶媒または懸濁化媒質として使用される。この目的で、合成のモノ−またはジグリセリドを含め、あらゆる無刺激性の不揮発性油を使用することができる。更に、注射可能な薬剤の調製では脂肪酸、例えばオレイン酸などが使用される。
【０１５８】
注射可能な調合物は、例えば細菌保持フィルターを通じて濾過することにより、または使用する前に滅菌水もしくは他の無菌の注射可能な媒質中に溶解もしくは分散させることができる無菌の固体組成物の形態を成した滅菌剤を組み入れることにより、滅菌することができる。
【０１５９】
本発明の化合物の効果を長く保ち続けるため、皮下注射または筋肉内注射からの本化合物の吸収を遅速化することが望ましいことが多い。これは、水溶性に乏しい結晶性物質または非晶質物質の液体懸濁液を使用することにより果たすことができる。このときの本化合物の吸収速度は、本化合物の溶解速度に依存し、従って、結晶のサイズおよび結晶の形態に依存するであろう。代替的に、非経口的に投与される化合物の形態の遅延吸収は、本化合物を油性ビヒクル中に溶解または懸濁させることにより果たすこともできる。注射可能なデポー製剤は、生物分解性ポリマー、例えばポリラクチド−ポリグリコリドなどに包まれた本化合物のマイクロカプセル封入マトリックスを形成することにより製造される。本化合物および上述のポリマーの比、ならびに使用される特定のポリマーの性状に依存して、本化合物の放出速度を調節することができる。他の生物分解性ポリマーの例は、ポリ（オルトエステル）およびポリ（酸無水物）を含む。また、注射可能なデポー製剤は、身体組織と適合性を有するリポソームまたはマイクロエマルジョン中に本化合物を封入することによっても調製することができる。
【０１６０】
経直腸投与用または膣内投与用の組成物は好適には坐剤であり、これらの坐剤は、本発明の化合物を、環境温度では固体であるが、体温では液体であり、それ故、直腸または膣腔で溶けて本活性化合物を放出する、適切な非刺激性のビヒクルまたは担体、例えばココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤用ワックスなどと混合することにより調製することができる。
【０１６１】
経口投与用の固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末剤および顆粒剤を含む。このような固体剤形においては、本活性化合物は、薬学的に受容可能な少なくとも一つの不活性なビヒクルもしくは担体、例えばナトリウムシトラートもしくはジカルシウムホスファートなど、及び／又はａ）充填剤もしくは増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸など、ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシアなど、ｃ）保湿剤、例えばグリセロールなど、ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩および炭酸ナトリウムなど、ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィンなど、ｆ）吸収加速剤、例えば第四級アンモニウム化合物など、ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなど、ｈ）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイトクレイなど、およびｉ）滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなど、ならびに前述のものの混合物と混ぜ合わされる。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、これらの剤形は緩衝剤も含んでいてよい。
【０１６２】
同様なタイプの固体組成物も、ラクトースまたは乳糖、更には高分子量ポリエチレングリコールなどのビヒクルを用いる軟質および硬質ゼラチンカプセルにおける充填剤として使用することができる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固体剤形は、コーティングおよびシェル、例えば腸溶コーティングおよび薬剤調合技術分野において広く知られた他のコーティングなどを伴って調製されてよい。これらの固体剤形は場合によって乳白剤を含んでいてよく、また、腸管の特定の部分において、場合によっては遅延された仕方で、一つまたは複数の本活性成分のみを放出する組成物、またはそれらの活性成分を優先的に放出する組成物であってもよい。使用され得る包埋組成物の例は、高分子物質およびワックスを含む。同様なタイプの固体組成物も、ラクトースまたは乳糖、更には高分子量ポリエチレングリコールなどのビヒクルを用いる軟質および硬質ゼラチンカプセルにおける充填剤として使用することができる。
【０１６３】
また、本活性化合物は、上で記されている如き一つまたはそれ以上のビヒクルを用いてマイクロカプセルに封入された形態であってもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固体剤形は、コーティングおよびシェル、例えば腸溶コーティング、放出制御用コーティングおよび薬剤調合技術分野において広く知られた他のコーティングなどを伴って調製されてよい。このような固体剤形においては、本活性化合物は、少なくとも一つの不活性な希釈剤、例えばスクロース、ラクトースまたはデンプンなどと混ぜ合わされてよい。また、このような剤形は、通常行われているように、不活性な希釈剤以外の付加的な物質、例えば錠剤化用滑沢剤および他の錠剤化用助剤、例えばステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースなども含んでいてよい。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、これらの剤形は緩衝剤も含んでいてよい。更に、これらの剤形は、場合によって乳白剤を含んでいてよく、また、腸管の特定の部分において、場合によっては遅延された仕方で、一つまたは複数の本活性成分のみを放出する組成物、またはそれらの活性成分を優先的に放出する組成物であってもよい。使用され得る包埋組成物の例は、高分子物質およびワックスを含む。
【０１６４】
本発明の化合物を局所投与または経皮的に投与するための剤形は、軟膏剤、パスタ剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、粉末剤、溶液剤、スプレー剤、吸入剤またはパッチ剤を含む。本活性成分は、無菌条件下において、薬学的に受容可能な担体および、要求される場合には、必要な保存剤または緩衝剤と混ぜ合わされる。眼科用調合物、点耳薬および点眼薬も本発明の範囲内に収まるべく想定されている。更に、本発明は、制御された仕方で身体への化合物の送給をもたらすという利点が付加された経皮的パッチ剤の使用も想定している。このような剤形は、本化合物を適切な媒質中に溶解または分散させることにより製造することができる。皮膚を横断する本化合物の流量を増加させるため、吸収促進剤も使用することができる。その速度は、速度制御膜を設けることにより、または本化合物をポリマーマトリックスもしくはゲル中に分散させることにより調節することができる。
【０１６５】
上で一般的に説明されている如く、本発明の化合物はプロテインキナーゼの阻害剤として有用である。一つの実施態様においては、本発明の化合物および組成物は、Ａｕｒｏｒａ−２、Ｆｌｔ３、ＫＤＲ、ＪＡＫ２およびＪＡＫ３のうちの一つまたはそれ以上に対する阻害剤である。特定の好適な実施態様においては、これらの化合物は、ＪＡＫ２およびＪＡＫ３の阻害剤として有効である。従って、どのような特定の理論によっても拘束されることを願うものではないが、本化合物および組成物は、Ａｕｒｏｒａ−２、Ｆｌｔ３、ＫＤＲ、ＪＡＫ２およびＪＡＫ３キナーゼを含む一つまたはそれ以上のプロテインキナーゼの活性化が疾患、状態または障害にかかわり合っている疾患、状態または障害を治療するのに特に有用であり、またはそのような疾患の重症度を低減するのに特に有用である。Ａｕｒｏｒａ−２、Ｆｌｔ３、ＫＤＲ、ＪＡＫ２およびＪＡＫ３キナーゼの活性化が特定の疾患、状態または障害にかかわり合っている場合、それらの疾患、状態または障害は、「Ａｕｒｏｒａ−２、Ｆｌｔ３、ＫＤＲ、ＪＡＫ２もしくはＪＡＫ３−媒介疾患」または病徴と呼ばれることもある。従って、別の側面においては、本発明は、Ａｕｒｏｒａ−２、Ｆｌｔ３、ＫＤＲ、ＪＡＫ２およびＪＡＫ３キナーゼを含む一つまたはそれ以上のプロテインキナーゼの活性化が病状にかかわり合っている疾患、状態または障害を治療するための方法、またはそのような疾患の重症度を低減させるための方法を提供する。
【０１６６】
プロテインキナーゼの阻害剤として本発明で利用される化合物の活性は、インビトロ、インビボまたは細胞系において検定することができる。インビトロアッセイは、例えば活性化されたＡｕｒｏｒａ−２、Ｆｌｔ３、ＫＤＲ、ＪＡＫ２およびＪＡＫ３のリン酸化活性またはＡＴＰアーゼ活性のいずれかの阻害を決定するアッセイを含む。代替的なインビトロアッセイは、プロテインキナーゼに結合する本阻害剤の能力を定量化するものである。阻害剤の結合は、結合する前に本阻害剤を放射性同位体で標識し、阻害剤／酵素、複合体を単離し、結合された放射能標識の量を決定することにより測定することができる。代替的に、阻害剤の結合は、競合実験を実施することにより決定することもでき、そこでは、新たな阻害剤が、例えば、既知の放射性リガンドに結合されたＡｕｒｏｒａ−２、Ｆｌｔ３、ＫＤＲ、ＪＡＫ２およびＪＡＫ３と共にインキュベートされる。
【０１６７】
本明細書で使用する場合、「測定可能に阻害する」という用語は、ある組成物およびキナーゼを含むサンプルとその組成物の不在下においてキナーゼを含む同等なサンプルとの間でのキナーゼ活性の測定可能な変化を意味する。
【０１６８】
本明細書で使用する場合、「ＦＬＴ−３−媒介疾患」という用語は、ＦＬＴ−３ファミリーのキナーゼがある役割を果たしていることが知られている何らかの疾患または他の有害な状態を意味する。そのような状態は、これらに限定するものではないが、造血障害、特に急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）および急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）を含む。
【０１６９】
本明細書で使用する場合、「ＪＡＫ−媒介疾患」という用語は、ＪＡＫファミリーのキナーゼ、特にＪＡＫ−３がある役割を果たしていることが知られている何らかの疾患または他の有害な状態を意味する。そのような状態は、これらに限定するものではないが、免疫応答、例えばアレルギー反応またはＩ型過敏反応、喘息など、自己免疫疾患、例えば移植片拒絶反応、移植片対宿主病、慢性関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症および多発性硬化症など、神経変性障害、例えば家族性筋萎縮性側索硬化症（ＦＡＬＳ）など、更には充実性悪性疾患および血液悪性疾患、例えば白血病およびリンパ腫などを含む。ＪＡＫ２がある役割を果たしている状態は、骨髄増殖性障害、例えば真性赤血球増加症、本態性血小板血症、慢性特発性骨髄線維症、骨髄線維症を伴う骨髄様化生、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、慢性好酸球性白血病、好酸球増多症候群および全身性マスト細胞疾患などを含む。
【０１７０】
本明細書で使用する場合、「ＡＵＲ−媒介疾患」または「ＡＵＲ−媒介状態」という用語は、ＡＵＲプロテインキナーゼがある役割を果たしていることが知られている何らかの疾患または他の有害な状態を意味する。そのような状態は、これらに限定するものではないが、アレルギー性疾患、特に喘息を含む。
【０１７１】
また、本発明の化合物および薬学的に受容可能な組成物は組み合わせ療法において使用することもでき、即ち、本化合物および薬学的に受容可能な組成物は、一つもしくはそれ以上の他の望ましい治療薬または医療処置と同時的に、またはそのような治療薬もしくは医療処置の前に、またはそのような治療薬もしくは医療処置の後に投与されてよいことも認識されよう。組み合わせ療法において使用するための特定の治療法（治療薬または医療処置）の組み合わせは、所望の治療薬及び／又は医療処置の適合性、ならびに達成されるべき所望の治療効果を斟酌して行われるであろう。また、用いられる治療法は、同じ障害に対して望ましい効果をもたらすものであってよく（例えば、本発明の化合物が、同じ障害を治療するために使用される別の物質と同時的に投与されてよい）、またはそれらの治療法が異なる効果（例えば副作用の抑制）をもたらすものであってもよいことが認識されよう。ここで使用する場合、特定の疾患もしくは状態を治療または予防するために通常投与される付加的な治療薬は、「治療されるそれらの疾患または状態にとって適切である」ことが知られている治療薬である。
【０１７２】
例えば、増殖性疾患および癌を治療するため、化学療法剤または他の抗増殖剤を本発明の化合物と組み合わせることができる。既知の化学療法剤の例は、これらに限定するものではないが、を含む。例えば、本発明の独創的な抗癌剤と組み合わせて使用され得る他の治療法または抗癌剤は、手術、放射線療法（数例ではあるが（ｉｎ ｂｕｔ ａ ｆｅｗ
ｅｘａｍｐｌｅ）幾つかの例を挙げれば、ガンマ線、中性子ビーム放射線療法、電子ビーム放射線療法、陽子線療法、近接照射療法および全身性放射性同位体）、内分泌療法、生物学的反応修飾物質（幾つかの例を挙げれば、インターフェロン、インターロイキンおよび腫瘍壊死因子（ＴＮＦ））、温熱および凍結療法、何らかの有害な影響を減衰させるための物質（例えば抗嘔吐薬）、ならびに認可されている他の化学療法薬を含み、これらの化学療法薬は、これらに限定するものではないが、アルキル化剤（メクロルエタミン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メルファラン、イホスファミド）、代謝拮抗薬（メトトレキサート）、プリン拮抗薬およびピリミジン拮抗薬（６−メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、シタラバイル（Ｃｙｔａｒａｂｉｌｅ）、ジェムシタビン）、紡錘体毒（ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンオレルビン、パクリタクセル）、ポドフィロトキシン（エトポシド、イリノテカン、トポテカン）、抗生物質（ドキソルビシン、ブレオマイシン、ミトマイシン）、ニトロソ尿素（カルムスチン、ロムスチン）、無機イオン（シスプラチン、カルボプラチン）、酵素（アスパラギナーゼ）、およびホルモン（タモキシフェン、ロイプロリド、フルタミドおよびメゲストロール）、ＧｌｅｅｖｅｃＴＭ、アドリアマイシン、デキサメタゾンおよびシクロホスファミドを含む。最新の癌療法に関するもっと網羅的な検討についてはｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｄｅｒ／ｃａｎｃｅｒ／ｄｒｕｇｌｉｓｔｆｒａｍｅ．ｈｔｍにおけるＦＤＡ認可腫瘍学薬のリスト、およびＴｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ、第１７版、１９９９（これらの参考資料の内容全体は、これをもって、参照により本明細書に組み入れられる）を参照のこと。
【０１７３】
本発明の阻害剤も組み合わせて使用され得る物質の他の例は、これらに限定するものではないが：アルツハイマー病用の治療薬、例えばＡｒｉｃｅｐｔ（登録商標）およびＥｘｃｅｌｏｎ（登録商標）など；パーキンソン病用の治療薬、例えばＬ−ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン、ロピンロール（ｒｏｐｉｎｒｏｌｅ）、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキセフェンジル（ｔｒｉｈｅｘｅｐｈｅｎｄｙｌ）およびアマンタジンなど；多発性硬化症（ＭＳ）を治療するための物質、例えばベータインターフェロン（例えばＡｖｏｎｅｘ（登録商標）およびＲｅｂｉｆ（登録商標））、Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）およびミトキサントロンなど；喘息用の治療薬、例えばアルブテロールおよびＳｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）など；統合失調症を治療するための物質、例えばジプレキサ、リスペルダル、セロクエルおよびハロペリドールなど；抗炎症剤、例えばコルチコステロイド、ＴＮＦ遮断薬、ＩＬ−１ ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミドおよびスルファサラジンなど；免疫調節薬および免疫抑制薬、例えばシクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリンおよびスルファサラジンなど；神経栄養因子、例えばアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャンネル遮断薬、リルゾールおよび抗パーキンソン病薬など；心臓血管疾患を治療するための薬剤、例えばベータ遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、利尿薬、ニトラート、カルシウムチャンネル遮断薬およびスタチンなど；肝臓疾患を治療するための物質、例えばコルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロンおよび抗ウイルス薬など；血液疾患を治療するための物質、例えばコルチコステロイド、抗白血病薬および成長因子など；ならびに免疫不全疾患を治療するための物質、例えばガンマグロブリンなど；を含む。
【０１７４】
本発明の組成物中に存在する付加的な治療薬の量は、唯一の活性物質としてその治療薬を含む組成物において通常投与される量よりも多くはないであろう。好適には、本明細書において開示されている組成物中における付加的な治療薬の量は、治療学的に唯一の活性物質としてその物質を含む組成物中に通常存在する量の約５０％から１００％までの範囲であろう。
【０１７５】
また、本発明の化合物またはそれらの化合物の薬学的に受容可能な組成物は、移植可能な医療装置、例えばプロテーゼ、人工弁、血管移植片、ステントおよびカテーテルなどをコーティングするための組成物に組み入れることもできる。従って、本発明は、別の側面では、移植可能な装置をコーティングするための組成物を含み、その組成物は、上で、ならびにここのクラスおよびサブクラスにおいて一般的に開述されている通りの本発明の化合物、および上述の移植可能な装置をコーティングするのに適した担体を含む。更に別の側面においては、本発明は、上で、ならびにここのクラスおよびサブクラスにおいて一般的に開述されている通りの本発明の化合物と移植可能な装置をコーティングするのに適した担体とを含有する組成物でコーティングされた、移植可能な装置を含む。
【０１７６】
血管ステントは、例えば、再発狭窄症（損傷後における血管壁の再狭窄）を克服するために使用されている。しかし、ステントまたは他の移植可能な装置を使用している患者は、血栓形成または血小板活性化のリスクを負っている。これらの望ましくない影響は、キナーゼ阻害剤を含む薬学的に受容可能な組成物でその装置を予めコーティングすることにより防止または軽減することができる。適切なコーティング剤およびコーティングされた移植可能な装置の一般的な調製法が米国特許第６，０９９，５６２号；第５，８８６，０２６号；および第５，３０４，１２１号に記載されている。これらのコーティング剤は、典型的には、生体適合性を有する高分子物質、例えばヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレンビニルアセタートおよび前述のものの混合物などである。これらのコーティング剤は、その組成物に制御放出特性を付与するため、場合によって、フルオロシリコーン、ポリサッカリド、ポリエチレングリコール、リン脂質または前述のものの組み合わせからなる適切な上塗り塗料で更に被覆されてよい。
【０１７７】
本発明の別の側面は、生物学的なサンプルまたは患者におけるプロテインキナーゼ（例えばＡｕｒｏｒａ０２）活性を阻害することに関係し、その方法は、式Ｉの化合物または前述の化合物を含む組成物を患者に投与する工程、または上述の生物学的サンプルを前述の化合物もしくは組成物と接触させる工程を含む。本明細書で使用する場合、「生物学的なサンプル」という用語は、これらに限定するものではないが、細胞培養もしくは細胞培養の抽出物；哺乳動物から得られた生検材料もしくは生検材料の抽出物；および血液、唾液、尿、大便、精液、涙、または他の体液もしくは体液の抽出物；を含む。
【０１７８】
生物学的なサンプルにおけるＡｕｒｏｒａ−２、Ｆｌｔ３、ＫＤＲ、ＪＡＫ２およびＪＡＫ３キナーゼ活性を含めたキナーゼ活性の阻害は、当業者に既知の様々な目的にとって有用である。そのような目的の例は、これらに限定するものではないが、輸血、臓器移植、生物学的試料の保存および生物学的検定を含む。
【実施例】
【０１７９】
一般式Ｉの化合物を、本明細書のスキームおよび実施例で開述されている一般的な手順により調製した。
【０１８０】
（実施例１． ４−クロロ−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ピリミジン（１）の調製）
【０１８１】
【化１１０】
１５０ｍｌの無水アセトニトリル中における４，６−ジクロロピリミジン（１４．９ｇ、１００．０ｍｍｏｌ）の溶液に（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペラジン（２２．８ｇ、２００．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ１０分間にわたって加えた。水浴を用いてこの反応を室温に維持し、更に２０分間攪拌した。この反応の過程で固体が溶液から沈殿した。濾過により固体を取り除いた。濾液を濃縮し、油状の物質を得た。この物質をＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）中に溶解し、有機層を水（１００ｍｌ×３）で洗った。その有機層をＮａｃＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去することにより、ＬＣ／ＭＳ（ＭＳ＋１＝２２７．１）で確認された所望の生成物として油状生成物が残った。この物質を計量したところ、２２．１ｇ（収率９７．６％）であった。
【０１８２】
（実施例２． １−（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（６−クロロピリミジン−４−イル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）エタノン（２）の調製）
【０１８３】
【化１１１】
１００ｍｌのＤＣＭ中における４−クロロ−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ピリミジン（「１」、１０．２９ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（８．８０ｇ、６８．１ｍｍｏｌ、１．５０当量）の溶液にアセチルクロリド（４．０３ｍｌ、５６．７ｍｍｏｌ、１．２５当量）を室温で少量ずつ１０分間にわたって加えた。この反応を室温で更に３０分間攪拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液をこの反応に加え、有機層をＮａｈＣＯ３（１００ｍｌ×２）で洗い、続いて飽和ＮａＣｌ水溶液で洗った。得られた有機層をＮａｃＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去することにより黄色いオイルが残った。この油状物質をジエチルエーテル中において練和することにより白色の固体が得られた。その固体を濾過により収集し、再びジエチルエーテルで洗った。得られた固体を真空下で乾燥させ、計量したところ、１１．９５ｇであった。収率は９８．２％である。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１＝２６９．１）。
【０１８４】
（実施例３． 「３」の調製）
【０１８５】
【化１１２】
７５ｍｌの無水ＴＨＦ中における１−（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（６−クロロピリミジン−４−イル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）エタノン（「２」、９．６１ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）の溶液にヒドラジン（５．７２ｇ、５．６０ｍｌ、１７８．８ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。この反応の過程で固体が溶液から沈殿した。反応を攪拌し、夜通し還流させた。その後、反応を室温にまで冷却した。濾過により固体を収集し、冷たいメタノール（２５ｍｌ×３）で洗うことにより、過剰なヒドラジンおよびヒドラジンのＨＣｌ塩を取り除いた。得られた固体を真空下において乾燥させ、計量したところ、８．９５ｇ（８３．３％の収率）であった。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１＝２６５．２）。
【０１８６】
（実施例４． ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｚ）−１−シアノ−２−フェニルイソウレイド）フェニルカルバマート（４）の調製）
【０１８７】
【化１１３】
１３０ｍｌのイソプロパノール中におけるジフェニルシアノカルボンイミダート（１１．０４ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）の懸濁液にｔｅｒｔ−ブチル４−アミノフェニルカルバマート（９．２０ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応を室温で夜通し攪拌し、濾過により固体を収集した。得られた固体を真空下において乾燥させ、計量したところ、１０．８５ｇ（６９．７％の収率）であった。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１＝３５３．２）。
【０１８８】
（実施例５． 「５」の調製）
【０１８９】
【化１１４】
６ｍｌのＮＭＰ中における「３」（３．１７ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｚ）−１−シアノ−２−フェニルイソウレイド）フェニルカルバマート（「４」、３．５２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に１ｍｌのＤＩＥＡを加えた。この反応をマイクロ波反応チューブに入れて密封し、マイクロ波反応器内において１８０度で６分間加熱した。反応を室温にまで冷却し、エチルアセタートと水との間で分配した。有機層を水で二回洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去することにより黄色い固体が残った。この固体をＤＣＭで洗うことにより白色の固体が得られた。ＮＭＲ：
【０１９０】
【化１１４−１】
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１＝５２３．３）。
【０１９１】
（実施例６． １−（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（６−（３−（４−アミノフェニルアミノ）−５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）ピリミジン−４−イル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）エタノン（６）の調製）
【０１９２】
【化１１５】
１５ｍｌのＤＣＭ中における「６」（２．０ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）の溶液に５ｍｌのＴＦＡを加えた。この反応を室温で３０分間以上攪拌した。ＨＰＬＣがこの反応の完了を示した。溶媒を真空下において除去し、残った油状物質をＤＣＭとＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。有機層をＮａＨＣＯ３水溶液で数回洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去することにより、１．５６ｇの所望の生成物が得られた（収率は９６．９％である）。
【０１９３】
（実施例７． カルバマートを形成するための一般的な方法。以下の例は、カルバマート形成するための典型的な実施例である。「Ｉ−７６」の調製）
【０１９４】
【化１１６】
２ｍｌのＤＭＦ中における１−（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（６−（３−（４−アミノフェニルアミノ）−５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）ピリミジン−４−イル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）エタノン（２１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液にエチルクロロホルマート（６．５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。また、この反応に一滴のＤＩＥＡも加えた。反応を室温で２０分間攪拌した。その反応粗生成物をＰ−ＨＰＬＣに注入することにより、ＴＦＡ塩として１８ｍｇの所望の生成物が得られた。
【０１９５】
（実施例８． 尿素を形成するための一般的な方法）
以下の例は、尿素を形成するための典型的な実施例である：
【０１９６】
【化１１７】
２ｍｌのＤＭＦ中における１−（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（６−（３−（４−アミノフェニルアミノ）−５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）ピリミジン−４−イル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）エタノン（２１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液にイソシアナトエタン（４．２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。また、この反応に一滴のＤＩＥＡも加えた。反応を室温で２０分間攪拌した。その反応粗生成物をＰ−ＨＰＬＣに注入することにより、ＴＦＡ塩として１７ｍｇの所望の生成物が得られた。
【０１９７】
（実施例９． 「９」の調製）
【０１９８】
【化１１８】
６ｍｌのＮＭＰ中における「３」（１．５８ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（Ｚ）−１−シアノ−２−フェニルイソウレイド）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（２．１０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液に１ｍｌのＤＩＥＡを加えた。この反応をマイクロ波反応チューブに入れて密封し、マイクロ波反応器内において１８０度で６分間加熱した。反応を室温にまで冷却し、エチルアセタートと水との間で分配した。有機層を水で二回洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去することにより黄色い固体が残った。この固体をＤＣＭで洗うことにより白色の固体が得られた。ＤＭＳＯ−ｄ６中におけるＮＭＲ：
【０１９９】
【化１１８−１】
；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１＝５９２．３）。
【０２００】
（実施例１０． １−（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（６−（３−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）ピリミジン−４−イル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）エタノン（１０）の調製）
【０２０１】
【化１１９】
１５ｍｌのＤＣＭ中における「９」（１．０ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の溶液に５ｍｌのＴＦＡを加えた。この反応を室温で３０分間攪拌した。ＨＰＬＣがこの反応の完了を示した。溶媒を真空下において除去し、残った油状物質をＤＣＭとＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。有機層をＮａＨＣＯ３水溶液で数回洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去することにより、８０５ｍｇの所望の生成物が得られた（収率は９６．９％である）。
【０２０２】
（実施例１１． 「Ｉ−１１３」の調製）
【０２０３】
【化１２０】
ここでは、上で開述されている通りのカルバマートを形成するための一般的な方法を利用して「Ｉ−１１３」を調製した。
【０２０４】
（実施例１２． 「Ｉ−６０」の調製）
【０２０５】
【化１２１】
ここでは、上で開述されている通りの尿素を形成するための一般的な方法を利用して「Ｉ−６０」を調製した。
【０２０６】
（スキーム４：ジアミノトリアゾール化合物への経路）
【０２０７】
【化１２２】
（ａ）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（４−アセトアミドフェニル）−Ｏ−フェニルイソ尿素、ＮＭＰ、ＤＩＥＡ、ＭＷ、２２０℃；（ｂ）ｉ：ｃｉｓ−２，６−ジメチルピペラジン、ＮＭＰ、ＭＷ、２５０℃、ｉｉ：Ａｃ２Ｏ、塩基；（ｃ）６Ｎ ＨＣｌ、９５℃；方法Ａ：イソプロピルクロロホルマート、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ；方法Ｂ：イソプロピルイソシアナート、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ；方法Ｃ：イソ吉草酸、ＤＣＣ、ＤＣＭ。
【０２０８】
（スキーム５：ジアミノトリアゾール化合物への経路）
【０２０９】
【化１２３】
１−（２−クロロピリジン−４−イル）−ヒドラジン、ＮＭＰ、ＭＷ、２２０℃；（ｂ）ｃｉｓ−２，６−ジメチルピペラジン、ＮＭＰ、ＭＷ、２５０℃。
【０２１０】
（実施例１３．）
【０２１１】
【化１２４】
Ｎ−｛４−［５−アミノ−１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルアミノ］−フェニル｝−アセトアミド。マイクロ波反応容器に１．３４ｇの（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−ヒドラジン（７．４８ｍｍｏｌ、１．１当量）および２．００ｇのＮ−シアノ−Ｎ’−（４−アセトアミドフェニル）−Ｏ−フェニルイソ尿素（６．８０ｍＭｏｌ、１当量）を充填した。これらの固体を４０ｍＬのＮＭＰおよび８ｍＬのＤＩＥＡ中に溶解した。この密封した容器をマイクロ波照射により２２０℃に６分間温めた。冷却した後、結果として得られた溶液を２００ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム中に注いだ。沈殿物を収集し、３×１００ｍＬの水で洗った。共沸乾燥（３×５０ｍＬのアセトニトリル）の後、得られた暗い黄色の固体（２．０ｇ、５．８０ｍＭｏｌ、８５％の収率）をそれ以上精製することなく使用した。
【０２１２】
【化１２４−１】
ＬＣＭＳ：２．１６分／３４３．９５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１３】
（実施例１４． 「Ｉ−３５」の調製）
【０２１４】
【化１２５】
Ｎ−（４−｛１−［２−（４−アセチル−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルアミノ｝−フェニル）−アセトアミド。５ｍＬのＮＭＰ中における１００ｍｇのＮ−｛４−［５−アミノ−１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルアミノ］−フェニル｝−アセトアミド（０．２９１ｍＭｏｌ、１当量）の溶液に１００ｍｇのｃｉｓ−２，６−ジメチルピペラジン（０．８７７ｍＭｏｌ、３．０当量）を加えた。この攪拌溶液をマイクロ波照射により２５０℃に１５分間加熱した。得られた反応混合物を、５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２および５ｍＬのＤＭＦ中に注いだ後、再溶解することにより、真空下において濃縮した。この攪拌溶液に１ｍＬのＨｕｎｉｇの塩基および１００μＬの無水酢酸を連続的に加えた。２５℃において３時間後、この反応混合物を濃縮することにより暗色のオイルがもたらされ、そのオイルをフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、黄色い固体として１５ｍｇのＮ−（４−｛１−［２−（４−アセチル−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルアミノ｝−フェニル）−アセトアミド（０．０３２３ｍＭｏｌ、１１％の収率）が得られた。
【０２１５】
（実施例１５． 「Ｉ−４１」の調製）
【０２１６】
【化１２６】
化合物Ａ：２２３．４ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）の「Ｉ−７」を２．０ｍｌの６Ｎ ＨＣｌ中に溶解した。この反応混合物を９５度に加熱した。１時間後、その反応混合物を室温にまで冷却した。減圧下においてすべての揮発性成分を除去した。最後の微量の水は、トルエンを用いる共蒸留により共沸的に除去された。その残分を夜通し高真空で汲み出した。収率：推定１００％。
【０２１７】
【化１２６−１】
ＬＣ／ＭＳ：１．５１分／４２２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１８】
（実施例１６． 「Ｉ−１０３」の調製）
【０２１９】
【化１２７】
方法Ａ：「Ｉ−１０３」：４６．０ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）の「Ｉ−７」、８０μｌ（０．４６ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡおよび１２０μｌのイソプロピルクロロホルマート１．０Ｍ溶液（０．１２ｍｍｏｌ）を１．０ｍｌのＤＭＦ中に溶解した。この反応混合物を室温で夜通し攪拌した。得られた反応混合物を２．０ｍｌのＨ２Ｏで希釈し、０．４５μｍのディスクを通じて濾過した。この後、結果として生じた溶液を分取ＨＰＬＣシステム（２つのバッチにおいて）に注入し、５〜９５％のアセトニトリル／水で溶出した。収率：８．８ｍｇ、約１４％。
【０２２０】
（実施例１７． 「Ｉ−１０７」の調製）
【０２２１】
【化１２８】
方法Ｂ：「Ｉ−１０７」：５５．０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の「Ｉ−７」、１００μｌ（０．５６ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡおよび１２．３ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）のイソプロピルイソシアナートを１．０ｍｌのＤＭＦ中に溶解した。この反応混合物を室温で夜通し攪拌した。得られた反応混合物を２．０ｍｌのＨ２Ｏで希釈し、０．４５μｍのディスクを通じて濾過した。この後、結果として生じた溶液を分取ＨＰＬＣシステム（２つのバッチにおいて）に注入し、５％〜９５％のアセトニトリル／水で溶出した。収率：３５．３ｍｇ、約４７％。
【０２２２】
（実施例１８． 「Ｉ−１１１」の調製）
【０２２３】
【化１２９】
方法Ｃ：「Ｉ−１１１」：３１．２ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）のイソ吉草酸を８５０μｌのＣＨ２Ｃｌ２中に溶解した。１５０μｌ（０．１５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２中におけるＤＣＣの１．０Ｍ溶液を加えた。室温で１５分間攪拌した後、その溶液を５５．６ｍｇ（０．１２１ｍｍｏｌ）の「Ｉ−７」上へ濾過した。濾過された物質を２．０ｍｌのＤＭＦで充分に洗った。結果として生じた反応混合物を室温で夜通し攪拌した。得られた反応混合物を２．０ｍｌのＨ２Ｏで希釈し、０．４５μｍのディスクを通じて濾過した。この後、結果として生じた溶液を分取ＨＰＬＣシステム（２つのバッチにおいて）に注入し、１０％〜９０％のアセトニトリル／水で溶出した。収率：２３．６ｍｇ、約４０％。
【０２２４】
（実施例１９． 「Ｉ−１１１」の調製）
【０２２５】
【化１３０】
（８）：５．２５ｇ（１３．３ｍｍｏｌ）の（７）、３．７８ｇ（１７．５ｍｍｏｌ）の（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−ヒドラジンおよび１３．３ｍｌ（７４．７ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡを２６．６ｍｌのＮＭＰ中に懸濁させた。この反応混合物にキャップをし、マイクロ波照射により２２０℃に加熱した。６分後、反応混合物を室温にまで冷却した。この後、その反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液に注いだ。この水性相をＥｔＯＡｃで希釈し、それらの層を分離した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。この粗製物質を６インチのシリカゲルでのクロマトグラフィーに掛け、５〜９％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した。尚も僅かに粗製のこの物質をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶化させた。収率：１．３８ｇ、約２３％。
【０２２６】
（実施例２０． 「Ｉ−１１３」の調製）
【０２２７】
【化１３１】
Ｉ−５５：６０３．６ｍｇ（１．３６ｍｍｏｌ）の（９）および６２２．５ｍｇ（５．５ｍｍｏｌ）の２，６−ジメチルピペラジンをＮＭＰ中に懸濁させた。この反応をマイクロ波照射により２５０度に温めた。１５分後、その反応混合物を室温にまで冷却した。１３０μｌ（１．６ｍｍｏｌ）のピリジンを加え、続いて、１．３ｍｌ（１３．８ｍｍｏｌ）の無水酢酸を加えた。３０分後、その反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液にゆっくりと加えた。得られた生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。この粗製物質を６インチのシリカゲルでのクロマトグラフィーに掛け、５〜９％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した。収率：１０８ｍｇ、約１４％。
【０２２８】
（実施例２１． 種々の化合物のＮＭＲおよび質量分析）
本発明の特定の化合物に対する分析データは、以下の如くにして収集され、記録された：プロトンＮＭＲデータは、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＭＸ ５００装置および適切な溶媒を用いて収集された。ＬＣ／ＭＳ法は、適切な勾配を用いる１．０ｍｌ／分の流量でのＨｙｐｅｒｓｉｌ ＢＤＳ Ｃ１８、５ミクロン、２．１×５０ｍｍカラムを使用した。質量分析計のサンプルは、エレクトロスプレーイオン化を用いて単一ＭＳモードで運転されるＭｉｃｒｏＭａｓｓ ＺＱまたはＱｕａｔｔｒｏ ＩＩ質量分析計で分析された。サンプルは、フローインジェクション（ＦＩＡ）またはクロマトグラフィーを用いて質量分析計に導入された。質量分析計によるすべての分析での移動相はアセトニトリル−水混合物（幾つかのケースにおいてはＴＦＡ）で構成された。以下の表２は、本発明の特定の化合物に対する例証的なＬＣ質量スペクトルデータ（ＬＣ／ＭＳ）、保持時間（ＲＴ）および１Ｈ−ＮＭＲデータを示しており、ここで、表２の化合物番号は表１に示されている化合物に対応している（空欄は試験を実施しなかったことを示している）。
【０２２９】
表２
【０２３０】
【化１３２】
【０２３１】
【化１３３】
【０２３２】
【化１３４】
【０２３３】
【化１３５】
【０２３４】
【化１３６】
【０２３５】
【化１３７】
【０２３６】
【化１３８】
【０２３７】
【化１３９】
【０２３８】
【化１４０】
【０２３９】
【化１４１】
【０２４０】
【化１４２】
（実施例２２． ＦＬＴ−３の阻害）：
放射分析法によるフィルター結合アッセイを用いて、種々の化合物がＦＬＴ−３活性を阻害する能力をスクリーニングした。このアッセイは、基質ポリ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）４：１（ｐＥ４Ｙ）への３３Ｐの取り込みをモニタリングするものである。反応は、１００ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２５ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＤＴＴ、０．０１％のＢＳＡおよび２．５％のＤＭＳＯを含有する溶液中で実施された。このアッセイにおける最終的な基質濃度は、９０μＭのＡＴＰおよび０．５ｍｇ／ｍＬのｐＥ４Ｙ（両方ともＳｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｓｔ Ｌｏｕｉｓ，ＭＯから入手）であった。化合物の最終濃度は、一般的に、０．０１μＭから５μＭまでの間である。典型的には、１２ポイントの滴定を、１０ｍＭのＤＭＳＯ原液から試験化合物の段階希釈液を調製することにより実施した。反応は室温で実施された。溶液１は、１００ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２５ｍＭのＮａＣｌ、１ｍｇ／ｍｌのｐＥ４Ｙおよび１８０μＭのＡＴＰ（それぞれの反応で、０．３μＣｉの［γ−３３Ｐ］ＡＴＰを含有）を含んでいる。溶液２は、１００ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２５ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭのＤＴＴ、０．０２％のＢＳＡおよび３ｎＭのＦＬＴ−３を含んでいる。このアッセイは、それぞれ５０μＬの溶液１および２．５ｍＬの試験化合物を混合することにより、９６ウェルプレートで実行された。反応は、溶液２を用いて開始された。室温における２０分間のインキュベーション後、反応は０．４ｍＭのＡＴＰを含有する５０μＬの２０％ＴＣＡを用いて停止された。この後、すべての反応体積をフィルタープレートに移し、ＴＯＭＴＥＣ（Ｈａｍｄｅｎ，ＣＴ）から入手可能なＨａｒｖｅｓｔｅｒ９６００により５％のＴＣＡで洗った。ｐＥ４ｙに取り込まれた３３Ｐの量は、Ｐａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）により分析された。データは、ＩＣ５０またはＫｉを得るべく、Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いて適合化された。
【０２４１】
表１の化合物を含め、本発明の多くの化合物がＦＬＴ−３を阻害した。
【０２４２】
（実施例２３：ＡＵＲ−２の阻害）：
種々の化合物が、標準的な結合酵素アッセイ（Ｆｏｘら（１９９８）Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ ７、２２４９）を用いて、Ａｕｒｏｒａ−２を阻害する能力について以下の仕方でスクリーニングされる。０．１ＭのＨＥＰＥＳ ７．５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、２５ｍＭのＮａＣｌ、２．５ｍＭのホスホエノールピルビン酸、３００ｍＭのＮＡＤＨ、３０ｍｇ／ｍｌのピルビン酸キナーゼ、１０ｍｇ／ｍｌの乳酸デヒドロゲナーゼ、４０ｍＭのＡＴＰおよび８００μＭのペプチド（ＬＲＲＡＳＬＧ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を含有するアッセイ用のストック緩衝溶液に、最終濃度が３０μＭになるまで、本発明の化合物のＤＭＳＯ溶液を加える。結果として生じた混合物を３０℃で１０分間インキュベートする。反応は、このアッセイにおける最終濃度が７０ｎＭになるように１０μＬのＡｕｒｏｒａ−２ストック溶液を加えることによって開始された。反応速度は、ＢｉｏＲａｄ Ｕｌｔｒａｍａｒｋプレート読み取り装置（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，ＣＡ）を用い、３０℃において、５分間の読み取り時間にわたって３４０ｎｍでの吸光度をモニタリングすることにより得られる。Ｋｉ値は、阻害剤濃度の関数として、その速度データから決定される。
【０２４３】
表１の化合物を含め、本発明の多くの化合物は、５０ｎＭ未満のＫｉでＡＵＲ−２を阻害した。
【０２４４】
（実施例２４：ＫＤＲの阻害）
標準的な結合酵素アッセイ（Ｆｏｘら、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ．、（１９９８）７、２２４９）を用いて、ＫＤＲを阻害する能力について種々の化合物をスクリーニングした。アッセイは、２００ｍＭのＨＥＰＥＳ ７．５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２５ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＤＴＴおよび１．５％のＤＭＳＯの混合物中において実施された。このアッセイにおける最終的な基質濃度は３００μＭのＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）および１０μＭのポリＥ４Ｙ（Ｓｉｇｍａ）であった。アッセイは、３７℃および３０ｎＭのＫＤＲにおいて実施された。結合酵素系の成分の最終濃度は、２．５ｍＭのホスホエノールピルビン酸、２００μＭのＮＡＤＨ、３０μｇ／ＭＬのピルビン酸キナーゼおよび１０μｇ／ｍｌの乳酸デヒドロゲナーゼであった。アッセイ用のストック緩衝溶液は、ＡＴＰおよび興味対象の試験化合物を除き、上でリストアップされているすべての試薬を含めて調製された。１７７μｌのストック溶液を９６ウェルのプレートに入れ、その後、試験化合物を含有する３μｌの２ｍＭ ＤＭＳＯ原液を加えた（最終的な化合物の濃度、３０μＭ）。このプレートを３７℃で約１０分間プレインキュベートし、２０μｌのＡＴＰ（最終濃度、３００μＭ）を加えることにより反応を開始させた。反応速度は、３７℃において、５分間の読み取り時間にわたり、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓプレート読み取り装置（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を用いて得られた。試験化合物を伴わずにアッセイ用の混合物およびＤＭＳＯを含有した標準ウェルと比べて５０％より大きい阻害率を示した化合物に対しては、ＩＣ５０値を決定すべく滴定を行い、ＩＣ５０値を決定した。
【０２４５】
表１の化合物を含め、本発明の幾つかの化合物は、５０ｎＭ未満のＫｉでＫＤＲを阻害した。
【０２４６】
（実施例２５． ＪＡＫ３阻害アッセイ）
以下に示されているアッセイを用いて、ＪＡＫを阻害する能力について種々の化合物をスクリーニングした。反応は、１００ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１ｍＭのＤＴＴ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２５ｍＭのＮａＣｌおよび０．０１％のＢＳＡを含有するキナーゼ緩衝液中において実施された。
【０２４７】
このアッセイにおける基質濃度は、５μＭのＡＴＰ（２００ｕＣｉ／μモルＡＴＰ）および１μＭのポリ（Ｇｌｕ）４Ｔｙｒであった。反応は、２５℃および１ｎＭのＪＡＫ３において実施された。
【０２４８】
９６ウェルポリカ−ボネートプレートの各ウェルに、２μＭのポリ（Ｇｌｕ）４Ｔｙｒおよび１０μＭのＡＴＰを含有する５０μｌのキナーゼ緩衝液と共に、１．５μｌのＪＡＫ３阻害剤候補物質を加えた。この後、これらを混合し、２ｎＭのＪＡＫ３酵素を含有する５０μｌのキナーゼ緩衝液を加えて反応を開始させた。室温（２５℃）において２０分後、０．４ｍＭのＡＴＰも含有する５０μｌの２０％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）を用いて反応を停止させた。この後、ＴｏｍＴｅｋ Ｃｅｌｌ Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを用いて、各ウェルの全内容物を９６ウェルガラス繊維フィルタープレートに移した。洗浄後、６０μｌのシンチレーション流体を加え、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＴｏｐＣｏｕｎｔで３３Ｐの取り込みを検出した。
【０２４９】
（実施例２６． ＪＡＫ２阻害アッセイ）
これらのアッセイは、ＪＡＫ−２酵素を使用し、ポリ（Ｇｌｕ）４Ｔｙｒの最終濃度が１５μＭであり、ＡＴＰの最終濃度が１２μＭであった点を除き、実施例２５において上で説明されている通りに行われた。
【０２５０】
表３は、例証的化合物でのＪＡＫ２およびＪＡＫ３阻害データ（Ｋｉ）を示している。表３の化合物番号は、表１に示されている化合物番号と対応している。表３において、「Ａ」は、指示されている酵素に対して、Ｋｉが０．０５μＭ未満であることを表しており、「Ｂ」はＫｉが０．０５μＭから０．５μＭまでの間であることを表している。
【０２５１】
【化１４３】
【０２５２】
【化１４４】
本発明の数多くの実施態様について説明してきたが、本発明の化合物および方法を利用する他の実施態様を提供すべくこれらの実施例を変え得ることは明らかである。それ故、本発明の範囲は、上で例証のために示されている特定の実施態様によってではなく、添付の特許請求項により定められるべきである。
【技術分野】
【０００１】
（発明の技術分野）
本発明は、Ｊａｎｕｓキナーゼ（ＪＡＫ）の阻害剤として有用な化合物に関係する。また、本発明は、Ａｕｒｏｒａ−２キナーゼ、Ｆｌｔ３キナーゼ、ＧＳＫ−３キナーゼおよびＫＤＲの阻害剤として有用な化合物にも関係する。更に、本発明は、この発明の化合物を含む薬学的に受容可能な組成物、および様々な障害の治療においてそれらの組成物を使用する方法も提供する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
Ｊａｎｕｓキナーゼ（ＪＡＫ）は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴＹＫ２からなる一群のチロシンキナーゼである。ＪＡＫは、サイトカインシグナル伝達系において非常に重要な役割を果たしている。ＪＡＫファミリーに属するキナーゼの下流基質は、シグナル伝達物質および転写活性化剤（ＳＴＡＴ）タンパク質を含む。ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達系は、アレルギー反応および喘息などの多くの異常な免疫応答、移植片拒絶反応、慢性関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症および多発性硬化症などの自己免疫疾患、更には白血病およびリンパ腫などの充実性悪性疾患および血液悪性疾患などの媒介にかかわり合っている。また、ＪＡＫ２は骨髄増殖性障害にもかかわり合っており、この骨髄増殖性障害は、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、慢性特発性骨髄線維症、骨髄線維症を伴う骨髄様化生、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、慢性好酸球性白血病、好酸球増多症候群および全身性マスト細胞疾患を含む。
【０００３】
特許文献１は、プロテインキナーゼのサブファミリーＦｌｔ３、ＦＭＳ、ｃ−Ｋｉｔ、ＰＤＧＦＲ、ＪＡＫ、ＡＧＣを含め、プロテインキナーゼＣＤＫ、ＧＳＫ、Ｓｒｃ、ＲＯＣＫ及び／又はＳｙｋの阻害剤として有用なジアミノトリアゾールを開示している。しかし、もっと選択的なプロテインキナーゼの阻害剤である化合物、例えばＡｕｒｏｒａ−２、Ｆｌｔ３、ＫＤＲ、ＪＡＫ２およびＪＡＫ３を阻害する阻害剤などの化合物を開発する必要がある。特に、ＪＡＫファミリーのキナーゼの阻害剤として有用な化合物を開発することが望ましいであろう。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第２００４／０４６１２０号パンフレット
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（発明の要旨）
今や、本発明の化合物およびそれらの化合物の薬学的に受容可能な組成物は、プロテインキナーゼの阻害剤として有効であることが判明している。特定の実施態様においては、これらの化合物およびそれらの化合物の薬学的に受容可能な組成物は、ＧＳＫ−３、ＪＡＫ−２、ＪＡＫ−３、Ｆｌｔ３、ＫＤＲまたはＡｕｒｏｒａ−２プロテインキナーゼの阻害剤として有効である。好適な実施態様においては、これらの化合物および薬学的に受容可能な組成物は、ＪＡＫ−２またはＪＡＫ−３の阻害剤である。これらの化合物は、一般式Ｉ：
【０００６】
【化６】
を有しており、または一般式Ｉを有する化合物の薬学的に受容可能な誘導体であり、ここで、式中の可変記号は本明細書で定義されている通りである。
【０００７】
これらの化合物およびそれらの化合物の薬学的組成物は、様々な障害の治療または予防に有用であり、例えば、これらに限定するものではないが、アレルギーおよび喘息、移植片拒絶反応、慢性関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症および多発性硬化症などの自己免疫疾患、更には白血病およびリンパ腫などの充実性悪性疾患および血液悪性疾患を含む疾患の治療または予防に有用である。また、本化合物およびそれらの化合物の薬学的組成物は、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、慢性特発性骨髄線維症、骨髄線維症を伴う骨髄様化生、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、慢性好酸球性白血病、好酸球増多症候群および全身性マスト細胞疾患（ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｍａｓｔ ｃｅｌｌ ｄｉｓｅａｓｅ）を含む骨髄増殖性障害の治療または予防にも有用である。
【０００８】
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
式Ｉ：
【化１】
の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩であって、式中：
ＡはＮまたはＣＲ１であり；
Ｒ１はＨ、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルであり；
ＲＸは：
【化２】
から選択され；
ＲＹは：
【化３】
から選択され；
Ｒの各出現は、水素、または場合によってＪもしくはＪ’で置換されたＣ１−６脂肪族基から独立して選択され；そして
Ｒ’は、水素、または場合によって三つまでのＪもしくはＪ’の出現で置換されたＣ１−８脂肪族、場合によって三つまでのＪの出現で置換されたＣ６−１０アリール、場合によって三つまでのＪの出現で置換された５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、または場合によって三つまでのＪもしくはＪ’の出現で置換された３〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される基から独立して選択され、あるいは、ＲおよびＲ’が一体となって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜８員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール環を形成しており、ここで、各環は、場合により、かつ、独立して、三つまでのＪの出現で置換されており；
各Ｒ’’の出現は、水素、または場合によって三つまでのＪもしくはＪ’の出現で置換されたＣ１−８脂肪族、場合によって三つまでのＪの出現で置換されたＣ６−１０アリール、場合によって三つまでのＪの出現で置換された５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、または場合によって三つまでのＪもしくはＪ’の出現で置換された３〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される基から独立して選択され、あるいは、ＲおよびＲ’’が一体となって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜８員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール環を形成しており、ここで、各環は、場合により、かつ、独立して、三つまでのＪの出現で置換されており；
各Ｊの出現は：ハロゲン；−ＲＯ；−ＯＲＯ；−ＳＲＯ；１，２−メチレンジオキシ；１，２−エチレンジオキシ；場合によってＲＯで置換されたフェニル（Ｐｈ）；場合によってＲＯで置換された−Ｏ（Ｐｈ）；場合によってＲＯで置換された−（ＣＨ２）１−２（Ｐｈ）；場合によってＲＯで置換された−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＣ（Ｏ）ＲＯ；−ＮＲＯＣ（Ｓ）ＲＯ；−ＮＲＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＣ（Ｓ）Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＣＯ２ＲＯ；−ＮＲＯＮＲＯＣ（Ｏ）ＲＯ；−ＮＲＯＮＲＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＮＲＯＣＯ２ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＲＯ；−ＣＯ２ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）ＲＯ；−Ｃ（Ｓ）ＲＯ；−Ｃ（Ｓ）ＯＲＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２；−Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＯ）２；−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＲＯ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２；−ＯＣ（Ｏ）ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲＯ）ＲＯ；−Ｃ（ＮＯＲＯ）ＲＯ；−Ｓ（Ｏ）２ＲＯ；−Ｓ（Ｏ）３ＲＯ；−ＳＯ２Ｎ（ＲＯ）２；−Ｓ（Ｏ）ＲＯ；−ＮＲＯＳＯ２Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＳＯ２ＲＯ；−Ｎ（ＯＲＯ）ＲＯ；−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＲＯ）２；Ｃ（＝ＮＯＲＯ）ＲＯ；（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）ＲＯ；−Ｐ（Ｏ）２ＲＯ；−ＰＯ（ＲＯ）２；−ＯＰＯ（ＲＯ）２；または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲＯ）；から独立して選択され；
ここで、それぞれ独立したＲＯの出現は、水素、場合によって置換されたＣ１−６脂肪族、場合によって置換された５〜６員のヘテロアリールもしくはヘテロ環式環、場合によって置換されたフェニル（Ｐｈ）；場合によって置換された−Ｏ（Ｐｈ）；場合によって置換された−（ＣＨ２）１−２（Ｐｈ）；場合によって置換された−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；から選択されるか、または、同じ置換基または異なる置換基での二つの独立したＲＯの出現は、各ＲＯ基が結合されている一つまたは複数の原子と共に一体となって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜８員のヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリール環または３〜８員のシクロアルキル環を形成しており；
ここで、ＲＯの脂肪族基に対する置換基は、場合によって置換されたヘテロアリール、場合によって置換された、ヘテロ環式基、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−６脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−６脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１−６脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−６脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−６脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１−６脂肪族）またはハロ（Ｃ１−６脂肪族）であり、ここで、ＲＯの該各Ｃ１−６脂肪族基は置換されておらず；
ここで、ＲＯのフェニル、ヘテロアリールまたはヘテロ環式基に対する置換基は、Ｃ１−６脂肪族、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−６脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１−６脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−６脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−６脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１−６脂肪族）またはハロ（Ｃ１−６脂肪族）であり、ここで、ＲＯの該各Ｃ１−６脂肪族基は置換されておらず；
各Ｊ’の出現は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊、＝ＮＮ（Ｒ＊）２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（アルキル）または＝ＮＲ＊から独立して選択され、ここで、各Ｒ＊は水素または場合によって置換されたＣ１−６脂肪族から独立して選択され；ここで、Ｒ＊の脂肪族基は、場合によってＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１−４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族）またはハロ（Ｃ１−４脂肪族）で置換されており、ここで、Ｒ＊の該各Ｃ１−４脂肪族基は置換されていない、
式Ｉの化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩。
（項目２）
ＲＸが
【化４】
から選択される、項目１記載の化合物。
（項目３）
ＲＹが
【化５】
である、項目１記載の化合物。
（項目４）
ＡがＮである、項目１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５）
ＡがＣＨである、項目１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ’がＣ１−６脂肪族、フェニルまたは５〜８員のヘテロアリール基であり、ここで、Ｒ’が場合によって一個までのＪの出現で置換されている、項目１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ’がＣ１−６脂肪族基またはフェニルであり、ここで、Ｒ’が場合によって一個までのＪの出現で置換されており、Ｊが−ＣＯＯＲＯ、−ＯＲＯ、ＲＯまたは−ＣＦ３であり、ＲＯがＣ１−３脂肪族基である、項目６記載の化合物。
（項目８）
Ｒ’がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、−ＣＨ２−イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、−ＣＨ２−ｔ−ブチルまたはシクロヘキシルであり、Ｒ’が場合によって−ＣＯＯＲＯ、−ＯＲＯまたはＲＯで置換されている、項目７記載の化合物。
（項目９）
Ｒが水素またはメチルである、項目１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１０）
各Ｒ’’がＣ１−６脂肪族基、フェニルまたは５〜８員のヘテロ環式基から独立して選択され、各Ｒ’’が、場合によって、かつ、独立して、一個までのＪの出現で置換されている、項目１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１１）
各Ｒ’’がＣ１−６脂肪族基またはフェニルから独立して選択され、各Ｒ’’が、場合によって、かつ、独立して、一個までのＪの出現で置換されており、各Ｊがハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯＯＲＯ、−ＣＯＲＯまたは−ＯＲＯから独立して選択され、各ＲＯがＣ１−３脂肪族基である、項目１０記載の化合物。
（項目１２）
上記Ｒ’’がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、−ＣＨ２−イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチルまたは−ＣＨ２−ｔ−ブチルであり、各Ｒ’’が場合によって−ＣＮ、−ＣＯＯＲＯまたは−ＯＲＯで置換されている、項目１１記載の化合物。
（項目１３）
表１の化合物のうちの一つから選択される化合物。
（項目１４）
項目１〜１３のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に受容可能な担体、アジュバントまたはビヒクルを含む組成物。
（項目１５）
化学療法薬もしくは抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤もしくは免疫抑制剤、神経栄養因子、心臓血管疾患を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤、または免疫不全障害を治療するための薬剤から選択される付加的な治療薬をさらに含む、項目１４記載の組成物。
（項目１６）
前記治療薬が免疫調節剤または免疫抑制剤である、項目１５記載の組成物。
（項目１７）
生物学的サンプルにおけるＪＡＫ２またはＪＡＫ３キナーゼ活性を阻害する方法であって、該方法は、該生物学的サンプルと項目１〜１３のいずれか一項に記載の化合物または該化合物の組成物とを接触させる工程を包含する、キナーゼ活性の阻害方法。
（項目１８）
患者における、アレルギー、喘息、自己免疫疾患、移植片拒絶反応、（ＡＭＬ、ルー・ゲーリグ病）、多発性硬化症（ＭＳ）、充実性悪性疾患、血液悪性疾患または骨髄増殖性障害から選択される疾患状態を治療する方法、または前記疾患状態の重症度を低減する方法であって、該方法は、該患者に項目１〜１３のいずれか一項に記載の化合物または該化合物の組成物を投与する工程を包含する、疾患状態を治療する方法、または疾患状態の重症度を低減する方法。
（項目１９）
前記患者に、化学療法薬もしくは抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤もしくは免疫抑制剤、または神経栄養因子から選択される付加的な治療薬を投与する更なる工程を包含し、ここで、該付加的な治療薬が、治療されている該疾患にとって適切である、項目１８記載の方法。
（項目２０）
前記疾患または障害が、アレルギー反応もしくはＩ型過敏反応、喘息、筋萎縮性側索硬化症（ＡＭＬ、ルー・ゲーリグ病）、多発性硬化症（ＭＳ）、移植片拒絶反応、移植片対宿主病、慢性関節リウマチ、白血病、リンパ腫、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、慢性特発性骨髄線維症、骨髄線維症を伴う骨髄様化生、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、慢性好酸球性白血病、好酸球増多症候群、または全身性マスト細胞疾患である、項目１８記載の方法。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
（発明の詳細な説明）
（定義および一般的な専門用語）
本明細書で使用する場合、別に示されていない限り、以下の定義が適用される。本発明の目的上、化学元素は、元素の周期表、ＣＡＳバージョン、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ、第７５版により特定されている。更に、有機化学の一般的な原理は、「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９；「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版、編集：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ，Ｊ．、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１；「Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」；編集：Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ． Ｌａｒｏｃｋ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：１９９９；「Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」編集：Ｌｅｏ Ａ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：１９９５；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９９）（およびもっと初期の版）で説明されており、これをもって、これらの参考文献の内容全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【００１０】
本明細書で説明されている如く、本発明の化合物は、上で一般的に開述されているように、または本発明の特定のクラス、サブクラスおよび種により例証されているように、場合によっては一つまたはそれ以上の置換基で置換されていてよい。「場合によって置換された」という語句は「置換型または非置換型の」という語句と互換可能に使用されることが認識されよう。「場合によって」という用語が前に有るか無いかにかかわらず、一般的に、「置換された」という用語は、ある与えられた構造における水素ラジカルが、特定されている置換基のラジカルで置換されていることを表す。別に示されていない限り、場合によって置換された基は、その基のそれぞれの置換可能な位置に置換基を有していてよく、また、ある与えられた構造における一つより多くの位置が、特定されている基から選択される一つより多くの置換基で置換されていてよい場合には、それらの置換基は、同じものであってよく、または位置毎に異なるものであってもよい。本発明により想定されている置換基の組み合わせは、好適には、安定した化合物または化学的にふさわしい化合物の形成をもたらすような組み合わせである。本明細書で使用する場合、「安定した」という用語は、それらの化合物の製造、検出、ならびに、好適には、それらの化合物の回収、精製、および本明細書で開示されている一つまたはそれ以上の目的での使用を可能に成す条件に掛けられたときに実質的に変質しない化合物を表す。幾つかの実施態様においては、安定した化合物または化学的にふさわしい化合物は、水分または他の化学的に反応性の条件の不在下において、少なくとも一週間、４０℃またはそれ以下の温度で保持されたときに実質的に変質しない化合物である。
【００１１】
本明細書で使用する場合、「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は、直鎖状（即ち、非分枝鎖状）もしくは分枝鎖状の、置換型もしくは非置換型の炭化水素鎖であって、完全に飽和している炭化水素鎖、または一つもしくはそれ以上の不飽和な単位を包含した炭化水素鎖、あるいは、完全に飽和しているか、または一つもしくはそれ以上の不飽和な単位を包含している単環式炭化水素もしくは二環式炭化水素であるが、但し芳香族ではなく（本明細書では、「炭素環」、「脂環式」または「シクロアルキル」とも呼ばれる）、その分子の残りの部分に対する単一の付着ポイントを有する単環式もしくは二環式の炭化水素を意味する。別な具合に特定されていない限り、脂肪族基は１〜２０個の脂肪族炭素原子を含む。幾つかの実施態様においては、脂肪族基は１〜１０個の脂肪族炭素原子を含む。別の実施態様においては、脂肪族基は１〜８個の脂肪族炭素原子を含む。尚も別の実施態様においては、脂肪族基は１〜６個の脂肪族炭素原子を含み、更に別の実施態様では、脂肪族基は１〜４個の脂肪族炭素原子を含む。幾つかの実施態様においては、「脂環式」（または「炭素環」もしくは「シクロアルキル」）は、完全に飽和しているか、または一つもしくはそれ以上の不飽和な単位を包含している単環式のＣ３−８炭化水素または二環式のＣ８−１２炭化水素であるが、但し芳香族ではなく、その分子の残りの部分に対する単一の付着ポイントを有する単環式Ｃ３−８炭化水素または二環式Ｃ８−１２炭化水素を表し、ここで、上述の二環式の環系におけるあらゆる個々の環は３〜７個の環員を有している。適切な脂肪族基は、これらに限定するものではないが、直鎖状もしくは分枝鎖状の、置換型もしくは非置換型のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、および前述の基の混成基、例えば（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニルなどを含む。
【００１２】
本明細書で使用する場合、「ヘテロ脂肪族」という用語は、一個または二個の炭素原子が、独立して、酸素、イオウ、窒素、リンまたはケイ素のうちの一つまたはそれ以上で置換されている脂肪族基を意味する。ヘテロ脂肪族基は、置換型または非置換型、分枝鎖状または非分枝鎖状、環式または非環式であってよく、「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ脂環式」または「ヘテロ環式」の基を含む。
【００１３】
本明細書で使用する場合、「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ脂環式」または「ヘテロ環式」という用語は、一つまたはそれ以上の環員が独立して選択されたヘテロ原子である、非芳香族の単環式、二環式または三環式の環系を意味する。幾つかの実施態様においては、「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ脂環式」または「ヘテロ環式」の基は、一つまたはそれ以上の環員が酸素、イオウ、窒素またはリンから独立して選択されるヘテロ原子である３個から１４個までの環員を有しており、この系における各環は３個から７個までの環員を含んでいる。
【００１４】
ヘテロ環式の環の例は、ベンゾイミダゾロン（例えば３−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−オン、３−（１−アルキル）−ベンゾイミダゾル−２−オン）、テトラヒドロフラニル（例えば２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル）、テトラヒドロチオフェニル（例えば２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル）、モルホリノ（例えば２−モルホリノ、３−モルホリノ、４−モルホリノ）、チオモルホリノ（例えば２−チオモルホリノ、３−チオモルホリノ、４−チオモルホリノ）、ピロリジニル（例えば１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル）、テトラヒドロピペラジニル（例えば１−テトラヒドロピペラジニル、２−テトラヒドロピペラジニル、３−テトラヒドロピペラジニル）、ピペリジニル（例えば１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル）、ピラゾリニル（例えば１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、５−ピラゾリニル）、チアゾリジニル（例えば２−チアゾリジニル、３−チアゾリジニル、４−チアゾリジニル）、イミダゾリジニル（例えば１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、５−イミダゾリジニル）、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチオラン、ベンゾジチアンおよびジヒドロ−イミダゾル−２−オン（１，３−ジヒドロ−イミダゾル−２−オン）を含む。
【００１５】
「ヘテロ原子」という用語は、酸素、イオウ、窒素、リンまたはケイ素のうちの一つまたはそれ以上を意味する（窒素、イオウ、リンまたはケイ素のあらゆる酸化された形態；あらゆる塩基性窒素の第四級化された形態または；ヘテロ環式環の置換可能な窒素、例えばＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルの場合など）、ＮＨ（ピロリジニルの場合など）もしくはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニルの場合など）を含む）。
【００１６】
本明細書で使用する場合、「不飽和型」という用語は、ある部分が一つまたはそれ以上の不飽和な単位を有していることを意味する。
【００１７】
本明細書で使用する場合、「アルコキシ」または「チオアルキル」という用語は、酸素（「アルコキシ」）またはイオウ（「チオアルキル」）原子を通じて主炭素鎖に付着された、前に定義されている通りのアルキル基を表す。
【００１８】
「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」および「ハロアルコキシ」という用語は、場合によって一つまたはそれ以上のハロゲン原子で置換されていてよいアルキル、アルケニルまたはアルコキシを意味する。「ハロゲン」という用語はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
【００１９】
単独で使用されるか、または「アラルキル」、「アラルコキシ（ａｒａｌｋｏｘｙ）」もしくは「アリールオキシアルキル」などの場合のようにもっと大きな部分の一部として使用される「アリール」という用語は、合計で５個から１４個までの環員を有する単環式、二環式および三環式の環系を表し、ここで、この系における少なくとも一つの環は芳香族であり、また、この系における各環は３個から７個までの環員を含んでいる。「アリール」という用語は「アリール環」という用語と互換可能に使用され得る。また、「アリール」という用語は以下で定められている通りのヘテロアリール環系も表す。
【００２０】
単独で使用されるか、または「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアリールアルコキシ」などの場合のようにもっと大きな部分の一部として使用される「ヘテロアリール」という用語は、合計で５個から１４個までの環員を有する単環式、二環式および三環式の環系を表し、ここで、この系における少なくとも一つの環は芳香族であり、また、この系における少なくとも一つの環は一つまたはそれ以上のヘテロ原子を含んでおり、そしてこの系における各環は３個から７個までの環員を含んでいる。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」という用語または「ヘテロ芳香族」という用語と互換可能に使用され得る。
【００２１】
ヘテロアリール環の例は、フラニル（例えば２−フラニル、３−フラニル）、イミダゾリル（例えばＮ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、ベンゾイミダゾリル、イソオキサゾリル（例えば３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル）、オキサゾリル（例えば２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、ピロリル（例えばＮ−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、ピリジル（例えば２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（例えば２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、ピリダジニル（例えば３−ピリダジニル）、チアゾリル（例えば２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、テトラゾリル（例えば５−テトラゾリル）、トリアゾリル（例えば２−トリアゾリルおよび５−トリアゾリル）、チエニル（例えば２−チエニル、３−チエニル）、ベンゾフリル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、インドリル（例えば２−インドリル）、ピラゾリル（例えば２−ピラゾリル）、イソチアゾリル、オキサジアゾリル（例えば１，２，３−オキサジアゾリル）、オキサジアゾリル（例えば１，２，５−オキサジアゾリル）、オキサジアゾリル（例えば１，２，４−オキサジアゾリル）、トリアゾリル（例えば１，２，３−トリアゾリル）、チアジアゾリル（例えば１，２，３−チアジアゾリル）、チアジアゾリル（例えば１，３，４−チアジアゾリル）、チアジアゾリル（例えば１，２，５−チアジアゾリル）、プリニル、ピラジニル、トリアジニル（例えば１，３，５−トリアジニル）、キノリニル（例えば２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル）およびイソキノリニル（例えば１−イソキノリニル、３−イソキノリニルまたは４−イソキノリニル）を含む。
【００２２】
アリール（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどを含む）またはヘテロアリール（ヘテロアラルキルおよびヘテロアリールアルコキシなどを含む）基は、一つまたはそれ以上の置換基を含んでいてよい。アリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素原子における適切な置換基は：ハロゲン；−ＲＯ；−ＯＲＯ；−ＳＲＯ；１，２−メチレンジオキシ；１，２−エチレンジオキシ；場合によってＲＯで置換されたフェニル（Ｐｈ）；場合によってＲＯで置換された−Ｏ（Ｐｈ）；場合によってＲＯで置換された−（ＣＨ２）１−２（Ｐｈ）；場合によってＲＯで置換された−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＣ（Ｏ）ＲＯ；−ＮＲＯＣ（Ｓ）ＲＯ；−ＮＲＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＣ（Ｓ）Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＣＯ２ＲＯ；−ＮＲＯＮＲＯＣ（Ｏ）ＲＯ；−ＮＲＯＮＲＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＮＲＯＣＯ２ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＲＯ；−ＣＯ２ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）ＲＯ；−Ｃ（Ｓ）ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２；−Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＯ）２；−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＲＯ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２；−ＯＣ（Ｏ）ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲＯ）ＲＯ；−Ｃ（ＮＯＲＯ）ＲＯ；−Ｓ（Ｏ）２ＲＯ；−Ｓ（Ｏ）３ＲＯ；−ＳＯ２Ｎ（ＲＯ）２；−Ｓ（Ｏ）ＲＯ；−ＮＲＯＳＯ２Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＳＯ２ＲＯ；−Ｎ（ＯＲＯ）ＲＯ；−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＲＯ）２；または−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）ＲＯ；から選択され、ここで、それぞれ独立したＲＯの出現は、水素、場合によって置換されたＣ１−６脂肪族基、置換されていない５〜６員のヘテロアリールもしくはヘテロ環式環、フェニル、−Ｏ（Ｐｈ）もしくは−ＣＨ２（Ｐｈ）から選択されるか、または、上の定義にかかわらず、同じ置換基または異なる置換基での二つの独立したＲＯの出現は、各ＲＯ基が結合されている一つまたは複数の原子と共に一体となって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜８員のヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリール環または３〜８員のシクロアルキル環を形成している。このＲＯの脂肪族基における、場合による置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１−４脂肪族基、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族）またはハロ（Ｃ１−４脂肪族）から選択され、ここで、ＲＯにおける先述の各Ｃ１−４脂肪族基は置換されていない。
【００２３】
脂肪族基もしくはヘテロ脂肪族基、または非芳香族のヘテロ環式環は、一つまたはそれ以上の置換基を含んでいてよい。脂肪族基もしくはヘテロ脂肪族基、または非芳香族のヘテロ環式環の飽和炭素における適切な置換基は、アリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素に対して上でリストアップされている置換基から選択され、また、付加的に、以下の置換基を含む：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊、＝ＮＮ（Ｒ＊）２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（アルキル）または＝ＮＲ＊［式中、各Ｒ＊は水素または場合によって置換されたＣ１−６脂肪族基から独立して選択される］。Ｒ＊の脂肪族基における、場合による置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１−４脂肪族基、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族）またはハロ（Ｃ１−４脂肪族）から選択され、ここで、Ｒ＊における先述の各Ｃ１−４脂肪族基は置換されていない。
【００２４】
非芳香族ヘテロ環式環の窒素における、場合による置換基は、−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＳＯ２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２または−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ＋から選択される；ここで、Ｒ＋は、水素、場合によって置換されたＣ１−６脂肪族基、場合によって置換されたフェニル、場合によって置換された−Ｏ（Ｐｈ）、場合によって置換された−ＣＨ２（Ｐｈ）、場合によって置換された−（ＣＨ２）１−２（Ｐｈ）；場合によって置換された−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；または酸素、窒素もしくはイオウから独立して選択される１個から４個までのヘテロ原子を有する、置換されていない５〜６員のヘテロアリールもしくはヘテロ環式環であり、または、上の定義にかかわらず、同じ置換基もしくは異なる置換基における二つの独立したＲ＋の出現は、各Ｒ＋基が結合されている一つもしくは複数の原子と共に一体となって、５〜８員のヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリール環、または窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員のシクロアルキル環を形成している。Ｒ＋の脂肪族基またはフェニル環における、場合による置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１−４脂肪族基、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族）またはハロ（Ｃ１−４脂肪族）から選択され、ここで、Ｒ＋における先述の各Ｃ１−４脂肪族基は置換されていない。
【００２５】
「アルキリデン鎖」という用語は、直鎖状または分枝鎖状の炭素鎖を表し、この炭素鎖は、完全に飽和していてよく、または一つもしくはそれ以上の不飽和な単位を有していてもよく、その分子の残りの部分に対する二つの付着ポイントを有している。
【００２６】
上で詳述されているように、幾つかの実施態様においては、二つの独立したＲＯ（もしくはＲ＋、または本明細書で同様に定められているあらゆる他の可変記号）の出現は、それぞれの可変記号が結合されている一つもしくは複数の原子と共に一体となって、５〜８員のヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリール環、または窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員のシクロアルキル環を形成している。二つの独立したＲＯ（もしくはＲ＋、または本明細書で同様に定められているあらゆる他の可変記号）の出現が、それぞれの可変記号が結合されている一つもしくは複数の原子と共に一体となったときに形成される、典型的な環は、これらに限定するものではないが、以下のケースを含む：ａ）二つの独立したＲＯ（もしくはＲ＋、または本明細書で同様に定められているあらゆる他の可変記号）の出現が、同じ原子に結合されており、その原子と共に一体となり、環、例えばＮ（ＲＯ）２を形成しているケースであって、例えば、ＲＯの両出現が窒素原子と共に一体となり、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イルまたはモルホリン−４−イル基を形成しているケース；およびｂ）二つの独立したＲＯ（もしくはＲ＋、または本明細書で同様に定められているあらゆる他の可変記号）の出現が、異なる原子に結合されており、それらの両原子と共に一体となり、環を形成しているケースであって、例えば、フェニル基が二つのＲＯの出現で置換される場合
【００２７】
【化７】
これら二つのＲＯの出現が、それらのＲＯが結合されている酸素原子と共に一体となり、縮合された６員の酸素含有環：
【００２８】
【化８】
を形成しているケース。二つの独立したＲＯ（もしくはＲ＋、または本明細書で同様に定められているあらゆる他の可変記号）の出現が、各可変記号が結合されている一つもしくは複数の原子と共に一体となっているときには、様々な他の環の形成が可能であり、上で詳述されている例が限定的なものであることを意図したものではないことが認識されよう。
【００２９】
別な具合に述べられていない限り、ここで描かれている種々の構造は、その構造のあらゆる異性体（例えば鏡像異性体、ジアステレオマーおよび幾何異性体（または配座異性体））の形態も含めるべく意図されており；例えば、各不斉中心に対するＲおよびＳ立体配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）および（Ｅ）配座異性体を含む。従って、本化合物の単一の立体化学的異性体、ならびに鏡像異性体、ジアステレオマーおよび幾何異性体（または配座異性体）の混合物も本発明の範囲内である。また、別な具合に述べられていない限り、本発明の化合物のすべての互変異性体の形態も本発明の範囲内である。更に、別な具合に述べられていない限り、ここで描かれている構造は、一つまたはそれ以上の同位体富化原子が存在している点においてのみ異なる化合物も含めるべく意図されている。例えば、水素がジュウテリウムまたはトリチウムで置換されている点を除き、本構造を有する化合物、または１２Ｃ炭素が１３Ｃもしくは１４Ｃ炭素で置換されている点を除き、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば生物学的検定法における分析用のツールまたはプローブとして有用である。
【００３０】
（本発明の化合物の説明）
本発明は、式Ｉ：
【００３１】
【化９】
の化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩、誘導体もしくはプロドラッグを提供し、ここで、上述の式中：
ＡはＮまたはＣＲ１であり；
Ｒ１はＨ、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルであり；
ＲＸは：
【００３２】
【化１０】
【００３３】
【化１１】
から選択され；
ＲＹは：
【００３４】
【化１２】
から選択され；
Ｒの各出現は、水素、または場合によってＪもしくはＪ’で置換されたＣ１−６脂肪族基から独立して選択され；そして
Ｒ’は、水素、または場合によって三つまでのＪもしくはＪ’の出現で置換されたＣ１−８脂肪族基、場合によって三つまでのＪの出現で置換されたＣ６−１０アリール、場合によって三つまでのＪの出現で置換された５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、または場合によって三つまでのＪもしくはＪ’の出現で置換された３〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される基から独立して選択され、あるいは、ＲおよびＲ’が一体となって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜８員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール環を形成しており、ここで、各環は、場合により、かつ、独立して、三つまでのＪの出現で置換されており；
各Ｒ’’の出現は、水素、または場合によって三つまでのＪもしくはＪ’の出現で置換されたＣ１−８脂肪族基、場合によって三つまでのＪの出現で置換されたＣ６−１０アリール、場合によって三つまでのＪの出現で置換された５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、または場合によって三つまでのＪもしくはＪ’の出現で置換された３〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される基から独立して選択され、あるいは、ＲおよびＲ’’が一体となって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜８員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール環を形成しており、ここで、各環は、場合により、かつ、独立して、三つまでのＪの出現で置換されており；
各Ｊの出現は：ハロゲン；−ＲＯ；−ＯＲＯ；−ＳＲＯ；１，２−メチレンジオキシ；１，２−エチレンジオキシ；場合によってＲＯで置換されたフェニル（Ｐｈ）；場合によってＲＯで置換された−Ｏ（Ｐｈ）；場合によってＲＯで置換された−（ＣＨ２）１−２（Ｐｈ）；場合によってＲＯで置換された−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＣ（Ｏ）ＲＯ；−ＮＲＯＣ（Ｓ）ＲＯ；−ＮＲＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＣ（Ｓ）Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＣＯ２ＲＯ；−ＮＲＯＮＲＯＣ（Ｏ）ＲＯ；−ＮＲＯＮＲＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＮＲＯＣＯ２ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＲＯ；−ＣＯ２ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）ＲＯ；−Ｃ（Ｓ）ＲＯ；−Ｃ（Ｓ）ＯＲＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２；−Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＯ）２；−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＲＯ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２；−ＯＣ（Ｏ）ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲＯ）ＲＯ；−Ｃ（ＮＯＲＯ）ＲＯ；−Ｓ（Ｏ）２ＲＯ；−Ｓ（Ｏ）３ＲＯ；−ＳＯ２Ｎ（ＲＯ）２；−Ｓ（Ｏ）ＲＯ；−ＮＲＯＳＯ２Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＳＯ２ＲＯ；−Ｎ（ＯＲＯ）ＲＯ；−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＲＯ）２；Ｃ（＝ＮＯＲＯ）ＲＯ；（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）ＲＯ；−Ｐ（Ｏ）２ＲＯ；−ＰＯ（ＲＯ）２；−ＯＰＯ（ＲＯ）２；または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲＯ）；から選択され；
ここで、それぞれ独立したＲＯの出現は、水素、場合によって置換されたＣ１−６脂肪族基、場合によって置換された５〜６員のヘテロアリールもしくはヘテロ環式環、場合によって置換されたフェニル（Ｐｈ）；場合によって置換された−Ｏ（Ｐｈ）；場合によって置換された−（ＣＨ２）１−２（Ｐｈ）；場合によって置換された−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；から選択されるか、または、同じ置換基または異なる置換基での二つの独立したＲＯの出現は、各ＲＯ基が結合されている一つまたは複数の原子と共に一体となって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜８員のヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリール環または３〜８員のシクロアルキル環を形成しており；
ここで、ＲＯの脂肪族基に対する置換基は、場合によって置換されたヘテロアリール、場合によって置換された、ヘテロ環式基、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−６脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−６脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１−６脂肪族基、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−６脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−６脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１−６脂肪族）またはハロ（Ｃ１−６脂肪族）であり、ここで、ＲＯのこれらの各Ｃ１−６脂肪族基は置換されておらず；
ここで、ＲＯのフェニル、ヘテロアリールまたはヘテロ環式基に対する置換基は、Ｃ１−６脂肪族基、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−６脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１−６脂肪族基、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−６脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−６脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１−６脂肪族）またはハロ（Ｃ１−６脂肪族）であり、ここで、ＲＯのこれらの各Ｃ１−６脂肪族基は置換されておらず；
各Ｊ’の出現は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊、＝ＮＮ（Ｒ＊）２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（アルキル）または＝ＮＲ＊から独立して選択され、ここで、各Ｒ＊は水素または場合によって置換されたＣ１−６脂肪族基から独立して選択され；またここで、Ｒ＊の脂肪族基は、場合によってＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１−４脂肪族基、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族）またはハロ（Ｃ１−４脂肪族）で置換されており、更にここで、Ｒ＊の各Ｃ１−４脂肪族基は置換されていない。
【００３５】
特定の実施態様においては、ＲＸは：
【００３６】
【化１３】
から選択される。
【００３７】
本発明の特定の実施態様においては、ＲＹは：
【００３８】
【化１４】
である。
【００３９】
特定の実施態様においては、ＡはＮである。
【００４０】
別の実施態様においては、ＡはＣＲ２である。更なる実施態様においては、ＡはＣＨである。
【００４１】
幾つかの実施態様においては、ＲＸは
【００４２】
【化１５】
から選択される。更なる実施態様においては、Ｒ’はＣ１−６脂肪族基、フェニルまたは５〜８員のヘテロアリール基であり、ここで、Ｒ’は場合によって一つまでのＪの出現で置換されている。更なる実施態様においては、Ｒ’はＣ１−６脂肪族基またはフェニルであり、ここで、Ｒ’は場合によって一つまでのＪの出現で置換されており、またここで、Ｊは−ＣＯＯＲＯ、−ＯＲＯ、ＲＯまたは−ＣＦ３であり、更にここで、ＲＯはＣ１−３脂肪族基である。尚も更なる実施態様においては、Ｒ’はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、−ＣＨ２−イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、−ＣＨ２−ｔ−ブチルまたはシクロヘキシルであり、ここで、Ｒ’は場合によって−ＣＯＯＲＯ、−ＯＲＯまたはＲＯで置換されている。特定の実施態様においては、Ｒは水素またはメチルである。
【００４３】
幾つかの実施態様においては、ＲＸは
【００４４】
【化１６】
から選択される。更なる実施態様においては、Ｒ’’はＣ１−６脂肪族基、フェニルまたは５〜８員のヘテロ環基から独立して選択され、ここで、Ｒ’’は場合によって一つまでのＪの出現で置換されている。更なる実施態様においては、Ｒ’’はＣ１−６脂肪族基またはフェニルから独立して選択され、ここで、Ｒ’’は場合によって一つまでのＪの出現で置換されており、またここで、Ｊはハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯＯＲＯ、−ＣＯＲＯまたは−ＯＲＯから選択され、更にここで、ＲＯはＣ１−３脂肪族基である。尚も更なる実施態様においては、Ｒ’’はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、−ＣＨ２−イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチルまたは−ＣＨ２−ｔ−ブチルであり、ここで、Ｒ’’は場合によって−ＣＮ、−ＣＯＯＲＯまたは−ＯＲＯで置換されている。特定の実施態様においては、Ｒは水素またはメチルである。
【００４５】
ＲＸの特定の実施態様が表１における本化合物で描かれている。
【００４６】
幾つかの実施態様においては、ＲＹは：
【００４７】
【化１７】
から選択される。更なる実施態様においては、Ｒ’’はＣ１−６脂肪族基、フェニルまたは５〜８員のヘテロ環基から独立して選択され、ここで、Ｒ’’は場合によって一つまでのＪの出現で置換されている。更なる実施態様においては、Ｒ’’はＣ１−６脂肪族基またはフェニルから独立して選択され、ここで、Ｒ’’は場合によって一つまでのＪの出現で置換されており、またここで、Ｊはハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯＯＲＯ、−ＣＯＲＯまたは−ＯＲＯから選択され、更にここで、ＲＯはＣ１−３脂肪族基である。尚も更なる実施態様においては、Ｒ’’はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、−ＣＨ２−イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチルまたは−ＣＨ２−ｔ−ブチルであり、ここで、Ｒ’’は場合によって−ＣＮ、−ＣＯＯＲＯまたは−ＯＲＯで置換されている。特定の実施態様においては、Ｒは水素またはメチルである。
【００４８】
ＲＹの特定の実施態様が表１における本化合物で描かれている。
【００４９】
式Ｉの化合物の代表的な例が表１に示されている。
【００５０】
【化１８】
【００５１】
【化１９】
【００５２】
【化２０】
【００５３】
【化２１】
【００５４】
【化２２】
【００５５】
【化２３】
【００５６】
【化２４】
【００５７】
【化２５】
【００５８】
【化２６】
【００５９】
【化２７】
【００６０】
【化２８】
【００６１】
【化２９】
【００６２】
【化３０】
【００６３】
【化３１】
【００６４】
【化３２】
【００６５】
【化３３】
【００６６】
【化３４】
【００６７】
【化３５】
【００６８】
【化３６】
【００６９】
【化３７】
【００７０】
【化３８】
【００７１】
【化３９】
【００７２】
【化４０】
【００７３】
【化４１】
【００７４】
【化４２】
【００７５】
【化４３】
【００７６】
【化４４】
【００７７】
【化４５】
【００７８】
【化４６】
【００７９】
【化４７】
【００８０】
【化４８】
【００８１】
【化４９】
【００８２】
【化５０】
【００８３】
【化５１】
【００８４】
【化５２】
【００８５】
【化５３】
【００８６】
【化５４】
【００８７】
【化５５】
【００８８】
【化５６】
【００８９】
【化５７】
【００９０】
【化５８】
【００９１】
【化５９】
【００９２】
【化６０】
【００９３】
【化６１】
【００９４】
【化６２】
【００９５】
【化６３】
【００９６】
【化６４】
【００９７】
【化６５】
【００９８】
【化６６】
【００９９】
【化６７】
【０１００】
【化６８】
【０１０１】
【化６９】
【０１０２】
【化７０】
【０１０３】
【化７１】
【０１０４】
【化７２】
【０１０５】
【化７３】
【０１０６】
【化７４】
【０１０７】
【化７５】
【０１０８】
【化７６】
【０１０９】
【化７７】
【０１１０】
【化７８】
【０１１１】
【化７９】
【０１１２】
【化８０】
【０１１３】
【化８１】
【０１１４】
【化８２】
【０１１５】
【化８３】
【０１１６】
【化８４】
【０１１７】
【化８５】
【０１１８】
【化８６】
【０１１９】
【化８７】
【０１２０】
【化８８】
【０１２１】
【化８９】
【０１２２】
【化９０】
【０１２３】
【化９１】
【０１２４】
【化９２】
【０１２５】
【化９３】
【０１２６】
【化９４】
【０１２７】
【化９５】
【０１２８】
【化９６】
【０１２９】
【化９７】
【０１３０】
【化９８】
【０１３１】
【化９９】
【０１３２】
【化１００】
【０１３３】
【化１０１】
【０１３４】
【化１０２】
【０１３５】
【化１０３】
【０１３６】
【化１０４】
【０１３７】
【化１０５】
（一般的な合成方法）
本発明の化合物は、一般的に、当業者にとって既知の類似の化合物のための方法により、ならびに以下の一般的スキームおよび以下の調製実施例で示されている如き方法により調製することができる。本発明の化合物を調製するためのプロセスは、それらのスキームおよび実施例で説明されている。これらのスキームの可変記号は、本明細書において本化合物（例えば式Ｉ）に関して定義されている通りであり、または、それらの化合物を参照することにより容易に認識することができる。
【０１３８】
スキーム７は、Ａｒ１およびＡｒ２が置換されているタイプの特定の例証的な化合物の合成方法を描いている。
【０１３９】
【化１０６】
一般的な条件：溶媒、塩基、適切なカップリング剤、例えば：Ａ．ＤＭＦ、ＤＩＥＡ、ＲＣＯＣｌ；Ｂ．ＤＭＦ、ＩＥＡ、イソシアナート；Ｃ．ＤＭＦ、ＤＩＥＡ、クロロホルマート；Ｄ．ＤＭＦ、ＤＩＥＡ、１ＳＯ２Ｒ；Ｅ．ｉＰｒＯＨ、ハロゲン化アルキル、加熱。
【０１４０】
スキーム７は、Ａｒ１がアミン誘導体で置換されているタイプの本発明の化合物への経路を描いており、詳細には、ここでのＲ２は（Ｔ）ｎＡｒ１であり、Ａｒ１はアミン誘導体で置換されている。スキーム７において、このアミン基は、アミン誘導体をもたらすべく、標準的なカップリング条件下で反応させられる。ここで描かれている合成方法は、他のアミン誘導体をもたらすべく改変できることを理解すべきである。更に、ここで描かれている条件以外のカップリング条件を利用することもできよう。そのような方法は当業者に広く知られている（例えば、ＧｒｅｅｎｅまたはＧｒｅｅｎｅ ＆ Ｗｕｔｚによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」；ＷＯ第０１／８１３３０号を参照のこと）。また、これらの条件は、典型的には、残りの置換基（例えば−ＮＲ１Ｒ２）と適合するように（即ち、反応するように）選択されるべきであることも理解すべきである。
【０１４１】
スキーム１：ジアミノトリアゾール化合物への経路。
【０１４２】
【化１０７】
スキーム２：ジアミノトリアゾール化合物の誘導体への経路。
【０１４３】
【化１０８】
スキーム３：ジアミノトリアゾール化合物への経路。
【０１４４】
【化１０９】
（ａ）Ｎ−シアノ−Ｎ’−アリール−Ｏ−フェニルイソ尿素、ＮＭＰ、ＤＩＥＡ、ＭＷ、１６０〜２２０℃、６〜１５分；（ｂ）ＨＮＲ１Ｒ２、ＮＭＰ、ＭＷ、２２０〜２５０℃、６〜１５分；（ｃ）６ＮのＨＣｌ、９５℃；方法Ａ：ＣｌＣＯ２Ｒ（クロロホルマート）、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ；方法Ｂ：ＯＣＮ−Ｒ（イソシアナート）、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ；方法Ｃ：ＲＣＯ２Ｈ（カルボン酸）、ＤＣＣ、ＤＣＭ、またはＲＣＯＣｌ（酸塩化物）、ＤＩＥＡまたはピリジン、ＤＭＦ
本発明の化合物への別な一般的経路がスキーム３に描かれている。スキーム３では特定の試薬が描かれているが、当業者であれば、ここで描かれている合成を実施するために他の工程および試薬も使用できることが認識されよう。以下のスキーム４および５は、この一般的スキームを更に詳しく描いている。
【０１４５】
上およびここで特定の例証的な実施態様が描かれ、説明されているが、本発明の化合物は、当業者が一般的に利用可能な方法により、適切な開始物質を用い、上で一般的に説明されている方法によって調製され得ることが認識されよう。
【０１４６】
（使用、調合および投与）
（薬学的に受容可能な組成物）
上で検討されているように、本発明はプロテインキナーゼの阻害剤である化合物を提供し、それ故、本化合物は、これらに限定するものではないが、アレルギー性疾患、増殖性疾患、自己免疫疾患、臓器移植と関連性のある状態、炎症性疾患、免疫学的に媒介された疾患、ウイルス性疾患または破壊性骨疾患（例えば骨吸収性障害など）を含む疾患、障害および状態の治療に有用である。従って、本発明の別の側面においては、薬学的に受容可能な組成物が提供され、ここで、これらの組成物は、本明細書で開述されている通りのいずれかの化合物を含み、場合によっては、薬学的に受容可能な担体、アジュバントまたはビヒクルも含む。特定の実施態様においては、これらの組成物は、場合によって、更に一つまたはそれ以上付加的な治療薬も含む。
【０１４７】
また、本発明の特定の化合物は、治療のため、または適切な場合には、それらの化合物の薬学的に受容可能な誘導体として遊離型（ｆｒｅｅ ｆｏｒｍ）で存在し得ることも認識されよう。本発明によれば、薬学的に受容可能な誘導体は、これらに限定するものではないが、必要としている患者に投与したときに、直接的もしくは間接的に、本明細書において格別の開述が為されている化合物、またはそのような化合物の代謝産物もしくは残留物をもたらすことができる、薬学的に受容可能な塩、エステル、そのようなエステルの塩、またはあらゆる他の付加化合物もしくは誘導体を含む。
【０１４８】
本明細書で使用する場合、「薬学的に受容可能な塩」という用語は、確固とした医学的判定（ｓｏｕｎｄ ｍｅｄｉｃａｌ ｊｕｄｇｅｍｅｎｔ）の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴うことなく、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに適しており、且つ、妥当な便益／リスク比に相応する塩を表す。「薬学的に受容可能な塩」は、受容者に投与したときに、直接的であるか間接的であるかにかかわらず、Ａｕｒｏｒａ−２、Ｆｌｔ３、ＫＤＲ、ＪＡＫ２およびＪＡＫ３を含めた興味対象のキナーゼを阻害する、本発明の化合物、またはその化合物の代謝産物もしくは残留物をもたらすことができる、本発明の化合物のあらゆる無毒の塩または本化合物のエステルの塩を意味する。特別な実施態様においては、本化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩は、ＪＡＫ２またはＪＡＫ３を阻害する。
【０１４９】
薬学的に受容可能な塩は当技術分野において広く知られている。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７、６６、１〜１９（参照により本明細書に組み入れられる）において、薬学的に受容可能な塩について記述している。本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩は、適切な無機および有機の酸および塩基から誘導された塩を含む。薬学的に受容可能な無毒の酸付加塩の例は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などを用いて形成されたアミノ基の塩、または有機酸、例えば酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸などを用いて形成されたアミノ基の塩、または当技術分野において使用されている他の方法、例えばイオン交換法などを用いて形成されたアミノ基の塩を含む。
【０１５０】
他の薬学的に受容可能な塩は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンホールスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヒドロヨージド塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリル酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などを含む。適切な塩基から誘導される塩は、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩を含む。
【０１５１】
また、本発明は、ここで開示されている化合物のあらゆる塩基性窒素含有基の第四級化も想定している。このような第四級化により、水溶性もしくは油溶性、または分散性の生成物を得ることができる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどを含む。薬学的に受容可能な更なる塩は、適切な場合、対イオン、例えば塩化物、ヒドロキシド、カルボン酸、スルホン酸、リン酸、硝酸、低級アルキルスルホン酸およびアリールスルホン酸などを用いて形成される、無毒のアンモニウムカチオン、第四級アンモニウムカチオンおよびアミンカチオンを含む。
【０１５２】
上で開述されているように、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、薬学的に受容可能な担体、アジュバントまたはビヒクルを付加的に含み、これらの添加剤は、ここで使用する場合、所望される特定の剤形に合わせて、あらゆるおよびすべての溶媒、希釈剤もしくは他の液体ビヒクル、分散助剤もしくは懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤もしくは乳化剤、保存剤、固体結合剤、滑沢剤などを含む。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１６版（Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、１９８０））は、薬学的に受容可能な組成物の調合において使用される様々な担体、およびそれらの組成物を調製するための技術を開示している。従来の担体媒質が、例えば望ましくない生物学的影響をもたらしたり、または薬学的に受容可能な本組成物に含まれている一つもしくは複数の何らかの他の成分との有害な仕方における別な具合の相互作用を引き起こしたりすることなどにより、本発明の化合物と適合しない場合を除き、それらの担体媒質の使用は、本発明の範囲内に収まるべく想定されている。
【０１５３】
薬学的に受容可能な担体として機能することができる物質の幾つかの例は、これらに限定するものではないが、イオン交換体、アルミナ、アルミニウムステアラート、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミンなど、緩衝物質、例えばリン酸など、グリシン、ソルビン酸もしくはソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分的なグリセリド混合物、水、塩もしくは電解質、例えばプロタミン硫酸、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩など、コロイド状シリカ、マグネシウムトリシリカート、ポリビニルピロリドン、ポリアクリラート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、羊毛脂、糖、例えばラクトース、グルコースおよびスクロースなど；デンプン、例えばトウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなど；セルロースおよびセルロース誘導体、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなど；粉末トラガカント；モルト；ゼラチン；タルク；ビヒクル、例えばココアバターおよび坐剤用ワックスなど；オイル、例えばラッカセイ油、綿実油；ベニバナ油；ゴマ油；オリーブ油；トウモロコシ油およびダイズ油など；グリコール；例えばプロピレングリコールもしくはポリエチレングリコールなど；エステル、例えばオレイン酸エチルおよびラウリル酸エチルなど；寒天；緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなど；アルギン酸；発熱物質不含の水；等張食塩水；リンゲル溶液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝溶液を含み、更には、他の無毒な適合性滑沢剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなど、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、矯味・矯臭剤および香料、保存剤および酸化防止剤なども、調合者の判断により、本組成物中に存在していてよい。
【０１５４】
（本化合物および薬学的に受容可能な組成物の使用）
更に別の側面においては、アレルギー性疾患、増殖性疾患、自己免疫疾患、臓器移植と関連性のある状態、炎症性疾患、免疫学的に媒介された疾患、ウイルス性疾患または破壊性骨疾患（例えば骨吸収性障害など）を治療するための方法、またはそれらの疾患の重症度を低減するための方法が提供され、その方法は、それらを必要としている被検者に対して有効量の本化合物または本化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物を投与する工程を含む。本発明の特定の実施態様においては、本化合物または薬学的に受容可能な組成物の「有効量」は、興味対象の疾患、障害または状態を治療するのに有効な量、またはそれらの疾患の重症度を低減するのに有効な量である。本化合物および組成物は、本発明の方法により、興味対象の疾患、障害もしくは状態の治療または重症度の低減にとって効果的なあらゆる量およびあらゆる投与経路を用いて投与されてよい。必要とされる正確な量は、被検者の種、年齢および一般的な状態、その感染症の重症度、特定の作用物質、および作用物質の投与様式などに依存して、被検者毎に様々に変わるであろう。本発明の化合物は、好適には、投与しやすく、且つ、投薬量の均一性を保ちやすい投薬単位形態で調合される。本明細書で使用する場合、「投薬単位形態」という表現は、治療されるべき患者にとって適切な作用物質の物理的に個別の単位を表す。しかし、本発明の化合物および組成物の一日の合計使用量は、理にかなった医学的判定の範囲内において、担当医師により決定されることが理解されよう。個々の患者または生物体に対する特定の有効な用量レベルは様々なファクターに依存し、それらのファクターは、治療されるべき障害およびその障害の重症度；使用される特定の化合物の活性；使用される特定の組成物；患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別および食生活；使用される特定の化合物の投与時間、投与経路および排出速度；治療の継続期間；用いられる特定の化合物と組み合わせて使用される薬剤または同時的に使用される薬剤、ならびに医療技術分野において広く知られているファクターなどを含む。本明細書で使用する場合、「患者」という用語は、動物、好適には哺乳動物、最も好適にはヒトを意味する。
【０１５５】
本発明の薬学的に受容可能な組成物は、治療される感染症の重症度に依存して、ヒトおよび他の動物に、例えば経口的に、経直腸的に、非経口的に、槽内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（粉末剤、軟膏剤または滴剤として）もしくは経頬的に投与することができ、または経口噴霧剤もしくは鼻腔用スプレーなどとして投与することができる。特定の実施態様においては、本発明の化合物は、望ましい治療効果を得るため、一日に一回またはそれ以上、一日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ（被検者の体重）から約５０ｍｇ／ｋｇまで、好適には約１ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇまでの投与量レベルで経口的または非経口的に投与されてよい。
【０１５６】
経口投与用の液体剤形は、これらに限定するものではないが、薬学的に受容可能な乳剤、マイクロエマルジョン、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含む。本活性化合物に加え、これらの液体剤形は、当技術分野において一般的に使用されている不活性な希釈剤、例えば水もしくは他の溶媒など、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、カルボン酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル（特に綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびに前述のものの混合物なども含んでいてよい。不活性な希釈剤のほかに、本経口用組成物は、アジュバント、例えば湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、矯味・矯臭剤、ならびに香料なども含むことができる。
【０１５７】
注射用調製物、例えば注射可能な無菌の水性または油性懸濁剤が、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、既知の技術により調合されてよい。また、無菌の注射用調製物は、非経口的に受容可能な無毒の希釈剤または溶媒中における無毒の注射可能な溶液、懸濁液または乳液、例えば１，３−ブタンジオール中における溶液などであってもよい。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒の中には水、リンゲル溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張塩化ナトリウム溶液が含まれる。更に、無菌の不揮発性油も、通常、溶媒または懸濁化媒質として使用される。この目的で、合成のモノ−またはジグリセリドを含め、あらゆる無刺激性の不揮発性油を使用することができる。更に、注射可能な薬剤の調製では脂肪酸、例えばオレイン酸などが使用される。
【０１５８】
注射可能な調合物は、例えば細菌保持フィルターを通じて濾過することにより、または使用する前に滅菌水もしくは他の無菌の注射可能な媒質中に溶解もしくは分散させることができる無菌の固体組成物の形態を成した滅菌剤を組み入れることにより、滅菌することができる。
【０１５９】
本発明の化合物の効果を長く保ち続けるため、皮下注射または筋肉内注射からの本化合物の吸収を遅速化することが望ましいことが多い。これは、水溶性に乏しい結晶性物質または非晶質物質の液体懸濁液を使用することにより果たすことができる。このときの本化合物の吸収速度は、本化合物の溶解速度に依存し、従って、結晶のサイズおよび結晶の形態に依存するであろう。代替的に、非経口的に投与される化合物の形態の遅延吸収は、本化合物を油性ビヒクル中に溶解または懸濁させることにより果たすこともできる。注射可能なデポー製剤は、生物分解性ポリマー、例えばポリラクチド−ポリグリコリドなどに包まれた本化合物のマイクロカプセル封入マトリックスを形成することにより製造される。本化合物および上述のポリマーの比、ならびに使用される特定のポリマーの性状に依存して、本化合物の放出速度を調節することができる。他の生物分解性ポリマーの例は、ポリ（オルトエステル）およびポリ（酸無水物）を含む。また、注射可能なデポー製剤は、身体組織と適合性を有するリポソームまたはマイクロエマルジョン中に本化合物を封入することによっても調製することができる。
【０１６０】
経直腸投与用または膣内投与用の組成物は好適には坐剤であり、これらの坐剤は、本発明の化合物を、環境温度では固体であるが、体温では液体であり、それ故、直腸または膣腔で溶けて本活性化合物を放出する、適切な非刺激性のビヒクルまたは担体、例えばココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤用ワックスなどと混合することにより調製することができる。
【０１６１】
経口投与用の固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末剤および顆粒剤を含む。このような固体剤形においては、本活性化合物は、薬学的に受容可能な少なくとも一つの不活性なビヒクルもしくは担体、例えばナトリウムシトラートもしくはジカルシウムホスファートなど、及び／又はａ）充填剤もしくは増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸など、ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシアなど、ｃ）保湿剤、例えばグリセロールなど、ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩および炭酸ナトリウムなど、ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィンなど、ｆ）吸収加速剤、例えば第四級アンモニウム化合物など、ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなど、ｈ）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイトクレイなど、およびｉ）滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなど、ならびに前述のものの混合物と混ぜ合わされる。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、これらの剤形は緩衝剤も含んでいてよい。
【０１６２】
同様なタイプの固体組成物も、ラクトースまたは乳糖、更には高分子量ポリエチレングリコールなどのビヒクルを用いる軟質および硬質ゼラチンカプセルにおける充填剤として使用することができる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固体剤形は、コーティングおよびシェル、例えば腸溶コーティングおよび薬剤調合技術分野において広く知られた他のコーティングなどを伴って調製されてよい。これらの固体剤形は場合によって乳白剤を含んでいてよく、また、腸管の特定の部分において、場合によっては遅延された仕方で、一つまたは複数の本活性成分のみを放出する組成物、またはそれらの活性成分を優先的に放出する組成物であってもよい。使用され得る包埋組成物の例は、高分子物質およびワックスを含む。同様なタイプの固体組成物も、ラクトースまたは乳糖、更には高分子量ポリエチレングリコールなどのビヒクルを用いる軟質および硬質ゼラチンカプセルにおける充填剤として使用することができる。
【０１６３】
また、本活性化合物は、上で記されている如き一つまたはそれ以上のビヒクルを用いてマイクロカプセルに封入された形態であってもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固体剤形は、コーティングおよびシェル、例えば腸溶コーティング、放出制御用コーティングおよび薬剤調合技術分野において広く知られた他のコーティングなどを伴って調製されてよい。このような固体剤形においては、本活性化合物は、少なくとも一つの不活性な希釈剤、例えばスクロース、ラクトースまたはデンプンなどと混ぜ合わされてよい。また、このような剤形は、通常行われているように、不活性な希釈剤以外の付加的な物質、例えば錠剤化用滑沢剤および他の錠剤化用助剤、例えばステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースなども含んでいてよい。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、これらの剤形は緩衝剤も含んでいてよい。更に、これらの剤形は、場合によって乳白剤を含んでいてよく、また、腸管の特定の部分において、場合によっては遅延された仕方で、一つまたは複数の本活性成分のみを放出する組成物、またはそれらの活性成分を優先的に放出する組成物であってもよい。使用され得る包埋組成物の例は、高分子物質およびワックスを含む。
【０１６４】
本発明の化合物を局所投与または経皮的に投与するための剤形は、軟膏剤、パスタ剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、粉末剤、溶液剤、スプレー剤、吸入剤またはパッチ剤を含む。本活性成分は、無菌条件下において、薬学的に受容可能な担体および、要求される場合には、必要な保存剤または緩衝剤と混ぜ合わされる。眼科用調合物、点耳薬および点眼薬も本発明の範囲内に収まるべく想定されている。更に、本発明は、制御された仕方で身体への化合物の送給をもたらすという利点が付加された経皮的パッチ剤の使用も想定している。このような剤形は、本化合物を適切な媒質中に溶解または分散させることにより製造することができる。皮膚を横断する本化合物の流量を増加させるため、吸収促進剤も使用することができる。その速度は、速度制御膜を設けることにより、または本化合物をポリマーマトリックスもしくはゲル中に分散させることにより調節することができる。
【０１６５】
上で一般的に説明されている如く、本発明の化合物はプロテインキナーゼの阻害剤として有用である。一つの実施態様においては、本発明の化合物および組成物は、Ａｕｒｏｒａ−２、Ｆｌｔ３、ＫＤＲ、ＪＡＫ２およびＪＡＫ３のうちの一つまたはそれ以上に対する阻害剤である。特定の好適な実施態様においては、これらの化合物は、ＪＡＫ２およびＪＡＫ３の阻害剤として有効である。従って、どのような特定の理論によっても拘束されることを願うものではないが、本化合物および組成物は、Ａｕｒｏｒａ−２、Ｆｌｔ３、ＫＤＲ、ＪＡＫ２およびＪＡＫ３キナーゼを含む一つまたはそれ以上のプロテインキナーゼの活性化が疾患、状態または障害にかかわり合っている疾患、状態または障害を治療するのに特に有用であり、またはそのような疾患の重症度を低減するのに特に有用である。Ａｕｒｏｒａ−２、Ｆｌｔ３、ＫＤＲ、ＪＡＫ２およびＪＡＫ３キナーゼの活性化が特定の疾患、状態または障害にかかわり合っている場合、それらの疾患、状態または障害は、「Ａｕｒｏｒａ−２、Ｆｌｔ３、ＫＤＲ、ＪＡＫ２もしくはＪＡＫ３−媒介疾患」または病徴と呼ばれることもある。従って、別の側面においては、本発明は、Ａｕｒｏｒａ−２、Ｆｌｔ３、ＫＤＲ、ＪＡＫ２およびＪＡＫ３キナーゼを含む一つまたはそれ以上のプロテインキナーゼの活性化が病状にかかわり合っている疾患、状態または障害を治療するための方法、またはそのような疾患の重症度を低減させるための方法を提供する。
【０１６６】
プロテインキナーゼの阻害剤として本発明で利用される化合物の活性は、インビトロ、インビボまたは細胞系において検定することができる。インビトロアッセイは、例えば活性化されたＡｕｒｏｒａ−２、Ｆｌｔ３、ＫＤＲ、ＪＡＫ２およびＪＡＫ３のリン酸化活性またはＡＴＰアーゼ活性のいずれかの阻害を決定するアッセイを含む。代替的なインビトロアッセイは、プロテインキナーゼに結合する本阻害剤の能力を定量化するものである。阻害剤の結合は、結合する前に本阻害剤を放射性同位体で標識し、阻害剤／酵素、複合体を単離し、結合された放射能標識の量を決定することにより測定することができる。代替的に、阻害剤の結合は、競合実験を実施することにより決定することもでき、そこでは、新たな阻害剤が、例えば、既知の放射性リガンドに結合されたＡｕｒｏｒａ−２、Ｆｌｔ３、ＫＤＲ、ＪＡＫ２およびＪＡＫ３と共にインキュベートされる。
【０１６７】
本明細書で使用する場合、「測定可能に阻害する」という用語は、ある組成物およびキナーゼを含むサンプルとその組成物の不在下においてキナーゼを含む同等なサンプルとの間でのキナーゼ活性の測定可能な変化を意味する。
【０１６８】
本明細書で使用する場合、「ＦＬＴ−３−媒介疾患」という用語は、ＦＬＴ−３ファミリーのキナーゼがある役割を果たしていることが知られている何らかの疾患または他の有害な状態を意味する。そのような状態は、これらに限定するものではないが、造血障害、特に急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）および急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）を含む。
【０１６９】
本明細書で使用する場合、「ＪＡＫ−媒介疾患」という用語は、ＪＡＫファミリーのキナーゼ、特にＪＡＫ−３がある役割を果たしていることが知られている何らかの疾患または他の有害な状態を意味する。そのような状態は、これらに限定するものではないが、免疫応答、例えばアレルギー反応またはＩ型過敏反応、喘息など、自己免疫疾患、例えば移植片拒絶反応、移植片対宿主病、慢性関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症および多発性硬化症など、神経変性障害、例えば家族性筋萎縮性側索硬化症（ＦＡＬＳ）など、更には充実性悪性疾患および血液悪性疾患、例えば白血病およびリンパ腫などを含む。ＪＡＫ２がある役割を果たしている状態は、骨髄増殖性障害、例えば真性赤血球増加症、本態性血小板血症、慢性特発性骨髄線維症、骨髄線維症を伴う骨髄様化生、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、慢性好酸球性白血病、好酸球増多症候群および全身性マスト細胞疾患などを含む。
【０１７０】
本明細書で使用する場合、「ＡＵＲ−媒介疾患」または「ＡＵＲ−媒介状態」という用語は、ＡＵＲプロテインキナーゼがある役割を果たしていることが知られている何らかの疾患または他の有害な状態を意味する。そのような状態は、これらに限定するものではないが、アレルギー性疾患、特に喘息を含む。
【０１７１】
また、本発明の化合物および薬学的に受容可能な組成物は組み合わせ療法において使用することもでき、即ち、本化合物および薬学的に受容可能な組成物は、一つもしくはそれ以上の他の望ましい治療薬または医療処置と同時的に、またはそのような治療薬もしくは医療処置の前に、またはそのような治療薬もしくは医療処置の後に投与されてよいことも認識されよう。組み合わせ療法において使用するための特定の治療法（治療薬または医療処置）の組み合わせは、所望の治療薬及び／又は医療処置の適合性、ならびに達成されるべき所望の治療効果を斟酌して行われるであろう。また、用いられる治療法は、同じ障害に対して望ましい効果をもたらすものであってよく（例えば、本発明の化合物が、同じ障害を治療するために使用される別の物質と同時的に投与されてよい）、またはそれらの治療法が異なる効果（例えば副作用の抑制）をもたらすものであってもよいことが認識されよう。ここで使用する場合、特定の疾患もしくは状態を治療または予防するために通常投与される付加的な治療薬は、「治療されるそれらの疾患または状態にとって適切である」ことが知られている治療薬である。
【０１７２】
例えば、増殖性疾患および癌を治療するため、化学療法剤または他の抗増殖剤を本発明の化合物と組み合わせることができる。既知の化学療法剤の例は、これらに限定するものではないが、を含む。例えば、本発明の独創的な抗癌剤と組み合わせて使用され得る他の治療法または抗癌剤は、手術、放射線療法（数例ではあるが（ｉｎ ｂｕｔ ａ ｆｅｗ
ｅｘａｍｐｌｅ）幾つかの例を挙げれば、ガンマ線、中性子ビーム放射線療法、電子ビーム放射線療法、陽子線療法、近接照射療法および全身性放射性同位体）、内分泌療法、生物学的反応修飾物質（幾つかの例を挙げれば、インターフェロン、インターロイキンおよび腫瘍壊死因子（ＴＮＦ））、温熱および凍結療法、何らかの有害な影響を減衰させるための物質（例えば抗嘔吐薬）、ならびに認可されている他の化学療法薬を含み、これらの化学療法薬は、これらに限定するものではないが、アルキル化剤（メクロルエタミン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メルファラン、イホスファミド）、代謝拮抗薬（メトトレキサート）、プリン拮抗薬およびピリミジン拮抗薬（６−メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、シタラバイル（Ｃｙｔａｒａｂｉｌｅ）、ジェムシタビン）、紡錘体毒（ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンオレルビン、パクリタクセル）、ポドフィロトキシン（エトポシド、イリノテカン、トポテカン）、抗生物質（ドキソルビシン、ブレオマイシン、ミトマイシン）、ニトロソ尿素（カルムスチン、ロムスチン）、無機イオン（シスプラチン、カルボプラチン）、酵素（アスパラギナーゼ）、およびホルモン（タモキシフェン、ロイプロリド、フルタミドおよびメゲストロール）、ＧｌｅｅｖｅｃＴＭ、アドリアマイシン、デキサメタゾンおよびシクロホスファミドを含む。最新の癌療法に関するもっと網羅的な検討についてはｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｄｅｒ／ｃａｎｃｅｒ／ｄｒｕｇｌｉｓｔｆｒａｍｅ．ｈｔｍにおけるＦＤＡ認可腫瘍学薬のリスト、およびＴｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ、第１７版、１９９９（これらの参考資料の内容全体は、これをもって、参照により本明細書に組み入れられる）を参照のこと。
【０１７３】
本発明の阻害剤も組み合わせて使用され得る物質の他の例は、これらに限定するものではないが：アルツハイマー病用の治療薬、例えばＡｒｉｃｅｐｔ（登録商標）およびＥｘｃｅｌｏｎ（登録商標）など；パーキンソン病用の治療薬、例えばＬ−ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン、ロピンロール（ｒｏｐｉｎｒｏｌｅ）、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキセフェンジル（ｔｒｉｈｅｘｅｐｈｅｎｄｙｌ）およびアマンタジンなど；多発性硬化症（ＭＳ）を治療するための物質、例えばベータインターフェロン（例えばＡｖｏｎｅｘ（登録商標）およびＲｅｂｉｆ（登録商標））、Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）およびミトキサントロンなど；喘息用の治療薬、例えばアルブテロールおよびＳｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）など；統合失調症を治療するための物質、例えばジプレキサ、リスペルダル、セロクエルおよびハロペリドールなど；抗炎症剤、例えばコルチコステロイド、ＴＮＦ遮断薬、ＩＬ−１ ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミドおよびスルファサラジンなど；免疫調節薬および免疫抑制薬、例えばシクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリンおよびスルファサラジンなど；神経栄養因子、例えばアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャンネル遮断薬、リルゾールおよび抗パーキンソン病薬など；心臓血管疾患を治療するための薬剤、例えばベータ遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、利尿薬、ニトラート、カルシウムチャンネル遮断薬およびスタチンなど；肝臓疾患を治療するための物質、例えばコルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロンおよび抗ウイルス薬など；血液疾患を治療するための物質、例えばコルチコステロイド、抗白血病薬および成長因子など；ならびに免疫不全疾患を治療するための物質、例えばガンマグロブリンなど；を含む。
【０１７４】
本発明の組成物中に存在する付加的な治療薬の量は、唯一の活性物質としてその治療薬を含む組成物において通常投与される量よりも多くはないであろう。好適には、本明細書において開示されている組成物中における付加的な治療薬の量は、治療学的に唯一の活性物質としてその物質を含む組成物中に通常存在する量の約５０％から１００％までの範囲であろう。
【０１７５】
また、本発明の化合物またはそれらの化合物の薬学的に受容可能な組成物は、移植可能な医療装置、例えばプロテーゼ、人工弁、血管移植片、ステントおよびカテーテルなどをコーティングするための組成物に組み入れることもできる。従って、本発明は、別の側面では、移植可能な装置をコーティングするための組成物を含み、その組成物は、上で、ならびにここのクラスおよびサブクラスにおいて一般的に開述されている通りの本発明の化合物、および上述の移植可能な装置をコーティングするのに適した担体を含む。更に別の側面においては、本発明は、上で、ならびにここのクラスおよびサブクラスにおいて一般的に開述されている通りの本発明の化合物と移植可能な装置をコーティングするのに適した担体とを含有する組成物でコーティングされた、移植可能な装置を含む。
【０１７６】
血管ステントは、例えば、再発狭窄症（損傷後における血管壁の再狭窄）を克服するために使用されている。しかし、ステントまたは他の移植可能な装置を使用している患者は、血栓形成または血小板活性化のリスクを負っている。これらの望ましくない影響は、キナーゼ阻害剤を含む薬学的に受容可能な組成物でその装置を予めコーティングすることにより防止または軽減することができる。適切なコーティング剤およびコーティングされた移植可能な装置の一般的な調製法が米国特許第６，０９９，５６２号；第５，８８６，０２６号；および第５，３０４，１２１号に記載されている。これらのコーティング剤は、典型的には、生体適合性を有する高分子物質、例えばヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレンビニルアセタートおよび前述のものの混合物などである。これらのコーティング剤は、その組成物に制御放出特性を付与するため、場合によって、フルオロシリコーン、ポリサッカリド、ポリエチレングリコール、リン脂質または前述のものの組み合わせからなる適切な上塗り塗料で更に被覆されてよい。
【０１７７】
本発明の別の側面は、生物学的なサンプルまたは患者におけるプロテインキナーゼ（例えばＡｕｒｏｒａ０２）活性を阻害することに関係し、その方法は、式Ｉの化合物または前述の化合物を含む組成物を患者に投与する工程、または上述の生物学的サンプルを前述の化合物もしくは組成物と接触させる工程を含む。本明細書で使用する場合、「生物学的なサンプル」という用語は、これらに限定するものではないが、細胞培養もしくは細胞培養の抽出物；哺乳動物から得られた生検材料もしくは生検材料の抽出物；および血液、唾液、尿、大便、精液、涙、または他の体液もしくは体液の抽出物；を含む。
【０１７８】
生物学的なサンプルにおけるＡｕｒｏｒａ−２、Ｆｌｔ３、ＫＤＲ、ＪＡＫ２およびＪＡＫ３キナーゼ活性を含めたキナーゼ活性の阻害は、当業者に既知の様々な目的にとって有用である。そのような目的の例は、これらに限定するものではないが、輸血、臓器移植、生物学的試料の保存および生物学的検定を含む。
【実施例】
【０１７９】
一般式Ｉの化合物を、本明細書のスキームおよび実施例で開述されている一般的な手順により調製した。
【０１８０】
（実施例１． ４−クロロ−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ピリミジン（１）の調製）
【０１８１】
【化１１０】
１５０ｍｌの無水アセトニトリル中における４，６−ジクロロピリミジン（１４．９ｇ、１００．０ｍｍｏｌ）の溶液に（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペラジン（２２．８ｇ、２００．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ１０分間にわたって加えた。水浴を用いてこの反応を室温に維持し、更に２０分間攪拌した。この反応の過程で固体が溶液から沈殿した。濾過により固体を取り除いた。濾液を濃縮し、油状の物質を得た。この物質をＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）中に溶解し、有機層を水（１００ｍｌ×３）で洗った。その有機層をＮａｃＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去することにより、ＬＣ／ＭＳ（ＭＳ＋１＝２２７．１）で確認された所望の生成物として油状生成物が残った。この物質を計量したところ、２２．１ｇ（収率９７．６％）であった。
【０１８２】
（実施例２． １−（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（６−クロロピリミジン−４−イル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）エタノン（２）の調製）
【０１８３】
【化１１１】
１００ｍｌのＤＣＭ中における４−クロロ−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ピリミジン（「１」、１０．２９ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（８．８０ｇ、６８．１ｍｍｏｌ、１．５０当量）の溶液にアセチルクロリド（４．０３ｍｌ、５６．７ｍｍｏｌ、１．２５当量）を室温で少量ずつ１０分間にわたって加えた。この反応を室温で更に３０分間攪拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液をこの反応に加え、有機層をＮａｈＣＯ３（１００ｍｌ×２）で洗い、続いて飽和ＮａＣｌ水溶液で洗った。得られた有機層をＮａｃＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去することにより黄色いオイルが残った。この油状物質をジエチルエーテル中において練和することにより白色の固体が得られた。その固体を濾過により収集し、再びジエチルエーテルで洗った。得られた固体を真空下で乾燥させ、計量したところ、１１．９５ｇであった。収率は９８．２％である。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１＝２６９．１）。
【０１８４】
（実施例３． 「３」の調製）
【０１８５】
【化１１２】
７５ｍｌの無水ＴＨＦ中における１−（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（６−クロロピリミジン−４−イル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）エタノン（「２」、９．６１ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）の溶液にヒドラジン（５．７２ｇ、５．６０ｍｌ、１７８．８ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。この反応の過程で固体が溶液から沈殿した。反応を攪拌し、夜通し還流させた。その後、反応を室温にまで冷却した。濾過により固体を収集し、冷たいメタノール（２５ｍｌ×３）で洗うことにより、過剰なヒドラジンおよびヒドラジンのＨＣｌ塩を取り除いた。得られた固体を真空下において乾燥させ、計量したところ、８．９５ｇ（８３．３％の収率）であった。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１＝２６５．２）。
【０１８６】
（実施例４． ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｚ）−１−シアノ−２−フェニルイソウレイド）フェニルカルバマート（４）の調製）
【０１８７】
【化１１３】
１３０ｍｌのイソプロパノール中におけるジフェニルシアノカルボンイミダート（１１．０４ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）の懸濁液にｔｅｒｔ−ブチル４−アミノフェニルカルバマート（９．２０ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応を室温で夜通し攪拌し、濾過により固体を収集した。得られた固体を真空下において乾燥させ、計量したところ、１０．８５ｇ（６９．７％の収率）であった。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１＝３５３．２）。
【０１８８】
（実施例５． 「５」の調製）
【０１８９】
【化１１４】
６ｍｌのＮＭＰ中における「３」（３．１７ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｚ）−１−シアノ−２−フェニルイソウレイド）フェニルカルバマート（「４」、３．５２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に１ｍｌのＤＩＥＡを加えた。この反応をマイクロ波反応チューブに入れて密封し、マイクロ波反応器内において１８０度で６分間加熱した。反応を室温にまで冷却し、エチルアセタートと水との間で分配した。有機層を水で二回洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去することにより黄色い固体が残った。この固体をＤＣＭで洗うことにより白色の固体が得られた。ＮＭＲ：
【０１９０】
【化１１４−１】
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１＝５２３．３）。
【０１９１】
（実施例６． １−（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（６−（３−（４−アミノフェニルアミノ）−５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）ピリミジン−４−イル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）エタノン（６）の調製）
【０１９２】
【化１１５】
１５ｍｌのＤＣＭ中における「６」（２．０ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）の溶液に５ｍｌのＴＦＡを加えた。この反応を室温で３０分間以上攪拌した。ＨＰＬＣがこの反応の完了を示した。溶媒を真空下において除去し、残った油状物質をＤＣＭとＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。有機層をＮａＨＣＯ３水溶液で数回洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去することにより、１．５６ｇの所望の生成物が得られた（収率は９６．９％である）。
【０１９３】
（実施例７． カルバマートを形成するための一般的な方法。以下の例は、カルバマート形成するための典型的な実施例である。「Ｉ−７６」の調製）
【０１９４】
【化１１６】
２ｍｌのＤＭＦ中における１−（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（６−（３−（４−アミノフェニルアミノ）−５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）ピリミジン−４−イル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）エタノン（２１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液にエチルクロロホルマート（６．５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。また、この反応に一滴のＤＩＥＡも加えた。反応を室温で２０分間攪拌した。その反応粗生成物をＰ−ＨＰＬＣに注入することにより、ＴＦＡ塩として１８ｍｇの所望の生成物が得られた。
【０１９５】
（実施例８． 尿素を形成するための一般的な方法）
以下の例は、尿素を形成するための典型的な実施例である：
【０１９６】
【化１１７】
２ｍｌのＤＭＦ中における１−（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（６−（３−（４−アミノフェニルアミノ）−５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）ピリミジン−４−イル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）エタノン（２１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液にイソシアナトエタン（４．２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。また、この反応に一滴のＤＩＥＡも加えた。反応を室温で２０分間攪拌した。その反応粗生成物をＰ−ＨＰＬＣに注入することにより、ＴＦＡ塩として１７ｍｇの所望の生成物が得られた。
【０１９７】
（実施例９． 「９」の調製）
【０１９８】
【化１１８】
６ｍｌのＮＭＰ中における「３」（１．５８ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（Ｚ）−１−シアノ−２−フェニルイソウレイド）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（２．１０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液に１ｍｌのＤＩＥＡを加えた。この反応をマイクロ波反応チューブに入れて密封し、マイクロ波反応器内において１８０度で６分間加熱した。反応を室温にまで冷却し、エチルアセタートと水との間で分配した。有機層を水で二回洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去することにより黄色い固体が残った。この固体をＤＣＭで洗うことにより白色の固体が得られた。ＤＭＳＯ−ｄ６中におけるＮＭＲ：
【０１９９】
【化１１８−１】
；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１＝５９２．３）。
【０２００】
（実施例１０． １−（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（６−（３−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）ピリミジン−４−イル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）エタノン（１０）の調製）
【０２０１】
【化１１９】
１５ｍｌのＤＣＭ中における「９」（１．０ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の溶液に５ｍｌのＴＦＡを加えた。この反応を室温で３０分間攪拌した。ＨＰＬＣがこの反応の完了を示した。溶媒を真空下において除去し、残った油状物質をＤＣＭとＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。有機層をＮａＨＣＯ３水溶液で数回洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去することにより、８０５ｍｇの所望の生成物が得られた（収率は９６．９％である）。
【０２０２】
（実施例１１． 「Ｉ−１１３」の調製）
【０２０３】
【化１２０】
ここでは、上で開述されている通りのカルバマートを形成するための一般的な方法を利用して「Ｉ−１１３」を調製した。
【０２０４】
（実施例１２． 「Ｉ−６０」の調製）
【０２０５】
【化１２１】
ここでは、上で開述されている通りの尿素を形成するための一般的な方法を利用して「Ｉ−６０」を調製した。
【０２０６】
（スキーム４：ジアミノトリアゾール化合物への経路）
【０２０７】
【化１２２】
（ａ）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（４−アセトアミドフェニル）−Ｏ−フェニルイソ尿素、ＮＭＰ、ＤＩＥＡ、ＭＷ、２２０℃；（ｂ）ｉ：ｃｉｓ−２，６−ジメチルピペラジン、ＮＭＰ、ＭＷ、２５０℃、ｉｉ：Ａｃ２Ｏ、塩基；（ｃ）６Ｎ ＨＣｌ、９５℃；方法Ａ：イソプロピルクロロホルマート、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ；方法Ｂ：イソプロピルイソシアナート、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ；方法Ｃ：イソ吉草酸、ＤＣＣ、ＤＣＭ。
【０２０８】
（スキーム５：ジアミノトリアゾール化合物への経路）
【０２０９】
【化１２３】
１−（２−クロロピリジン−４−イル）−ヒドラジン、ＮＭＰ、ＭＷ、２２０℃；（ｂ）ｃｉｓ−２，６−ジメチルピペラジン、ＮＭＰ、ＭＷ、２５０℃。
【０２１０】
（実施例１３．）
【０２１１】
【化１２４】
Ｎ−｛４−［５−アミノ−１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルアミノ］−フェニル｝−アセトアミド。マイクロ波反応容器に１．３４ｇの（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−ヒドラジン（７．４８ｍｍｏｌ、１．１当量）および２．００ｇのＮ−シアノ−Ｎ’−（４−アセトアミドフェニル）−Ｏ−フェニルイソ尿素（６．８０ｍＭｏｌ、１当量）を充填した。これらの固体を４０ｍＬのＮＭＰおよび８ｍＬのＤＩＥＡ中に溶解した。この密封した容器をマイクロ波照射により２２０℃に６分間温めた。冷却した後、結果として得られた溶液を２００ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム中に注いだ。沈殿物を収集し、３×１００ｍＬの水で洗った。共沸乾燥（３×５０ｍＬのアセトニトリル）の後、得られた暗い黄色の固体（２．０ｇ、５．８０ｍＭｏｌ、８５％の収率）をそれ以上精製することなく使用した。
【０２１２】
【化１２４−１】
ＬＣＭＳ：２．１６分／３４３．９５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１３】
（実施例１４． 「Ｉ−３５」の調製）
【０２１４】
【化１２５】
Ｎ−（４−｛１−［２−（４−アセチル−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルアミノ｝−フェニル）−アセトアミド。５ｍＬのＮＭＰ中における１００ｍｇのＮ−｛４−［５−アミノ−１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルアミノ］−フェニル｝−アセトアミド（０．２９１ｍＭｏｌ、１当量）の溶液に１００ｍｇのｃｉｓ−２，６−ジメチルピペラジン（０．８７７ｍＭｏｌ、３．０当量）を加えた。この攪拌溶液をマイクロ波照射により２５０℃に１５分間加熱した。得られた反応混合物を、５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２および５ｍＬのＤＭＦ中に注いだ後、再溶解することにより、真空下において濃縮した。この攪拌溶液に１ｍＬのＨｕｎｉｇの塩基および１００μＬの無水酢酸を連続的に加えた。２５℃において３時間後、この反応混合物を濃縮することにより暗色のオイルがもたらされ、そのオイルをフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、黄色い固体として１５ｍｇのＮ−（４−｛１−［２−（４−アセチル−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルアミノ｝−フェニル）−アセトアミド（０．０３２３ｍＭｏｌ、１１％の収率）が得られた。
【０２１５】
（実施例１５． 「Ｉ−４１」の調製）
【０２１６】
【化１２６】
化合物Ａ：２２３．４ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）の「Ｉ−７」を２．０ｍｌの６Ｎ ＨＣｌ中に溶解した。この反応混合物を９５度に加熱した。１時間後、その反応混合物を室温にまで冷却した。減圧下においてすべての揮発性成分を除去した。最後の微量の水は、トルエンを用いる共蒸留により共沸的に除去された。その残分を夜通し高真空で汲み出した。収率：推定１００％。
【０２１７】
【化１２６−１】
ＬＣ／ＭＳ：１．５１分／４２２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１８】
（実施例１６． 「Ｉ−１０３」の調製）
【０２１９】
【化１２７】
方法Ａ：「Ｉ−１０３」：４６．０ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）の「Ｉ−７」、８０μｌ（０．４６ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡおよび１２０μｌのイソプロピルクロロホルマート１．０Ｍ溶液（０．１２ｍｍｏｌ）を１．０ｍｌのＤＭＦ中に溶解した。この反応混合物を室温で夜通し攪拌した。得られた反応混合物を２．０ｍｌのＨ２Ｏで希釈し、０．４５μｍのディスクを通じて濾過した。この後、結果として生じた溶液を分取ＨＰＬＣシステム（２つのバッチにおいて）に注入し、５〜９５％のアセトニトリル／水で溶出した。収率：８．８ｍｇ、約１４％。
【０２２０】
（実施例１７． 「Ｉ−１０７」の調製）
【０２２１】
【化１２８】
方法Ｂ：「Ｉ−１０７」：５５．０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の「Ｉ−７」、１００μｌ（０．５６ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡおよび１２．３ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）のイソプロピルイソシアナートを１．０ｍｌのＤＭＦ中に溶解した。この反応混合物を室温で夜通し攪拌した。得られた反応混合物を２．０ｍｌのＨ２Ｏで希釈し、０．４５μｍのディスクを通じて濾過した。この後、結果として生じた溶液を分取ＨＰＬＣシステム（２つのバッチにおいて）に注入し、５％〜９５％のアセトニトリル／水で溶出した。収率：３５．３ｍｇ、約４７％。
【０２２２】
（実施例１８． 「Ｉ−１１１」の調製）
【０２２３】
【化１２９】
方法Ｃ：「Ｉ−１１１」：３１．２ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）のイソ吉草酸を８５０μｌのＣＨ２Ｃｌ２中に溶解した。１５０μｌ（０．１５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２中におけるＤＣＣの１．０Ｍ溶液を加えた。室温で１５分間攪拌した後、その溶液を５５．６ｍｇ（０．１２１ｍｍｏｌ）の「Ｉ−７」上へ濾過した。濾過された物質を２．０ｍｌのＤＭＦで充分に洗った。結果として生じた反応混合物を室温で夜通し攪拌した。得られた反応混合物を２．０ｍｌのＨ２Ｏで希釈し、０．４５μｍのディスクを通じて濾過した。この後、結果として生じた溶液を分取ＨＰＬＣシステム（２つのバッチにおいて）に注入し、１０％〜９０％のアセトニトリル／水で溶出した。収率：２３．６ｍｇ、約４０％。
【０２２４】
（実施例１９． 「Ｉ−１１１」の調製）
【０２２５】
【化１３０】
（８）：５．２５ｇ（１３．３ｍｍｏｌ）の（７）、３．７８ｇ（１７．５ｍｍｏｌ）の（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−ヒドラジンおよび１３．３ｍｌ（７４．７ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡを２６．６ｍｌのＮＭＰ中に懸濁させた。この反応混合物にキャップをし、マイクロ波照射により２２０℃に加熱した。６分後、反応混合物を室温にまで冷却した。この後、その反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液に注いだ。この水性相をＥｔＯＡｃで希釈し、それらの層を分離した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。この粗製物質を６インチのシリカゲルでのクロマトグラフィーに掛け、５〜９％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した。尚も僅かに粗製のこの物質をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶化させた。収率：１．３８ｇ、約２３％。
【０２２６】
（実施例２０． 「Ｉ−１１３」の調製）
【０２２７】
【化１３１】
Ｉ−５５：６０３．６ｍｇ（１．３６ｍｍｏｌ）の（９）および６２２．５ｍｇ（５．５ｍｍｏｌ）の２，６−ジメチルピペラジンをＮＭＰ中に懸濁させた。この反応をマイクロ波照射により２５０度に温めた。１５分後、その反応混合物を室温にまで冷却した。１３０μｌ（１．６ｍｍｏｌ）のピリジンを加え、続いて、１．３ｍｌ（１３．８ｍｍｏｌ）の無水酢酸を加えた。３０分後、その反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液にゆっくりと加えた。得られた生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。この粗製物質を６インチのシリカゲルでのクロマトグラフィーに掛け、５〜９％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した。収率：１０８ｍｇ、約１４％。
【０２２８】
（実施例２１． 種々の化合物のＮＭＲおよび質量分析）
本発明の特定の化合物に対する分析データは、以下の如くにして収集され、記録された：プロトンＮＭＲデータは、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＭＸ ５００装置および適切な溶媒を用いて収集された。ＬＣ／ＭＳ法は、適切な勾配を用いる１．０ｍｌ／分の流量でのＨｙｐｅｒｓｉｌ ＢＤＳ Ｃ１８、５ミクロン、２．１×５０ｍｍカラムを使用した。質量分析計のサンプルは、エレクトロスプレーイオン化を用いて単一ＭＳモードで運転されるＭｉｃｒｏＭａｓｓ ＺＱまたはＱｕａｔｔｒｏ ＩＩ質量分析計で分析された。サンプルは、フローインジェクション（ＦＩＡ）またはクロマトグラフィーを用いて質量分析計に導入された。質量分析計によるすべての分析での移動相はアセトニトリル−水混合物（幾つかのケースにおいてはＴＦＡ）で構成された。以下の表２は、本発明の特定の化合物に対する例証的なＬＣ質量スペクトルデータ（ＬＣ／ＭＳ）、保持時間（ＲＴ）および１Ｈ−ＮＭＲデータを示しており、ここで、表２の化合物番号は表１に示されている化合物に対応している（空欄は試験を実施しなかったことを示している）。
【０２２９】
表２
【０２３０】
【化１３２】
【０２３１】
【化１３３】
【０２３２】
【化１３４】
【０２３３】
【化１３５】
【０２３４】
【化１３６】
【０２３５】
【化１３７】
【０２３６】
【化１３８】
【０２３７】
【化１３９】
【０２３８】
【化１４０】
【０２３９】
【化１４１】
【０２４０】
【化１４２】
（実施例２２． ＦＬＴ−３の阻害）：
放射分析法によるフィルター結合アッセイを用いて、種々の化合物がＦＬＴ−３活性を阻害する能力をスクリーニングした。このアッセイは、基質ポリ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）４：１（ｐＥ４Ｙ）への３３Ｐの取り込みをモニタリングするものである。反応は、１００ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２５ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＤＴＴ、０．０１％のＢＳＡおよび２．５％のＤＭＳＯを含有する溶液中で実施された。このアッセイにおける最終的な基質濃度は、９０μＭのＡＴＰおよび０．５ｍｇ／ｍＬのｐＥ４Ｙ（両方ともＳｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｓｔ Ｌｏｕｉｓ，ＭＯから入手）であった。化合物の最終濃度は、一般的に、０．０１μＭから５μＭまでの間である。典型的には、１２ポイントの滴定を、１０ｍＭのＤＭＳＯ原液から試験化合物の段階希釈液を調製することにより実施した。反応は室温で実施された。溶液１は、１００ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２５ｍＭのＮａＣｌ、１ｍｇ／ｍｌのｐＥ４Ｙおよび１８０μＭのＡＴＰ（それぞれの反応で、０．３μＣｉの［γ−３３Ｐ］ＡＴＰを含有）を含んでいる。溶液２は、１００ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２５ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭのＤＴＴ、０．０２％のＢＳＡおよび３ｎＭのＦＬＴ−３を含んでいる。このアッセイは、それぞれ５０μＬの溶液１および２．５ｍＬの試験化合物を混合することにより、９６ウェルプレートで実行された。反応は、溶液２を用いて開始された。室温における２０分間のインキュベーション後、反応は０．４ｍＭのＡＴＰを含有する５０μＬの２０％ＴＣＡを用いて停止された。この後、すべての反応体積をフィルタープレートに移し、ＴＯＭＴＥＣ（Ｈａｍｄｅｎ，ＣＴ）から入手可能なＨａｒｖｅｓｔｅｒ９６００により５％のＴＣＡで洗った。ｐＥ４ｙに取り込まれた３３Ｐの量は、Ｐａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）により分析された。データは、ＩＣ５０またはＫｉを得るべく、Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いて適合化された。
【０２４１】
表１の化合物を含め、本発明の多くの化合物がＦＬＴ−３を阻害した。
【０２４２】
（実施例２３：ＡＵＲ−２の阻害）：
種々の化合物が、標準的な結合酵素アッセイ（Ｆｏｘら（１９９８）Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ ７、２２４９）を用いて、Ａｕｒｏｒａ−２を阻害する能力について以下の仕方でスクリーニングされる。０．１ＭのＨＥＰＥＳ ７．５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、２５ｍＭのＮａＣｌ、２．５ｍＭのホスホエノールピルビン酸、３００ｍＭのＮＡＤＨ、３０ｍｇ／ｍｌのピルビン酸キナーゼ、１０ｍｇ／ｍｌの乳酸デヒドロゲナーゼ、４０ｍＭのＡＴＰおよび８００μＭのペプチド（ＬＲＲＡＳＬＧ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を含有するアッセイ用のストック緩衝溶液に、最終濃度が３０μＭになるまで、本発明の化合物のＤＭＳＯ溶液を加える。結果として生じた混合物を３０℃で１０分間インキュベートする。反応は、このアッセイにおける最終濃度が７０ｎＭになるように１０μＬのＡｕｒｏｒａ−２ストック溶液を加えることによって開始された。反応速度は、ＢｉｏＲａｄ Ｕｌｔｒａｍａｒｋプレート読み取り装置（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，ＣＡ）を用い、３０℃において、５分間の読み取り時間にわたって３４０ｎｍでの吸光度をモニタリングすることにより得られる。Ｋｉ値は、阻害剤濃度の関数として、その速度データから決定される。
【０２４３】
表１の化合物を含め、本発明の多くの化合物は、５０ｎＭ未満のＫｉでＡＵＲ−２を阻害した。
【０２４４】
（実施例２４：ＫＤＲの阻害）
標準的な結合酵素アッセイ（Ｆｏｘら、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ．、（１９９８）７、２２４９）を用いて、ＫＤＲを阻害する能力について種々の化合物をスクリーニングした。アッセイは、２００ｍＭのＨＥＰＥＳ ７．５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２５ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＤＴＴおよび１．５％のＤＭＳＯの混合物中において実施された。このアッセイにおける最終的な基質濃度は３００μＭのＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）および１０μＭのポリＥ４Ｙ（Ｓｉｇｍａ）であった。アッセイは、３７℃および３０ｎＭのＫＤＲにおいて実施された。結合酵素系の成分の最終濃度は、２．５ｍＭのホスホエノールピルビン酸、２００μＭのＮＡＤＨ、３０μｇ／ＭＬのピルビン酸キナーゼおよび１０μｇ／ｍｌの乳酸デヒドロゲナーゼであった。アッセイ用のストック緩衝溶液は、ＡＴＰおよび興味対象の試験化合物を除き、上でリストアップされているすべての試薬を含めて調製された。１７７μｌのストック溶液を９６ウェルのプレートに入れ、その後、試験化合物を含有する３μｌの２ｍＭ ＤＭＳＯ原液を加えた（最終的な化合物の濃度、３０μＭ）。このプレートを３７℃で約１０分間プレインキュベートし、２０μｌのＡＴＰ（最終濃度、３００μＭ）を加えることにより反応を開始させた。反応速度は、３７℃において、５分間の読み取り時間にわたり、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓプレート読み取り装置（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を用いて得られた。試験化合物を伴わずにアッセイ用の混合物およびＤＭＳＯを含有した標準ウェルと比べて５０％より大きい阻害率を示した化合物に対しては、ＩＣ５０値を決定すべく滴定を行い、ＩＣ５０値を決定した。
【０２４５】
表１の化合物を含め、本発明の幾つかの化合物は、５０ｎＭ未満のＫｉでＫＤＲを阻害した。
【０２４６】
（実施例２５． ＪＡＫ３阻害アッセイ）
以下に示されているアッセイを用いて、ＪＡＫを阻害する能力について種々の化合物をスクリーニングした。反応は、１００ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１ｍＭのＤＴＴ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２５ｍＭのＮａＣｌおよび０．０１％のＢＳＡを含有するキナーゼ緩衝液中において実施された。
【０２４７】
このアッセイにおける基質濃度は、５μＭのＡＴＰ（２００ｕＣｉ／μモルＡＴＰ）および１μＭのポリ（Ｇｌｕ）４Ｔｙｒであった。反応は、２５℃および１ｎＭのＪＡＫ３において実施された。
【０２４８】
９６ウェルポリカ−ボネートプレートの各ウェルに、２μＭのポリ（Ｇｌｕ）４Ｔｙｒおよび１０μＭのＡＴＰを含有する５０μｌのキナーゼ緩衝液と共に、１．５μｌのＪＡＫ３阻害剤候補物質を加えた。この後、これらを混合し、２ｎＭのＪＡＫ３酵素を含有する５０μｌのキナーゼ緩衝液を加えて反応を開始させた。室温（２５℃）において２０分後、０．４ｍＭのＡＴＰも含有する５０μｌの２０％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）を用いて反応を停止させた。この後、ＴｏｍＴｅｋ Ｃｅｌｌ Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを用いて、各ウェルの全内容物を９６ウェルガラス繊維フィルタープレートに移した。洗浄後、６０μｌのシンチレーション流体を加え、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＴｏｐＣｏｕｎｔで３３Ｐの取り込みを検出した。
【０２４９】
（実施例２６． ＪＡＫ２阻害アッセイ）
これらのアッセイは、ＪＡＫ−２酵素を使用し、ポリ（Ｇｌｕ）４Ｔｙｒの最終濃度が１５μＭであり、ＡＴＰの最終濃度が１２μＭであった点を除き、実施例２５において上で説明されている通りに行われた。
【０２５０】
表３は、例証的化合物でのＪＡＫ２およびＪＡＫ３阻害データ（Ｋｉ）を示している。表３の化合物番号は、表１に示されている化合物番号と対応している。表３において、「Ａ」は、指示されている酵素に対して、Ｋｉが０．０５μＭ未満であることを表しており、「Ｂ」はＫｉが０．０５μＭから０．５μＭまでの間であることを表している。
【０２５１】
【化１４３】
【０２５２】
【化１４４】
本発明の数多くの実施態様について説明してきたが、本発明の化合物および方法を利用する他の実施態様を提供すべくこれらの実施例を変え得ることは明らかである。それ故、本発明の範囲は、上で例証のために示されている特定の実施態様によってではなく、添付の特許請求項により定められるべきである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書中に記載の発明。
【請求項１】
明細書中に記載の発明。
【公開番号】特開２０１３−８２７５６（Ｐ２０１３−８２７５６Ａ）
【公開日】平成２５年５月９日（２０１３．５．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１３−２４２４７（Ｐ２０１３−２４２４７）
【出願日】平成２５年２月１２日（２０１３．２．１２）
【分割の表示】特願２００８−２２２６７６（Ｐ２００８−２２２６７６）の分割
【原出願日】平成１７年９月１９日（２００５．９．１９）
【出願人】（５９８０３２１０６）バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (414)
【氏名又は名称原語表記】ＶＥＲＴＥＸ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＩＮＣＯＲＰＯＲＡＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】１３０ Ｗａｖｅｒｌｙ Ｓｔｒｅｅｔ， Ｃａｍｒｉｄｇｅ， Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ ０２１３９−４２４２， Ｕ．Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２５年５月９日（２０１３．５．９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２５年２月１２日（２０１３．２．１２）
【分割の表示】特願２００８−２２２６７６（Ｐ２００８−２２２６７６）の分割
【原出願日】平成１７年９月１９日（２００５．９．１９）
【出願人】（５９８０３２１０６）バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (414)
【氏名又は名称原語表記】ＶＥＲＴＥＸ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＩＮＣＯＲＰＯＲＡＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】１３０ Ｗａｖｅｒｌｙ Ｓｔｒｅｅｔ， Ｃａｍｒｉｄｇｅ， Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ ０２１３９−４２４２， Ｕ．Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
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