プロテインキナーゼ阻害剤として有用なピリミジン誘導体の調製方法
構造式(I)で表される化合物または薬学的に許容されるその塩(構造式(I)の変数は本明細書および特許請求の範囲に記載の通りである)を調製する方法であって、a)適切な還元的環化条件下で、構造式Aで表される化合物を環化させて構造式B(R10はLG1または−X1R1であり、−LG1は適切な脱離基である)で表される化合物を生成させるステップを包含し、b)任意選択で、構造式(B)のR10がLG1である場合、構造式(B)の−LG1を−X1R1で置き換えて構造式(I)で表される化合物を生成させるステップをさらに包含する方法。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
構造式(I):
【化47】
(式中、
X1は結合、−O−、−NR7−、−S−、−S(O)−または−S(O)2−であり、
R1は、−H、C1〜6脂肪族、C3〜10脂環式、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリールまたは3〜10員ヘテロシクリルであり、R1で表される前記脂肪族、脂環式、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基のそれぞれはJ1の1つまたは複数で任意選択で独立に置換され、
R2、R3、R4およびR5のそれぞれは独立に、−H、ハロゲン、シアノ、C1〜6脂肪族またはC3〜10脂環式であり、R2、R3、R4およびR5でそれぞれ表される前記脂肪族および脂環式基のそれぞれは、J2、J3、J4およびJ5の1つまたは複数でそれぞれ任意選択で独立に置換され、
任意選択で、R2とR3はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、JBの1つまたは複数で任意選択で置換されたC3〜7脂環式環を形成し、
任意選択で、R3とR4はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、JBの1つまたは複数で任意選択で置換されたC3〜7脂環式環を形成し、
任意選択で、R4とR5はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、JBの1つまたは複数で任意選択で置換されたC3〜7脂環式環を形成し、
R6は、−H、C1〜6脂肪族、C3〜10脂環式、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリールまたは3〜10員ヘテロシクリルであり、R6で表される前記脂肪族、脂環式、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基のそれぞれはJ6の1つまたは複数で任意選択で独立に置換され、
R7は、−H、またはJAの1つもしくは複数で任意選択で置換されたC1〜6脂肪族もしくはC3〜8脂環式基であるか、あるいは、任意選択で、R7は、R1およびそれが結合している窒素原子と一緒になって、JBの1つもしくは複数で任意選択で置換されている4〜7員複素環を形成し、
R8は−H、C1〜6脂肪族またはC3〜8脂環式であり、前記脂肪族基はJAの1つまたは複数で独立に任意選択で置換され、前記脂環式基はJBの1つまたは複数で独立に任意選択で置換され、
各J1は独立に、Tであるか、または1つもしくは複数のTで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であり、
J2、J3、J4、J5およびJ6のそれぞれは独立に、Mであるか、またはMの1つもしくは複数で任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であり、
各Tは独立に、ハロゲン、オキソ、−NO2、−CN、Q1、−Z1−Hまたは−Z2−Q2であり、
各Z1は独立に、−NR−、−O−、−S−、−C(O)−、−C(=NR)−、−C(=NOR)−および−SO2N(R)−からなる群から独立に選択される1つまたは複数の基からなる単位であり、
各Z2は独立に、−NR−、−O−、−S−、−C(O)−、−C(=NR)−、−C(=NOR)−、−S(O)−および−S(O)2−からなる群から独立に選択される1つまたは複数の基からなる単位であり、
各Q1は独立に、C3〜10脂環式、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリールまたは3〜10員ヘテロシクリルであり、各Q1はJQの1つまたは複数で独立に任意選択で置換され、
各Q2は独立に、C1〜6脂肪族、C3〜10脂環式、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、3〜10員ヘテロシクリルまたはQ1−Q1であり、これらはそれぞれJQの1つもしくは複数で任意選択で独立に置換されるか、または、各Q2は、Rおよびそれが結合している窒素原子と一緒になって、JBの1つもしくは複数で任意選択で置換された4〜7員複素環を任意選択で形成し、
各JQは独立に、Mであるか、またはMの1つもしくは複数で任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であり、
各Mは独立に、ハロゲン、オキソ、−NO2、−CN、−OR’、−SR’、−N(R’)2、−COR’、−CO2R’、−CONR’2、−OCOR’’、−OCON(R’)2、−NRCOR’、−NRCO2R’、−NRCON(R’)2、−S(O)R’’、−SO2R’’、−SO2N(R’)2、−NRSO2R’’、−NRSO2N(R’)2、C3〜10脂環式、3〜10員ヘテロシクリル、C6〜10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールであり、Mで表される前記脂環式、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール基のそれぞれはJBの1つまたは複数で任意選択で独立に置換され、
各Rは独立に、−HまたはC1〜6脂肪族であるか、あるいは各Rは、Q2およびそれが結合している窒素原子と一緒になって、JBの1つもしくは複数で任意選択で置換された4〜7員複素環を任意選択で形成し、
各R’は独立に、−H、またはJAの1つもしくは複数で任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか、あるいは2つのR’基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、JBの1つもしくは複数で任意選択で置換された4〜7員複素環を形成し、
各R’’は独立に、JAの1つもしくは複数で任意選択で置換されたC1〜4脂肪族であり、
各JAは、ハロゲン、オキソ、−CN、−OH、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、−O(C1〜C4アルキル)、C3〜7シクロアルキルおよびC3〜7シクロ(ハロアルキル)からなる群から独立に選択され、
各JBは、ハロゲン、オキソ、−CN、−OH、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、−O(C1〜C4アルキル)、およびJAの1つまたは複数で任意選択で置換されたC1〜C4脂肪族からなる群から独立に選択され、
qは0または1である)
で表される化合物または薬学的に許容されるその塩を調製する方法であって、
a)適切な還元的環化条件下で、構造式(A):
【化48】
で表される化合物を環化させて構造式(B):
【化49】
(式中、R10は−LG1または−X1R1であり、−LG1は適切な脱離基である)
で表される化合物を生成させるステップを含み、
b)任意選択で、構造式(B)のR10がLG1である場合、適切な条件下で−LG1を−X1(R1)で置き換えて構造式(I)で表される化合物を生成させるステップをさらに含む方法。
【請求項2】
X1が結合、−O−、−NR7−または−S−である、請求項1に記載の方法。
【請求項3】
R1が、任意選択で置換されたC1〜6脂肪族、任意選択で置換されたC6〜10アリールまたは任意選択で置換された5〜10員ヘテロアリールである、請求項1または2に記載の方法。
【請求項4】
R7が−Hまたは任意選択で置換されたC1〜6脂肪族である、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
【請求項5】
R6が、−H、任意選択で置換されたC1〜6脂肪族、任意選択で置換されたC3〜7脂環式、任意選択で置換された4〜7員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたフェニルまたは任意選択で置換された5〜6員ヘテロアリールである、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
【請求項6】
R2、R3、R4およびR5のそれぞれが独立に、−H、ハロゲン、任意選択で置換されたC1〜6脂肪族または任意選択で置換されたC3〜7脂環式であるか、または任意選択でR2とR3、R3とR4およびR4とR5がそれぞれ、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択で置換されたC3〜7脂環式環を独立に形成する、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
【請求項7】
適切な条件下で、構造式(D):
【化50】
の化合物を構造式(E):
【化51】
の化合物(LG2は適切な脱離基である)と反応させて構造式(A)の化合物を生成させるステップをさらに含む、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
【請求項8】
LG1とLG2がどちらも独立にハロゲンである、請求項7に記載の方法。
【請求項9】
LG1とLG2がどちらも−Clである、請求項8に記載の方法。
【請求項10】
各Z1が独立に、−N(R)−、−O−、−S−、−CO2−、−C(O)N(R)−、−OC(O)N(R)−、−N(R)CO2−、−N(R)C(O)N(R)−、−C(O)N(R)CO2−、−SO2N(R)−または−N(R)SO2N(R)−であり、
各Z2が独立に、−N(R)−、−O−、−S−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)−、−OC(O)N(R)−、−N(R)CO2−、−N(R)C(O)N(R)−、−C(O)N(R)CO2−、−S(O)2−、−SO2N(R)−、−N(R)SO2−または−N(R)SO2N(R)である、
請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
【請求項11】
R1が、Q1で置換され、任意選択でさらに、ハロゲン、オキソ、−CN、−OH、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)および−O(C1〜C4アルキル)からなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されたC1〜4アルキルである、請求項10に記載の方法。
【請求項12】
R1が、1つもしくは複数のTで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族およびTからなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基でそれぞれ任意選択で独立に置換されたC6〜10アリールまたは5〜6員ヘテロアリールであり、各Tが、ハロゲン、シアノ、Q1、−N(R)H、−OH、−CO2H、−C(O)N(R)H、−OC(O)N(R)H、−N(R)C(O)N(R)H、−SO2N(R)H、−N(R)SO2N(R)H、−S(O)2Q2、−N(R)Q2、−OQ2、−SQ2、−CO2Q2、−OC(O)Q2、−C(O)N(R)Q2、−N(R)C(O)Q2、−N(R)CO2Q2、−OC(O)N(R)Q2、−C(O)N(R)CO2Q2、−N(R)C(O)N(R)Q2、−SO2N(R)Q2、−N(R)SO2Q2または−N(R)SO2N(R)Q2である、請求項10に記載の方法。
【請求項13】
R7が−HまたはC1〜6アルキルである、請求項11または12に記載の方法。
【請求項14】
R6が、−H、任意選択で置換されたC1〜6アルキルまたは任意選択で置換されたC3〜7シクロアルキルである、請求項13に記載の方法。
【請求項15】
R8が−HまたはC1〜6アルキルである、請求項13に記載の方法。
【請求項16】
R2、R3、R4およびR5のそれぞれが独立に、−Hまたは任意選択で置換されたC1〜6アルキルであるか、あるいは任意選択でR2とR3が、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択で置換されたC3〜7シクロアルキル環を形成する、請求項15に記載の方法。
【請求項17】
i)R2が−HまたはC1〜3アルキルであり、R3がC1〜3アルキルであり、R4が−HまたはC1〜3アルキルであり、R5が−HまたはC1〜3アルキルであるか、あるいは
ii)R2とR3が、それらが結合している原子と一緒になってC3〜7シクロアルキル環を形成し、R4が−HまたはC1〜3アルキルであり、R5が−HまたはC1〜3アルキルである、請求項16に記載の方法。
【請求項18】
R4とR5がどちらも−Hである、請求項17に記載の方法。
【請求項19】
R1が、1つもしくは複数のTで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族およびTからなる群から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で任意選択で置換されたフェニルであり、各Tは、ハロゲン、シアノ、−N(R)H、−OH、−CO2H、−C(O)N(R)H、−OC(O)N(R)H、−N(R)Q2、−OQ2、−CO2Q2、−OC(O)Q2、−C(O)N(R)Q2、−N(R)C(O)Q2、−N(R)CO2Q2、−OC(O)N(R)Q2、−C(O)N(R)CO2Q2または−N(R)C(O)N(R)Q2である、請求項12から18のいずれか一項に記載の方法。
【請求項20】
R7が−Hである、請求項19に記載の化合物。
【請求項21】
R6が任意選択で置換されたC3〜6シクロアルキルである、請求項20に記載の方法。
【請求項22】
X1が−O−、−NR7−または−S−である、請求項1から20のいずれか一項に記載の方法。
【請求項23】
X1が−NR7−である、請求項22に記載の方法。
【請求項24】
qが0である、請求項1から22のいずれか一項に記載の方法。
【請求項25】
構造式(II):
【化52】
(式中、
R1は、−H、C1〜6脂肪族、C3〜10脂環式、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリールまたは3〜10員ヘテロシクリルであり、R1で表される前記脂肪族、脂環式、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基のそれぞれはJ1の1つまたは複数で任意選択で独立に置換され、
R2およびR3のそれぞれは独立に、−H、ハロゲン、シアノ、C1〜6脂肪族またはC3〜10脂環式であり、R2およびR3でそれぞれ表される前記脂肪族および脂環式基のそれぞれは、J2およびJ3の1つまたは複数でそれぞれ任意選択で独立に置換され、
任意選択で、R2とR3は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、JBの1つまたは複数で任意選択で置換されたC3〜7脂環式環を形成し、
R6は、−H、C1〜6脂肪族、またはC3〜10脂環式であり、R6で表される前記脂肪族および脂環式基のそれぞれはJ6の1つまたは複数で任意選択で独立に置換され、
R7は、−H、またはJAの1つもしくは複数で任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか、あるいは、任意選択で、R7は、R1およびそれが結合している窒素原子と一緒になって、JBの1つもしくは複数で任意選択で置換されている4〜7員複素環を形成し、
R8は−H、C1〜6脂肪族またはC3〜8脂環式であり、前記脂肪族基はJAの1つまたは複数で独立に任意選択で置換され、前記脂環式基はJBの1つまたは複数で独立に任意選択で置換され、
各J1は独立に、Tであるか、または1つもしくは複数のTで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であり、
J2、J3、J4、J5およびJ6のそれぞれは独立に、Mであるか、またはMの1つもしくは複数で任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であり、
各Tは独立に、ハロゲン、オキソ、−NO2、−CN、Q1、−Z1−Hまたは−Z2−Q2であり、
各Z1は独立に、−NR−、−O−、−S−、−C(O)−、−C(=NR)−、−C(=NOR)−および−SO2N(R)−からなる群から独立に選択される1つまたは複数の基からなる単位であり、
各Z2は独立に、−NR−、−O−、−S−、−C(O)−、−C(=NR)−、−C(=NOR)−、−S(O)−および−S(O)2−からなる群から独立に選択される1つまたは複数の基からなる単位であり、
各Q1は独立に、C3〜10脂環式、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリールまたは3〜10員ヘテロシクリルであり、各Q1は、JQの1つまたは複数で独立に任意選択で置換され、
各Q2は独立に、C1〜6脂肪族、C3〜10脂環式、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、3〜10員ヘテロシクリルまたはQ1−Q1であり、これらはそれぞれJQの1つもしくは複数で任意選択で独立に置換されるか、または、各Q2は、Rおよびそれが結合している窒素原子と一緒になって、JBの1つもしくは複数で任意選択で置換された4〜7員複素環を任意選択で形成し、
各JQは独立に、Mであるか、またはMの1つもしくは複数で任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であり、
各Mは独立に、ハロゲン、オキソ、−NO2、−CN、−OR’、−SR’、−N(R’)2、−COR’、−CO2R’、−CONR’2、−OCOR’’、−OCON(R’)2、−NRCOR’、−NRCO2R’、−NRCON(R’)2、−S(O)R’’、−SO2R’’、−SO2N(R’)2、−NRSO2R’’、−NRSO2N(R’)2、C3〜10脂環式、3〜10員ヘテロシクリル、C6〜10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールであり、Mで表される前記脂環式、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール基のそれぞれは、JBの1つまたは複数で任意選択で独立に置換され、
各Rは独立に、−HまたはC1〜6脂肪族であるか、あるいは各Rは、Q2およびそれが結合している窒素原子と一緒になって、JBの1つもしくは複数で任意選択で置換された4〜7員複素環を任意選択で形成し、
各R’は独立に、−H、またはJAの1つもしくは複数で任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか、あるいは2つのR’基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、JBの1つもしくは複数で任意選択で置換された4〜7員複素環を形成し、
各R’’は独立に、JAの1つもしくは複数で任意選択で置換されたC1〜4脂肪族であり、
各JAは、ハロゲン、オキソ、−CN、−OH、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、−O(C1〜C4アルキル)、C3〜7シクロアルキルおよびC3〜7シクロ(ハロアルキル)からなる群から独立に選択され、
各JBは、ハロゲン、オキソ、−CN、−OH、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、−O(C1〜C4アルキル)、およびJAの1つまたは複数で任意選択で置換されたC1〜C4脂肪族からなる群から独立に選択される)
で表される化合物または薬学的に許容されるその塩を調製する方法であって:
a)適切な還元的環化条件下で、構造式(A1):
【化53】
で表される化合物を環化させて構造式(B1)
【化54】
(式中、R10はLG1または−NR1R7であり、LG1は適切な脱離基である)
で表される化合物を生成させるステップを含み、
b)任意選択で、構造式(B1)のR10がLG1である場合、適切な条件下で構造式(B1)の−LG1を−NR1R7で置き換えて構造式(I)で表される化合物を生成させるステップをさらに含む方法。
【請求項26】
R1が、任意選択で置換されたC6〜10アリールまたは任意選択で置換された5〜10員ヘテロアリールであり、
各Z1が独立に、−N(R)−、−O−、−S−、−CO2−、−C(O)N(R)−、−OC(O)N(R)−、−N(R)CO2−、−N(R)C(O)N(R)−、−C(O)N(R)CO2−、−SO2N(R)−または−N(R)SO2N(R)−であり、
各Z2が独立に、−N(R)−、−O−、−S−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)−、−OC(O)N(R)−、−N(R)CO2−、−N(R)C(O)N(R)−、−C(O)N(R)CO2−、−S(O)−、−S(O)2−、−SO2N(R)−、−N(R)SO2−または−N(R)SO2N(R)−であり、
Q1が、任意選択で置換されたC3〜7シクロアルキル、任意選択で置換されたフェニル、任意選択で置換された5〜6員ヘテロアリールまたは任意選択で置換された4〜7員ヘテロシクリルであり、
R2およびR3のそれぞれが独立に、−H、ハロゲン、シアノもしくはC1〜6脂肪族であるか、または任意選択でR2とR3が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3〜7シクロアルキル環を独立に形成し、前記脂肪族およびシクロアルキル環のそれぞれは、ハロゲン、オキソ、−CN、−OH、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)および−O(C1〜C4アルキル)からなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で独立に任意選択で置換され、
R6が−H、C1〜6脂肪族またはC3〜7脂環式であり、これらはそれぞれ、ハロゲン、オキソ、−CN、−OH、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)および−O(C1〜C4アルキル)からなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択で独立に置換され、
R7およびR8のそれぞれが独立に−HまたはC1〜6アルキルである、
請求項25に記載の方法。
【請求項27】
構造式(A1)のR10が−LG1である場合、環化ステップa)の前に、適切な条件下で、構造式(A1)で表される化合物をHNR1R7と反応させることによって、構造式(A1)の−LG1を−NR1R7で置き換えるステップをさらに含む、請求項25または26に記載の方法。
【請求項28】
LG1が−Clである、請求項27に記載の方法。
【請求項29】
前記方法によって生成される化合物が、構造式(III):
【化55】
(式中、
フェニル環Aは、1つもしくは複数のTで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族およびTからなる群から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で任意選択で置換され、
各Tは、ハロゲン、シアノ、Q1、−N(R)H、−OH、−SH、−CO2H、−C(O)N(R)H、−OC(O)N(R)H、−N(R)C(O)N(R)H、−SO2N(R)H、−N(R)SO2N(R)H、−S(O)2Q2、−N(R)Q2、−OQ2、−SQ2、−CO2Q2、−OC(O)Q2、−C(O)N(R)Q2、−N(R)C(O)Q2、−N(R)CO2Q2、−OC(O)N(R)Q2、−C(O)N(R)CO2Q2、−N(R)C(O)N(R)Q2、−SO2N(R)Q2、−N(R)SO2Q2または−N(R)SO2N(R)Q2であり、
Q1は、C3〜7シクロアルキル、フェニル、5〜6員ヘテロアリールまたは4〜7員ヘテロシクリルであり、これらのそれぞれは、ハロゲン、オキソ、−CN、−OH、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、−O(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4シアノアルキル、C1〜C4アミノアルキル、C1〜C4ヒドロキシアルキルおよびC2〜C4アルコキシアルキルからなる群から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で任意選択で独立に置換され、
各Q2は独立に、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、フェニル、5〜6員ヘテロアリールまたは4〜7員ヘテロシクリルであるか、あるいは各Q2は、Rと一緒になって、任意選択で置換された4〜7員複素環を任意選択で独立に形成し、Q2で表される前記C1〜6アルキルは、ハロゲン、オキソ、−CN、−OH、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)および−O(C1〜C4アルキル)からなる群から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で任意選択で置換され、Q2で表される前記シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基のそれぞれは、ハロゲン、オキソ、−CN、−OH、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、−O(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4シアノアルキル、C1〜C4アミノアルキル、C1〜C4ヒドロキシアルキルおよびC2〜C4アルコキシアルキルからなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択で独立に置換され、
R2およびR3のそれぞれは独立に、−H、ハロゲン、任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか、あるいは任意選択でR2とR3は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意選択で置換されたC3〜6シクロアルキル環を形成し、
R6は、任意選択で置換された−H、任意選択で置換されたC1〜6アルキルまたは任意選択で置換されたC3〜6シクロアルキルである)
で表される化合物または薬学的に許容されるその塩である、請求項25から28のいずれか一項に記載の方法。
【請求項30】
R6がC5〜6シクロアルキルである、請求項29に記載の方法。
【請求項31】
i)R2が−HまたはC1〜3アルキルであり、R3がC1〜3アルキルであるか、または
ii)R2とR3が、それらが結合している原子と一緒になって、C3〜6シクロアルキル環を形成する、請求項30に記載の方法。
【請求項32】
前記フェニル環Aが、−C(O)N(R)H、−C(O)N(R)Q2、−N(R)C(O)Q2、−CO2H、−CO2Q2、−OC(O)Q2、−N(R)CO2Q2、−OC(O)N(R)Q2および−N(R)C(O)N(R)Q2からなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換され、任意選択でさらに、ハロゲン、−CN、−OH、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−O(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4シアノアルキル、C1〜C4アミノアルキル、C1〜C4ヒドロキシアルキルおよびC2〜C4アルコキシアルキルからなる群から独立に選択される1つまたは1つまたは複数の置換基で置換される、請求項29から31のいずれか一項に記載の方法。
【請求項33】
前記フェニル環Aが、−OC(O)Q2、−C(O)N(R)Q2、または−N(R)C(O)Q2で置換され、任意選択でさらに、ハロゲン、−CN、−OH、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−O(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4シアノアルキル、C1〜C4アミノアルキル、C1〜C4ヒドロキシアルキルおよびC2〜C4アルコキシアルキルからなる群から独立に選択される1つまたは1つまたは複数の置換基で置換される、請求項32に記載の方法。
【請求項34】
前記方法によって生成される化合物が、以下の構造式:
【化56】
【化57】
【化58】
【化59】
【化60】
のいずれか1つで表される化合物または薬学的に許容されるその塩である、請求項1に記載の方法。
【請求項35】
前記方法によって生成される化合物が、以下の構造式:
【化61】
【化62】
のいずれか1つで表される化合物または薬学的に許容されるその塩である、請求項1に記載の方法。
【請求項36】
前記方法によって生成される化合物が、以下の構造式:
【化63】
で表される化合物または薬学的に許容されるその塩である、請求項1に記載の方法。
【請求項1】
構造式(I):
【化47】
(式中、
X1は結合、−O−、−NR7−、−S−、−S(O)−または−S(O)2−であり、
R1は、−H、C1〜6脂肪族、C3〜10脂環式、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリールまたは3〜10員ヘテロシクリルであり、R1で表される前記脂肪族、脂環式、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基のそれぞれはJ1の1つまたは複数で任意選択で独立に置換され、
R2、R3、R4およびR5のそれぞれは独立に、−H、ハロゲン、シアノ、C1〜6脂肪族またはC3〜10脂環式であり、R2、R3、R4およびR5でそれぞれ表される前記脂肪族および脂環式基のそれぞれは、J2、J3、J4およびJ5の1つまたは複数でそれぞれ任意選択で独立に置換され、
任意選択で、R2とR3はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、JBの1つまたは複数で任意選択で置換されたC3〜7脂環式環を形成し、
任意選択で、R3とR4はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、JBの1つまたは複数で任意選択で置換されたC3〜7脂環式環を形成し、
任意選択で、R4とR5はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、JBの1つまたは複数で任意選択で置換されたC3〜7脂環式環を形成し、
R6は、−H、C1〜6脂肪族、C3〜10脂環式、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリールまたは3〜10員ヘテロシクリルであり、R6で表される前記脂肪族、脂環式、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基のそれぞれはJ6の1つまたは複数で任意選択で独立に置換され、
R7は、−H、またはJAの1つもしくは複数で任意選択で置換されたC1〜6脂肪族もしくはC3〜8脂環式基であるか、あるいは、任意選択で、R7は、R1およびそれが結合している窒素原子と一緒になって、JBの1つもしくは複数で任意選択で置換されている4〜7員複素環を形成し、
R8は−H、C1〜6脂肪族またはC3〜8脂環式であり、前記脂肪族基はJAの1つまたは複数で独立に任意選択で置換され、前記脂環式基はJBの1つまたは複数で独立に任意選択で置換され、
各J1は独立に、Tであるか、または1つもしくは複数のTで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であり、
J2、J3、J4、J5およびJ6のそれぞれは独立に、Mであるか、またはMの1つもしくは複数で任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であり、
各Tは独立に、ハロゲン、オキソ、−NO2、−CN、Q1、−Z1−Hまたは−Z2−Q2であり、
各Z1は独立に、−NR−、−O−、−S−、−C(O)−、−C(=NR)−、−C(=NOR)−および−SO2N(R)−からなる群から独立に選択される1つまたは複数の基からなる単位であり、
各Z2は独立に、−NR−、−O−、−S−、−C(O)−、−C(=NR)−、−C(=NOR)−、−S(O)−および−S(O)2−からなる群から独立に選択される1つまたは複数の基からなる単位であり、
各Q1は独立に、C3〜10脂環式、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリールまたは3〜10員ヘテロシクリルであり、各Q1はJQの1つまたは複数で独立に任意選択で置換され、
各Q2は独立に、C1〜6脂肪族、C3〜10脂環式、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、3〜10員ヘテロシクリルまたはQ1−Q1であり、これらはそれぞれJQの1つもしくは複数で任意選択で独立に置換されるか、または、各Q2は、Rおよびそれが結合している窒素原子と一緒になって、JBの1つもしくは複数で任意選択で置換された4〜7員複素環を任意選択で形成し、
各JQは独立に、Mであるか、またはMの1つもしくは複数で任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であり、
各Mは独立に、ハロゲン、オキソ、−NO2、−CN、−OR’、−SR’、−N(R’)2、−COR’、−CO2R’、−CONR’2、−OCOR’’、−OCON(R’)2、−NRCOR’、−NRCO2R’、−NRCON(R’)2、−S(O)R’’、−SO2R’’、−SO2N(R’)2、−NRSO2R’’、−NRSO2N(R’)2、C3〜10脂環式、3〜10員ヘテロシクリル、C6〜10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールであり、Mで表される前記脂環式、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール基のそれぞれはJBの1つまたは複数で任意選択で独立に置換され、
各Rは独立に、−HまたはC1〜6脂肪族であるか、あるいは各Rは、Q2およびそれが結合している窒素原子と一緒になって、JBの1つもしくは複数で任意選択で置換された4〜7員複素環を任意選択で形成し、
各R’は独立に、−H、またはJAの1つもしくは複数で任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか、あるいは2つのR’基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、JBの1つもしくは複数で任意選択で置換された4〜7員複素環を形成し、
各R’’は独立に、JAの1つもしくは複数で任意選択で置換されたC1〜4脂肪族であり、
各JAは、ハロゲン、オキソ、−CN、−OH、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、−O(C1〜C4アルキル)、C3〜7シクロアルキルおよびC3〜7シクロ(ハロアルキル)からなる群から独立に選択され、
各JBは、ハロゲン、オキソ、−CN、−OH、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、−O(C1〜C4アルキル)、およびJAの1つまたは複数で任意選択で置換されたC1〜C4脂肪族からなる群から独立に選択され、
qは0または1である)
で表される化合物または薬学的に許容されるその塩を調製する方法であって、
a)適切な還元的環化条件下で、構造式(A):
【化48】
で表される化合物を環化させて構造式(B):
【化49】
(式中、R10は−LG1または−X1R1であり、−LG1は適切な脱離基である)
で表される化合物を生成させるステップを含み、
b)任意選択で、構造式(B)のR10がLG1である場合、適切な条件下で−LG1を−X1(R1)で置き換えて構造式(I)で表される化合物を生成させるステップをさらに含む方法。
【請求項2】
X1が結合、−O−、−NR7−または−S−である、請求項1に記載の方法。
【請求項3】
R1が、任意選択で置換されたC1〜6脂肪族、任意選択で置換されたC6〜10アリールまたは任意選択で置換された5〜10員ヘテロアリールである、請求項1または2に記載の方法。
【請求項4】
R7が−Hまたは任意選択で置換されたC1〜6脂肪族である、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
【請求項5】
R6が、−H、任意選択で置換されたC1〜6脂肪族、任意選択で置換されたC3〜7脂環式、任意選択で置換された4〜7員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたフェニルまたは任意選択で置換された5〜6員ヘテロアリールである、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
【請求項6】
R2、R3、R4およびR5のそれぞれが独立に、−H、ハロゲン、任意選択で置換されたC1〜6脂肪族または任意選択で置換されたC3〜7脂環式であるか、または任意選択でR2とR3、R3とR4およびR4とR5がそれぞれ、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択で置換されたC3〜7脂環式環を独立に形成する、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
【請求項7】
適切な条件下で、構造式(D):
【化50】
の化合物を構造式(E):
【化51】
の化合物(LG2は適切な脱離基である)と反応させて構造式(A)の化合物を生成させるステップをさらに含む、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
【請求項8】
LG1とLG2がどちらも独立にハロゲンである、請求項7に記載の方法。
【請求項9】
LG1とLG2がどちらも−Clである、請求項8に記載の方法。
【請求項10】
各Z1が独立に、−N(R)−、−O−、−S−、−CO2−、−C(O)N(R)−、−OC(O)N(R)−、−N(R)CO2−、−N(R)C(O)N(R)−、−C(O)N(R)CO2−、−SO2N(R)−または−N(R)SO2N(R)−であり、
各Z2が独立に、−N(R)−、−O−、−S−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)−、−OC(O)N(R)−、−N(R)CO2−、−N(R)C(O)N(R)−、−C(O)N(R)CO2−、−S(O)2−、−SO2N(R)−、−N(R)SO2−または−N(R)SO2N(R)である、
請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
【請求項11】
R1が、Q1で置換され、任意選択でさらに、ハロゲン、オキソ、−CN、−OH、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)および−O(C1〜C4アルキル)からなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されたC1〜4アルキルである、請求項10に記載の方法。
【請求項12】
R1が、1つもしくは複数のTで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族およびTからなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基でそれぞれ任意選択で独立に置換されたC6〜10アリールまたは5〜6員ヘテロアリールであり、各Tが、ハロゲン、シアノ、Q1、−N(R)H、−OH、−CO2H、−C(O)N(R)H、−OC(O)N(R)H、−N(R)C(O)N(R)H、−SO2N(R)H、−N(R)SO2N(R)H、−S(O)2Q2、−N(R)Q2、−OQ2、−SQ2、−CO2Q2、−OC(O)Q2、−C(O)N(R)Q2、−N(R)C(O)Q2、−N(R)CO2Q2、−OC(O)N(R)Q2、−C(O)N(R)CO2Q2、−N(R)C(O)N(R)Q2、−SO2N(R)Q2、−N(R)SO2Q2または−N(R)SO2N(R)Q2である、請求項10に記載の方法。
【請求項13】
R7が−HまたはC1〜6アルキルである、請求項11または12に記載の方法。
【請求項14】
R6が、−H、任意選択で置換されたC1〜6アルキルまたは任意選択で置換されたC3〜7シクロアルキルである、請求項13に記載の方法。
【請求項15】
R8が−HまたはC1〜6アルキルである、請求項13に記載の方法。
【請求項16】
R2、R3、R4およびR5のそれぞれが独立に、−Hまたは任意選択で置換されたC1〜6アルキルであるか、あるいは任意選択でR2とR3が、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択で置換されたC3〜7シクロアルキル環を形成する、請求項15に記載の方法。
【請求項17】
i)R2が−HまたはC1〜3アルキルであり、R3がC1〜3アルキルであり、R4が−HまたはC1〜3アルキルであり、R5が−HまたはC1〜3アルキルであるか、あるいは
ii)R2とR3が、それらが結合している原子と一緒になってC3〜7シクロアルキル環を形成し、R4が−HまたはC1〜3アルキルであり、R5が−HまたはC1〜3アルキルである、請求項16に記載の方法。
【請求項18】
R4とR5がどちらも−Hである、請求項17に記載の方法。
【請求項19】
R1が、1つもしくは複数のTで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族およびTからなる群から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で任意選択で置換されたフェニルであり、各Tは、ハロゲン、シアノ、−N(R)H、−OH、−CO2H、−C(O)N(R)H、−OC(O)N(R)H、−N(R)Q2、−OQ2、−CO2Q2、−OC(O)Q2、−C(O)N(R)Q2、−N(R)C(O)Q2、−N(R)CO2Q2、−OC(O)N(R)Q2、−C(O)N(R)CO2Q2または−N(R)C(O)N(R)Q2である、請求項12から18のいずれか一項に記載の方法。
【請求項20】
R7が−Hである、請求項19に記載の化合物。
【請求項21】
R6が任意選択で置換されたC3〜6シクロアルキルである、請求項20に記載の方法。
【請求項22】
X1が−O−、−NR7−または−S−である、請求項1から20のいずれか一項に記載の方法。
【請求項23】
X1が−NR7−である、請求項22に記載の方法。
【請求項24】
qが0である、請求項1から22のいずれか一項に記載の方法。
【請求項25】
構造式(II):
【化52】
(式中、
R1は、−H、C1〜6脂肪族、C3〜10脂環式、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリールまたは3〜10員ヘテロシクリルであり、R1で表される前記脂肪族、脂環式、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基のそれぞれはJ1の1つまたは複数で任意選択で独立に置換され、
R2およびR3のそれぞれは独立に、−H、ハロゲン、シアノ、C1〜6脂肪族またはC3〜10脂環式であり、R2およびR3でそれぞれ表される前記脂肪族および脂環式基のそれぞれは、J2およびJ3の1つまたは複数でそれぞれ任意選択で独立に置換され、
任意選択で、R2とR3は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、JBの1つまたは複数で任意選択で置換されたC3〜7脂環式環を形成し、
R6は、−H、C1〜6脂肪族、またはC3〜10脂環式であり、R6で表される前記脂肪族および脂環式基のそれぞれはJ6の1つまたは複数で任意選択で独立に置換され、
R7は、−H、またはJAの1つもしくは複数で任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか、あるいは、任意選択で、R7は、R1およびそれが結合している窒素原子と一緒になって、JBの1つもしくは複数で任意選択で置換されている4〜7員複素環を形成し、
R8は−H、C1〜6脂肪族またはC3〜8脂環式であり、前記脂肪族基はJAの1つまたは複数で独立に任意選択で置換され、前記脂環式基はJBの1つまたは複数で独立に任意選択で置換され、
各J1は独立に、Tであるか、または1つもしくは複数のTで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であり、
J2、J3、J4、J5およびJ6のそれぞれは独立に、Mであるか、またはMの1つもしくは複数で任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であり、
各Tは独立に、ハロゲン、オキソ、−NO2、−CN、Q1、−Z1−Hまたは−Z2−Q2であり、
各Z1は独立に、−NR−、−O−、−S−、−C(O)−、−C(=NR)−、−C(=NOR)−および−SO2N(R)−からなる群から独立に選択される1つまたは複数の基からなる単位であり、
各Z2は独立に、−NR−、−O−、−S−、−C(O)−、−C(=NR)−、−C(=NOR)−、−S(O)−および−S(O)2−からなる群から独立に選択される1つまたは複数の基からなる単位であり、
各Q1は独立に、C3〜10脂環式、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリールまたは3〜10員ヘテロシクリルであり、各Q1は、JQの1つまたは複数で独立に任意選択で置換され、
各Q2は独立に、C1〜6脂肪族、C3〜10脂環式、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、3〜10員ヘテロシクリルまたはQ1−Q1であり、これらはそれぞれJQの1つもしくは複数で任意選択で独立に置換されるか、または、各Q2は、Rおよびそれが結合している窒素原子と一緒になって、JBの1つもしくは複数で任意選択で置換された4〜7員複素環を任意選択で形成し、
各JQは独立に、Mであるか、またはMの1つもしくは複数で任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であり、
各Mは独立に、ハロゲン、オキソ、−NO2、−CN、−OR’、−SR’、−N(R’)2、−COR’、−CO2R’、−CONR’2、−OCOR’’、−OCON(R’)2、−NRCOR’、−NRCO2R’、−NRCON(R’)2、−S(O)R’’、−SO2R’’、−SO2N(R’)2、−NRSO2R’’、−NRSO2N(R’)2、C3〜10脂環式、3〜10員ヘテロシクリル、C6〜10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールであり、Mで表される前記脂環式、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール基のそれぞれは、JBの1つまたは複数で任意選択で独立に置換され、
各Rは独立に、−HまたはC1〜6脂肪族であるか、あるいは各Rは、Q2およびそれが結合している窒素原子と一緒になって、JBの1つもしくは複数で任意選択で置換された4〜7員複素環を任意選択で形成し、
各R’は独立に、−H、またはJAの1つもしくは複数で任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか、あるいは2つのR’基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、JBの1つもしくは複数で任意選択で置換された4〜7員複素環を形成し、
各R’’は独立に、JAの1つもしくは複数で任意選択で置換されたC1〜4脂肪族であり、
各JAは、ハロゲン、オキソ、−CN、−OH、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、−O(C1〜C4アルキル)、C3〜7シクロアルキルおよびC3〜7シクロ(ハロアルキル)からなる群から独立に選択され、
各JBは、ハロゲン、オキソ、−CN、−OH、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、−O(C1〜C4アルキル)、およびJAの1つまたは複数で任意選択で置換されたC1〜C4脂肪族からなる群から独立に選択される)
で表される化合物または薬学的に許容されるその塩を調製する方法であって:
a)適切な還元的環化条件下で、構造式(A1):
【化53】
で表される化合物を環化させて構造式(B1)
【化54】
(式中、R10はLG1または−NR1R7であり、LG1は適切な脱離基である)
で表される化合物を生成させるステップを含み、
b)任意選択で、構造式(B1)のR10がLG1である場合、適切な条件下で構造式(B1)の−LG1を−NR1R7で置き換えて構造式(I)で表される化合物を生成させるステップをさらに含む方法。
【請求項26】
R1が、任意選択で置換されたC6〜10アリールまたは任意選択で置換された5〜10員ヘテロアリールであり、
各Z1が独立に、−N(R)−、−O−、−S−、−CO2−、−C(O)N(R)−、−OC(O)N(R)−、−N(R)CO2−、−N(R)C(O)N(R)−、−C(O)N(R)CO2−、−SO2N(R)−または−N(R)SO2N(R)−であり、
各Z2が独立に、−N(R)−、−O−、−S−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)−、−OC(O)N(R)−、−N(R)CO2−、−N(R)C(O)N(R)−、−C(O)N(R)CO2−、−S(O)−、−S(O)2−、−SO2N(R)−、−N(R)SO2−または−N(R)SO2N(R)−であり、
Q1が、任意選択で置換されたC3〜7シクロアルキル、任意選択で置換されたフェニル、任意選択で置換された5〜6員ヘテロアリールまたは任意選択で置換された4〜7員ヘテロシクリルであり、
R2およびR3のそれぞれが独立に、−H、ハロゲン、シアノもしくはC1〜6脂肪族であるか、または任意選択でR2とR3が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3〜7シクロアルキル環を独立に形成し、前記脂肪族およびシクロアルキル環のそれぞれは、ハロゲン、オキソ、−CN、−OH、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)および−O(C1〜C4アルキル)からなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で独立に任意選択で置換され、
R6が−H、C1〜6脂肪族またはC3〜7脂環式であり、これらはそれぞれ、ハロゲン、オキソ、−CN、−OH、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)および−O(C1〜C4アルキル)からなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択で独立に置換され、
R7およびR8のそれぞれが独立に−HまたはC1〜6アルキルである、
請求項25に記載の方法。
【請求項27】
構造式(A1)のR10が−LG1である場合、環化ステップa)の前に、適切な条件下で、構造式(A1)で表される化合物をHNR1R7と反応させることによって、構造式(A1)の−LG1を−NR1R7で置き換えるステップをさらに含む、請求項25または26に記載の方法。
【請求項28】
LG1が−Clである、請求項27に記載の方法。
【請求項29】
前記方法によって生成される化合物が、構造式(III):
【化55】
(式中、
フェニル環Aは、1つもしくは複数のTで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族およびTからなる群から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で任意選択で置換され、
各Tは、ハロゲン、シアノ、Q1、−N(R)H、−OH、−SH、−CO2H、−C(O)N(R)H、−OC(O)N(R)H、−N(R)C(O)N(R)H、−SO2N(R)H、−N(R)SO2N(R)H、−S(O)2Q2、−N(R)Q2、−OQ2、−SQ2、−CO2Q2、−OC(O)Q2、−C(O)N(R)Q2、−N(R)C(O)Q2、−N(R)CO2Q2、−OC(O)N(R)Q2、−C(O)N(R)CO2Q2、−N(R)C(O)N(R)Q2、−SO2N(R)Q2、−N(R)SO2Q2または−N(R)SO2N(R)Q2であり、
Q1は、C3〜7シクロアルキル、フェニル、5〜6員ヘテロアリールまたは4〜7員ヘテロシクリルであり、これらのそれぞれは、ハロゲン、オキソ、−CN、−OH、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、−O(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4シアノアルキル、C1〜C4アミノアルキル、C1〜C4ヒドロキシアルキルおよびC2〜C4アルコキシアルキルからなる群から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で任意選択で独立に置換され、
各Q2は独立に、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、フェニル、5〜6員ヘテロアリールまたは4〜7員ヘテロシクリルであるか、あるいは各Q2は、Rと一緒になって、任意選択で置換された4〜7員複素環を任意選択で独立に形成し、Q2で表される前記C1〜6アルキルは、ハロゲン、オキソ、−CN、−OH、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)および−O(C1〜C4アルキル)からなる群から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で任意選択で置換され、Q2で表される前記シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基のそれぞれは、ハロゲン、オキソ、−CN、−OH、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、−O(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4シアノアルキル、C1〜C4アミノアルキル、C1〜C4ヒドロキシアルキルおよびC2〜C4アルコキシアルキルからなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択で独立に置換され、
R2およびR3のそれぞれは独立に、−H、ハロゲン、任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか、あるいは任意選択でR2とR3は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意選択で置換されたC3〜6シクロアルキル環を形成し、
R6は、任意選択で置換された−H、任意選択で置換されたC1〜6アルキルまたは任意選択で置換されたC3〜6シクロアルキルである)
で表される化合物または薬学的に許容されるその塩である、請求項25から28のいずれか一項に記載の方法。
【請求項30】
R6がC5〜6シクロアルキルである、請求項29に記載の方法。
【請求項31】
i)R2が−HまたはC1〜3アルキルであり、R3がC1〜3アルキルであるか、または
ii)R2とR3が、それらが結合している原子と一緒になって、C3〜6シクロアルキル環を形成する、請求項30に記載の方法。
【請求項32】
前記フェニル環Aが、−C(O)N(R)H、−C(O)N(R)Q2、−N(R)C(O)Q2、−CO2H、−CO2Q2、−OC(O)Q2、−N(R)CO2Q2、−OC(O)N(R)Q2および−N(R)C(O)N(R)Q2からなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換され、任意選択でさらに、ハロゲン、−CN、−OH、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−O(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4シアノアルキル、C1〜C4アミノアルキル、C1〜C4ヒドロキシアルキルおよびC2〜C4アルコキシアルキルからなる群から独立に選択される1つまたは1つまたは複数の置換基で置換される、請求項29から31のいずれか一項に記載の方法。
【請求項33】
前記フェニル環Aが、−OC(O)Q2、−C(O)N(R)Q2、または−N(R)C(O)Q2で置換され、任意選択でさらに、ハロゲン、−CN、−OH、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−O(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4シアノアルキル、C1〜C4アミノアルキル、C1〜C4ヒドロキシアルキルおよびC2〜C4アルコキシアルキルからなる群から独立に選択される1つまたは1つまたは複数の置換基で置換される、請求項32に記載の方法。
【請求項34】
前記方法によって生成される化合物が、以下の構造式:
【化56】
【化57】
【化58】
【化59】
【化60】
のいずれか1つで表される化合物または薬学的に許容されるその塩である、請求項1に記載の方法。
【請求項35】
前記方法によって生成される化合物が、以下の構造式:
【化61】
【化62】
のいずれか1つで表される化合物または薬学的に許容されるその塩である、請求項1に記載の方法。
【請求項36】
前記方法によって生成される化合物が、以下の構造式:
【化63】
で表される化合物または薬学的に許容されるその塩である、請求項1に記載の方法。
【公表番号】特表2013−512860(P2013−512860A)
【公表日】平成25年4月18日(2013.4.18)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2012−531051(P2012−531051)
【出願日】平成22年9月24日(2010.9.24)
【国際出願番号】PCT/US2010/050132
【国際公開番号】WO2011/038185
【国際公開日】平成23年3月31日(2011.3.31)
【出願人】(598032106)バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (414)
【氏名又は名称原語表記】VERTEX PHARMACEUTICALS INCORPORATED
【住所又は居所原語表記】130 Waverly Street, Camridge, Massachusetts 02139−4242, U.S.A.
【Fターム(参考)】
【公表日】平成25年4月18日(2013.4.18)
【国際特許分類】
【出願日】平成22年9月24日(2010.9.24)
【国際出願番号】PCT/US2010/050132
【国際公開番号】WO2011/038185
【国際公開日】平成23年3月31日(2011.3.31)
【出願人】(598032106)バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (414)
【氏名又は名称原語表記】VERTEX PHARMACEUTICALS INCORPORATED
【住所又は居所原語表記】130 Waverly Street, Camridge, Massachusetts 02139−4242, U.S.A.
【Fターム(参考)】
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