説明

プロテインキナーゼ阻害薬としてのエナンチオピュアなアミノヘテロアリール化合物

式(I)のエナンチオピュアな化合物、更にはそれらの合成及び使用の方法が提供される。好ましい化合物は、c-Metプロテインキナーゼの強力な阻害薬であり、異常な細胞増殖障害、例えば癌の治療に有用である。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
エナンチオピュアな式1の化合物
【化1】

(式中、Yは、N又はCR12であり;
R1は、水素、ハロゲン、C6-12アリール、5-12員のヘテロアリール、C3-12シクロアルキル、3-12員のヘテロ脂環式、-O(CR6R7)nR4、-C(O)R4、-C(O)OR4、-CN、-NO2、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-C(O)NR4R5、-NR4C(O)R5、-C(=NR6)NR4R5、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、及びC2-8アルキニルから選択され;並びに、R1の各水素は任意に1又は複数のR3基により置換され;
R2は、水素、ハロゲン、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C3-12シクロアルキル、C6-12アリール、3-12員のヘテロ脂環式、5-12員のヘテロアリール、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(=NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5又は-C(O)NR4R5であり、及びR2の各水素は任意にR8により置換され;
各R3は、独立してハロゲン、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C3-12シクロアルキル、C6-12アリール、3-12員のヘテロ脂環式、5-12員のヘテロアリール、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nOR4、-(CR6R7)nC(O)NR4R5、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(=NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5又は-C(O)NR4R5であり、R3の各水素は任意にR8により置換され、及び隣接原子上のR3基は一緒に、C6-12アリール、5-12員のヘテロアリール、C3-12シクロアルキル又は3-12員のヘテロ脂環式基を形成してもよく;
各R4、R5、R6及びR7は独立して、水素、ハロゲン、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C3-12シクロアルキル、C6-12アリール、3-12員のヘテロ脂環式、5-12員のヘテロアリールであるか;又は、同じ窒素原子に結合したR4、R5、R6及びR7のいずれかふたつは、それらが結合した窒素と一緒に、任意にN、O及びSから選択された1〜3個の追加のヘテロ原子を含む、3〜12員のヘテロ脂環式もしくは5-12員のヘテロアリール基を形成してもよいか;又は、同じ炭素原子に結合したR4、R5、R6及びR7のいずれかふたつは一緒に、C3-12シクロアルキル、C6-12アリール、3-12員のヘテロ脂環式又は5-12員のヘテロアリール基を形成してもよく;並びに、R4、R5、R6及びR7の各水素は、任意にR8により置換され;
各R8は独立して、ハロゲン、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C3-12シクロアルキル、C6-12アリール、3-12員のヘテロ脂環式、5-12員のヘテロアリール、-NH2、-CN、-OH、-O-C1-12アルキル、-O-(CH2)nC3-12シクロアルキル、-O-(CH2)nC6-12アリール、-O-(CH2)n(3-12員のヘテロ脂環式)又は-O-(CH2)n(5-12員のヘテロアリール)であり;及び、R8の各水素は、任意にR11により置換され;
各R9及びR10は独立して、水素、ハロゲン、C1-12アルキル、C3-12シクロアルキル、C6-12アリール、3-12員のヘテロ脂環式、5-12員のヘテロアリール、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nNCR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5又は-C(O)NR4R5であり;R9又はR10は、Aの環原子又はAの置換基と一緒に、Aに融合したC3-12シクロアルキル、3-12員のヘテロ脂環式、C6-12アリール又は5-12員のヘテロアリール環を形成してもよく;並びに、R9及びR10の各水素は任意に、R3により置換され;
各R11は独立して、ハロゲン、C1-12アルキル、C1-12アルコキシ、C3-12シクロアルキル、C6-12アリール、3-12員のヘテロ脂環式、5-12員のヘテロアリール、-O-C1-12アルキル、-O-(CH2)nC3-12シクロアルキル、-O-(CH2)nC6-12アリール、-O-(CH2)n(3-12員のヘテロ脂環式)、-O-(CH2)n(5-12員のヘテロアリール)又は-CNであり、並びにR11の各水素は、任意にハロゲン、-OH、-CN、部分的又は完全にハロゲン化されてよい-C1-12アルキル、部分的又は完全にハロゲン化されてよい-O-C1-12アルキル、-CO、-SO又は-SO2により置換され;
R12は、水素、ハロゲン、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C3-12シクロアルキル、C6-12アリール、3-12員のヘテロ脂環式、5-12員のヘテロアリール、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(=NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5又は-C(O)NR4R5であり、及びR12の各水素は任意にR3で置換され;
各R13は独立して、ハロゲン、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C3-12シクロアルキル、C6-12アリール、3-12員のヘテロ脂環式、5-12員のヘテロアリール、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nOR4、-(CR6R7)nC(O)NR4R5、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(=NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5、-C(O)NR4R5、-(CR6R7)n(3-12員のヘテロ脂環式)、-(CR6R7)n(C3-12シクロアルキル)、-(CR6R7)n(C6-12アリール)、-(CR6R7)n(5-12員のヘテロアリール)、-(CR6R7)nC(O)NR4R5、又は-(CR6R7)nC(O)R4であり、隣接原子上のR13基は一緒に、C6-12アリール、5-12員のヘテロアリール、C3-12シクロアルキル又は3-12員のヘテロ脂環式基を形成してもよく、及びR13の各水素は任意にR3により置換され;
各mは独立して0、1又は2であり;
各nは独立して0、1、2、3又は4であり;
各pは独立して1又は2である。);
又は、それらの医薬として許容できる塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項2】
R2は水素である、請求項1記載の化合物。
【請求項3】
YはNである、請求項1記載の化合物。
【請求項4】
YはNであり、及びR2は水素である、請求項1記載の化合物。
【請求項5】
YはCR12である、請求項1記載の化合物。
【請求項6】
YはCR12であり、及びR12はHである、請求項1記載の化合物。
【請求項7】
R1は、フラン、チオペン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、ジオキソラン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、オキサゾール、トリアゾール、チアジアゾール、ピラン、ピリジン、ピペリジン、ジオキサン、モルホリン、ジチアン、チオモルホリン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、トリアジン、トリチアン、アジチジン又はフェニル基であり、及びR1の各水素は、任意にR3により置換されている、請求項1記載の化合物。
【請求項8】
R1は、7〜12-員の融合環ヘテロアリール基であり、R1の各水素は任意に1個又は複数のR3基により置換される、請求項1記載の化合物。
【請求項9】
R1は、水素である、請求項1記載の化合物。
【請求項10】
R1は、ハロゲンである、請求項1記載の化合物。
【請求項11】
1aのエナンチオピュアな化合物:
【化2】

(式中、Yは、N又はCHであり;
R1は、フラン、チオペン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、ジオキソラン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、トリアゾール、チアジアゾール、ピラン、ピリジン、ピペリジン、ジオキサン、モルホリン、ジチアン、チオモルホリン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、トリアジン、トリチアン、アジチジン又はフェニル基であり;及び、R1の各水素は、任意にR3により置換され;
各R3は独立して、ハロゲン、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C3-12シクロアルキル、C6-12アリール、3-12員のヘテロ脂環式、5-12員のヘテロアリール、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nOR4、-(CR6R7)nC(O)NR4R5、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(=NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5又は-C(O)NR4R5であり、R3の各水素は、任意にR8により置換され、及び隣接原子上のR3基は一緒に、C6-12アリール、5-12員のヘテロアリール、C3-12シクロアルキル又は3-12員のヘテロ脂環式基を形成してもよく;
各R4、R5、R6及びR7は独立して、水素、ハロゲン、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C3-12シクロアルキル、C6-12アリール、3-12員のヘテロ脂環式、5-12員のヘテロアリールであるか;又は、同じ窒素原子に結合したR4、R5、R6及びR7のいずれかふたつは、それらが結合した窒素と一緒に、任意にN、O及びSから選択された1〜3個の追加のヘテロ原子を含む、3〜12員のヘテロ脂環式もしくは5-12員のヘテロアリール基を形成してもよいか;又は、同じ炭素原子に結合したR4、R5、R6及びR7のいずれかふたつは一緒に、C3-12シクロアルキル、C6-12アリール、3-12員のヘテロ脂環式又は5-12員のヘテロアリール基を形成してもよく;並びに、R4、R5、R6及びR7の各水素は、任意にR8により置換され;
各R8は独立して、ハロゲン、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C3-12シクロアルキル、C6-12アリール、3-12員のヘテロ脂環式、5-12員のヘテロアリール、-NH2、-CN、-OH、-O-C1-12アルキル、-O-(CH2)nC3-12シクロアルキル、-O-(CH2)nC6-12アリール、-O-(CH2)n(3-12員のヘテロ脂環式)又は-O-(CH2)n(5-12員のヘテロアリール)であり;及び、R8の各水素は、任意にR11により置換され;
各R9及びR10は独立して、水素、ハロゲン、C1-12アルキル、C3-12シクロアルキル、C6-12アリール、3-12員のヘテロ脂環式、5-12員のヘテロアリール、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nNCR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5又は-C(O)NR4R5であり;R9又はR10は、Aの環原子又はAの置換基と一緒に、Aに融合したC3-12シクロアルキル、3-12員のヘテロ脂環式、C6-12アリール又は5-12員のヘテロアリール環を形成してもよく;並びに、R9及びR10の各水素は任意に、R3により置換され;
各R11は独立して、ハロゲン、C1-12アルキル、C1-12アルコキシ、C3-12シクロアルキル、C6-12アリール、3-12員のヘテロ脂環式、5-12員のヘテロアリール、-O-C1-12アルキル、-O-(CH2)nC3-12シクロアルキル、-O-(CH2)nC6-12アリール、-O-(CH2)n(3-12員のヘテロ脂環式)、-O-(CH2)n(5-12員のヘテロアリール)又は-CNであり、並びにR11の各水素は、任意にハロゲン、-OH、-CN、部分的又は完全にハロゲン化されてよい-C1-12アルキル、部分的又は完全にハロゲン化されてよい-O-C1-12アルキル、-CO、-SO又は-SO2により置換され;
各R13は独立して、ハロゲン、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C3-12シクロアルキル、C6-12アリール、3-12員のヘテロ脂環式、5-12員のヘテロアリール、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nOR4、-(CR6R7)nC(O)NR4R5、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(=NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5、-C(O)NR4R5、-(CR6R7)n(3-12員のヘテロ脂環式)、-(CR6R7)n(C3-12シクロアルキル)、-(CR6R7)n(C6-12アリール)、-(CR6R7)n(5-12員のヘテロアリール)、-(CR6R7)nC(O)NR4R5、又は-(CR6R7)nC(O)R4であり、隣接原子上のR13基は一緒に、C6-12アリール、5-12員のヘテロアリール、C3-12シクロアルキル又は3-12員のヘテロ脂環式基を形成してもよく、及びR13の各水素は任意にR3により置換され;
各mは独立して0、1又は2であり;
各nは独立して0、1、2、3又は4であり;
各pは独立して1又は2である。);
又は、それらの医薬として許容できる塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項12】
5-ブロモ-3-[(R)-1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イルアミン;5-ヨード-3-[(R)1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-2-イルアミン;5-ブロモ-3-[1(R)-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-2-イルアミン;4-{5-アミノ-6-[(R)-1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-安息香酸;(4-{5-アミノ-6-[(R)-1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-フェニル)-ピペラジン-1-イル-メタノン;4-(4-{5-アミノ-6-[(R)-1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-ベンゾイル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル;3-[(1R)-1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロフェニル)エトキシ]-5-[4-(ピペラジン-1-イルカルボニル)フェニル]ピリジン-2-アミン;4-{6-アミノ-5-[(1R)-1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロフェニル)エトキシ]ピリジン-3-イル}-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-N-メチルベンズアミド;(4-{6-アミノ-5-[(1R)-1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロフェニル)エトキシ]ピリジン-3-イル}フェニル)メタノール;4-{6-アミノ-5-[(1R)-1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロフェニル)エトキシ]ピリジン-3-イル}-N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N-メチルベンズアミド;tert-ブチル4-(4-{6-アミノ-5-[(1R)-1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロフェニル)エトキシ]ピリジン-3-イル}ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボキシラート;3-[(R)-1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-5-[1-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-ピリジン-2-イルアミン;1-[4-(4-{6-アミノ-5-[(R)-1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-ピラゾール-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-エタノン;3-[(R)-1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-5-(1-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-4-イル)-ピリジン-2-イルアミン;3-[(R)-1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-5-(1-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-4-イル)-ピリジン-2-イルアミン;3-[(R)-1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-5-(1-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-4-イル)-ピラジン-2-イルアミン;3-[(R)-1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-5-(1H-ピラゾール-4-イル)-ピラジン-2-イルアミン;1-[4-(4-{5-アミノ-6-[(R)-1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-ピラゾール-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-エタノン;3-[(R)-1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-5-[1-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-ピラジン-2-イルアミン;1-[4-(4-{5-アミノ-6-[(R)-1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-ピラゾール-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-ジメチルアミノ-エタノン;3-[(R)-1-(2-クロロ-3,6-ジフルオロ-フェニル)-エトキシ]-5-(1-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-4-イル)-ピリジン-2-イルアミン;又は、それらの医薬として許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物からなる群より選択される、エナンチオピュアな化合物。
【請求項13】
請求項1〜12のいずれか1項記載の化合物、塩、水和物又は溶媒和物の治療的有効量を哺乳類へ投与することを含む、哺乳類における異常な細胞増殖を治療する方法。
【請求項14】
異常な細胞増殖が癌である、請求項13記載の方法。
【請求項15】
請求項1〜12のいずれか1項記載の化合物、塩、水和物又は溶媒和物、及び医薬として許容できる担体を含有する、医薬組成物。

【公表番号】特表2008−510790(P2008−510790A)
【公表日】平成20年4月10日(2008.4.10)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2007−529036(P2007−529036)
【出願日】平成17年8月15日(2005.8.15)
【国際出願番号】PCT/IB2005/002837
【国際公開番号】WO2006/021884
【国際公開日】平成18年3月2日(2006.3.2)
【出願人】(593141953)ファイザー・インク (302)
【Fターム(参考)】