プロトンポンプ阻害剤を含有する被覆微粒子
【課題】良好な薬物放出特性を有し、かつ収率よく製造しうる、ベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤を含有する口腔内崩壊錠用被覆微粒子を提供すること。さらに、保存安定性の良好なベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤の口腔内崩壊錠を提供すること。
【解決手段】ベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤と、平均粒子径３〜１０μｍの微粉状クロスポビドンを含む薬物層を球形結晶セルロース粒子上に被覆した後、不活性な中間層および腸溶皮膜層を被覆して得られる被覆微粒子、および該被覆微粒子を含む口腔内崩壊錠。
【解決手段】ベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤と、平均粒子径３〜１０μｍの微粉状クロスポビドンを含む薬物層を球形結晶セルロース粒子上に被覆した後、不活性な中間層および腸溶皮膜層を被覆して得られる被覆微粒子、および該被覆微粒子を含む口腔内崩壊錠。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、収率良く製造され、良好な薬剤放出特性を有する、口腔内崩壊錠の製造に好適なベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤の被覆微粒子およびその製造方法に関する。さらに本発明は、保存安定性に優れたベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤の口腔内崩壊錠に関する。
【背景技術】
【０００２】
ベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤は、その強力な胃酸分泌抑制作用により、胃潰瘍、十二指腸潰瘍などの治療剤として有用であり、広く使用されている。現在臨床応用されている経口用製剤は、腸溶錠もしくはカプセル剤が主であるが、近年、高齢化社会の到来や患者のコンプライアンス向上のため、水なしでも服用可能な口腔内崩壊錠を要望する声が高まっている。しかしながら、ベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤は、酸性条件下では極めて不安定な化合物であり、特に胃酸と接触すると速やかに分解されるため、製剤中の薬物の安定性を確保するとともに、腸内では薬物が良好に放出されて薬効が十分発現するよう、種々の製剤学的工夫が提案されており、例えば以下のような技術が知られている。
【０００３】
特許文献１には、マグネシウムおよび／またはカルシウムの塩基性無機塩を薬物に均一に接触させることにより安定化を図った組成物が開示されている。
【０００４】
特許文献２には、特定のアルカリ化合物と薬物を含有する核部分に１層以上の不活性な中間層を被覆し、さらにその上に腸溶皮膜を被覆した経口用製剤が開示されている。
【０００５】
上記の技術は、腸溶錠やカプセル剤に応用する場合は薬物を十分に安定化することができるが、口腔内崩壊錠の場合、服用時の口当たりなどを考慮すると、平均粒子径が約３００〜４００μｍ程度の腸溶被覆微粒子中に薬物を封入しなければならず、そうすると薬物が酸性環境に接触する可能性が必然的に増加する上、打錠時の衝撃により腸溶被覆微粒子の腸溶皮膜が多少なりとも損なわれるため、上記技術のみでは十分な薬物安定化効果を得ることができない。さらなる技術改良が必要である。
【０００６】
特許文献３には、ナトリウムまたはカリウムの水酸化物もしくは炭酸塩、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ、アルギニンアスパラギン酸塩、ヒドロキシプロピルセルロースおよびクロスポビドンから選ばれる1種以上を配合することにより安定化される組成物が開示されている。
【０００７】
特許文献４には、クロスポビドンと水酸化ナトリウムおよび／または水酸化カリウムを配合する安定化法が開示されている。
【０００８】
しかしながら、特許文献３および４に記載された腸溶錠は、４０℃、７５％ＲＨの環境下で１ヶ月保存した場合、薬物含量の大幅な低下や錠剤の変色が観察されていることから、腸溶錠よりもさらに十分な保存安定性を確保する必要のある口腔内崩壊錠用被覆微粒子へ応用可能であるとは考えにくい。
【０００９】
ベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤の口腔内崩壊錠として、唯一、臨床応用されているタケプロンOD錠（有効成分、ランソプラゾール）の製剤設計は、以下の文献により紹介されている。
【００１０】
特許文献５には、酸に不安定な生理活性物質を１０重量％以上含有する組成物が腸溶性被覆層で被覆された、平均粒径４００μｍ以下である細粒および添加剤を含有する口腔内崩壊錠が開示されているが、その腸溶性細粒は、糖を主成分とする核粒子に薬物を含む水性分散液を噴霧して製造されるため、製造工程中に核粒子の割れや造粒粒子の凝集が発生しやすく、一定の品質の造粒粒子を高収率で製造することは困難である。
【００１１】
非特許文献１には、乳糖水和物を主成分とする球形の微粒子を核とし、ランソプラゾール等を含む水性分散液を噴霧して薬物層をコーティングした後、耐胃液性を確保すべく中間層１層および腸溶皮膜層を３重に被覆して製造されたランソプラゾール含有口腔内崩壊錠が開示されているが、上記特許文献５と同様、一定の品質の腸溶性微粒子を高収率で製造することは困難と考えられる。
【００１２】
上記の通り、ベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤を含有する口腔内崩壊錠用被覆微粒子の安定化技術は未だ十分に確立されたとは言えず、また、口腔内崩壊錠用被覆微粒子を高品質かつ高収率で製造することは困難であった。
【００１３】
そこで、良好な薬物放出特性および保存安定性を有するのみならず、収率良く製造されうるベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤の口腔内崩壊錠用被覆微粒子、およびその製造方法の確立が求められている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】特開昭６２−２７７３２２号公報
【特許文献２】特開昭６２−２５８３１６号公報
【特許文献３】特開２０００−３５５５４０号公報
【特許文献４】国際公開第０１／０２８５５９号パンフレット
【特許文献５】特開２０００−２８１５６４号公報
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Chem.Pharm.Bull., 51(9), 1029-1035 (2003)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
本発明は、極めて収率よく製造され、良好な薬物放出特性を有する、口腔内崩壊錠の製造に好適なベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤の被覆微粒子およびその製造方法を提供すること、さらに、優れた保存安定性を有するベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤の口腔内崩壊錠を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を行った結果、驚くべきことに、球形結晶セルロース粒子上に、ベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤と平均粒子径３〜１０μｍの微粉状クロスポビドンを含む薬物層を被覆した後、不活性中間層および腸溶皮膜層を被覆して得られる被覆微粒子が、製造工程中に何ら問題が発生することなく収率良く製造されること、所定の条件下で効率よく薬物を放出すること、さらに前記被覆微粒子を含む口腔内崩壊錠が保存安定性に優れることを発見し、本願発明を完成するに至った。
【００１８】
すなわち、本発明の特徴は以下のとおりである。
〔１〕以下の（ａ）〜（ｄ）からなるベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤を含有する被覆微粒子。
（ａ）球形結晶セルロース粒子、
（ｂ）ベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤および微粉状クロスポビドンを含んでなる、前記（ａ）上の薬物層、
（ｃ）不活性中間層、および
（ｄ）腸溶皮膜層
〔２〕微粉状クロスポビドンの平均粒子径が３〜１０μｍである、請求項１記載の被覆微粒子。
〔３〕前記（ｂ）薬物層がさらにアルカリ化合物を含む、請求項１ないし２記載の被覆微粒子。
〔４〕アルカリ化合物が、メグルミン、Ｌ−アルギニン、酸化マグネシウム、無水リン酸水素カルシウム、炭酸マグネシウム、グリセロリン酸カルシウムおよび水酸化アルミニウム・炭酸ナトリウム共沈物からなる群から選択される、請求項３記載の被覆微粒子。
〔５〕ベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤がオメプラゾール、ラベプラゾール、ランソプラゾールまたはそれらの生理学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１ないし４記載の被覆微粒子。
〔６〕（ａ）球形結晶セルロース粒子、（ｂ）ベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤および微粉状クロスポビドンを含む前記（ａ）上の薬物層、（ｃ）不活性中間層および（ｄ）腸溶皮膜層からなるベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤を含有する被覆微粒子の製造方法であって、ベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤および微粉状クロスポビドンを含む水性分散液を球形結晶セルロース粒子に噴霧して薬物層を形成した後、不活性中間層および腸溶皮膜層を被覆してなる、前記被覆微粒子の製造方法。
〔７〕請求項１ないし５記載の被覆微粒子を含むことを特徴とする、口腔内崩壊錠。
【発明の効果】
【００１９】
本発明によれば、高収率で製造され、良好な薬物放出特性を有する、口腔内崩壊錠に好適なベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤含有被覆微粒子およびその製造方法が提供される。さらに、該被覆微粒子を含み、優れた保存安定性を有する口腔内崩壊錠が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
以下、本発明について詳細に説明する。
【００２１】
（本発明の被覆微粒子の構成成分）
本発明では、ベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤であるオメプラゾール、ラベプラゾール、ランソプラゾールまたはそれらの生理学的に許容される塩が好適に使用される。薬物の含有量は、被覆微粒子の全重量に対して、好ましくは５〜１５重量％、さらに好ましくは６〜１２重量％である。
【００２２】
本発明で使用される「球形結晶セルロース粒子」は、球形の形状を有するものであれば特に限定されないが、口腔内崩壊錠用の被覆微粒子を製造するためには、平均粒子径が５０〜３００μｍのものが好ましく、旭化成ケミカルズの製品（商品名セルフィア ＣＰ−１０２）が特に好ましい。その含有量は、被覆微粒子の全重量に対して、好ましくは５〜１５重量％、さらに好ましくは９〜１２重量％である。
【００２３】
本発明で使用される「微粉状クロスポビドン」としては、平均粒子径が３〜１０μｍの範囲を有するものであれば特に限定されない。ＢＡＳＦ社の製品（商品名Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ−Ｍ）が好適であるが、より大きな平均粒子径を有するクロスポビドンを常法により１０μｍ以下に粉砕して使用してもよい。被覆微粒子中の微粉状クロスポビドンの含有量は、１〜１０重量％が好ましく、１．５〜６重量％がさらに好ましい。
【００２４】
ここで、本発明において、平均粒子径とは、気流式分散器を用いる乾式法に基づいて測定した粒度分布における５０％累積粒径を表す。
【００２５】
本発明において、薬物層に含まれてもよいアルカリ化合物としては、製薬学的に許容しうる化合物の中から１種もしくは２種以上を適宜選択して使用することができるが、好ましくはメグルミン、Ｌ−アルギニン、グリセロリン酸カルシウム、クエン酸ナトリウム、カラギーナン、酢酸ナトリウム、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、無水リン酸水素カルシウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アルミナ・マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、含水二酸化ケイ素または水酸化アルミニウム・炭酸ナトリウム共沈物（商品名クムライト、協和化学工業）である。被覆微粒子中のアルカリ化合物の含有量は、１〜２０重量％が好ましく、２〜１５重量％がより好ましい。
【００２６】
薬物層は、さらに結合剤を含んでもよい。好ましい結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ヒプロメロースなどが挙げられるが、ヒドロキシプロピルセルロースが特に好ましく、被覆微粒子中５重量％未満の含有量で使用すればよい。
【００２７】
不活性中間層は、主として製薬学的に不活性な重合体成分から構成され、さらに、適宜、Ｄ−マンニトールなどの賦形剤やタルク他の流動化剤などを添加して、常法により、薬物層上に被覆することができる。重合体成分としては、水溶性、水不溶性のいずれでも良く、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、エチルセルロースなどが挙げられ、これらを１種もしくは２種以上組み合わせて使用してもよい。被覆微粒子中の不活性中間層の含有量は、通常、１０〜２０重量％程度である。
【００２８】
腸溶皮膜層の構成成分は特に限定されず、腸溶性ポリマー（例、セルロースアセテートフタレート、ヒプロメロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（商品名ＡＱＯＡＴ、信越化学）、メタクリル酸コポリマーＬ（商品名オイドラギットＬ、レーム社）、メタクリル酸コポリマーＬＤ（商品名オイドラギットＬ３０Ｄ−５５、レーム社）、メタクリル酸コポリマーＳ（商品名オイドラギットＳ、レーム社）など）、胃溶性ポリマー（ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート（商品名ＡＥＡ「三共」）、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（商品名オイドラギットＥ、レーム社）など）、水不溶性ポリマー（エチルセルロース、アミノアルキルメタクリラートコポリマーＲＳ（商品名オイドラギットＲＳ、レーム社）、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー（商品名オイドラギットＮＥ３０Ｄ、レーム社）など）、可塑剤（例、マクロゴール類、クエン酸トリエチル）、界面活性剤（例、ポリソルベート８０）などを、必要であれば適宜組み合わせて、常法により中間層上に被覆すればよい。通常、腸溶皮膜層は、被覆微粒子中４０〜７０重量％程度含有される。
【００２９】
（被覆微粒子の製造方法）
本発明の被覆微粒子は、いわゆる流動層造粒法を用いて製造することができる。造粒機としては、流動層造粒法に使用しうるものであれば特に限定されず、例えば、流動層造粒機(フロイント工業製、フローコーターなど)、転動流動層造粒機(パウレック製、マルチプレックスなど)、微粒子コーティング・造粒装置(パウレック製、ＳＦＰ)、遠心転動造粒コーティング装置(フロイント産業製、グラニュレックス)、複合型造粒コーティング装置(フロイント産業製、スパイラフロー)などが挙げられる。特に、転動流動層造粒機が好ましい。
具体的には、例えば、球形結晶セルロース粒子を転動流動層造粒機などに入れ、ベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤、微粉状クロスポビドン他の薬物層構成成分を含む水性分散液を噴霧して球形結晶セルロース粒子上に薬物層をコーティングし、得られた薬物層被覆粒子を乾燥後、慣用の方法を用いて不活性中間層および腸溶被膜層をコーティングすることにより、本発明の被覆微粒子を得ることができる。被覆微粒子の平均粒子径は、口中のザラツキや違和感など服用感の観点から、２５０〜４００μｍ程度であることが好ましい。
【００３０】
このようにして製造される本発明の被覆微粒子は、良好な薬物放出特性を有するのみならず、製造時に粒子凝集などのトラブルが発生することもなく高収率で所望の粒子が得られる。
【００３１】
本発明の被覆微粒子は、そのまま他の添加剤と混合した後、圧縮成形して口腔内崩壊錠を製造することができる。
あるいは、本発明の被覆微粒子に、乳糖、Ｄ−マンニトールなどの糖類や水溶性高分子類を常法によりオーバーコートした後、他の添加剤を混合して打錠してもよい。
【００３２】
本発明の被覆微粒子もしくはそのオーバーコートされた粒子の配合量は、口腔内崩壊錠の全重量に対し、好ましくは７０重量％未満、さらに好ましくは５５重量％未満である。
【００３３】
（口腔内崩壊錠）
本発明の被覆微粒子あるいはそのオーバーコートされた粒子以外に口腔内崩壊錠に使用される添加剤は特に限定されず、賦形剤、矯味剤、甘味剤、流動化剤、滑沢剤、香料、着色料などを適宜組み合わせて使用することができる。これら添加剤の含有量は特に限定されず、製剤学的に慣用の量を適宜選択すればよいが、本発明の微粒子もしくはそのオーバーコートされた粒子以外の添加剤の総量は、製剤重量に対して、３０重量％以上が好ましく、４５重量％以上がさらに好ましい。
賦形剤としては、乳糖、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、トレハロース、シクロデキストリン、トウモロコシデンプン、蔗糖、結晶セルロース、無水リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（商品名ノイシリン、富士化学工業）、合成ケイ酸アルミニウム、合成ケイ酸アルミニウム・ヒドロキシプロピルスターチ・結晶セルロース（商品名パーフィラー１０１、フロイント産業）、合成ヒドロタルサイトなどを適宜組み合わせて使用することができる。乳糖もしくはＤ−マンニトールが特に好ましい。
甘味剤の例としては、マンニトール、デンプン糖、還元麦芽糖水あめ、ソルビット、砂糖、果糖、乳糖、蜂蜜、キシリトール、エリスリトール、ソルビトール、サッカリン、甘草およびその抽出物、グリチルリチン酸、甘茶、アスパルテーム、ステビア、ソーマチン、アセスルファムＫ、スクラロースなどが挙げられる。
矯味剤としては、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酒石酸、ＤＬ−リンゴ酸、グリシン、ＤＬ−アラニンなどが挙げられる。
流動化剤および／または滑沢剤としては、例えば、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム、水素添加植物油、マイクロクリスタリンワックス、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。
着香剤としては、ストロベリー、レモン、レモンライム、オレンジ、ｌ−メントール、ハッカ油などが用いられる。
着色料としては、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、食用タール色素、天然色素などが挙げられる。
【００３４】
上記の添加剤は、粉末の状態で、あるいは、数種の添加剤の混合物を慣用の方法により造粒した後に、本発明の被覆微粒子や着香剤、滑沢剤などと混合し、圧縮成形すればよい。
【００３５】
圧縮成形の方法は特に限定されず、慣用の方法、例えば打錠機を用いて行うことができる。打錠機は、医薬品の製造に使用しうるものであればよく、ロータリー式打錠機や単発打錠機などが使用される。
【実施例】
【００３６】
以下、試験例、実施例、比較例および実験例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
【００３７】
〔試験例〕
球形結晶セルロース粒子（商品名セルフィアＣＰ−１０２、旭化成ケミカルズ製）３０重量部を転動流動層造粒機（パウレック社製、マルチプレックス ＭＰ−０１）に入れ、ランソプラゾール３０重量部、クムライト１０重量部およびヒドロキシプロピルセルロース（商品名ＨＰＣ（ＳＳＬ）、日本曹達製）１０重量部を水１８０重量部に分散させた液を噴霧しながらコーティングした。得られた薬物層被覆粒子を乾燥および分級後、ヒプロメロース（商品名ＴＣ−５ＥＷ、信越化学製）１７重量部、酸化チタン４重量部、タルク４重量部およびＤ−マンニトール１７重量部を含む中間層用コーティング液を用いて転動流動層造粒機により不活性中間層を被覆した。得られた不活性中間層被覆粒子を乾燥、分級後、オイドラギットＬ３０Ｄ−５５水分散液１９０重量部（固形分として５７重量部）、オイドラギットＮＥ３０Ｄ水分散液３０重量部（固形分として９重量部）、マクロゴール６０００を７．２重量部、モノステアリン酸グリセリン５．６重量部、ポリソルベート８０を１．２重量部、微量の三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄およびクエン酸を含む腸溶コーティング液を用いて転動流動層造粒機により腸溶皮膜層を被覆し、さらにもう１回、同様の腸溶コーティング液を用いて腸溶被覆工程を行った後、得られた粒子を乾燥、分級し、平均粒子径約３００μｍの被覆微粒子を得た。
【００３８】
また、以下の崩壊剤、クロスポビドン(商品名Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ ＸＬ−１０、アイエスピー製)、カルボキシメチルスターチナトリウム（商品名Ｐｒｉｍｏｊｅｌ、ＤＭＶ製）または低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（商品名Ｌ−ＨＰＣ ＬＨ−３２、信越化学製）各１０重量部を薬物層被覆用分散液に添加し、同様の操作によりランソプラゾールを含有する被覆微粒子を製造した。なお、クロスカルメロースナトリウム（商品名Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ、旭化成ケミカルズ製）は、アルカリ化剤と反応して薬物層被覆用分散液をゲル化するため、被覆微粒子の製造が不可能であった。
【００３９】
得られた各被覆微粒子１５０重量部に結晶セルロース５０重量部、トウモロコシデンプン５０重量部、乳糖２５重量部および甘味剤５重量部などを添加混合後、卓上型打錠機を用いて打錠し、錠剤を製造した。これらの錠剤について、日本薬局方溶出試験法第２法（パドル法）に従いＪＰ２液を用いて溶出試験を行った。結果を表１に示す。
【００４０】
【表１】
【００４１】
表１から、薬物層中に崩壊剤を含まない被覆微粒子や、カルボキシメチルスターチナトリウムまたは低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含む被覆微粒子を用いて製造された錠剤は、ＪＰ２液３０分の薬物溶出率が５０％前後と低く、１２０分経過後ですら８０〜９０％程度にとどまっているため、生体内で薬効が十分に発現しない虞がある。
それに対し、薬物層中にクロスポビドンを含む被覆微粒子を用いて製造された錠剤は、３０分で７０％、６０分でほぼ全量の薬物を放出するという優れた薬物放出特性を示した。
【００４２】
上記試験例の結果に基づき、被覆微粒子の薬物層にクロスポビドンを添加することとし、一定品質の被覆微粒子が収率よく製造されるよう、さらに検討を行った。
【００４３】
〔実施例１〕
(被覆微粒子の製造)
球形結晶セルロース粒子（セルフィアＣＰ−１０２）３０重量部を転動流動層造粒機（マルチプレックス ＭＰ−０１）に入れ、ランソプラゾール３０重量部、クムライト１０重量部、微粉状クロスポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ−Ｍ、平均粒子径３．７μｍ）１０重量部、およびヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ（ＳＳＬ））１０重量部を水１８０重量部に分散させた液を噴霧しながらコーティングした。得られた薬物層被覆粒子を乾燥および分級後、ヒプロメロース（ＴＣ−５ＥＷ）１７重量部、酸化チタン４重量部、タルク４重量部およびＤ−マンニトール１７重量部を含む中間層用コーティング液を用いて転動流動層造粒機により不活性中間層を被覆した。得られた不活性中間層被覆粒子を乾燥、分級後、オイドラギットＬ３０Ｄ−５５水分散液１９０重量部（固形分として５７重量部）、オイドラギットＮＥ３０Ｄ水分散液３０重量部（固形分として９重量部）、マクロゴール６０００を７．２重量部、モノステアリン酸グリセリン５．６重量部、ポリソルベート８０を１．２重量部、微量の三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄およびクエン酸を含む腸溶コーティング液を用いて転動流動層造粒機により腸溶皮膜層を被覆し、さらにもう１回、同様の腸溶コーティング液を用いて腸溶被覆工程を行った後、得られた粒子を乾燥、分級し、平均粒子径が約３００μｍの本発明の被覆微粒子を得た。
【００４４】
(口腔内崩壊錠)
結晶セルロース（セオラスＫＧ−８０２、旭化成ケミカルズ）１００重量部、トウモロコシデンプン１００重量部、乳糖５０重量部およびアスパルテーム８重量部を混合し、乳糖水溶液を結合液として流動層造粒機により添加剤造粒物を製造した。得られた造粒物に、上記のランソプラゾール含有被覆微粒子３００重量部、１２重量部のノイシリンＵＦＬ２、ステアリン酸マグネシウム１．２重量部および微量の着香剤を混合後、ロータリー式打錠機を用いて打圧６００ｋｇで打錠し、直径８．５ｍｍ、重量２８５ｍｇの錠剤を得た。
【００４５】
〔比較例１〜２〕
Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ−Ｍの代わりに、平均粒子径１４．１０μｍのクロスポビドン（アイエスピー製、商品名Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ ＩＮＦ−１０）または２４．０１μｍのクロスポビドン（アイエスピー製、商品名Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ ＸＬ−１０）を添加した以外は実施例１と同様の操作でランソプラゾールを含有する被覆微粒子、および該被覆微粒子を含む口腔内崩壊錠を製造した。
【００４６】
〔実験例１〕
実施例１、比較例１および比較例２の各被覆微粒子の製造工程収率や製造時のトラブルの有無を確認した。また、日本薬局方溶出試験法第２法（パドル法）に従ってＪＰ２液を用いて実施例１、比較例１および比較例２で製造した口腔内崩壊錠の溶出試験を行い、ＨＰＬＣ法により各測定ポイントにおけるランソプラゾールの溶出量を測定した。それらの結果を表２に示す。
【表２】
【００４７】
上記のとおり、口腔内崩壊錠からの薬物溶出率に関しては、被覆微粒子に使用したクロスポビドンの平均粒子径に係わらず、いずれも良好な結果が得られたが、被覆微粒子製造時の造粒機への粉末付着・残留などのトラブルは、クロスポビドンの平均粒子径が大きくなるにつれて増加し、製造工程収率が顕著に低下した。それに対し、実施例１の被覆微粒子は、全くトラブルもなく、９４．１％と非常に高い製造工程収率で製造することができた。
【００４８】
〔実施例２〕
クムライトの代わりにＬ−アルギニンを使用した他は実施例１と同様の操作により、ランソプラゾールを含有する被覆微粒子、および該被覆微粒子を含む口腔内崩壊錠（直径８．５ｍｍ、重量２８５ｍｇ）を製造した。被覆微粒子の製造時にトラブルは何ら発生せず、得られた口腔内崩壊錠の薬物溶出量は、ＪＰ１液６０分で０．６％、ＪＰ２液４５分で９３％であり、ベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤の生体内での薬効発現に必要な「耐胃液性」および「腸内での良好な薬物放出性」の両条件を満たしていた。
【００４９】
〔実施例３〜４〕
クムライトの代わりに炭酸マグネシウムまたはグリセロリン酸カルシウムを使用した他は実施例１と同様の操作により、ランソプラゾールの被覆微粒子、および該被覆微粒子を含む口腔内崩壊錠を製造した。いずれも何らトラブルもなく収率よく被覆微粒子が製造され、口腔内崩壊錠からの薬物放出特性も、実施例１および２と同様、良好であった。
【００５０】
〔実験例２〕
実施例１で製造した口腔内崩壊錠をＰＴＰシートに封入し、乾燥剤とともにアルミピロー包装後、４０℃７５％ＲＨで６ヶ月間の保存安定性試験を行い、各ポイントにおける錠剤中の主剤含量、溶出量(ＪＰ１液６０分、ＪＰ２液４５分)、および錠剤の崩壊時間を測定した。さらに、０、３、６ヶ月目の錠剤の色調を分光式色差計（ＳＥ−２０００）を用いて測定し、錠剤の色調変化を調べた。それらの結果を表３に示す。
【表２】
【００５１】
上記のとおり、本発明の口腔内崩壊錠は、４０℃７５％ＲＨの条件下で６ヶ月間保存した後であっても、主剤含量、ＪＰ１液での溶出性(耐胃液性)、ＪＰ２液の溶出性(腸内での薬物放出性)、および錠剤崩壊時間の全ての項目について製造当初とほとんど変化が無く、極めて良好な保存安定性を有することが判明した。また、ベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤を含有する製剤は、一般に、保管期間中に変色などの外観変化が発生しがちであるのに対し、本発明の口腔内崩壊錠は、表３のとおり、４０℃７５％ＲＨの条件下で６ヶ月間保管した後であっても、肉眼では判別不可能な程度の僅かな色調変化を示したのみであった。
【産業上の利用可能性】
【００５２】
良好な薬物放出特性を有し、口腔内崩壊錠の製造に好適なベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤の被覆微粒子、およびその製造方法が提供される。本発明の被覆微粒子は、何らトラブルも発生せず高収率で製造されるため、製造コストの低減が可能である。さらに、該被覆微粒子を含む本発明の口腔内崩壊錠は、極めて優れた保存安定性を有する。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、収率良く製造され、良好な薬剤放出特性を有する、口腔内崩壊錠の製造に好適なベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤の被覆微粒子およびその製造方法に関する。さらに本発明は、保存安定性に優れたベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤の口腔内崩壊錠に関する。
【背景技術】
【０００２】
ベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤は、その強力な胃酸分泌抑制作用により、胃潰瘍、十二指腸潰瘍などの治療剤として有用であり、広く使用されている。現在臨床応用されている経口用製剤は、腸溶錠もしくはカプセル剤が主であるが、近年、高齢化社会の到来や患者のコンプライアンス向上のため、水なしでも服用可能な口腔内崩壊錠を要望する声が高まっている。しかしながら、ベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤は、酸性条件下では極めて不安定な化合物であり、特に胃酸と接触すると速やかに分解されるため、製剤中の薬物の安定性を確保するとともに、腸内では薬物が良好に放出されて薬効が十分発現するよう、種々の製剤学的工夫が提案されており、例えば以下のような技術が知られている。
【０００３】
特許文献１には、マグネシウムおよび／またはカルシウムの塩基性無機塩を薬物に均一に接触させることにより安定化を図った組成物が開示されている。
【０００４】
特許文献２には、特定のアルカリ化合物と薬物を含有する核部分に１層以上の不活性な中間層を被覆し、さらにその上に腸溶皮膜を被覆した経口用製剤が開示されている。
【０００５】
上記の技術は、腸溶錠やカプセル剤に応用する場合は薬物を十分に安定化することができるが、口腔内崩壊錠の場合、服用時の口当たりなどを考慮すると、平均粒子径が約３００〜４００μｍ程度の腸溶被覆微粒子中に薬物を封入しなければならず、そうすると薬物が酸性環境に接触する可能性が必然的に増加する上、打錠時の衝撃により腸溶被覆微粒子の腸溶皮膜が多少なりとも損なわれるため、上記技術のみでは十分な薬物安定化効果を得ることができない。さらなる技術改良が必要である。
【０００６】
特許文献３には、ナトリウムまたはカリウムの水酸化物もしくは炭酸塩、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ、アルギニンアスパラギン酸塩、ヒドロキシプロピルセルロースおよびクロスポビドンから選ばれる1種以上を配合することにより安定化される組成物が開示されている。
【０００７】
特許文献４には、クロスポビドンと水酸化ナトリウムおよび／または水酸化カリウムを配合する安定化法が開示されている。
【０００８】
しかしながら、特許文献３および４に記載された腸溶錠は、４０℃、７５％ＲＨの環境下で１ヶ月保存した場合、薬物含量の大幅な低下や錠剤の変色が観察されていることから、腸溶錠よりもさらに十分な保存安定性を確保する必要のある口腔内崩壊錠用被覆微粒子へ応用可能であるとは考えにくい。
【０００９】
ベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤の口腔内崩壊錠として、唯一、臨床応用されているタケプロンOD錠（有効成分、ランソプラゾール）の製剤設計は、以下の文献により紹介されている。
【００１０】
特許文献５には、酸に不安定な生理活性物質を１０重量％以上含有する組成物が腸溶性被覆層で被覆された、平均粒径４００μｍ以下である細粒および添加剤を含有する口腔内崩壊錠が開示されているが、その腸溶性細粒は、糖を主成分とする核粒子に薬物を含む水性分散液を噴霧して製造されるため、製造工程中に核粒子の割れや造粒粒子の凝集が発生しやすく、一定の品質の造粒粒子を高収率で製造することは困難である。
【００１１】
非特許文献１には、乳糖水和物を主成分とする球形の微粒子を核とし、ランソプラゾール等を含む水性分散液を噴霧して薬物層をコーティングした後、耐胃液性を確保すべく中間層１層および腸溶皮膜層を３重に被覆して製造されたランソプラゾール含有口腔内崩壊錠が開示されているが、上記特許文献５と同様、一定の品質の腸溶性微粒子を高収率で製造することは困難と考えられる。
【００１２】
上記の通り、ベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤を含有する口腔内崩壊錠用被覆微粒子の安定化技術は未だ十分に確立されたとは言えず、また、口腔内崩壊錠用被覆微粒子を高品質かつ高収率で製造することは困難であった。
【００１３】
そこで、良好な薬物放出特性および保存安定性を有するのみならず、収率良く製造されうるベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤の口腔内崩壊錠用被覆微粒子、およびその製造方法の確立が求められている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】特開昭６２−２７７３２２号公報
【特許文献２】特開昭６２−２５８３１６号公報
【特許文献３】特開２０００−３５５５４０号公報
【特許文献４】国際公開第０１／０２８５５９号パンフレット
【特許文献５】特開２０００−２８１５６４号公報
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Chem.Pharm.Bull., 51(9), 1029-1035 (2003)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
本発明は、極めて収率よく製造され、良好な薬物放出特性を有する、口腔内崩壊錠の製造に好適なベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤の被覆微粒子およびその製造方法を提供すること、さらに、優れた保存安定性を有するベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤の口腔内崩壊錠を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を行った結果、驚くべきことに、球形結晶セルロース粒子上に、ベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤と平均粒子径３〜１０μｍの微粉状クロスポビドンを含む薬物層を被覆した後、不活性中間層および腸溶皮膜層を被覆して得られる被覆微粒子が、製造工程中に何ら問題が発生することなく収率良く製造されること、所定の条件下で効率よく薬物を放出すること、さらに前記被覆微粒子を含む口腔内崩壊錠が保存安定性に優れることを発見し、本願発明を完成するに至った。
【００１８】
すなわち、本発明の特徴は以下のとおりである。
〔１〕以下の（ａ）〜（ｄ）からなるベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤を含有する被覆微粒子。
（ａ）球形結晶セルロース粒子、
（ｂ）ベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤および微粉状クロスポビドンを含んでなる、前記（ａ）上の薬物層、
（ｃ）不活性中間層、および
（ｄ）腸溶皮膜層
〔２〕微粉状クロスポビドンの平均粒子径が３〜１０μｍである、請求項１記載の被覆微粒子。
〔３〕前記（ｂ）薬物層がさらにアルカリ化合物を含む、請求項１ないし２記載の被覆微粒子。
〔４〕アルカリ化合物が、メグルミン、Ｌ−アルギニン、酸化マグネシウム、無水リン酸水素カルシウム、炭酸マグネシウム、グリセロリン酸カルシウムおよび水酸化アルミニウム・炭酸ナトリウム共沈物からなる群から選択される、請求項３記載の被覆微粒子。
〔５〕ベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤がオメプラゾール、ラベプラゾール、ランソプラゾールまたはそれらの生理学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１ないし４記載の被覆微粒子。
〔６〕（ａ）球形結晶セルロース粒子、（ｂ）ベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤および微粉状クロスポビドンを含む前記（ａ）上の薬物層、（ｃ）不活性中間層および（ｄ）腸溶皮膜層からなるベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤を含有する被覆微粒子の製造方法であって、ベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤および微粉状クロスポビドンを含む水性分散液を球形結晶セルロース粒子に噴霧して薬物層を形成した後、不活性中間層および腸溶皮膜層を被覆してなる、前記被覆微粒子の製造方法。
〔７〕請求項１ないし５記載の被覆微粒子を含むことを特徴とする、口腔内崩壊錠。
【発明の効果】
【００１９】
本発明によれば、高収率で製造され、良好な薬物放出特性を有する、口腔内崩壊錠に好適なベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤含有被覆微粒子およびその製造方法が提供される。さらに、該被覆微粒子を含み、優れた保存安定性を有する口腔内崩壊錠が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
以下、本発明について詳細に説明する。
【００２１】
（本発明の被覆微粒子の構成成分）
本発明では、ベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤であるオメプラゾール、ラベプラゾール、ランソプラゾールまたはそれらの生理学的に許容される塩が好適に使用される。薬物の含有量は、被覆微粒子の全重量に対して、好ましくは５〜１５重量％、さらに好ましくは６〜１２重量％である。
【００２２】
本発明で使用される「球形結晶セルロース粒子」は、球形の形状を有するものであれば特に限定されないが、口腔内崩壊錠用の被覆微粒子を製造するためには、平均粒子径が５０〜３００μｍのものが好ましく、旭化成ケミカルズの製品（商品名セルフィア ＣＰ−１０２）が特に好ましい。その含有量は、被覆微粒子の全重量に対して、好ましくは５〜１５重量％、さらに好ましくは９〜１２重量％である。
【００２３】
本発明で使用される「微粉状クロスポビドン」としては、平均粒子径が３〜１０μｍの範囲を有するものであれば特に限定されない。ＢＡＳＦ社の製品（商品名Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ−Ｍ）が好適であるが、より大きな平均粒子径を有するクロスポビドンを常法により１０μｍ以下に粉砕して使用してもよい。被覆微粒子中の微粉状クロスポビドンの含有量は、１〜１０重量％が好ましく、１．５〜６重量％がさらに好ましい。
【００２４】
ここで、本発明において、平均粒子径とは、気流式分散器を用いる乾式法に基づいて測定した粒度分布における５０％累積粒径を表す。
【００２５】
本発明において、薬物層に含まれてもよいアルカリ化合物としては、製薬学的に許容しうる化合物の中から１種もしくは２種以上を適宜選択して使用することができるが、好ましくはメグルミン、Ｌ−アルギニン、グリセロリン酸カルシウム、クエン酸ナトリウム、カラギーナン、酢酸ナトリウム、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、無水リン酸水素カルシウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アルミナ・マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、含水二酸化ケイ素または水酸化アルミニウム・炭酸ナトリウム共沈物（商品名クムライト、協和化学工業）である。被覆微粒子中のアルカリ化合物の含有量は、１〜２０重量％が好ましく、２〜１５重量％がより好ましい。
【００２６】
薬物層は、さらに結合剤を含んでもよい。好ましい結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ヒプロメロースなどが挙げられるが、ヒドロキシプロピルセルロースが特に好ましく、被覆微粒子中５重量％未満の含有量で使用すればよい。
【００２７】
不活性中間層は、主として製薬学的に不活性な重合体成分から構成され、さらに、適宜、Ｄ−マンニトールなどの賦形剤やタルク他の流動化剤などを添加して、常法により、薬物層上に被覆することができる。重合体成分としては、水溶性、水不溶性のいずれでも良く、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、エチルセルロースなどが挙げられ、これらを１種もしくは２種以上組み合わせて使用してもよい。被覆微粒子中の不活性中間層の含有量は、通常、１０〜２０重量％程度である。
【００２８】
腸溶皮膜層の構成成分は特に限定されず、腸溶性ポリマー（例、セルロースアセテートフタレート、ヒプロメロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（商品名ＡＱＯＡＴ、信越化学）、メタクリル酸コポリマーＬ（商品名オイドラギットＬ、レーム社）、メタクリル酸コポリマーＬＤ（商品名オイドラギットＬ３０Ｄ−５５、レーム社）、メタクリル酸コポリマーＳ（商品名オイドラギットＳ、レーム社）など）、胃溶性ポリマー（ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート（商品名ＡＥＡ「三共」）、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（商品名オイドラギットＥ、レーム社）など）、水不溶性ポリマー（エチルセルロース、アミノアルキルメタクリラートコポリマーＲＳ（商品名オイドラギットＲＳ、レーム社）、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー（商品名オイドラギットＮＥ３０Ｄ、レーム社）など）、可塑剤（例、マクロゴール類、クエン酸トリエチル）、界面活性剤（例、ポリソルベート８０）などを、必要であれば適宜組み合わせて、常法により中間層上に被覆すればよい。通常、腸溶皮膜層は、被覆微粒子中４０〜７０重量％程度含有される。
【００２９】
（被覆微粒子の製造方法）
本発明の被覆微粒子は、いわゆる流動層造粒法を用いて製造することができる。造粒機としては、流動層造粒法に使用しうるものであれば特に限定されず、例えば、流動層造粒機(フロイント工業製、フローコーターなど)、転動流動層造粒機(パウレック製、マルチプレックスなど)、微粒子コーティング・造粒装置(パウレック製、ＳＦＰ)、遠心転動造粒コーティング装置(フロイント産業製、グラニュレックス)、複合型造粒コーティング装置(フロイント産業製、スパイラフロー)などが挙げられる。特に、転動流動層造粒機が好ましい。
具体的には、例えば、球形結晶セルロース粒子を転動流動層造粒機などに入れ、ベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤、微粉状クロスポビドン他の薬物層構成成分を含む水性分散液を噴霧して球形結晶セルロース粒子上に薬物層をコーティングし、得られた薬物層被覆粒子を乾燥後、慣用の方法を用いて不活性中間層および腸溶被膜層をコーティングすることにより、本発明の被覆微粒子を得ることができる。被覆微粒子の平均粒子径は、口中のザラツキや違和感など服用感の観点から、２５０〜４００μｍ程度であることが好ましい。
【００３０】
このようにして製造される本発明の被覆微粒子は、良好な薬物放出特性を有するのみならず、製造時に粒子凝集などのトラブルが発生することもなく高収率で所望の粒子が得られる。
【００３１】
本発明の被覆微粒子は、そのまま他の添加剤と混合した後、圧縮成形して口腔内崩壊錠を製造することができる。
あるいは、本発明の被覆微粒子に、乳糖、Ｄ−マンニトールなどの糖類や水溶性高分子類を常法によりオーバーコートした後、他の添加剤を混合して打錠してもよい。
【００３２】
本発明の被覆微粒子もしくはそのオーバーコートされた粒子の配合量は、口腔内崩壊錠の全重量に対し、好ましくは７０重量％未満、さらに好ましくは５５重量％未満である。
【００３３】
（口腔内崩壊錠）
本発明の被覆微粒子あるいはそのオーバーコートされた粒子以外に口腔内崩壊錠に使用される添加剤は特に限定されず、賦形剤、矯味剤、甘味剤、流動化剤、滑沢剤、香料、着色料などを適宜組み合わせて使用することができる。これら添加剤の含有量は特に限定されず、製剤学的に慣用の量を適宜選択すればよいが、本発明の微粒子もしくはそのオーバーコートされた粒子以外の添加剤の総量は、製剤重量に対して、３０重量％以上が好ましく、４５重量％以上がさらに好ましい。
賦形剤としては、乳糖、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、トレハロース、シクロデキストリン、トウモロコシデンプン、蔗糖、結晶セルロース、無水リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（商品名ノイシリン、富士化学工業）、合成ケイ酸アルミニウム、合成ケイ酸アルミニウム・ヒドロキシプロピルスターチ・結晶セルロース（商品名パーフィラー１０１、フロイント産業）、合成ヒドロタルサイトなどを適宜組み合わせて使用することができる。乳糖もしくはＤ−マンニトールが特に好ましい。
甘味剤の例としては、マンニトール、デンプン糖、還元麦芽糖水あめ、ソルビット、砂糖、果糖、乳糖、蜂蜜、キシリトール、エリスリトール、ソルビトール、サッカリン、甘草およびその抽出物、グリチルリチン酸、甘茶、アスパルテーム、ステビア、ソーマチン、アセスルファムＫ、スクラロースなどが挙げられる。
矯味剤としては、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酒石酸、ＤＬ−リンゴ酸、グリシン、ＤＬ−アラニンなどが挙げられる。
流動化剤および／または滑沢剤としては、例えば、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム、水素添加植物油、マイクロクリスタリンワックス、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。
着香剤としては、ストロベリー、レモン、レモンライム、オレンジ、ｌ−メントール、ハッカ油などが用いられる。
着色料としては、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、食用タール色素、天然色素などが挙げられる。
【００３４】
上記の添加剤は、粉末の状態で、あるいは、数種の添加剤の混合物を慣用の方法により造粒した後に、本発明の被覆微粒子や着香剤、滑沢剤などと混合し、圧縮成形すればよい。
【００３５】
圧縮成形の方法は特に限定されず、慣用の方法、例えば打錠機を用いて行うことができる。打錠機は、医薬品の製造に使用しうるものであればよく、ロータリー式打錠機や単発打錠機などが使用される。
【実施例】
【００３６】
以下、試験例、実施例、比較例および実験例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
【００３７】
〔試験例〕
球形結晶セルロース粒子（商品名セルフィアＣＰ−１０２、旭化成ケミカルズ製）３０重量部を転動流動層造粒機（パウレック社製、マルチプレックス ＭＰ−０１）に入れ、ランソプラゾール３０重量部、クムライト１０重量部およびヒドロキシプロピルセルロース（商品名ＨＰＣ（ＳＳＬ）、日本曹達製）１０重量部を水１８０重量部に分散させた液を噴霧しながらコーティングした。得られた薬物層被覆粒子を乾燥および分級後、ヒプロメロース（商品名ＴＣ−５ＥＷ、信越化学製）１７重量部、酸化チタン４重量部、タルク４重量部およびＤ−マンニトール１７重量部を含む中間層用コーティング液を用いて転動流動層造粒機により不活性中間層を被覆した。得られた不活性中間層被覆粒子を乾燥、分級後、オイドラギットＬ３０Ｄ−５５水分散液１９０重量部（固形分として５７重量部）、オイドラギットＮＥ３０Ｄ水分散液３０重量部（固形分として９重量部）、マクロゴール６０００を７．２重量部、モノステアリン酸グリセリン５．６重量部、ポリソルベート８０を１．２重量部、微量の三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄およびクエン酸を含む腸溶コーティング液を用いて転動流動層造粒機により腸溶皮膜層を被覆し、さらにもう１回、同様の腸溶コーティング液を用いて腸溶被覆工程を行った後、得られた粒子を乾燥、分級し、平均粒子径約３００μｍの被覆微粒子を得た。
【００３８】
また、以下の崩壊剤、クロスポビドン(商品名Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ ＸＬ−１０、アイエスピー製)、カルボキシメチルスターチナトリウム（商品名Ｐｒｉｍｏｊｅｌ、ＤＭＶ製）または低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（商品名Ｌ−ＨＰＣ ＬＨ−３２、信越化学製）各１０重量部を薬物層被覆用分散液に添加し、同様の操作によりランソプラゾールを含有する被覆微粒子を製造した。なお、クロスカルメロースナトリウム（商品名Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ、旭化成ケミカルズ製）は、アルカリ化剤と反応して薬物層被覆用分散液をゲル化するため、被覆微粒子の製造が不可能であった。
【００３９】
得られた各被覆微粒子１５０重量部に結晶セルロース５０重量部、トウモロコシデンプン５０重量部、乳糖２５重量部および甘味剤５重量部などを添加混合後、卓上型打錠機を用いて打錠し、錠剤を製造した。これらの錠剤について、日本薬局方溶出試験法第２法（パドル法）に従いＪＰ２液を用いて溶出試験を行った。結果を表１に示す。
【００４０】
【表１】
【００４１】
表１から、薬物層中に崩壊剤を含まない被覆微粒子や、カルボキシメチルスターチナトリウムまたは低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含む被覆微粒子を用いて製造された錠剤は、ＪＰ２液３０分の薬物溶出率が５０％前後と低く、１２０分経過後ですら８０〜９０％程度にとどまっているため、生体内で薬効が十分に発現しない虞がある。
それに対し、薬物層中にクロスポビドンを含む被覆微粒子を用いて製造された錠剤は、３０分で７０％、６０分でほぼ全量の薬物を放出するという優れた薬物放出特性を示した。
【００４２】
上記試験例の結果に基づき、被覆微粒子の薬物層にクロスポビドンを添加することとし、一定品質の被覆微粒子が収率よく製造されるよう、さらに検討を行った。
【００４３】
〔実施例１〕
(被覆微粒子の製造)
球形結晶セルロース粒子（セルフィアＣＰ−１０２）３０重量部を転動流動層造粒機（マルチプレックス ＭＰ−０１）に入れ、ランソプラゾール３０重量部、クムライト１０重量部、微粉状クロスポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ−Ｍ、平均粒子径３．７μｍ）１０重量部、およびヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ（ＳＳＬ））１０重量部を水１８０重量部に分散させた液を噴霧しながらコーティングした。得られた薬物層被覆粒子を乾燥および分級後、ヒプロメロース（ＴＣ−５ＥＷ）１７重量部、酸化チタン４重量部、タルク４重量部およびＤ−マンニトール１７重量部を含む中間層用コーティング液を用いて転動流動層造粒機により不活性中間層を被覆した。得られた不活性中間層被覆粒子を乾燥、分級後、オイドラギットＬ３０Ｄ−５５水分散液１９０重量部（固形分として５７重量部）、オイドラギットＮＥ３０Ｄ水分散液３０重量部（固形分として９重量部）、マクロゴール６０００を７．２重量部、モノステアリン酸グリセリン５．６重量部、ポリソルベート８０を１．２重量部、微量の三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄およびクエン酸を含む腸溶コーティング液を用いて転動流動層造粒機により腸溶皮膜層を被覆し、さらにもう１回、同様の腸溶コーティング液を用いて腸溶被覆工程を行った後、得られた粒子を乾燥、分級し、平均粒子径が約３００μｍの本発明の被覆微粒子を得た。
【００４４】
(口腔内崩壊錠)
結晶セルロース（セオラスＫＧ−８０２、旭化成ケミカルズ）１００重量部、トウモロコシデンプン１００重量部、乳糖５０重量部およびアスパルテーム８重量部を混合し、乳糖水溶液を結合液として流動層造粒機により添加剤造粒物を製造した。得られた造粒物に、上記のランソプラゾール含有被覆微粒子３００重量部、１２重量部のノイシリンＵＦＬ２、ステアリン酸マグネシウム１．２重量部および微量の着香剤を混合後、ロータリー式打錠機を用いて打圧６００ｋｇで打錠し、直径８．５ｍｍ、重量２８５ｍｇの錠剤を得た。
【００４５】
〔比較例１〜２〕
Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ−Ｍの代わりに、平均粒子径１４．１０μｍのクロスポビドン（アイエスピー製、商品名Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ ＩＮＦ−１０）または２４．０１μｍのクロスポビドン（アイエスピー製、商品名Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ ＸＬ−１０）を添加した以外は実施例１と同様の操作でランソプラゾールを含有する被覆微粒子、および該被覆微粒子を含む口腔内崩壊錠を製造した。
【００４６】
〔実験例１〕
実施例１、比較例１および比較例２の各被覆微粒子の製造工程収率や製造時のトラブルの有無を確認した。また、日本薬局方溶出試験法第２法（パドル法）に従ってＪＰ２液を用いて実施例１、比較例１および比較例２で製造した口腔内崩壊錠の溶出試験を行い、ＨＰＬＣ法により各測定ポイントにおけるランソプラゾールの溶出量を測定した。それらの結果を表２に示す。
【表２】
【００４７】
上記のとおり、口腔内崩壊錠からの薬物溶出率に関しては、被覆微粒子に使用したクロスポビドンの平均粒子径に係わらず、いずれも良好な結果が得られたが、被覆微粒子製造時の造粒機への粉末付着・残留などのトラブルは、クロスポビドンの平均粒子径が大きくなるにつれて増加し、製造工程収率が顕著に低下した。それに対し、実施例１の被覆微粒子は、全くトラブルもなく、９４．１％と非常に高い製造工程収率で製造することができた。
【００４８】
〔実施例２〕
クムライトの代わりにＬ−アルギニンを使用した他は実施例１と同様の操作により、ランソプラゾールを含有する被覆微粒子、および該被覆微粒子を含む口腔内崩壊錠（直径８．５ｍｍ、重量２８５ｍｇ）を製造した。被覆微粒子の製造時にトラブルは何ら発生せず、得られた口腔内崩壊錠の薬物溶出量は、ＪＰ１液６０分で０．６％、ＪＰ２液４５分で９３％であり、ベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤の生体内での薬効発現に必要な「耐胃液性」および「腸内での良好な薬物放出性」の両条件を満たしていた。
【００４９】
〔実施例３〜４〕
クムライトの代わりに炭酸マグネシウムまたはグリセロリン酸カルシウムを使用した他は実施例１と同様の操作により、ランソプラゾールの被覆微粒子、および該被覆微粒子を含む口腔内崩壊錠を製造した。いずれも何らトラブルもなく収率よく被覆微粒子が製造され、口腔内崩壊錠からの薬物放出特性も、実施例１および２と同様、良好であった。
【００５０】
〔実験例２〕
実施例１で製造した口腔内崩壊錠をＰＴＰシートに封入し、乾燥剤とともにアルミピロー包装後、４０℃７５％ＲＨで６ヶ月間の保存安定性試験を行い、各ポイントにおける錠剤中の主剤含量、溶出量(ＪＰ１液６０分、ＪＰ２液４５分)、および錠剤の崩壊時間を測定した。さらに、０、３、６ヶ月目の錠剤の色調を分光式色差計（ＳＥ−２０００）を用いて測定し、錠剤の色調変化を調べた。それらの結果を表３に示す。
【表２】
【００５１】
上記のとおり、本発明の口腔内崩壊錠は、４０℃７５％ＲＨの条件下で６ヶ月間保存した後であっても、主剤含量、ＪＰ１液での溶出性(耐胃液性)、ＪＰ２液の溶出性(腸内での薬物放出性)、および錠剤崩壊時間の全ての項目について製造当初とほとんど変化が無く、極めて良好な保存安定性を有することが判明した。また、ベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤を含有する製剤は、一般に、保管期間中に変色などの外観変化が発生しがちであるのに対し、本発明の口腔内崩壊錠は、表３のとおり、４０℃７５％ＲＨの条件下で６ヶ月間保管した後であっても、肉眼では判別不可能な程度の僅かな色調変化を示したのみであった。
【産業上の利用可能性】
【００５２】
良好な薬物放出特性を有し、口腔内崩壊錠の製造に好適なベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤の被覆微粒子、およびその製造方法が提供される。本発明の被覆微粒子は、何らトラブルも発生せず高収率で製造されるため、製造コストの低減が可能である。さらに、該被覆微粒子を含む本発明の口腔内崩壊錠は、極めて優れた保存安定性を有する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の（ａ）〜（ｄ）からなるベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤を含有する被覆微粒子。
（ａ）球形結晶セルロース粒子、
（ｂ）ベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤および微粉状クロスポビドンを含んでなる、前記（ａ）上の薬物層、
（ｃ）不活性中間層、および
（ｄ）腸溶皮膜層
【請求項２】
微粉状クロスポビドンの平均粒子径が３〜１０μｍである、請求項１記載の被覆微粒子。
【請求項３】
前記（ｂ）薬物層がさらにアルカリ化合物を含む、請求項１記載の被覆微粒子。
【請求項４】
アルカリ化合物が、メグルミン、Ｌ−アルギニン、酸化マグネシウム、無水リン酸水素カルシウム、炭酸マグネシウム、グリセロリン酸カルシウムおよび水酸化アルミニウム・炭酸ナトリウム共沈物からなる群から選択される、請求項３記載の被覆微粒子。
【請求項５】
ベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤が、オメプラゾール、ラベプラゾール、ランソプラゾールまたはそれらの生理学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１ないし４記載の被覆微粒子。
【請求項６】
（ａ）球形結晶セルロース粒子、（ｂ）ベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤および微粉状クロスポビドンを含んでなる前記（ａ）上の薬物層、（ｃ）不活性中間層および（ｄ）腸溶皮膜層、からなるベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤を含有する被覆微粒子の製造方法であって、微粉状クロスポビドンおよびベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤を含む水性分散液を球形結晶セルロース粒子上に噴霧して薬物層を形成した後、不活性中間層および腸溶皮膜層を被覆してなる、前記被覆微粒子の製造方法。
【請求項７】
請求項１ないし５記載の被覆微粒子を含むことを特徴とする、口腔内崩壊錠。
【請求項１】
以下の（ａ）〜（ｄ）からなるベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤を含有する被覆微粒子。
（ａ）球形結晶セルロース粒子、
（ｂ）ベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤および微粉状クロスポビドンを含んでなる、前記（ａ）上の薬物層、
（ｃ）不活性中間層、および
（ｄ）腸溶皮膜層
【請求項２】
微粉状クロスポビドンの平均粒子径が３〜１０μｍである、請求項１記載の被覆微粒子。
【請求項３】
前記（ｂ）薬物層がさらにアルカリ化合物を含む、請求項１記載の被覆微粒子。
【請求項４】
アルカリ化合物が、メグルミン、Ｌ−アルギニン、酸化マグネシウム、無水リン酸水素カルシウム、炭酸マグネシウム、グリセロリン酸カルシウムおよび水酸化アルミニウム・炭酸ナトリウム共沈物からなる群から選択される、請求項３記載の被覆微粒子。
【請求項５】
ベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤が、オメプラゾール、ラベプラゾール、ランソプラゾールまたはそれらの生理学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１ないし４記載の被覆微粒子。
【請求項６】
（ａ）球形結晶セルロース粒子、（ｂ）ベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤および微粉状クロスポビドンを含んでなる前記（ａ）上の薬物層、（ｃ）不活性中間層および（ｄ）腸溶皮膜層、からなるベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤を含有する被覆微粒子の製造方法であって、微粉状クロスポビドンおよびベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤を含む水性分散液を球形結晶セルロース粒子上に噴霧して薬物層を形成した後、不活性中間層および腸溶皮膜層を被覆してなる、前記被覆微粒子の製造方法。
【請求項７】
請求項１ないし５記載の被覆微粒子を含むことを特徴とする、口腔内崩壊錠。
【公開番号】特開２００９−２５６３４４（Ｐ２００９−２５６３４４Ａ）
【公開日】平成２１年１１月５日（２００９．１１．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−７４４６６（Ｐ２００９−７４４６６）
【出願日】平成２１年３月２５日（２００９．３．２５）
【出願人】（０００２０９０４９）沢井製薬株式会社 (24)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年１１月５日（２００９．１１．５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年３月２５日（２００９．３．２５）
【出願人】（０００２０９０４９）沢井製薬株式会社 (24)
【Ｆターム（参考）】
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