本明細書において記載されるのは、プロミニン−１ペプチドＤＲＶＱＲＱＴＴＴＶＶＡ（配列番号１）のペプチドアナログであって、配列番号１のペプチドと比較して、増強された再生および／または血管新生活性を有し、内皮細胞へのＶＥＧＦの結合を増大させ、および／または創傷治癒活性を増大させるものである。本明細書において提供されるのは、これらのペプチドアナログを含む融合タンパク質および組成物、ならびにその使用である。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｂ＃）（ＶｎＱｎＲｎＱｎＴｎＴｃＴｃＶｃＶｃＡｎ）（Ｚ＃）のアミノ酸配列式を有する分子から本質的になる単離されたペプチドであって、
式中、Ｖｎ、Ｑｎ、Ｒｎ、Ｑｎ、ＴｎおよびＡｎは、アミノ酸Ｖ、Ｑ、Ｒ、ＴおよびＡならびにそれらの非保存的および保存的アミノ酸置換を表わし；
式中、ＴｃおよびＶｃは、アミノ酸ＴおよびＶならびにその保存的置換を表わし；
式中、ＢおよびＺは、既知の２０個のアミノ酸またはその誘導体のいずれかであり；
式中、「＃」は、ＢおよびＸの各々について独立して０〜２０で変化する数であり；
および式中、前記ペプチドは、ＶＥＧＦに結合するか、in vivoアッセイにおいて細胞へのＶＥＧＦ結合を増強する。
【請求項２】
ＤＲＶＱＸＱＴＴＴＶＶＡ（配列番号２）のアミノ酸配列を有する分子から本質的になる単離されたペプチドであって、式中、単離されたペプチドの位置５におけるアミノ酸Ｘは、アルギニンより疎水性である、前記単離されたペプチド。
【請求項３】
配列ＤＲＶＱＸＱＴＴＴＶＶＡ（配列番号２）の位置５におけるアミノ酸Ｘが、バリン、イソロイシン、グルタミン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、システイン、プロリン、アラニン、グリシン、またはアルギニンよりも疎水性であるこれらのアミノ酸のいずれかのバリアントからなる群より選択される、請求項２の単離されたペプチド。
【請求項４】
アミノ酸配列ＤＲＶＱＡＱＴＴＴＶＶＡ（配列番号３）、ＤＲＶＱＶＱＴＴＴＶＶＡ（配列番号４）、ＤＲＶＱＱＱＴＴＴＶＶＡ（配列番号５）およびＤＲＶＱＭＱＴＴＴＶＶＡ（配列番号６）からなる群より選択される分子から本質的になる、請求項３の単離されたペプチド。
【請求項５】
ＤＲＶＱＲＪＴＴＴＶＶＡ（配列番号４８）のアミノ酸配列を有する分子から本質的になる単離されたペプチドであって、該単離されたペプチドの位置６におけるアミノ酸Ｊは、グルタミンよりも疎水性である、前記単離されたペプチド。
【請求項６】
配列ＤＲＶＱＲＪＴＴＴＶＶＡ（配列番号４８）の位置５におけるアミノ酸Ｊが、バリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、システイン、プロリン、アラニン、グリシン、またはグルタミンよりも疎水性であるこれらのアミノ酸のいずれかのバリアントからなる群より選択される、請求項５の単離されたペプチド。
【請求項７】
アミノ酸配列ＤＲＶＱＲＱＴＴＴＶＶＡ（配列番号１）、ＲＶＱＲＱＴＴＴＶＶＡＧ（配列番号２９）、ＶＱＲＱＴＴＴＶＶＡＧＩ（配列番号３０）、ＤＲＶＱＶＱＴＴＴＶＶＡ（配列番号４）、ＤＲＶＱＭＱＴＴＴＶＶＡ（配列番号５）、ＤＲＶＱＱＱＴＴＴＶＶＡ（配列番号６）、ＤＡＶＱＲＱＴＴＴＶＶＡ（配列番号３９）、ＤＲＡＱＲＱＴＴＴＶＶＡ（配列番号４０）、ＤＲＶＡＲＱＴＴＴＶＶＡ（配列番号４１）、ＤＲＶＱＡＱＴＴＴＶＶＡ（配列番号３）、ＤＲＶＱＲＡＴＴＴＶＶＡ（配列番号１１）、ＤＲＶＱＲＱＡＴＴＶＶＡ（配列番号４２）およびＤＲＶＱＲＱＴＴＴＶＶＧ（配列番号４７）からなる群より選択される分子から本質的になる、請求項３の単離されたペプチド。
【請求項８】
再生活性を有する、請求項１〜７のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項９】
in vitroアッセイにおいてＶＥＧＦに結合する、請求項１〜８のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項１０】
血管新生を促進する、請求項１〜９のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項１１】
保存的アミノ酸置換をさらに含み、in vitroアッセイにおいてＶＥＧＦに結合する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項１２】
内皮細胞へのＶＥＧＦの結合を増強する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項１３】
血管新生促進因子の存在下において血管新生を増強する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項１４】
血管新生促進因子の存在下において細胞遊走を増強する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の単離されたペプチド。
【請求項１５】
神経成長刺激活性を有する、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の単離されたペプチド。
【請求項１６】
環状ペプチドである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項１７】
環状ペプチドが、式Ｃ（Ｂｎ）（ＤＲＶＱＸＱＴＴＴＶＶＡ）（Ｚｎ）Ｃ（配列番号７）またはＡＣ（Ｂｎ）（ＤＲＶＱＸＱＴＴＴＶＶＡ）（Ｚｎ）Ｃ（配列番号８）を有し、式中、アミノ酸Ｘは、アルギニンより疎水性である任意のアミノ酸であり、ＢおよびＺは、既知の２０個のアミノ酸またはそれらの誘導体のいずれかであり、「ｎ」は０〜２０で変化する数であり、（Ｚｎ）および（Ｂｎ）は環状ペプチドにおいてスペーサーとして用いられる、請求項１６のいずれか１つのペプチド。
【請求項１８】
ペプチドがポリマーに接合している、請求項１〜１７のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項１９】
接合
１〜６アミノ酸のアミノ酸残基の内部欠失または挿入が存在する、請求項１〜１８のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項２０】
異種のペプチドまたはポリペプチドに融合した請求項１〜１９のいずれか一項に記載のペプチドを含む、融合タンパク質。
【請求項２１】
薬学的に受容可能なキャリアと請求項１〜２０のいずれか一項に記載のペプチドとを含む組成物。
【請求項２２】
必要とする組織において細胞の増殖を促進する方法であって、前記組織を請求項２１の組成物と接触させることを含む、前記方法。
【請求項２３】
必要とする組織において血管新生を促進する方法であって、前記組織を請求項２１の組成物と接触させることを含む、前記方法。
【請求項２４】
創傷治癒の促進、熱傷、組織修復、骨修復、妊娠促進、心筋梗塞、心肥大、勃起不全の処置、血圧の調節、疾患または外傷後の血管再生、組織移植、または組織工学によるコンストラクトの背景において適用される、請求項２２または２３の方法。
【請求項２５】
創傷治癒を促進する方法であって、前記創傷を請求項１〜２０のいずれか一項に記載のペプチド、環状ペプチドまたは融合タンパク質と接触させることを含み、それにより創傷治癒が前記ペプチドまたは融合タンパク質の不在下における創傷治癒と比較して増強される、前記方法。
【請求項２６】
神経保護を必要とする個体において神経保護または神経再生を促進する方法であって、神経細胞を請求項２０の組成物と接触させることを含み、前記接触させることが、該接触させることの不在下において生じる神経細胞死と比較して、神経細胞死を予防するかもしくは遅延させる、または前記接触させることが、神経の成長を促進することにより神経再生を促進する、前記方法。
【請求項２７】
必要とする組織において細胞の増殖を促進するための、請求項１〜２０のいずれか一項に記載のペプチドの使用。
【請求項２８】
必要とする組織において血管新生を促進するための、請求項１〜２０のいずれか一項に記載のペプチドの使用。
【請求項２９】
創傷治癒を促進するための、請求項１〜２０のいずれか一項に記載のペプチドの使用。
【請求項３０】
神経保護を必要とする個体に対して神経保護または神経再生を促進するための、請求項１〜２０のいずれか一項に記載のペプチドの使用。
【請求項３１】
必要とする組織において細胞の増殖を促進するための医薬の製造のための、請求項１〜２０のいずれか一項に記載のペプチドの使用。
【請求項３２】
必要とする組織において血管新生を促進するための医薬の製造のための、請求項１〜２０のいずれか一項に記載のペプチドの使用。
【請求項３３】
創傷治癒を促進するための医薬の製造のための、請求項１〜２０のいずれか一項に記載のペプチドの使用。
【請求項３４】
神経保護を必要とする個体に対して神経保護または神経再生を促進するための医薬の製造のための、請求項１〜２０のいずれか一項に記載のペプチドの使用。

【図１Ａ】

【図１Ｂ】

【図２Ａ】

【図２Ｂ】

【図３Ａ】

【図３Ｂ】

【図４Ａ】

【図４Ｂ】

【図５】

【図６Ａ】

【図６Ｂ】

【図７】

【図８Ａ】

【図８Ｂ】

【図９Ａ】

【図９Ｂ】

【図９Ｃ】

【図１０Ａ】

【図１０Ｂ】

【図１１】

【図１２】

【図１３】

【公表番号】特表２０１３−５１８１１９（Ｐ２０１３−５１８１１９Ａ）
【公表日】平成２５年５月２０日（２０１３．５．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５５１２８９（Ｐ２０１２−５５１２８９）
【出願日】平成２３年１月２７日（２０１１．１．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０２２７４９
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０９４４３０
【国際公開日】平成２３年８月４日（２０１１．８．４）
【出願人】（５９６１１５６８７）チルドレンズ　メディカル　センター　コーポレーション (25)
【Ｆターム（参考）】