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プロリルオリゴペプチダーゼ阻害剤
説明

プロリルオリゴペプチダーゼ阻害剤

【課題】プロリルオリゴペプチダーゼ阻害剤の提供。
【解決手段】一般式(1)


(上記式中、Rは水素原子、アルキル基などを示し、Xはカルボニル基などを示し、Y及びZは水素原子、スルホン酸基、などを示し、Qは−(CH−(nは0〜3を示す)を示す。)で表される化合物。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
一般式(1)
【化1】


(式中、Rは水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、低級アルケニル基、低級アルキルアミノ基、アリールアミノ基、ヘテロアリールアミノ基、低級アルコキシ基、アリールオキシ基、ピロリジニル基、N−保護ピロリジニル基、ベンジル基、又はベンジルオキシ基を示し、それぞれの基は置換されてもよく、置換される場合には低級アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、低級アルコキシ基、ベンジルオキシ基、アリールオキシ基、水酸基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、N−保護アミノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、チオール基、低級アルキルチオ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、カルバモイル基、低級アルキルアミノカルボニル基、又はアリールアミノカルボニル基で置換される。Xはカルボニル基(−CO−)、チオカルボニル基(−CS−)、又はスルホニル基(−SO−)を示す。Y及びZは同一又は異なっていてよく、水素原子、スルホン酸基、低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、低級アシル基、アリールカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、シクロアルカンカルボニル基、低級アルケニルカルボニル基、低級アルキルアミノカルボニル基、又はアリールアミノカルボニル基を示し、それぞれの基は置換されてもよく、置換される場合には低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、低級アルコキシ基、アリールオキシ基、ベンジルオキシ基、ニトロ基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、N−保護アミノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、又はシアノ基で置換される。Qは−(CH−(nは0〜3を示す)を示す。)で表されるα−アシルアミノ−N−(ジアミノホスフィニル)ラクタム誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分とするプロリルオリゴペプチダーゼ阻害剤。
【請求項2】
一般式(1)において、Rは水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、低級アルケニル基、低級アルキルアミノ基、アリールアミノ基、ヘテロアリールアミノ基、低級アルコキシ基、アリールオキシ基、ピロリジニル基、N−保護ピロリジニル基、ベンジル基、又はベンジルオキシ基を示し、それぞれの基は置換されてもよく、置換される場合には低級アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、低級アルコキシ基、ベンジルオキシ基、アリールオキシ基、水酸基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、N−保護アミノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、チオール基、低級アルキルチオ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、カルバモイル基、低級アルキルアミノカルボニル基、及びアリールアミノカルボニル基からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換され、Xはカルボニル基(−CO−)又はスルホニル基(−SO−)を示す請求項1記載のプロリルオリゴペプチダーゼ阻害剤。
【請求項3】
一般式(1)において、Rは低級アルキル基、ベンジル基、又はベンジルオキシ基を示し、低級アルキル基並びにベンジル基は置換されてもよく、低級アルキル基が置換される場合にはアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、アリールオキシ基、アルキルチオ基、及びN−保護アミノ基からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換され、ベンジル基が置換される場合には低級アルコキシ基又はニトロ基で置換され、Xはカルボニル基(−CO−)又はスルホニル基(−SO−)を示す請求項1記載のプロリルオリゴペプチダーゼ阻害剤。
【請求項4】
一般式(1)において、Rは低級アルキル基、ベンジル基、又はベンジルオキシ基を示し、低級アルキル基並びにベンジル基は置換されてもよく、低級アルキル基が置換される場合にはアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、アリールオキシ基、アルキルチオ基、及びN−保護アミノ基からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換され、ベンジル基が置換される場合には低級アルコキシ基又はニトロ基で置換され、Xはカルボニル基(−CO−)を示す請求項1記載のプロリルオリゴペプチダーゼ阻害剤。
【請求項5】
一般式(1)において、Rは低級アルキル基又はベンジルオキシ基を示し、低級アルキル基は置換されてもよく、置換される場合にはフェニル基、メトキシフェニル基、ニトロフェニル基、インドリル基、シクロヘキシル基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基からなる群から選択される1〜2個の置換基で置換され、Xはカルボニル基(−CO−)を示す請求項1記載のプロリルオリゴペプチダーゼ阻害剤。
【請求項6】
一般式(1)において、Rは低級アルキル基又はベンジルオキシ基を示し、低級アルキル基は置換されてもよく、置換される場合にはフェニル基、メトキシフェニル基、ニトロフェニル基、インドリル基、シクロヘキシル基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基からなる群から選択される1〜2個の置換基で置換され、Xはカルボニル基(−CO−)を示し、Y及びZはどちらか一方は水素原子を示し、他方はスルホン酸基、低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、低級アシル基、アリールカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、シクロアルカンカルボニル基、低級アルケニルカルボニル基、低級アルキルアミノカルボニル基、又はアリールアミノカルボニル基を示し、それぞれの基は置換されてもよく、置換される場合には低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、低級アルコキシ基、アリールオキシ基、ベンジルオキシ基、ニトロ基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、N−保護アミノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、又はシアノ基で置換される請求項1記載のプロリルオリゴペプチダーゼ阻害剤。
【請求項7】
一般式(1)において、Rは低級アルキル基又はベンジルオキシ基を示し、低級アルキル基は置換されてもよく、置換される場合にはフェニル基、メトキシフェニル基、ニトロフェニル基、インドリル基、シクロヘキシル基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基からなる群から選択される1〜2個の置換基で置換され、Xはカルボニル基(−CO−)を示し、Y及びZはどちらか一方は水素原子を示し、他方はスルホン酸基、低級アシル基、アリールカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、シクロアルカンカルボニル基、低級アルケニルカルボニル基、又はアリールアミノカルボニル基を示し、それぞれの基は置換されてもよく、置換される場合には低級アルキル基、アリール基、低級アルコキシ基、アリールオキシ基、ベンジルオキシ基、ニトロ基、ハロゲン原子、又は水酸基で置換される請求項1記載のプロリルオリゴペプチダーゼ阻害剤。
【請求項8】
一般式(1)において、Rは低級アルキル基又はベンジルオキシ基を示し、低級アルキル基は置換されてもよく、置換される場合にはフェニル基、メトキシフェニル基、ニトロフェニル基、インドリル基、シクロヘキシル基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基からなる群から選択される1〜2個の置換基で置換され、Xはカルボニル基(−CO−)を示し、Y及びZはどちらか一方は水素原子を示し、他方はスルホン酸基、低級アシル基、又はアリールアミノカルボニル基を示し、低級アシル基及びアリールアミノカルボニル基は置換されてもよく、置換される場合には低級アルコキシ基、アリールオキシ基、ベンジルオキシ基、ハロゲン原子、又は水酸基で置換される請求項1記載のプロリルオリゴペプチダーゼ阻害剤。
【請求項9】
一般式(1)において、Rは低級アルキル基又はベンジルオキシ基を示し、低級アルキル基は置換されてもよく、置換される場合にはフェニル基、メトキシフェニル基、ニトロフェニル基、インドリル基、シクロヘキシル基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基からなる群から選択される1〜2個の置換基で置換され、Xはカルボニル基(−CO−)を示し、Y及びZはどちらか一方は水素原子を示し、他方はスルホン酸基、低級アシル基、又はフェニルアミノカルボニル基を示し、低級アシル基は置換されてもよく、置換される場合にはフェノキシ基、又はベンジルオキシ基で置換される請求項1記載のプロリルオリゴペプチダーゼ阻害剤。
【請求項10】
一般式(1)において、Rは低級アルキル基又はベンジルオキシ基を示し、低級アルキル基は置換されてもよく、置換される場合にはフェニル基、メトキシフェニル基、ニトロフェニル基、インドリル基、シクロヘキシル基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基からなる群から選択される1〜2個の置換基で置換され、Xはカルボニル基(−CO−)を示し、Y及びZはどちらか一方は水素原子を示し、他方はスルホン酸基、低級アシル基、又はフェニルアミノカルボニル基を示し、低級アシル基は置換されてもよく、置換される場合にはフェノキシ基、又はベンジルオキシ基で置換され、Qは−(CH−を示す請求項1記載のプロリルオリゴペプチダーゼ阻害剤。
【請求項11】
一般式(1)において、Rはベンジルオキシ基を示すか、又はフェニル基、メトキシフェニル基、ニトロフェニル基、インドリル基、シクロヘキシル基、及びベンジルオキシカルボニルアミノ基からなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されているメチル基又はエチル基を示し、Xはカルボニル基(−CO−)を示し、Y及びZはどちらか一方は水素原子を示し、他方はスルホン酸基、フェノキシアセチル基、ベンジルオキシアセチル基、又はフェニルアミノカルボニル基を示し、Qは−(CH−を示す請求項1記載のプロリルオリゴペプチダーゼ阻害剤。
【請求項12】
記憶及び認識障害を改善又は治療するための請求項1〜11のいずれか一項に記載のプロリルオリゴペプチダーゼ阻害剤。
【請求項13】
記憶及び認識障害が健忘症である請求項12記載のプロリルオリゴペプチダーゼ阻害剤。
【請求項14】
記憶及び認識障害が痴呆症である請求項12記載のプロリルオリゴペプチダーゼ阻害剤。
【請求項15】
シャガス病を予防又は治療するための請求項1〜11のいずれか一項に記載のプロリルオリゴペプチダーゼ阻害剤。
【請求項16】
トリパノゾーマの細胞内への感染を阻害するための請求項15記載のプロリルオリゴペプチダーゼ阻害剤。
【請求項17】
一般式(1)
【化2】


(式中、Rは水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、低級アルケニル基、低級アルキルアミノ基、アリールアミノ基、ヘテロアリールアミノ基、低級アルコキシ基、アリールオキシ基、ピロリジニル基、N−保護ピロリジニル基、ベンジル基、又はベンジルオキシ基を示し、それぞれの基は置換されてもよく、置換される場合には低級アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、低級アルコキシ基、ベンジルオキシ基、アリールオキシ基、水酸基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、N−保護アミノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、チオール基、低級アルキルチオ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、カルバモイル基、低級アルキルアミノカルボニル基、又はアリールアミノカルボニル基で置換される。Xはカルボニル基(−CO−)、チオカルボニル基(−CS−)、又はスルホニル基(−SO−)を示す。Y及びZは同一又は異なっていてよく、水素原子、スルホン酸基、低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、低級アシル基、アリールカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、シクロアルカンカルボニル基、低級アルケニルカルボニル基、低級アルキルアミノカルボニル基、又はアリールアミノカルボニル基を示し、それぞれの基は置換されてもよく、置換される場合には低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、低級アルコキシ基、アリールオキシ基、ベンジルオキシ基、ニトロ基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、N−保護アミノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、又はシアノ基で置換される。Qは−(CH−(nは0〜3を示す)を示す。但し、Rがベンジルオキシ基、Xがカルボニル基(−CO−)であり、かつY及びZの両方が水素原子の組み合わせと、Y及びZの一方が水素原子で他方がスルホン酸基の組み合わせである化合物群は除く。)で表されるα−アシルアミノ−N−(ジアミノホスフィニル)ラクタム誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項18】
一般式(1)において、Rは水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、低級アルケニル基、低級アルキルアミノ基、アリールアミノ基、ヘテロアリールアミノ基、低級アルコキシ基、アリールオキシ基、ピロリジニル基、N−保護ピロリジニル基、ベンジル基、又はベンジルオキシ基を示し、それぞれの基は置換されてもよく、置換される場合には低級アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、低級アルコキシ基、ベンジルオキシ基、アリールオキシ基、水酸基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、N−保護アミノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、チオール基、低級アルキルチオ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、カルバモイル基、低級アルキルアミノカルボニル基、及びアリールアミノカルボニル基からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換され、Xはカルボニル基(−CO−)又はスルホニル基(−SO−)を示す請求項17記載のα−アシルアミノ−N−(ジアミノホスフィニル)ラクタム誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項19】
一般式(1)において、Rは低級アルキル基、ベンジル基、又はベンジルオキシ基を示し、低級アルキル基並びにベンジル基は置換されてもよく、低級アルキル基が置換される場合にはアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、アリールオキシ基、アルキルチオ基、及びN−保護アミノ基からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換され、ベンジル基が置換される場合には低級アルコキシ基又はニトロ基で置換されることを示し、Xはカルボニル基(−CO−)又はスルホニル基(−SO−)を示す請求項17記載のα−アシルアミノ−N−(ジアミノホスフィニル)ラクタム誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項20】
一般式(1)において、Rは低級アルキル基、ベンジル基、又はベンジルオキシ基を示し、低級アルキル基並びにベンジル基は置換されてもよく、低級アルキル基が置換される場合にはアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、アリールオキシ基、アルキルチオ基、及びN−保護アミノ基からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換され、ベンジル基が置換される場合には低級アルコキシ基又はニトロ基で置換され、Xはカルボニル基(−CO−)を示す請求項17記載のα−アシルアミノ−N−(ジアミノホスフィニル)ラクタム誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項21】
一般式(1)において、Rは低級アルキル基又はベンジルオキシ基を示し、低級アルキル基は置換されてもよく、置換される場合にはフェニル基、メトキシフェニル基、ニトロフェニル基、インドリル基、シクロヘキシル基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基からなる群から選択される1〜2個の置換基で置換され、Xはカルボニル基(−CO−)を示す請求項17記載のα−アシルアミノ−N−(ジアミノホスフィニル)ラクタム誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項22】
一般式(1)において、Rは低級アルキル基又はベンジルオキシ基を示し、低級アルキル基は置換されてもよく、置換される場合にはフェニル基、メトキシフェニル基、ニトロフェニル基、インドリル基、シクロヘキシル基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基からなる群から選択される1〜2個の置換基で置換され、Xはカルボニル基(−CO−)を示し、Y及びZはどちらか一方は水素原子を示し、他方はスルホン酸基、低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、低級アシル基、アリールカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、シクロアルカンカルボニル基、低級アルケニルカルボニル基、低級アルキルアミノカルボニル基、又はアリールアミノカルボニル基を示し、それぞれの基は置換されてもよく、置換される場合には低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、低級アルコキシ基、アリールオキシ基、ベンジルオキシ基、ニトロ基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、N−保護アミノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、又はシアノ基で置換される請求項17記載のα−アシルアミノ−N−(ジアミノホスフィニル)ラクタム誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項23】
一般式(1)において、Rは低級アルキル基又はベンジルオキシ基を示し、低級アルキル基は置換されてもよく、置換される場合にはフェニル基、メトキシフェニル基、ニトロフェニル基、インドリル基、シクロヘキシル基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基からなる群から選択される1〜2個の置換基で置換され、Xはカルボニル基(−CO−)を示し、Y及びZはどちらか一方は水素原子を示し、他方はスルホン酸基、低級アシル基、アリールカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、シクロアルカンカルボニル基、低級アルケニルカルボニル基、又はアリールアミノカルボニル基を示し、それぞれの基は置換されてもよく、置換される場合には低級アルキル基、アリール基、低級アルコキシ基、アリールオキシ基、ベンジルオキシ基、ニトロ基、ハロゲン原子、又は水酸基で置換される請求項17記載のα−アシルアミノ−N−(ジアミノホスフィニル)ラクタム誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項24】
一般式(1)において、Rは低級アルキル基又はベンジルオキシ基を示し、低級アルキル基は置換されてもよく、置換される場合にはフェニル基、メトキシフェニル基、ニトロフェニル基、インドリル基、シクロヘキシル基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基からなる群から選択される1〜2個の置換基で置換され、Xはカルボニル基(−CO−)を示し、Y及びZはどちらか一方は水素原子を示し、他方はスルホン酸基、低級アシル基、又はアリールアミノカルボニル基を示し、低級アシル基及びアリールアミノカルボニル基は置換されてもよく、置換される場合には低級アルコキシ基、アリールオキシ基、ベンジルオキシ基、ハロゲン原子、又は水酸基で置換される請求項17記載のα−アシルアミノ−N−(ジアミノホスフィニル)ラクタム誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項25】
一般式(1)において、Rは低級アルキル基又はベンジルオキシ基を示し、低級アルキル基は置換されてもよく、置換される場合にはフェニル基、メトキシフェニル基、ニトロフェニル基、インドリル基、シクロヘキシル基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基からなる群から選択される1〜2個の置換基で置換され、Xはカルボニル基(−CO−)を示し、Y及びZはどちらか一方は水素原子を示し、他方はスルホン酸基、低級アシル基、又はフェニルアミノカルボニル基を示し、低級アシル基は置換されてもよく、置換される場合にはフェノキシ基、又はベンジルオキシ基で置換されることを示す請求項17記載のα−アシルアミノ−N−(ジアミノホスフィニル)ラクタム誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項26】
一般式(1)において、Rは低級アルキル基又はベンジルオキシ基を示し、低級アルキル基は置換されてもよく、置換される場合にはフェニル基、メトキシフェニル基、ニトロフェニル基、インドリル基、シクロヘキシル基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基からなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されることを示し、Xはカルボニル基(−CO−)を示し、Y及びZはどちらか一方は水素原子を示し、他方はスルホン酸基、低級アシル基、又はフェニルアミノカルボニル基を示し、低級アシル基は置換されてもよく、置換される場合にはフェノキシ基、又はベンジルオキシ基で置換される、Qは−(CH−を示す請求項17記載のα−アシルアミノ−N−(ジアミノホスフィニル)ラクタム誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項27】
一般式(1)において、Rはベンジルオキシ基を示すか、又はフェニル基、メトキシフェニル基、ニトロフェニル基、インドリル基、シクロヘキシル基、及びベンジルオキシカルボニルアミノ基からなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されているメチル基又はエチル基を示し、Xはカルボニル基(−CO−)を示し、Y及びZはどちらか一方は水素原子を示し、他方はスルホン酸基、フェノキシアセチル基、ベンジルオキシアセチル基、又はフェニルアミノカルボニル基を示し、Qは−(CH−を示す請求項17記載のα−アシルアミノ−N−(ジアミノホスフィニル)ラクタム誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項28】
請求項17〜27のいずれか一項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分とする哺乳動物の医薬品又は疾病の予防若しくは治療剤。

【公開番号】特開2011−37874(P2011−37874A)
【公開日】平成23年2月24日(2011.2.24)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2010−224513(P2010−224513)
【出願日】平成22年10月4日(2010.10.4)
【分割の表示】特願2005−514106(P2005−514106)の分割
【原出願日】平成16年9月22日(2004.9.22)
【出願人】(000004086)日本化薬株式会社 (921)
【出願人】(000173913)財団法人微生物化学研究会 (29)
【Fターム(参考)】