【課題】本発明は、実用上十分な酵素阻害活性および生体内安定性を有し、かつ構造的に新規な薬剤を提供することを課題とする。
【解決手段】下記一般式（Ｉ）のプロリンアミド誘導体：
【化１】



ｎ：０〜２の整数、
Ａ：炭素原子、窒素原子、
破線：存在しないか、または単結合、
Ｒ１：−ＣＨ（ＮＨＣＯＯＣ２Ｈ５）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３ 等
Ｒ２：Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、
Ｒ３：−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２ 等

を有効成分とすることによって、経口吸収性に優れ、トロンビン、トリプシン等の蛋白分解酵素に対し強い阻害活性を有し、経口抗凝固剤や膵疾患に対する治療薬として利用することができる。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規なプロリン誘導体に関し、更に詳しくは蛋白分解酵素阻害活性を有するプロリン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩及びそれらを有効成分とする蛋白分解酵素阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
生体内には種々の蛋白分解酵素が存在していることは周知のとおりであり、例えばトロンビン、Ｘａ因子、IXａ因子、 VIIａ因子、トリプシン、プラスミン、組織プラスミノーゲンアクチベーター、カリクレイン、補体中のＣ１酵素あるいはＣ３／Ｃ５コンベルターゼ、トリプターゼなどの一群のセリンプロテアーゼが知られている。さらにこれらの蛋白分解酵素が何らかの理由によって異常に活性化されると種々の疾患をひき起こす事も知られている。従ってこれらの蛋白分解酵素に対して阻害活性を示す物質は臨床治療薬として有用である。例えば、抗トロンビン剤、抗Ｘａ因子剤、抗 VIIａ因子剤は血栓症の治療に有用であり、抗トリプシン剤は膵炎の治療に有用であり、抗プラスミン剤は止血剤、抗アレルギー剤、抗炎症剤として有用であり、抗カリクレイン剤は炎症、潰瘍の治療剤として有用であり、抗補体剤は腎炎あるいはリウマチなどの治療剤として有用である。従来よりこのような作用を有する蛋白分解酵素阻害剤の開発が進められているが、蛋白分解酵素阻害活性、生体内での安定性などの点で医薬品として実用に供するには十分ではなかった。例えば、アルギニン誘導体を含むトリペプチド誘導体が蛋白分解酵素阻害剤として知られている。即ちＤ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アリギナールはトロンビン阻害剤として知られている（非特許文献１）が、生体内では比較的不安定である（非特許文献２）。さらに同じくアルギナール誘導体（特許文献１）あるいはアミジノフェニルアラニン誘導体（非特許文献３）が蛋白分解酵素阻害剤として報告されているが、その阻害活性は低い。
【０００３】
【特許文献１】特開平４−８９４９８号公報
【非特許文献１】Ｆｏｌｉａ Ｈａｅｍａｔｏｌ．，１０９，２２（１９８２）
【非特許文献２】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３３，１７２９（１９９０）
【非特許文献３】Ｔｈｒｏｍｂ．Ｒｅｓ．，１７，４２５（１９８０）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、実用上十分な酵素阻害活性および生体内安定性を有し、かつ構造的に新規な薬剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは上記の実情に鑑み、実用上十分な酵素阻害活性および生体内安定性を有し、かつ構造的に新規な薬剤につき探索を重ねてきた結果、特定のプロリンアミド誘導体が所望の目的を達成し得ることを見出し、本発明を完成するに至った。
【発明の効果】
【０００６】
本発明のプロリンアミド誘導体またはその塩は、トロンビン、トリプシン等の蛋白分解酵素に対し強い阻害活性を有する。また経口吸収性にも優れることから、本発明の化合物は経口の抗トロンビン剤すなわち経口抗凝固剤、もしくは経口抗トリプシン剤すなわち膵炎等の膵疾患に対する治療薬等として有効である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
すなわち本発明の要旨は下記に関する。
（１）下記一般式（Ｉ）
【０００８】
【化１】

【０００９】
〔上記式中で、Ａは炭素原子または窒素原子を表し、ｎは０〜２の整数を表し、破線は存在しないかまたは単結合を表す。
【化２】

｛ＤおよびＥはそれぞれ独立して、単結合または分枝していてもよいＣ₁ 〜Ｃ₆のアルキレン基を表す。
【００１０】
Ｒ⁴ はＣ₁ 〜Ｃ₆ のアルキル基、−ＯＲ⁶ （Ｒ⁶ は水素原子、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ のアルキル基、置換基を有していてもよいＣ₆ 〜Ｃ₁₀のアリール基、置換基を有していてもよいＣ₃ 〜Ｃ₈ のシクロアルキル基または置換基を有していてもよいＣ₇〜Ｃ₁₂のアラルキル基を表す）、−ＳＲ⁷ （Ｒ⁷ はＣ₁ 〜Ｃ₆ のアルキル基、置換基を有していてもよいＣ₆ 〜Ｃ₁₀のアリール基、置換基を有していてもよいＣ₃ 〜Ｃ₈ のシクロアルキル基または置換基を有していてもよいＣ₇ 〜Ｃ₁₂のアラルキル基を表す）、−ＳＯＲ⁸ （Ｒ⁸ は置換基を有していてもよいＣ₆ 〜Ｃ₁₀のアリール基または置換基を有していてもよいＣ₃ 〜Ｃ₈ のシクロアルキル基を表す）、−ＳＯ₂ Ｒ⁹ （Ｒ⁹ は置換基を有していてもよいＣ₆ 〜Ｃ₁₀のアリール基または置換基を有していてもよいＣ₃ 〜Ｃ₈ のシクロアルキル基を表す）、−ＣＯＲ¹⁰（Ｒ¹⁰はヒドロキシル基、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ のアルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ₆ 〜Ｃ₁₀のアリール基または置換基を有していてもよいＣ₃ 〜Ｃ₈ のシクロアルキル基を表す）、−ＮＨＲ¹¹（Ｒ¹¹はＣ₁ 〜Ｃ₆ のアルキル基、置換基を有していてもよいＣ₆ 〜Ｃ₁₀のアリール基、置換基を有していてもよいＣ₃〜Ｃ₈ のシクロアルキル基または置換基を有していてもよいＣ₇ 〜Ｃ₁₂のアラルキル基を表す）、−ＮＨＣＯＲ¹²（Ｒ¹²はＣ₁ 〜Ｃ₆ のアルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ₆ 〜Ｃ₁₀のアリール基、置換基を有していてもよいＣ₃ 〜Ｃ₈ のシクロアルキル基または置換基を有していてもよいＣ₇ 〜Ｃ₁₂のアラルキルオキシ基を表す）、−ＮＨＳＯ₂ Ｒ¹³（Ｒ¹³はＣ₁ 〜Ｃ₆ のアルキル基、置換基を有していてもよいＣ₆ 〜Ｃ₁₀のアリール基、置換基を有していてもよいＣ₃ 〜Ｃ₈ のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ₇ 〜Ｃ₁₂のアラルキル基または置換基を有していてもよい５〜１０員環の複素環残基を表す）、置換基を有していてもよいＣ₆ 〜Ｃ₁₀のアリール基、置換基を有していてもよいＣ₃ 〜Ｃ₈ のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい５〜１０員環の複素環残基または−ＳｉＲ¹⁴Ｒ¹⁵Ｒ¹⁶（Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶は、それぞれ独立してＣ₁ 〜Ｃ₆ のアルキル基を表す）を表す。
【００１１】
Ｒ⁵ は−ＯＲ¹⁷（Ｒ¹⁷は水素原子、−ＳｉＲ²²Ｒ²³Ｒ²⁴（Ｒ²²、Ｒ²³およびＲ²⁴は、それぞれ独立してＣ₁ 〜Ｃ₆ のアルキル基を表す）、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ のアルキル基または置換基を有していてもよい５〜１０員環の複素環残基を表す）、−ＯＣＯＲ¹⁸（Ｒ¹⁸は水素原子、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ のアルキル基、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ のアルコキシ基、アミノ基、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ のアルキルアミノ基、Ｃ₂ 〜Ｃ₁₂のジアルキルアミノ基またはＣ₂ 〜Ｃ₇ のアルケニルアミノ基を表す）、−ＮＨＲ¹⁹（Ｒ¹⁹は水素原子、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ のアルキル基または置換基を有していてもよいＣ₇ 〜Ｃ₁₂のアラルキル基を表す）、−ＮＨＣＯＲ²⁰（Ｒ²⁰は水素原子、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ のアルキル基、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ のハロアルキル基、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ のアルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ₃ 〜Ｃ₈ のシクロアルキル基、Ｃ₂ 〜Ｃ₇ のカルボキシアルキルオキシ基、Ｃ₂ 〜Ｃ₇ のアルケニルオキシ基、置換基を有していてもよいＣ₆ 〜Ｃ₁₀のアリール基、置換基を有していてもよいＣ₆ 〜Ｃ₁₀のアリールオキシ基、Ｃ₃〜Ｃ₉ のアルコキシカルボニルアルコキシ基、Ｃ₂ 〜Ｃ₁₂のジアルキルアミノ基または置換基を有していてもよいＣ₇ 〜Ｃ₁₂のアラルキルオキシ基を表す）または−ＮＨＳＯ₂ Ｒ²¹（Ｒ²¹はＣ₁ 〜Ｃ₆ のアルキル基、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ のハロアルキル基、Ｃ₂ 〜Ｃ₇ のカルボキシアルキル基、置換基を有していてもよいＣ₆ 〜Ｃ₁₀のアリール基、Ｃ₃ 〜Ｃ₉ のアルコキシカルボニルアルキル基または置換基を有していてもよいＣ₇ 〜Ｃ₁₂のアラルキル基を表す）を表す。
【００１２】
ｍは０または１を表す。｝を表し、Ｒ² は水素原子またはＣ₁ 〜Ｃ₆ のアルキル基を表し、Ｒ³ は−Ｃ（＝ＮＲ²⁵）ＮＨ₂ （Ｒ²⁵は水素原子、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ のアルキル基、Ｃ₂ 〜Ｃ₇ のアシル基、Ｃ₂ 〜Ｃ₇ のアシルオキシ基、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ のアルコキシ基、Ｃ₂ 〜Ｃ₇ のアルコキシカルボニル基、Ｃ₂ 〜Ｃ₇ のアルコキシカルボニルオキシ基、ヒドロキシル基またはＣ₂ 〜Ｃ₇ のヒドロキシアルキルカルボニルオキシ基を表す）、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ²⁵）ＮＨ₂ （Ｒ²⁵は前記定義に同じ）または−ＮＨＲ²⁶（Ｒ²⁶は水素原子、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ のアルキル基、Ｃ₂ 〜Ｃ₇ のアシル基、Ｃ₂ 〜Ｃ₇ のアルコキシカルボニル基または５−Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルキル−１，３−ジオキソール−２−オン−４−イルメチル基を表す）を表す。但し、Ａが窒素原子を表すとき、Ｒ³ は−Ｃ（＝ＮＲ²⁵）ＮＨ₂ （Ｒ²⁵は前記定義に同じ。）を表すものとする〕で表されるプロリンアミド誘導体もしくはその塩またはそれらの水和物。
【００１３】
（２） ５〜１０員環の複素環残基が酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個有し、環を構成する総原子数が５〜１０のものである上記（１）に記載の化合物。
【００１４】
（３） 置換基がＣ₁ 〜Ｃ₆ のアルキル基、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ のハロアルキル基、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ のアルコキシ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ₂ 〜Ｃ₇ のカルボキシアルキル基、Ｃ₂ 〜Ｃ₇ のカルボキシアルキルオキシ基、Ｃ₂ 〜Ｃ₇ のアシル基、Ｃ₂ 〜Ｃ₇ のアシルオキシ基、Ｃ₂ 〜Ｃ₇ のアルコキシカルボニル基、Ｃ₂ 〜Ｃ₇ のアルコキシカルボニルオキシ基、Ｃ₈ 〜Ｃ₁₃のアラルキルオキシカルボニル基、Ｃ₃ 〜Ｃ₉ のアルコキシカルボニルアルコキシ基およびハロゲン原子の中から選ばれる基である上記（１）または（２）に記載の化合物。
【００１５】
（４） Ａが炭素原子である、上記（１）〜（３）のいずれかに記載の化合物。
【００１６】
（５） ｎが１または２であり、
【化３】

｛ＤおよびＥはそれぞれ独立して、単結合または分枝していてもよいＣ₁ 〜Ｃ₆のアルキレン基を表す。Ｒ⁴ はＣ₁ 〜Ｃ₆ のアルキル基：−ＯＲ⁶ （Ｒ⁶ はＣ₁ 〜Ｃ₆ のアルキル基；Ｃ₁ 〜Ｃ₆ のアルキル基、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ₂ 〜Ｃ₇ のアルコキシカルボニル基、Ｃ₂ 〜Ｃ₇ のカルボキシアルキル基、Ｃ₂ 〜Ｃ₇ のアシル基、Ｃ₂ 〜Ｃ₇ のアシルオキシ基、Ｃ₂ 〜Ｃ₇ のアルコキシカルボニルオキシ基、Ｃ₃ 〜Ｃ₉ のアルコキシカルボニルアルコキシ基およびベンジルオキシカルボニル基からなる群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよいＣ₆ 〜Ｃ₁₀のアリール基；またはＣ₁ 〜Ｃ₆ のアルキル基、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ₂ 〜Ｃ₇ のアルコキシカルボニル基、Ｃ₂ 〜Ｃ₇ のカルボキシアルキル基、Ｃ₂ 〜Ｃ₇ のアシル基、Ｃ₂ 〜Ｃ₇ のアシルオキシ基、Ｃ₂ 〜Ｃ₇ のアルコキシカルボニルオキシ基、Ｃ₃ 〜Ｃ₉ のアルコキシカルボニルアルコキシ基およびベンジルオキシカルボニル基からなる群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよいＣ₇ 〜Ｃ₁₂のアラルキル基を表す）：−ＳＲ⁷ （Ｒ⁷ はＣ₁ 〜Ｃ₆ のアルキル基；Ｃ₁ 〜Ｃ₆ のアルキル基、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ₂ 〜Ｃ₇ のアルコキシカルボニル基、Ｃ₂ 〜Ｃ₇ のカルボキシアルキル基、Ｃ₂ 〜Ｃ₇ のアシル基、Ｃ₂ 〜Ｃ₇ のアシルオキシ基、Ｃ₂ 〜Ｃ₇ のアルコキシカルボニルオキシ基、Ｃ₃ 〜Ｃ₉ のアルコキシカルボニルアルコキシ基およびベンジルオキシカルボニル基からなる群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよいＣ₆ 〜Ｃ₁₀のアリール基；またはＣ₁ 〜Ｃ₆ のアルキル基、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ₂ 〜Ｃ₇ のアルコキシカルボニル基、Ｃ₂ 〜Ｃ₇のカルボキシアルキル基、Ｃ₂ 〜Ｃ₇ のアシル基、Ｃ₂ 〜Ｃ₇ のアシルオキシ基、Ｃ₂ 〜Ｃ₇ のアルコキシカルボニルオキシ基、Ｃ₃ 〜Ｃ₉ のアルコキシカルボニルアルコキシ基およびベンジルオキシカルボニル基からなる群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよいＣ₇ 〜Ｃ₁₂のアラルキル基を表す）：−ＣＯＯＨ：Ｃ₁ 〜Ｃ₆ のアルキル基、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ₂ 〜Ｃ₇ のアルコキシカルボニル基、Ｃ₂ 〜Ｃ₇ のカルボキシアルキル基、Ｃ₂ 〜Ｃ₇ のアシル基、Ｃ₂ 〜Ｃ₇ のアシルオキシ基、Ｃ₂ 〜Ｃ₇ のアルコキシカルボニルオキシ基、Ｃ₃ 〜Ｃ₉ のアルコキシカルボニルアルコキシ基およびベンジルオキシカルボニル基からなる群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよいＣ₆ 〜Ｃ₁₀のアリール基：Ｃ₃ 〜Ｃ₈ のシクロアルキル基：または−ＳｉＲ¹⁴Ｒ¹⁵Ｒ¹⁶（Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶は、それぞれ独立してＣ₁ 〜Ｃ₆ のアルキル基を表す）を表す。Ｒ⁵ は−ＯＨ、−ＯＣＯＲ¹⁸（Ｒ¹⁸はＣ₁ 〜Ｃ₆ のアルコキシ基またはＣ₂ 〜Ｃ₇ のアルケニルアミノ基を表す）、−ＮＨ₂ 、−ＮＨＣＯＲ²⁰（Ｒ²⁰はＣ₁ 〜Ｃ₆ のアルコキシ基、Ｃ₆ 〜Ｃ₁₀のアリールオキシ基、Ｃ₃ 〜Ｃ₉ のアルコキシカルボニルアルコキシ基、Ｃ₂ 〜Ｃ₁₂のジアルキルアミノ基またはＣ₇ 〜Ｃ₁₂のアラルキルオキシ基を表す）または−ＮＨＳＯ₂ Ｒ²¹（Ｒ²¹はＣ₁ 〜Ｃ₆ のアルキル基、Ｃ₂ 〜Ｃ₇ のカルボキシアルキル基、Ｃ₆ 〜Ｃ₁₀のアリール基、Ｃ₃ 〜Ｃ₉ のアルコキシカルボニルアルキル基またはＣ₇ 〜Ｃ₁₂のアラルキル基を表す）を表す。ｍは０または１を表す。｝であり、Ｒ² が水素原子であり、Ｒ³ が−Ｃ（＝ＮＲ²⁵）ＮＨ₂ （Ｒ²⁵は水素原子、Ｃ₂ 〜Ｃ₇ のアルコキシカルボニル基またはヒドロキシル基を表す）、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ²⁵）ＮＨ₂ （Ｒ²⁵は前記定義に同じ）または−ＮＨＲ²⁶（Ｒ²⁶は水素原子、Ｃ₂ 〜Ｃ₇ のアルコキシカルボニル基または５−Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルキル−１，３−ジオキソール−２−オン−４−イルメチル基を表す）である上記（１）または（４）に記載の化合物。
【００１７】
（６） ｎが１であり、
【化４】

｛ＤおよびＥはそれぞれ独立して、単結合または分枝していてもよいＣ₁ 〜Ｃ₆のアルキレン基を表す。Ｒ⁴ はＣ₁ 〜Ｃ₆ のアルキル基；−ＯＲ⁶ （Ｒ⁶ はＣ₁ 〜Ｃ₆ のアルキル基、ハロゲン原子、カルボキシル基、Ｃ₂ 〜Ｃ₇ のカルボキシアルキル基およびベンジルオキシカルボニル基からなる群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよいＣ₆ 〜Ｃ₁₀のアリール基またはＣ₇ 〜Ｃ₁₂のアラルキル基を表す）；−ＳＲ⁷ （Ｒ⁷ はＣ₁ 〜Ｃ₆ のアルキル基を表す）；Ｃ₁ 〜Ｃ₆ のアルキル基、ハロゲン原子、カルボキシル基、Ｃ₂ 〜Ｃ₇ のカルボキシアルキル基およびベンジルオキシカルボニル基からなる群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよいＣ₆ 〜Ｃ₁₀のアリール基；またはＣ₃ 〜Ｃ₆ のシクロアルキル基を表す。Ｒ⁵ は−ＯＨ、−ＮＨ₂ 、−ＮＨＣＯＲ²⁰（Ｒ²⁰はＣ₁ 〜Ｃ₆ のアルコキシ基またはＣ₇ 〜Ｃ₁₂のアラルキルオキシ基を表す）または−ＮＨＳＯ₂ Ｒ²¹（Ｒ²¹はＣ₁ 〜Ｃ₆ のアルキル基またはＣ₆ 〜Ｃ₁₀のアリール基を表す）を表す。ｍは１を表す。｝であり、Ｒ² が水素原子であり、Ｒ³ が−Ｃ（＝ＮＲ²⁵）ＮＨ₂ （Ｒ²⁵は水素原子またはヒドロキシル基を表す）または−ＮＨ₂ である上記（１）または（４）に記載の化合物。
【００１８】
（７） ｎが１であり、
【化５】

｛Ｄは単結合を表し、Ｅは単結合またはＣ₁ 〜Ｃ₆ のアルキレン基を表す。Ｒ⁴ はＣ₁ 〜Ｃ₆ のアルキル基；−ＯＲ⁶ （Ｒ⁶ はＣ₁ 〜Ｃ₆ のアルキル基、ハロゲン原子、カルボキシル基、Ｃ₂ 〜Ｃ₇ のカルボキシアルキル基もしくはベンジルオキシカルボニル基から選ばれる１以上の置換基を有していてもよいＣ₆〜Ｃ₁₀のアリール基またはＣ₇ 〜Ｃ₁₂のアラルキル基を表す）；−ＳＲ⁷ （Ｒ⁷ はＣ₁ 〜Ｃ₆ のアルキル基を表す）；Ｃ₁ 〜Ｃ₆ のアルキル基、ハロゲン原子、カルボキシル基、Ｃ₂ 〜Ｃ₇ のカルボキシアルキル基およびベンジルオキシカルボニル基からなる群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよいＣ₆ 〜Ｃ₁₀のアリール基；またはＣ₃ 〜Ｃ₆ のシクロアルキル基を表す。Ｒ⁵ は−ＮＨ₂ 、−ＮＨＣＯＲ²⁰（Ｒ²⁰はＣ₁ 〜Ｃ₆ のアルコキシ基またはＣ₇ 〜Ｃ₁₂のアラルキルオキシ基を表す）または−ＮＨＳＯ₂ Ｒ²¹（Ｒ²¹はＣ₁ 〜Ｃ₆ のアルキル基またはＣ₆ 〜Ｃ₁₀のアリール基を表す）を表す。ｍは１を表す。｝であり、Ｒ² が水素原子であり、Ｒ³ が−Ｃ（＝ＮＲ²⁵）ＮＨ₂ （Ｒ²⁵は水素原子またはヒドロキシル基を表す）または−ＮＨ₂ である上記（１）または（４）に記載の化合物。
【００１９】
（８） Ａが炭素原子であり、ｎが１であり、
【化６】

｛Ｄは単結合を表し、Ｅは単結合またはＣ₁ 〜Ｃ₃ のアルキレン基を表し、Ｒ⁴はＣ₃ 〜Ｃ₆ のアルキル基、−ＯＲ⁶ （Ｒ⁶ はＣ₁ 〜Ｃ₆ のアルキル基を表す）、フェニル基またはＣ₃ 〜Ｃ₆ のシクロアルキル基を表し、Ｒ⁵ は−ＯＨ、−ＮＨＲ¹⁹（Ｒ¹⁹は水素原子を表す）、−ＮＨＣＯＲ²⁰（Ｒ²⁰はＣ₁ 〜Ｃ₆ のアルコキシ基を表す）または−ＮＨＳＯ₂ Ｒ²¹（Ｒ²¹はＣ₁ 〜Ｃ₃ のアルキル基を表す）を表し、ｍは１を表す｝であり、Ｒ² が水素原子であり、Ｒ³ が−Ｃ（＝ＮＲ²⁵）ＮＨ₂ （Ｒ²⁵は水素原子またはヒドロキシル基を表す）または−ＮＨ₂ である上記（１）記載の化合物。
【００２０】
（９） ｎが１であり、
【化７】

｛Ｄは単結合を表し、Ｅは単結合またはＣ₁ 〜Ｃ₆ のアルキレン基を表す。Ｒ⁴ はＣ₁ 〜Ｃ₆ のアルキル基を表し、Ｒ⁵ は−ＮＨＣＯＲ²⁰（Ｒ²⁰はＣ₁ 〜Ｃ₆ のアルコキシ基を表す）を表し、ｍは１を表す｝であり、Ｒ² が水素原子であり、Ｒ³ が−Ｃ（＝ＮＲ²⁵）ＮＨ₂ （Ｒ²⁵は水素原子またはヒドロキシル基を表す）である上記（１）または（４）に記載の化合物。
【００２１】
（１０） トランス−４−［（Ｓ）−Ｎ−［（Ｒ）−２−エトキシカルボニルアミノ−４，４−ジメチルペンタノイル］プロリル］アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミドオキシムもしくはその塩またはそられの水和物。
【００２２】
（１１） 上記（１）〜（１０）のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容され得る担体を含有してなる医薬組成物。
【００２３】
（１２） 上記（１）〜（１０）のいずれかに記載の化合物を有効成分とする蛋白分解酵素阻害剤。
【００２４】
以下、本発明につき詳細に説明する。本発明のプロリンアミド誘導体は、前記（Ｉ）式にて表される。前記定義における分枝していてもよいＣ₁ 〜Ｃ₆ のアルキレン基としては、−ＣＨ₂ −、−（ＣＨ₂ ）₂ −、−（ＣＨ₂ ）₃ −、−（ＣＨ₂ ）₄ −、−（ＨＣ₂ ）₅ −、−（ＣＨ₂ ）₆ −、−ＣＨ（ＣＨ₃ ）−、−Ｃ（ＣＨ₃ ）₂ −、−ＣＨ（ＣＨ₃ ）ＣＨ₂ −、−ＣＨ₂ ＣＨ（ＣＨ₃ ）−、−Ｃ（ＣＨ₃ ）₂ ＣＨ₂ −、−ＣＨ₂ Ｃ（ＣＨ₃ ）₂ −、−ＣＨ（ＣＨ₃ ）ＣＨ（ＣＨ₃ ）−等が挙げられる。また、Ｃ₁〜Ｃ₃ のアルキレン基としては、上記に例示したものの中で炭素数が３以下のものが挙げられる。Ｃ₁ 〜Ｃ₆ のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等が挙げられる。またＣ₁ 〜Ｃ₃アルキル基としては、上記に例示したものの中で炭素数が３以下のものが挙げられる。Ｃ₁ 〜Ｃ₆ のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブチルオキシ基、ｓ−ブチルオキシ基、ｉ−ブチルオキシ基、ｔ−ブチルオキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基等が挙げられる。Ｃ₂ 〜Ｃ₇ のアルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、ｉ−プロポキシカルボニル基、ｎ−ブチルオキシカルボニル基、ｔ−ブチルオキシカルボニル基、ｎ−ペンチルオキシカルボニル基、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル基等が挙げられる。Ｃ₃ 〜Ｃ₈ のシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基が挙げられる。Ｃ₆ 〜Ｃ₁₀のアリール基としては、フェニル基、トリル基、ナフチル基等が挙げられる。Ｃ₇ 〜Ｃ₁₂のアラルキル基としては、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基、ナフチルメチル基等が挙げられる。Ｃ₆ 〜Ｃ₁₀のアリールオキシ基としては、フェニルオキシ基、ナフチルオキシ基等が挙げられる。Ｃ₇ 〜Ｃ₁₂のアラルキルオキシ基としては、ベンジルオキシ基、フェニルエチルオキシ基、フェニルプロピルオキシ基、ナフチルメチルオキシ基等が挙げられる。複素環残基としては、酸素原子、硫黄原子、窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個有し、環を構成する総原子数が５〜１０のものであり、具体的にはフラン環、テトラヒドロフラン環、ピラン環、ベンゾフラン環、クロマン環、チオフェン環、ベンゾチオフェン環、ピロール環、イミダゾール環、ピラゾール環、トリアゾール環、ピリジン環、ピペリジン環、ピラジン環、ピペラジン環、ピリミジン環、インドール環、ベンゾイミダゾール環、プリン環、キノリン環、フタラジン環、キナゾリン環、シンノリン環、オキソザール環、チアゾール環、モルホリン環の各残基等が挙げられる。Ｃ₁ 〜Ｃ₆ のハロアルキル基としては、クロロメチル基、ブロモメチル基、ジクロロメチル基、１−クロロエチル基、２−クロロエチル基、３−クロロプロピル基、４−クロロブチル基、５−クロロペンチル基、６−クロロヘキシル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基等が挙げられる。Ｃ₂ 〜Ｃ₇ のカルボキシアルキル基としては、カルボキシメチル基、２−カルボキシエチル基、３−カルボキシプロピル基、４−カルボキシブチル基、５−カルボキシペンチル基、６−カルボキシヘキシル基等が挙げられる。Ｃ₂ 〜Ｃ₇ のカルボキシアルキルオキシ基としては、カルボキシメトキシ基、２−カルボキシエトキシ基、３−カルボキシプロポキシ基、４−カルボキシブチルオキシ基、５−カルボキシペンチルオキシ基、６−カルボキシヘキシルオキシ基等が挙げられる。Ｃ₂ 〜Ｃ₇ のアルケニルオキシ基としては、ビニルオキシ基、アリルオキシ基、２−プロペニルオキシ基、イソプロペニルオキシ基、３−ブテニルオキシ基、４−ペンテニルオキシ基、５−ヘキセニルオキシ基等が挙げられる。Ｃ₂ 〜Ｃ₇ のアルケニルアミノ基としては、ビニルアミノ基、アリルアミノ基、２−プロペニルアミノ基、イソプロペニルアミノ基、３−ブテニルアミノ基、４−ペンテニルアミノ基、５−ヘキセニルアミノ基等が挙げられる。Ｃ₁ 〜Ｃ₆ のアルキルアミノ基としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基等が挙げられる。Ｃ₂〜Ｃ₁₂のジアルキルアミノ基としては、ジメチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジｎ−プロピルアミノ基等が挙げられる。Ｃ₂ 〜Ｃ₇ のアシル基としては、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、ヘプタノイル基等が挙げられる。Ｃ₂ 〜Ｃ₇ のアシルオキシ基としては、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、イソバレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基、ヘキサノイルオキシ基、ヘプタノイルオキシ基等が挙げられる。Ｃ₂ 〜Ｃ₇ のアルコキシカルボニルオキシ基としては、メトキシカルボニルオキシ基、エトキシカルボニルオキシ基、ｎ−プロポキシカルボニルオキシ基、ｎ−ブチルオキシカルボニルオキシ基、ｎ−ペンチルオキシカルボニルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシカルボニルオキシ基等が挙げられる。Ｃ₂ 〜Ｃ₇ のヒドロキシアルキルカルボニルオキシ基としては、ヒドロキシメチルカルボニルオキシ基、２−ヒドロキシエチルカルボニルオキシ基、３−ヒドロキシプロピルカルボニルオキシ基、４−ヒドロキシブチルカルボニルオキシ基、５−ヒドロキシペンチルカルボニルオキシ基、６−ヒドロキシヘキシルカルボニルオキシ基等が挙げられる。Ｃ₃ 〜Ｃ₉ のアルコキシカルボニルアルコキシ基としてはメトキシカルボニルメトキシ基、エトキシカルボニルメトキシ基、プロポキシカルボニルメトキシ基、メトキシカルボニルエトキシ基、エトキシカルボニルエトキシ基、プロポキシカルボニルエトキシ基等が挙げられる。Ｃ₃ 〜Ｃ₉ のアルコキシカルボニルアルキル基としてはメトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、プロポキシカルボニルメチル基、メトキシカルボニルエチル基、メトキシカルボニルメチル基、プロポキシカルボニルエチル基等が挙げられる。
【００２５】
なお、前記一般式の置換基の定義において『置換基を有していてもよい』とある置換基としては、前述したＣ₁ 〜Ｃ₆ のアルキル基；前述したＣ₁ 〜Ｃ₆ のハロアルキル基；前述したＣ₁ 〜Ｃ₆ のアルコキシ基；ヒドロキシル基；カルボキシル基；前述したＣ₂ 〜Ｃ₇ のカルボキシアルキル基；前述したＣ₂ 〜Ｃ₇ のカルボキシアルキルオキシ基；前述したＣ₂ 〜Ｃ₇ のアシル基；前述したＣ₂ 〜Ｃ₇ のアシルオキシ基；前述したＣ₂ 〜Ｃ₇ のアルコキシカルボニル基；前述したＣ₂ 〜Ｃ₇ のアルコキシカルボニルオキシ基；ベンジルオキシカルボニル基、フェニルエチルオキシカルボニル基、フェニルプロピルオキシカルボニル基、ナフチルメチルオキシカルボニル基等のＣ₈ 〜Ｃ₁₃のアラルキルオキシカルボニル基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子等が挙げられる。
【００２６】
前記一般式（Ｉ）で表される化合物において、５〜１０員環の複素環残基としては酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個有し、環を構成する総原子数が５〜１０のものが好ましく、また各基の置換基としてはＣ₁ 〜Ｃ₆ のアルキル基、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ のハロアルキル基、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ のアルコキシ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ₂ 〜Ｃ₇ のカルボキシアルキル基、Ｃ₂ 〜Ｃ₇ のカルボキシアルキルオキシ基、Ｃ₂ 〜Ｃ₇ のアシル基、Ｃ₂ 〜Ｃ₇のアシルオキシ基、Ｃ₂ 〜Ｃ₇ のアルコキシカルボニル基、Ｃ₂ 〜Ｃ₇ のアルコキシカルボニルオキシ基、Ｃ₈ 〜Ｃ₁₃のアラルキルオキシカルボニル基、Ｃ₃〜Ｃ₉ のアルコキシカルボニルアルコキシ基およびハロゲン原子の中から選ばれる基が好ましい。前記一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物において、Ａとしては炭素原子が好ましい。本発明の好ましい化合物としては、前記一般式（Ｉ）において、Ａが炭素原子を表し、ｎが１または２を表し、
【００２７】
【化８】

｛ＤおよびＥはそれぞれ独立して、単結合または分枝していてもよいＣ₁ 〜Ｃ₆のアルキレン基を表す。
【００２８】
Ｒ⁴ はＣ₁ 〜Ｃ₆ のアルキル基：−ＯＲ⁶ （Ｒ⁶ はＣ₁ 〜Ｃ₆ のアルキル基：Ｃ₁ 〜Ｃ₆ のアルキル基、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ₂ 〜Ｃ₇ のアルコキシカルボニル基、Ｃ₂ 〜Ｃ₇ のカルボキシアルキル基、Ｃ₂ 〜Ｃ₇ のアシル基、Ｃ₂ 〜Ｃ₇ のアシルオキシ基、Ｃ₂ 〜Ｃ₇ のアルコキシカルボニルオキシ基、Ｃ₃ 〜Ｃ₉ のアルコキシカルボニルアルコキシ基およびベンジルオキシカルボニル基からなる群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよいＣ₆ 〜Ｃ₁₀のアリール基；またはＣ₁ 〜Ｃ₆ のアルキル基、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ₂ 〜Ｃ₇ のアルコキシカルボニル基、Ｃ₂ 〜Ｃ₇ のカルボキシアルキル基、Ｃ₂ 〜Ｃ₇ のアシル基、Ｃ₂ 〜Ｃ₇ のアシルオキシ基、Ｃ₂ 〜Ｃ₇ のアルコキシカルボニルオキシ基、Ｃ₃ 〜Ｃ₉ のアルコキシカルボニルアルコキシ基およびベンジルオキシカルボニル基からなる群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよいＣ₇ 〜Ｃ₁₂のアラルキル基を表す）、−ＳＲ⁷ （Ｒ⁷ はＣ₁ 〜Ｃ₆ のアルキル基；Ｃ₁ 〜Ｃ₆ のアルキル基、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ₂ 〜Ｃ₇ のアルコキシカルボニル基、Ｃ₂ 〜Ｃ₇ のカルボキシアルキル基、Ｃ₂ 〜Ｃ₇ のアシル基、Ｃ₂ 〜Ｃ₇ のアシルオキシ基、Ｃ₂ 〜Ｃ₇ のアルコキシカルボニルオキシ基、Ｃ₃ 〜Ｃ₉ のアルコキシカルボニルアルコキシ基およびベンジルオキシカルボニル基からなる群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよいＣ₆ 〜Ｃ₁₀のアリール基；またはＣ₁ 〜Ｃ₆ のアルキル基、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ₂ 〜Ｃ₇ のアルコキシカルボニル基、Ｃ₂ 〜Ｃ₇ のカルボキシアルキル基、Ｃ₂ 〜Ｃ₇ のアシル基、Ｃ₂ 〜Ｃ₇ のアシルオキシ基、Ｃ₂ 〜Ｃ₇ のアルコキシカルボニルオキシ基、Ｃ₃ 〜Ｃ₉ のアルコキシカルボニルアルコキシ基およびベンジルオキシカルボニル基からなる群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよいＣ₇ 〜Ｃ₁₂のアラルキル基を表す）：−ＣＯＯＨ：Ｃ₁ 〜Ｃ₆ のアルキル基、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ₂ 〜Ｃ₇ のアルコキシカルボニル基、Ｃ₂ 〜Ｃ₇ のカルボキシアルキル基、Ｃ₂ 〜Ｃ₇ のアシル基、Ｃ₂ 〜Ｃ₇ のアシルオキシ基、Ｃ₂ 〜Ｃ₇ のアルコキシカルボニルオキシ基、Ｃ₃ 〜Ｃ₉ のアルコキシカルボニルアルコキシ基およびベンジルオキシカルボニル基からなる群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよいＣ₆ 〜Ｃ₁₀のアリール基：Ｃ₃ 〜Ｃ₈ のシクロアルキル基：または−ＳｉＲ¹⁴Ｒ¹⁵Ｒ¹⁶（Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶は、それぞれ独立してＣ₁ 〜Ｃ₆ のアルキル基を表す）を表す。
【００２９】
Ｒ⁵ は−ＯＨ、−ＯＣＯＲ¹⁸（Ｒ¹⁸はＣ₁ 〜Ｃ₆ のアルコキシ基またはＣ₂ 〜Ｃ₇ のアルケニルアミノ基を表す）、−ＮＨ₂ 、−ＮＨＣＯＲ²⁰（Ｒ²⁰はＣ₁ 〜Ｃ₆ のアルコキシ基、Ｃ₆ 〜Ｃ₁₀のアリールオキシ基、Ｃ₃ 〜Ｃ₉ のアルコキシカルボニルアルコキシ基、Ｃ₂ 〜Ｃ₁₂のジアルキルアミノ基またはＣ₇ 〜Ｃ₁₂のアラルキルオキシ基を表す）または−ＮＨＳＯ₂ Ｒ²¹（Ｒ²¹はＣ₁ 〜Ｃ₆ のアルキル基、Ｃ₂ 〜Ｃ₇ のカルボキシアルキル基、Ｃ₆ 〜Ｃ₁₀のアリール基、Ｃ₃ 〜Ｃ₉ のアルコキシカルボニルアルキル基またはＣ₇ 〜Ｃ₁₂のアラルキル基を表す）を表す。
【００３０】
ｍは０または１を表す。｝を表し、Ｒ² が水素原子を表し、Ｒ³ が−Ｃ（＝ＮＲ²⁵）ＮＨ₂ （Ｒ²⁵は水素原子、Ｃ₂ 〜Ｃ₇ のアルコキシカルボニル基またはヒドロキシル基を表す）、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ²⁵）ＮＨ₂ （Ｒ²⁵は前記定義に同じ）または−ＮＨＲ²⁶（Ｒ²⁶は水素原子、Ｃ₂ 〜Ｃ₇ のアルコキシカルボニル基または５−Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルキル−１，３−ジオキソール−２−オン−４−イルメチル基を表す）を表す化合物が挙げられる。
【００３１】
本発明のより好ましい化合物としては、前記一般式（Ｉ）においてＡが炭素原子を表し、ｎが１を表し、
【００３２】
【化９】

｛ＤおよびＥはそれぞれ独立して、単結合または分枝していてもよいＣ₁ 〜Ｃ₆のアルキレン基を表す。
【００３３】
Ｒ⁴ はＣ₁ 〜Ｃ₆ のアルキル基；−ＯＲ⁶ （Ｒ⁶ はＣ₁ 〜Ｃ₆ のアルキル基、ハロゲン原子、カルボキシル基、Ｃ₂ 〜Ｃ₇ のカルボキシアルキル基およびベンジルオキシカルボニル基からなる群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよいＣ₆ 〜Ｃ₁₀のアリール基またはＣ₇ 〜Ｃ₁₂のアラルキル基を表す）；−ＳＲ⁷ （Ｒ⁷ はＣ₁ 〜Ｃ₆ のアルキル基を表す）；Ｃ₁ 〜Ｃ₆ のアルキル基、ハロゲン原子、カルボキシル基、Ｃ₂ 〜Ｃ₇ のカルボキシアルキル基およびベンジルオキシカルボニル基からなる群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよいＣ₆ 〜Ｃ₁₀のアリール基；またはＣ₃ 〜Ｃ₆ のシクロアルキル基を表す。
【００３４】
Ｒ⁵ は−ＯＨ、−ＮＨ₂ 、−ＮＨＣＯＲ²⁰（Ｒ²⁰はＣ₁ 〜Ｃ₆ のアルコキシ基またはＣ₇ 〜Ｃ₁₂のアラルキルオキシ基を表す）または−ＮＨＳＯ₂ Ｒ²¹（Ｒ²¹はＣ₁ 〜Ｃ₆ のアルキル基またはＣ₆ 〜Ｃ₁₀のアリール基を表す）を表す。ｍは１を表す。｝を表し、Ｒ² が水素原子を表し、Ｒ³ が−Ｃ（＝ＮＲ²⁵）ＮＨ₂ （Ｒ²⁵は水素原子またはヒドロキシル基を表す）または−ＮＨ₂ を表す化合物が挙げられる。本発明のさらに好ましい化合物としては、前記一般式（Ｉ）において、Ａが炭素原子を表し、ｎが１を表し、
【００３５】
【化１０】

【００３６】
｛Ｄは単結合を表し、Ｅは単結合またはＣ₁ 〜Ｃ₆ のアルキレン基を表す。Ｒ⁴ はＣ₁ 〜Ｃ₆ のアルキル基；−ＯＲ⁶ （Ｒ⁶ はＣ₁ 〜Ｃ₆ のアルキル基、ハロゲン原子、カルボキシル基、Ｃ₂ 〜Ｃ₇ のカルボキシアルキル基およびベンジルオキシカルボニル基からなる群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよいＣ₆ 〜Ｃ₁₀のアリール基またはＣ₇ 〜Ｃ₁₂のアラルキル基を表す）；−ＳＲ⁷ （Ｒ⁷ はＣ₁ 〜Ｃ₆ のアルキル基を表す）；Ｃ₁ 〜Ｃ₆ のアルキル基、ハロゲン原子、カルボキシル基、Ｃ₂ 〜Ｃ₇ のカルボキシアルキル基およびベンジルオキシカルボニル基からなる群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよいＣ₆ 〜Ｃ₁₀のアリール基；またはＣ₃ 〜Ｃ₆ のシクロアルキル基を表す。Ｒ⁵ は−ＮＨ₂ 、−ＮＨＣＯＲ²⁰（Ｒ²⁰はＣ₁ 〜Ｃ₆ のアルコキシ基またはＣ₇ 〜Ｃ₁₂のアラルキルオキシ基を表す）または−ＮＨＳＯ₂ Ｒ²¹（Ｒ²¹はＣ₁ 〜Ｃ₆ のアルキル基またはＣ₆ 〜Ｃ₁₀のアリール基を表す）を表す。ｍは１を表す。｝であり、Ｒ² が水素原子であり、Ｒ³ が−Ｃ（＝ＮＲ²⁵）ＮＨ₂ （Ｒ²⁵は水素原子またはヒドロキシル基を表す）または−ＮＨ₂ を表す化合物が挙げられる。本発明のよりさらに好ましい化合物としては、前記一般式（Ｉ）においてＡが炭素原子を表し、ｎが１を表し、
【００３７】
【化１１】

【００３８】
｛Ｄは単結合を表し、Ｅは単結合またはＣ₁ 〜Ｃ₃ のアルキレン基を表し、Ｒ⁴はＣ₃ 〜Ｃ₆ のアルキル基、−ＯＲ⁶ （Ｒ⁶ はＣ₁ 〜Ｃ₆ のアルキル基を表す）、フェニル基またはＣ₃ 〜Ｃ₆ のシクロアルキル基を表し、Ｒ⁵ は−ＯＨ、−ＮＨ₂ 、−ＮＨＣＯＲ²⁰（Ｒ²⁰はＣ₁ 〜Ｃ₆ のアルコキシ基を表す）または−ＮＨＳＯ₂ Ｒ²¹（Ｒ²¹はＣ₁ 〜Ｃ₃ のアルキル基を表す）を表し、ｍは１を表す｝を表し、Ｒ² が水素原子を表し、Ｒ³ が−Ｃ（＝ＮＲ²⁵）ＮＨ₂ （Ｒ²⁵は水素原子またはヒドロキシル基を表す）または−ＮＨ₂ を表す化合物が挙げられる。本発明の特に好ましい化合物としては、前記一般式（Ｉ）において、Ａが炭素原子を表し、ｎが１を表し、
【００３９】
【化１２】

【００４０】
｛Ｄは単結合を表し、Ｅは単結合またはＣ₁ 〜Ｃ₆ のアルキレン基を表す。Ｒ⁴ はＣ₁ 〜Ｃ₆ のアルキル基を表し、Ｒ⁵ は−ＮＨＣＯＲ²⁰（Ｒ²⁰はＣ₁ 〜Ｃ₆ のアルコキシ基を表し、ｍは１を表す）を表す｝を表し、Ｒ² が水素原子を表し、Ｒ³ が−Ｃ（＝ＮＲ²⁵）ＮＨ₂ （Ｒ²⁵は水素原子またはヒドロキシル基を表す）を表す化合物が挙げられる。
【００４１】
本発明の最も好ましい化合物としては、トランス−４−［（Ｓ）−Ｎ−［（Ｒ）−２−エトキシカルボニルアミノ−４，４−ジメチルペンタノイル］プロリル］アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミドオキシム（実施例３３、表１中化合物Ｎｏ．４６１）が挙げられる。
【００４２】
上記一般式（Ｉ）で表されるプロリンアミド誘導体は、各種の立体構造をとることができる。例えば不斉炭素原子を中心に考えた場合、その絶対配置は（Ｄ）体、（Ｌ）体、（ＤＬ）体のいずれでもよく、本発明の化合物にはそれらすべてが包含される。
【００４３】
前記一般式（Ｉ）の本発明化合物が形成し得る塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、グリコール酸塩、メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等の有機酸塩等をあげることができる。また遊離のカルボキシル基を有する前記一般式（Ｉ）のプロリンアミド誘導体は薬学的に許容される塩基とも塩を形成することができる。そのような塩としては例えばアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウムあるいはアルキルアンモニウム塩等をあげることができる。また、前記一般式（Ｉ）で表されるプロリンアミド誘導体およびその塩は水和物を形成することもできる。以下に本発明化合物の具体例を示す。
【００４４】
【表１】

【００４５】
【表２】

【００４６】
【表３】

【００４７】
【表４】

【００４８】
【表５】

【００４９】
【表６】

【００５０】
【表７】

【００５１】
【表８】

【００５２】
【表９】

【００５３】
【表１０】

【００５４】
【表１１】

【００５５】
【表１２】

【００５６】
【表１３】

【００５７】
【表１４】

【００５８】
【表１５】

【００５９】
【表１６】

【００６０】
【表１７】

【００６１】
【表１８】

【００６２】
【表１９】

【００６３】
【表２０】

【００６４】
【表２１】

【００６５】
【表２２】

【００６６】
【表２３】

【００６７】
【表２４】

【００６８】
【表２５】

【００６９】
【表２６】

【００７０】
【表２７】

【００７１】
【表２８】

【００７２】
【表２９】

【００７３】
【表３０】

【００７４】
【表３１】

【００７５】
【表３２】

【００７６】
【表３３】

【００７７】
【表３４】

【００７８】
【表３５】

【００７９】
【表３６】

【００８０】
【表３７】

【００８１】
【表３８】

【００８２】
【表３９】

【００８３】
【表４０】

【００８４】
【表４１】

【００８５】
【表４２】

【００８６】
【表４３】

【００８７】
【表４４】

【００８８】
【表４５】

【００８９】
【表４６】

【００９０】
【表４７】

【００９１】
【表４８】

【００９２】
【表４９】

【００９３】
【表５０】

【００９４】
【表５１】

【００９５】
【表５２】

【００９６】
【表５３】

【００９７】
【表５４】

【００９８】
【表５５】

【００９９】
【表５６】

【０１００】
【表５７】

【０１０１】
【表５８】

【０１０２】
【表５９】

【０１０３】
【表６０】

【０１０４】
【表６１】

【０１０５】
【表６２】

【０１０６】
【表６３】

【０１０７】
【表６４】

【０１０８】
【表６５】

【０１０９】
【表６６】

【０１１０】
【表６７】

【０１１１】
【表６８】

【０１１２】
【表６９】

【０１１３】
【表７０】

【０１１４】
【表７１】

【０１１５】
【表７２】

【０１１６】
【表７３】

【０１１７】
【表７４】

【０１１８】
【表７５】

【０１１９】
【表７６】

【０１２０】
【表７７】

【０１２１】
【表７８】

【０１２２】
【表７９】

【０１２３】
【表８０】

【０１２４】
【表８１】

【０１２５】
【表８２】

【０１２６】
【表８３】

【０１２７】
【表８４】

【０１２８】
【表８５】

【０１２９】
【表８６】

【０１３０】
【表８７】

【０１３１】
【表８８】

【０１３２】
【表８９】

【０１３３】
【表９０】

【０１３４】
【表９１】

【０１３５】
【表９２】

【０１３６】
【表９３】

【０１３７】
【表９４】

【０１３８】
【表９５】

【０１３９】
【表９６】

【０１４０】
【表９７】

【０１４１】
【表９８】

【０１４２】
【表９９】

【０１４３】
【表１００】

【０１４４】
【表１０１】

【０１４５】
【表１０２】

【０１４６】
【表１０３】

【０１４７】
【表１０４】

【０１４８】
【表１０５】

【０１４９】
【表１０６】

【０１５０】
【表１０７】

【０１５１】
【表１０８】

【０１５２】
【表１０９】

【０１５３】
【表１１０】

【０１５４】
【表１１１】

【０１５５】
【表１１２】

【０１５６】
【表１１３】

【０１５７】
次に本発明の化合物の製造方法につき説明する。本発明の化合物は、目的とする化合物に適した反応の組合せにより製造することができる。以下に代表的な反応スキームを例示するが、以下に記載の方法のみに限定されるものではない。
【０１５８】
【化１３】

【０１５９】
【化１４】

【０１６０】
【化１５】

【０１６１】
（上記反応スキーム中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ²⁵、ｎおよび破線は前記定義に同じであり、Ｑはベンジルオキシカルボニル基、第三ブチルオキシカルボニル基等のアミノ基の保護基を表し、Ｚはハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメチルスルホニルオキシ基、アセトキシ（アセチルオキシ）基等の脱離基を表す。Ｒ²⁷、Ｒ²⁸およびＲ²⁹はＲ²⁵およびＲ²⁶に含まれる特定の置換基を表し、Ｒ²⁷はＣ₁ 〜Ｃ₆ のアルキル基、Ｃ₂ 〜Ｃ₇ のアシル基またはＣ₂ 〜Ｃ₇ のアルコキシカルボニル基を表し、Ｒ²⁸はＣ₁ 〜Ｃ₆ のアルキル基、Ｃ₂ 〜Ｃ₇ のアシル基、Ｃ₂ 〜Ｃ₇のアルコキシカルボニル基またはＣ₂ 〜Ｃ₇ のヒドロキシアルキルカルボニル基を表し、Ｒ²⁹はＣ₁ 〜Ｃ₆ のアルキル基、Ｃ₂ 〜Ｃ₇ のアシル基、Ｃ₂ 〜Ｃ₇のアルコキシカルボニル基または５−Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルキル−１，３−ジオキソール−２−オン−４−イルメチル基を表す。）
【０１６２】
上記反応スキーム中化合物（IV）、（VI）、（XII）、（XIV）、（XIX）、および（XXI）の合成においては公知のアミド合成法が用いられる。通常使用できる方法としてはジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、カルボニルジイミダゾール等の脱水縮合剤を用いる方法、アジド法、酸ハライド法、酸無水物法、活性エステル法などがあげられる（例えば「日本化学会編、第４版実験化学講座、２２，有機合成IV、ｐ２５９〜（１９９２）、丸善株式会社」参照）。反応は常法に従い、不活性溶媒、たとえばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジクロロメタンなどを用い冷却下あるいは室温ないし加温して行なわれる。また上記のスキームにおいて、化合物（Ｖ）、（XIII）、（XV）および（XX）はペプチド化学において公知の方法（例えば泉屋信夫ら著「ペプチド合成の基礎と実験」丸善参照）により脱保護反応を行なうことにより合成される。
【０１６３】
また化合物（VII）は（VI）に対してアルコールおよび塩酸などの無機酸を反応させて得られるイミデートに対してアンモニアあるいはアンモニウム塩を反応させることにより、あるいは（VI）にトリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基存在下に硫化水素を作用させて得られるチオアミド化合物にヨウ化メチルなどの低級アルキルハロゲン化合物を反応させ、得られたチオイミデート化合物にさらにアンモニアあるいはアンモニウム塩を反応させることにより合成される。また化合物（IX）は（VI）に対し、水、アルコール、テトラヒドロフランなどの適当な溶媒中ヒドロキシアミンあるいはその酸付加物を室温ないし加温して反応させることにより合成される。
【０１６４】
さらに化合物（VIII）、（Ｘ）および（XVII）は化合物（VII）、（IX）および（XV）に対して不活性溶媒例えばテトラヒドロフラン、エーテル、ジクロロメタンなどの中で有機または無機の塩基の存在下Ｒ²⁷−Ｚ、Ｒ²⁸−ＺまたはＲ²⁹−Ｚを冷却下あるいは室温ないし加温して反応させることにより合成される。さらに化合物（XVI）は化合物（XV）に対して水、アルコール、テトラヒドロフランなどの適当な溶媒中２−アルキルイソチオウレア誘導体あるいはその酸付加物などのグアニジド化試剤を室温ないし加温して反応させることにより合成される。
【０１６５】
以上のようにして得られる各化合物は抽出、結晶化、再結晶、各種クロマトグラフィーなどの通常の化学操作により単離精製される。かかる本発明化合物を臨床に応用するに際し、治療上有効な成分の担体成分に対する割合は、１重量％から９０重量％の間で変動されうる。例えば本発明化合物は顆粒剤、細粒剤、散剤、錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤又は液剤等の剤形にして経口投与してもよいし、注射剤として静脈内投与、筋肉内投与又は皮下投与してもよい。また、坐剤として用いることもできる。また、注射用の粉末にして用時調製して使用してもよい。経口、経腸、非経口に適した医薬用の有機又は無機の、固体又は液体の担体若しくは希釈剤を本発明薬剤を調製するために用いることができる。固形製剤を製造する際に用いられる賦形剤としては、例えば乳糖、蔗糖、デンプン、タルク、セルロース、デキストリン、カオリン、炭酸カルシウム等が用いられる。経口投与のための液体製剤、即ち、乳剤、シロップ剤、懸濁剤、液剤等は、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば水又は植物油等を含む。この製剤は、不活性な希釈剤以外に補助剤、例えば湿潤剤、懸濁補助剤、甘味剤、芳香剤、着色剤又は保存剤等を含むことができる。液体製剤にしてゼラチンのような吸収されうる物質のカプセル中に含ませてもよい。非経口投与の製剤、即ち、注射剤、坐剤等の製造に用いられる溶剤又は懸濁化剤としては、例えば水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、オレイン酸エチル、レシチン等が挙げられる。坐剤に用いられる基剤としては、例えばカカオ脂、乳化カカオ脂、ラウリン脂、ウィテップゾール等が挙げられる。製剤の調製方法は常法によればよい。
【０１６６】
臨床投与量は、経口投与により用いられる場合には、成人に対し本発明の化合物として、一般には、１日量０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは１０〜１０００ｍｇであるが、年令、病態、症状により適宜増減することが更に好ましい。前記１日量の本発明薬剤は、１日に１回、又は適当な間隔をおいて１日に２若しくは３回に分けて投与してもよいし、間欠投与してもよい。
【０１６７】
また、注射剤として用いる場合には、成人に対し本発明の化合物として、１回量０．００１〜１００ｍｇを連続投与又は間欠投与することが望ましい。
以下、実施例等により本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例によりなんら限定されるものではない。
【実施例】
【０１６８】
以下に本発明を実施例を挙げて詳細に説明するが、その要旨を越えない限り以下に限定されるものではない。なお、以下の実施例においては次に示すような慣用略号を用いるものとする。
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン，ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド，ＣＤＩ＝カルボニルジイミダゾール，ＤＰＰＡ＝ジフェニルホスホリルアジド，Ｚ＝ベンジルオキシカルボニル，Ｂｏｃ＝第三ブチルオキシカルボニルまた物性値におけるＮＭＲは核磁気共鳴スペクトルを意味し、数字は通常化学シフトを表示するのに用いられるδ（デルタ）値であり単位はｐｐｍである。内部標準としてはＴＭＳ（テトラメチルシラン）を用いた。なお、δ値の次に表示したカッコ内の数字は水素原子の数であり、それに続く表示はｓが単一線、ｄが二重線、ｔが三重線、ｑが四重線、ｍが多重線、ｂｒが巾広い吸収ピークを意味する。
【０１６９】
ＩＲは赤外吸収スペクトルを意味し、特記しない限り臭化カリウム錠剤として測定した。数字は波数を示し、単位はｃｍ^-1である。吸収ピークは主なもののみを示した。ｍｐは融点を意味し、単位は℃であり未補正値を示した。
【０１７０】
実施例１
４−アミジノ−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−メチルスルホニルアミノ−シクロヘキシルアセチル〕プロリル］アミノメチルベンゼン（表１の化合物Ｎｏ．１０５）塩酸塩の合成ａ）Ｎ−４−シアノベンジルフタルイミドフタルイミドカリウム塩（７６ｇ、４１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５０ｍｌ）溶液に、４−シアノベンジルブロミド（７３ｇ、３７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍｌ）溶液を加え、５０℃にて３時間かくはんする。
【０１７１】
混合物に水（５００ｍｌ）を加えて、析出する結晶をロ取し、水洗、乾燥することにより、表題化合物９６ｇ（９９％）を得る。ｍｐ１８９−１９１℃ｂ）４−シアノ−〔（Ｓ）−プロリル〕アミノメチルベンゼン塩酸塩ａ）で得られた化合物（３９ｇ、１５０ｍｍｏｌ）のメタノール（２５０ｍｌ）溶液に対し、ヒドラジン−水和物（９ｍｌ）を加え６時間加熱還流する。溶媒を留去した後に４０％水酸化ナトリウム水溶液３００ｍｌを加えかくはんする。
【０１７２】
反応混合物をトルエンにて抽出し、有機層を水で１回、飽和食塩水で１回洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し得られる粗生成物１５ｇ（７３％）をそのままで用いる。（Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−プロリン（２３．７ｇ、１１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍｌ）溶液に０℃で、ＣＤＩ（１７．８ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を加える。
【０１７３】
反応液を２時間かくはんした後、前記の反応で得た粗生成物のＴＨＦ（１５０ｍｌ）溶液を加える。６時間かくはん後に、溶媒を留去し反応混合物に水（３００ｍｌ）を加える。これをクロロホルムにて抽出し、有機層を水で３回、飽和食塩水で１回洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製する。
【０１７４】
得られた油状物を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶かし、４規定塩化水素酢酸エチル溶液（６９ｍｌ）を加え、０℃にて３時間かくはんする。生成してくる白色固体をロ取し、酢酸エチルで洗浄後減圧乾燥する事により表題化合物２５．９ｇ（８９％）を得る。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ⁶ ）
１．８０−１．９６（ｍ，３Ｈ），２．３０−２．４０（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｂｒ，２Ｈ），４．２６（ｂｒ，１Ｈ），４．４４（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｄ，２Ｈ），７．８２（ｄ，２Ｈ），８．５９（ｂｒ，１Ｈ），９．３９（ｔ，１Ｈ），１０．０７（ｂｒ，１Ｈ）
【０１７５】
ｃ）４−シアノ−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシルアセチル〕プロリル］アミノメチルベンゼンｂ）で得られた生成物２１ｇ（７９ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルシクロヘキシルグリシン２０．４ｇ（７９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍｌ）溶液に、０℃にてトリエチルアミン２２ｍｌ（１５９ｍｍｏｌ）およびＤＰＰＡ２２ｇ（７９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液を加える。室温まで昇温した後１２時間かくはんする。反応混合物に水（４００ｍｌ）を加え、トルエン−酢酸エチル（１：２）で抽出する。有機層を水で３回、飽和食塩水で１回洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製することにより表題化合物２６．７ｇ（７２％）を得る。
【０１７６】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）
１．０１−１．４３（ｍ，１５Ｈ），１．６５−２．３８（ｍ，９Ｈ），３．５７（ｑ，１Ｈ），３．９６−４．０６（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｄｑ，２Ｈ），４．６９（ｄ，１Ｈ），５．１２（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），７．５９（ｄ，２Ｈ），７．７３（ｔ，１Ｈ）
【０１７７】
ｄ）４−シアノ−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−メチルスルホニルアミノ−シクロヘキシルアセチル〕−プロリル］アミノメチルベンゼンｃ）で得た化合物（２６．７ｇ、５７ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５０ｍｌ）溶液に、０℃で４規定塩酸酢酸エチル溶液（３０ｍｌ）を加える。３時間かくはんした後に、溶媒を留去する。得られた残渣をジクロロメタン（２５０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン１９ｍｌを加える。０℃にてメタンスルホニルクロリド（７．９ｇ、６８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液を加え、３時間かくはんする。有機層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液１回、水１回、飽和食塩水１回で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥する。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより表題化合物１８．６ｇ（７３％）を得る。
【０１７８】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）
０．９−１．２９（ｍ，５Ｈ），１．６０−１．８５（ｍ，５Ｈ），２．０−２．４（ｍ，５Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｑ，１Ｈ），３．８０−３．８８（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｄ，２Ｈ），４．６１（ｄ，２Ｈ），５．６０（ｄ，２Ｈ），７．３１（ｔ，１Ｈ），７．３７（ｄ，２Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ）
【０１７９】
ｅ）４−アミジノ−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−メチルスルホニルアミノ−シクロヘキシルアセチル〕プロリル］アミノメチルベンゼン塩酸塩ｄ）で得られた化合物１８．６ｇ（４２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１００ｍｌ）溶液に、０℃で３７％塩酸エタノール溶液（１００ｍｌ）を加える。０℃にて４８時間放置した後に溶媒を減圧留去する。得られる残渣をメタノール（１００ｍｌ）に溶解し、０℃にて炭酸アンモニウム１６ｇ（１６６ｍｍｏｌ）を加える。６時間かくはんした後に溶媒を留去し、得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製することにより、表題化合物１５．２ｇ（７３％）を得る。
【０１８０】
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ⁶ ）
９．３９（ｂｒ，４Ｈ），８．６６（ｔ，１Ｈ），７．８１（ｄ，２Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），４．４７−４．１４（ｍ，３Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｍ，３Ｈ），１．６９−１．５３（ｍ，５Ｈ），１．１４（ｍ，６Ｈ）
ＩＲ：３３６６，２９３０，２８５５，１６３６，１５４１，１４８９，１４５１，１１５２
同様の方法により、以下の実施例２〜１４に示す化合物を合成した。
【０１８１】
実施例２
４−アミジノ−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−メチルスルホニルアミノ−４，４−ジメチルペンタノイル〕プロリル］アミノメチルベンゼン（表１の化合物Ｎｏ．１０４）メタンスルホン酸塩
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ⁶ ）
９．３１（ｂｒ，２Ｈ），９．１１（ｂｒ，２Ｈ），８．６０（ｔ，１Ｈ），７．７６（ｄ，２Ｈ），７．４７（ｄ，２Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ），４．５０−４．０６（ｍ，４Ｈ），３．４９（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｄ，２Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ）
ＩＲ：３２７４，２９５７，１６４０，１２０８，１１５０，１０４９
【０１８２】
実施例３
４−アミジノ−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−メチルスルホニルアミノ−３−シクロヘキシルプロピオニル〕プロリル］アミノメチルベンゼン（表１の化合物Ｎｏ．１０６）塩酸塩
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ⁶ ）
９．４１（ｂｒ，２Ｈ），９．２０（ｂｒ，２Ｈ），８．６８（ｔ，１Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ），７．４７（ｄ，２Ｈ），７．４１（ｄ，２Ｈ），４．４９−４．２３（ｍ，３Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｍ，５Ｈ），１．４０（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｍ，４Ｈ），０．９４（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３３６６，２９２４，１６４０，１５４３，１４８９，１４４９，１４２２
【０１８３】
実施例４
４−アミジノ−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−Ｎ′−メチルスルホニルフェニルアラニル〕プロリル］アミノメチルベンゼン（表１の化合物Ｎｏ．１０８）メタンスルホン酸塩
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ⁶ ）
９．３１（ｂｒ，２Ｈ），９．０８（ｂｒ，２Ｈ），８．５７（ｔ，１Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｄ，２Ｈ），７．２９（ｍ，５Ｈ），４．５２−４．２１（ｍ，３Ｈ），３．５４（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３３７５，１６６３，１６３０，１４５４，１３２７，１２２５，１１５４，１０４６
【０１８４】
実施例５
４−アミジノ−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−Ｎ′−メチルスルホニルメチオニル〕プロリル］アミノメチルベンゼン（表１の化合物Ｎｏ．１１０）塩酸塩
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ⁶ ）
９．４５（ｂｒ，２Ｈ），９．２６（ｂｒ，２Ｈ），８．６８（ｔ，１Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），４．４４−４．１７（ｍ，４Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｍ，３Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．９７−１．６３（ｍ，４Ｈ）
ＩＲ：３３６８，１６３８，１５４３，１４８９，１４２６，１３１４，１１５０
【０１８５】
実施例６
４−アミジノ−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−Ｎ′−ホルミルフェニルアラニル〕プロリル］アミノメチルベンゼン（表１の化合物Ｎｏ．９４）塩酸塩
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ⁶ ）
９．５６（ｂｒ，２Ｈ），９．３６（ｂｒ，２Ｈ），８．９７（ｔ，１Ｈ），８．７０−８．６０（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｄ，２Ｈ），７．４６（ｄ，２Ｈ），７．３７−７．１７（ｍ，５Ｈ），４．３６−４．１６（ｍ，４Ｈ），３．６０−２．７０（ｍ，４Ｈ），２．４０−１．２０（ｍ，４Ｈ）
ＩＲ：３３７０，１６４７，１５４１，１４８９，１４５４，１４０４，７０４
【０１８６】
実施例７
４−アミジノ−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−メチルスルホニルアミノ−ヘキサノイル〕プロリル］アミノメチルベンゼン（表１の化合物Ｎｏ．１０９）メタンスルホン酸塩
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ⁶ ）
９．３２（ｂｒ，２Ｈ），９．１１（ｂｒ，２Ｈ），８．５８（ｔ，１Ｈ），７．７６（ｄ，２Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），４．４７−４．２３（ｍ，２Ｈ），４．２０−３．９０（ｍ，３Ｈ），３．５４−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．６６（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．２０−０．７９（ｍ，１３Ｈ）
ＩＲ：３２７２，１６３８，１５４３，１４２４，１３１６，１２０６，１１５５，１０４７
【０１８７】
実施例８
４−アミジノ−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−メチルスルホニルアミノ−４−（４′−メトキシカルボニルフェニル）ブタノイル〕プロリル］アミノメチルベンゼン（表１の化合物Ｎｏ．１２７）塩酸塩
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ⁶ ）
９．３５−９．２３（ｍ，４Ｈ），８．５９（ｔ，１Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ），７．７７（ｄ，２Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｄ，２Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），４．４４−４．２１（ｍ，３Ｈ），４．０７（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），２．９２−２．６３（ｍ，３Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｍ，４Ｈ）ＩＲ：３３７０，１６３８，１５４１，１４８９，１４３７，１２８７，１１５０
【０１８８】
実施例９
４−アミジノ−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−メチルスルホニルアミノ−３−（３′−カルボキシフェノキシ）プロパノイル〕プロリル］アミノメチルベンゼン（表１の化合物Ｎｏ．１３０）塩酸塩
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ⁶ ）
９．３５（ｂｒ，４Ｈ），８．６４（ｔ，１Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．５８−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｍ，３Ｈ），４．２２（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｍ，３Ｈ）
ＩＲ：３８５６，１６４４，１５４３，１４８９，１４４９，１３１６，１２５６，１１５４
【０１８９】
実施例１０
４−アミジノ−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−メチルスルホニルアミノ−３−（２′−ベンジルオキシカルボニルフェノキシ）プロパノイル〕プロリル］アミノメチルベンゼン（表１の化合物Ｎｏ．１２３）塩酸塩
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ⁶ ）
９．２４（ｂｒ，４Ｈ），８．６０（ｔ，１Ｈ），７．７７（ｄ，２Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．３５（ｍ，８Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），７．０７（ｔ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），４．６２（ｔ，１Ｈ），４．３７（ｍ，３Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｔ，１Ｈ），３．６７（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｍ，３Ｈ）
ＩＲ：３３６６，１６４２，１４９１，１４５１，１３１４，１２４８，１０８２
【０１９０】
実施例１１
４−アミジノ−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−エトキシカルボニルアミノ−３−メチル−３−メチルチオブタノイル〕プロリル］アミノメチルベンゼン（表１の化合物Ｎｏ．９８）塩酸塩
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ⁶ ）
８．８９（ｂｒ，２Ｈ），８．６６（ｂｒ，２Ｈ），７．７７（ｄ，２Ｈ），７．３３（ｄ，２Ｈ），６．２７（ｄ，１Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｄ，１Ｈ），４．３７（ｍ，２Ｈ），３．９７−３．７２（ｍ，４Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｂｒ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｔ，３Ｈ）
ＩＲ：３３２３，２９２６，１６３５，１５３５，１４３９，１２４２，１０５５
【０１９１】
実施例１２
４−アミジノ−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−カルボキシメチルスルホニルアミノヘプタノイル〕プロリル］アミノメチルベンゼン（表１の化合物Ｎｏ．１５２）塩酸塩
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ⁶ ）
９．８０（ｂｒ，２Ｈ），９．２３（ｂｒ，２Ｈ），８．８０（ｔ，１Ｈ），７．６９（ｄ，２Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），４．５１−４．１７（ｍ，５Ｈ），３．７０（ｍ，Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｍ，３Ｈ），１．５７−１．２８（ｍ，８Ｈ），０．８７（ｍ，３Ｈ）ＩＲ：３３６６，２９５７，１６３６，１５４３，１４８９，１４１６，１３１８，１１３６
【０１９２】
実施例１３
４−アミジノ−〔（Ｓ）−Ｎ−（４−フェニルブタノイル）プロリル〕アミノメチルベンゼン（表１の化合物Ｎｏ．３）塩酸塩
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ⁶ ）
９．３９（ｂｒ，２Ｈ），９．２２（ｂｒ，２Ｈ），８．５５（ｔ，１Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），７．３１−７．１３（ｍ，５Ｈ），４．３７−４．３０（ｍ，３Ｈ），３．６０−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｔ，２Ｈ），２．３４−１．７５（ｍ，８Ｈ）
ＩＲ：３２６４，１６１８，１５４１，１４９１，１４５１，７０２
【０１９３】
実施例１４
４−アミジノ−〔（Ｓ）−Ｎ−（２−ベンジルオキシアセチル）プロリル〕アミノメチルベンゼン（表１の化合物Ｎｏ．５５）塩酸塩
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ⁶ ）
９．４１（ｂｒ，２Ｈ），９．２３（ｂｒ，２Ｈ），８．６６（ｔ，１Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｄ，２Ｈ），７．４２−７．２７（ｍ，５Ｈ），４．６１−４．０８（ｍ，７Ｈ），３．５６−３．４０（ｍ，２Ｈ），２．２０−１．７８（ｍ，４Ｈ）
ＩＲ：３２６２，１６４５，１５３９，１４８９，１４５４，７４０
【０１９４】
実施例１５
トランス−４−アミジノ−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−エトキシカルボニルアミノ−４，４−ジメチルペンタノイル〕プロリル］アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．２６３）塩酸塩の合成
ａ）トランス−４−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノメチル−シクロヘキシルニトリル
【０１９５】
トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸２５ｇ（１５９ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム２０ｇ（１９１ｍｍｏｌ）の水（３００ｍｌ）溶液に対して、０℃にてベンジルオキシカルボニルクロリド２７ｍｌ（１９０ｍｍｏｌ）を加える。６時間かくはんした後に、１規定塩酸をｐＨ２となるまで加え、析出した白色固体をロ取し、水洗、乾燥する。得られた白色固体をＴＨＦ（３００ｍｌ）に溶解し、０℃にてＣＤＩ２１ｇ（１３０ｍｍｏｌ）を加える。３時間かくはんした後に、反応混合物を０℃にて、濃アンモニア水（５０ｍｌ）とＴＨＦ（１５０ｍｌ）の混合液に滴下する。５時間かくはんした後溶媒を留去し水（５００ｍｌ）を加え、析出した白色固体をロ取し水洗、乾燥する。
【０１９６】
得られた化合物の１，２−ジクロロエタン（５００ｍｌ）溶液に対して、塩化チオニル１９ｍｌ（２６０ｍｍｏｌ）を加え、内温７０℃まで加熱する。５時間かくはん後反応混合物を氷水に注ぎ、１規定水酸化ナトリウム水溶液で中和する。クロロホルム抽出を行ない、有機層を水２回、飽和食塩水１回で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去後、得られた粗生成物を再結晶（ヘキサン−酢酸エチル）して表題化合物２２．８ｇ（５３％）を得る。ｍｐ９０−９２℃ｂ）トランス−４−（Ｓ）−プロリルアミノメチル−シクロヘキシルニトリルａ）で得られた化合物をエタノール（２５０ｍｌ）に溶解し、パラジウム黒（１ｇ）の存在下常温常圧で接触還元を行なう。反応終了後触媒をロ別し、溶媒を留去する。
【０１９７】
（Ｓ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルプロリン２０．７ｇ（８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍｌ）溶液に０℃でＣＤＩ１３．５ｇ（８３ｍｍｏｌ）を加える。３時間かくはん後、０℃で上記還元反応で得られた化合物のＴＨＦ（２００ｍｌ）溶液を加える。１２時間かくはんした後溶媒を留去し、得られた残渣にクロロホルム（４００ｍｌ）を加える。有機層を水３回、飽和食塩水１回で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）にて精製する。
【０１９８】
得られた化合物をエタノール（２５０ｍｌ）に溶解し、パラジウム黒（１ｇ）の存在下常温常圧で接触還元を行なう。反応終了後触媒をロ別し、溶媒を留去することにより表題化合物１８．８ｇ（９５％）を得る。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ⁶ ）
０．８８−１．０６（ｍ，２Ｈ），１．３８−１．５２（ｍ，３Ｈ），１．６８−２．０３（ｍ，７Ｈ），２．２０−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．８０−３．２０（ｍ，４Ｈ），４．０３−４．１０（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｂｒ，１Ｈ），８．６５−８．７０（ｍ，１Ｈ）
【０１９９】
ｃ）トランス−４−アミジノ−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−エトキシカルボニルアミノ−４，４−ジメチルペンタノイル〕プロリル］アミノメチルシクロヘキサン塩酸塩
実施例１のｃ）〜ｅ）と同様の方法により、ｂ）で得られた化合物と（Ｒ）−２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−４，４−ジメチルペンタン酸から表題化合物が合成される。
【０２００】
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ⁶ ）
８．９５（ｂｒ，２Ｈ），８．６９（ｂｒ，２Ｈ），７．６０（ｂｒ，１Ｈ），６．３２（ｂｒ，１Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｑ，２Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｍ，１Ｈ），２．１４−１．５９（ｍ，１２Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ），０．９８−０．８９（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３３１４，２９５４，１６８６，１６３９，１５４３，１４４９，１２５０，１０５９
同様の方法により、以下の実施例１６〜２３に示す化合物を合成した。
【０２０１】
実施例１６
トランス−４−アミジノ−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−エトキシカルボニルアミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル〕プロリル］アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．２２７）塩酸塩の合成
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ⁶ ）
８．９３（ｂｒ，２Ｈ），８．８１（ｂｒ，２Ｈ），７．５３（ｂｒ，１Ｈ），７．３８（ｔ，１Ｈ），４．４０−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．１０−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．０５−２．８０（ｍ，３Ｈ），２．３９（ｂｒ，１Ｈ），２．００−０．６８（ｍ，２９Ｈ）
ＩＲ：３２９７，２９２６，２８５３，１６８４，１５４３，１４４９，１２６２，１０５３
【０２０２】
実施例１７
トランス−４−アミジノ−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−イソプロポキシカルボニルアミノ−４，４−ジメチルペンタノイル〕プロリル］アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．２６５）塩酸塩
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ⁶ ）
８．９１（ｂｒ，２Ｈ），８．７８（ｂｒ，２Ｈ），７．５５（ｂｒ，１Ｈ），７．２８（ｔ，１Ｈ），４．７８−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．３０−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．２０（ｍ，３Ｈ），３．０−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．５０−１．３７（ｍ，１４Ｈ），１．１８−１．００（ｍ，６Ｈ），１．０−０．８１（ｍ，１Ｈ）
ＩＲ：３２８５，２９５３，２８７０，１６８４，１５４１，１４４９，１２５０，１１１１
【０２０３】
実施例１８
トランス−４−アミジノ−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−Ｎ′−メチルスルホニルフェニルアラニル〕プロリル］アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．２５０）塩酸塩
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ⁶ ）
８．８８（ｂｒ，２Ｈ），８．７５（ｂｒ，２Ｈ），７．８５（ｔ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），４．２７（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．４１（ｍ，４Ｈ），２．９９−２．７０（ｍ，４Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｔ，１Ｈ），１．９０−１．４０（ｍ，９Ｈ），１．０８−０．８７（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３３７５，２９３０，１６３７，１４５２，１３０９，１１４９，１０９７，９８３
【０２０４】
実施例１９
トランス−４−アミジノ−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−Ｎ′−メチルスルホニルロイシル〕プロリル］アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．２６９）塩酸塩
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ⁶ ）
８．８９（ｂｒ，２Ｈ），８．８５（ｂｒ，２Ｈ），６．５６（ｄ，１Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｍ，１Ｈ），３，４７（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．１３−１．８０（ｍ，１０Ｈ），１．６３−１．５４（ｍ，４Ｈ），１．３３（ｍ，１Ｈ），０．９８−０．８７（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｄ，６Ｈ）
ＩＲ：３２６１，２９３２，１６３９，１４５０，１３１３，１１４３，１０８７，９８５
【０２０５】
実施例２０
トランス−４−アミジノ−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−メチルスルホニルアミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル〕プロリル］アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．２３０）塩酸塩
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ⁶ ）
８．９５（ｂｒ，２Ｈ），８．５３（ｂｒ，２Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｄ，１Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｔ，１Ｈ），２．１２−０．９２（ｍ，２４Ｈ）
ＩＲ：３２６５，２９２６，１６３９，１５４５，１４４８，１３１５，１１４３，９８５
【０２０６】
実施例２１
トランス−４−アミジノ−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−イソプロポキシカルボニルアミノ−２−シクロヘキシルアセチル〕プロリル］アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．２２８）塩酸塩
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ⁶ ）
８．９１（ｂｒ，２Ｈ），８．６９（ｂｒ，２Ｈ），７．３６（ｂｒ，１Ｈ），５．９９（ｄ，１Ｈ），４．８４−４．７９（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｂｒ，２Ｈ），４．５３−４．５０（ｍ，２Ｈ），４．１０−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．４０（ｍ，１Ｈ），２．５０−０．９７（ｍ，３０Ｈ）
ＩＲ：３２９７，２９８０，２９３０，２８５５，１６８４，１５３９，１４５１，１２５８
【０２０７】
実施例２２
トランス−４−アミジノ−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−エトキシカルボニルアミノ−４−エチル−ヘキサノイル〕プロリル］アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．２６４）塩酸塩
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ⁶ ）
８．９１（ｂｒ，２Ｈ），８．７０（ｂｒ，２Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），６．３４（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｍ，３Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），２．３０−１．１９（ｍ，１８Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ），０．９６（ｍ，２Ｈ），０．８６（ｔ，６Ｈ）
ＩＲ：３２７９，２９６２，１６８５，１６３９，１５４１，１４４８，１２５７，１０５９，７５２
【０２０８】
実施例２３
トランス−４−アミジノ−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４，４−ジメチルペンタノイル〕プロリル］アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．２６６）グリコール酸塩
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ⁶ ）
９．５４（ｂｒ，２Ｈ），８．７２（ｂｒ，２Ｈ），７．５４（ｂｒ，１Ｈ），７．０１（ｔ，１Ｈ），４．６０−４．００（ｍ，４Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），３．１０−２．７５（ｍ，３Ｈ），２．３５（ｂｒ，１Ｈ），２．００−１．２０（ｍ，２４Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ）
ＩＲ：３３１６，２９５３，１６８６，１５４３，１４４９，１３６８，１１６７
【０２０９】
実施例２４
４−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシルアセチル〕プロリル］アミノメチル−ベンズアミドオキシム（表１の化合物Ｎｏ．３９６）の合成
実施例１のｃ）で得られた化合物０．９４ｇ（２ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍｌ）に対して、炭酸ナトリウム０．１７ｇ（１．６ｍｍｏｌ）の水（３ｍｌ）溶液および塩酸ヒドロキシアミン０．２２ｇ（３．２ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を８時間加熱還流後、溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製することにより表題化合物０．８４ｇ（８４％）を得る。
【０２１０】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）
１．０−１．４９（ｍ，１４Ｈ），１．５−２．４（ｍ，１０Ｈ），３．５６（ｂｒ，１Ｈ），３．９７（ｂｒ，１Ｈ），４．０９（ｔ，１Ｈ），４．４１（ｄｑ，２Ｈ），４．６７（ｄ，１Ｈ），４．９４（ｂｒ，２Ｈ），５．４１（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），７．２３−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ），７．７５（ｂｒ，１Ｈ）
ＩＲ：３３４５，２９７８，２９３０，２８５５，１６４０，１５２８，１４４９，１１６７
同様の方法により、以下の実施例２５〜４７に示す化合物を合成した。
【０２１１】
実施例２５
４−〔（Ｓ）−Ｎ−フェニルアセチルプロリル〕アミノメチル−ベンズアミドオキシム（表１の化合物Ｎｏ．３７４）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）
８．１１（ｔ，１Ｈ），７．３７（ｄ，２Ｈ），７．２８−７．２３（ｍ，５Ｈ），７．０８（ｄ，２Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｄ，１Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．６３−３．５１（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．０１（ｍ，４Ｈ）
ＩＲ：３３１５，２９６８，１６３７，１５４３，１２４４，１１５５，９２７，７０９
【０２１２】
実施例２６
４−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−Ｎ′−エトキシカルボニルフェニルアラニル〕プロリル］アミノメチル−ベンズアミドオキシム（表１の化合物Ｎｏ．３８７）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）
７．５４（ｄ，２Ｈ），７．２７−７．１９（ｍ，７Ｈ），６．３１（ｄ，１Ｈ），５．０５（ｂｒ，２Ｈ），４．６５−４．４２（ｍ，３Ｈ），４．２４−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．４０（ｍ，３Ｈ），３．１０−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｂｒ，１Ｈ），１．９５−１．５０（ｍ，３Ｈ），０．９９（ｔ，３Ｈ）
ＩＲ：３３３９，１６４１，１５３９，１４５１，１２６０，７５２，７０２
【０２１３】
実施例２７
４−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル〕プロリル］アミノメチル−ベンズアミドオキシム（表１の化合物Ｎｏ．３９７）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）
７．７５（ｂｒ，１Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ），７．２１（ｄ，２Ｈ），５．４０（ｄ，１Ｈ），４．９４（ｂｒ，２Ｈ），４．６４（ｂｒ，１Ｈ），４．４０−４．２５（ｍ，３Ｈ），３．９５（ｂｒ，１Ｈ），３．５０−３．４０（ｍ，１Ｈ），２．０−０．８０（ｍ，２６Ｈ）
ＩＲ：３３３７，２９７８，２９２４，２８５１，１６４２，１５３６，１４４９，１１６７
【０２１４】
実施例２８
４−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−エトキシカルボニルアミノ−３−メチル−３−メチルチオブタノイル〕プロピル］アミノメチル−ベンズアミドオキシム（表１の化合物Ｎｏ．４１９）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）
７．６６（ｔ，１Ｈ），７．５３（ｄ，２Ｈ），７．２３（ｄ，２Ｈ），５．６４（ｄ，１Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｄ，１Ｈ），４．５８−４．３０（ｍ，３Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．００（ｍ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｔ，３Ｈ）
ＩＲ：３３３９，２９７８，１６４１，１５３５，１４３９，１２４９，１０５７，９２９，７５４
【０２１５】
実施例２９
４−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−フェニルアラニル〕プロリル］アミノメチル−ベンズアミドオキシム（表１の化合物Ｎｏ．３９０）二塩酸塩
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ⁶ ）
１１．２４（ｂｒ，１Ｈ），９．０２（ｂｒ，２Ｈ），８．９１（ｔ，１Ｈ），８．８０（ｂｒ，３Ｈ），７．６６（ｄ，２Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ），７．３５−７．２２（ｍ，５Ｈ），４．３０−４．１６（ｍ，４Ｈ），３．５７−２．９５（ｍ，３Ｈ），２．４５−２．３０（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．２０（ｍ，４Ｈ）
ＩＲ：３０５９，１６４９，１５３９，１４９１，１４５４
【０２１６】
実施例３０
トランス−４−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−イソプロポキシカルボニルアミノ−２−シクロヘキシルアセチル〕プロリル］アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミドオキシム（表１の化合物Ｎｏ．４３０）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）
７．１４（ｂｒ，１Ｈ），５．７０（ｄ，１Ｈ），４．８５−４．８０（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．５０（ｍ，３Ｈ），４．１７−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｂｒ，１Ｈ），３．５４（ｑ，１Ｈ），３．０５（ｔ，２Ｈ），２．４０−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０９−０．８８（ｍ，３０Ｈ）
ＩＲ：３３４２，２９７８，２９２８，２８５５，１６５３，１４４９，１２５６，１１１１
【０２１７】
実施例３１
トランス−４−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル〕プロリル］アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミドオキシム（表１の化合物Ｎｏ．４３５）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）
７．１４（ｂｒ，１Ｈ），５．４０（ｄ，１Ｈ），４．６０−４．３３（ｍ，５Ｈ），３．８８（ｂｒ，１Ｈ），３．４３（ｑ，１Ｈ），３．２０−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．０−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．０−０．８４（ｍ，３５Ｈ）
ＩＲ：３３５６，２９２６，２８５３，１６４９，１５３７，１４４８，１１６７
【０２１８】
実施例３２
トランス−４−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−シクロヘキシルアセチル〕プロリル］アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミドオキシム（表１の化合物Ｎｏ．４３３）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）
７．１５（ｂｒ，１Ｈ），５．２８（ｄ，１Ｈ），４．５８（ｂｒ，４Ｈ），４．０９（ｔ，１Ｈ），３．９２（ｂｒ，１Ｈ），３．５３（ｑ，１Ｈ），３．２０−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｂｒ，１Ｈ），２．１０−０．９１（ｍ，３３Ｈ）
ＩＲ：３３４７，２９３０，２８５５，１６４９，１５４１，１４５１，１１６９
【０２１９】
実施例３３
トランス−４−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−エトキシカルボニルアミノ−４，４−ジメチルペンタノイル〕プロリル］アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミドオキシム（表１の化合物Ｎｏ．４６１）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）
７．０６（ｔ，１Ｈ），５．５６（ｄ，１Ｈ），４．５７−４．３９（ｍ，４Ｈ），４．１１（ｑ，２Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．７８（ｍ，１０Ｈ），１．５７（ｄ，２Ｈ），１．５６−１．１２（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｔ，３Ｈ），０．９９（ｓ，９Ｈ），０．９９−０．８９（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３３５６，２９３４，１６４９，１５４１，１４４６，１２４９，１０５９，９２７
【０２２０】
実施例３４
トランス−４−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−メトキシカルボニルアミノ−４，４−ジメチルペンタノイル〕プロリル］アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミドオキシム（表１の化合物Ｎｏ．４５８）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）
７．０４（ｔ，１Ｈ），５．５３（ｄ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｄ，１Ｈ），４．４３（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ），２．１９−１．７７（ｍ，８Ｈ），１．５７（ｄ，２Ｈ），１．５５−１．２５（ｍ，４Ｈ），０．９９（ｓ，９Ｈ），０．９３（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３３４４，２９４９，１７１２，１６４９，１５４８，１４４８，１２４９，１０５９
【０２２１】
実施例３５
トランス−４−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４，４−ジメチルペンタノイル〕プロリル］アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミドオキシム（表１の化合物Ｎｏ．４６７）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）
７．１２（ｔ，１Ｈ），５．１４（ｄ，１Ｈ），４．５８（ｄ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．７９（ｍ，８Ｈ），１．５３（ｄ，２Ｈ），１．５２−１．３４（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），０．９９（ｓ，９Ｈ），１．００−０．８９（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３３５８，２９３０，１６４９，１５３５，１４４８，１３６７，１２４９，１１６８
【０２２２】
実施例３６
トランス−４−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４，４−ジメチルペンタノイル〕プロリル］アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミドオキシム（表１の化合物Ｎｏ．４６９）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）
７．３６−７．２７（ｍ，５Ｈ），７．０４（ｔ，１Ｈ），５．６３（ｄ，１Ｈ），５．１６−５．００（ｍ，２Ｈ），４．５８−４．４６（ｍ，４Ｈ），３．９７（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），３．０６−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．７２（ｍ，８Ｈ），１．５８（ｄ，２Ｈ），１．５０−１．２３（ｍ，４Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ），０．９８−０．８８（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３３５６，２９２８，１６４９，１５４１，１４４８，１２４９，１０５３，９２９
【０２２３】
実施例３７
トランス−４−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−イソプロポキシカルボニルアミノ−４，４−ジメチルペンタノイル〕プロリル］アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミドオキシム（表１の化合物Ｎｏ．４６４）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）
７．１１（ｔ，１Ｈ），５．４９（ｄ，１Ｈ），４．８３（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｍ，３Ｈ），４．４２（ｄｄ，１Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｄｄ，１Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｍ，３Ｈ），１．８０（ｍ，３Ｈ），１．５７（ｄ，２Ｈ），１．３９（ｍ，４Ｈ），１．２１（ｍ，６Ｈ），０．９９（ｓ，９Ｈ），０．９４（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３３４３，１６４９，１５４１，１４４９，１２７５
【０２２４】
実施例３８
トランス−４−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−イソプロポキシカルボニルアミノ−２−シクロペンチルアセチル〕プロリル］アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミドオキシム（表１の化合物Ｎｏ．４２９）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）
７．１４（ｔ，１Ｈ），５．４２（ｄ，１Ｈ），４．８３（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｄ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．３０（ｍ，２０Ｈ），１．２３（ｄｄ，６Ｈ），１．０１−０．９３（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３３４４，２９３４，１６４９，１５４１，１４４８，１２７５，１１１１，７５４
【０２２５】
実施例３９
トランス−４−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−シクロペンチルアセチル〕プロリル］アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミドオキシム（表１の化合物Ｎｏ．４３２）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）
７．１６（ｔ，１Ｈ），５．１６（ｄ，１Ｈ），４．６０（ｄ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｔ，１Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），２．２３−１．３９（ｍ，２１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．１７−０．９０（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３３５０，２９３２，１６４９，１５４１，１４４８，１３６７，１２５１，１１６７，９２９
【０２２６】
実施例４０
トランス−４−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−エトキシカルボニルアミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル〕プロリル］アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミドオキシム（表１の化合物Ｎｏ．４２８）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）
７．０８（ｂｒ，１Ｈ），５．５３（ｄ，１Ｈ），４．８０−４．４０（ｍ，４Ｈ），４．１０−３．８５（ｍ，４Ｈ），３．４４（ｑ，１Ｈ），３．０６（ｔ，３Ｈ），２．１５−０．９０（ｍ，２９Ｈ）
ＩＲ：３３４３，２９２６，２８５３，１６４９，１５４１，１４４９，１２６０，１０５３
【０２２７】
実施例４１
トランス−４−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−イソプロポキシカルボニルアミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル〕プロリル］アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミドオキシム（表１の化合物Ｎｏ．４３１）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）
７．１２（ｂｒ，１Ｈ），５．５１（ｄ，１Ｈ），４．８５−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．３０（ｍ，４Ｈ），４．０−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｑ，１Ｈ），３．１０−２．９５（ｍ，３Ｈ），２．４５−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．０５−０．８０（ｍ，３２Ｈ）
ＩＲ：３３４７，２９７８，２９２６，２８５３，１６４９，１５３９，１４４９，１２６１，１１１１
【０２２８】
実施例４２
トランス−４−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−イソプロポキシカルボニルアミノ−４−エチル−ヘキサノイル〕プロリル］アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミドオキシム（表１の化合物Ｎｏ．４６３）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）
７．１１（ｔ，１Ｈ），５．４１（ｄ，１Ｈ），４．８３（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｍ，３Ｈ），４．３９（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．２０（ｍ，２０Ｈ），１．２２（ｄｄ，６Ｈ），１．０２−０．８４（ｍ，２Ｈ），０．８６（ｔ，６Ｈ）
ＩＲ：３３４６，２９６２，２９３０，１６５３，１５４１，１４４８，１２７１，１１１３
【０２２９】
実施例４３
トランス−４−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−エチル−ヘキサノイル〕プロリル］アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミドオキシム（表１の化合物Ｎｏ．４６６）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）
７．１９（ｔ，１Ｈ），５．１４（ｄ，１Ｈ），４．６０（ｄ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．１９（ｍ，２０Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．０４−０．８９（ｍ，２Ｈ），０．８６（ｔ，６Ｈ）
ＩＲ：３３４６，２９６４，２９３０，１６４９，１５４１，１４４８，１３６７，１２８０，１２５１，１１６８，９２９
【０２３０】
実施例４４
トランス−４−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−エトキシカルボニルアミノ−ヘプタノイル〕プロリル］アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミドオキシム（表１の化合物Ｎｏ．４５９）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）
７．０８（ｔ，１Ｈ），５．６０（ｄ，１Ｈ），４．５８（ｍ，３Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．３２（ｍ，２０Ｈ），１．２４（ｔ，３Ｈ），０．８９（ｔ，３Ｈ），０．９８（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３３４６，２９２８，１６４９，１５４１，１４４８，１２５５，１０５５，９２７
【０２３１】
実施例４５
トランス−４−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−Ｎ′−ｔ−ブトキシカルボニル−メチオニル〕プロリル］アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミドオキシム（表１の化合物Ｎｏ．４６８）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）
７．０７（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｄ，１Ｈ），４．５５（ｍ，４Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｔ，２Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．０６−１．２９（ｍ，１４Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．００（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３３５４，２９２８，１６４７，１５４１，１４４８，１３６７，１２５１，１１６７
【０２３２】
実施例４６
トランス−４−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンタノイル〕プロリル］アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミドオキシム（表１の化合物Ｎｏ．４５４）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）
７．１９（ｔ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｄ，１Ｈ），４．３６（ｔ，１Ｈ），３．６４（ｔ，１Ｈ），３．３９（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ），２．１６−１．７９（ｍ，９Ｈ），１．４４（ｄ，２Ｈ），１．４３−１．２５（ｍ，３Ｈ），１．００−０．９５（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｓ，９Ｈ）
ＩＲ：３３３７，２９４４，１６５３，１６２０，１５６６，１４４８，１３８６，１２４８，１０８７
【０２３３】
実施例４７
トランス−４−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−エトキシカルボニルアミノ−４−エチル−ヘキサノイル〕プロリル］アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミドオキシム（表１の化合物Ｎｏ．４６０）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）
７．０７（ｔ，１Ｈ），５．５３（ｄ，１Ｈ），４．５６（ｍ，３Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｑ，２Ｈ），３．９６（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ），２．０９−１．７７（ｍ，１０Ｈ），１．６１−１．２１（ｍ，８Ｈ），１．２４（ｔ，３Ｈ），１．０２−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．８６（ｔ，６Ｈ）
ＩＲ：３３４２，２９６２，２９３０，１６４９，１５４１，１４４８，１３７９，１２６９，１０５９，９２９
【０２３４】
実施例４８
トランス−４−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−エトキシカルボニルアミノ−４，４−ジメチルペンタノイル〕プロリル］アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド Ｏ−メトキシカルボニルオキシム（表１の化合物Ｎｏ．５３１）の合成
実施例３３で得られた化合物４．２ｇ（８．９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン１．９ｍｌ（１３．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液に、０℃でクロル炭酸メチル１．０ｇ（１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液を加える。４時間かくはんした後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１回、水１回、飽和食塩水１回で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−メタノール）で精製して表題化合物２．９ｇ（６２％）を得る。
【０２３５】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）
０．８９−１．０７（ｍ，１１Ｈ），１．２１−１．６０（ｍ，８Ｈ），１．７９−２．４０（ｍ，９Ｈ），３．０−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８４−４．２０（ｍ，３Ｈ），４．３５−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｄ，１Ｈ），４．８１（ｂｒ，２Ｈ），５．１９（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｔ，１Ｈ）
ＩＲ：３３４５，２９５３，１７６３，１６９９，１６４５，１５４１，１４４３，１２５６
同様の方法により以下の実施例４９〜５１に示す化合物を合成した。
【０２３６】
実施例４９
４−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシルアセチル〕プロリル］アミノメチルベンズアミド Ｏ−エトキシカルボニルオキシム（表１の化合物Ｎｏ．５４３）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）
７．５６（ｄ，２Ｈ），７．４７（ｔ．１Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｄ，２Ｈ），４．３０（ｑ，２Ｈ），４．０７（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｍ，１Ｈ），２．３５−１．１７（ｍ，１５Ｈ），１．３５（ｔ，３Ｈ）
ＩＲ：３３６８，２９２８，１７７２，１６２８，１５５４，１４５２，１４０４，１２２８，１０８７，８５６
【０２３７】
実施例５０
トランス−４−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンタノイル〕プロリル］アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド Ｏ−メトキシカルボニルオキシム（表１の化合物Ｎｏ．５３４）
ＮＭＲ（ＤＣＤｌ₃ ）
７．０７（ｔ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｄ，１Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｔ，１Ｈ），３．３７（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｄ，１Ｈ），３．１２−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．２１（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．３７（ｍ，１３Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ），１．０９−０．９５（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３３４６，２９５３，１７６３，１６４３，１４４２，１２５７，１０８９，８７９
【０２３８】
実施例５１
トランス−４−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンタノイル〕プロリル］アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド Ｏ−エトキシカルボニルオキシム（表１の化合物Ｎｏ．５５６）
ＮＭＲ（ＤＣＤｌ₃ ）
７．０５（ｔ，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｄ，１Ｈ），４．３４（ｔ，１Ｈ），４．２７（ｑ，２Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｍ，１Ｈ），２．３０−１．３０（ｍ，１３Ｈ），１．３２（ｔ，３Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ），１．０７−０．９２（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３３７３，２９５３，１７５９，１６４１，１４５０，１３６９，１２４８，１０９３
【０２３９】
実施例５２
トランス−４−アミノ−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−Ｎ′−メタンスルホニルフェニルアラニル〕プロリル］アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．７７６）Ｌ−酒石酸塩の合成
ａ）トランス−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ベンジルオキシカルボニルアミノメチルシクロヘキサン
【０２４０】
トランス−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸１５．７ｇ（１００ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム４．０ｇ（１００ｍｍｏｌ）の水（３０ｍｌ）溶液に、０℃でベンジルオキシカルボニルクロリド１５．６ｍｌ（１１０ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム４．４ｇ（１１０ｍｍｏｌ）の水（３０ｍｌ）溶液を同時にゆっくり滴下する。４時間かくはんした後エーテルで１回抽出し、水層に１規定塩酸をｐＨ２となるまで加える。析出した白色固体をロ取、乾燥する。
【０２４１】
上記で得られた化合物１２．８ｇ（５０ｍｍｏｌ）のｔ−ブタノール（１５０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン８．３ｍｌ（６０ｍｍｏｌ）およびＤＰＰＡ１３．７ｇ（５０ｍｍｏｌ）を加え、８時間加熱還流する。溶媒を留去した後に水を加え、クロロホルムで抽出し有機層を５％炭酸ナトリウム水溶液１回、５％硫酸水素カリウム水溶液１回、水２回、飽和食塩水１回で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製して、表題化合物８．６ｇ（４７％）を得る。
【０２４２】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）
０．８５−１．３７（ｍ，１４Ｈ），１．６０−１．８５（ｍ，４Ｈ），２．８４（ｔ，１Ｈ），３．１２（ｂｒ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ），７．２３−７．３９（ｍ，６Ｈ）
ｂ）トランス−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−〔（Ｓ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルプロリル〕アミノメチルシクロヘキサン
ａ）で得た化合物４．４ｇ（１２ｍｍｏｌ）をメタノール（２００ｍｌ）に溶解し、パラジウム黒（０．４ｇ）存在下常温常圧で接触還元する。反応終了後触媒をロ別し、溶媒を留去する。
【０２４３】
（Ｓ）−Ｚ−プロリン３．０ｇ（１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に０℃でＣＤＩ２．０ｇ（１２ｍｍｏｌ）を加える。３時間かくはんした後に上で得た化合物のＴＨＦ（１５０ｍｌ）溶液を０℃にて加える。６時間かくはんした後溶媒を留去し、水（５０ｍｌ）を加える。クロロホルムで抽出し、有機層を水３回、飽和食塩水１回で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥した後に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製することで表題化合物４．２ｇ（７７％）を得る。
【０２４４】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）
０．８５−１．０６（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．６０−２．３５（ｍ，９Ｈ），２．９４−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．５５（ｍ，３Ｈ），４．３１（ｂｒ，１Ｈ），４．４７（ｂｒ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），６．９０（ｂｒ，１Ｈ），７．１５−７．４０（ｍ，５Ｈ）
ｃ）トランス−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−Ｎ′−ベンジルオキシカルボニルフェニルアラニル〕プロリル］アミノメチルシクロヘキサン
ｂ）で得た化合物３．６ｇ（７．９ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍｌ）に溶解し、パラジウム黒（０．３ｇ）存在下常温常圧で接触還元する。反応終了後触媒をロ別し、溶媒を留去する。
【０２４５】
（Ｒ）−Ｚ−フェニルアラニン２．４ｇ（７．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に、０℃にてＣＤＩ１．３ｇ（７．９ｍｍｏｌ）を加える。４時間かくはんの後に、上で得た化合物のＴＨＦ（６０ｍｌ）溶液を加える。８時間かくはんした後に溶媒を留去し、反応混合物に水を加えクロロホルムで抽出する。有機層を水３回、飽和食塩水１回で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製することにより、表題化合物４．２ｇ（８９％）を得る。
【０２４６】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）
０．８５−１．０６（ｍ，５Ｈ），１．３３−２．０（ｍ，１５Ｈ），２．１０−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．９４−３．０１（ｍ，５Ｈ），３．３０（ｂｒ，１Ｈ），３．５７（ｔ，１Ｈ），４．３２−４．５９（ｍ，３Ｈ），５．０８（ｄ，２Ｈ），５．６９（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｂｒ，１Ｈ），７．１８−７．３７（ｍ，１０Ｈ）
【０２４７】
ｄ）トランス−４−アミノ−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−Ｎ′−メタンスルホニルフェニルアラニル〕プロニル］アミノメチルシクロヘキサンＬ−酒石酸塩
ｃ）で得られた化合物２．４ｇ（３．９ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍｌ）に溶解し、パラジウム黒０．２ｇの存在下常温常圧で接触還元する。反応終了後触媒をロ別し、溶媒を留去する。得られた化合物のジクロロメタン（４０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン０．６５ｍｌ（４．７ｍｍｏｌ）を加え、さらに０℃でメタンスルホニルクロリド０．４７ｇ（４．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液を加える。３時間かくはんした後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を水１回、飽和食塩水１回で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製する。
【０２４８】
得られた化合物をクロロホルム（１０ｍｌ）に溶解し、０℃で４規定塩酸ジオキサン溶液（１０ｍｌ）を加える。２時間かくはんした後溶媒を留去し、残渣にクロロホルム（１０ｍｌ）と１規定水酸化ナトリウム溶液（１０ｍｌ）を加え１０分かくはんする。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、Ｌ−酒石酸０．３４ｇ（２．２６ｍｎ）のメタノール（５ｍｌ）溶液を加える。
【０２４９】
溶媒を留去し、エーテル（２０ｍｌ）を加え、析出した白色固体をロ取、乾燥することにより表題化合物１．３６ｇ（５８％）を得る。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ⁶ ）
７．７７（ｍ，４Ｈ），７．２８（ｍ，５Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．４５（ｍ，８Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），１．９１−１．７５（ｍ，９Ｈ），１．５４（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｍ，４Ｈ），０．９３（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３３２４，２９３４，１７３４，１６３８，１５４５，１４５３，１３０８，１１４８
同様の方法により、以下の実施例５３〜６４に示す化合物を合成した。
【０２５０】
実施例５３
トランス−４−アミノ−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−メチルスルホニルアミノ−２−シクロヘキシルアセチル〕プロリル］アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．７５９）塩酸塩
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ⁶ ）
８．０９（ｂｒ，３Ｈ），７．８０（ｔ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），４．３０−４．２６（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｔ，１Ｈ），３．８０−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．０−２．８０（ｍ，３Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．１０−０．８０（ｍ，２４Ｈ）
ＩＲ：３３８２，２９３０，２８５７，１６３８，１５４３，１４５１，１１５４
【０２５１】
実施例５４
トランス−４−アミノ−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｓ）−Ｎ′−ベンゼンスルホニル−α−グルタミル〕プロリル］アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．７９２）塩酸塩
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ⁶ ）
８．０４（ｂｒ，３Ｈ），７．７５−７．５０（ｍ，５Ｈ），４．０５（ｑ，１Ｈ），３．７７−３．３０（ｍ，５Ｈ），３．０−２．７０（ｍ，３Ｈ），２．２８（ｔ，２Ｈ），２．０−１．５２（ｍ，１０Ｈ），１．３１−１．１１（ｍ，３Ｈ），１．０−０．８５（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３４００，２９３７，１６３７，１４４９，１１６１
【０２５２】
実施例５５
トランス−４−アミノ−［（Ｓ）−Ｎ−〔（ＲＳ）−３−メチルスルホニルアミノ−３−フェニルプロパノイル〕プロリル］アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．７７７）塩酸塩
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ⁶ ）
８．０８（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｍ，５Ｈ），４．７８（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｍ，４Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｍ，２Ｈ），２．００−１．６９（ｍ，６Ｈ），１．２７（ｍ，４Ｈ），０．９２（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３４０９，２９３６，１６３８，１４５３，１３１４，１１４８
【０２５３】
実施例５６
トランス−４−アミノ−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−イソプロポキシカルボニルアミノ−４，４−ジメチルペンタノイル〕プロリル］アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．７９７）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）
７．１９（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｄ，１Ｈ），４．８２（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｍ，２Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），３．０３−２．１６（ｍ，６Ｈ），２．００−１．８１（ｍ，６Ｈ），１．５７（ｄ，２Ｈ），１．４９（ｍ，４Ｈ），１．２４（ｍ，６Ｈ），１．００（ｓ，９Ｈ），０．９５（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３３２６，２９４９，１６４０，１５４１，１４４９，１２４８
【０２５４】
実施例５７
トランス−４−アミノ−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−Ｎ′−エトキシカルボニル−フェニルアラニル〕プロリル］アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．７８０）塩酸塩
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ⁶ ）
７．９８（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｔ，１Ｈ），７．２６（ｍ，５Ｈ），４．３７（ｄｄ，１Ｈ），４．１６（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｍ，５Ｈ），１．９３−１．７５（ｍ，７Ｈ），１．２８（ｍ，４Ｈ），１．１５（ｔ，３Ｈ），０．９２（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３３４９，２９３６，１６４２，１５３７，１４５１，１２５８
【０２５５】
実施例５８
トランス−４−アミノ−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−フェニルアラニル〕プロリル］アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．７７９）二塩酸塩
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ⁶ ）
８．６９（ｂｒ，３Ｈ），８．０９（ｂｒ，４Ｈ），７．３７−７．２０（ｍ，５Ｈ），４．１９（ｂｒ，１Ｈ），４．０９−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．２０−２．８２（ｍ，５Ｈ），２．０−０．８５（ｍ，１５Ｈ）
ＩＲ：３４２６，２９３６，１６４９，１５３９，１４９７，１４５４
【０２５６】
実施例５９
トランス−４−アミノ−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−エトキシカルボニルオキシ−３−フェニルプロパノイル〕プロリル］アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．７８５）塩酸塩
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ⁶ ）
７．７８（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｍ，５Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），５．２２（ｔ，１Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｍ，３Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），３．０２−２．８８（ｍ，５Ｈ），１．９２−１．７２（ｍ，７Ｈ），１．２０−０．９４（ｍ，９Ｈ）
ＩＲ：３３９７，２９３８，１７４０，１６５５，１４５３，１２６９
【０２５７】
実施例６０
トランス−４−アミノ−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−アリルカルバモイルオキシ−３−フェニルプロパノイル〕プロリル］アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．７８７）臭化水素酸塩
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ⁶ ）
７．９０（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｍ，５Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ），５．７２（ｍ，２Ｈ），５．０６（ｍ，２Ｈ），４．７６（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），２．９８−２．８５（ｍ，５Ｈ），１．８７−１．７０（ｍ，７Ｈ），１．２３（ｍ，７Ｈ），０．９０（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３３６４，２９３６，１７０７，１６４５，１５４３，１４５４，１２５６
【０２５８】
実施例６１
トランス−４−アミノ−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシルアセチル〕プロリル］アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．７６８）塩酸塩
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ⁶ ）
８．２１（ｂｒ，３Ｈ），７．９５（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｄ，１Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｍ，３Ｈ），２．１８−１．５５（ｍ，２２Ｈ），１．３０−１．０３（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３４２２，２９２８，２８５４，１６３７，１４５０，１３８８，１２４０，１１１４，１０４５
【０２５９】
実施例６２
トランス−４−アミノ−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル〕プロリル］アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．７８３）塩酸塩
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ⁶ ）
７．９８（ｂｒ，３Ｈ），７．３７−７．２８（ｍ，５Ｈ），５．４８（ｂｒ，１Ｈ），５．２３（ｄ，１Ｈ），４．２３（ｄ，１Ｈ），３．７０−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．０−２．８０（ｍ，４Ｈ），２．０−１．６０（ｍ，８Ｈ），１．４０−０．９０（ｍ，５Ｈ）
ＩＲ：３３２９，２９３５，１６６７，１６２６，１５５２，１４４８
【０２６０】
実施例６３
トランス−４−アミノ−［（ＲＳ）−１−〔（Ｒ）−Ｎ′−メチルスルホニルフェニルアラニル〕−２−ピペリジンカルボキシル］アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．８３４）塩酸塩
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ⁶ ）
８．０７（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｍ，５Ｈ），４．６４（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｍ，７Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），１．９１−１．６８（ｍ，５Ｈ），１．３３−０．９２（ｍ，１０Ｈ）
ＩＲ：３３８５，２９３６，１６３８，１５３５，１４５３，１３１４，１１５０
【０２６１】
実施例６４
トランス−４−アミノ−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−エトキシカルボニルアミノ−４，４−ジメチルペンタノイル〕プロリル］アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．７９４）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）
７．１６（ｍ，１Ｈ），５．６８（ｄ，１Ｈ），４．５３（ｄ，１Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｑ，２Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．０７（ｍ，４Ｈ），２．３０−１．８１（ｍ，８Ｈ），１．５８（ｍ，５Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ），１．００（ｓ，９Ｈ），０．９５（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３３２９，２９４９，１６４２，１５４１，１４４７，１２４８，１０５９
【０２６２】
実施例６５
トランス−４−（５−メチル−１，３−ジオキソ−２−オン−４−イルメチル）アミノ−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−エトキシカルボニルアミノ−４，４−ジメチルペンタノイル〕プロリル］アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．９６８）の合成
実施例６４で得た化合物５．４ｇ（１１．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍｌ）溶液に炭酸ナトリウム３．２ｇ（２３．４ｍｍｏｌ）を加え、さらに０℃において４−ブロモメチル−５−メチル−１，３−ジオキソ−２−オン４．０ｇ（１７．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液を加える。４８時間かくはんした後溶媒を留去し、残渣に水を加え酢酸エチルで抽出する。有機層を水３回、飽和食塩水１回で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製して表題化合物２．８ｇ（４４％）を得る。
【０２６３】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）
７．０７（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｄ，１Ｈ），４．５６（ｄ，１Ｈ），４．４１（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｑ，２Ｈ），４．００（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｔ，１Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．００（ｍ，３Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．４３（ｍ，４Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ），１．２６（ｍ，３Ｈ），１．００（ｓ，９Ｈ），０．９６（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３３２９，２９３４，２８７０，１８２３，１６４９，１５３９，１４４５，１２２３
同様の方法により、以下の実施例６６に示す化合物を合成した。
【０２６４】
実施例６６
トランス−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−Ｎ′−メタンスルホニルフェニルアラニル〕プロリル］アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．９５５）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）
７．２９（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｔ，１Ｈ），５．６１（ｄ，１Ｈ），４．４０（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｄｄ，１Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｍ，４Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｍ，１Ｈ），２．１８−１．７４（ｍ，９Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．０２（ｍ，４Ｈ）
ＩＲ：３３７６，２９３２，１６５５，１５２６，１４５３，１３２２
【０２６５】
実施例６７
トランス−４−グアニジノ−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−Ｎ′−メタンスルホニルフェニルアラニル〕プロリル］アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．６４６）硫酸塩の合成
実施例５２で得た化合物０．４５ｇ（１ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍｌ）溶液に２−メチルイソチオウレア硫酸塩０．１４ｇ（０．５ｍｍｏｌ）の水（５ｍｌ）溶液を加え、６時間加熱還流する。溶媒を留去し、エーテル（２０ｍｌ）を加え析出した白色固体をロ取し、エーテルで洗浄減圧乾燥することで表題化合物０．４４ｇ（８１％）を得る。
【０２６６】
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ⁶ ）
８．０４−２．０（ｍ，１３Ｈ），２．６０−３．９６（ｍ，７Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），４．１４−４．２８（ｍ，２Ｈ），５．４７（ｂｒ，１Ｈ），６．７５（ｂｒ，１Ｈ），７．２０−７．３６（ｍ，５Ｈ），７．８３（ｂｒ，１Ｈ），８．４０（ｂｒ，４Ｈ）
ＩＲ：３３２２，２９３２，２１９３，２１５３，１６４４，１５４５，１４５１，１３１９，１１５０
【０２６７】
実施例１と同様の方法により以下の実施例６８〜７８の化合物を合成した。
実施例６８
４−アミジノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルアセチル〕プロリル〕アミノメチルベンゼン（表１の化合物Ｎｏ．８２）塩酸塩
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ⁶ ）
９．２９（ｂｒ，２Ｈ），８．９３（ｂｒ，２Ｈ），８．５１（ｔ，１Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｄ，２Ｈ），４．３７（ｍ，３Ｈ），３．９６（ｄ，１Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．４０（ｍ，２Ｈ），２．２０−１．０（ｍ，１４Ｈ）
ＩＲ：３２２７，２９２２，１６５７，１６０７，１５３９，１４８５，１４５８，１３２３，１２４６，１０３２
【０２６８】
実施例６９
４−アミジノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−メチルスルホニルアミノ−３，３−ジメチルブタノイル〕プロリル〕アミノメチルベンゼン（表１の化合物Ｎｏ．１１４）塩酸塩
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ⁶ ）
９．４１（ｂｒ，２Ｈ），９．２４（ｂｒ，２Ｈ），８．６３（ｔ，１Ｈ），７．８１（ｄ，２Ｈ），７．４７（ｄ，２Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），４．４２（ｄｄ，１Ｈ），４．３５（ｔ，２Ｈ），３．９６（ｄ，１Ｈ），３．８０−３．６０（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．２０−１．８０（ｍ，４Ｈ），０．９７（ｓ，９Ｈ）
ＩＲ：３２７３，２９７０，２３６５，１６３０，１５４１，１４８３，１４１２，１３０４，１１５３，７１５
【０２６９】
実施例７０
４−アミジノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−メチルスルホニルアミノ−６−エトキシカルボニル−ヘキサノイル〕プロリル〕アミノメチルベンゼン（表１の化合物Ｎｏ．１１７）塩酸塩
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ⁶ ）
９．３５（ｂｒ，４Ｈ），８．６６（ｔ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），４．３５（ｍ，３Ｈ），４．６５（ｑ，２Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｔ，２Ｈ），２．１３（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｍ，７Ｈ），１．１８（ｔ，３Ｈ）
ＩＲ：３３８２，１６４４，１５４７，１４２７，１３７５，１３１４，１１５０，１１１１
【０２７０】
実施例７１
４−アミジノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−メチルスルホニルアミノ−４−（３′−カルボキシ）−フェニル−ブタノイル〕プロリル〕アミノメチルベンゼン（表１の化合物Ｎｏ．１１９）塩酸塩
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ⁶ ）
９．４５（ｓ，２Ｈ），９．３８（ｓ，２Ｈ），８．６２（ｔ，１Ｈ），７．８４（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｄ，２Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｄ，２Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｍ，３Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．３７（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８１（ｍ，６Ｈ）
ＩＲ：３３６６，１６３８，１５４３，１４８９，１４４９，１３１１，１１５０，７５４，５２７
【０２７１】
実施例７２
４−アミジノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−Ｎ′−メチルスルホニル−Ｏ−（４′−カルボキシフェニル）−セリル〕プロリル〕アミノメチルベンゼン（表１の化合物Ｎｏ．９７０）塩酸塩
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ⁶ ）
９．３１（ｓ，２Ｈ），９．００（ｓ，２Ｈ），８．５９（ｔ，１Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），７．０３（ｄ，２Ｈ），４．３５（ｍ，４Ｈ），４．２２（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｄｄ，１Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．２０−１．８０（ｍ，４Ｈ）
ＩＲ：３３７６，１６４７，１６０７，１４２４，１３１８，１２５２，１１５４，１１１９，７７４，６３３，５２５
【０２７２】
実施例７３
４−アミジノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−Ｎ′−メチルスルホニル−Ｏ−エトキシカルボニルメチル−チロシル〕プロリル〕アミノメチルベンゼン（表１の化合物Ｎｏ．９７１）塩酸塩
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ⁶ ）
９．４１（ｂｒ，２Ｈ），９．２０（ｂｒ，２Ｈ），８．５６（ｔ，１Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），７．１８（ｄｄ，２Ｈ），６．８４（ｄｄ，２Ｈ），４．７５（ｑ，１Ｈ），４．３０（ｄｄ，１Ｈ），４．３０−４．２５（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．４２（ｍ，３Ｈ），３．４７（ｑ，２Ｈ），３．１８（ｔ，１Ｈ），２．８３（ｄ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），１．８９−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．１４（ｄｔ，３Ｈ）
ＩＲ：３３７０，２３６５，１７４２，１６３６，１５４１，１５１２，１４４５，１３０８
【０２７３】
実施例７４
４−アミジノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−Ｎ′−エトキシカルボニルフェニルアラニル〕プロリル〕アミノメチルベンゼン塩酸塩（表１の化合物Ｎｏ．９７２）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ⁶ ）
９．４０（ｂｒ，２Ｈ），９．２４（ｂｒ，２Ｈ），８．１４（ｔ，１Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ），７．５９（ｔ，１Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．３１−７．１５（ｍ，５Ｈ），４．５０−４．２６（ｍ，４Ｈ），３．９０−３．５７（ｍ，３Ｈ），３．０−２．７（ｍ，３Ｈ），１．９−１．６（ｍ，４Ｈ），１．１０−１．０（ｍ，３Ｈ）
ＩＲ：３２７９，２３６４，１６３７，１５３９，１４９１，１４５０，１２５５，７０４
【０２７４】
実施例７５
４−アミジノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−メチルスルホニルアミノヘプタノイル〕プロリル〕アミノメチルベンゼン（表１の化合物Ｎｏ．９７３）塩酸塩
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ⁶ ）
９．３７（ｓ，２Ｈ），９．１６（ｓ，２Ｈ），８．６０（ｔ，１Ｈ），７．７６（ｄ，２Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），４．５０−４．２３（ｍ，３Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０９−１．８４（ｍ，３Ｈ），１．６１−１．２２（ｍ，８Ｈ），０．８７（ｍ，３Ｈ）
ＩＲ：３３６６，２９５７，１６３８，１５４３，１４８９，１４２６，１３１４，１１５４，７１８，５２７
【０２７５】
実施例７６
４−アミジノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−Ｎ′−メチルスルホニル−Ｏ−（３′−カルボキシメチル−フェニル）−セリル〕プロリル〕アミノメチルベンゼン（表１の化合物Ｎｏ．９７４）塩酸塩
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ⁶ ）
９．４６（ｓ，２Ｈ），９．３１（ｓ，２Ｈ），８．７０（ｔ，１Ｈ），７．８３（ｍ，３Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄ，２Ｈ），４．５８（ｄｄ，１Ｈ），４．３７（ｍ，４Ｈ），４．１４（ｄ，２Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，３Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．８２（ｍ，３Ｈ）
ＩＲ：３３８２，１７２４，１６４０，１５４３，１４８９，１４４７，１３１６，１２６２，１１５４，７６８，５２７
【０２７６】
実施例７７
４−アミジノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−Ｎ′−メチルスルホニル−Ｏ−（４′−カルボキシメチル−フェニル）−セリル〕プロリル〕アミノメチルベンゼン（表１の化合物Ｎｏ．９７５）塩酸塩
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ⁶ ）
９．４５（ｓ，２Ｈ），９．２９（ｓ，２Ｈ），８．７０（ｔ，１Ｈ），７．８３（ｄ，２Ｈ），７．８２（ｄ，２Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｄ，２Ｈ），４．５９（ｄｄ，１Ｈ），４．３７（ｍ，４Ｈ），４．１４（ｄ，２Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｍ，３Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．８２（ｍ，３Ｈ）
ＩＲ：３３８３，１６４０，１５４５，１５１４，１４３７，１３１２，１２４２，１１５２，８２４，５２３
【０２７７】
実施例７８
４−アミジノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−エトキシカルボニルメチルスルホニルアミノ−ヘプタノイル〕プロリル〕アミノメチルベンゼン（表１の化合物Ｎｏ．９７６）塩酸塩
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ⁶ ）
９．３６（ｓ，２Ｈ），９．１５（ｓ，２Ｈ），８．４９（ｔ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｄ，２Ｈ），７．４７（ｄ，２Ｈ），４．３５（ｍ，３Ｈ），４．２１（ｄ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｑ，２Ｈ），３．９３（ｄ，１Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｍ，３Ｈ），１．６７−１．１８（ｍ，８Ｈ），１．１４（ｔ，３Ｈ），０．８９（ｍ，３Ｈ）
ＩＲ：３２７４，２９５７，２８７２，１８２１，１７３８，１６４７，１５４１，１４２２，１３１９，１１５９，１０２２，７２３，６２８，５２７
実施例１５と同様の方法により、以下の実施例７９〜８６の化合物を合成した。
【０２７８】
実施例７９
トランス−４−アミジノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−Ｎ′−エトキシカルボニル−Ｏ−ｔ−ブトキシ−セリル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．２４０）塩酸塩
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ⁶ ）
８．８８（ｂｒ，２Ｈ），８．７１（ｂｒ，２Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｍ，２Ｈ），３．８６−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），２．７９−０．８８（ｍ，１５Ｈ），１．２４（ｔ，３Ｈ），１．１５（ｓ，９Ｈ）
ＩＲ：３２７１，２９７６，１６８５，１６４７，１５４１，１４４８，１２５７，１１９２，１０９５，１０５５
【０２７９】
実施例８０
トランス−４−アミジノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−Ｎ′−イソプロポキシカルボニル−Ｏ−（１′，１′−ジメチルプロピル）−セリル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．９７７）塩酸塩
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ⁶ ）
８．７４（ｂｒ，４Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），６．０１（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），２．５−０．９（ｍ，１６Ｈ），１．２４（ｄｄ，６Ｈ），１．０９（ｓ，６Ｈ），０．８１（ｔ，３Ｈ）
ＩＲ：３３１４，２９７８，１６９３，１６４１，１５４３，１４５０，１３７５，１２６１，１１１１，１０５９
【０２８０】
実施例８１
トランス−４−アミジノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−Ｎ′−エトキシカルボニル−Ｏ−（１′，１′−ジメチルプロピル）−セリル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．９７８）塩酸塩
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ⁶ ）
８．７５（ｂｒ，４Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｍ，２Ｈ），３．８８−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．２０−１．２０（ｍ，１４Ｈ），１．２７（ｔ，３Ｈ），１．０９（ｓ，６Ｈ），６．８１（ｔ，３Ｈ），１．１０−０．９０（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３２９２，２９７４，１６８９，１６４５，１５４３，１４４８，１２５９，１０９５，１０５５
【０２８１】
実施例８２
トランス−４−アミジノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−Ｎ′−イソプロポキシカルボニル−Ｏ−（１′−エチル−１′−メチル−プロピル）−セリル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．９７９）塩酸塩
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ⁶ ）
８．７８（ｓ，２Ｈ），８．６９（ｓ，２Ｈ），７．５５（ｂｒ，１Ｈ），５．９９（ｂｒ，１Ｈ），４．８４（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｍ，２Ｈ），３．２０−０．９０（ｍ，１６Ｈ），１．６４（ｑ，４Ｈ），１．２３（ｔ，６Ｈ），１．０３（ｓ，３Ｈ），０．７８（ｔ，６Ｈ）
ＩＲ：３３１５，２９７６，２９３４，１６８５，１６４１，１５４３，１４５０，１３７５，１２６１，１１１１
【０２８２】
実施例８３
トランス−４−アミジノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−Ｎ′−エトキシカルボニル−Ｓ−ｔ−ブチル−システィニル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．９８０）塩酸塩
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ⁶ ）
８．８２（ｂｒ，２Ｈ），８．７４（ｂｒ，２Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．４０（ｍ，２Ｈ），４．２０−４．２１（ｍ，２Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．１８−１．３１（ｍ，１２Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ），１．２７（ｔ，３Ｈ），１．１０−０．９０（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３２９８，２９３２，１６９３，１６４１，１５４１，１４４８，１３０４，１２５７，１１６１，１０４７
【０２８３】
実施例８４
トランス−４−アミジノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−Ｎ′−イソプロポキシカルボニル−Ｏ−（１′−メチルシクロペンチル）−セリル〕プロピル〕アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．９８１）塩酸塩
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ⁶ ）
８．７９（ｂｒ，４Ｈ），７．６４（ｍ，１Ｈ），５．９７（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），３．１５−１．２０（ｍ，２２Ｈ），１．２７−１．１３（ｍ，９Ｈ），１．１３−０．９５（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３３２９，２９３４，１６８４，１６３９，１５４１，１４５０，１２６１，１１８２，１１１１，１０６０，９１８
【０２８４】
実施例８５
トランス−４−アミジノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−Ｎ′−イソプロポキシカルボニル−Ｏ−ｔ−ブチル−トレオニル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．９８２）塩酸塩
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ⁶ ）
８．７４（ｂｒ，４Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），５．６６（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．６０（ｍ，３Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５０−１．２０（ｍ，１１Ｈ），１．２７−１．２２（ｍ，１５Ｈ），１．１５（ｄ，３Ｈ），１．１０−０．９０（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３３３１，２９７８，１６９７，１６３９，１５４３，１４５０，１３７５，１２６５，１１８２，１１１１
【０２８５】
実施例８６
トランス−４−アミジノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−エトキシカルボニルアミノ−３−イソプロピルチオ−３−メチル−ブタノイル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．９８３）塩酸塩
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ⁶ ）
９．１３（ｂｒ，２Ｈ），８．４６（ｂｒ，２Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），５．８５（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），４．１５−３．８５（ｍ，３Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），２．００−１．２０（ｍ，１３Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），１．３０−１．２０（ｍ，９Ｈ），１．０５−０．８５（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３４２０，２９７４，１６３５，１５５６，１５２１，１４４８，１３８５，１２９８，１２５９，１０６０
実施例２４と同様の方法により以下の実施例８７〜１１３の化合物を合成した。
【０２８６】
実施例８７
４−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシルアセチル〕プロリル〕アミノメチルベンズアミドオキシム（表１の化合物Ｎｏ．３９１）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ⁶ ）
９．５５（ｂｒ，１Ｈ），８．３１（ｔ，１Ｈ），７．５９（ｄ，２Ｈ），７．２４（ｄ，２Ｈ），５．７３（ｂｒ，２Ｈ），４．５７（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．３２（ｍ，３Ｈ），３．９１（ｂｒ，１Ｈ），３．４０−３．６０（ｍ，２Ｈ），２．０５−０．８０（ｍ，１５Ｈ）
ＩＲ：３３７５，２９２６，２８５３，１６３８，１５６１，１４５１，１３８５，１２４４
【０２８７】
実施例８８
４−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−Ｎ′−イソプロポキシカルボニル−フェニルアラニル〕プロリル〕アミノメチルベンズアミドオキシム（表１の化合物Ｎｏ．３９５）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）
７．６５（ｂｒ，１Ｈ），７．５３（ｄ，２Ｈ），７．２９−７．１９（ｍ，８Ｈ），５．８９（ｄ，２Ｈ），５．０１（ｂｒ，２Ｈ），４．５８−４．４５（ｍ，４Ｈ），４．２７（ｄｄ，１Ｈ），３．６５（ｂｒ，１Ｈ），３．１０−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｑ，１Ｈ），２．１７（ｂｒ，１Ｈ），１．９０−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｄ，４Ｈ），０．９６（ｄ，２Ｈ）
ＩＲ：３３３１，２９８０，２８８０，２３６５，１６３９，１５３９，１４５２，１２６１
【０２８８】
実施例８９
４−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−エトキシカルボニルアミノ−２−フェニルアセチル〕プロリル〕アミノメチルベンズアミドオキシム（表１の化合物Ｎｏ．４０３）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）
７．８０（ｂｒ，１Ｈ），７．４７（ｄ，２Ｈ），７．４０−７．１４（ｍ，８Ｈ），６．１１（ｄｄ，１Ｈ），５．４３（ｄｄ，１Ｈ），４．９８（ｂｒ，２Ｈ），４．７０−４．５４（ｍ，２Ｈ），４．５０−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．００（ｍ，１Ｈ），４．００−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．１９（ｍ，１Ｈ），２．３０−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．１６（ｄｔ，３Ｈ）
ＩＲ：３３３９，２９８０，２３６５，１６４１，１５２４，１４３７，１３８５，１０５７
【０２８９】
実施例９０
４−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−Ｎ′−エトキシカルボニル−バリル〕プロリル〕アミノメチルベンズアミドオキシム（表１の化合物Ｎｏ．４０７）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）
７．５７（ｂｒ，１Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），５．９８（ｄ，１Ｈ），４．９７（ｂｒ，２Ｈ），４．６８−４．５９（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｄｄ，１Ｈ），４．０７（ｔ，１Ｈ），４．１０−４．００（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．４５（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｂｒ，１Ｈ），２．２０−１．９５（ｍ，４Ｈ），１．８８（ｄ，１Ｈ），１．０１（ｔ，３Ｈ），０．９７（ｄ，６Ｈ）
ＩＲ：３３３７，２９７１，２８７８，２３６３，１６４０，１５３９，１４４５，１２７７，１２３８
【０２９０】
実施例９１
４−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−エトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチルブタノイル〕プロリル〕アミノメチル−ベンズアミドオキシム（表１の化合物Ｎｏ．４０９）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ⁶ ）
８．０１（ｂｒ，１Ｈ），７．５９（ｄ，２Ｈ），７．２１（ｄ，２Ｈ），７．１９−７．１５（ｍ，１Ｈ），５．７３（ｂｒ，２Ｈ），４．３６−４．２４（ｍ，４Ｈ），４．００−３．６０（ｍ，４Ｈ），２．１０−１．８０（ｍ，５Ｈ），１．０６（ｔ，３Ｈ），０．９６（ｓ，９Ｈ）
ＩＲ：３３４５，２８６６，２３６４，１６４７，１５３５，１４４３，１２４０
【０２９１】
実施例９２
４−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−エトキシカルボニルアミノ−ヘプタノイル〕プロリル〕アミノメチルベンズアミドオキシム（表１の化合物Ｎｏ．４１１）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）
７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄ，２Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），５．８５（ｄ，２Ｈ），４．９９（ｂｒ，１Ｈ），４．６７−４．５８（ｍ，２Ｈ），４．３５−４．２８（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｂｒ，１Ｈ），３．８６−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．５０（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｂｒ，１Ｈ），２．０７−１．９０（ｍ，３Ｈ），１．８０−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．１０（ｍ，５Ｈ），１．０３（ｔ，３Ｈ），１．０１−０．８４（ｍ，３Ｈ）
ＩＲ：３３４７，２９６１，２３６３，２３４２，１６４１，１５４１，１４４７，１２６３，１０４９
【０２９２】
実施例９３
４−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−ヘプタノイル〕プロリル〕アミノメチルベンズアミドオキシム（表１の化合物Ｎｏ．４１２）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）
７．７４−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄ，２Ｈ），７．２７（ｔ，１Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），５．４３（ｄ，１Ｈ），４．９３（ｂｒ，２Ｈ），４．６５（ｄ，１Ｈ），４．４８−４．２５（ｍ，３Ｈ），３．９３（ｂｒ，１Ｈ），３．５０（ｑ，１Ｈ），２．４０−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．９０（ｍ，３Ｈ），１．７０−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．２１（ｍ，１３Ｈ），０．９２−０．８０（ｍ，３Ｈ）
ＩＲ：３３３７，２９６１，２９３４，２３６３，１６４１，１５３５，１４４９，１３６８，１１６５
【０２９３】
実施例９４
４−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−エトキシカルボニルアミノ−４，４−ジメチルペンタノイル〕プロリル〕アミノメチルベンズアミドオキシム（表１の化合物Ｎｏ．４１８）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）
７．５８−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄ，２Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），５．８７（ｄ，１Ｈ），５．０１（ｂｒ，２Ｈ），４．６４−４．５６（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｑ，１Ｈ），４．２６（ｄｄ，１Ｈ），４．１０−４．００（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．４７（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｂｒ，１Ｈ），２．１０−１．９０（ｍ，３Ｈ），１．６１（ｄ，２Ｈ），１．００（ｔ，３Ｈ），０．９７（ｓ，９Ｈ）
ＩＲ：３３２４，２９５７，２２６３，２３４２，１６４２，１５４１，１４４５，１２４８，１０５９
【０２９４】
実施例９５
４−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−Ｎ′−エトキシカルボニルメチルオキシカルボニル−フェニルアラニル〕プロリル〕アミノメチルベンズアミドオキシム（表１の化合物Ｎｏ．９８４）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）
７．５４（ｄ，２Ｈ），７．４１（ｂｒ，１Ｈ），７．２８−７．２０（ｍ，８Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），５．０９（ｂｒ，２Ｈ），４．６６（ｄｄ，１Ｈ），４．６０−４．５５（ｍ，２Ｈ），４．２２−４．００（ｍ，４Ｈ），４．０３（ｑ，２Ｈ），３．６２（ｂｒ，１Ｈ），３．１０−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｂｒ，１Ｈ），２．００−１．５０（ｍ，３Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ）
ＩＲ：３３５６，３０６３，２９８０，２３６４，１７１７，１６４１，１５３９，１４５１，１２１３，７０２
【０２９５】
実施例９６
４−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−エトキシカルボニルアミノ−２−シクロヘキシルアセチル〕プロリル〕アミノメチルベンズアミドオキシム（表１の化合物Ｎｏ．９８５）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）
７．５２（ｄ，２Ｈ），７．５４−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），６．０３（ｂｒ，１Ｈ），４．９７（ｂｒ，２Ｈ），４．６８（ｑ，２Ｈ），４．２２（ｄｄ，１Ｈ），４．１２−４．０３（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｂｒ，１Ｈ），２．０５−１．６０（ｍ，９Ｈ），１．２８−０．９７（ｍ，６Ｈ）
ＩＲ：３３４３，２９２８，２８５３，２３６５，１６３９，１５４１，１４４９，１２６０
【０２９６】
実施例９７
４−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−エトキシカルボニルアミノ−２′−チエニルアセチル〕プロリル〕アミノメチルベンズアミドオキシム（表１の化合物Ｎｏ．９８６）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）
７．８０−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，２Ｈ），７．４０−６．９５（ｍ，５Ｈ），６．１３（ｄｄ，１Ｈ），５．７１（ｄｄ，１Ｈ），４．９９（ｂｒ，２Ｈ），４．７５−４．２０（ｍ，３Ｈ），４．００−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．３０（ｍ，１Ｈ），２．４０−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．１６（ｄｔ，３Ｈ）
ＩＲ：３３３７，２９７８，２３６４，１６４１，１５２４，１４４３，１２４０，１０５７，７１０
【０２９７】
実施例９８
４−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−エトキシカルボニルアミノ−４′−フルオロフェニルアセチル〕プロリル〕アミノメチルベンズアミドオキシム（表１の化合物Ｎｏ．９８７）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）
７．８０（ｔ，１Ｈ），７．４６−７．２７（ｍ，４Ｈ），７．１９−６．９２（ｍ，４Ｈ），６．１９−６．１５（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｄｄ，１Ｈ），５．０２（ｂｒ，２Ｈ），４．７０−４．２０（ｍ，３Ｈ），４．１０−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．２２−３．１５（ｍ，１Ｈ），２．２５−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．１６（ｄｔ，３Ｈ）
ＩＲ：３３４５，３０７３，２９８０，２３６３，２３４４，１６４１，１５１０，１１４３
【０２９８】
実施例９９
４−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−Ｎ′−ベンジルオキシカルボニル−フェニルアラニル〕プロリル〕アミノメチルベンズアミドオキシム（表１の化合物Ｎｏ．９８８）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）
７．５０（ｄ，２Ｈ），７．４９−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．１２（ｍ，１２Ｈ），６．４０−６．１０（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｂｒ，２Ｈ），４．９０−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．４０（ｍ，４Ｈ），４．３０−４．２０（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．０３−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．００−１．４５（ｍ，３Ｈ）
【０２９９】
実施例１００
４−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４，４−ジメチルペンタノイル〕プロリル〕アミノメチル−ベンズアミドオキシム（表１の化合物Ｎｏ．９８９）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）
７．６７（ｔ，１Ｈ），７．５３（ｄ，２Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ），５．３４（ｄ，１Ｈ），４．９１（ｂｒ，２Ｈ），４．６５（ｄ，１Ｈ），４．４２−４．３４（ｍ，３Ｈ），４．００−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｑ，１Ｈ），２．４０−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９５（ｍ，３Ｈ），１．５６−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ）
ＩＲ：３３４５，２９５９，２３６７，１６４１，１５３５，１４４６，１３６７，１１６７
【０３００】
実施例１０１
４−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−Ｎ′−ジメチルカルバモイル−フェニルアラニル〕プロリル〕アミノメチルベンズアミドオキシム（表１の化合物Ｎｏ．９９０）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ⁶ ）
９．５６（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｔ，１Ｈ），７．５６（ｄ，２Ｈ），７．１８（ｄ，２Ｈ），７．２９−７．１６（ｍ，５Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），５．７４（ｂｒ，２Ｈ），４．４０−４．０５（ｍ，４Ｈ），２．９４（ｄ，２Ｈ），２．９３−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｓ，６Ｈ），１．９０−１．６０（ｍ，４Ｈ）
ＩＲ：３３０６，２９３２，２８８０，２３６３，２３４１，１６３４，１５４１，１４５３
【０３０１】
実施例１０２
４−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｓ）−Ｎ′−ベンジルオキシカルボニル−β−ｔ−ブチルアスパルチル〕プロリル〕アミノメチル−ベンズアミドオキシム（表１の化合物Ｎｏ．９９１）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）
７．６３（ｂｒ，１Ｈ），７．５１（ｄ，２Ｈ），７．３３−７．２６（ｍ，５Ｈ），７．１８（ｄ，２Ｈ），６．０７（ｄ，１Ｈ），５．０８（ｄｄ，２Ｈ），４．９２（ｂｒ，２Ｈ），４．９０−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｄ，１Ｈ），４．４０（ｄ，２Ｈ），３．９０−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．０−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｄｄ，１Ｈ），２．３５−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．９０（ｍ，３Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ）
ＩＲ：３３６４，３０６３，２９７８，２３６３，２３４３，１７１７，１６４１，１５３９，１４５０，１３６９，１２５３，１１５７
【０３０２】
実施例１０３
トランス−４−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−Ｎ′−エトキシカルボニル−Ｏ−ｔ−ブトキシ−セリル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミドオキシム（表１の化合物Ｎｏ．４８５）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）
７．１６（ｍ，１Ｈ），５．５３（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．５３（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．１３−４．０６（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｂｒ，２Ｈ），３．６０−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｂｒ，２Ｈ），２．４１（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．２０（ｍ，１２Ｈ），１．２７（ｔ，３Ｈ），１．１６（ｓ，９Ｈ），１．０３−０．９４（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３３５２，２９３０，１７０１，１６５１，１５４１，１４４８，１２５９，１０５３，７５４
【０３０３】
実施例１０４
トランス−４−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−Ｎ′−イソプロポキシカルボニル−Ｏ−ｔ−ブチルセリル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミドオキシム（表１の化合物Ｎｏ．４８６）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）
７．１９（ｍ，１Ｈ），５．４０（ｄ，１Ｈ），４．８７（ｍ，１Ｈ），４．６１−４．５３（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｂｒ，２Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｔ，２Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．２０−１．２０（ｍ，１２Ｈ），１．２１（ｄｄ，６Ｈ），１．１９（ｓ，９Ｈ），１．１０−０．９０（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３３５６，２９７６，１６９７，１６４９，１５４１，１４４８，１２６１，１１９０，１１０９，１０２２
【０３０４】
実施例１０５
トランス−４−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−Ｎ′−エトキシカルボニル−Ｏ−（１′，１′−ジメチルプロピル）−セリル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミドオキシム（表１の化合物Ｎｏ．４８７）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）
７．１４（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｄ，１Ｈ），４．６０−４．５０（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｂｒ，２Ｈ），４．０９（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２０−０．９０（ｍ，１６Ｈ），１．２４（ｔ，３Ｈ），１．１０（ｓ，６Ｈ），０．８２（ｔ，３Ｈ）
ＩＲ：３３４６，２９７６，２９３０，１６４９，１５４３，１４４８，１２６１，１１７６，１０９５，１０５５
【０３０５】
実施例１０６
トランス−４−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−Ｎ′−イソプロポキシカルボニル−Ｏ−（１′，１′−ジメチルプロピル）−セリル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミドオキシム（表１の化合物Ｎｏ．４８８）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）
７．１８（ｍ，１Ｈ），５．３８（ｄ，１Ｈ），４．８６（ｍ，１Ｈ），４．６１−４．５０（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｂｒ，２Ｈ），３．７７（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｔ，２Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ），２．２０−０．９０（ｍ，１６Ｈ），１．２３（ｄｄ，６Ｈ），１．１０（ｓ，６Ｈ），０．８２（ｔ，３Ｈ）
ＩＲ：３３４６，２９７６，１７０３，１６５１，１５４１，１４４８，１２６３，１１７８，１１０９，１０３０
【０３０６】
実施例１０７
トランス−４−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−Ｎ′−イソプロポキシカルボニル−Ｏ−（１′−エチル−１′−メチル−プロピル）−セリル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミドオキシム（表１の化合物Ｎｏ．４９０）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）
７．１７（ｂｒ，１Ｈ），５．３５（ｂｒ，１Ｈ），４．８６（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．５０（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｂｒ，２Ｈ），３．７８（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｔ，２Ｈ），２．３７−１．２０（ｍ，１７Ｈ），１．２３（ｔ，６Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ），１．０６−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．７９（ｔ，６Ｈ）
ＩＲ：３３５０，２９７６，２９３２，１６５１，１５４１，１４５０，１３７５，１２６３，１１０９，１０２６
【０３０７】
実施例１０８
トランス−４−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−Ｎ′−エトキシカルボニル−Ｓ−ｔ−ブチル−システィニル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミドオキシム（表１の化合物Ｎｏ．４９２）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）
７．２７（ｍ，１Ｈ），５．８１（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．４０（ｍ，２Ｈ），４．８８（ｂｒ，２Ｈ），４．１１（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．２０（ｍ，１２Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ），１．１０−０．９０（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３３４６，２９３０，１６９９，１６４９，１５４１，１４４８，１２５７，１１６３，１０５１，９２９
【０３０８】
実施例１０９
トランス−４−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−エトキシカルボニルアミノ−３−イソプロピルチオ−３−メチル−ブタノイル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミドオキシム（表１の化合物Ｎｏ．４９７）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）
７．１６（ｍ，１Ｈ），５．６２（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｄ，１Ｈ），４．４７（ｂｒ，２Ｈ），４．３５（ｄ，１Ｈ），４．１２（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），２．００−１．２０（ｍ，１２Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．３３−１．２５（ｍ，９Ｈ），１．００−０．９０（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３３５４，２９２８，１６５３，１５４１，１４４６，１３６７，１３０２，１２５１，１１５５，１０５５
【０３０９】
実施例１１０
トランス−４−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｓ）−Ｎ′−ｔ−ブトキシカルボニル−セリル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミドオキシム（表１の化合物Ｎｏ．９９２）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）
７．７６（ｂｒ，１Ｈ），６．１０（ｂｒ，１Ｈ），５．４０（ｂｒ，１Ｈ），４．６０（ｂｒ，４Ｈ），３．９６（ｂｒ，４Ｈ），３．１６−１．２１（ｍ，１５Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），０．９９（ｂｒ，２Ｈ）
ＩＲ：３３１４，２９７８，１６９１，１６３９，１５４１，１４５０，１３６７，１１６５，１０４９
【０３１０】
実施例１１１
トランス−４−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−Ｎ′−イソプロポキシカルボニル−Ｏ−ｔ−ブチル−トレオニル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミドオキシム（表１の化合物Ｎｏ．９９３）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）
７．２４（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｄ，１Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｄ，１Ｈ），４．４７（ｂｒ，２Ｈ），４．２３（ｔ，１Ｈ），３．９２（ｔ，１Ｈ），３．８０−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ），２．００−１．２０（ｍ，１２Ｈ），１．２３（ｓ，９Ｈ），１．２３（ｄｄ，６Ｈ），１．１５（ｄ，３Ｈ），１．１０−０．９０（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３３５４，２９７８，１６９９，１６４９，１５４３，１４４８，１３７３，１２５７，１１９２，１１１１，１０３２
【０３１１】
実施例１１２
トランス−４−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−アセトキシ−シクロヘキシルアセチル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミドオキシム（表１の化合物Ｎｏ．９９４）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）
６．８０（ｂｒ，１Ｈ），４．６１（ｔ，２Ｈ），４．４９（ｂｒ，２Ｈ），３．９０−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．１０−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｂｒ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．０６−０．８０（ｍ，２５Ｈ）
ＩＲ：３４８４，３３８９，２９２８，２８５５，１７２５，１６４９，１４５１，１２５０
【０３１２】
実施例１１３
トランス−４−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−Ｎ′−イソプロポキシカルボニル−Ｏ−（１′−メチルシクロペンチル）−セリル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミドオキシム（表１の化合物Ｎｏ．９９５）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）
７．１８（ｍ，１Ｈ），５．４２（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｍ，２Ｈ），４．６０−４．４９（ｍ，４Ｈ），３．７３（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．２０（ｍ，２１Ｈ），１．２７−１．２０（ｍ，９Ｈ），１．０３−０．９４（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３３５６，２９３２，１６９５，１６５３，１５４１，１４４８，１２６３，１１１１，１０３０，９１８
実施例４８と同様の方法により、以下の実施例１１４〜１２２の化合物を合成した。
【０３１３】
実施例１１４
トランス−４−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４，４−ジメチルペンタノイル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド−Ｏ−メトキシカルボニルオキシム（表１の化合物Ｎｏ．５３３）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）
７．１４（ｂｒ，１Ｈ），５．０４（ｄ，１Ｈ），４．７４（ｂｒ，１Ｈ），４．５８（ｄ，１Ｈ），４．４０−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．００−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｑ，１Ｈ），３．３０−３．２０（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｂｒ，１Ｈ），２．２６（ｔ，１Ｈ），２．００−１．７３（ｍ，１１Ｈ），１．５４−１．２６（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．００（ｓ，９Ｈ）
ＩＲ：３３４７，２９５５，２８７０，１７６５，１６４５，１５３９，１４４３，１２５４，１１６９，８７９
【０３１４】
実施例１１５
トランス−４−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−Ｎ′−イソプロポキシカルボニル−ロイシル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド−Ｏ−メトキシカルボニルオキシム（表１の化合物Ｎｏ．５４０）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）
７．１１（ｂｒ，１Ｈ），５．１８（ｄ，１Ｈ），４．９０−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｂｒ，２Ｈ），４．５６（ｔ，１Ｈ），４．４０−４．３０（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｑ，１Ｈ），３．２０−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．００−１．２０（ｍ，１３Ｈ），１．２３（ｄｄ，６Ｈ），１．０４−０．８９（ｍ，８Ｈ）
ＩＲ：３３５４，２９５７，２９３２，２８７２，２３６３，２３４１，１７６３，１６４３，１５４１，１４４３，１２６０
【０３１５】
実施例１１６
トランス−４−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−Ｎ′−エトキシカルボニル−Ｏ−ｔ−ブチル−セリル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド−Ｏ−メトキシカルボニルオキシム（表１の化合物Ｎｏ．９９６）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）
７．２０（ｍ，１Ｈ），５．３４（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．０６（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），２．４１−１．２０（ｍ，１３Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ），１．１６（ｓ，９Ｈ），１．０８−０．９４（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３３４８，２９７６，１７６８，１７０３，１６４５，１５４１，１４４２，１２５５，１０５３，８７９，７５２
【０３１６】
実施例１１７
トランス−４−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタノイル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド−Ｏ−エトキシカルボニルオキシム（表１の化合物Ｎｏ．９９７）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）
７．０７（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｂｒ，２Ｈ），４．５２（ｄ，１Ｈ），４．２３（ｍ，４Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｍ，３Ｈ），２．４１（ｍ，１Ｈ），２．３０−０．９０（ｍ，１５Ｈ），１．３３（ｔ，３Ｈ），０．９７（ｄｄ，６Ｈ）
ＩＲ：３３４６，２９３２，１７５９，１６４１，１４５０，１３６９，１２５１，１０７８，９２０，８４６
【０３１７】
実施例１１８
トランス−４−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−Ｎ′−エトキシカルボニル−Ｏ−ｔ−ブチル−セリル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド−Ｏ−アセチルオキシム（表１の化合物Ｎｏ．９９８）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）
７．２０（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．０９−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．４０−１．００（ｍ，１３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ），１．１６（ｓ，９Ｈ），１．１４−０．９４（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３３４６，２９７６，１６４１，１５４１，１４４８，１２３４，１０５３，７５４
【０３１８】
実施例１１９
トランス−４−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−Ｎ′−イソプロポキシカルボニル−Ｏ−ｔ−ブチル−セリル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド−Ｏ−メトキシカルボニルオキシム（表１の化合物Ｎｏ．９９９）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）
７．２３（ｔ，１Ｈ），５．２６（ｄ，１Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｄ，１Ｈ），４．４９（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｔ，２Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｔ，３Ｈ），２．１０−１．２０（ｍ，１１Ｈ），１．２１（ｄｄ，６Ｈ），１．１６（ｓ，９Ｈ），１．１０−０．９０（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３３４８，２９７８，１７６８，１７０３，１６４９，１５４１，１４４４，１２５９，１１９２，１１０９
【０３１９】
実施例１２０
４−Ｎ−エトキシカルボニル−アミジノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−メチルスルホニルアミノ−４，４−ジメチルペンタノイル〕プロリル〕アミノメチルベンゼン（表１の化合物Ｎｏ．１０００）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）
７．２９（ｄ，２Ｈ），７．３０（ｄ，２Ｈ），７．２３（ｔ，１Ｈ），５．５３（ｂｒ，１Ｈ），４．５２−４．３７（ｍ，２Ｈ），４．２４−４．１７（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ），３．９０−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．４０（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．２８−２．２０（ｍ，４Ｈ），１．８４（ｂｒ，２Ｈ），１．６０−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｔ，３Ｈ），１．０２（ｓ，９Ｈ）
ＩＲ：３３７８，２９５７，２８７６，２３６４，２２３０，１６２８，１２６７，１１４７
【０３２０】
実施例１２１
４−Ｎ−メトキシカルボニル−アミジノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−メチルスルホニルアミノ−シクロヘキシルアセチル〕プロリル〕アミノメチルベンゼン（表１の化合物Ｎｏ．１００１）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）
７．７８（ｄ，２Ｈ），７．２９（ｄ，２Ｈ），７．２７（ｔ，１Ｈ），５．４９（ｄ，１Ｈ），４．５６（ｄ，１Ｈ），４．４２（ｄｑ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．８０−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．５１（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．２８−１．６０（ｍ，１２Ｈ），１．２０−０．９５（ｍ，５Ｈ）
ＩＲ：３３７６，２９３０，２８５５，２３６５，１６２６，１５２８，１５０１，１４３９，１２７１，１１４４
【０３２１】
実施例１２２
トランス−４−Ｎ−メトキシカルボニル−アミジノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−エトキシカルボニルアミノ−４，４−ジメチルペンタノイル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．５９９）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）
７．０８（ｂｒ，１Ｈ），５．１７（ｄ，１Ｈ），４．５６（ｄ，１Ｈ），４．５０−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．２０−３．８０（ｍ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｑ，１Ｈ），３．２０−３．００（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２０−１．３０（ｍ，１５Ｈ），１．２４（ｔ，３Ｈ），０．９９（ｓ，９Ｈ），１．１０−０．８９（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３３６６，２９５３，２３６５，１７８０，１６９７，１６４０，１５３３，１４４１，１２７１，１０５５
実施例５２と同様の方法により以下の実施例１２３〜１２５の化合物を合成した。
【０３２２】
実施例１２３
トランス−４−アミノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−カルボキシメチルスルホニルアミノ−ヘプタノイル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．７９１）塩酸塩ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ⁶ ）
７．９７（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｄ，１Ｈ），３．８０（ｄ，１Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｍ，３Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，５Ｈ），１．７３（ｍ，４Ｈ），１．５８−１．１３（ｍ，１２Ｈ），１．００−０．８４（ｍ，５Ｈ）
ＩＲ：３３８７，２９３４，１７２６，１６３７，１５５３，１４５２，１３２５，１１５９，１０９０，１０４６，６０４
【０３２３】
実施例１２４
トランス−４−アミノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−Ｎ′−メチルスルホニル−Ｏ−メチルチロシル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．１００２）塩酸塩
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ⁶ ）
８．１０（ｂｒ，３Ｈ），７．７７（ｔ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｄ，２Ｈ），６．８７（ｄ，２Ｈ），４．２５−４．１６（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｂｒ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．５７−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．００−２．７０（ｍ，５Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．００−１．７１（ｍ，８Ｈ），１．４０−１．２０（ｍ，３Ｈ），１．００−０．８０（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３３８５，２９３６，２３６３，１６３９，１５１４，１４５０，１３０４，１２４８，１１４９
【０３２４】
実施例１２５
トランス−４−アミノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−Ｎ′−エトキシカルボニル−Ｏ−ｔ−ブチルオキシ−セリル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．１００３）塩酸塩
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ⁶ ）
８．２９（ｓ，３Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），５．６９（ｄ，１Ｈ），４．５８−４．４７（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｍ，２Ｈ），２．３２−０．８６（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｔ，３Ｈ），１．１６（ｓ，９Ｈ）
ＩＲ：３３５８，２９７４，１６４５，１５４１，１４４８，１２５７，１１９２，１０５３
実施例６７と同様の方法によって以下の実施例１２６〜１３０の化合物を合成した。
【０３２５】
実施例１２６
トランス−４−（５−メチル−１，３−ジオキソ−２−オン−４−イルメチル）アミノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシルアセチル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．９６６）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）
７．０８（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｄ，１Ｈ），４．０６（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．７０（ｍ，１０Ｈ），１．５８（ｍ，３Ｈ），１．４１−０．９４（ｍ，１０Ｈ）
ＩＲ：３３８７，２９２８，２８５５，１８２１，１７３６，１６３８，１５４３，１４５１，１３８７，１２２３，１１０７，９９９，７１２
【０３２６】
実施例１２７
トランス−４−（５−メチル−１，３−ジオキソ−２−オン−４−イルメチル）アミノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−Ｎ′−メチルスルホニル−フェニルアラニル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．９６７）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）
７．３５−７．２０（ｍ，５Ｈ），６．７１（ｔ，１Ｈ），５．４８（ｄ，１Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），３．０９（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｍ，３Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．８８−１．５６（ｍ，８Ｈ），１．４２（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３３８７，２９３０，１８１９，１７３６，１６４９，１５４１，１４９９，１４５１，１３１８，１２２３，１１５２，９９９
【０３２７】
実施例１２８
トランス−４−（５−メチル−１，３−ジオキソ−２−オン−４−イルメチル）アミノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−エトキシカルボニルアミノ−２−シクロヘキシルアセチル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．１００４）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）
７．１１（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｄ，１Ｈ），４．１０（ｔ，２Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．００（ｍ，３Ｈ），１．９２−１．６２（ｍ，１０Ｈ），１．４３（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｑ，３Ｈ），１．２２（ｍ，４Ｈ），１．０６（ｍ，４Ｈ）
ＩＲ：３３５３，２９３０，２８５５，１８２３，１６５３，１５３７，１４４９，１２２３，１０４０，９９９，７７２，６２７
【０３２８】
実施例１２９
トランス−４−（５−メチル−１，３−ジオキソ−２−オン−４−イルメチル）アミノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−イソプロポキシカルボニルアミノ−４，４−ジメチル−ペンタノイル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．１００５）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）
７．１０（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｄ，１Ｈ），４．８３（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｄ，１Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．００（ｍ，３Ｈ），１．８３（ｍ，３Ｈ），１．６９（ｍ，５Ｈ），１．５７−１．４２（ｍ，３Ｈ），１．２５（ｄ，３Ｈ），１．２２（ｄ，３Ｈ），１．００（ｓ，９Ｈ）
ＩＲ：３３４９，２９３４，２８７２，１８２３，１６５３，１５３７，１４４５，１２２５，１０４７，９９９，７１２，６２７
【０３２９】
実施例１３０
トランス−４−（５−メチル−１，３−ジオキソ−２−オン−４−イルメチル）アミノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−メチルスルホニルアミノ−２−シクロヘキシルアセチル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．１００６）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）
６．６９（ｔ，１Ｈ），５．２６（ｄ，１Ｈ），３．８２（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），３．１３（ｍ，１Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｍ，４Ｈ），１．８０（ｍ，９Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｍ，５Ｈ），０．９７（ｍ，３Ｈ）
ＩＲ：３３７６，２９３０，２８５５，１６４２，１５３６，１４５１，１３５２，１１５４，９８４，７６０，６１９，５１７
【０３３０】
試験例１ 抗トロンビン活性の測定
ｉ）合成基質（Ｓ−２２３８）の加水分解抑制の測定法
Ｓ−２２３８（ｋａｂｉ社）をトリス塩酸緩衝液（ｐＨ８．３）にて溶解し、濃度８０μＭのＳ−２２３８ ０．４Ｍトリス塩酸溶液を調整する。その１７５μｌに対して本発明化合物の水溶液５１５μｌを加え、３７℃で１分間インキュベートした後に牛トロンビン（持田社）４．４ユニット／ｍｌ溶液を１０μｌ添加する。３７℃において４０５ｎｍの吸光度変化を測定することにより基質の加水分解反応速度を求める。
【０３３１】
阻害剤（本発明化合物）を入れない場合の１／２の吸光度を示す阻害剤濃度をＩ₅₀（μＭ）として求めた。
ii）ラット血漿の凝固抑制の測定法
本発明化合物を水または生理食塩水に溶かし全体を０．１ｍｌとし、これにラット血漿０．１ｍｌを加えて３７℃で３０秒間インキュベートする。これに牛トロンビン（持田社）８ユニット／ｍｌ溶液０．１ｍｌを加えて、３７℃で凝固時間を測定する。阻害剤（本発明化合物）を入れない場合の凝固時間を２倍に延長する阻害剤の濃度をＩ₅₀（μＭ）として求めた。
【０３３２】
iii)ラット経口投与時の血漿中抗トロンビン活性の測定法
一晩絶食させたラットに対し、本発明化合物３０ｍｇ／ｋｇを水溶液または懸濁液で経口ゾンデを用いて経口投与する。１時間後に腹部大静脈より血液２ｍｌを採取し、その血漿中の抗トロンビン活性を前記ii）の方法を用いて測定する。阻害剤（本発明化合物）を投与しないラット血液と比較し、凝固時間の延長効果をコントロールを１とした数値でトロンビン時間延長率として表した。
【０３３３】
試験例２ 抗トリプシン活性の測定
ｉ）合成基質（Ｓ−２２２２）の加水分解抑制の測定法
Ｓ−２２２２（ｋａｂｉ社）をトリス塩酸緩衝液（ｐＨ８．３）にて溶解し、濃度４００μＭのＳ−２２２２ ０．４Ｍトリス塩酸溶液を調整する。その１７５μｌに対して本発明化合物の水溶液５１５μｌを加え、３７℃で１分間インキュベートした後に牛トリプシン（Ｓｉｇｍａ社）１ないし２ｍｇ／ｍｌ溶液を１０μｌ添加する。３７℃において４０５ｎｍの吸光度変化を測定することにより基質の加水分解反応速度を求める。
【０３３４】
阻害剤（本発明化合物）を加えない場合の１／２の吸光度を示す阻害剤濃度をＩ₅₀（μＭ）として求めた。以上の結果をまとめて表２に示す。
【０３３５】
【表１１４】

【０３３６】
【表１１５】

【０３３７】
ラット急性毒性試験試験例３ 急性毒性試験ラットを用いた経口急性毒性試験を行い、近似致死量を求めた。結果を表３に示す。
【０３３８】
【表１１６】

【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）
【化１】

〔上記式中で、Ａは炭素原子または窒素原子を表し、ｎは０〜２の整数を表し、破線は存在しないかまたは単結合を表す。
【化２】

｛ＤおよびＥはそれぞれ独立して、単結合または分枝していてもよいＣ₁ 〜Ｃ₆のアルキレン基を表す。Ｒ⁴ はＣ₁ 〜Ｃ₆ のアルキル基、−ＯＲ⁶ （Ｒ⁶ は水素原子、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ のアルキル基、置換基を有していてもよいＣ₆ 〜Ｃ₁₀のアリール基、置換基を有していてもよいＣ₃ 〜Ｃ₈ のシクロアルキル基または置換基を有していてもよいＣ₇〜Ｃ₁₂のアラルキル基を表す）、−ＳＯＲ⁸ （Ｒ⁸ は置換基を有していてもよいＣ₆ 〜Ｃ₁₀のアリール基または置換基を有していてもよいＣ₃ 〜Ｃ₈ のシクロアルキル基を表す）、−ＳＯ₂ Ｒ⁹ （Ｒ⁹ は置換基を有していてもよいＣ₆ 〜Ｃ₁₀のアリール基または置換基を有していてもよいＣ₃ 〜Ｃ₈ のシクロアルキル基を表す）、−ＣＯＲ¹⁰（Ｒ¹⁰はヒドロキシル基、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ のアルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ₆ 〜Ｃ₁₀のアリール基または置換基を有していてもよいＣ₃ 〜Ｃ₈ のシクロアルキル基を表す）、−ＮＨＲ¹¹（Ｒ¹¹はＣ₁ 〜Ｃ₆ のアルキル基、置換基を有していてもよいＣ₆ 〜Ｃ₁₀のアリール基、置換基を有していてもよいＣ₃〜Ｃ₈ のシクロアルキル基または置換基を有していてもよいＣ₇ 〜Ｃ₁₂のアラルキル基を表す）、−ＮＨＣＯＲ¹²（Ｒ¹²はＣ₁ 〜Ｃ₆ のアルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ₆ 〜Ｃ₁₀のアリール基、置換基を有していてもよいＣ₃ 〜Ｃ₈ のシクロアルキル基または置換基を有していてもよいＣ₇ 〜Ｃ₁₂のアラルキルオキシ基を表す）、−ＮＨＳＯ₂ Ｒ¹³（Ｒ¹³はＣ₁ 〜Ｃ₆ のアルキル基、置換基を有していてもよいＣ₆ 〜Ｃ₁₀のアリール基、置換基を有していてもよいＣ₃ 〜Ｃ₈ のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ₇ 〜Ｃ₁₂のアラルキル基または置換基を有していてもよい５〜１０員環の複素環残基を表す）、置換基を有していてもよいＣ₆ 〜Ｃ₁₀のアリール基、置換基を有していてもよいＣ₃ 〜Ｃ₈ のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい５〜１０員環の複素環残基または−ＳｉＲ¹⁴Ｒ¹⁵Ｒ¹⁶（Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶は、それぞれ独立してＣ₁ 〜Ｃ₆ のアルキル基を表す）を表す。Ｒ⁵ は−ＯＲ¹⁷（Ｒ¹⁷は水素原子、−ＳｉＲ²²Ｒ²³Ｒ²⁴（Ｒ²²、Ｒ²³およびＲ²⁴は、それぞれ独立してＣ₁ 〜Ｃ₆ のアルキル基を表す）、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ のアルキル基または置換基を有していてもよい５〜１０員環の複素環残基を表す）、−ＯＣＯＲ¹⁸（Ｒ¹⁸は水素原子、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ のアルキル基、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ のアルコキシ基、アミノ基、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ のアルキルアミノ基、Ｃ₂ 〜Ｃ₁₂のジアルキルアミノ基またはＣ₂ 〜Ｃ₇ のアルケニルアミノ基を表す）、−ＮＨＲ¹⁹（Ｒ¹⁹は水素原子、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ のアルキル基または置換基を有していてもよいＣ₇ 〜Ｃ₁₂のアラルキル基を表す）、−ＮＨＣＯＲ²⁰（Ｒ²⁰は水素原子、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ のアルキル基、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ のハロアルキル基、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ のアルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ₃ 〜Ｃ₈ のシクロアルキル基、Ｃ₂ 〜Ｃ₇ のカルボキシアルキルオキシ基、Ｃ₂ 〜Ｃ₇ のアルケニルオキシ基、置換基を有していてもよいＣ₆ 〜Ｃ₁₀のアリール基、置換基を有していてもよいＣ₆ 〜Ｃ₁₀のアリールオキシ基、Ｃ₃〜Ｃ₉ のアルコキシカルボニルアルコキシ基、Ｃ₂ 〜Ｃ₁₂のジアルキルアミノ基または置換基を有していてもよいＣ₇ 〜Ｃ₁₂のアラルキルオキシ基を表す）または−ＮＨＳＯ₂ Ｒ²¹（Ｒ²¹はＣ₁ 〜Ｃ₆ のアルキル基、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ のハロアルキル基、Ｃ₂ 〜Ｃ₇ のカルボキシアルキル基、置換基を有していてもよいＣ₆ 〜Ｃ₁₀のアリール基、Ｃ₃ 〜Ｃ₉ のアルコキシカルボニルアルキル基または置換基を有していてもよいＣ₇ 〜Ｃ₁₂のアラルキル基を表す）を表す。ｍは０または１を表す。｝を表し、Ｒ² は水素原子またはＣ₁ 〜Ｃ₆ のアルキル基を表し、Ｒ³ は−Ｃ（＝ＮＲ²⁵）ＮＨ₂ （Ｒ²⁵は水素原子、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ のアルキル基、Ｃ₂ 〜Ｃ₇ のアシル基、Ｃ₂ 〜Ｃ₇ のアシルオキシ基、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ のアルコキシ基、Ｃ₂ 〜Ｃ₇ のアルコキシカルボニル基、Ｃ₂ 〜Ｃ₇ のアルコキシカルボニルオキシ基、ヒドロキシル基またはＣ₂ 〜Ｃ₇ のヒドロキシアルキルカルボニルオキシ基を表す）、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ²⁵）ＮＨ₂ （Ｒ²⁵は前記定義に同じ）または−ＮＨＲ²⁶（Ｒ²⁶は水素原子、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ のアルキル基、Ｃ₂ 〜Ｃ₇ のアシル基、Ｃ₂ 〜Ｃ₇ のアルコキシカルボニル基または５−Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルキル−１，３−ジオキソール−２−オン−４−イルメチル基を表す）を表す。但し、Ａが窒素原子を表すとき、Ｒ³ は−Ｃ（＝ＮＲ²⁵）ＮＨ₂ を表す〕で表されるプロリンアミド誘導体もしくはその塩またはそれらの水和物。

【公開番号】特開２００６−２４９０９８（Ｐ２００６−２４９０９８Ａ）
【公開日】平成１８年９月２１日（２００６．９．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−１５８９７６（Ｐ２００６−１５８９７６）
【出願日】平成１８年６月７日（２００６．６．７）
【分割の表示】特願平７−８９２２の分割
【原出願日】平成７年１月２４日（１９９５．１．２４）
【出願人】（０００００５９６８）三菱化学株式会社 (4,356)
【Ｆターム（参考）】