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プロリン及びモルホリン誘導体の新規化合物
説明

プロリン及びモルホリン誘導体の新規化合物

本発明は、式(I)、(II)、及び(III)を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩に関し:ここで、Tは、からなる群から選択される(4ないし10)員ヘテロシクリルであり、そして、R1、R2及びR3は本明細書で定義される通りである。本発明はまた、式(I)、(II)、及び(III)の化合物を含む医薬組成物、11−β−hsd−1酵素の変化によって仲介される症状を治療する方法に関し、該方法は、有効量の式(I)、(II)、及び(III)の化合物を哺乳動物に投与することを含む。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I):
【化1】

[式中、
1は、独立して、(C1−C6)アルキル、−(CR45t(C3−C12)シクロアルキル、−(CR45t(C6−C12)アリール、及び−(CR45t(4ないし10)員ヘテロシクリルからなる群から選択され;
kは、独立して、1又は2から選択され;
jは、独立して、0、1、及び2からなる群から選択され;
t、u、p、q及びvは、それぞれ、独立して、0、1、2、3、4、及び5からなる群から選択され;
Tは、少なくとも1個の窒素原子を含有する(4ないし10)員ヘテロシクリルであり、ここで、前記窒素原子は、場合により、少なくとも1個のR3基によって置換され;
2は、H又は(C1−C6)アルキルから選択され;
各R3基は、独立して、−CF3、−CHF2、−CH2F、トリフルオロメトキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、−(C=O)−R4、−(C=O)−O−R4、−(CR45t(C6−C12)アリール、−(CR45t(C3−C12)シクロアルキル、−(CR45t(4ないし10)員ヘテロシクリル、−(CR45t−(C=O)(CR45t(C6−C12)アリール、及び−(CR45t−(C=O)(CR45t(4ないし10)員ヘテロシクリルからなる群から選択され;
各R4及びR5基は、独立して、H又は(C1−C6)アルキルから選択され;
前述のR3基の任意の(4ないし10)員ヘテロシクリルの任意の窒素原子は、場合により、(C1−C6)アルキル、−(SO)k−R4、−(C=O)−O−R4、及び−(C=O)−R4からなる群から独立に選択される置換基で置換され;
T、R1、R2及びR3の各炭素原子は、場合により、1ないし4個のR6基によって置換され;
各R6基は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、−CF3、−CHF2、−CH2F、トリフルオロメトキシ、アジド、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、−(C=O)−R7、−(C=O)−O−R7、−O−R7、−O−(C=O)−R7、−O−(C=O)−NR78、−NR8−((C=O)−R9)、−(C=O)NR89、−NR89、−NR8−(OR9)、−NR8−((C=O)−O−R9)、−S(O)k−NR89、−S(O)k−R8、−O−S(O)k−R8、−NR8−S(O)k−R9、−(CR1011v(C6−C12)アリール、−(CR1011v(C3−C12)シクロアルキル、−(CR1011v(4ないし10)員ヘテロシクリル、−(CR1011q(C=O)(CR1011v(C6−C12)アリール、−(CR1011q(C=O)(CR1011v(C3−C12)シクロアルキル、−(CR1011q(C=O)(CR1011v(4ないし10)員ヘテロシクリル、−(CR1011vO(CR1011q(C6−C12)アリール、−(CR1011vO(CR1011q(C3−C10)シクロアルキル、−(CR1011vO(CR1011q(4ないし10)員ヘテロシクリル、−(CR1011qS(O)j(CR1011v(C6−C12)アリール、−(CR1011qS(O)j(CR1011v(C3−C12)シクロアルキル、及び−(CR1011qS(O)j(CR1011v(4ないし10)員ヘテロシクリルからなる群から選択され;
前述のR6基の任意の(4ないし10)員ヘテロシクリル部分の任意の1又は2個の炭素原子は、場合により、オキソ基で置換され;
前述のR6基の任意の(C1−C6)アルキル、任意の(C6−C12)アリール、任意の(C3−C10)シクロアルキル、又は任意の(4ないし10)員ヘテロシクリルの任意の炭素原子は、場合により、ハロ、シアノ、ニトロ、−CF3、−CFH2、−CF2H、トリフルオロメトキシ、アジド、−O−R12、−(C=O)−R12、−(C=O)−O−R12、−O−(C=O)−R13、−NR13−(C=O)R14、−(C=O)NR1415、−NR1415、−NR14−(OR15)、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、−(CR1617u(C6−C12)アリール、−(CR1617u(C3−C12)シクロアルキル、及び−(CR1617u(4ないし10)員ヘテロシクリルからなる群から独立に選択される1ないし3個の置換基で置換され;
各R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16及びR17基は、独立して、H、(C1−C6)アルキル、−(C=O)NH(R18)、−(CR1819p(C6−C12)アリール、−(CR1819p(C3−C12)シクロアルキル、及び−(CR1819p(4ないし10)員ヘテロシクリルからなる群から選択され;
前記各R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16及びR17基の(4ないし10)員ヘテロシクリルの任意の1又は2個の炭素原子は、場合により、オキソ基で置換され;
前述のR7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16及びR17基の任意の(C1−C6)アルキル、任意の(C6−C12)アリール、任意の(C3−C12)シクロアルキル又は任意の(4ないし10)員ヘテロシクリルの任意の炭素原子は、場合により、ハロ、シアノ、ニトロ、−NR2021、−CF3、−CHF2、−CH2F、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、及び(C1−C6)アルコキシからなる群から独立に選択される1ないし3個の置換基で置換され;
各R18、R19、R20、及びR21基は、独立して、H又は(C1−C6)アルキルから選択され;
そして、ここで、ハロ、−SO若しくは−SO2基、又はN、O若しくはS原子に結合していない−CH3(メチル)、−CH2(メチレン)、又は−CH(メチン)を含む任意の上述した置換基は、前記基に、ヒドロキシ、ハロ、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルコキシ、−NH2、−NH((C1−C6)(アルキル))及び−N((C1−C6)(アルキル))2から独立に選択される置換基を有する]
の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項2】
Tが、少なくとも1個の窒素原子を含有する(5ないし7)員ヘテロシクリルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
2が、H又はメチルである、請求項2に記載の化合物。
【請求項4】
1が、独立して、アダマンチル、ベンジル、シクロヘキシル、2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル、−CH2−ピリジニル、ナフタレニル、−CH2CH2−モルホリニル、アザビシクロ(2.2.1.)ヘプチル、ビシクロ(2.2.1)ヘプチル、シクロヘプチル、−CH2−シクロペンチル、ペンタシクロ(4.2.0.02,5.03,8.04,7)オクチル、テトラヒドロナフタレニル、及びナフチリジニルからなる群から選択され;
ここで、各炭素原子は、場合により、1ないし4個のR6基によって置換され、各R6基は、独立して、ハロ、シアノ、−CF3、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキル、−O−R7、−(C=O)−R7、−(C=O)−O−R7、−O−(C=O)−NR78、−NR89、−NR8−((C=O)−R9)、−NR8−((C=O)−O−R9)、−NR8−(S(O)k−R9)、及び−(C=O)−NR89からなる群から選択される、請求項3に記載の化合物。
【請求項5】
Tが、独立して、
【化2】

からなる群から選択され、
式中、前記窒素原子は、独立して、少なくとも1個のR3基によって置換され、ここで、各前記のR3基は、独立して、(C1−C6)アルキル、−(CR45t(C6−C12)アリール、−(CR45t(C3−C12)シクロアルキル、−CF3、(C1−C6)アルコキシ、−(C=O)−O−R4、及び−(CR45t(4ないし10)員ヘテロシクリルから群から選択される、請求項2に記載の化合物。
【請求項6】
式(II):
【化3】

[式中、
1は、独立して、−(CR45t(C3−C12)シクロアルキル、−(CR45t(C6−C12)アリール、及び−(CR45t(4ないし10)員ヘテロシクリルからなる群から選択され;
kは、独立して、1又は2から選択され;
jは、独立して、0、1、及び2からなる群から選択され;
t、u、p、q及びvは、それぞれ、独立して、0、1、2、3、4、及び5からなる群から選択され;
Tは、少なくとも1個の窒素原子を含有する(5ないし7)員ヘテロシクリルであり、ここで、前記窒素原子は、場合により、少なくとも1個のR3基によって置換され;
2は、H又はメチルから選択され;
各R3基は、独立して、(C1−C6)アルキル、−(CR45t(C6−C12)アリール、−(CR45t(C3−C12)シクロアルキル、−(CR45t(4ないし10)員ヘテロシクリル、−CF3、(C1−C6)アルコキシ、及び−(C=O)−O−R4からなる群から選択され;
各R4及びR5基は、独立して、H又は(C1−C6)アルキルから選択され;
前述のR3基の任意の(4ないし10)員ヘテロシクリルの任意の窒素原子は、場合により、(C1−C6)アルキル、−(SO)k−R4、−(C=O)−O−R4、−(C=O)−R4からなる群から独立に選択される置換基で置換され;
T、R1、R2及びR3の各炭素原子は、場合により、1ないし3個のR6基によって置換され;
各R6基は、独立して、ハロ、シアノ、−CF3、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキル、−O−R7、−(C=O)−R7、−(C=O)−O−R7、−O−(C=O)−NR78、−NR89、−NR8−((C=O)R9)、−NR8−((C=O)−O−R9)、−NR8−(S(O)k−R9)からなる群から選択され;
前述のR6基の任意の(4ないし10)員ヘテロシクリル部分の任意の1又は2個の炭素原子は、場合により、オキソ基で置換され;
前述のR6基の任意の(C1−C6)アルキルの任意の炭素原子は、場合により、ハロ、シアノ、−CF3、−O−R10、(C1−C6)アルキル、NR1011、及び−(C=O)−NR1112からなる群から独立に選択される1ないし3個の置換基で置換され;
各R7、R8、R9、R10、R11、及びR12基は、独立して、H、(C1−C6)アルキルから選択され;
前述の各R7、R8、R9、R10、R11、及びR12基の(C1−C6)アルキルの任意の炭素原子は、場合により、ハロ、シアノ、ニトロ、−NR1314、−CF3、−CHF2、−CH2F、トリフルオロメトキシ、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、ヒドロキシ、及び(C1−C6)アルコキシからなる群から独立に選択される1ないし3個の置換基で置換され;
各R13及びR14基は、独立して、H又は(C1−C6)アルキルから選択され;
そして、ここで、ハロ、−SO若しくは−SO2基、又はN、O若しくはS原子に結合していない−CH3(メチル)、−CH2(メチレン)、又は−CH(メチン)を含む任意の上述した置換基は、独立して、前記基に、ヒドロキシ、ハロ、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルコキシ、−NH2、−NH((C1−C6)(アルキル))及び−N((C1−C6)(アルキル))2から独立に選択される置換基を有する]
の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項7】
Tが、独立して、
【化4】

からなる群から選択され、
式中、前記窒素原子は、独立して、少なくとも1個のR3基によって置換され、ここで、各前記のR3基は、独立して、(C1−C6)アルキル、−(CR45t(C6−C12)アリール、−CF3、(C1−C6)アルコキシ、−(C=O)−O−R4、及び−(CR45t(C3−C12)シクロアルキル、及び−(CR45t(4ないし10)員ヘテロシクリルから群から選択される、請求項6に記載の化合物。
【請求項8】
2が、H又はメチルである、請求項6に記載の化合物。
【請求項9】
1が、独立して、アダマンチル、ベンジル、シクロヘキシル、2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル、−CH2−ピリジニル、ナフタレニル、−CH2CH2−モルホリニル、アザビシクロ(2.2.1.)ヘプチル、ビシクロ(2.2.1)ヘプチル、シクロヘプチル、−CH2−シクロペンチル、ペンタシクロ(4.2.0.02,5.03,8.04,7)オクチル、テトラヒドロナフタレニル、及びナフチリジニルからなる群から選択され;
ここで、各炭素原子は、場合により、1ないし4個のR6基によって置換され、各R6基は、独立して、ハロ、シアノ、−CF3、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキル、−O−R7、−(C=O)−R7、−(C=O)−O−R7、−O−(C=O)−NR78、−NR89、−NR8−((C=O)−R9)、−NR8−((C=O)−O−R9)、−NR8−(S(O)k−R9)、及び−(C=O)−NR89からなる群から選択される、請求項8に記載の化合物。
【請求項10】
式(III):
【化5】

[式中、
1aは、独立して、アダマンチル、ビシクロ(2.2.1.)ヘプチル、及びシクロヘキシルからなる群から選択され;
2は、Hであり;
aは、ピロリジニル、モルホリニル、及びピペリジニルからなる群から独立に選択される少なくとも1個の窒素原子を含有する(5又は6)員ヘテロシクリルであり;
ここで、前記窒素原子は、独立して、少なくとも1個のR3a基によって置換され;
各R3aは、独立して、メチル、エチル、プロピル、及びベンジルからなる群から選択され;
1a及びR3aの各炭素原子は、独立して、1ないし4個のR6a基によって置換され;
各R6a基は、独立して、−N(CH3)(CH3)、−NH2、−N(CH3)(CH265)、−N(H)(CH3)、ピロリジニル、−ピペリジニル−((C=O)CH3)、−ピペリジニル−(CH3)、シクロヘキシル、シクロペンチル、−ピペリジニル−(SO2)CH3、ヒドロキシ、及びシアノからなる群から選択される]
の化合物。
【請求項11】
【化6】

【化7】

からなる群から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項12】
【化8】

【化9】

からなる群から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項13】
有効量の請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項14】
11−β−hsd−1酵素の変更によって仲介される症状を治療する方法であって、有効量の請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項15】
糖尿病、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗症候群、肥満症、緑内障、高脂血症、高血糖症、高インスリン血症、骨粗鬆症、結核、アテローム性動脈硬化症、認知症、鬱病、ウイルス性疾患、眼科障害、炎症性障害、又は肝臓が標的臓器となる疾患を治療する方法に関し、有効量の請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を哺乳動物に投与することを含む、前記方法。

【公表番号】特表2007−536369(P2007−536369A)
【公表日】平成19年12月13日(2007.12.13)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2007−512545(P2007−512545)
【出願日】平成17年4月25日(2005.4.25)
【国際出願番号】PCT/IB2005/001140
【国際公開番号】WO2005/108359
【国際公開日】平成17年11月17日(2005.11.17)
【出願人】(593141953)ファイザー・インク (302)
【Fターム(参考)】