プロリン環構造を有するイミダゾチアゾール誘導体
【課題】Ｍｄｍ２（ｍｕｒｉｎｅ ｄｏｕｂｌｅ ｍｉｎｕｔｅ ２）タンパク質とｐ５３タンパク質との相互作用を阻害し、抗腫瘍活性を示す新規化合物を提供すること。
【解決手段】本発明は、Ｍｄｍ２タンパク質とｐ５３タンパク質との相互作用を阻害し、抗腫瘍活性を示す、各種置換基を有する下記式（１）で表されるイミダゾチアゾール誘導体を提供する（ここで、式（１）中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ａｒ１およびＡｒ２は、それぞれ、明細書中の定義と同義である。）。
【化１】
【解決手段】本発明は、Ｍｄｍ２タンパク質とｐ５３タンパク質との相互作用を阻害し、抗腫瘍活性を示す、各種置換基を有する下記式（１）で表されるイミダゾチアゾール誘導体を提供する（ここで、式（１）中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ａｒ１およびＡｒ２は、それぞれ、明細書中の定義と同義である。）。
【化１】
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
［式（１）中、
Ａｒ１は、ハロゲン原子、シアノ基およびＣ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいフェニル基を示し、
Ａｒ２は、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基およびシアノ基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいフェニル基、または、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基およびシアノ基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいピリジル基を示し、
Ｒ１は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル基およびシアノ基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基、アミノ基およびシアノ基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルカノイル基、水素原子、または水酸基を示し、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル基およびシアノ基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、カルボキシ基または水素原子を示すか、あるいは、Ｒ２とＲ３が一緒になってオキソ基を形成してもよく、また、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ結合する炭素原子とともにスピロ型もしくは縮合型の３〜５員の飽和炭化水素環を形成してもよく、
Ｒ４は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル基およびシアノ基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基を示し、
Ｒ５は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル基およびシアノ基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基を示し、
Ｒ６は、ハロゲン原子または水素原子を示し、
Ｒ７は、ハロゲン原子を示す。］
で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
一般式（２）
【化２】
［式（２）中、
Ｒ１は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル基およびシアノ基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基、アミノ基およびシアノ基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルカノイル基、水素原子、または水酸基を示し、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル基およびシアノ基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、カルボキシ基または水素原子を示すか、あるいは、Ｒ２とＲ３が一緒になってオキソ基を形成してもよく、また、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ結合する炭素原子とともにスピロ型もしくは縮合型の３〜５員の飽和炭化水素環を形成してもよく、
Ｒ４は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル基およびシアノ基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基を示し、
Ｒ５は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル基およびシアノ基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基を示し、
Ｒ６は、ハロゲン原子または水素原子を示し、
Ｒ７は、ハロゲン原子を示す。］
で表される化合物またはその塩。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１もしくは複数個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルカノイル基または水素原子である請求項１または２に記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
Ｒ４が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基である請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基である請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
下記式
【化３】
で表される化合物。
【請求項７】
下記式
【化４】
で表される化合物。
【請求項８】
下記式
【化５】
で表される化合物。
【請求項９】
下記式
【化６】
で表される化合物。
【請求項１０】
下記式
【化７】
で表される化合物。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を含むＭｄｍ２阻害剤。
【請求項１２】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を含む、ｐ５３とＭｄｍ２の結合阻害剤。
【請求項１３】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を有効成分とする医薬。
【請求項１４】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物またはその塩および薬学的に許容し得る担体を含有する医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物またはその塩の、医薬製造のための使用。
【請求項１６】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を有効成分とする抗癌剤。
【請求項１７】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を投与することを特徴とする癌の治療方法。
【請求項１８】
癌が、肺癌、乳癌、前立腺癌、大腸癌、急性骨髄性白血病、悪性リンパ腫、網膜芽細胞腫、神経芽細胞腫および肉腫から選ばれるいずれかである請求項１６に記載の抗癌剤。
【請求項１９】
癌が、肺癌、乳癌、前立腺癌、大腸癌、急性骨髄性白血病、悪性リンパ腫、網膜芽細胞腫、神経芽細胞腫および肉腫から選ばれるいずれかである請求項１７に記載の癌の治療方法。
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
［式（１）中、
Ａｒ１は、ハロゲン原子、シアノ基およびＣ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいフェニル基を示し、
Ａｒ２は、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基およびシアノ基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいフェニル基、または、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基およびシアノ基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいピリジル基を示し、
Ｒ１は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル基およびシアノ基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基、アミノ基およびシアノ基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルカノイル基、水素原子、または水酸基を示し、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル基およびシアノ基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、カルボキシ基または水素原子を示すか、あるいは、Ｒ２とＲ３が一緒になってオキソ基を形成してもよく、また、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ結合する炭素原子とともにスピロ型もしくは縮合型の３〜５員の飽和炭化水素環を形成してもよく、
Ｒ４は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル基およびシアノ基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基を示し、
Ｒ５は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル基およびシアノ基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基を示し、
Ｒ６は、ハロゲン原子または水素原子を示し、
Ｒ７は、ハロゲン原子を示す。］
で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
一般式（２）
【化２】
［式（２）中、
Ｒ１は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル基およびシアノ基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基、アミノ基およびシアノ基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルカノイル基、水素原子、または水酸基を示し、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル基およびシアノ基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、カルボキシ基または水素原子を示すか、あるいは、Ｒ２とＲ３が一緒になってオキソ基を形成してもよく、また、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ結合する炭素原子とともにスピロ型もしくは縮合型の３〜５員の飽和炭化水素環を形成してもよく、
Ｒ４は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル基およびシアノ基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基を示し、
Ｒ５は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル基およびシアノ基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基を示し、
Ｒ６は、ハロゲン原子または水素原子を示し、
Ｒ７は、ハロゲン原子を示す。］
で表される化合物またはその塩。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１もしくは複数個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルカノイル基または水素原子である請求項１または２に記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
Ｒ４が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基である請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基である請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
下記式
【化３】
で表される化合物。
【請求項７】
下記式
【化４】
で表される化合物。
【請求項８】
下記式
【化５】
で表される化合物。
【請求項９】
下記式
【化６】
で表される化合物。
【請求項１０】
下記式
【化７】
で表される化合物。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を含むＭｄｍ２阻害剤。
【請求項１２】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を含む、ｐ５３とＭｄｍ２の結合阻害剤。
【請求項１３】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を有効成分とする医薬。
【請求項１４】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物またはその塩および薬学的に許容し得る担体を含有する医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物またはその塩の、医薬製造のための使用。
【請求項１６】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を有効成分とする抗癌剤。
【請求項１７】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を投与することを特徴とする癌の治療方法。
【請求項１８】
癌が、肺癌、乳癌、前立腺癌、大腸癌、急性骨髄性白血病、悪性リンパ腫、網膜芽細胞腫、神経芽細胞腫および肉腫から選ばれるいずれかである請求項１６に記載の抗癌剤。
【請求項１９】
癌が、肺癌、乳癌、前立腺癌、大腸癌、急性骨髄性白血病、悪性リンパ腫、網膜芽細胞腫、神経芽細胞腫および肉腫から選ばれるいずれかである請求項１７に記載の癌の治療方法。
【公開番号】特開２０１２−３６１８１（Ｐ２０１２−３６１８１Ａ）
【公開日】平成２４年２月２３日（２０１２．２．２３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−１５５４０７（Ｐ２０１１−１５５４０７）
【出願日】平成２３年７月１４日（２０１１．７．１４）
【出願人】（３０７０１０１６６）第一三共株式会社 (196)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年２月２３日（２０１２．２．２３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年７月１４日（２０１１．７．１４）
【出願人】（３０７０１０１６６）第一三共株式会社 (196)
【Ｆターム（参考）】
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