プロリン誘導体
本明細書に示された式（Ｉ）の化合物。これらの化合物でＣ型肝炎ウイルス感染を治療する方法もまた開示される。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
関連出願との相互参照
米国特許法第１１９（ｅ）に従って、本発明は、２００９年１２月４日に出願された米国仮特許出願番号６１／２６６，５８４の優先権の利益を主張するものである。先の出願の内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
背景
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染は世界中で１７０万もの人が発症していると推定されている。この疾患は、汚染血液製剤による感染が主である。様々な国での血液検査の改善の結果、その拡がりは治まってきたが、世界中で肝臓疾患関連死が主要な原因として今もまだ残っている。たとえば、アメリカだけでも、ひと月に約１０，０００人が亡くなっている。効果的な治療法がなければ、死亡率は次の２０年間で３倍になると予想されている。
【０００３】
インターフェロンαに基づいた現治療は、特に、遺伝子１型感染が多いヨーロッパ、日本、アメリカにおいては、成功率が低い。また、この治療法は高価であり、ほとんどの患者がこの治療を受けていない。それゆえに、ＨＣＶ感染治療のよりよい治療薬を開発することが必要である。
【発明の概要】
【０００４】
概要
本発明は、特定の多環式化合物がＣ型肝炎ウイルス感染の治療に効果的であるという予期せぬ知見に基づいている。
【０００５】
本発明の一形態では、本発明は、式（Ｉ）：
【０００６】
【化１】
【０００７】
式（Ｉ）中、Ａは、
【０００８】
【化２】
【０００９】
【化３】
【００１０】
ＣおよびＤは、それぞれ独立して、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、ヘテロシクロアルケニル、シアノ、またはニトロであり；Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、または、ヘテロシクロアルケニルであり；Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであり；Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニルであり；Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して、Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｓ）であり；Ｙ１およびＹ２は、それぞれ独立して、存在しないか、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ、Ｃ（Ｓ）ＮＲａ、またはＳＯ２ＮＲａであり、ここで、Ｒａは、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ｍおよびｎは、それぞれ独立して、０、１、２、３、または４であり；ｐおよびｑは、それぞれ独立して、０または１であり；ｒおよびｔは、それぞれ独立して、１、２、または３であり；ならびに、ｕおよびｖは、それぞれ独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、または８である、で表される、化合物に関する。
【００１１】
例えば、本発明の化合物は、下記式（ＩＩ）：
【００１２】
【化４】
【００１３】
で表される。
【００１４】
これらは特に、下記式（ＩＩＩ）：
【００１５】
【化５】
【００１６】
で表される。
【００１７】
上記化合物は、以下の少なくとも１つの特徴を含みうる。ＡおよびＢは、それぞれ、
【００１８】
【化６】
【００１９】
である。ＣおよびＤは、それぞれ、フェニレンである。Ｘ１およびＸ２は、それぞれ、Ｃ（Ｏ）である。Ｙ１およびＹ２は、それぞれ独立して、ＳＯ２、Ｃ（Ｏ）、またはＣ（Ｏ）Ｏである。Ｒ７およびＲ８は、それぞれ、フェニルである。Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、Ｃ１−５アルキルまたはＣ３−５シクロアルキルである。ｔおよびｒは、それぞれ、２である。ＡおよびＢは、異なるものである。ｐ、ｍ、ｎ、ｑ、ｕおよびｖは、それぞれ、０である。ｐ、ｍ、ｎ、およびｑは、それぞれ、０であり、ｕおよびｖは、それぞれ、１であり、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ、Ｆである。
【００２０】
「アルキル」との用語は、１−２０個の炭素原子（例えば、Ｃ１−Ｃ１０）を含む、直鎖または分岐の一価の炭化水素を意味する。アルキルの具体例は、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、およびｔ−ブチルを含む。「アルケニル」との用語は、２−２０個の炭素原子（例えば、Ｃ２−Ｃ１０）および少なくとも１つの二重結合を含む、直鎖または分岐の一価の炭化水素を意味する。アルケニルの具体例は、限定されないが、エテニル、プロペニル、およびアリルを含む。「アルキニル」との用語は、２−２０個の炭素原子（例えば、Ｃ２−Ｃ１０）および少なくとも１つの三重結合を含む、直鎖または分岐の一価の炭化水素を意味する。アルキニルの具体例は、限定されないが、エチニル、１−プロピニル、１−および２−ブチニル、ならびに１−メチル−２−ブチニルを含む。
【００２１】
「シクロアルキル」との用語は、３−３０個の炭素原子（例えば、Ｃ３−Ｃ１２）を有する、一価の飽和炭化水素環系を意味する。シクロアルキルの具体例は、限定されないが、、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを含む。「シクロアルケニル」との用語は、３−３０個の炭素（例えば、Ｃ３−Ｃ１２）および少なくとも１つの二重結合を有する、一価の非芳香族炭化水素環系を意味する。具体例は、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、およびシクロヘプテニルを含む。「ヘテロシクロアルキル」との用語は、少なくとも１つのヘテロ原子（Ｏ、Ｎ、Ｓ、またはＳｅ）を有する、一価の、５−８員非芳香族単環系、８−１２員非芳香族二環系または１１−１４員非芳香族三環系を意味する。ヘテロシクロアルキル基の具体例は限定されないが、ピペラジニル、ピロリジニル、ジオキサニル、モルホリニルおよびテトラヒドロフラニルを含む。「ヘテロシクロアルケニル」との用語は、少なくとも１つのヘテロ原子（Ｏ、Ｎ、Ｓ、またはＳｅ）および少なくとも１つの二重結合を有する、一価の、５−８員非芳香族単環系、８−１２員非芳香族二環系または１１−１４員非芳香族三環系を意味する。
【００２２】
「アリール」との用語は、一価の、６個の炭素の単環式芳香族環系、１０個の炭素の二環式芳香族環系、または１４個の炭素の三環式芳香族環系、を意味する。アリール基の具体例は、限定されないが、フェニル、ナフチル、およびアントラセニルを含む。「アリーレン」との用語は、二価の、６個の炭素の単環式芳香族環系（例えば、フェニレン）、１０個の炭素の二環式芳香族環系（例えば、ナフチレン）、または１４個の炭素の三環式芳香族環系、を意味する。「ヘテロアリール」との用語は、少なくとも１つのヘテロ原子（Ｏ、Ｎ、Ｓ、またはＳｅ）を有する、一価の、５−８員芳香族単環系、８−１２員芳香族二環系、または１１−１４員芳香族三環系を意味する。ヘテロアリール基の具体例は、ピリジル、フリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ピリミジニル、チエニル、キノリニル、インドリルおよびチアゾリルを含む。「ヘテロアリーレン」との用語は、少なくとも１つのヘテロ原子（Ｏ、Ｎ、Ｓ、またはＳｅ）を有する、二価の、５−８員芳香族単環系、８−１２員芳香族二環系、または１１−１４員芳香族三環系を意味する。
【００２３】
上述した、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、アリーレン、ヘテロアリールおよびヘテロアリーレンは、置換および無置換部分のどちらも含む。シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、およびヘテロアリール上の可能な置換基は、限定されないが、Ｃ１−Ｃ１０アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１６アルキニル（例えば、アリールアルキニル）、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、アリール（例えば、ハロアリールまたはハロで置換されたアリール）、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ、アリールアミノ、ヒドロキシ、ハロ、オキソ（Ｏ＝）、チオキソ（Ｓ＝）、チオ、シリル、Ｃ１−Ｃ１０アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アシルアミノ、アミノアシル、アミノチオアシル、アミジノ、メルカプト、アミド、チオウレイド、チオシアナト、スルホンアミド、グアニジン、ウレイド、シアノ、ニトロ、アシル、チオアシル、アシルオキシ、カルバミド、カルバミル、カルボキシル、およびカルボン酸エステルを含む。一方で、アルキル、アルケニル、またはアルキニル上の可能な置換基は、Ｃ１−Ｃ１０のアルキルを除いた、前述の置換基全てが挙げられる。シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは、お互いに結合していてもよい。
【００２４】
上述した多環式化合物は、化合物自身だけでなく、適用できるならば、その塩、溶媒和物、およびプロドラックも含む。例えば、塩とは、アニオンと、多環式化合物上の正に荷電した基（例えばアミノ）との間で形成されるものである。好適なアニオンは、塩化物（アニオン）、臭化物（アニオン）、ヨウ化物（アニオン）、硫酸（アニオン）、硫酸水素（アニオン）、スルファミン酸（アニオン）、硝酸（アニオン）、リン酸（アニオン）、クエン酸（アニオン）、メタンスルホン酸（アニオン）、トリフルオロ酢酸（アニオン）、グルタミン酸（アニオン）、グルクロン酸（アニオン）、グルクロン酸（アニオン）、リンゴ酸（アニオン）、マレイン酸（アニオン）、コハク酸（アニオン）、フマル酸（アニオン）、酒石酸（アニオン）、トシル酸（アニオン）、サリチル酸（アニオン）、乳酸（アニオン）、ナフタレンスルホン酸（アニオン）、および酢酸（アニオン）を含む。同様にして、塩はまた、カチオンと、多環式化合物上の負に荷電した基（例えば、カルボキシレート）との間で形成される。好適なカチオンは、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、およびテトラメチルアンモニウムイオンのようなアンモニウムカチオンを含む。多環式化合物はまた、第４級窒素原子を含むこれらの塩も含む。プロドラッグの具体例としては、対象者への投与に活性のある多環式化合物を提供することができるエステルやその他の製薬上許容されうる誘導体を含む。
【００２５】
他の形態において、本発明は、少なくとも１つの上述した多環式化合物の有効量を、ＨＣＶに感染した対象者へ投与することによる、ＨＣＶ感染の治療方法に関する。
【００２６】
また、本発明の技術的範囲は、ＨＣＶ感染の治療に用いられる少なくとも１つの上述した多環式化合物を含むだけでなく、この多環式化合物の治療的使用、および、ＨＣＶ感染治療のための薬剤の製造時にこの化合物を使用すること、を含む。
【００２７】
本発明の少なくとも１つの実施形態を下記において詳説する。本発明の他の特徴、目的、および利点は、明細書および請求項の範囲から明らかである。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
詳細な説明
本発明の具体的な化合物を以下の表１に示す。
【００２９】
【表１−１】
【００３０】
【表１−２】
【００３１】
【表１−３】
【００３２】
【表１−４】
【００３３】
【表１−５】
【００３４】
【表１−６】
【００３５】
【表１−７】
【００３６】
【表１−８】
【００３７】
いくつかの追加的な具体的な化合物を以下に示す。
【００３８】
【化７−１】
【００３９】
【化７−２】
【００４０】
【化７−３】
【００４１】
【化７−４】
【００４２】
本発明の化合物は、従来の化学変換方法（保護基での方法を含む）により準備することができ、例えば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄＥｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９９）；Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓＲｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９４）；およびＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ、ｅｄ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９５）ならびにこれらの続版に記載のものが挙げられる。以下のスキーム１−１３は、本発明の化合物を合成するための変換方法を示す。
【００４３】
スキーム１は、対称ジチアゾリルビフェニル類似体７ａ−ｃの準備を示す。２−アミノ−１−（４−ブロモフェニル）エタノン塩酸塩をＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−プロリンでカップリングし、１，４−ジカルボニル化合物１ａ−ｃを得る。続いて、１，４−ジカルボニル中間体１ａ−ｃを、ローソン試薬で処理し、アリール臭化物２ａ−ｃを作製する。対称ビフェニル骨格を作るために、アリール臭化物２ａ−ｃをビス（ピナコラト）ジボロンと反応させて、対応するアリールボロン酸エステル３ａ−ｃを得、それを鈴木・宮浦カップリング条件下で、他の等価体のアリールチアゾール臭化物２ａ−ｃとカップリングし、対称ジチアゾリルビフェニル（化合物４ａ−ｃ）を得る。酸中で化合物４ａ−ｃをＮ−脱保護することによって誘導体５ａ−ｃを得、それらをＮ−保護フェニルグリシンとカップリングさせることによってＮ−保護対称ビフェニルペプチド６ａ−ｃを得る。酸で６ａ−ｃを処理することによってＢｏｃ−保護基を除去する。続いて、この粗生成物を様々なアルキルまたはアリールアセチル塩化物と反応させることによって、最終アシル化生成物７ａ−ｃを作製する。
【００４４】
【化８】
【００４５】
スキーム２に示すように、代替的な合成ルートによって、対称ジチアゾリルビフェニル類似体７ａ−ｃを得ることができる。この合成ルートでは、スキーム１と同様の方法で、必須の中間体、４，４’−ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）ビフェニル（化合物５ａ−ｃ）を準備することができ；続いて５ａ−ｃを化合物８とカップリングすることによって、類似体７ａ−ｃを得ることができる。
【００４６】
【化９】
【００４７】
スキーム１および２で示した合成ルートを改変することで、本発明の特定の化合物を準備することができる。例えば、本発明の化合物の様々なマルチ−ヘテロアリール部分は、ヘテロアリール臭化物（例えば、以下のスキーム３−６で示されている、１２ａ〜ｃ、１６ａ〜ｃ、または２１ａ〜ｃ）を、アリールボロン酸エステル誘導体（例えば、下記のスキーム３−６に示されている、１３ａ〜ｃ、２０ａ〜ｃ、または２２ａ〜ｃ）でカップリングすることによって合成することができる。
【００４８】
以下のスキーム３で示すように、アンモニウム炭酸塩を使うことによって、単純な方法を利用して、市販のＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−プロリン９ａ〜ｃから第一アミド１０ａ〜ｃに、高収率で直接変換することができる。（Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃプロリンアミド１０ａ〜ｃを、高温で、ローソン試薬で処理し、（Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃカルバモチオイルピロリジン１１ａ〜ｃを得る。１１ａ〜ｃを４−ブロモフェナシル臭化物で室温で縮合することによって、１，３−チアゾール１２ａ〜ｃを高収率で得ることができる。触媒としてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）および酢酸カリウムを使う宮浦ボレーションで、ビス（ピナコラト）ジボロンを基質として利用し、チアジルアリールボロン酸エステル誘導体１３ａ〜ｃを準備することができる。
【００４９】
【化１０】
【００５０】
以下のスキーム４で示すように、アミドキシム１５（シン−および／またはアンチ−異性体を含む）は、塩基性媒体中で、４−ブロモベンゾニトリル１４をヒドロキシルアミン塩酸塩と還流下で反応させることによって準備することができる。さらなる精製することなく、アミドキシム１５を使ってブロモフェニル１，２，４−オキサジアゾール誘導体１６を準備する。すなわち、４−ブロモベンズアミドキシム１５を市販のＮ−保護Ｌ−プロリン９ａ〜ｃとアルカリ条件下で縮合することによって、化合物１６ａ〜ｃを高収率で得る。
【００５１】
【化１１】
【００５２】
下記のスキーム５に示すように、アミノアリールエタノン塩１７をＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−プロリン９ａ〜ｃとカップリングして化合物１８ａ〜ｃを得、それらを使ってフェニルイミダゾール（スキーム５に記載）およびフェニルチアゾール（スキーム６に記載の）の両方を準備する。続いて、化合物１８ａ〜ｃをアンモニウム酢酸塩で温熱条件下で環化することによってフェニルイミダゾール臭化物誘導体１９ａ〜ｃを形成し、それらを宮浦ボレーションを使って、イミダゾリルアリールボロン酸エステル誘導体２０ａ〜ｃに変換することができる。
【００５３】
【化１２】
【００５４】
以下のスキーム６に示すように、化合物１８ａ〜ｃを、短時間、還流下でローソン試薬を用いることによって環化する。アリールボロン酸エステル誘導体２２ａ〜ｃは、宮浦ボレーションを使って、フェニルチアゾール臭化物２１ａ〜ｃから準備することができる。
【００５５】
【化１３】
【００５６】
本発明の多環式化合物はまた、以下のスキーム７に示すように、ビフェニル化合物から合成することができる。
【００５７】
【化１４】
【００５８】
以下のスキーム８は、本発明の多環式化合物を準備するための別の改変方法を示している。この合成ルートでは、必須の中間体である、４，４’−ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）ビフェニル（スキーム１の化合物５ａ）を、化合物９３または化合物９４とカップリングすることによって、類似体９５ａ−１０５ａおよび１０６ａ−１１４ａを得る。
【００５９】
【化１５】
【００６０】
以下のスキーム９は、ジチアゾリルビフェニル１１９ａ、ジチアゾリルビフェニル５ａの立体異性体、を合成するための方法を示す。
【００６１】
【化１６】
【００６２】
以下で示すスキーム１０は、ペプチドカップリング条件で、化合物５ａおよび化合物１１９ａから、ジチアゾリルビフェニルペプチド６ａ、１２０ａ、１２１ａ、および１２２ａを合成する方法を示している（例えば、ＨＯＢｔ・Ｈ２ＯおよびＥＤＣ）。これらのジチアゾリルビフェニルペプチドを脱保護し、次いで、様々なアルキルまたはアリールアセチル塩化物と反応することによって、所望の化合物７ａおよび１２３ａ−１２７ａを作製する。
【００６３】
【化１７−１】
【００６４】
【化１７−２】
【００６５】
以下のスキーム１１−１３は、本発明の多環式化合物の一般的な合成ルートを示している。アリール臭化物（例えば、上記の、１２ａ〜ｃ、１６ａ〜ｃ、または２１ａ〜ｃ）を、鈴木−宮浦カップリング条件下で、アリールボロン酸エステル（例えば、上記、１３ａ〜ｃ、２０ａ〜ｃ、または２２ａ〜ｃ）と反応させて、Ｎ−保護非対称ビフェニル化合物２３ａ〜ｃを作る（スキーム７−９）。室温で、トリフルオロ酢酸中で、ピロリジン部分のＮ−脱保護をすることによって、Ｎ−脱保護誘導体２４ａ〜ｃを得、次いで、それらをＮ−Ｂｏｃ−Ｄ−フェニルグリシンとカップリングすることによって非対称ビフェニル化合物２５ａ〜ｃを得る。１段階の方法では、２５ａ〜ｃをトリフルオロ酢酸で処理し、次いで、様々なアルキルまたはアリールアセチル塩化物と反応させ、最終アシル化生成物２６ａ〜ｃを得る。同様にして、他の置換された化合物（例えば、下記スキーム１１−１３で示す、３０ａ〜ｃ、３４ａ〜ｃ、３８ａ〜ｃ、４２ａ〜ｃ、および４６ａ〜ｃ）を準備することができる。
【００６６】
【化１８】
【００６７】
【化１９】
【００６８】
【化２０】
【００６９】
本発明の化合物はまた、当業者に認識された必要な改変を使って、スキーム１−１３で示されたものと同様の方法で、合成することができる。
【００７０】
よって、合成された化合物は、さらに、フラッシュカラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、結晶化、または他の好適な方法によって精製することができる。
【００７１】
本明細書に記載の化合物は、不斉中心を含む。よって、これらは、ラセミ化合物およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、単一のジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、ならびにシス−またはトランス−異性体でありうる。かような異性体は全て本発明の技術的範囲に含まれる。
【００７２】
また、本発明の範囲は、（１）本発明のいずれかの化合物の有効量および製薬上許容される担体を含む、薬剤組成物と、（２）かような化合物の有効量を、必要とする対象者へ投与することを有する、ＨＣＶ感染の治療方法と、を含む。
【００７３】
本明細書に記載の「治療」との用語は、上記の疾患、または、かような疾患に対する症状もしくは素因を、治療（ｃｕｒｅ）、治療（ｈｅａｌ）、緩和（ａｌｌｅｖｉａｔｅ）、緩和（ｒｅｌｉｅｖｅ）、変化（ａｌｔｅｒ）、治療（ｒｅｍｅｄｙ）、改善（ａｍｅｌｉｏｒａｔｅ）、改善（ｉｍｐｒｏｖｅ）または影響（ａｆｆｅｃｔ）させることを目的として、ＨＣＶ感染している、または、かような疾患に対する症状もしくは素因を有する、対象者に対して、化合物を投与することを意味する。「有効量」との用語は、対象者へ目的とする治療効果を与えるのに必要な活性薬剤の量を意味する。当業者には認識されているように、投与経路、賦形剤の使用、および他の薬剤との併用の可能性に応じて、有効量は変動するだろう。
【００７４】
本発明の方法を実施するにあたり、上記の薬剤組成物は、経口で、非経口で、吸入噴霧で、局所的に、経直腸で、経鼻で、口腔に、経膣的に、または、注入容器（ｉｍｐｌａｎｔｅｄ ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）で投与することができる。本明細書中に記載の「非経口」との用語は、皮下の、皮内の、静脈の、筋肉内の、関節内の、動脈内の、滑液嚢内への、胸骨内の、鞘内の、病巣内の、頭蓋内の注射または注入技術を含む。
【００７５】
無菌注射剤組成物、例えば、無菌注射剤水性または油性懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤（Ｔｗｅｅｎ８０など）および懸濁化剤を使用するような、この分野で知られている方法に従って製薬化することができる。この無菌注射剤は、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液のような非毒性の非経口で許容される、希釈剤または溶媒中の溶液および懸濁液で調製してもよい。許容される媒体および溶剤として、マンニトール、水、Ｒｉｎｇｅｒ溶液、および等張塩化ナトリウム溶液を採用することができる。さらに、無菌性の固定油は、従来、溶剤または懸濁媒体として採用されている（たとえば、合成モノまたはジグリセライド）。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体のような脂肪酸は、オリーブ油またはヒマシ油、特にこれらのポリオキシエチレン化体、のような製薬上許容されうる天然油のように、注射剤の調製に有効である。これらの油溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤、またはカルボキシメチルセルロース、または同様の分散剤を含みうる。ＴｗｅｅｎまたはＳｐａｎまたは他の類似の乳化剤のような、その他通常使用される界面活性剤、あるいは、製薬上許容されうる、固体、液体、または他の剤形の製造時に一般的に使用されている、バイオアベイラビリティ向上剤も同様に、製剤化の目的で使用されうる。
【００７６】
経口投与用の組成物は、制限されないが、カプセル、錠剤、乳化剤、ならびに、水性の、懸濁液、分散液および溶液を含む、経口で許容されうるいずれの投薬形態であってもよい。経口投与のための錠剤の場合、一般的に用いられる担体は、乳糖およびコーンスターチを含む。ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤もまた、一般的に添加される。カプセル形態での経口投与の目的で、有用な希釈剤は、ラクトースおよび乾燥コーンスターチを含む。水性の、懸濁液または乳化剤を経口で投与する場合、活性成分を、乳化剤と懸濁化剤とが組み合わされた油相中に、懸濁または分散させればよい。所望により、特定の甘味料、香料、または着色剤を添加してもよい。鼻エアロゾルまたは吸入組成物は、製剤処方の分野において公知の技術により調製されうる。化合物含有組成物はまた、直腸投与用に坐薬の形態で投与されうる。
【００７７】
薬剤組成物の担体は、前記組成物の活性成分と適合し（好ましくは、活性成分を安定化し）、治療対象者に対して有害でないという意味で、「許容されうる」ものでなければらなない。例えば、前記化合物とより可溶しやすい錯体を形成する少なくとも１つの可溶化剤、あるいは、さらなる可溶化剤が、活性化合物を送達するための医薬担体として用いられうる。他の担体としては、コロイド状シリコン酸化物、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびＤ＆Ｃ黄色１０番などが挙げられる。
【００７８】
上記化合物は、Ｖｉｔｒｏでの分析により、上記疾患の治療効果を予めスクリーニングされた後、動物実験および臨床実験により確認されうる。他の方法は、当業者にとって自明でありうる。さらに実験することなく、上記記載は、本発明を実施するのに十分であると理解されるべきである。よって、以下の実施例は単に例示のためのものであって、開示の残部をいかようにも制限するものではないと解釈されるべきである。本明細書で引用されている全ての文献は、その全体が参照により本明細書に引用される。
【実施例】
【００７９】
実施例１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソエチルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１ａ）の合成
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−プロリン（５．１６ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（３．６７ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１０分間攪拌し、次いで、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ、４．６０ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で３０分攪拌し、次いで、２−アミノ−４’−ブロモアセトフェノン塩酸塩（５．０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、２．５８ｇ、２０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ、１５０ｍｌ）中で室温で１０分攪拌することによって形成された黄色い溶液と処理した。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、その後、セライト（登録商標）でろ過することによって沈殿物を除去した。ろ過物をＤＣＭおよびＨ２Ｏで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：５）で精製し、精製された黄色いゲル状の生成物１ａを得た（７．３９ｇ、９０％）。
【００８０】
実施例２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（４−ブロモフェニル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２ａ）の合成
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、３００ｍｌ）中に入れたケトアミド基質１ａ（２５．２６ｇ、６１．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ローソン試薬（３７．２１ｇ、９２．１１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６時間還流し、室温まで冷却し、真空にして濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）で精製し、黄色い固体状の生成物２ａを得た（１９．６ｇ、７８％）。
【００８１】
実施例３：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３ａ）の合成
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．４９ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．０９ｇ、２１．３７ｍｍｏｌ）、およびビス（ピナコラト）ジボロン（５．１６ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）、化合物２ａ（３．５０ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）を入れたフラスコに、窒素を流した。その後、反応混合物を６時間８０℃で攪拌した。周辺温度まで冷却後、得られた混合物をろ過した。ろ過物は、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）で精製することによって黄色いゲル状の生成物３ａを得た（３．８８ｇ、９９％）。
【００８２】
実施例４：（２Ｓ，２’Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２，２’−（５，５’−（ビフェニル−４，４’−ジイル）ビス（チアゾール−５，２−ジイル））ジピロリジン−１−カルボキシレート（４ａ）の合成
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．４８ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５．８７ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）、２ａ（３．７５ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）、３ａ（３．８８ｇ、８．５ｍｍｏｌ）、および１，２−ジメトキシエタン（１００ｍＬ）を入れたフラスコに、窒素を流した。その後、反応混合物を、８０℃で１８時間攪拌した。周辺温度まで冷却後、得られた混合物をろ過した。ろ過物を減圧下で濃縮し、その後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）で精製することによって、精製された黄色いゲル状の生成物４ａを得た（２．６６ｇ、４７％）。
【００８３】
実施例５：４，４’−ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）ビフェニル（５ａ）の合成
ＤＣＭ中に入れた化合物４ａ（２．６６ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、トリフルオロ酢酸を添加した。得られた反応混合物を２時間攪拌し、その後、減圧下で濃縮し、粘稠液を得た。この粘稠液に、蒸留水およびＤＣＭを添加し、得られた混合物を、氷浴で冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液をｐＨ＝８になるまで添加した。この混合物をＤＣＭで抽出した（４０ｍＬ×８）。一体化された有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。この残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル、続いて、メタノール：ＤＣＭ＝１：２０）で精製することによって、精製された生成物５ａを得た（１．８３ｇ、９９％）。
【００８４】
実施例６：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，１’Ｒ）−２，２’−（（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（５，５’−（ビフェニル−４，４’−ジイル）ビス（チアゾール−５，２−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（２−オキソ−１−フェニルエタン−２，１−ジイル）ジカルバメート（６ａ）の合成
ＤＭＦ（３０ｍｌ）中に入れたＮ−Ｂｏｃ−Ｄ−フェニルグリシン（２．２１ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（１．３５ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を、室温で、一部添加した。この混合物を温度で１０分攪拌した後、ＥＤＣ（１．６８ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を３０分攪拌した。次いで、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中に入れた化合物５ａ（１．８３ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を一晩室温で攪拌し、その後、ＥｔＯＡｃおよび水で抽出した（ＨＯＢｔ塩を除去した）。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：ＤＣＭ＝１：２０）によって精製し、白い固体状の生成物６ａを得た（２．７７ｇ、７５％）。
【００８５】
実施例７：Ｎ，Ｎ’−（１Ｒ，１’Ｒ）−２，２’−（（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（５，５’−（ビフェニル−４，４’−ジイル）ビス（チアゾール−５，２−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（２−オキソ−１−フェニルエタン−２，１−ジイル）ジシクロプロパンカルボキサミド（７ａ−Ａ）の合成
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中に入れた化合物６ａ（２．７７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加した。反応は、２時間攪拌することで行った。反応終了後、それを氷浴で冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液をｐＨ＝７〜８になるまで添加した。得られた混合物をＤＣＭで抽出した（２０ｍＬ×８）。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物に対しさらなる精製をせずに次の工程の出発物質として用いた。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に入れたこの粗生成物の溶液を、氷浴で冷却し、シクロプロパンカルボニル塩化物（２０８ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２６ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を除去し、得られた混合物を室温で１０分攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬ×４）。一体化された有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：９９）で精製し、最終生成物７ａ−Ａを得た（３９０ｍｇ、５４％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋２］＋／２：４３１、［Ｍ＋１］＋：８６１、［Ｍ＋２３］＋：８８３。
【００８６】
実施例８：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−カルバモイルピロリジン−１−カルボキシレート（１０ａ）の合成
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−プロリン（５．０ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を、室温で、１，４−ジオキサン（１１０ｍｌ）に溶解させた。このプロリン溶液に、ピリジン（１．１ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルブチルジカーボネート（６．６ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）、および炭酸アンモニウム（２．９ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）を添加した。その後、反応混合物を、室温で１９時間攪拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、揮発性成分を除去した。この残渣に、酢酸エチル（５０ｍｌ）、２０％水性クエン酸（１００ｍｌ）、および塩水（５０ｍｌ）を添加した。この混合物を室温で５分攪拌した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を一体化し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過した。このろ過物を濃縮し粗生成物を得た。その後、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）で精製することによって、１０ａを得た（４．５ｇ）。
【００８７】
実施例９：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−カルバモチオイルピロリジン−１−カルボキシレート（１１ａ）の準備
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−カルバモイルピロリジン−１−カルボキシレート（化合物１０ａ、３．０ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）およびローソン試薬（６．８ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を入れた、丸底フラスコに窒素を流した。乾燥ＴＨＦ（４０ｍｌ）を溶媒として添加した。この反応混合物を窒素下で７０℃で８時間攪拌した。室温まで冷却後、得られた混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２）で精製することによって、精製された生成物１１ａを得た（２．７ｇ）。
【００８８】
実施例１０：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−ブロモフェニル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１２ａ）の準備
エタノール（５０ｍｌ）中に入れた（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−カルバモチオイルピロリジン−１−カルボキシレート（化合物１１ａ、２．２ｇ、９．６ｍｍｏｌ）および４−ブロモフェナシル臭化物（２．９ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で、３時間攪拌した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：３）で精製することによって、精製された生成物１２ａを得た（３．３ｇ）。
【００８９】
実施例１１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１３ａ）の準備
ビス（ピナコラト）ジボロン（１．１ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１３ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１．５ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を入れた丸底フラスコに、室温で窒素を流した。ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中に入れた（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（４−ブロモフェニル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（化合物１２ａ、１．５ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この反応は、８０℃で一晩攪拌することによって行った。室温まで冷却後、得られた混合物を酢酸エチル／Ｈ２Ｏで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、黄色い液体を得た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：５）で精製することによって、白い固体状の生成物１３ａを得た（１．１ｇ）。
【００９０】
実施例１２：４−ブロモ−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミドアミド（１５）の準備
エタノール（４２ｍｌ）中に入れた４−ブロモベンゾニトリル（５．０ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．９１ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４．８ｍｌ、２７．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を９０℃で５時間攪拌した。室温まで冷却後、得られた混合物を濃縮し、無色の粘稠液を得た。この粘稠液を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、その後、濃縮して、粗化合物を得、それをｎ−ヘキサンで洗浄することによって、白い固体状の生成物１５を得た（５．０ｇ）。
【００９１】
実施例１３：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（４−ブロモフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１６ａ）の準備
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１８ｍＬ）中に入れたＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−プロリン（２．５ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ、３．７３ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（０．３６ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１０．２ｍｌ、５８．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で５分攪拌した後、４−ブロモ−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミドアミド１５（２．５ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を１１０℃で２．５時間攪拌した。室温まで冷却後、得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、クルードの黄色い液体を得、それをクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１０）で精製することによって、目的物１６ａを得た（２．５ｇ）。
【００９２】
実施例１４：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソエチルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１８ａ）の準備
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中に入れた２−アミノ−４’−ブロモアセトフェノン塩酸塩１７（５．０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温で、ＤＩＰＥＡ（２．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。１０分攪拌すると、この懸濁液は黄色い溶液となった。Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−プロリン（５．２ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液を入れたもう１つのフラスコに、室温で、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（３．７ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を添加した。ＥＤＣ・ＨＣｌ（４．６ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を、このプロリン混合物に添加し、この混合物を室温で３０分継続的に攪拌した。上記の黄色い溶液をこのプロリン混合物に添加し、室温で一晩攪拌した。得られた混合物をセライト（登録商標）でろ過し沈殿物を除去した。このろ過物をＨ２Ｏ／ＤＣＭで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過した。減圧下で濃縮後、この粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：５）で精製することによって、精製された黄色いゲル状の生成物１８ａを得た（７．４ｇ）。
【００９３】
実施例１５：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１９ａ）の準備
キシレン（７５ｍｌ）中に入れた（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソエチルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（化合物１８ａ、５．０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、酢酸アンモニウム（２３．４ｇ、３０４ｍｍｏｌ）および酢酸（５ｍｌ）を添加した。この反応混合物を油浴に設置し、１６０℃まで加熱し、共沸した水をディーン・スターク・トラップに入れた。３時間後、得られた混合物を室温まで冷却し、その後、酢酸エチルおよび蒸留水で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル）で精製することによって、精製された生成物１９ａを得た（４．４ｇ）。
【００９４】
実施例１６：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２０ａ）の準備
ビス（ピナコラト）ジボロン（０．８ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０６ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（０．３７ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）を入れた丸底フラスコに、室温で窒素を流し、それに、１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）中に入れた（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（化合物１９ａ、０．５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この反応混合物を８０℃で一晩攪拌し、その後、室温まで冷却した。得られた混合物を、酢酸エチルおよび蒸留水で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、クルードな黄色い液体を得、その後、それをカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：１）で精製することによって、白い固体状の生成物２０ａを得た（０．５３ｇ）。
【００９５】
実施例１７：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（４−ブロモフェニル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２１ａ）の準備
実施例２に記載の方法と同様にして化合物２１ａを準備した。
【００９６】
実施例１８：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２２ａ）の準備
実施例３に記載の方法と同様にして化合物２１ａから化合物２２ａを準備した。
【００９７】
実施例１９：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４’−（５−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトシキカルボニル）ピロリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２３ａ）の準備
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０４ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（０．３７ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）、および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（４−ブロモフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（化合物１６ａ、０．５０ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに、窒素を流した。その後、１，２−ジメトキシエタン（１５ｍｌ）中に入れた（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（化合物２０ａ、０．６７ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この反応混合物を、窒素下で、８０℃で、６時間攪拌した。室温まで冷却した後、得られた混合物を酢酸エチル／水で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、粗化合物を得、それを、クロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝４：１）で精製することによって、白い固体状の生成物２３ａを得た（０．５７ｇ）。
【００９８】
実施例２０：５−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−３−（４’−（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ビフェニル−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（２４ａ）の準備
実施例５に記載の方法と同様にして化合物２３ａから化合物２４ａを準備した。
【００９９】
実施例２１：化合物２５ａの準備
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に入れたＮ−Ｂｏｃ−Ｄ−フェニルグリシン（０．２９ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（０．１８ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を一部添加した。この混合物を１０分攪拌し、ＥＤＣ（０．２２ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、５−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−３−（４’−（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ビフェニル−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（化合物２４ａ、０．２０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を一部添加した。この混合物を一晩室温で攪拌し、１０％クエン酸（ａｑ．）を添加した。この混合物を１０分攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム（ａｑ．）をｐＨ値約８に調整するため使用した。この得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮することによって、クルードな黄色い液体を得、それをカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：１）で精製し、白い固体状の生成物２５ａを得た（０．３７ｇ）。
【０１００】
実施例２２：Ｎ−（（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−（４−（４’−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−（シクロプロパンカルボキサミド）−２−フェニルアセチル）ピロリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）シクロプロパンカルボキサミド（２６ａ）の準備
実施例７に記載の方法と同様にして化合物２５ａから化合物２６ａを準備した。
【０１０１】
実施例２３：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４’−（５−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトシキカルボニル）ピロリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２７ａ）の準備
化合物２ａおよび化合物３ａの代わりに、化合物１３ａおよび化合物１６ａを使う以外は、実施例４に記載の方法と同様にして化合物２７ａを準備した。
【０１０２】
実施例２４：５−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−３−（４’−（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−イル）ビフェニル−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（２８ａ）の準備
実施例５に記載の方法と同様にして化合物２７ａから化合物２８ａを準備した。この生成物を、さらなる精製を行うことなく、次の工程の出発物質として使った。
【０１０３】
実施例２５：化合物２９ａの準備
実施例２１に記載の方法と同様にして化合物２８ａから化合物２９ａを準備した。
【０１０４】
実施例２６：Ｎ−（（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−（４−（４’−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−（シクロプロパンカルボキサミド）−２−フェニルアセチル）ピロリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）シクロプロパンカルボキサミド（３０ａ）の準備
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中に入れた化合物２９ａ（０．２０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を添加した。反応混合物を２時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム（ａｑ．）をｐＨ値が約８となるように添加した。得られた混合物をＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。この粗生成物を、さらなる精製を行うことなく、次の工程の出発物質として使った。
【０１０５】
ＤＣＭ（５ｍｌ）中に入れた白い固体の溶液に、−１０℃で、シクロプロパンカルボニル塩化物（０．０５８ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０８ｍｌ）を一部添加した。この反応混合物を−１０℃で１５分攪拌した。室温で、蒸留水を添加し、その後、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、粗生成物を得、それを、クロマトグラフ（酢酸エチル：ｈ−ヘキサン＝２：１）で精製することによって、白い固体状の生成物３０ａを得た（０．０７ｇ）。
【０１０６】
実施例２７：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（４’−（５−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトシキカルボニル）ピロリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３１ａ）の準備
化合物２ａおよび化合物３ａの代わりに、化合物１６ａおよび化合物２２ａを使う以外は、実施例４に記載の方法と同様にして化合物３１ａを準備した。
【０１０７】
実施例２８：５−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−３−（４’−（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（３２ａ）の準備
実施例５に記載の方法と同様にして化合物３１ａから化合物３２ａを準備した。この生成物を、さらなる精製を行うことなく、次の工程の出発物質として使った。
【０１０８】
実施例２９：化合物３３ａの準備
実施例２１に記載の方法と同様にして化合物３２ａから化合物３３ａを準備した。
【０１０９】
実施例３０：Ｎ−（（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−（５−（４’−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−（シクロプロパンカルボキサミド）−２−フェニルアセチル）ピロリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）シクロプロパンカルボキサミド（３４ａ）の準備
実施例２６に記載の方法と同様にして化合物３３ａから化合物３４ａを準備した。
【０１１０】
実施例３１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４’−（２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトシキカルボニル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３５ａ）の準備
化合物１２ａ（０．４６ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（化合物２０ａ、０．５５ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０３６ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、および重炭酸ナトリウム（０．３３ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに、窒素を流し、その後、１，２−ジメトキシエタン（６ｍｌ）および蒸留水（２ｍｌ）を溶媒として添加した。この反応混合物を、窒素下で、８０℃で、５時間攪拌した。室温まで冷却後、この混合物を酢酸エチル／水で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、その後、濃縮して、粗化合物を得た。この粗化合物を、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝４：１）で精製することによって、黄色い固体を得た（０．４７ｇ）。
【０１１１】
実施例３２：２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−４−（４’−（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）チアゾール（３６ａ）の準備
実施例５に記載の方法と同様にして化合物３５ａから化合物３６ａを準備した。この生成物を、さらなる精製を行うことなく、次の工程の出発物質として使った。
【０１１２】
実施例３３：化合物３７ａの準備
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）中に入れたＮ−Ｂｏｃ−Ｄ−フェニルグリシン（０．３７ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（０．２５ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を、室温で、一部添加した。この反応混合物を１５分攪拌後、ＥＤＣ（０．３１ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）および２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−４−（４’−（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）チアゾール（化合物３６ａ、０．３０ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を一部添加した。一晩攪拌後、得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：１）で精製することによって、白い固体状の生成物３７ａを得た（０．４２ｇ）。
【０１１３】
実施例３４：Ｎ−（（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−（４−（４’−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−（シクロプロパンカルボキサミド）−２−フェニルアセチル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）シクロプロパンカルボキサミド（３８ａ）の準備
実施例２６に記載の方法と同様にして化合物３７ａから化合物３８ａを準備した。
【０１１４】
実施例３５：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（４’−（２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトシキカルボニル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ビフェニル−４−イル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３９ａ）の準備
化合物２ａおよび化合物３ａの代わりに、化合物２０ａおよび化合物２１ａを使う以外は、実施例４に記載の方法と同様にして化合物３９ａを準備した。
【０１１５】
実施例３６：２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−５−（４’−（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ビフェニル−４−イル）チアゾール（４０ａ）の準備
実施例５に記載の方法と同様にして化合物３９ａから化合物４０ａを準備した。この生成物を、さらなる精製を行うことなく、次の工程の出発物質として使った。
【０１１６】
実施例３７：化合物４１ａの準備
ＤＭＦ（５ｍｌ）中に入れたＮ−Ｂｏｃ−Ｄ−フェニルグリシン（０．１４ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（０．０８６ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を一部添加した。この混合物を１０分攪拌後、ＥＤＣ（０．１１ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３０分継続的に攪拌した。２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−５−（４’−（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ビフェニル−４−イル）チアゾール（化合物４０ａ、０．１０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を一部添加し、この反応混合物を室温で一晩攪拌した。ＨＯＢｔ塩を蒸留水で洗浄した後、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、粗生成物を得、それを、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）で精製することによって、白い固体状の化合物４１ａを得た（０．０７２ｇ）。
【０１１７】
実施例３８：Ｎ−（（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−（シクロプロパンカルボキサミド）−２−フェニルアセチル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ビフェニル−４−イル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−１−フェニル−エチル）シクロプロパンカルボキサミド（４２ａ）の準備
ＤＭＦ（２ｍｌ）中に入れた化合物４１ａ（０．０７２ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を添加した。この反応混合物を２時間攪拌した。室温で、飽和炭酸水素ナトリウム（ａｑ．）をｐＨ値約８になるように添加した。得られた混合物をジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。この生成物を、さらなる精製を行うことなく、次の工程の出発物質として使った。
【０１１８】
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中に入れた前記白い固体の溶液に、−４０℃で、シクロプロパンカルボニル塩化物（０．０３０ｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０２ｍｌ）を一部添加した。この反応混合物を、−４０℃で２時間攪拌した。溶媒を除去後、この粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（メタノール：酢酸エチル＝１：４０）で精製することによって、白い固体状の化合物４２ａを得た（０．０３３ｇ）。
【０１１９】
実施例３９：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（４’−（２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトシキカルボニル）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−イル）ビフェニル−４−イル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（４３ａ）の準備
化合物２ａおよび化合物３ａの代わりに、化合物１３ａおよび化合物２１ａを使う以外は、実施例４に記載の方法と同様にして化合物４３ａを準備した。
【０１２０】
実施例４０：（Ｓ）−４，５’−（ビフェニル−４，４’−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）チアゾール）（４４ａ）の準備
実施例５に記載の方法と同様にして化合物４３ａから化合物４４ａを準備した。この生成物を、さらなる精製を行うことなく、次の工程の出発物質として使った。
【０１２１】
実施例４１：化合物４５ａの準備
実施例２１に記載の方法と同様にして化合物４４ａから化合物４５ａを準備した。
【０１２２】
実施例４２：Ｎ−（（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−（シクロプロパンカルボキサミド）−２−フェニルアセチル）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−イル）ビフェニル−４−イル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）シクロプロパンカルボキサミド（４６ａ）の準備
実施例２６に記載の方法と同様にして化合物４５ａから化合物４６ａを準備した。
【０１２３】
実施例４３：化合物４７
氷酢酸（１５ｍＬ）中に入れた臭素（１．３ｍＬ、２５．０ｍｍｏｌ）の溶液を、酢酸（４０ｍＬ）中に入れた４，４’−ジアセチルビフェニル（３．０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、５０℃で、滴下した。添加後、この反応混合物を、一晩室温で攪拌した。この沈殿物をろ過し、クロロホルムで再結晶することによって、白い固体状の１，１’−（ビフェニル−４，４’−ジイル）ビス（２−ブロモエタノン）４７を得た（３．８４ｇ、７７．５％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋１］＋：３９７。
【０１２４】
実施例４４：化合物４８
ナトリウムジホルミルアミド（３．６６ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（８５ｍＬ）中に入れた、１，１’−（ビフェニル−４，４’−ジイル）ビス（２−ブロモエタノン）４７（６．１ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。この反応混合物を４時間還流し、その後、減圧下で濃縮をした。この残渣を、エタノール（３００ｍＬ）中に入れた５％ＨＣｌに懸濁し、４時間還流した。この反応混合物を室温まで冷却し冷凍庫に１時間置いた。この沈殿物を回収し、エーテルで洗浄し（２００ｍＬ×３）、減圧下で乾燥することによって、１，１’−（ビフェニル−４，４’−ジイル）ビス（２−アミノエタノン）二塩酸塩４８を得た（４．８５ｇ、９２％）。この生成物を、さらなる精製することなく使った。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋１］＋：２６９。
【０１２５】
実施例４５：化合物４９ａ
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中に入れた１，１’−（ビフェニル−４，４’−ジイル）ビス（２−アミノエタノン）二塩酸塩４８（０．７ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−プロリン（０．９ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１．６８ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下した。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、２０％メタノール／クロロホルムおよび水で抽出した。水層を、２０％メタノール／クロロホルムで一度洗浄した。一体化された有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。この粗生成物を、１０−５０％酢酸エチル／ＤＣＭの勾配溶離でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって生成物４９ａを得た（０．９７ｇ、６９％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋１］＋：６６３。
【０１２６】
実施例４６：化合物５０ａおよび化合物５１ａ
ＤＣＭ（５ｍＬ）中に入れた化合物６ａ（４６２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。その後、この反応物を、室温で２時間攪拌した。反応完了後、これを氷浴で冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を、ｐＨ＝７〜８となるまで添加した。得られた混合物を、ＤＣＭで抽出した（１０ｍＬ×８）。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、粗生成物を得、それをさらなる精製を行うことなく、次の工程の出発物質として使った。ＴＨＦ（５ｍＬ）中に入れた粗生成物の溶液を氷浴で冷却した。アセチル塩化物（９４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、連続して添加した。氷浴を除去し、この反応混合物を室温で１０分攪拌し、次いで、減圧下で濃縮した。この残渣を、酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬ×４）。一体化された有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。この残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１％メタノール）で精製することによって、最終生成物５０ａ（１６０ｍｇ、４０％）および５１ａ（５０ｍｇ、１２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋２］＋／２：４０５、［Ｍ＋１］＋：８０９、［Ｍ＋２３］＋：８３１。
【０１２７】
実施例４７：化合物５２ａおよび化合物５３ａ
アセチル塩化物の代わりに、プロピオニル塩化物を使う以外は、実施例４６に記載の方法と同様にして化合物５２ａおよび化合物５３ａを準備した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋２］＋／２：４１９、［Ｍ＋１］＋：８３７、［Ｍ＋２３］＋：８５９。
【０１２８】
実施例４８：化合物５４ａおよび化合物５５ａ
アセチル塩化物の代わりに、ブチリル塩化物を使う以外は、実施例４６に記載の方法と同様にして化合物５４ａおよび化合物５５ａを準備した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋２］＋／２：４３３、［Ｍ＋１］＋：８６５、［Ｍ＋２３］＋：８８７。
【０１２９】
実施例４９：化合物５６ａおよび化合物５７ａ
アセチル塩化物の代わりに、ペンタノイル塩化物を使う以外は、実施例４６に記載の方法と同様にして化合物５６ａおよび化合物５７ａを準備した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋２］＋／２：４４７、［Ｍ＋１］＋：８９３、［Ｍ＋２３］＋：９１５。
【０１３０】
実施例５０：化合物５８ａおよび化合物５９ａ
アセチル塩化物の代わりに、ヘキサノイル塩化物を使う以外は、実施例４６に記載の方法と同様にして化合物５８ａおよび化合物５９ａを準備した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋２］＋／２：４６１、［Ｍ＋１］＋：９２１、［Ｍ＋２３］＋：９４３。
【０１３１】
実施例５１：化合物６０ａおよび化合物６１ａ
アセチル塩化物の代わりに、イソブチリル塩化物を使う以外は、実施例４６に記載の方法と同様にして化合物６０ａおよび化合物６１ａを準備した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋２］＋／２：４３３、［Ｍ＋１］＋：８６５、［Ｍ＋２３］＋：８８７。
【０１３２】
実施例５２：化合物６２ａおよび化合物６３ａ
アセチル塩化物の代わりに、２−エチル−ブチリル塩化物を使う以外は、実施例４６に記載の方法と同様にして化合物６２ａおよび化合物６３ａを準備した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋２］＋／２：４６１、［Ｍ＋１］＋：９２１、［Ｍ＋２３］＋：９４３。
【０１３３】
実施例５３：化合物６４ａおよび化合物６５ａ
アセチル塩化物の代わりに、２，２−ジメチルプロピオニル塩化物を使う以外は、実施例４６に記載の方法と同様にして化合物６４ａおよび化合物６５ａを準備した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋２］＋／２：４４７、［Ｍ＋１］＋：８９３、［Ｍ＋２３］＋：９１５。
【０１３４】
実施例５４：化合物６６ａおよび化合物６７ａ
アセチル塩化物の代わりに、シクロブタンカルボニル塩化物を使う以外は、実施例４６に記載の方法と同様にして化合物６６ａおよび化合物６７ａを準備した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋２］＋／２：４４５、［Ｍ＋１］＋：８８９、［Ｍ＋２３］＋：９１１。
【０１３５】
実施例５５：化合物６８ａおよび化合物６９ａ
アセチル塩化物の代わりに、シクロペンタンカルボニル塩化物を使う以外は、実施例４６に記載の方法と同様にして化合物６８ａおよび６９ａを準備した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋２］＋／２：４５９、［Ｍ＋１］＋：９１７、［Ｍ＋２３］＋：９３９。
【０１３６】
実施例５６：化合物７０ａおよび化合物７１ａ
アセチル塩化物の代わりに、シクロヘキサンカルボニル塩化物を使う以外は、実施例４６に記載の方法と同様にして化合物７０ａおよび化合物７１ａを準備した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋２］＋／２：４７３、［Ｍ＋１］＋：９４５、［Ｍ＋２３］＋：９６７。
【０１３７】
実施例５７：化合物７２ａおよび化合物７３ａ
アセチル塩化物の代わりに、ベンゾイル塩化物を使う以外は、実施例４６に記載の方法と同様にして化合物７２ａおよび化合物７３ａを準備した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋２］＋／２：４６７、［Ｍ＋１］＋：９３３、［Ｍ＋２３］＋：９５５。
【０１３８】
実施例５８：化合物７４ａおよび化合物７５ａ
アセチル塩化物の代わりに、フェニルアセチル塩化物を使う以外は、実施例４６に記載の方法と同様にして化合物７４ａおよび化合物７５ａを準備した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋２］＋／２：４８１、［Ｍ＋１］＋：９６１、［Ｍ＋２３］＋：９８３。
【０１３９】
実施例５９：化合物７６ａおよび化合物７７ａ
アセチル塩化物の代わりに、フラン−２−カルボニル塩化物を使う以外は、実施例４６に記載の方法と同様にして化合物７６ａおよび化合物７７ａを準備した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋２］＋／２：４５７、［Ｍ＋１］＋：９１３、［Ｍ＋２３］＋：９３５。
【０１４０】
実施例６０：化合物７８ａおよび化合物７９ａ
アセチル塩化物の代わりに、フラン−３−カルボニル塩化物を使う以外は、実施例４６に記載の方法と同様にして化合物７８ａおよび化合物７９ａを準備した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋２］＋／２：４５７、［Ｍ＋１］＋：９１３、［Ｍ＋２３］＋：９３５。
【０１４１】
実施例６１：化合物８０ａおよび化合物８１ａ
アセチル塩化物の代わりに、チオフェン−２−カルボニル塩化物を使う以外は、実施例４６に記載の方法と同様にして化合物８０ａおよび化合物８１ａを準備した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋２］＋／２：４７３、［Ｍ＋１］＋：９４５、［Ｍ＋２３］＋：９６７。
【０１４２】
実施例６２：化合物８２ａおよび化合物８３ａ
アセチル塩化物の代わりに、チオフェン−３−カルボニル塩化物を使う以外は、実施例４６に記載の方法と同様にして化合物８２ａおよび化合物８３ａを準備した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋２］＋／２：４７３、［Ｍ＋１］＋：９４５、［Ｍ＋２３］＋：９６７。
【０１４３】
実施例６３：化合物８４ａおよび化合物８５ａ
アセチル塩化物の代わりに、イソニコチノイル塩化物を使う以外は、実施例４６に記載の方法と同様にして化合物８４ａおよび化合物８５ａを準備した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋２］＋／２：４６８、［Ｍ＋１］＋：９３５、［Ｍ＋２３］＋：９５７。
【０１４４】
実施例６４：化合物８６ａおよび化合物８７ａ
アセチル塩化物の代わりに、ニコチノイル塩化物を使う以外は、実施例４６に記載の方法と同様にして化合物８６ａおよび化合物８７ａを準備した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋２］＋／２：４６８、［Ｍ＋１］＋：９３５、［Ｍ＋２３］＋：９５７。
【０１４５】
実施例６５：化合物８７ａおよび化合物８８ａ
アセチル塩化物の代わりに、ピリジン−２−カルボニル塩化物を使う以外は、実施例４６に記載の方法と同様にして化合物８７ａおよび化合物８８ａを準備した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋２］＋／２：４６８、［Ｍ＋１］＋：９３５、［Ｍ＋２３］＋：９５７。
【０１４６】
実施例６６：化合物９０ａおよび化合物９１ａ
アセチル塩化物の代わりに、ピロリジン−１−カルボニル塩化物を使う以外は、実施例４６に記載の方法と同様にして化合物９０ａおよび化合物９１ａを準備した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋２］＋／２：４６０、［Ｍ＋１］＋：９１９、［Ｍ＋２３］＋：９４１。
【０１４７】
実施例６７：化合物９２ａ
アセチル塩化物の代わりに、ピペリジン−１−カルボニル塩化物を使う以外は、実施例４６に記載の方法と同様にして化合物９２ａを準備した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋２］＋／２：４７４、［Ｍ＋１］＋：９４７、［Ｍ＋２３］＋：９６９。
【０１４８】
実施例６８：化合物９５ａ
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に入れたＮ−メトキシカルボニル−Ｄ−バリン（４２０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（３６７ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を一部添加し、室温で１０分攪拌した。この反応混合物に、ＥＤＣ（４６０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加し、３０分継続的に攪拌した。ＤＣＭ（５ｍＬ）中に入れた化合物５ａ（４５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、その後、室温で一晩攪拌した。ＨＯＢｔ塩を水で洗浄することによって除去した後、有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、粘性のある黄色い液体を得た。この液体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：ＤＣＭ＝１：２０）で精製することによって、白い固体９５ａを得た（４２５ｍｇ、５５％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋２］＋／２：３８７、［Ｍ＋１］＋：７７３、［Ｍ＋２３］＋：７９５。
【０１４９】
実施例６９：化合物９６ａ
Ｎ−メトキシカルボニル−Ｄ−バリンの代わりに、Ｎ−エトキシカルボニル−Ｄ−バリンを使う以外は、実施例６８に記載の方法と同様にして化合物９６ａを準備した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋２］＋／２：４０１、［Ｍ＋１］＋：８０１、［Ｍ＋２３］＋：８２３。
【０１５０】
実施例７０：化合物９７ａ
Ｎ−メトキシカルボニル−Ｄ−バリンの代わりに、Ｎ−フェノキシカルボニル−Ｄ−バリンを使う以外は、実施例６８に記載の方法と同様にして化合物９７ａを準備した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋２］＋／２：４４９、［Ｍ＋１］＋：８９７、［Ｍ＋２３］＋：９１９。
【０１５１】
実施例７１：化合物９８ａ
Ｎ−メトキシカルボニル−Ｄ−バリンの代わりに、Ｎ−シクロプロパンカルボニル−Ｄ−アラニンを使う以外は、実施例６８に記載の方法と同様にして化合物９８ａを準備した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋２］＋／２：３６９、［Ｍ＋１］＋：７３７、［Ｍ＋２３］＋：７５９。
【０１５２】
実施例７２：化合物９９ａ
Ｎ−メトキシカルボニル−Ｄ−バリンの代わりに、（Ｒ）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−酪酸を使う以外は、実施例６８に記載の方法と同様にして化合物９９ａを準備した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋２］＋／２：３８３、［Ｍ＋１］＋：７６５、［Ｍ＋２３］＋：７８７。
【０１５３】
実施例７３：化合物１００ａ
Ｎ−メトキシカルボニル−Ｄ−バリンの代わりに、（Ｒ）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−ペンタン酸を使う以外は、実施例６８に記載の方法と同様にして化合物１００ａを準備した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋２］＋／２：３９７、［Ｍ＋１］＋：７９３、［Ｍ＋２３］＋：８１５。
【０１５４】
実施例７４：化合物１０１ａ
Ｎ−メトキシカルボニル−Ｄ−バリンの代わりに、（Ｒ）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−ヘキサン酸を使う以外は、実施例６８に記載の方法と同様にして化合物１０１ａを準備した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋２］＋／２：４１１、［Ｍ＋１］＋：８２１、［Ｍ＋２３］＋：８４３。
【０１５５】
実施例７５：化合物１０２ａ
Ｎ−メトキシカルボニル−Ｄ−バリンの代わりに、Ｎ−シクロプロパンカルボニル−Ｄ−バリンを使う以外は、実施例６８に記載の方法と同様にして化合物１０２ａを準備した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋２］＋／２：３９７、［Ｍ＋１］＋：７９３、［Ｍ＋２３］＋：８１５。
【０１５６】
実施例７６：化合物１０３ａ
Ｎ−メトキシカルボニル−Ｄ−バリンの代わりに、Ｎ−シクロプロパンカルボニル−Ｄ−ロイシンを使う以外は、実施例６８に記載の方法と同様にして化合物１０３ａを準備した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋２］＋／２：４１１、［Ｍ＋１］＋：８２１、［Ｍ＋２３］＋：８４３。
【０１５７】
実施例７７：化合物１０４ａ
Ｎ−メトキシカルボニル−Ｄ−バリンの代わりに、（Ｒ）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−３，３−ジメチル−酪酸を使う以外は、実施例６８に記載の方法と同様にして化合物１０４ａを準備した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋２］＋／２：４１１、［Ｍ＋１］＋：８２１、［Ｍ＋２３］＋：８４３。
【０１５８】
実施例７８：化合物１０５ａ
Ｎ−メトキシカルボニル−Ｄ−バリンの代わりに、（Ｒ）−シクロヘキシル−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−酢酸を使う以外は、実施例６８に記載の方法と同様にして化合物１０５ａを準備した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋２］＋／２：４３７、［Ｍ＋１］＋：８７３、［Ｍ＋２３］＋：８９５。
【０１５９】
実施例７９：化合物１０６ａ
Ｎ−メトキシカルボニル−Ｄ−バリンの代わりに、Ｎ−メトキシカルボニル−Ｌ−アラニンを使う以外は、実施例６８に記載の方法と同様にして化合物１０６ａを準備した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋２］＋／２：３５９、［Ｍ＋１］＋：７１７、［Ｍ＋２３］＋：７３９。
【０１６０】
実施例８０：化合物１０７ａ
Ｎ−メトキシカルボニル−Ｄ−バリンの代わりに、（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−酪酸を使う以外は、実施例６８に記載の方法と同様にして化合物１０７ａを準備した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋２］＋／２：３７３、［Ｍ＋１］＋：７４５、［Ｍ＋２３］＋：７６７。
【０１６１】
実施例８１：化合物１０８ａ
Ｎ−メトキシカルボニル−Ｄ−バリンの代わりに、（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−ペンタン酸を使う以外は、実施例６８に記載の方法と同様にして化合物１０８ａを準備した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋２］＋／２：３８７、［Ｍ＋１］＋：７７３、［Ｍ＋２３］＋：７９５。
【０１６２】
実施例８２：化合物１０９ａ
Ｎ−メトキシカルボニル−Ｄ−バリンの代わりに、（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−ヘキサン酸を使う以外は、実施例６８に記載の方法と同様にして化合物１０９ａを準備した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋２］＋／２：４０１、［Ｍ＋１］＋：８０１、［Ｍ＋２３］＋：８２３。
【０１６３】
実施例８３：化合物１１０ａ
Ｎ−メトキシカルボニル−Ｄ−バリンの代わりに、Ｎ−メトキシカルボニル−Ｌ−ロイシンを使う以外は、実施例６８に記載の方法と同様にして化合物１１０ａを準備した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋２］＋／２：４０１、［Ｍ＋１］＋：８０１、［Ｍ＋２３］＋：８２３。
【０１６４】
実施例８４：化合物１１１ａ
Ｎ−メトキシカルボニル−Ｄ−バリンの代わりに、（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−酪酸を使う以外は、実施例６８に記載の方法と同様にして化合物１１１ａを準備した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋２］＋／２：４０１、［Ｍ＋１］＋：８０１、［Ｍ＋２３］＋：８２３。
【０１６５】
実施例８５：化合物１１２ａ
Ｎ−メトキシカルボニル−Ｄ−バリンの代わりに、Ｎ−メトキシカルボニル−Ｌ−バリンを使う以外は、実施例６８に記載の方法と同様にして化合物１１２ａを準備した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋２］＋／２：３８７、［Ｍ＋１］＋：７７３、［Ｍ＋２３］＋：７９５。
【０１６６】
実施例８６：化合物１１３ａ
Ｎ−メトキシカルボニル−Ｄ−バリンの代わりに、Ｎ−エトキシカルボニル−Ｌ−バリンを使う以外は、実施例６８に記載の方法と同様にして化合物１１３ａを準備した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋２］＋／２：４０１、［Ｍ＋１］＋：８０１、［Ｍ＋２３］＋：８２３。
【０１６７】
実施例８７：化合物１１４ａ
Ｎ−メトキシカルボニル−Ｄ−バリンの代わりに、Ｎ−フェノキシカルボニル−Ｌ−バリンを使う以外は、実施例６８に記載の方法と同様にして化合物１１４ａを準備した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋２］＋／２：４４９、［Ｍ＋１］＋：８９７、［Ｍ＋２３］＋：９１９。
【０１６８】
実施例８８：化合物１１５ａ
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−プロリンの代わりに、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−プロリンを使う以外は、実施例１に記載の方法と同様にして化合物１１５ａを準備した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋１］＋：４１１。
【０１６９】
実施例８９：化合物１１６ａ
実施例２に記載の方法と同様にして化合物１１６ａを準備した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋１］＋：４０９。
【０１７０】
実施例９０：化合物１１７ａ
化合物２ａの代わりに、化合物１１６ａを使う以外は、実施例３に記載の方法と同様にして化合物１１７ａを準備した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋１］＋：４５６。
【０１７１】
実施例９１：化合物１１８ａ
化合物２ａおよび化合物３ａの代わりに、化合物１１６ａおよび化合物１１７ａを使う以外は、実施例４に記載の方法と同様にして化合物１１８ａを準備した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋１］＋：６５９。
【０１７２】
実施例９２：化合物１１９ａ
実施例５に記載の方法と同様にして化合物１１８ａから化合物１１９ａを準備した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋２］＋／２：２３０、［Ｍ＋１］＋：４５９、［Ｍ＋２３］＋：４８１。
【０１７３】
実施例９３：化合物１２０ａ
Ｎ−メトキシカルボニル−Ｄ−バリンの代わりに、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−フェニルグリシンを使う以外は、実施例６８に記載の方法と同様にして化合物１２０ａを準備した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋２］＋／２：４６３、［Ｍ＋１］＋：９２５、［Ｍ＋２３］＋：９４７。
【０１７４】
実施例９４：化合物１２１ａ
Ｎ−メトキシカルボニル−Ｄ−バリンの代わりに、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−フェニルグリシン、および、５ａの代わりに１１９ａを使う以外は、実施例６８に記載の方法と同様にして化合物１２１ａを準備した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋２］＋／２：４６３、［Ｍ＋１］＋：９２５、［Ｍ＋２３］＋：９４７。
【０１７５】
実施例９５：化合物１２２ａ
Ｎ−メトキシカルボニル−Ｄ−バリンの代わりに、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−フェニルグリシン、および、５ａの代わりに１１９ａを使う以外は、実施例６８に記載の方法と同様にして化合物１２２ａを準備した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋２］＋／２：４６３、［Ｍ＋１］＋：９２５、［Ｍ＋２３］＋：９４７。
【０１７６】
実施例９６：化合物１２３ａおよび化合物１２４ａ
アセチル塩化物の代わりに、シクロプロパンカルボニル塩化物、および、６ａの代わりに１２０ａを使う以外は、実施例４６に記載の方法と同様にして化合物１２３ａおよび化合物１２４ａを準備した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋２］＋／２：４３１、［Ｍ＋１］＋：８６１、［Ｍ＋２３］＋：８８３。
【０１７７】
実施例９７：化合物１２５ａおよび化合物１２７ａ
アセチル塩化物の代わりに、シクロプロパンカルボニル塩化物、および、６ａの代わりに１２１ａを使う以外は、実施例４６に記載の方法と同様にして化合物１２５ａおよび化合物１２７ａを準備した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋２］＋／２：４３１、［Ｍ＋１］＋：８６１、［Ｍ＋２３］＋：８８３。
【０１７８】
実施例９８：化合物１２６ａおよび化合物１２７ａ
アセチル塩化物の代わりに、シクロプロパンカルボニル塩化物、および、６ａの代わりに１２２ａを使う以外は、実施例４６に記載の方法と同様にして化合物１２６ａおよび化合物１２７ａを準備した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋２］＋／２：４３１、［Ｍ＋１］＋：８６１、［Ｍ＋２３］＋：８８３。
【０１７９】
実施例９９：化合物１２８ａ
Ｎ−メトキシカルボニル−Ｄ−バリンの代わりに、Ｄ−バリンを使う以外は、実施例６８に記載の方法と同様にして化合物１２８ａを準備した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋１］＋：６５７。
【０１８０】
実施例１００：化合物１２９ａ
Ｎ−メトキシカルボニル−Ｄ−バリンの代わりに、Ｌ−バリンを使う以外は、実施例６８に記載の方法と同様にして化合物１２９ａを準備した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋１］＋：６５７。
【０１８１】
実施例１０１：ＨＣＶ複製の抑制
本発明の化合物のＨＣＶ複製に対する阻害活性は、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、３１６：１６２−７０（２００３）およびＬｅｅ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ ｍｅｔｈｏｄｓ、１１６：２７−３３（２００４）の方法に従って、Ａｖａ５−ＥＧ（△４ＡＢ）ＳＥＡＰ、レポーター細胞株を使って評価した。つまり、５％ＣＯ２のインキュベーター中、Ｇ４１８（ジェネティシン）５００μｇ／ｍＬ、ブラストサイジン１０μｇ／ｍＬを含有した培地で、Ａｖａ５−ＥＧ（△４ＡＢ）ＳＥＡＰ細胞を培養した。Ｇ４１８およびブラストサイジンはインビトロジェン（カールスバッド、ＣＡ）から購入した。この細胞を９６−ウェルプレート（５×１０３細胞／１００μＬ−ウェル）に播種し、２４時間３７℃で培養した。次いで、様々な濃度の試験化合物のＤＭＳＯ溶液でこれらを処理した。４８時間後、必要であれば各ウェルの培養培地を同じ濃度の試験化合物を含む新鮮な培地に取替え、培養培地中で蓄積した分泌型アルカリホスファターゼ（ＳＥＡＰ）を除去した。この細胞をさらに２４時間培養した。次いで、この培養培地を回収し、Ｐｈｏｓｐｈａ−Ｌｉｇｈｔ分析キット（Ｔｒｏｐｉｘ，Ｆｏｓｔｅｒ，ＣＡ，ＵＳＡ）を使ってＳＥＡＰ活性を試験した。
【０１８２】
化合物６ａ、７ａ−Ａ、７ｂ−Ａ、７ｃ−Ａ、７ａ−Ｂ、７ｂ−Ｂ、７ｃ−Ｂ、２５ａ、２６ａ、２９ａ、３０ａ、３３ａ、３４ａ、３７ａ、３８ａ、４１ａ、４２ａ、４５ａ、４６ａ、５０ａ−７７ａ、８０ａ、８１ａ、８４ａ、８５ａ、８８ａ−９８ａ、および１００ａ−１２９ａを、このアッセイで試験した。すべての試験化合物が、ＨＣＶ複製を抑制した。意外にも、６ａ、７ａ−Ａ、７ｂ−Ａ、７ｃ−Ａ、７ａ−Ｂ、７ｂ−Ｂ、７ｃ−Ｂ、２５ａ、２６ａ、２９ａ、３０ａ、３３ａ、３４ａ、３７ａ、３８ａ、４１ａ、４２ａ、４５ａ、４６ａ、５０ａ、５１ａ、５２ａ、５４ａ、５６ａ、５８ａ、６０ａ、６１ａ、６６ａ、６７ａ、６８ａ、７０ａ、７４ａ、７６ａ、８４ａ、９０ａ、９２ａは、ＥＣ５０値（すなわち、５０％ＨＣＶ複製を抑制する試験化合物の濃度）が０．５μＭ以下であることを示した。さらに驚くべくことに、５０ａ、５２ａ、５４ａ、５６ａ、６０ａ、６６ａ、６８ａ、９０ａ、および９２ａは、ＥＣ５０値が、０．０４μＭより低かった。
【０１８３】
実施例１０２：細胞毒性アッセイ
処理後の細胞の生存（上記実施例４３参照）を、Ｃｏｒｙ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｏｍｍｕｎ．３：２０７−１２（１９９１）に記載のＭＴＳ分析によって決定した。つまり、Ａｖａ５−ＥＧ（Δ４ＡＢ）ＳＥＡＰ細胞を上記に記載の試験化合物で処理した。４８時間後、各培養培地を同じ濃度の試験化合物を含む新鮮な培地と交換した。この細胞をさらに２４時間培養した。フェノールレッドフリーＤＭＥＭ、［３−（４，５−ジメチルチオゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム、内塩］（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）、およびフェナジンメトスルファート（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を、８０：２０：１で含む１００μｌ溶液を各ウェルに添加した。この細胞を５％ＣＯ２インキュベーター中、３７℃で１〜４時間で培養した。各ウェルの４９０ｎｍでの吸光度を測定した。
【０１８４】
化合物６ａ、７ａ−Ａ、７ｂ−Ａ、７ｃ−Ａ、７ａ−Ｂ、７ｂ−Ｂ、７ｃ−Ｂ、２５ａ、２６ａ、２９ａ、３０ａ、３３ａ、３４ａ、３７ａ、３８ａ、４１ａ、４２ａ、４５ａ、４６ａ、５０ａ−７７ａ、８０ａ、８１ａ、８４ａ、８５ａ、８８ａ−９８ａ、および１００ａ−１２９ａを、このアッセイで試験した。意外にも、すべての試験化合物のＣＣ５０値（すなわち、細胞の５０％が死滅する試験化合物の濃度）が５０μＭを超えていた。
【０１８５】
他の実施形態
本明細書に開示された全ての特徴は、任意の組み合わせで組み合わせられうる。本明細書に開示のそれぞれの特徴は、同一の、均等な、または類似の目的を達成する他の特徴により置換されうる。よって、特記しない限り、開示されたそれぞれの特徴は、広範な一連の均等なまたは類似の特徴の一例に過ぎない。
【０１８６】
当業者であれば、上述した記載から本発明の本質的な特徴を容易に認識することができ、本発明の思想および範囲から逸脱することがなく、発明に種々の変更および修飾を施し、種々の用途および条件に適合させることができる。よって、他の実施形態もまた、特許請求の範囲に包含される。
【背景技術】
【０００１】
関連出願との相互参照
米国特許法第１１９（ｅ）に従って、本発明は、２００９年１２月４日に出願された米国仮特許出願番号６１／２６６，５８４の優先権の利益を主張するものである。先の出願の内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
背景
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染は世界中で１７０万もの人が発症していると推定されている。この疾患は、汚染血液製剤による感染が主である。様々な国での血液検査の改善の結果、その拡がりは治まってきたが、世界中で肝臓疾患関連死が主要な原因として今もまだ残っている。たとえば、アメリカだけでも、ひと月に約１０，０００人が亡くなっている。効果的な治療法がなければ、死亡率は次の２０年間で３倍になると予想されている。
【０００３】
インターフェロンαに基づいた現治療は、特に、遺伝子１型感染が多いヨーロッパ、日本、アメリカにおいては、成功率が低い。また、この治療法は高価であり、ほとんどの患者がこの治療を受けていない。それゆえに、ＨＣＶ感染治療のよりよい治療薬を開発することが必要である。
【発明の概要】
【０００４】
概要
本発明は、特定の多環式化合物がＣ型肝炎ウイルス感染の治療に効果的であるという予期せぬ知見に基づいている。
【０００５】
本発明の一形態では、本発明は、式（Ｉ）：
【０００６】
【化１】
【０００７】
式（Ｉ）中、Ａは、
【０００８】
【化２】
【０００９】
【化３】
【００１０】
ＣおよびＤは、それぞれ独立して、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、ヘテロシクロアルケニル、シアノ、またはニトロであり；Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、または、ヘテロシクロアルケニルであり；Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであり；Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニルであり；Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して、Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｓ）であり；Ｙ１およびＹ２は、それぞれ独立して、存在しないか、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ、Ｃ（Ｓ）ＮＲａ、またはＳＯ２ＮＲａであり、ここで、Ｒａは、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ｍおよびｎは、それぞれ独立して、０、１、２、３、または４であり；ｐおよびｑは、それぞれ独立して、０または１であり；ｒおよびｔは、それぞれ独立して、１、２、または３であり；ならびに、ｕおよびｖは、それぞれ独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、または８である、で表される、化合物に関する。
【００１１】
例えば、本発明の化合物は、下記式（ＩＩ）：
【００１２】
【化４】
【００１３】
で表される。
【００１４】
これらは特に、下記式（ＩＩＩ）：
【００１５】
【化５】
【００１６】
で表される。
【００１７】
上記化合物は、以下の少なくとも１つの特徴を含みうる。ＡおよびＢは、それぞれ、
【００１８】
【化６】
【００１９】
である。ＣおよびＤは、それぞれ、フェニレンである。Ｘ１およびＸ２は、それぞれ、Ｃ（Ｏ）である。Ｙ１およびＹ２は、それぞれ独立して、ＳＯ２、Ｃ（Ｏ）、またはＣ（Ｏ）Ｏである。Ｒ７およびＲ８は、それぞれ、フェニルである。Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、Ｃ１−５アルキルまたはＣ３−５シクロアルキルである。ｔおよびｒは、それぞれ、２である。ＡおよびＢは、異なるものである。ｐ、ｍ、ｎ、ｑ、ｕおよびｖは、それぞれ、０である。ｐ、ｍ、ｎ、およびｑは、それぞれ、０であり、ｕおよびｖは、それぞれ、１であり、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ、Ｆである。
【００２０】
「アルキル」との用語は、１−２０個の炭素原子（例えば、Ｃ１−Ｃ１０）を含む、直鎖または分岐の一価の炭化水素を意味する。アルキルの具体例は、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、およびｔ−ブチルを含む。「アルケニル」との用語は、２−２０個の炭素原子（例えば、Ｃ２−Ｃ１０）および少なくとも１つの二重結合を含む、直鎖または分岐の一価の炭化水素を意味する。アルケニルの具体例は、限定されないが、エテニル、プロペニル、およびアリルを含む。「アルキニル」との用語は、２−２０個の炭素原子（例えば、Ｃ２−Ｃ１０）および少なくとも１つの三重結合を含む、直鎖または分岐の一価の炭化水素を意味する。アルキニルの具体例は、限定されないが、エチニル、１−プロピニル、１−および２−ブチニル、ならびに１−メチル−２−ブチニルを含む。
【００２１】
「シクロアルキル」との用語は、３−３０個の炭素原子（例えば、Ｃ３−Ｃ１２）を有する、一価の飽和炭化水素環系を意味する。シクロアルキルの具体例は、限定されないが、、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを含む。「シクロアルケニル」との用語は、３−３０個の炭素（例えば、Ｃ３−Ｃ１２）および少なくとも１つの二重結合を有する、一価の非芳香族炭化水素環系を意味する。具体例は、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、およびシクロヘプテニルを含む。「ヘテロシクロアルキル」との用語は、少なくとも１つのヘテロ原子（Ｏ、Ｎ、Ｓ、またはＳｅ）を有する、一価の、５−８員非芳香族単環系、８−１２員非芳香族二環系または１１−１４員非芳香族三環系を意味する。ヘテロシクロアルキル基の具体例は限定されないが、ピペラジニル、ピロリジニル、ジオキサニル、モルホリニルおよびテトラヒドロフラニルを含む。「ヘテロシクロアルケニル」との用語は、少なくとも１つのヘテロ原子（Ｏ、Ｎ、Ｓ、またはＳｅ）および少なくとも１つの二重結合を有する、一価の、５−８員非芳香族単環系、８−１２員非芳香族二環系または１１−１４員非芳香族三環系を意味する。
【００２２】
「アリール」との用語は、一価の、６個の炭素の単環式芳香族環系、１０個の炭素の二環式芳香族環系、または１４個の炭素の三環式芳香族環系、を意味する。アリール基の具体例は、限定されないが、フェニル、ナフチル、およびアントラセニルを含む。「アリーレン」との用語は、二価の、６個の炭素の単環式芳香族環系（例えば、フェニレン）、１０個の炭素の二環式芳香族環系（例えば、ナフチレン）、または１４個の炭素の三環式芳香族環系、を意味する。「ヘテロアリール」との用語は、少なくとも１つのヘテロ原子（Ｏ、Ｎ、Ｓ、またはＳｅ）を有する、一価の、５−８員芳香族単環系、８−１２員芳香族二環系、または１１−１４員芳香族三環系を意味する。ヘテロアリール基の具体例は、ピリジル、フリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ピリミジニル、チエニル、キノリニル、インドリルおよびチアゾリルを含む。「ヘテロアリーレン」との用語は、少なくとも１つのヘテロ原子（Ｏ、Ｎ、Ｓ、またはＳｅ）を有する、二価の、５−８員芳香族単環系、８−１２員芳香族二環系、または１１−１４員芳香族三環系を意味する。
【００２３】
上述した、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、アリーレン、ヘテロアリールおよびヘテロアリーレンは、置換および無置換部分のどちらも含む。シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、およびヘテロアリール上の可能な置換基は、限定されないが、Ｃ１−Ｃ１０アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１６アルキニル（例えば、アリールアルキニル）、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、アリール（例えば、ハロアリールまたはハロで置換されたアリール）、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ、アリールアミノ、ヒドロキシ、ハロ、オキソ（Ｏ＝）、チオキソ（Ｓ＝）、チオ、シリル、Ｃ１−Ｃ１０アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アシルアミノ、アミノアシル、アミノチオアシル、アミジノ、メルカプト、アミド、チオウレイド、チオシアナト、スルホンアミド、グアニジン、ウレイド、シアノ、ニトロ、アシル、チオアシル、アシルオキシ、カルバミド、カルバミル、カルボキシル、およびカルボン酸エステルを含む。一方で、アルキル、アルケニル、またはアルキニル上の可能な置換基は、Ｃ１−Ｃ１０のアルキルを除いた、前述の置換基全てが挙げられる。シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは、お互いに結合していてもよい。
【００２４】
上述した多環式化合物は、化合物自身だけでなく、適用できるならば、その塩、溶媒和物、およびプロドラックも含む。例えば、塩とは、アニオンと、多環式化合物上の正に荷電した基（例えばアミノ）との間で形成されるものである。好適なアニオンは、塩化物（アニオン）、臭化物（アニオン）、ヨウ化物（アニオン）、硫酸（アニオン）、硫酸水素（アニオン）、スルファミン酸（アニオン）、硝酸（アニオン）、リン酸（アニオン）、クエン酸（アニオン）、メタンスルホン酸（アニオン）、トリフルオロ酢酸（アニオン）、グルタミン酸（アニオン）、グルクロン酸（アニオン）、グルクロン酸（アニオン）、リンゴ酸（アニオン）、マレイン酸（アニオン）、コハク酸（アニオン）、フマル酸（アニオン）、酒石酸（アニオン）、トシル酸（アニオン）、サリチル酸（アニオン）、乳酸（アニオン）、ナフタレンスルホン酸（アニオン）、および酢酸（アニオン）を含む。同様にして、塩はまた、カチオンと、多環式化合物上の負に荷電した基（例えば、カルボキシレート）との間で形成される。好適なカチオンは、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、およびテトラメチルアンモニウムイオンのようなアンモニウムカチオンを含む。多環式化合物はまた、第４級窒素原子を含むこれらの塩も含む。プロドラッグの具体例としては、対象者への投与に活性のある多環式化合物を提供することができるエステルやその他の製薬上許容されうる誘導体を含む。
【００２５】
他の形態において、本発明は、少なくとも１つの上述した多環式化合物の有効量を、ＨＣＶに感染した対象者へ投与することによる、ＨＣＶ感染の治療方法に関する。
【００２６】
また、本発明の技術的範囲は、ＨＣＶ感染の治療に用いられる少なくとも１つの上述した多環式化合物を含むだけでなく、この多環式化合物の治療的使用、および、ＨＣＶ感染治療のための薬剤の製造時にこの化合物を使用すること、を含む。
【００２７】
本発明の少なくとも１つの実施形態を下記において詳説する。本発明の他の特徴、目的、および利点は、明細書および請求項の範囲から明らかである。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
詳細な説明
本発明の具体的な化合物を以下の表１に示す。
【００２９】
【表１−１】
【００３０】
【表１−２】
【００３１】
【表１−３】
【００３２】
【表１−４】
【００３３】
【表１−５】
【００３４】
【表１−６】
【００３５】
【表１−７】
【００３６】
【表１−８】
【００３７】
いくつかの追加的な具体的な化合物を以下に示す。
【００３８】
【化７−１】
【００３９】
【化７−２】
【００４０】
【化７−３】
【００４１】
【化７−４】
【００４２】
本発明の化合物は、従来の化学変換方法（保護基での方法を含む）により準備することができ、例えば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄＥｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９９）；Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓＲｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９４）；およびＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ、ｅｄ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９５）ならびにこれらの続版に記載のものが挙げられる。以下のスキーム１−１３は、本発明の化合物を合成するための変換方法を示す。
【００４３】
スキーム１は、対称ジチアゾリルビフェニル類似体７ａ−ｃの準備を示す。２−アミノ−１−（４−ブロモフェニル）エタノン塩酸塩をＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−プロリンでカップリングし、１，４−ジカルボニル化合物１ａ−ｃを得る。続いて、１，４−ジカルボニル中間体１ａ−ｃを、ローソン試薬で処理し、アリール臭化物２ａ−ｃを作製する。対称ビフェニル骨格を作るために、アリール臭化物２ａ−ｃをビス（ピナコラト）ジボロンと反応させて、対応するアリールボロン酸エステル３ａ−ｃを得、それを鈴木・宮浦カップリング条件下で、他の等価体のアリールチアゾール臭化物２ａ−ｃとカップリングし、対称ジチアゾリルビフェニル（化合物４ａ−ｃ）を得る。酸中で化合物４ａ−ｃをＮ−脱保護することによって誘導体５ａ−ｃを得、それらをＮ−保護フェニルグリシンとカップリングさせることによってＮ−保護対称ビフェニルペプチド６ａ−ｃを得る。酸で６ａ−ｃを処理することによってＢｏｃ−保護基を除去する。続いて、この粗生成物を様々なアルキルまたはアリールアセチル塩化物と反応させることによって、最終アシル化生成物７ａ−ｃを作製する。
【００４４】
【化８】
【００４５】
スキーム２に示すように、代替的な合成ルートによって、対称ジチアゾリルビフェニル類似体７ａ−ｃを得ることができる。この合成ルートでは、スキーム１と同様の方法で、必須の中間体、４，４’−ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）ビフェニル（化合物５ａ−ｃ）を準備することができ；続いて５ａ−ｃを化合物８とカップリングすることによって、類似体７ａ−ｃを得ることができる。
【００４６】
【化９】
【００４７】
スキーム１および２で示した合成ルートを改変することで、本発明の特定の化合物を準備することができる。例えば、本発明の化合物の様々なマルチ−ヘテロアリール部分は、ヘテロアリール臭化物（例えば、以下のスキーム３−６で示されている、１２ａ〜ｃ、１６ａ〜ｃ、または２１ａ〜ｃ）を、アリールボロン酸エステル誘導体（例えば、下記のスキーム３−６に示されている、１３ａ〜ｃ、２０ａ〜ｃ、または２２ａ〜ｃ）でカップリングすることによって合成することができる。
【００４８】
以下のスキーム３で示すように、アンモニウム炭酸塩を使うことによって、単純な方法を利用して、市販のＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−プロリン９ａ〜ｃから第一アミド１０ａ〜ｃに、高収率で直接変換することができる。（Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃプロリンアミド１０ａ〜ｃを、高温で、ローソン試薬で処理し、（Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃカルバモチオイルピロリジン１１ａ〜ｃを得る。１１ａ〜ｃを４−ブロモフェナシル臭化物で室温で縮合することによって、１，３−チアゾール１２ａ〜ｃを高収率で得ることができる。触媒としてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）および酢酸カリウムを使う宮浦ボレーションで、ビス（ピナコラト）ジボロンを基質として利用し、チアジルアリールボロン酸エステル誘導体１３ａ〜ｃを準備することができる。
【００４９】
【化１０】
【００５０】
以下のスキーム４で示すように、アミドキシム１５（シン−および／またはアンチ−異性体を含む）は、塩基性媒体中で、４−ブロモベンゾニトリル１４をヒドロキシルアミン塩酸塩と還流下で反応させることによって準備することができる。さらなる精製することなく、アミドキシム１５を使ってブロモフェニル１，２，４−オキサジアゾール誘導体１６を準備する。すなわち、４−ブロモベンズアミドキシム１５を市販のＮ−保護Ｌ−プロリン９ａ〜ｃとアルカリ条件下で縮合することによって、化合物１６ａ〜ｃを高収率で得る。
【００５１】
【化１１】
【００５２】
下記のスキーム５に示すように、アミノアリールエタノン塩１７をＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−プロリン９ａ〜ｃとカップリングして化合物１８ａ〜ｃを得、それらを使ってフェニルイミダゾール（スキーム５に記載）およびフェニルチアゾール（スキーム６に記載の）の両方を準備する。続いて、化合物１８ａ〜ｃをアンモニウム酢酸塩で温熱条件下で環化することによってフェニルイミダゾール臭化物誘導体１９ａ〜ｃを形成し、それらを宮浦ボレーションを使って、イミダゾリルアリールボロン酸エステル誘導体２０ａ〜ｃに変換することができる。
【００５３】
【化１２】
【００５４】
以下のスキーム６に示すように、化合物１８ａ〜ｃを、短時間、還流下でローソン試薬を用いることによって環化する。アリールボロン酸エステル誘導体２２ａ〜ｃは、宮浦ボレーションを使って、フェニルチアゾール臭化物２１ａ〜ｃから準備することができる。
【００５５】
【化１３】
【００５６】
本発明の多環式化合物はまた、以下のスキーム７に示すように、ビフェニル化合物から合成することができる。
【００５７】
【化１４】
【００５８】
以下のスキーム８は、本発明の多環式化合物を準備するための別の改変方法を示している。この合成ルートでは、必須の中間体である、４，４’−ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）ビフェニル（スキーム１の化合物５ａ）を、化合物９３または化合物９４とカップリングすることによって、類似体９５ａ−１０５ａおよび１０６ａ−１１４ａを得る。
【００５９】
【化１５】
【００６０】
以下のスキーム９は、ジチアゾリルビフェニル１１９ａ、ジチアゾリルビフェニル５ａの立体異性体、を合成するための方法を示す。
【００６１】
【化１６】
【００６２】
以下で示すスキーム１０は、ペプチドカップリング条件で、化合物５ａおよび化合物１１９ａから、ジチアゾリルビフェニルペプチド６ａ、１２０ａ、１２１ａ、および１２２ａを合成する方法を示している（例えば、ＨＯＢｔ・Ｈ２ＯおよびＥＤＣ）。これらのジチアゾリルビフェニルペプチドを脱保護し、次いで、様々なアルキルまたはアリールアセチル塩化物と反応することによって、所望の化合物７ａおよび１２３ａ−１２７ａを作製する。
【００６３】
【化１７−１】
【００６４】
【化１７−２】
【００６５】
以下のスキーム１１−１３は、本発明の多環式化合物の一般的な合成ルートを示している。アリール臭化物（例えば、上記の、１２ａ〜ｃ、１６ａ〜ｃ、または２１ａ〜ｃ）を、鈴木−宮浦カップリング条件下で、アリールボロン酸エステル（例えば、上記、１３ａ〜ｃ、２０ａ〜ｃ、または２２ａ〜ｃ）と反応させて、Ｎ−保護非対称ビフェニル化合物２３ａ〜ｃを作る（スキーム７−９）。室温で、トリフルオロ酢酸中で、ピロリジン部分のＮ−脱保護をすることによって、Ｎ−脱保護誘導体２４ａ〜ｃを得、次いで、それらをＮ−Ｂｏｃ−Ｄ−フェニルグリシンとカップリングすることによって非対称ビフェニル化合物２５ａ〜ｃを得る。１段階の方法では、２５ａ〜ｃをトリフルオロ酢酸で処理し、次いで、様々なアルキルまたはアリールアセチル塩化物と反応させ、最終アシル化生成物２６ａ〜ｃを得る。同様にして、他の置換された化合物（例えば、下記スキーム１１−１３で示す、３０ａ〜ｃ、３４ａ〜ｃ、３８ａ〜ｃ、４２ａ〜ｃ、および４６ａ〜ｃ）を準備することができる。
【００６６】
【化１８】
【００６７】
【化１９】
【００６８】
【化２０】
【００６９】
本発明の化合物はまた、当業者に認識された必要な改変を使って、スキーム１−１３で示されたものと同様の方法で、合成することができる。
【００７０】
よって、合成された化合物は、さらに、フラッシュカラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、結晶化、または他の好適な方法によって精製することができる。
【００７１】
本明細書に記載の化合物は、不斉中心を含む。よって、これらは、ラセミ化合物およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、単一のジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、ならびにシス−またはトランス−異性体でありうる。かような異性体は全て本発明の技術的範囲に含まれる。
【００７２】
また、本発明の範囲は、（１）本発明のいずれかの化合物の有効量および製薬上許容される担体を含む、薬剤組成物と、（２）かような化合物の有効量を、必要とする対象者へ投与することを有する、ＨＣＶ感染の治療方法と、を含む。
【００７３】
本明細書に記載の「治療」との用語は、上記の疾患、または、かような疾患に対する症状もしくは素因を、治療（ｃｕｒｅ）、治療（ｈｅａｌ）、緩和（ａｌｌｅｖｉａｔｅ）、緩和（ｒｅｌｉｅｖｅ）、変化（ａｌｔｅｒ）、治療（ｒｅｍｅｄｙ）、改善（ａｍｅｌｉｏｒａｔｅ）、改善（ｉｍｐｒｏｖｅ）または影響（ａｆｆｅｃｔ）させることを目的として、ＨＣＶ感染している、または、かような疾患に対する症状もしくは素因を有する、対象者に対して、化合物を投与することを意味する。「有効量」との用語は、対象者へ目的とする治療効果を与えるのに必要な活性薬剤の量を意味する。当業者には認識されているように、投与経路、賦形剤の使用、および他の薬剤との併用の可能性に応じて、有効量は変動するだろう。
【００７４】
本発明の方法を実施するにあたり、上記の薬剤組成物は、経口で、非経口で、吸入噴霧で、局所的に、経直腸で、経鼻で、口腔に、経膣的に、または、注入容器（ｉｍｐｌａｎｔｅｄ ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）で投与することができる。本明細書中に記載の「非経口」との用語は、皮下の、皮内の、静脈の、筋肉内の、関節内の、動脈内の、滑液嚢内への、胸骨内の、鞘内の、病巣内の、頭蓋内の注射または注入技術を含む。
【００７５】
無菌注射剤組成物、例えば、無菌注射剤水性または油性懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤（Ｔｗｅｅｎ８０など）および懸濁化剤を使用するような、この分野で知られている方法に従って製薬化することができる。この無菌注射剤は、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液のような非毒性の非経口で許容される、希釈剤または溶媒中の溶液および懸濁液で調製してもよい。許容される媒体および溶剤として、マンニトール、水、Ｒｉｎｇｅｒ溶液、および等張塩化ナトリウム溶液を採用することができる。さらに、無菌性の固定油は、従来、溶剤または懸濁媒体として採用されている（たとえば、合成モノまたはジグリセライド）。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体のような脂肪酸は、オリーブ油またはヒマシ油、特にこれらのポリオキシエチレン化体、のような製薬上許容されうる天然油のように、注射剤の調製に有効である。これらの油溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤、またはカルボキシメチルセルロース、または同様の分散剤を含みうる。ＴｗｅｅｎまたはＳｐａｎまたは他の類似の乳化剤のような、その他通常使用される界面活性剤、あるいは、製薬上許容されうる、固体、液体、または他の剤形の製造時に一般的に使用されている、バイオアベイラビリティ向上剤も同様に、製剤化の目的で使用されうる。
【００７６】
経口投与用の組成物は、制限されないが、カプセル、錠剤、乳化剤、ならびに、水性の、懸濁液、分散液および溶液を含む、経口で許容されうるいずれの投薬形態であってもよい。経口投与のための錠剤の場合、一般的に用いられる担体は、乳糖およびコーンスターチを含む。ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤もまた、一般的に添加される。カプセル形態での経口投与の目的で、有用な希釈剤は、ラクトースおよび乾燥コーンスターチを含む。水性の、懸濁液または乳化剤を経口で投与する場合、活性成分を、乳化剤と懸濁化剤とが組み合わされた油相中に、懸濁または分散させればよい。所望により、特定の甘味料、香料、または着色剤を添加してもよい。鼻エアロゾルまたは吸入組成物は、製剤処方の分野において公知の技術により調製されうる。化合物含有組成物はまた、直腸投与用に坐薬の形態で投与されうる。
【００７７】
薬剤組成物の担体は、前記組成物の活性成分と適合し（好ましくは、活性成分を安定化し）、治療対象者に対して有害でないという意味で、「許容されうる」ものでなければらなない。例えば、前記化合物とより可溶しやすい錯体を形成する少なくとも１つの可溶化剤、あるいは、さらなる可溶化剤が、活性化合物を送達するための医薬担体として用いられうる。他の担体としては、コロイド状シリコン酸化物、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびＤ＆Ｃ黄色１０番などが挙げられる。
【００７８】
上記化合物は、Ｖｉｔｒｏでの分析により、上記疾患の治療効果を予めスクリーニングされた後、動物実験および臨床実験により確認されうる。他の方法は、当業者にとって自明でありうる。さらに実験することなく、上記記載は、本発明を実施するのに十分であると理解されるべきである。よって、以下の実施例は単に例示のためのものであって、開示の残部をいかようにも制限するものではないと解釈されるべきである。本明細書で引用されている全ての文献は、その全体が参照により本明細書に引用される。
【実施例】
【００７９】
実施例１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソエチルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１ａ）の合成
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−プロリン（５．１６ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（３．６７ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１０分間攪拌し、次いで、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ、４．６０ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で３０分攪拌し、次いで、２−アミノ−４’−ブロモアセトフェノン塩酸塩（５．０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、２．５８ｇ、２０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ、１５０ｍｌ）中で室温で１０分攪拌することによって形成された黄色い溶液と処理した。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、その後、セライト（登録商標）でろ過することによって沈殿物を除去した。ろ過物をＤＣＭおよびＨ２Ｏで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：５）で精製し、精製された黄色いゲル状の生成物１ａを得た（７．３９ｇ、９０％）。
【００８０】
実施例２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（４−ブロモフェニル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２ａ）の合成
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、３００ｍｌ）中に入れたケトアミド基質１ａ（２５．２６ｇ、６１．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ローソン試薬（３７．２１ｇ、９２．１１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６時間還流し、室温まで冷却し、真空にして濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）で精製し、黄色い固体状の生成物２ａを得た（１９．６ｇ、７８％）。
【００８１】
実施例３：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３ａ）の合成
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．４９ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．０９ｇ、２１．３７ｍｍｏｌ）、およびビス（ピナコラト）ジボロン（５．１６ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）、化合物２ａ（３．５０ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）を入れたフラスコに、窒素を流した。その後、反応混合物を６時間８０℃で攪拌した。周辺温度まで冷却後、得られた混合物をろ過した。ろ過物は、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）で精製することによって黄色いゲル状の生成物３ａを得た（３．８８ｇ、９９％）。
【００８２】
実施例４：（２Ｓ，２’Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２，２’−（５，５’−（ビフェニル−４，４’−ジイル）ビス（チアゾール−５，２−ジイル））ジピロリジン−１−カルボキシレート（４ａ）の合成
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．４８ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５．８７ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）、２ａ（３．７５ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）、３ａ（３．８８ｇ、８．５ｍｍｏｌ）、および１，２−ジメトキシエタン（１００ｍＬ）を入れたフラスコに、窒素を流した。その後、反応混合物を、８０℃で１８時間攪拌した。周辺温度まで冷却後、得られた混合物をろ過した。ろ過物を減圧下で濃縮し、その後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）で精製することによって、精製された黄色いゲル状の生成物４ａを得た（２．６６ｇ、４７％）。
【００８３】
実施例５：４，４’−ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）ビフェニル（５ａ）の合成
ＤＣＭ中に入れた化合物４ａ（２．６６ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、トリフルオロ酢酸を添加した。得られた反応混合物を２時間攪拌し、その後、減圧下で濃縮し、粘稠液を得た。この粘稠液に、蒸留水およびＤＣＭを添加し、得られた混合物を、氷浴で冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液をｐＨ＝８になるまで添加した。この混合物をＤＣＭで抽出した（４０ｍＬ×８）。一体化された有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。この残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル、続いて、メタノール：ＤＣＭ＝１：２０）で精製することによって、精製された生成物５ａを得た（１．８３ｇ、９９％）。
【００８４】
実施例６：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，１’Ｒ）−２，２’−（（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（５，５’−（ビフェニル−４，４’−ジイル）ビス（チアゾール−５，２−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（２−オキソ−１−フェニルエタン−２，１−ジイル）ジカルバメート（６ａ）の合成
ＤＭＦ（３０ｍｌ）中に入れたＮ−Ｂｏｃ−Ｄ−フェニルグリシン（２．２１ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（１．３５ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を、室温で、一部添加した。この混合物を温度で１０分攪拌した後、ＥＤＣ（１．６８ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を３０分攪拌した。次いで、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中に入れた化合物５ａ（１．８３ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を一晩室温で攪拌し、その後、ＥｔＯＡｃおよび水で抽出した（ＨＯＢｔ塩を除去した）。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：ＤＣＭ＝１：２０）によって精製し、白い固体状の生成物６ａを得た（２．７７ｇ、７５％）。
【００８５】
実施例７：Ｎ，Ｎ’−（１Ｒ，１’Ｒ）−２，２’−（（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（５，５’−（ビフェニル−４，４’−ジイル）ビス（チアゾール−５，２−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（２−オキソ−１−フェニルエタン−２，１−ジイル）ジシクロプロパンカルボキサミド（７ａ−Ａ）の合成
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中に入れた化合物６ａ（２．７７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加した。反応は、２時間攪拌することで行った。反応終了後、それを氷浴で冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液をｐＨ＝７〜８になるまで添加した。得られた混合物をＤＣＭで抽出した（２０ｍＬ×８）。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物に対しさらなる精製をせずに次の工程の出発物質として用いた。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に入れたこの粗生成物の溶液を、氷浴で冷却し、シクロプロパンカルボニル塩化物（２０８ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２６ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を除去し、得られた混合物を室温で１０分攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬ×４）。一体化された有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：９９）で精製し、最終生成物７ａ−Ａを得た（３９０ｍｇ、５４％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋２］＋／２：４３１、［Ｍ＋１］＋：８６１、［Ｍ＋２３］＋：８８３。
【００８６】
実施例８：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−カルバモイルピロリジン−１−カルボキシレート（１０ａ）の合成
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−プロリン（５．０ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を、室温で、１，４−ジオキサン（１１０ｍｌ）に溶解させた。このプロリン溶液に、ピリジン（１．１ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルブチルジカーボネート（６．６ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）、および炭酸アンモニウム（２．９ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）を添加した。その後、反応混合物を、室温で１９時間攪拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、揮発性成分を除去した。この残渣に、酢酸エチル（５０ｍｌ）、２０％水性クエン酸（１００ｍｌ）、および塩水（５０ｍｌ）を添加した。この混合物を室温で５分攪拌した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を一体化し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過した。このろ過物を濃縮し粗生成物を得た。その後、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）で精製することによって、１０ａを得た（４．５ｇ）。
【００８７】
実施例９：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−カルバモチオイルピロリジン−１−カルボキシレート（１１ａ）の準備
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−カルバモイルピロリジン−１−カルボキシレート（化合物１０ａ、３．０ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）およびローソン試薬（６．８ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を入れた、丸底フラスコに窒素を流した。乾燥ＴＨＦ（４０ｍｌ）を溶媒として添加した。この反応混合物を窒素下で７０℃で８時間攪拌した。室温まで冷却後、得られた混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２）で精製することによって、精製された生成物１１ａを得た（２．７ｇ）。
【００８８】
実施例１０：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−ブロモフェニル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１２ａ）の準備
エタノール（５０ｍｌ）中に入れた（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−カルバモチオイルピロリジン−１−カルボキシレート（化合物１１ａ、２．２ｇ、９．６ｍｍｏｌ）および４−ブロモフェナシル臭化物（２．９ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で、３時間攪拌した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：３）で精製することによって、精製された生成物１２ａを得た（３．３ｇ）。
【００８９】
実施例１１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１３ａ）の準備
ビス（ピナコラト）ジボロン（１．１ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１３ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１．５ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を入れた丸底フラスコに、室温で窒素を流した。ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中に入れた（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（４−ブロモフェニル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（化合物１２ａ、１．５ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この反応は、８０℃で一晩攪拌することによって行った。室温まで冷却後、得られた混合物を酢酸エチル／Ｈ２Ｏで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、黄色い液体を得た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：５）で精製することによって、白い固体状の生成物１３ａを得た（１．１ｇ）。
【００９０】
実施例１２：４−ブロモ−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミドアミド（１５）の準備
エタノール（４２ｍｌ）中に入れた４−ブロモベンゾニトリル（５．０ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．９１ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４．８ｍｌ、２７．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を９０℃で５時間攪拌した。室温まで冷却後、得られた混合物を濃縮し、無色の粘稠液を得た。この粘稠液を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、その後、濃縮して、粗化合物を得、それをｎ−ヘキサンで洗浄することによって、白い固体状の生成物１５を得た（５．０ｇ）。
【００９１】
実施例１３：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（４−ブロモフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１６ａ）の準備
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１８ｍＬ）中に入れたＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−プロリン（２．５ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ、３．７３ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（０．３６ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１０．２ｍｌ、５８．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で５分攪拌した後、４−ブロモ−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミドアミド１５（２．５ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を１１０℃で２．５時間攪拌した。室温まで冷却後、得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、クルードの黄色い液体を得、それをクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１０）で精製することによって、目的物１６ａを得た（２．５ｇ）。
【００９２】
実施例１４：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソエチルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１８ａ）の準備
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中に入れた２−アミノ−４’−ブロモアセトフェノン塩酸塩１７（５．０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温で、ＤＩＰＥＡ（２．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。１０分攪拌すると、この懸濁液は黄色い溶液となった。Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−プロリン（５．２ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液を入れたもう１つのフラスコに、室温で、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（３．７ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を添加した。ＥＤＣ・ＨＣｌ（４．６ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を、このプロリン混合物に添加し、この混合物を室温で３０分継続的に攪拌した。上記の黄色い溶液をこのプロリン混合物に添加し、室温で一晩攪拌した。得られた混合物をセライト（登録商標）でろ過し沈殿物を除去した。このろ過物をＨ２Ｏ／ＤＣＭで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過した。減圧下で濃縮後、この粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：５）で精製することによって、精製された黄色いゲル状の生成物１８ａを得た（７．４ｇ）。
【００９３】
実施例１５：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１９ａ）の準備
キシレン（７５ｍｌ）中に入れた（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソエチルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（化合物１８ａ、５．０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、酢酸アンモニウム（２３．４ｇ、３０４ｍｍｏｌ）および酢酸（５ｍｌ）を添加した。この反応混合物を油浴に設置し、１６０℃まで加熱し、共沸した水をディーン・スターク・トラップに入れた。３時間後、得られた混合物を室温まで冷却し、その後、酢酸エチルおよび蒸留水で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル）で精製することによって、精製された生成物１９ａを得た（４．４ｇ）。
【００９４】
実施例１６：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２０ａ）の準備
ビス（ピナコラト）ジボロン（０．８ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０６ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（０．３７ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）を入れた丸底フラスコに、室温で窒素を流し、それに、１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）中に入れた（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（化合物１９ａ、０．５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この反応混合物を８０℃で一晩攪拌し、その後、室温まで冷却した。得られた混合物を、酢酸エチルおよび蒸留水で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、クルードな黄色い液体を得、その後、それをカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：１）で精製することによって、白い固体状の生成物２０ａを得た（０．５３ｇ）。
【００９５】
実施例１７：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（４−ブロモフェニル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２１ａ）の準備
実施例２に記載の方法と同様にして化合物２１ａを準備した。
【００９６】
実施例１８：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２２ａ）の準備
実施例３に記載の方法と同様にして化合物２１ａから化合物２２ａを準備した。
【００９７】
実施例１９：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４’−（５−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトシキカルボニル）ピロリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２３ａ）の準備
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０４ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（０．３７ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）、および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（４−ブロモフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（化合物１６ａ、０．５０ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに、窒素を流した。その後、１，２−ジメトキシエタン（１５ｍｌ）中に入れた（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（化合物２０ａ、０．６７ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この反応混合物を、窒素下で、８０℃で、６時間攪拌した。室温まで冷却した後、得られた混合物を酢酸エチル／水で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、粗化合物を得、それを、クロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝４：１）で精製することによって、白い固体状の生成物２３ａを得た（０．５７ｇ）。
【００９８】
実施例２０：５−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−３−（４’−（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ビフェニル−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（２４ａ）の準備
実施例５に記載の方法と同様にして化合物２３ａから化合物２４ａを準備した。
【００９９】
実施例２１：化合物２５ａの準備
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に入れたＮ−Ｂｏｃ−Ｄ−フェニルグリシン（０．２９ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（０．１８ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を一部添加した。この混合物を１０分攪拌し、ＥＤＣ（０．２２ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、５−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−３−（４’−（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ビフェニル−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（化合物２４ａ、０．２０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を一部添加した。この混合物を一晩室温で攪拌し、１０％クエン酸（ａｑ．）を添加した。この混合物を１０分攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム（ａｑ．）をｐＨ値約８に調整するため使用した。この得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮することによって、クルードな黄色い液体を得、それをカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：１）で精製し、白い固体状の生成物２５ａを得た（０．３７ｇ）。
【０１００】
実施例２２：Ｎ−（（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−（４−（４’−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−（シクロプロパンカルボキサミド）−２−フェニルアセチル）ピロリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）シクロプロパンカルボキサミド（２６ａ）の準備
実施例７に記載の方法と同様にして化合物２５ａから化合物２６ａを準備した。
【０１０１】
実施例２３：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４’−（５−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトシキカルボニル）ピロリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２７ａ）の準備
化合物２ａおよび化合物３ａの代わりに、化合物１３ａおよび化合物１６ａを使う以外は、実施例４に記載の方法と同様にして化合物２７ａを準備した。
【０１０２】
実施例２４：５−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−３−（４’−（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−イル）ビフェニル−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（２８ａ）の準備
実施例５に記載の方法と同様にして化合物２７ａから化合物２８ａを準備した。この生成物を、さらなる精製を行うことなく、次の工程の出発物質として使った。
【０１０３】
実施例２５：化合物２９ａの準備
実施例２１に記載の方法と同様にして化合物２８ａから化合物２９ａを準備した。
【０１０４】
実施例２６：Ｎ−（（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−（４−（４’−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−（シクロプロパンカルボキサミド）−２−フェニルアセチル）ピロリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）シクロプロパンカルボキサミド（３０ａ）の準備
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中に入れた化合物２９ａ（０．２０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を添加した。反応混合物を２時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム（ａｑ．）をｐＨ値が約８となるように添加した。得られた混合物をＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。この粗生成物を、さらなる精製を行うことなく、次の工程の出発物質として使った。
【０１０５】
ＤＣＭ（５ｍｌ）中に入れた白い固体の溶液に、−１０℃で、シクロプロパンカルボニル塩化物（０．０５８ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０８ｍｌ）を一部添加した。この反応混合物を−１０℃で１５分攪拌した。室温で、蒸留水を添加し、その後、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、粗生成物を得、それを、クロマトグラフ（酢酸エチル：ｈ−ヘキサン＝２：１）で精製することによって、白い固体状の生成物３０ａを得た（０．０７ｇ）。
【０１０６】
実施例２７：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（４’−（５−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトシキカルボニル）ピロリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３１ａ）の準備
化合物２ａおよび化合物３ａの代わりに、化合物１６ａおよび化合物２２ａを使う以外は、実施例４に記載の方法と同様にして化合物３１ａを準備した。
【０１０７】
実施例２８：５−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−３−（４’−（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（３２ａ）の準備
実施例５に記載の方法と同様にして化合物３１ａから化合物３２ａを準備した。この生成物を、さらなる精製を行うことなく、次の工程の出発物質として使った。
【０１０８】
実施例２９：化合物３３ａの準備
実施例２１に記載の方法と同様にして化合物３２ａから化合物３３ａを準備した。
【０１０９】
実施例３０：Ｎ−（（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−（５−（４’−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−（シクロプロパンカルボキサミド）−２−フェニルアセチル）ピロリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）シクロプロパンカルボキサミド（３４ａ）の準備
実施例２６に記載の方法と同様にして化合物３３ａから化合物３４ａを準備した。
【０１１０】
実施例３１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４’−（２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトシキカルボニル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３５ａ）の準備
化合物１２ａ（０．４６ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（化合物２０ａ、０．５５ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０３６ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、および重炭酸ナトリウム（０．３３ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに、窒素を流し、その後、１，２−ジメトキシエタン（６ｍｌ）および蒸留水（２ｍｌ）を溶媒として添加した。この反応混合物を、窒素下で、８０℃で、５時間攪拌した。室温まで冷却後、この混合物を酢酸エチル／水で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、その後、濃縮して、粗化合物を得た。この粗化合物を、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝４：１）で精製することによって、黄色い固体を得た（０．４７ｇ）。
【０１１１】
実施例３２：２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−４−（４’−（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）チアゾール（３６ａ）の準備
実施例５に記載の方法と同様にして化合物３５ａから化合物３６ａを準備した。この生成物を、さらなる精製を行うことなく、次の工程の出発物質として使った。
【０１１２】
実施例３３：化合物３７ａの準備
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）中に入れたＮ−Ｂｏｃ−Ｄ−フェニルグリシン（０．３７ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（０．２５ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を、室温で、一部添加した。この反応混合物を１５分攪拌後、ＥＤＣ（０．３１ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）および２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−４−（４’−（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）チアゾール（化合物３６ａ、０．３０ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を一部添加した。一晩攪拌後、得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：１）で精製することによって、白い固体状の生成物３７ａを得た（０．４２ｇ）。
【０１１３】
実施例３４：Ｎ−（（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−（４−（４’−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−（シクロプロパンカルボキサミド）−２−フェニルアセチル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）シクロプロパンカルボキサミド（３８ａ）の準備
実施例２６に記載の方法と同様にして化合物３７ａから化合物３８ａを準備した。
【０１１４】
実施例３５：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（４’−（２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトシキカルボニル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ビフェニル−４−イル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３９ａ）の準備
化合物２ａおよび化合物３ａの代わりに、化合物２０ａおよび化合物２１ａを使う以外は、実施例４に記載の方法と同様にして化合物３９ａを準備した。
【０１１５】
実施例３６：２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−５−（４’−（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ビフェニル−４−イル）チアゾール（４０ａ）の準備
実施例５に記載の方法と同様にして化合物３９ａから化合物４０ａを準備した。この生成物を、さらなる精製を行うことなく、次の工程の出発物質として使った。
【０１１６】
実施例３７：化合物４１ａの準備
ＤＭＦ（５ｍｌ）中に入れたＮ−Ｂｏｃ−Ｄ−フェニルグリシン（０．１４ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（０．０８６ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を一部添加した。この混合物を１０分攪拌後、ＥＤＣ（０．１１ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３０分継続的に攪拌した。２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−５−（４’−（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ビフェニル−４−イル）チアゾール（化合物４０ａ、０．１０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を一部添加し、この反応混合物を室温で一晩攪拌した。ＨＯＢｔ塩を蒸留水で洗浄した後、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、粗生成物を得、それを、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）で精製することによって、白い固体状の化合物４１ａを得た（０．０７２ｇ）。
【０１１７】
実施例３８：Ｎ−（（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−（シクロプロパンカルボキサミド）−２−フェニルアセチル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ビフェニル−４−イル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−１−フェニル−エチル）シクロプロパンカルボキサミド（４２ａ）の準備
ＤＭＦ（２ｍｌ）中に入れた化合物４１ａ（０．０７２ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を添加した。この反応混合物を２時間攪拌した。室温で、飽和炭酸水素ナトリウム（ａｑ．）をｐＨ値約８になるように添加した。得られた混合物をジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。この生成物を、さらなる精製を行うことなく、次の工程の出発物質として使った。
【０１１８】
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中に入れた前記白い固体の溶液に、−４０℃で、シクロプロパンカルボニル塩化物（０．０３０ｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０２ｍｌ）を一部添加した。この反応混合物を、−４０℃で２時間攪拌した。溶媒を除去後、この粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（メタノール：酢酸エチル＝１：４０）で精製することによって、白い固体状の化合物４２ａを得た（０．０３３ｇ）。
【０１１９】
実施例３９：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（４’−（２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトシキカルボニル）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−イル）ビフェニル−４−イル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（４３ａ）の準備
化合物２ａおよび化合物３ａの代わりに、化合物１３ａおよび化合物２１ａを使う以外は、実施例４に記載の方法と同様にして化合物４３ａを準備した。
【０１２０】
実施例４０：（Ｓ）−４，５’−（ビフェニル−４，４’−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）チアゾール）（４４ａ）の準備
実施例５に記載の方法と同様にして化合物４３ａから化合物４４ａを準備した。この生成物を、さらなる精製を行うことなく、次の工程の出発物質として使った。
【０１２１】
実施例４１：化合物４５ａの準備
実施例２１に記載の方法と同様にして化合物４４ａから化合物４５ａを準備した。
【０１２２】
実施例４２：Ｎ−（（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−（５−（４’−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−（シクロプロパンカルボキサミド）−２−フェニルアセチル）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−イル）ビフェニル−４−イル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）シクロプロパンカルボキサミド（４６ａ）の準備
実施例２６に記載の方法と同様にして化合物４５ａから化合物４６ａを準備した。
【０１２３】
実施例４３：化合物４７
氷酢酸（１５ｍＬ）中に入れた臭素（１．３ｍＬ、２５．０ｍｍｏｌ）の溶液を、酢酸（４０ｍＬ）中に入れた４，４’−ジアセチルビフェニル（３．０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、５０℃で、滴下した。添加後、この反応混合物を、一晩室温で攪拌した。この沈殿物をろ過し、クロロホルムで再結晶することによって、白い固体状の１，１’−（ビフェニル−４，４’−ジイル）ビス（２−ブロモエタノン）４７を得た（３．８４ｇ、７７．５％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋１］＋：３９７。
【０１２４】
実施例４４：化合物４８
ナトリウムジホルミルアミド（３．６６ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（８５ｍＬ）中に入れた、１，１’−（ビフェニル−４，４’−ジイル）ビス（２−ブロモエタノン）４７（６．１ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。この反応混合物を４時間還流し、その後、減圧下で濃縮をした。この残渣を、エタノール（３００ｍＬ）中に入れた５％ＨＣｌに懸濁し、４時間還流した。この反応混合物を室温まで冷却し冷凍庫に１時間置いた。この沈殿物を回収し、エーテルで洗浄し（２００ｍＬ×３）、減圧下で乾燥することによって、１，１’−（ビフェニル−４，４’−ジイル）ビス（２−アミノエタノン）二塩酸塩４８を得た（４．８５ｇ、９２％）。この生成物を、さらなる精製することなく使った。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋１］＋：２６９。
【０１２５】
実施例４５：化合物４９ａ
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中に入れた１，１’−（ビフェニル−４，４’−ジイル）ビス（２−アミノエタノン）二塩酸塩４８（０．７ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−プロリン（０．９ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１．６８ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下した。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、２０％メタノール／クロロホルムおよび水で抽出した。水層を、２０％メタノール／クロロホルムで一度洗浄した。一体化された有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。この粗生成物を、１０−５０％酢酸エチル／ＤＣＭの勾配溶離でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって生成物４９ａを得た（０．９７ｇ、６９％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋１］＋：６６３。
【０１２６】
実施例４６：化合物５０ａおよび化合物５１ａ
ＤＣＭ（５ｍＬ）中に入れた化合物６ａ（４６２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。その後、この反応物を、室温で２時間攪拌した。反応完了後、これを氷浴で冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を、ｐＨ＝７〜８となるまで添加した。得られた混合物を、ＤＣＭで抽出した（１０ｍＬ×８）。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、粗生成物を得、それをさらなる精製を行うことなく、次の工程の出発物質として使った。ＴＨＦ（５ｍＬ）中に入れた粗生成物の溶液を氷浴で冷却した。アセチル塩化物（９４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、連続して添加した。氷浴を除去し、この反応混合物を室温で１０分攪拌し、次いで、減圧下で濃縮した。この残渣を、酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬ×４）。一体化された有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。この残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１％メタノール）で精製することによって、最終生成物５０ａ（１６０ｍｇ、４０％）および５１ａ（５０ｍｇ、１２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋２］＋／２：４０５、［Ｍ＋１］＋：８０９、［Ｍ＋２３］＋：８３１。
【０１２７】
実施例４７：化合物５２ａおよび化合物５３ａ
アセチル塩化物の代わりに、プロピオニル塩化物を使う以外は、実施例４６に記載の方法と同様にして化合物５２ａおよび化合物５３ａを準備した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋２］＋／２：４１９、［Ｍ＋１］＋：８３７、［Ｍ＋２３］＋：８５９。
【０１２８】
実施例４８：化合物５４ａおよび化合物５５ａ
アセチル塩化物の代わりに、ブチリル塩化物を使う以外は、実施例４６に記載の方法と同様にして化合物５４ａおよび化合物５５ａを準備した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋２］＋／２：４３３、［Ｍ＋１］＋：８６５、［Ｍ＋２３］＋：８８７。
【０１２９】
実施例４９：化合物５６ａおよび化合物５７ａ
アセチル塩化物の代わりに、ペンタノイル塩化物を使う以外は、実施例４６に記載の方法と同様にして化合物５６ａおよび化合物５７ａを準備した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋２］＋／２：４４７、［Ｍ＋１］＋：８９３、［Ｍ＋２３］＋：９１５。
【０１３０】
実施例５０：化合物５８ａおよび化合物５９ａ
アセチル塩化物の代わりに、ヘキサノイル塩化物を使う以外は、実施例４６に記載の方法と同様にして化合物５８ａおよび化合物５９ａを準備した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋２］＋／２：４６１、［Ｍ＋１］＋：９２１、［Ｍ＋２３］＋：９４３。
【０１３１】
実施例５１：化合物６０ａおよび化合物６１ａ
アセチル塩化物の代わりに、イソブチリル塩化物を使う以外は、実施例４６に記載の方法と同様にして化合物６０ａおよび化合物６１ａを準備した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋２］＋／２：４３３、［Ｍ＋１］＋：８６５、［Ｍ＋２３］＋：８８７。
【０１３２】
実施例５２：化合物６２ａおよび化合物６３ａ
アセチル塩化物の代わりに、２−エチル−ブチリル塩化物を使う以外は、実施例４６に記載の方法と同様にして化合物６２ａおよび化合物６３ａを準備した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋２］＋／２：４６１、［Ｍ＋１］＋：９２１、［Ｍ＋２３］＋：９４３。
【０１３３】
実施例５３：化合物６４ａおよび化合物６５ａ
アセチル塩化物の代わりに、２，２−ジメチルプロピオニル塩化物を使う以外は、実施例４６に記載の方法と同様にして化合物６４ａおよび化合物６５ａを準備した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋２］＋／２：４４７、［Ｍ＋１］＋：８９３、［Ｍ＋２３］＋：９１５。
【０１３４】
実施例５４：化合物６６ａおよび化合物６７ａ
アセチル塩化物の代わりに、シクロブタンカルボニル塩化物を使う以外は、実施例４６に記載の方法と同様にして化合物６６ａおよび化合物６７ａを準備した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋２］＋／２：４４５、［Ｍ＋１］＋：８８９、［Ｍ＋２３］＋：９１１。
【０１３５】
実施例５５：化合物６８ａおよび化合物６９ａ
アセチル塩化物の代わりに、シクロペンタンカルボニル塩化物を使う以外は、実施例４６に記載の方法と同様にして化合物６８ａおよび６９ａを準備した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋２］＋／２：４５９、［Ｍ＋１］＋：９１７、［Ｍ＋２３］＋：９３９。
【０１３６】
実施例５６：化合物７０ａおよび化合物７１ａ
アセチル塩化物の代わりに、シクロヘキサンカルボニル塩化物を使う以外は、実施例４６に記載の方法と同様にして化合物７０ａおよび化合物７１ａを準備した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋２］＋／２：４７３、［Ｍ＋１］＋：９４５、［Ｍ＋２３］＋：９６７。
【０１３７】
実施例５７：化合物７２ａおよび化合物７３ａ
アセチル塩化物の代わりに、ベンゾイル塩化物を使う以外は、実施例４６に記載の方法と同様にして化合物７２ａおよび化合物７３ａを準備した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋２］＋／２：４６７、［Ｍ＋１］＋：９３３、［Ｍ＋２３］＋：９５５。
【０１３８】
実施例５８：化合物７４ａおよび化合物７５ａ
アセチル塩化物の代わりに、フェニルアセチル塩化物を使う以外は、実施例４６に記載の方法と同様にして化合物７４ａおよび化合物７５ａを準備した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋２］＋／２：４８１、［Ｍ＋１］＋：９６１、［Ｍ＋２３］＋：９８３。
【０１３９】
実施例５９：化合物７６ａおよび化合物７７ａ
アセチル塩化物の代わりに、フラン−２−カルボニル塩化物を使う以外は、実施例４６に記載の方法と同様にして化合物７６ａおよび化合物７７ａを準備した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋２］＋／２：４５７、［Ｍ＋１］＋：９１３、［Ｍ＋２３］＋：９３５。
【０１４０】
実施例６０：化合物７８ａおよび化合物７９ａ
アセチル塩化物の代わりに、フラン−３−カルボニル塩化物を使う以外は、実施例４６に記載の方法と同様にして化合物７８ａおよび化合物７９ａを準備した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋２］＋／２：４５７、［Ｍ＋１］＋：９１３、［Ｍ＋２３］＋：９３５。
【０１４１】
実施例６１：化合物８０ａおよび化合物８１ａ
アセチル塩化物の代わりに、チオフェン−２−カルボニル塩化物を使う以外は、実施例４６に記載の方法と同様にして化合物８０ａおよび化合物８１ａを準備した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋２］＋／２：４７３、［Ｍ＋１］＋：９４５、［Ｍ＋２３］＋：９６７。
【０１４２】
実施例６２：化合物８２ａおよび化合物８３ａ
アセチル塩化物の代わりに、チオフェン−３−カルボニル塩化物を使う以外は、実施例４６に記載の方法と同様にして化合物８２ａおよび化合物８３ａを準備した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋２］＋／２：４７３、［Ｍ＋１］＋：９４５、［Ｍ＋２３］＋：９６７。
【０１４３】
実施例６３：化合物８４ａおよび化合物８５ａ
アセチル塩化物の代わりに、イソニコチノイル塩化物を使う以外は、実施例４６に記載の方法と同様にして化合物８４ａおよび化合物８５ａを準備した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋２］＋／２：４６８、［Ｍ＋１］＋：９３５、［Ｍ＋２３］＋：９５７。
【０１４４】
実施例６４：化合物８６ａおよび化合物８７ａ
アセチル塩化物の代わりに、ニコチノイル塩化物を使う以外は、実施例４６に記載の方法と同様にして化合物８６ａおよび化合物８７ａを準備した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋２］＋／２：４６８、［Ｍ＋１］＋：９３５、［Ｍ＋２３］＋：９５７。
【０１４５】
実施例６５：化合物８７ａおよび化合物８８ａ
アセチル塩化物の代わりに、ピリジン−２−カルボニル塩化物を使う以外は、実施例４６に記載の方法と同様にして化合物８７ａおよび化合物８８ａを準備した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋２］＋／２：４６８、［Ｍ＋１］＋：９３５、［Ｍ＋２３］＋：９５７。
【０１４６】
実施例６６：化合物９０ａおよび化合物９１ａ
アセチル塩化物の代わりに、ピロリジン−１−カルボニル塩化物を使う以外は、実施例４６に記載の方法と同様にして化合物９０ａおよび化合物９１ａを準備した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋２］＋／２：４６０、［Ｍ＋１］＋：９１９、［Ｍ＋２３］＋：９４１。
【０１４７】
実施例６７：化合物９２ａ
アセチル塩化物の代わりに、ピペリジン−１−カルボニル塩化物を使う以外は、実施例４６に記載の方法と同様にして化合物９２ａを準備した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋２］＋／２：４７４、［Ｍ＋１］＋：９４７、［Ｍ＋２３］＋：９６９。
【０１４８】
実施例６８：化合物９５ａ
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に入れたＮ−メトキシカルボニル−Ｄ−バリン（４２０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（３６７ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を一部添加し、室温で１０分攪拌した。この反応混合物に、ＥＤＣ（４６０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加し、３０分継続的に攪拌した。ＤＣＭ（５ｍＬ）中に入れた化合物５ａ（４５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、その後、室温で一晩攪拌した。ＨＯＢｔ塩を水で洗浄することによって除去した後、有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、粘性のある黄色い液体を得た。この液体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：ＤＣＭ＝１：２０）で精製することによって、白い固体９５ａを得た（４２５ｍｇ、５５％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋２］＋／２：３８７、［Ｍ＋１］＋：７７３、［Ｍ＋２３］＋：７９５。
【０１４９】
実施例６９：化合物９６ａ
Ｎ−メトキシカルボニル−Ｄ−バリンの代わりに、Ｎ−エトキシカルボニル−Ｄ−バリンを使う以外は、実施例６８に記載の方法と同様にして化合物９６ａを準備した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋２］＋／２：４０１、［Ｍ＋１］＋：８０１、［Ｍ＋２３］＋：８２３。
【０１５０】
実施例７０：化合物９７ａ
Ｎ−メトキシカルボニル−Ｄ−バリンの代わりに、Ｎ−フェノキシカルボニル−Ｄ−バリンを使う以外は、実施例６８に記載の方法と同様にして化合物９７ａを準備した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋２］＋／２：４４９、［Ｍ＋１］＋：８９７、［Ｍ＋２３］＋：９１９。
【０１５１】
実施例７１：化合物９８ａ
Ｎ−メトキシカルボニル−Ｄ−バリンの代わりに、Ｎ−シクロプロパンカルボニル−Ｄ−アラニンを使う以外は、実施例６８に記載の方法と同様にして化合物９８ａを準備した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋２］＋／２：３６９、［Ｍ＋１］＋：７３７、［Ｍ＋２３］＋：７５９。
【０１５２】
実施例７２：化合物９９ａ
Ｎ−メトキシカルボニル−Ｄ−バリンの代わりに、（Ｒ）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−酪酸を使う以外は、実施例６８に記載の方法と同様にして化合物９９ａを準備した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋２］＋／２：３８３、［Ｍ＋１］＋：７６５、［Ｍ＋２３］＋：７８７。
【０１５３】
実施例７３：化合物１００ａ
Ｎ−メトキシカルボニル−Ｄ−バリンの代わりに、（Ｒ）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−ペンタン酸を使う以外は、実施例６８に記載の方法と同様にして化合物１００ａを準備した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋２］＋／２：３９７、［Ｍ＋１］＋：７９３、［Ｍ＋２３］＋：８１５。
【０１５４】
実施例７４：化合物１０１ａ
Ｎ−メトキシカルボニル−Ｄ−バリンの代わりに、（Ｒ）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−ヘキサン酸を使う以外は、実施例６８に記載の方法と同様にして化合物１０１ａを準備した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋２］＋／２：４１１、［Ｍ＋１］＋：８２１、［Ｍ＋２３］＋：８４３。
【０１５５】
実施例７５：化合物１０２ａ
Ｎ−メトキシカルボニル−Ｄ−バリンの代わりに、Ｎ−シクロプロパンカルボニル−Ｄ−バリンを使う以外は、実施例６８に記載の方法と同様にして化合物１０２ａを準備した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋２］＋／２：３９７、［Ｍ＋１］＋：７９３、［Ｍ＋２３］＋：８１５。
【０１５６】
実施例７６：化合物１０３ａ
Ｎ−メトキシカルボニル−Ｄ−バリンの代わりに、Ｎ−シクロプロパンカルボニル−Ｄ−ロイシンを使う以外は、実施例６８に記載の方法と同様にして化合物１０３ａを準備した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋２］＋／２：４１１、［Ｍ＋１］＋：８２１、［Ｍ＋２３］＋：８４３。
【０１５７】
実施例７７：化合物１０４ａ
Ｎ−メトキシカルボニル−Ｄ−バリンの代わりに、（Ｒ）−２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−３，３−ジメチル−酪酸を使う以外は、実施例６８に記載の方法と同様にして化合物１０４ａを準備した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋２］＋／２：４１１、［Ｍ＋１］＋：８２１、［Ｍ＋２３］＋：８４３。
【０１５８】
実施例７８：化合物１０５ａ
Ｎ−メトキシカルボニル−Ｄ−バリンの代わりに、（Ｒ）−シクロヘキシル−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−酢酸を使う以外は、実施例６８に記載の方法と同様にして化合物１０５ａを準備した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋２］＋／２：４３７、［Ｍ＋１］＋：８７３、［Ｍ＋２３］＋：８９５。
【０１５９】
実施例７９：化合物１０６ａ
Ｎ−メトキシカルボニル−Ｄ−バリンの代わりに、Ｎ−メトキシカルボニル−Ｌ−アラニンを使う以外は、実施例６８に記載の方法と同様にして化合物１０６ａを準備した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋２］＋／２：３５９、［Ｍ＋１］＋：７１７、［Ｍ＋２３］＋：７３９。
【０１６０】
実施例８０：化合物１０７ａ
Ｎ−メトキシカルボニル−Ｄ−バリンの代わりに、（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−酪酸を使う以外は、実施例６８に記載の方法と同様にして化合物１０７ａを準備した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋２］＋／２：３７３、［Ｍ＋１］＋：７４５、［Ｍ＋２３］＋：７６７。
【０１６１】
実施例８１：化合物１０８ａ
Ｎ−メトキシカルボニル−Ｄ−バリンの代わりに、（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−ペンタン酸を使う以外は、実施例６８に記載の方法と同様にして化合物１０８ａを準備した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋２］＋／２：３８７、［Ｍ＋１］＋：７７３、［Ｍ＋２３］＋：７９５。
【０１６２】
実施例８２：化合物１０９ａ
Ｎ−メトキシカルボニル−Ｄ−バリンの代わりに、（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−ヘキサン酸を使う以外は、実施例６８に記載の方法と同様にして化合物１０９ａを準備した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋２］＋／２：４０１、［Ｍ＋１］＋：８０１、［Ｍ＋２３］＋：８２３。
【０１６３】
実施例８３：化合物１１０ａ
Ｎ−メトキシカルボニル−Ｄ−バリンの代わりに、Ｎ−メトキシカルボニル−Ｌ−ロイシンを使う以外は、実施例６８に記載の方法と同様にして化合物１１０ａを準備した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋２］＋／２：４０１、［Ｍ＋１］＋：８０１、［Ｍ＋２３］＋：８２３。
【０１６４】
実施例８４：化合物１１１ａ
Ｎ−メトキシカルボニル−Ｄ−バリンの代わりに、（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−酪酸を使う以外は、実施例６８に記載の方法と同様にして化合物１１１ａを準備した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋２］＋／２：４０１、［Ｍ＋１］＋：８０１、［Ｍ＋２３］＋：８２３。
【０１６５】
実施例８５：化合物１１２ａ
Ｎ−メトキシカルボニル−Ｄ−バリンの代わりに、Ｎ−メトキシカルボニル−Ｌ−バリンを使う以外は、実施例６８に記載の方法と同様にして化合物１１２ａを準備した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋２］＋／２：３８７、［Ｍ＋１］＋：７７３、［Ｍ＋２３］＋：７９５。
【０１６６】
実施例８６：化合物１１３ａ
Ｎ−メトキシカルボニル−Ｄ−バリンの代わりに、Ｎ−エトキシカルボニル−Ｌ−バリンを使う以外は、実施例６８に記載の方法と同様にして化合物１１３ａを準備した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋２］＋／２：４０１、［Ｍ＋１］＋：８０１、［Ｍ＋２３］＋：８２３。
【０１６７】
実施例８７：化合物１１４ａ
Ｎ−メトキシカルボニル−Ｄ−バリンの代わりに、Ｎ−フェノキシカルボニル−Ｌ−バリンを使う以外は、実施例６８に記載の方法と同様にして化合物１１４ａを準備した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋２］＋／２：４４９、［Ｍ＋１］＋：８９７、［Ｍ＋２３］＋：９１９。
【０１６８】
実施例８８：化合物１１５ａ
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−プロリンの代わりに、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−プロリンを使う以外は、実施例１に記載の方法と同様にして化合物１１５ａを準備した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋１］＋：４１１。
【０１６９】
実施例８９：化合物１１６ａ
実施例２に記載の方法と同様にして化合物１１６ａを準備した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋１］＋：４０９。
【０１７０】
実施例９０：化合物１１７ａ
化合物２ａの代わりに、化合物１１６ａを使う以外は、実施例３に記載の方法と同様にして化合物１１７ａを準備した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋１］＋：４５６。
【０１７１】
実施例９１：化合物１１８ａ
化合物２ａおよび化合物３ａの代わりに、化合物１１６ａおよび化合物１１７ａを使う以外は、実施例４に記載の方法と同様にして化合物１１８ａを準備した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋１］＋：６５９。
【０１７２】
実施例９２：化合物１１９ａ
実施例５に記載の方法と同様にして化合物１１８ａから化合物１１９ａを準備した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋２］＋／２：２３０、［Ｍ＋１］＋：４５９、［Ｍ＋２３］＋：４８１。
【０１７３】
実施例９３：化合物１２０ａ
Ｎ−メトキシカルボニル−Ｄ−バリンの代わりに、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−フェニルグリシンを使う以外は、実施例６８に記載の方法と同様にして化合物１２０ａを準備した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋２］＋／２：４６３、［Ｍ＋１］＋：９２５、［Ｍ＋２３］＋：９４７。
【０１７４】
実施例９４：化合物１２１ａ
Ｎ−メトキシカルボニル−Ｄ−バリンの代わりに、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−フェニルグリシン、および、５ａの代わりに１１９ａを使う以外は、実施例６８に記載の方法と同様にして化合物１２１ａを準備した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋２］＋／２：４６３、［Ｍ＋１］＋：９２５、［Ｍ＋２３］＋：９４７。
【０１７５】
実施例９５：化合物１２２ａ
Ｎ−メトキシカルボニル−Ｄ−バリンの代わりに、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−フェニルグリシン、および、５ａの代わりに１１９ａを使う以外は、実施例６８に記載の方法と同様にして化合物１２２ａを準備した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋２］＋／２：４６３、［Ｍ＋１］＋：９２５、［Ｍ＋２３］＋：９４７。
【０１７６】
実施例９６：化合物１２３ａおよび化合物１２４ａ
アセチル塩化物の代わりに、シクロプロパンカルボニル塩化物、および、６ａの代わりに１２０ａを使う以外は、実施例４６に記載の方法と同様にして化合物１２３ａおよび化合物１２４ａを準備した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋２］＋／２：４３１、［Ｍ＋１］＋：８６１、［Ｍ＋２３］＋：８８３。
【０１７７】
実施例９７：化合物１２５ａおよび化合物１２７ａ
アセチル塩化物の代わりに、シクロプロパンカルボニル塩化物、および、６ａの代わりに１２１ａを使う以外は、実施例４６に記載の方法と同様にして化合物１２５ａおよび化合物１２７ａを準備した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋２］＋／２：４３１、［Ｍ＋１］＋：８６１、［Ｍ＋２３］＋：８８３。
【０１７８】
実施例９８：化合物１２６ａおよび化合物１２７ａ
アセチル塩化物の代わりに、シクロプロパンカルボニル塩化物、および、６ａの代わりに１２２ａを使う以外は、実施例４６に記載の方法と同様にして化合物１２６ａおよび化合物１２７ａを準備した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋２］＋／２：４３１、［Ｍ＋１］＋：８６１、［Ｍ＋２３］＋：８８３。
【０１７９】
実施例９９：化合物１２８ａ
Ｎ−メトキシカルボニル−Ｄ−バリンの代わりに、Ｄ−バリンを使う以外は、実施例６８に記載の方法と同様にして化合物１２８ａを準備した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋１］＋：６５７。
【０１８０】
実施例１００：化合物１２９ａ
Ｎ−メトキシカルボニル−Ｄ−バリンの代わりに、Ｌ−バリンを使う以外は、実施例６８に記載の方法と同様にして化合物１２９ａを準備した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋１］＋：６５７。
【０１８１】
実施例１０１：ＨＣＶ複製の抑制
本発明の化合物のＨＣＶ複製に対する阻害活性は、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、３１６：１６２−７０（２００３）およびＬｅｅ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ ｍｅｔｈｏｄｓ、１１６：２７−３３（２００４）の方法に従って、Ａｖａ５−ＥＧ（△４ＡＢ）ＳＥＡＰ、レポーター細胞株を使って評価した。つまり、５％ＣＯ２のインキュベーター中、Ｇ４１８（ジェネティシン）５００μｇ／ｍＬ、ブラストサイジン１０μｇ／ｍＬを含有した培地で、Ａｖａ５−ＥＧ（△４ＡＢ）ＳＥＡＰ細胞を培養した。Ｇ４１８およびブラストサイジンはインビトロジェン（カールスバッド、ＣＡ）から購入した。この細胞を９６−ウェルプレート（５×１０３細胞／１００μＬ−ウェル）に播種し、２４時間３７℃で培養した。次いで、様々な濃度の試験化合物のＤＭＳＯ溶液でこれらを処理した。４８時間後、必要であれば各ウェルの培養培地を同じ濃度の試験化合物を含む新鮮な培地に取替え、培養培地中で蓄積した分泌型アルカリホスファターゼ（ＳＥＡＰ）を除去した。この細胞をさらに２４時間培養した。次いで、この培養培地を回収し、Ｐｈｏｓｐｈａ−Ｌｉｇｈｔ分析キット（Ｔｒｏｐｉｘ，Ｆｏｓｔｅｒ，ＣＡ，ＵＳＡ）を使ってＳＥＡＰ活性を試験した。
【０１８２】
化合物６ａ、７ａ−Ａ、７ｂ−Ａ、７ｃ−Ａ、７ａ−Ｂ、７ｂ−Ｂ、７ｃ−Ｂ、２５ａ、２６ａ、２９ａ、３０ａ、３３ａ、３４ａ、３７ａ、３８ａ、４１ａ、４２ａ、４５ａ、４６ａ、５０ａ−７７ａ、８０ａ、８１ａ、８４ａ、８５ａ、８８ａ−９８ａ、および１００ａ−１２９ａを、このアッセイで試験した。すべての試験化合物が、ＨＣＶ複製を抑制した。意外にも、６ａ、７ａ−Ａ、７ｂ−Ａ、７ｃ−Ａ、７ａ−Ｂ、７ｂ−Ｂ、７ｃ−Ｂ、２５ａ、２６ａ、２９ａ、３０ａ、３３ａ、３４ａ、３７ａ、３８ａ、４１ａ、４２ａ、４５ａ、４６ａ、５０ａ、５１ａ、５２ａ、５４ａ、５６ａ、５８ａ、６０ａ、６１ａ、６６ａ、６７ａ、６８ａ、７０ａ、７４ａ、７６ａ、８４ａ、９０ａ、９２ａは、ＥＣ５０値（すなわち、５０％ＨＣＶ複製を抑制する試験化合物の濃度）が０．５μＭ以下であることを示した。さらに驚くべくことに、５０ａ、５２ａ、５４ａ、５６ａ、６０ａ、６６ａ、６８ａ、９０ａ、および９２ａは、ＥＣ５０値が、０．０４μＭより低かった。
【０１８３】
実施例１０２：細胞毒性アッセイ
処理後の細胞の生存（上記実施例４３参照）を、Ｃｏｒｙ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｏｍｍｕｎ．３：２０７−１２（１９９１）に記載のＭＴＳ分析によって決定した。つまり、Ａｖａ５−ＥＧ（Δ４ＡＢ）ＳＥＡＰ細胞を上記に記載の試験化合物で処理した。４８時間後、各培養培地を同じ濃度の試験化合物を含む新鮮な培地と交換した。この細胞をさらに２４時間培養した。フェノールレッドフリーＤＭＥＭ、［３−（４，５−ジメチルチオゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム、内塩］（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）、およびフェナジンメトスルファート（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を、８０：２０：１で含む１００μｌ溶液を各ウェルに添加した。この細胞を５％ＣＯ２インキュベーター中、３７℃で１〜４時間で培養した。各ウェルの４９０ｎｍでの吸光度を測定した。
【０１８４】
化合物６ａ、７ａ−Ａ、７ｂ−Ａ、７ｃ−Ａ、７ａ−Ｂ、７ｂ−Ｂ、７ｃ−Ｂ、２５ａ、２６ａ、２９ａ、３０ａ、３３ａ、３４ａ、３７ａ、３８ａ、４１ａ、４２ａ、４５ａ、４６ａ、５０ａ−７７ａ、８０ａ、８１ａ、８４ａ、８５ａ、８８ａ−９８ａ、および１００ａ−１２９ａを、このアッセイで試験した。意外にも、すべての試験化合物のＣＣ５０値（すなわち、細胞の５０％が死滅する試験化合物の濃度）が５０μＭを超えていた。
【０１８５】
他の実施形態
本明細書に開示された全ての特徴は、任意の組み合わせで組み合わせられうる。本明細書に開示のそれぞれの特徴は、同一の、均等な、または類似の目的を達成する他の特徴により置換されうる。よって、特記しない限り、開示されたそれぞれの特徴は、広範な一連の均等なまたは類似の特徴の一例に過ぎない。
【０１８６】
当業者であれば、上述した記載から本発明の本質的な特徴を容易に認識することができ、本発明の思想および範囲から逸脱することがなく、発明に種々の変更および修飾を施し、種々の用途および条件に適合させることができる。よって、他の実施形態もまた、特許請求の範囲に包含される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
ここで、
Ａは、
【化２】
Ｂは、
【化３】
ＣおよびＤは、それぞれ独立して、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、ヘテロシクロアルケニル、シアノ、またはニトロであり；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであり；
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニルであり；
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して、Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｓ）であり；
Ｙ１およびＹ２は、それぞれ独立して、存在しないか、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ、Ｃ（Ｓ）ＮＲａ、またはＳＯ２ＮＲａであり、ここで、Ｒａは、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
ｍおよびｎは、それぞれ独立して、０、１、２、３、または４であり；
ｐおよびｑは、それぞれ独立して、０または１であり；
ｒおよびｔは、それぞれ独立して、１、２、または３；ならびに、
ｕおよびｖは、それぞれ独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、または８である、
で表される、化合物。
【請求項２】
式（ＩＩ）：
【化４】
で表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＡおよびＢは、それぞれ、
【化５】
であり、ＣおよびＤは、それぞれ、フェニレンである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ、Ｃ（Ｏ）であり、Ｙ１およびＹ２は、それぞれ独立して、ＳＯ２、Ｃ（Ｏ）、または、Ｃ（Ｏ）Ｏである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ、フェニルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、Ｃ１−５アルキルまたはＣ３−５シクロアルキルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ｔおよびｒは、それぞれ、２である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
ＡおよびＢは、異なるものであり、ＣおよびＤは、それぞれ、フェニレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ＡおよびＢは、それぞれ、
【化６】
であり、ＣおよびＤは、それぞれ、フェニレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ、フェニルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、Ｃ１−５アルキルまたはＣ３−５シクロアルキルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
式（ＩＩ）：
【化７】
で表される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ、フェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１１およびＲ１２、それぞれ独立して、Ｃ１−５アルキルまたはＣ３−５シクロアルキルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
式（ＩＩ）：
【化８】
で表される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、Ｃ１−５アルキルまたはＣ３−５シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
ｔおよびｒは、それぞれ、２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
ｐ、ｍ、ｎ、ｑ、ｕおよびｖは、それぞれ、０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
ｐ、ｍ、ｎ、およびｑは、それぞれ、０であり、ｕおよびｖは、それぞれ、１であり、かつ、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ、Ｆである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
式（ＩＩＩ）：
【化９】
で表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ、フェニルである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、ヘテロシクロアルキル、または、アミノもしくはヘテロシクロアルキルで置換されたアルキルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
６ａ、７ａ−Ａ、７ｂ−Ａ、７ｃ−Ａ、７ａ−Ｂ、７ｂ−Ｂ、７ｃ−Ｂ、２５ａ、２６ａ、２９ａ、３０ａ、３３ａ、３４ａ、３７ａ、３８ａ、４１ａ、４２ａ、４５ａ、４６ａ、５０ａ、５１ａ、−９２ａ、９５ａ−１１４ａ、１２３ａ−１５３ａで表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
請求項１に記載の化合物の有効量を、必要とする対象者へ投与することを有する、Ｃ型肝炎ウイルス感染の治療方法。
【請求項２６】
請求項１に記載の化合物と、製薬上許容される担体と、を含む、薬剤組成物。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
ここで、
Ａは、
【化２】
Ｂは、
【化３】
ＣおよびＤは、それぞれ独立して、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、ヘテロシクロアルケニル、シアノ、またはニトロであり；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであり；
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニルであり；
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して、Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｓ）であり；
Ｙ１およびＹ２は、それぞれ独立して、存在しないか、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ、Ｃ（Ｓ）ＮＲａ、またはＳＯ２ＮＲａであり、ここで、Ｒａは、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
ｍおよびｎは、それぞれ独立して、０、１、２、３、または４であり；
ｐおよびｑは、それぞれ独立して、０または１であり；
ｒおよびｔは、それぞれ独立して、１、２、または３；ならびに、
ｕおよびｖは、それぞれ独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、または８である、
で表される、化合物。
【請求項２】
式（ＩＩ）：
【化４】
で表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＡおよびＢは、それぞれ、
【化５】
であり、ＣおよびＤは、それぞれ、フェニレンである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ、Ｃ（Ｏ）であり、Ｙ１およびＹ２は、それぞれ独立して、ＳＯ２、Ｃ（Ｏ）、または、Ｃ（Ｏ）Ｏである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ、フェニルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、Ｃ１−５アルキルまたはＣ３−５シクロアルキルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ｔおよびｒは、それぞれ、２である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
ＡおよびＢは、異なるものであり、ＣおよびＤは、それぞれ、フェニレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ＡおよびＢは、それぞれ、
【化６】
であり、ＣおよびＤは、それぞれ、フェニレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ、フェニルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、Ｃ１−５アルキルまたはＣ３−５シクロアルキルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
式（ＩＩ）：
【化７】
で表される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ、フェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１１およびＲ１２、それぞれ独立して、Ｃ１−５アルキルまたはＣ３−５シクロアルキルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
式（ＩＩ）：
【化８】
で表される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、Ｃ１−５アルキルまたはＣ３−５シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
ｔおよびｒは、それぞれ、２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
ｐ、ｍ、ｎ、ｑ、ｕおよびｖは、それぞれ、０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
ｐ、ｍ、ｎ、およびｑは、それぞれ、０であり、ｕおよびｖは、それぞれ、１であり、かつ、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ、Ｆである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
式（ＩＩＩ）：
【化９】
で表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ、フェニルである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、ヘテロシクロアルキル、または、アミノもしくはヘテロシクロアルキルで置換されたアルキルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
６ａ、７ａ−Ａ、７ｂ−Ａ、７ｃ−Ａ、７ａ−Ｂ、７ｂ−Ｂ、７ｃ−Ｂ、２５ａ、２６ａ、２９ａ、３０ａ、３３ａ、３４ａ、３７ａ、３８ａ、４１ａ、４２ａ、４５ａ、４６ａ、５０ａ、５１ａ、−９２ａ、９５ａ−１１４ａ、１２３ａ−１５３ａで表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
請求項１に記載の化合物の有効量を、必要とする対象者へ投与することを有する、Ｃ型肝炎ウイルス感染の治療方法。
【請求項２６】
請求項１に記載の化合物と、製薬上許容される担体と、を含む、薬剤組成物。
【公表番号】特表２０１３−５１２９１５（Ｐ２０１３−５１２９１５Ａ）
【公表日】平成２５年４月１８日（２０１３．４．１８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５４２１７８（Ｐ２０１２−５４２１７８）
【出願日】平成２２年１２月２日（２０１０．１２．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５８６７２
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０６８９４１
【国際公開日】平成２３年６月９日（２０１１．６．９）
【出願人】（５０９０９３３７０）ナショナル ヘルス リサーチ インスティテューツ (6)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年４月１８日（２０１３．４．１８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１２月２日（２０１０．１２．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５８６７２
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０６８９４１
【国際公開日】平成２３年６月９日（２０１１．６．９）
【出願人】（５０９０９３３７０）ナショナル ヘルス リサーチ インスティテューツ (6)
【Ｆターム（参考）】
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