ヘキサヒドロ−シクロオクチルピラゾール系カンナビノイドモジュレーター
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
で表されるヘキサヒドロ−シクロオクチルピラゾール系カンナビノイドモジュレーター化合物、そしてそれをカンナビノイド受容体媒介症候群、障害または病気の治療、改善または予防で用いる方法に向けたものである。
【化１】
で表されるヘキサヒドロ−シクロオクチルピラゾール系カンナビノイドモジュレーター化合物、そしてそれをカンナビノイド受容体媒介症候群、障害または病気の治療、改善または予防で用いる方法に向けたものである。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願に対する相互参照
本出願は２００５年９月２３日付けで出願した米国仮特許出願連続番号６０／７１９，８８４および２００６年９月２２日付けで出願した米国特許出願連続番号１１／５２５，５７３（これらは引用することによって全体があらゆる目的で本明細書に組み入れられる）の利点を請求する一部継続出願である。
【０００２】
本発明は、ヘキサヒドロ−シクロオクチルピラゾール系カンナビノイド（ＣＢ）モジュレーター化合物およびそれをカンナビノイド受容体媒介症候群、障害または病気の治療、改善または予防で用いる方法に向けたものである。
【背景技術】
【０００３】
カンナビノイドＣＢ１およびＣＢ２受容体が発見されるまでは、大麻の生物学的に有効な成分を記述する目的で用語カンナビノイドが用いられていて、それらの中で最も豊富に存在する物質はデルタ−９−テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）およびカンナビジオールである。
【０００４】
【化１】
【０００５】
ＴＨＣは、ＣＢ１およびＣＢ２受容体の中程度の効力を示す部分作動薬であり、“古典的なカンナビノイド”であると見なされているが、これは、三環式ジベンゾピランＴＨＣ中心部と構造的に関連している他の類似物および誘導体を指す目的で現在用いられている用語である。用語“非古典的カンナビノイド”は、カンナビジオールと構造的に関連したカンナビノイド作動薬を指す。
【０００６】
薬理学的調査はピラゾール構造の種類の選択的ＣＢ受容体モジュレーターに集中しており、それらにはＳＲ １４１７１６Ａ（ＳＲ １４１７１６の一塩酸塩）およびＳＲ １４４５２８が含まれる。
【０００７】
【化２】
【０００８】
ピラゾール系カンナビノイドモジュレーターは多種多様な構造種の中の１つであり、それらはＣＢ薬理学の進展を促し、カンナビノイド受容体が媒介する生物学的効果の測定に役立ち、現在の化合物のさらなる改良をもたらしかつ将来的には新規な化学種の源になるであろう。
【０００９】
元々は選択的拮抗薬であるとして分類分けされていた特定の化合物（ＳＲ １４１７１６、ＳＲ １４４５２８などを包含）は、現在では、純粋な拮抗薬ではなくむしろ“逆作動薬”として働くと考えられている。逆作動薬は、作動薬が受容体の所に結合することによって誘発される活性化を単に妨害するのではなく、作動薬が存在しない時に受容体の活性化の構成的レベルを低下させる能力を有する。ＣＢ受容体が示す構成的活性は重要な暗示である、と言うのは、ＣＢ１およびＣＢ２は両方ともが作動薬が存在しない時でもあるレベルで連続的にシグナルを伝達するからである。例えば、ＳＲ １４１７１６ＡはＣＢ１蛋白質の濃度を増加させかつ細胞が作動薬の作用に対して示す感受性を高め、従って、このことは、逆作動薬はエンドカンナビノイド系およびＣＢ受容体によって活性化される下流のシグナル伝達経路をモジュレートする目的で使用可能な別の種類のリガンドであり得ることを示している。
【００１０】
ピラゾール誘導体がＣＢ１またはＣＢ２受容体作動薬として特許文献１に記述されている。
【００１１】
ＣＢおよびカンナビ模擬リガンドの合成が進展したことで受容体の薬理学が更に進展しかつ追加的カンナビノイド受容体サブタイプが存在する証拠がもたらされた。しかしながら、ＣＢ受容体がモジュレートするいろいろな症候群、障害および病気を治療する目的でＣＢ１またはＣＢ２受容体カンナビノイドモジュレーターを同定および開発する必要性は継続して存在したままである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】ＰＣＴ出願ＷＯ２００６／０３０１２４
【発明の概要】
【００１３】
発明の詳細な説明
本発明は式（Ｉ）：
【００１４】
【化３】
【００１５】
［式中、
式（Ｉ）中の位置２−３の間の破線および位置３ａ−９ａの間の破線は、Ｘ１Ｒ１が存在する時に存在する２個の二重結合の各々の位置を表し、
式（Ｉ）中の位置３−３ａの間の破線および位置９ａ−１の間の破線は、Ｘ２Ｒ２が存在する時に存在する２個の二重結合の各々の位置を表し、
式（Ｉ）中の位置９とＸ４Ｒ４の間の破線は、二重結合の位置を表し、
Ｘ１は、存在しないか或は低級アルキレンであり、
Ｘ２は、存在しないか或は低級アルキレンであり、かつ
Ｘ１Ｒ１およびＸ２Ｒ２の中の一方のみが存在し、
Ｘ３は、存在しないか、低級アルキレン、低級アルキリデンまたは−ＮＨ−であり、
位置９とＸ４Ｒ４の間の破線が存在しない時には、Ｘ４が存在しないか或は低級アルキレンであり、
位置９とＸ４Ｒ４の間の破線が存在する時には、Ｘ４が存在せず、
Ｘ５は、存在しないか或は低級アルキレンであり、
Ｒ１は、水素、アルキル（場合により１つ以上の位置がハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい）、低級アルキル−スルホニル、アリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルから選択され、かつアリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルは各々場合により１つ以上の位置がハロゲン、アミノスルホニル、低級アルキル−アミノスルホニル、アルキル（場合により１つ以上の位置がハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい）、ヒドロキシまたはアルコキシ（場合により１つ以上の位置がハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよい）で置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素、アルキル（場合により１つ以上の位置がハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい）、低級アルキル−スルホニル、アリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルから選択され、かつアリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルは各々場合により１つ以上の位置がハロゲン、アミノスルホニル、低級アルキル−アミノスルホニル、アルキル（場合により１つ以上の位置がハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい）、ヒドロキシまたはアルコキシ（場合により１つ以上の位置がハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよい）で置換されていてもよく、
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１（Ｒ６）、−ＳＯ２−ＮＲ７−Ｚ２（Ｒ８）または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−Ｚ３（Ｒ１０）であり、
位置９とＸ４Ｒ４の間の破線が存在しない時には、Ｘ４が存在しないか或は低級アルキレンでありそしてＲ４が水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、アリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、かつアリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルは各々場合により１つ以上の位置がヒドロキシ、オキソ、低級アルキル（場合により１つ以上の位置がハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい）、低級アルコキシ（場合により１つ以上の位置がハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよい）またはハロゲンで置換されていてもよく、
位置９とＸ４Ｒ４の間の破線が存在する時には、Ｘ４が存在せずそしてＲ４がＣＨ−アリールまたはＣＨ−ヘテロシクリルであり、かつアリールまたはヘテロシクリルは各々場合により１つ以上の位置がヒドロキシ、オキソ、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンで置換されていてもよく、
Ｒ５は、存在しないか、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、アルキル（場合により１つ以上の位置がハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい）、アルコキシ（場合により１つ以上の位置がハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよい）、カルボキシ、カルボニルアルコキシ、カルバモイル、カルバモイルアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシまたはヘテロシクリルであり、Ｒ６は、アリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、かつアリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルは各々場合により１個以上のヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、アルキル（場合により１つ以上の位置がハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい）、アルコキシ（場合により１つ以上の位置がハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよい）、カルボキシ、カルボニルアルコキシ、カルバモイル、カルバモイルアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシまたはヘテロシクリルで置換されていてもよく、Ｒ７は、水素または低級アルキルであり、
Ｒ８は、アリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、かつアリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルは各々場合により１個以上のヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、アルキル（場合により１つ以上の位置がハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい）、アルコキシ（場合により１つ以上の位置がハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよい）、カルボキシ、カルボニルアルコキシ、カルバモイル、カルバモイルアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシまたはヘテロシクリルで置換されていてもよく、Ｒ９は、水素または低級アルキルであり、
Ｒ１０は、アリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、かつアリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルは各々場合により１個以上のヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、アルキル（場合により１つ以上の位置がハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい）、アルコキシ（場合により１つ以上の位置がハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよい）、カルボキシ、カルボニルアルコキシ、カルバモイル、カルバモイルアルキル、アミノスルホニル、低級アルキル−アミノスルホニル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシまたはヘテロシクリルで置換されていてもよく、
Ｚ１およびＺ２は、各々、存在しないか或はアルキルであり、そして
Ｚ３は、存在しないか、−ＮＨ−、−ＳＯ２−またはアルキル（ここで、アルキルは場合により１つ以上の位置がハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシまたはカルボニルアルコキシで置換されていてもよい）である］
で表される化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体に向けたものである。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明の一例は、Ｘ１が存在しないか或は低級アルキレンでありそしてＲ１が水素、アルキル（場合により１つ以上の位置がハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい）、アリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルか選択されかつアリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルが各々場合により１つ以上の位置がハロゲン、アルキル（場合により１つ以上の位置がハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい）、ヒドロキシまたはアルコキシ（場合により１つ以上の位置がハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよい）で置換されていてもよい式（Ｉ）で表される化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体である。
【００１７】
本発明の一例は、Ｘ１が存在せずそしてＲ１がアリールまたはＣ３−Ｃ１２シクロアルキルから選択されかつアリールが場合により１つ以上の位置がハロゲンで置換されていてもよい式（Ｉ）で表される化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体である。
【００１８】
本発明の一例は、Ｘ１が存在せずそしてＲ１が水素である式（Ｉ）で表される化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体である。
【００１９】
本発明の一例は、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１（Ｒ６）、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｚ２（Ｒ８）または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｚ３（Ｒ１０）である式（Ｉ）で表される化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体である。
【００２０】
本発明の一例は、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１（Ｒ６）であり、Ｘ３が存在しないか、低級アルキレン、低級アルキリデンまたは−ＮＨ−であり、Ｚ１が存在しないか或はアルキルでありそしてＲ６がアリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルでありかつアリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルが各々場合により１個以上のヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、アルキル（場合により１つ以上の位置がハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい）、アルコキシ（場合により１つ以上の位置がハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよい）、カルボキシ、カルボニルアルコキシ、カルバモイル、カルバモイルアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシまたはヘテロシクリルで置換されていてもよい式（Ｉ）で表される化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体である。
【００２１】
本発明の一例は、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１（Ｒ６）であり、Ｘ３が存在せず、Ｚ１が存在せずそしてＲ６がヘテロシクリルである式（Ｉ）で表される化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体である。
【００２２】
本発明の一例は、Ｒ３が−ＳＯ２−ＮＲ７−Ｚ２（Ｒ８）であり、Ｘ３が存在しないか或は低級アルキリデンであり、Ｒ７が水素または低級アルキルであり、Ｚ２が存在しないか或はアルキルでありそしてＲ８が場合により１つ以上の位置がアルコキシで置換されていてもよいアリールである式（Ｉ）で表される化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体である。
【００２３】
本発明の一例は、Ｒ３が−ＳＯ２−ＮＨ−Ｚ２（Ｒ８）であり、Ｘ３が存在しないか或は低級アルキリデンであり、Ｚ２が存在しないか或はアルキルでありそしてＲ８が場合により１つ以上の位置がアルコキシで置換されていてもよいアリールである式（Ｉ）で表される化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体である。
【００２４】
本発明の一例は、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−Ｚ３（Ｒ１０）であり、Ｘ３が存在しないか、低級アルキレン、低級アルキリデンまたは−ＮＨ−であり、Ｒ９が水素または低級アルキルであり、Ｚ３が存在しないか、−ＮＨ−、−ＳＯ２−またはアルキル（ここで、アルキルは場合により１つ以上の位置がハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシまたはカルボニルアルコキシで置換されていてもよい）でありそしてＲ１０が各々が場合により１個以上のヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、アルキル（場合により１つ以上の位置がハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい）、アルコキシ（場合により１つ以上の位置がハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよい）、カルボキシ、カルボニルアルコキシ、カルバモイル、カルバモイルアルキル、アミノスルホニル、低級アルキル−アミノスルホニル、ア
リール、アリールオキシ、アリールアルコキシまたはヘテロシクリルで置換されていてもよいアリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルである式（Ｉ）で表される化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体である。
【００２５】
本発明の一例は、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｚ３（Ｒ１０）であり、Ｘ３が存在せず、Ｚ３が存在しないか、−ＮＨ−またはアルキル（ここで、アルキルは場合により１つ以上の位置がハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシまたはカルボニルアルコキシで置換されていてもよい）でありそしてＲ１０が各々が場合により１個以上のヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、アルキル（場合により１つ以上の位置がハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい）、アルコキシ、カルボキシ、カルボニルアルコキシ、アリールまたはヘテロシクリルで置換されていてもよいアリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルである式（Ｉ）で表される化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体である。
【００２６】
本発明の一例は、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｚ３（Ｒ１０）であり、Ｘ３が存在せず、Ｚ３が存在しないか或はアルキルでありそしてＲ１０が場合により１個以上のヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、アルキル（場合により１つ以上の位置がハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい）、アルコキシ、カルボキシ、カルボニルアルコキシ、アリールまたはヘテロシクリルで置換されていてもよいＣ３−Ｃ１２シクロアルキルである式（Ｉ）で表される化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体である。
【００２７】
本発明の一例は、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｚ３（Ｒ１０）であり、Ｘ３が存在せず、Ｚ３が存在しないか或はアルキルでありそしてＲ１０が場合により１個以上のアルキルまたはカルボニルアルコキシで置換されていてもよいＣ３−Ｃ１２シクロアルキルである式（Ｉ）で表される化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体である。
【００２８】
本発明の一例は、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｚ３（Ｒ１０）であり、Ｘ３が存在せず、Ｚ３が存在しないか、−ＮＨ−またはアルキル（ここで、アルキルは場合により１つ以上の位置がハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシまたはカルボニルアルコキシで置換されていてもよい）でありそしてＲ１０が場合により１個以上のヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、アルキル（場合により１つ以上の位置がハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい）、アルコキシ、カルボキシ、カルボニルアルコキシ、アリールまたはヘテロシクリルで置換されていてもよいアリールである式（Ｉ）で表される化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体である。
【００２９】
本発明の一例は、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｚ３（Ｒ１０）であり、Ｘ３が存在せず、Ｚ３が存在しないか、−ＮＨ−またはアルキル（ここで、アルキルは場合により１つ以上の位置がハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい）でありそしてＲ１０が場合により１個以上のハロゲンで置換されていてもよいアリールである式（Ｉ）で表される化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体である。
【００３０】
本発明の一例は、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｚ３（Ｒ１０）であり、Ｘ３が存在せず、Ｚ３が存在しないか或はアルキル（ここで、アルキルは場合により１つ以上の位置がハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシまたはカルボニルアルコキシで置換されていてもよい）でありそしてＲ１０が場合により１個以上のアルキルで置
換されていてもよいヘテロシクリルである式（Ｉ）で表される化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体である。
【００３１】
本発明の一例は、位置９とＸ４Ｒ４の間の破線が存在せず、Ｘ４が存在しないか或は低級アルキレンでありそしてＲ４が水素または場合により１つ以上の位置がハロゲンで置換されていてもよいアリールである式（Ｉ）で表される化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体である。
【００３２】
本発明の一例は、位置９とＸ４Ｒ４の間の破線が存在し、Ｘ４が存在せずそしてＲ４が場合によりアリール上の１つ以上の位置がハロゲンで置換されていてもよいＣＨ−アリールである式（Ｉ）で表される化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体である。
【００３３】
本発明の一例は、Ｘ５が存在せずそしてＲ５が存在しない式（Ｉ）で表される化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体である。
【００３４】
本発明の一例は、式（Ｉａ）：
【００３５】
【化４】
【００３６】
［式中、
Ｘ１は存在せず、Ｘ３は存在しないか或は低級アルキリデンであり、位置９とＸ４Ｒ４の間の破線が存在しない時にはＸ４が存在しないか或は低級アルキレンでありそしてＲ４が水素または場合により１つ以上の位置がハロゲンで置換されていてもよいアリールであり、位置９とＸ４Ｒ４の間の破線が存在する時にはＸ４が存在せずそしてＲ４がＣＨ−アリールでありかつアリールが場合により１つ以上の位置がハロゲンで置換されていてもよく、Ｒ１は水素、アリールまたはＣ３−Ｃ１２シクロアルキルから選択され、かつアリールは場合により１つ以上の位置がハロゲンで置換されていてもよく、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１（Ｒ６）、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｚ２（Ｒ８）または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｚ３（Ｒ１０）であり、Ｒ６はヘテロシクリルであり、Ｒ８は場合により１つ以上の位置がアルコキシで置換されていてもよいアリールであり、Ｒ１０はアリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、かつアリールまたはＣ３−Ｃ１２シクロアルキルは各々場合により１個以上のハロゲン、アルキルまたはカルボニルアルコキシで置換されていてもよく、Ｚ１は存在せず、Ｚ２はアルキルであり、そしてＺ３は存在しないか、−ＮＨ−またはアルキル（ここで、アルキルは場合により１個以上の位置がハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい）である］
で表される化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体である。
【００３７】
本発明の一例は、Ｘ１が存在せず、Ｘ３が存在しないか或は低級アルキリデンであり、位置９とＸ４Ｒ４の間の破線が存在しない時にはＸ４が存在しないか或は低級アルキレンでありそしてＲ４が水素または場合により１つ以上の位置がハロゲンで置換されていても
よいアリールであり、位置９とＸ４Ｒ４の間の破線が存在する時にはＸ４が存在せずそしてＲ４がＣＨ−アリールでありかつアリールが場合により１つ以上の位置がハロゲンで置換されていてもよく、Ｒ１が水素またはアリールから選択され、かつアリールが場合により１つ以上の位置がハロゲンで置換されていてもよく、Ｒ３が−ＳＯ２−ＮＨ−Ｚ２（Ｒ８）または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｚ３（Ｒ１０）であり、Ｒ８が場合により１つ以上の位置がアルコキシで置換されていてもよいアリールであり、Ｒ１０が場合により１個以上のハロゲン、アルキルまたはカルボニルアルコキシで置換されていてもよいアリールであり、Ｚ２がアルキルでありそしてＺ３が存在しないか或はアルキル（ここで、アルキルは場合により１個以上の位置がハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい）である式（Ｉａ）で表される化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体である。
【００３８】
本発明の一例は、Ｘ１Ｒ１、Ｘ３Ｒ３およびＸ４Ｒ４が依存して下記：
【００３９】
【表１】
【００４０】
から選択される式（Ｉ）で表される化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体である。
【００４１】
式（Ｉ）で表される化合物およびこれらの製薬学的に許容される形態物には下記から選択したそれらが含まれる：
【００４２】
【化５】
【００４３】
【化６】
【００４４】
【化７】
【００４５】
【化８】
【００４６】
定義
下記の用語を本明細書で用いる場合、これらに以下の意味を持たせる：
用語“アルキル”は、炭素原子数が１０以下の飽和分枝または直鎖の一価炭化水素基を意味する。アルキルには、典型的に、これらに限定するものでないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルなどが含まれる。
【００４７】
用語“低級アルキル”は、炭素原子数が４以下のアルキル基を意味する。結合点はアルキルまたは低級アルキルのいずれかの炭素原子上であり得、そしてさらなる置換基が存在する場合、置換基変項の場所はいずれかの炭素原子上であり得る。
【００４８】
用語“アルキレン”は、炭素原子数が１０以下の飽和分枝または直鎖の一価炭化水素連結基を意味し、ここで、この連結基は、２個の炭素原子の各々から水素原子が１個ずつ取り除かれることで生じる。アルキレンには、典型的に、これらに限定するものでないが、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ｎ−ブチレン、ｔ−ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレンなどが含まれる。用語“低級アルキレン”は炭素原子数が４以下のアルキレン連結基を意味する。結合点はアルキレンまたは低級アルキレンの炭素原子のいずれか上であり得、そしてさらなる置換基が存在する場合、置換基変項の場所はいずれかの炭素原子上であり得る。
【００４９】
用語“アルキリデン”は、隣接して位置する２個の炭素原子の間に形成された二重結合を少なくとも１個有する炭素原子数が１から１０のアルキレン連結基を意味し、ここで、前記二重結合は２個の炭素原子各々から水素原子が１個ずつ取り除かれることで生じる。原子は前記二重結合の回りでシス（Ｅ）またはトランス（Ｚ）配置のいずれかで配向している可能性がある。アルキリデンには、典型的に、これらに限定するものでないが、メチリデン、ビニリデン、プロピリデン、イソ−プロピリデン、メタリレン、アリリデン（２−プロペニリデン）、クロチレン（２−ブテニレン）、プレニレン（３−メチル−２−ブテニレン）などが含まれる。用語“低級アルキリデン”は炭素原子数が１から４の基または連結基を意味する。結合点はアルキリデンまたは低級アルキリデンの炭素原子のいずれか上であり得、そしてさらなる置換基が存在する場合、置換基変項の場所はいずれかの炭素原子上であり得る。
【００５０】
用語“アルコキシ”は、酸素原子を通して結合している炭素原子数が１０以下のアルキル、アルキレンまたはアルキリデン基を意味し、結合点は、親基上のヒドロキサイド置換基から水素原子が取り除かれることで形成される。用語“低級アルコキシ”は、炭素原子数が４以下のアルキル、アルキレンまたはアルキリデン基を意味する。低級アルコキシには、典型的に、これらに限定するものでないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなどが含まれる。さらなる置換基が存在する場合、置換基変項の場所はアルコキシのいずれかの炭素原子上であり得る。
【００５１】
用語“シクロアルキル”は、飽和または部分不飽和の単環式、多環式または橋状炭化水素環系基または連結基を意味する。炭素原子数が３から２０の環はＣ３−２０シクロアルキルで表示可能であり、炭素原子数が３から１２の環はＣ３−１２シクロアルキルで表示可能であり、炭素原子数が３から８の環はＣ３−８シクロアルキルで表示可能である、等々。
【００５２】
シクロアルキルには、典型的に、これらに限定するものでないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、インダニル、インデニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ベンゾシクロオ
クテニル、フルオレニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクテニル、ビシクロ［３．２．１］オクテニル、アダマンタニル、オクタヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−インデニル、オクタヒドロ−２，５−メタノ−ペンタレニル（またヘキサヒドロ−２，５−メタノ−ペンタレニルとも呼ばれる）などが含まれる。さらなる置換基が存在する場合、置換基変項の場所は環のいずれかの炭素原子上であり得る。
【００５３】
用語“ヘテロシクリル”は、少なくとも１個の環炭素原子がＮ、ＯまたはＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子に置き換わっている飽和、部分不飽和または不飽和の単環式、多環式または橋状炭化水素環系基または連結基を意味する。ヘテロシクリル環系には、更に、窒素原子である環員を４個以下の数で有する環系または窒素原子である環員の数が０から３で酸素または硫黄原子である環員の数が１の環系も含まれる。有効原子価が許容する場合、隣接して位置する環員がヘテロ原子であってもよい数は２以下であり、この場合、一方のヘテロ原子が窒素でありそしてもう一方がＮ、ＯまたはＳから選択される。ヘテロシクリル基は、１個の炭素もしくは窒素環原子から水素原子が１個取り除かれることで生じる。ヘテロシクリル連結基は、炭素または窒素環原子のいずれかの各々から水素原子が２個取り除かれることで生じる。
【００５４】
ヘテロシクリルには、典型的に、これらに限定するものでないが、フリル、チエニル、２Ｈ−ピロール、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリジニル、ピロリル、１，３−ジオキソラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、２−イミダゾリニル（また４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリルとも呼ばれる）、イミダゾリジニル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、２Ｈ−ピラン、４Ｈ−ピラン、ピリジニル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、チオモルホリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、アゼパニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタルジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、プテリジニル、キヌクリジニル、ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピニル、１，３−ベンゾジオキソリル（また１，３−メチレンジオキシフェニルとしても知られる）、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル（また１，４−エチレンジオキシフェニルとしても知られる）、ベンゾ−ジヒドロ−フリル、ベンゾ−テトラヒドロ−ピラニル、ベンゾ−ジヒドロ−チエニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ（ｂ）チエニル、５，６，７−トリヒドロ−４Ｈ−シクロヘキダ（ｂ）チエニル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ（ｂ）チエニル、２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチルなどが含まれる。
【００５５】
用語“アリール”は、炭素原子数が６、９、１０または１４の不飽和共役π電子単環式または多環式炭化水素環系基または連結基を意味する。アリール基は１個の炭素環原子から１個の水素原子が取り除かれることで生じる。アリーレン連結基は２個の炭素環原子の各々から２個の水素原子が取り除かれることで生じる。アリールには、典型的に、これらに限定するものでないが、フェニル、ナフタレニル、アズレニル、アントラセニルなどが含まれる。
【００５６】
用語“アミノ”は式−ＮＨ２で表される基を意味する。
【００５７】
用語“アミノアルキル”は式−ＮＨ−アルキルまたは−Ｎ（アルキル）２で表される基を意味する。
【００５８】
用語“アミノスルホニル”は式−ＳＯ２ＮＨ２で表される基を意味する。
【００５９】
用語“アリールアルコキシ”は式−Ｏ−アルキル−アリールで表される基を意味する。
【００６０】
用語“アリールオキシ”は式−Ｏ−アリールで表される基を意味する。
【００６１】
用語“カルバモイル”は式−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２で表される基を意味する。
【００６２】
用語“カルバモイルアルキル”は式−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２で表される基を意味する。
【００６３】
用語“カルボニルアルコキシ”は式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルで表される基を意味する。
【００６４】
用語“カルボキシ”は式−ＣＯＯＨまたは−ＣＯ２Ｈで表される基を意味する。
【００６５】
用語“ハロ”または“ハロゲン”は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【００６６】
用語“低級アルキル−アミノ”は、式−ＮＨ−アルキルまたは−Ｎ（アルキル）２で表される基を意味する。
【００６７】
用語“低級アルキル−アミノスルホニル”は、式−ＳＯ２ＮＨ−アルキルまたは−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２で表される基を意味する。
【００６８】
用語“低級アルキル−スルホニル”は、式−ＳＯ２−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２で表される基を意味する。
【００６９】
用語“置換”は、中心分子上の１個以上の水素原子が１個以上の基または連結基に置き換わっていることを意味し、ここで、定義として、連結基もまた更に置換される。当業者は、化学的に安定な中心分子がもたらされるように個々の基または連結基が水素原子に置き換わり得ることを最適に予測するであろう。
【００７０】
用語“依存して選択”は、１個以上の置換基変項が指定組み合わせで存在することを意味する（例えば表のリストに通常示す置換基の群）。
【００７１】
本発明の開示で用いる置換基の命名法は、当業者に良く知られている命名規則を用いることに由来する命名法である（例えば、ＩＵＰＡＣ）。
【００７２】
製薬学的形態物
本発明の化合物は製薬学的に許容される塩の形態で存在し得る。本発明の化合物の“製薬学的に許容される塩”を薬剤として用いる場合、これは無毒の酸／アニオンまたは塩基／カチオン塩形態物を指す。
【００７３】
本発明の化合物の適切な製薬学的に許容される塩には、例えば本発明に従う化合物の溶液を製薬学的に許容される酸、例えば塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、こはく酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸または燐酸などの溶液と一緒に混合することなどで生じ得る酸付加塩が含まれる。
【００７４】
更に、本発明の化合物が酸性部分を持つ場合、それらの適切な製薬学的に許容される塩には、アルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩など、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩など、および適切な有機配位子と一緒に生じる塩、例えば第四級アンモニウム塩などが含まれ得る。このように、代表的な製薬学的に許容される塩には下記が含まれる：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウム、カンシル酸塩（または樟脳スルホン酸塩）、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、パルミチン酸塩、燐酸塩／二燐酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、こはく酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩。
【００７５】
本発明は本発明の化合物のプロドラッグおよび代謝産物を本発明の範囲内に包含する。そのようなプロドラッグおよび代謝産物は一般に生体内で容易に活性化合物に変化し得る本化合物の機能的誘導体である。
【００７６】
従って、本発明の治療方法における用語“投与する”は、具体的に開示した化合物または特定の本化合物として具体的には開示しなかったが明らかに本発明の範囲内に含まれるであろう化合物またはこれのプロドラッグまたは代謝産物を用いて本明細書に記述する症候群、障害または病気を治療、改善または予防する手段を包含する。
【００７７】
用語“プロドラッグ”は、本発明の化合物（またはこれの塩）の機能的誘導体の製薬学的に許容される形態を意味し、このプロドラッグは、１）生体内で活性プロドラッグ成分に変化する比較的活性のある前駆体、２）生体内で活性プロドラッグ成分に変化する比較的不活性な前駆体、または３）生体内で利用可能になった後に治療的生物学的活性に貢献（即ち代謝産物として）する本化合物の活性が比較的低い成分であり得る。適切なプロドラッグ誘導体を選択および調製する通常の手順は、例えばＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編集の“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｕｒｇｓ”、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５などに記述されている。
【００７８】
用語“代謝産物”は、本発明の化合物（またはこれの塩）の代謝誘導体の製薬学的に許容される形態を意味し、この誘導体は、生体内で利用可能になった後に治療的生物学的活性に貢献する本化合物の活性が比較的低い成分である。
【００７９】
本発明は、化合物のいろいろな異性体およびこれらの混合物を包含する。用語“異性体”は、組成および分子量は同じであるが物理的および／または化学的特性が異なる化合物を指す。そのような物質が有する原子の数および種類は同じであるが、構造は異なる。その構造の差は構成の差（幾何異性体）または偏光面回転性の差（立体異性体）であり得る。
【００８０】
用語“立体異性体”は、構成は同じであるが原子の空間配置が異なる異性体を指す。鏡像異性体およびジアステレオマーは、不斉置換されている炭素原子がキラル中心として働く立体異性体である。用語“キラル”は、分子が鏡像に重なり合わないことを指し、これは、対称軸および面または中心が存在しないことを意味する。用語“鏡像異性体”は、互いに鏡像であるが重なり合わない１対の分子種の中の一方を指す。用語“ジアステレオマー”は、鏡像に関係しない立体異性体を指す。記号“Ｒ”および“Ｓ”は、不斉炭素原子１個または２個以上の回りの置換基の配置を表す。記号“Ｒ＊”および“Ｓ＊”は、不斉炭素原子１個または２個以上の回りの置換基の相対的配置を表す。
【００８１】
用語“ラセミ化合物”または“ラセミ混合物”は、２種類の鏡像異性体種が等モル量で存在する化合物を指し、この化合物は光学活性を示さない。用語“光学活性”は、キラル分子またはキラル分子の非ラセミ混合物が偏光面を回転させる度合を指す。
【００８２】
用語“幾何異性体”は、炭素−炭素二重結合、シクロアルキル環または橋状二環式系に関して置換基の原子の配向が異なる異性体を指す。炭素−炭素二重結合の各側に位置する置換基の原子（Ｈ以外）はＥまたはＺ配置であり得る。“Ｅ”（相対する側）または“椅子形”配置の場合の置換基は炭素−炭素二重結合に関して相対する側に位置し、“Ｚ”（同じ側）または“舟形”配置の場合の置換基は炭素−炭素二重結合に関して同じ側に配向している。炭素環式環と結合している置換基の原子（Ｈ以外）はシスまたはトランス配置であり得る。“シス”配置の場合の置換基は環の面に関して同じ側に位置し、“トランス”配置の場合の置換基は環の面に関して相対する側に位置する。“シス”と“トランス”種の混合物を有する化合物を“シス／トランス”と表示する。橋状二環式系と結合している置換基の原子（Ｈ以外）は“エンド”または“エキソ”配置であり得る。“エンド”配置の場合の置換基は残りの２個のブリッジの中の大きい方に向かうブリッジ（ブリッジヘッドではない）地点に結合しており、“エキソ”配置の場合の置換基は残りの２個のブリッジの中の小さい方に向かうブリッジ地点に結合している。
【００８３】
本発明の化合物を調製する時に用いるいろいろな置換立体異性体、幾何異性体およびこれらの混合物は商業的に入手可能であるか、商業的に入手可能な出発材料を用いて合成的に調製可能であるか、或は異性体混合物として調製した後に通常の当業者に良く知られている技術を用いて分割した異性体として得ることができると理解されるべきである。
【００８４】
異性体記述子“Ｒ”、“Ｓ”、“Ｓ＊”、“Ｒ＊”、“Ｅ”、“Ｚ”、“シス”、“トランス”、“エキソ”および“エンド”を本明細書に記述する場合、これらは、中心分子に関する原子配置を指しそしてそれらを文献（ＩＵＰＡＣ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｓｅｃｔｉｏｎ Ｅ）、Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．、１９７６、４５：１３−３０）に定義されている如く用いることを意図する。
【００８５】
本発明の化合物は異性体に特異的な合成を用いて個々の異性体として調製可能であるか或は異性体混合物から分割可能である。通常の分割技術には、光学的活性塩を用いて異性体対の各異性体の遊離塩基を生じさせ（続いて分別結晶化そして遊離塩基の再生を行い）、異性体対の各異性体のエステルまたはアミドを生じさせる（続いてクロマトグラフィーによる分離そしてキラル補助剤の除去を行う）か或は良く知られている調製用ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）またはキラルＨＰＬＣカラムを用いて出発材料または最終的化合物のいずれかの異性体混合物に分割を受けさせることが含まれる。
【００８６】
その上、本発明の化合物は１種以上の多形体または非晶質結晶形態も取り得、このように、それらも本発明の範囲内に包含させることを意図する。加うるに、本化合物の数種は水と一緒に溶媒和物（即ち水化物）または通常の有機溶媒と一緒に溶媒和物を形成する可能性があり、それらもまた本発明の範囲内に包含させることを意図する。
【００８７】
本発明の化合物を生じさせる過程のいずれかを行っている間に、関係する分子のいずれかが有する敏感または反応性基を保護する必要がありそして／またはその方が望ましい可能性がある。これは通常の保護基、例えばＪ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編集、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、１９７３およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ
Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、１９９１に記述されている如き保護基を用いて達成可能で
ある。このような保護基は当該技術分野で公知の方法を用いて後の便利な段階で除去可能である。
【００８８】
治療的使用
ＣＢ１およびＣＢ２カンナビノイド受容体はＧ蛋白質共役受容体（ＧＣＰＲ）ファミリー、即ち７回膜貫通ドメインのパターンが独特である受容体スーパーファミリーに属し、これはＮ型カルシウムチャンネルを阻害しそして／またはアデニレートシクラーゼを阻害することでＱ型カルシウムチャンネルを阻害する。ＣＢ１受容体はＣＮＳ内に存在し、主に記憶および運動に関連した脳領域、例えば海馬（記憶の貯蔵）、小脳（運動機能、姿勢および均衡の調整）、基底核（運動調節）、視床下部（体温調節、神経内分泌物放出、食欲）、脊髄（痛覚）、大脳皮質（嘔吐）および末梢領域、例えばリンパ器官（細胞媒介および先天性免疫）、血管平滑筋細胞（血圧）、消化管（食道および胃腸の運動を調節する管および食道、十二指腸、空腸、回腸および大腸における先天性抗炎症）、肺平滑筋細胞（気管支拡張）、眼毛様体（眼圧）などの中に発現する。
【００８９】
ＣＢ２受容体は主にリンパ組織（細胞媒介および先天性免疫）、末梢神経末端部（末梢神経系）、脾臓免疫細胞（免疫系の調節）および網膜（眼圧）内の末端に発現すると思われる。ＣＢ２ ｍＲＮＡはＣＮＳ内の小脳顆粒細胞（運動機能の調整）内に存在する。薬理学的および生理学的証拠はまた他のカンナビノイド受容体サブタイプが存在することも示唆しているが、それらはまだクローン化も特徴付けも成されていない。
【００９０】
ＣＢ受容体を活性化または阻害することによっていろいろな症候群、障害または病気を調節することができると思われるが、臨床的用途の可能な領域には、これらに限定するものでないが、食欲の調節、代謝の調節、糖尿病、緑内障関連眼圧の低下、社会的および気分障害の治療、発作関連障害の治療、薬物乱用障害の治療、学習、認識および記憶の向上、器官収縮および筋けいれんの制御、腸障害の治療、呼吸器障害の治療、自発運動または運動障害の治療、免疫および炎症障害の治療、細胞増殖の調節、疼痛管理における使用、神経保護薬としての使用などが含まれる。
【００９１】
従って、本発明の式（Ｉ）または（Ｉａ）で表される化合物を包含するカンナビノイド受容体モジュレーターは、カンナビノイド受容体媒介症候群、障害または病気の治療、改善または予防で用いるに有用であり、それらには、これらに限定するものでないが、食欲の調節、代謝の調節、糖尿病、緑内障関連眼圧、痛み、社会的および気分障害、発作関連障害、薬物乱用障害、学習、認識および／または記憶障害、腸障害、呼吸器障害、自発運動障害、運動障害、免疫障害または炎症障害、器官収縮および筋けいれんの制御、学習、認識および／または記憶の向上、細胞増殖の調節、神経保護作用の供与などが含まれる。
【００９２】
本発明は、カンナビノイド受容体媒介症候群、障害または病気の治療、改善または予防を必要としている被験体におけるそれを治療、改善または予防する方法に向けたものであり、これは、前記被験体に式（Ｉ）で表される化合物を有効な量で投与する段階を含んで成る。
【００９３】
本発明は、カンナビノイド受容体媒介症候群、障害または病気の治療、改善または予防を必要としている被験体におけるそれを治療、改善または予防する方法に向けたものであり、これは、前記被験体に式（Ｉａ）で表される化合物またはこれのプロドラッグ、代謝産物または組成物を有効な量で投与する段階を含んで成る。
【００９４】
本発明は、カンナビノイド受容体媒介症候群、障害または病気の治療、改善または予防を必要としている被験体におけるそれを治療、改善または予防する方法に向けたものであり、これは、前記被験体に式（Ｉ）で表される化合物および治療薬を有効な量で含有して
成る組み合わせ製品および／または治療薬を投与する段階を含んで成る。
【００９５】
本発明は、カンナビノイド受容体媒介症候群、障害または病気の治療、改善または予防を必要としている被験体におけるそれを治療、改善または予防する方法に向けたものであり、これは、前記被験体に式（Ｉａ）で表される化合物および治療薬を有効な量で含有して成る組み合わせ製品および／または治療薬を投与する段階を含んで成る。
【００９６】
本発明の組み合わせ製品および／または治療薬で用いることを意図する治療薬には、抗けいれん薬または避妊薬が含まれる。そのような抗けいれん薬には、これらに限定するものでないが、トピラメート、トピラメートの類似物、カルバマゼピン、バルプロ酸、ラモトリジン、ガバペンチン、フェニトインなどおよびこれらの混合物または製薬学的に許容される塩が含まれる。避妊薬には、これらに限定するものでないが、例えばプロゲスチンのみの避妊薬およびプロゲスチン成分とエストロゲン成分の両方を含有する避妊薬などが含まれる。本発明は、更に、前記避妊薬が経口避妊薬でありそして前記避妊薬が場合により葉酸成分を含有していてもよい製薬学的組成物も包含する。
【００９７】
本発明は、また、被験体に避妊を施す方法も包含し、これは、前記被験体に避妊薬および式（Ｉ）または（Ｉａ）で表されるＣＢ１受容体逆作動薬もしくは拮抗薬化合物を含有して成っていて当該被験体における喫煙衝動を低下させそして／または当該被験体の減量に役立つ組成物を投与する段階を含んで成る。
【００９８】
本発明は、ＣＢ受容体媒介症候群、障害または病気の治療、改善または予防に有用なカンナビノイド受容体モジュレーターを包含する。本発明の化合物またはこれの組成物がＣＢモジュレーターとして有用であることは本明細書に開示する方法に従って決定可能である。そのような使用の範囲には、複数のＣＢ受容体媒介症候群、障害または病気の治療、改善または予防が含まれる。
【００９９】
本発明は、また、ＣＢ受容体媒介症候群、障害または病気の治療、改善または予防を必要としている被験体におけるそれを治療、改善または予防する方法にも向けたものであり、ここで、前記症候群、障害または病気は、食欲、代謝、糖尿病、緑内障関連眼圧、社会的および気分障害、発作、薬物乱用、学習、認識または記憶、器官収縮または筋けいれん、腸障害、呼吸器障害、自発運動または運動障害、免疫および炎症障害、無秩序な細胞増殖、疼痛管理、神経保護作用などに関連している。
【０１００】
ＣＢ受容体モジュレーターとして用いるに適した式（Ｉ）または（Ｉａ）で表される化合物には、ＣＢ受容体結合活性に関する平均阻害定数（ＩＣ５０）が約５０μＭから約０．０１ｎＭの範囲、約２５μＭから約０．０１ｎＭの範囲、約１５μＭから約０．０１ｎＭの範囲、約１０μＭから約０．０１ｎＭの範囲、約１μＭから約０．０１ｎＭの範囲、約８００ｎＭから約０．０１ｎＭの範囲、約２００ｎＭから約０．０１ｎＭの範囲、約１００ｎＭから約０．０１ｎＭの範囲、約８０ｎＭから約０．０１ｎＭの範囲、約２０ｎＭから約０．０１ｎＭの範囲、約１０ｎＭから約０．１ｎＭの範囲、または約０．１ｎＭの化合物が含まれる。
【０１０１】
本発明のＣＢ受容体モジュレーターとして用いるに適した式（Ｉ）または（Ｉａ）で表される化合物には、ＣＢ１作動薬結合活性に関するＣＢ１作動薬ＩＣ５０が約５０μＭから約０．０１ｎＭの範囲、約２５μＭから約０．０１ｎＭの範囲、約１５μＭから約０．０１ｎＭの範囲、約１０μＭから約０．０１ｎＭの範囲、約１μＭから約０．０１ｎＭの範囲、約８００ｎＭから約０．０１ｎＭの範囲、約２００ｎＭから約０．０１ｎＭの範囲、約１００ｎＭから約０．０１ｎＭの範囲、約８０ｎＭから約０．０１ｎＭの範囲、約２０ｎＭから約０．０１ｎＭの範囲、約１０ｎＭから約０．１ｎＭの範囲、または約０．１
ｎＭの化合物が含まれる。
【０１０２】
本発明のＣＢ受容体モジュレーターとして用いるに適した式（Ｉ）または（Ｉａ）で表される化合物には、ＣＢ１拮抗薬結合活性に関するＣＢ１拮抗薬ＩＣ５０が約５０μＭから約０．０１ｎＭの範囲、約２５μＭから約０．０１ｎＭの範囲、約１５μＭから約０．０１ｎＭの範囲、約１０μＭから約０．０１ｎＭの範囲、約１μＭから約０．０１ｎＭの範囲、約８００ｎＭから約０．０１ｎＭの範囲、約２００ｎＭから約０．０１ｎＭの範囲、約１００ｎＭから約０．０１ｎＭの範囲、約８０ｎＭから約０．０１ｎＭの範囲、約２０ｎＭから約０．０１ｎＭの範囲、約１０ｎＭから約０．１ｎＭの範囲、または約０．１ｎＭの化合物が含まれる。
【０１０３】
本発明のＣＢ受容体モジュレーターとして用いるに適した式（Ｉ）または（Ｉａ）で表される化合物には、ＣＢ１逆作動薬結合活性に関するＣＢ１逆作動薬ＩＣ５０が約５０μＭから約０．０１ｎＭの範囲、約２５μＭから約０．０１ｎＭの範囲、約１５μＭから約０．０１ｎＭの範囲、約１０μＭから約０．０１ｎＭの範囲、約１μＭから約０．０１ｎＭの範囲、約８００ｎＭから約０．０１ｎＭの範囲、約２００ｎＭから約０．０１ｎＭの範囲、約１００ｎＭから約０．０１ｎＭの範囲、約８０ｎＭから約０．０１ｎＭの範囲、約２０ｎＭから約０．０１ｎＭの範囲、約１０ｎＭから約０．１ｎＭの範囲、または約０．１ｎＭの化合物が含まれる。
【０１０４】
本発明のＣＢ受容体モジュレーターとして用いるに適した式（Ｉ）または（Ｉａ）で表される化合物には、ＣＢ２作動薬結合活性に関するＣＢ２作動薬ＩＣ５０が約５０μＭから約０．０１ｎＭの範囲、約２５μＭから約０．０１ｎＭの範囲、約１５μＭから約０．０１ｎＭの範囲、約１０μＭから約０．０１ｎＭの範囲、約１μＭから約０．０１ｎＭの範囲、約８００ｎＭから約０．０１ｎＭの範囲、約２００ｎＭから約０．０１ｎＭの範囲、約１００ｎＭから約０．０１ｎＭの範囲、約８０ｎＭから約０．０１ｎＭの範囲、約２０ｎＭから約０．０１ｎＭの範囲、約１０ｎＭから約０．１ｎＭの範囲、または約０．１ｎＭの化合物が含まれる。
【０１０５】
本発明のＣＢ受容体モジュレーターとして用いるに適した式（Ｉ）または（Ｉａ）で表される化合物には、ＣＢ２拮抗薬結合活性に関するＣＢ２拮抗薬ＩＣ５０が約５０μＭから約０．０１ｎＭの範囲、約２５μＭから約０．０１ｎＭの範囲、約１５μＭから約０．０１ｎＭの範囲、約１０μＭから約０．０１ｎＭの範囲、約１μＭから約０．０１ｎＭの範囲、約８００ｎＭから約０．０１ｎＭの範囲、約２００ｎＭから約０．０１ｎＭの範囲、約１００ｎＭから約０．０１ｎＭの範囲、約８０ｎＭから約０．０１ｎＭの範囲、約２０ｎＭから約０．０１ｎＭの範囲、約１０ｎＭから約０．１ｎＭの範囲、または約０．１ｎＭの化合物が含まれる。
【０１０６】
本発明のＣＢ受容体モジュレーターとして用いるに適した式（Ｉ）または（Ｉａ）で表される化合物には、ＣＢ２逆作動薬結合活性に関するＣＢ２逆作動薬ＩＣ５０が約５０μＭから約０．０１ｎＭの範囲、約２５μＭから約０．０１ｎＭの範囲、約１５μＭから約０．０１ｎＭの範囲、約１０μＭから約０．０１ｎＭの範囲、約１μＭから約０．０１ｎＭの範囲、約８００ｎＭから約０．０１ｎＭの範囲、約２００ｎＭから約０．０１ｎＭの範囲、約１００ｎＭから約０．０１ｎＭの範囲、約８０ｎＭから約０．０１ｎＭの範囲、約２０ｎＭから約０．０１ｎＭの範囲、約１０ｎＭから約０．１ｎＭの範囲、または約０．１ｎＭの化合物が含まれる。
【０１０７】
用語“カンナビノイド受容体”は、本発明のカンナビノイドモジュレーター化合物が結合し得る種類のカンナビノイド受容体の公知または今までに知られていないサブタイプのいずれか１つ、特にＣＢ１受容体およびＣＢ２受容体から成る群から選択されるカンナビ
ノイド受容体を指す。用語“モジュレーター“は、更に、本発明の化合物をＣＢ受容体作動薬、拮抗薬または逆作動薬として用いることを指す。
【０１０８】
本発明は、ＣＢ受容体媒介症候群、障害または病気の治療、改善または予防を必要としている被験体におけるそれを治療、改善または予防する方法を包含し、この方法は、前記被験体に本発明の化合物またはこれの組成物を有効な量で投与する段階を含んで成り、ここで、カンナビノイド受容体はＣＢ１またはＣＢ２受容体であり、そして本化合物は前記受容体の作動薬、拮抗薬または逆作動薬である。
【０１０９】
本発明は、ＣＢ受容体媒介症候群、障害または病気の治療、改善または予防を必要としている被験体におけるそれを治療、改善または予防する方法を包含し、この方法は、前記被験体に本発明の化合物またはこれの組成物を治療薬、例えば抗けいれん約または避妊薬などと一緒に組み合わせ製品および／または治療薬として有効な量で投与する段階を含んで成り、ここで、カンナビノイド受容体はＣＢ１またはＣＢ２受容体であり、そして本化合物は前記受容体の作動薬、拮抗薬または逆作動薬である。
【０１１０】
組み合わせ製品および／または治療薬で用いるに適した避妊薬を経口避妊薬に限定するものでなく、それにまた他の通常利用可能な避妊薬、例えば経皮、注射または移植などで投与されるそれらも包含させると理解されるべきである。
【０１１１】
更に明記する場合を除き、“組み合わせ製品および／または治療薬”は式（Ｉ）または（Ｉａ）で表される化合物と１種以上の治療薬を含有して成る製薬学的組成物を意味する。式（Ｉ）または（Ｉａ）で表される化合物と１種以上の治療薬の投薬量をそれらが組み合わせた時に有効な量を達成するように調整する。
【０１１２】
本明細書で用いる如き用語“被験体”は、治療、観察または実験の対象でありかつＣＢ受容体媒介症候群、障害または病気を発症する危険性のある（または発症し易い）患者を指し、これは動物、好適には哺乳動物、最も好適にはヒトであり得る。
【０１１３】
用語“投与”は、本発明の方法に応じて解釈されるべきである。そのような方法には、本発明の組成物または薬剤を治療過程中のいろいろな時または組み合わせ形態の時には製品として同時に有効な量で治療的または予防的に投与することを包含する。
【０１１４】
予防的投与を実施する時期はＣＢ受容体媒介症候群、障害または病気に特徴的な症状が現れる前であってもよく、その結果として、その症候群、障害または病気を治療するか、改善するか、予防するかまたは他の様式で進行を遅らせる。更に、本発明の方法は当業者が用いる治療的もしくは予防的な処置療法の全部を包含すると理解されるべきである。
【０１１５】
用語“有効な量”は、研究者、獣医、医者または他の臨床医が探求している活性化合物または薬剤が組織、系、動物またはヒトに生物学的または医薬的反応（治療すべき症候群、障害または病気の症状の軽減を包含）を引き出す量を指す。本発明の化合物の有効な量は約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日から約３００ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０１１６】
本発明が式（Ｉ）で表される化合物と抗けいれん薬または避妊薬の組み合わせを投与することを意図する場合の用語“有効な量”は、薬剤を一緒にした時の組み合わせ効果が所望の生物学的または医薬的反応を引き出す組み合わせた量を意味する。
【０１１７】
当業者が理解するであろうように、その組み合わせ製品を構成する成分の有効な量を個別に最適に組み合わせることができかつそれらを組み合わせることで当該組み合わせ製品の成分を単独で用いた時にもたらされるであろう病状軽減よりも高い病状軽減をもたらす
相乗的結果を達成することができる。
【０１１８】
例えば、式（Ｉ）で表される化合物とトピラメートを投与することを包含する組み合わせ製品および／または治療薬の有効な量は、式（Ｉ）で表される化合物およびトピラメートを一緒にまたは逐次的に用いた時に有効な組み合わせ効果をもたらすそれらの量であろう。その上、当業者は、組み合わせ製品および／または治療薬を有効な量で用いる場合の式（Ｉ）で表される化合物の量および／または抗けいれん薬（例えばトピラメート）の量はこの上に示した例の場合と同様に個別に有効な量であってもよいか或は有効な量でなくてもよいことも認識するであろう。
【０１１９】
本発明が組み合わせ製品および／または治療薬の投与に向けたものである場合、本化合物と抗けいれん薬または避妊薬を適切な任意手段で同時、逐次的または単一の製薬学的組成物として共投与してもよい。本化合物１種または２種以上と抗けいれん薬または避妊薬成分を個別に投与する場合、１日に投与する各化合物１種または２種以上の投薬回数は必ずしも同じでなくてもよく、例えば一方の化合物が示す作用期間の方が長い場合などでは同じでなくてもよく、従って、投与頻度を少なくする。
【０１２０】
式（Ｉ）で表される化合物１種または２種以上と抗けいれん薬１種または２種以上または避妊薬１種または２種以上を同じまたは異なる投薬経路で投与してもよい。式（Ｉ）で表される化合物１種または２種以上と抗けいれん薬１種または２種以上または避妊薬１種または２種以上を同じまたは異なる投与経路で投与してもよい。
【０１２１】
投与方法の適切な例は経口、静脈内（ｉｖ）、吸入内（ｉｍ）および皮下（ｓｃ）である。また、化合物を神経系に直接投与することも可能であり、それには、これらに限定するものでないが、脳内、心室内、脳室内、髄腔内、嚢内、脊髄内および／または頭蓋内または脊髄内針および／またはカテーテル（ポンプ装置の使用有り無し）を用いた送達による脊髄周囲投与経路が含まれる。
【０１２２】
式（Ｉ）で表される化合物１種または２種以上と抗けいれん薬１種または２種以上または避妊薬１種または２種以上を同時または交互療法に従って治療過程中の同じまたは異なる時間にか、分割してか或は単一形態で同時に投与してもよい。
【０１２３】
当業者は最適な投与量を容易に決定することができ、これは使用する個々の化合物、投与様式、および製剤の濃度および病気状態の進行度合に伴って変わるであろう。加うるに、治療すべき個々の患者に関連した要因によって結果として投薬量を調節する必要もあり、そのような要因には、患者の性、年齢、体重、食事、投与時間および付随する病気が含まれる。
【０１２４】
用語“ＣＢ受容体媒介症候群、障害または病気”は、不快または有機体に期待される寿命の低下をもたらすようにＣＢ受容体が媒介する生物学的反応に関連した症候群、障害または病気を指す。
【０１２５】
ＣＢ受容体媒介症候群、障害または病気は動物およびヒトの両方に起こり得、それらには食欲、代謝、糖尿病、肥満、緑内障関連眼圧、社会的、気分、発作、薬物乱用、学習、認識、記憶、器官収縮、筋けいれん、腸、呼吸器、自発運動、運動、免疫、炎症、細胞増殖、痛みまたは神経変性に関連した症候群、障害または病気が含まれる。
【０１２６】
食欲関連症候群、障害または病気には、肥満、体重過剰状態、拒食症、過食症、悪液質、食欲無調節などが含まれる。
【０１２７】
肥満関連症候群、障害または病気には、遺伝、食事、食物摂取量、代謝関性症候群、障害または病気、視床下部性障害または病気、加齢、活動低下、異常脂肪質量分布、異常脂肪画分分布などの結果として生じる肥満が含まれる。
【０１２８】
代謝関連症候群、障害または病気には、代謝症候群、脂質異常症、高血圧、糖尿病、インスリン感受性もしくは耐性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、肝腫大、脂肪症、異常アラニンアミノトランスフェラーゼレベル、炎症、アテローム性動脈硬化症などが含まれる。
【０１２９】
糖尿病関連症候群、障害または病気には、糖調節異常、インスリン耐性、耐糖能異常、高インスリン血症、脂質異常症、高血圧、肥満などが含まれる。
【０１３０】
２型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病）は、糖調節異常およびインスリン耐性の結果として慢性の長期医学的合併症を青年および成年の両方にもたらすことで眼、腎臓、神経および血管に影響を与えかつ盲目、最終段階の腎疾患、心筋梗塞または手足切断をもたらす可能性のある代謝障害（即ち代謝関連症候群、障害または病気）である。糖調節異常には、インスリンを充分な量で産生することができないこと（異常インスリン分泌）およびインスリンを有効に用いることができないこと（標的器官および組織におけるインスリン作用に対する抵抗）が含まれる。２型糖尿病に苦しんでいる人は関連したインスリン欠乏を示す。即ち、そのような人では、血漿中インスリン濃度が絶対的意味で正常から高いが、存在する血漿中糖濃度で予測される濃度よりも低い。
【０１３１】
２型糖尿病は下記の臨床的兆候および症状で特徴づけられる：持続的に高い血漿中糖濃度または高血糖、多尿症、多渇症および／または多食症、慢性的微小血管合併症、例えば網膜症、腎症および神経障害など、および大血管合併症、例えば高脂血症および高血圧など。そのような微小および大血管合併症によって盲目、最終段階の腎疾患、手足切断および心筋梗塞がもたらされる可能性がある。
【０１３２】
インスリン抵抗症候群（ＩＲＳ）（またＸ症候群、代謝症候群またはＸ代謝症候群とも呼ばれる）は、２型糖尿病および心疾患を発症する危険因子を示す障害であり、それには、耐糖能異常、高インスリン血症、インスリン耐性、脂質異常（例えば高トリグリセリド、低ＨＤＬ−コレステロールなど）、高血圧および肥満が含まれる。
【０１３３】
社会的または気分関連症候群、障害または病気には、鬱病、不安、精神病、社会的感情障害または認識障害などが含まれる。
【０１３４】
薬物乱用関連症候群、障害または病気には、薬物乱用、薬物離脱、アルコール中毒、アルコール離脱、ニコチン離脱、コカイン中毒、コカイン離脱、ヘロイン中毒、ヘロイン離脱などが含まれる。
【０１３５】
学習、認識または記憶関連症候群、障害または病気には、記憶喪失または加齢、病気、薬剤の副作用（有害事象）の結果として起こる障害が含まれる。
【０１３６】
筋けいれん症候群、障害または病気には、多発性硬化症、脳性麻痺などが含まれる。
【０１３７】
自発運動および運動症候群、障害または病気には、脳卒中、パーキンソン病、多発性硬化症、てんかんなどが含まれる。
【０１３８】
腸関連症候群、障害または病気には、腸運動不全関連障害（痛み、下痢または便秘に付随するか或は付随しない）、過敏性腸症候群（および他の形態の腸運動不全など）、炎症
性腸疾患（例えば潰瘍性大腸炎、クローン病など）およびセリアック病が含まれる。
【０１３９】
本発明の一例には、痛みを伴うか或は伴わない炎症に関連した腸関連症候群、障害または病気、例えば炎症性腸疾患、手術、外傷または外傷の結果としてもたらされる後遺症、腹腔内炎症、基底肺炎（ｂａｓａｌ ｐｎｅｕｍｏｎｉａ）、心筋梗塞、代謝障害またはこれらの任意組み合わせのいずれかから生じる炎症に関連した腸運動障害などが含まれる。
【０１４０】
痛みを伴うか或は伴わない炎症に関連した本発明の腸関連症候群、障害または病気の例には、炎症性腸疾患、例えば潰瘍性大腸炎、クローン病またはセリアック病などが含まれる。手術によって生じる炎症に関連した腸運動障害には、腹部手術、移植手術、腸切除、整形手術、心臓血管手術または婦人科手術が含まれる。外傷には転倒、車の事故または人的暴力が含まれる。外傷の結果としてもたらされる後遺症には手足骨折、肋骨骨折、脊椎骨折、胸部傷害、虚血または後腹膜犠牲（ｒｅｔｒｏｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ ｈｅｃａｔｏｍｂ）が含まれる。腹腔内炎症には腹腔内敗血症、急性虫垂炎、胆嚢炎、膵炎または尿管疝痛が含まれる。
【０１４１】
呼吸関連症候群、障害または病気には、慢性閉塞性肺疾患、気腫、喘息、気管支炎などが含まれる。
【０１４２】
免疫または炎症関連症候群、障害または病気には、アレルギー、関節リウマチ、皮膚炎、自己免疫病、免疫不全、慢性神経障害性痛などが含まれる。
【０１４３】
細胞増殖関連症候群、障害または病気には、哺乳動物細胞増殖異常調節、乳癌細胞増殖、前立腺癌細胞増殖などが含まれる。
【０１４４】
痛み関連症候群、障害または病気には、中枢および末梢路媒介痛、骨および関節の痛み、片頭痛関連痛、癌痛、生理痛、陣痛などが含まれる。
【０１４５】
神経変性関連症候群、障害または病気には、パーキンソン病、多発性硬化症、てんかん、虚血または外傷による頭または脳傷害に付随する二次的な生化学的傷害、脳炎症、眼傷害または脳卒中などが含まれる。
【０１４６】
本発明は、カンナビノイド受容体作動薬によって調節される症候群、障害または病気の治療、改善または予防を必要としている被験体におけるそれを治療、改善または予防する方法を包含し、この方法は、前記被験体に本発明のカンナビノイド作動薬化合物またはこれの組成物を有効な量で投与する段階を含んで成る。
【０１４７】
本発明は、カンナビノイド受容体作動薬によって調節される症候群、障害または病気の治療、改善または予防を必要としている被験体におけるそれを治療、改善または予防する方法を包含し、この方法は、前記被験体に本発明のカンナビノイド作動薬化合物またはこれの組成物を抗けいれん薬と一緒に組み合わせ製品および／または治療薬として有効な量で投与する段階を含んで成る。
【０１４８】
本発明は、カンナビノイド受容体逆作動薬によって調節される症候群、障害または病気の治療、改善または予防を必要としている被験体におけるそれを治療、改善または予防する方法を包含し、この方法は、前記被験体に本発明のカンナビノイド逆作動薬化合物またはこれの組成物を有効な量で投与する段階を含んで成る。
【０１４９】
本発明は、カンナビノイド受容体逆作動薬によって調節される症候群、障害または病気
の治療、改善または予防を必要としている被験体におけるそれを治療、改善または予防する方法を包含し、この方法は、前記被験体に本発明のカンナビノイド逆作動薬化合物またはこれの組成物を抗けいれん薬と一緒に組み合わせ製品および／または治療薬として有効な量で投与する段階を含んで成る。
【０１５０】
本発明は、カンナビノイド受容体逆作動薬によって調節される症候群、障害または病気の治療、改善または予防を必要としている被験体におけるそれを治療、改善または予防する方法を包含し、この方法は、前記被験体に本発明のカンナビノイド逆作動薬化合物またはこれの組成物を１種以上の避妊薬と一緒に組み合わせ製品および／または治療薬として有効な量で投与する段階を含んで成る。
【０１５１】
本発明は、カンナビノイド受容体拮抗薬によって調節される症候群、障害または病気の治療、改善または予防を必要としている被験体におけるそれを治療、改善または予防する方法を包含し、この方法は、前記被験体に本発明のカンナビノイド拮抗薬化合物またはこれの組成物を有効な量で投与する段階を含んで成る。
【０１５２】
本発明は、カンナビノイド受容体拮抗薬によって調節される症候群、障害または病気の治療、改善または予防を必要としている被験体におけるそれを治療、改善または予防する方法を包含し、この方法は、前記被験体に本発明のカンナビノイド拮抗薬化合物またはこれの組成物を抗けいれん薬と一緒に組み合わせ製品および／または治療薬として有効な量で投与する段階を含んで成る。
【０１５３】
本発明は、カンナビノイド受容体拮抗薬によって調節される症候群、障害または病気の治療、改善または予防を必要としている被験体におけるそれを治療、改善または予防する方法を包含し、この方法は、前記被験体に本発明のカンナビノイド拮抗薬化合物またはこれの組成物を１種以上の避妊薬と一緒に組み合わせ製品および／または治療薬として治療的または予防的に有効な量で投与する段階を含んで成る。
【０１５４】
本発明は、ＣＢ１受容体作動薬によって調節される症候群、障害または病気の治療、改善または予防を必要としている被験体におけるそれを治療、改善または予防する方法を包含し、この方法は、前記被験体に本発明のＣＢ１作動薬化合物またはこれの組成物を有効な量で投与する段階を含んで成る。
【０１５５】
本発明は、ＣＢ１受容体作動薬によって調節される症候群、障害または病気の治療、改善または予防を必要としている被験体におけるそれを治療、改善または予防する方法を包含し、この方法は、前記被験体に本発明のＣＢ１作動薬化合物またはこれの組成物を抗けいれん薬と一緒に組み合わせ製品および／または治療薬として有効な量で投与する段階を含んで成る。
【０１５６】
本発明は、ＣＢ１受容体逆作動薬によって調節される症候群、障害または病気の治療、改善または予防を必要としている被験体におけるそれを治療、改善または予防する方法を包含し、この方法は、前記被験体に本発明のＣＢ１逆作動薬化合物またはこれの組成物を有効な量で投与する段階を含んで成る。
【０１５７】
本発明は、ＣＢ１受容体逆作動薬によって調節される症候群、障害または病気の治療、改善または予防を必要としている被験体におけるそれを治療、改善または予防する方法を包含し、この方法は、前記被験体に本発明のＣＢ１逆作動薬化合物またはこれの組成物を抗けいれん薬と一緒に組み合わせ製品および／または治療薬として有効な量で投与する段階を含んで成る。
【０１５８】
本発明は、ＣＢ１受容体逆作動薬によって調節される症候群、障害または病気の治療、改善または予防を必要としている被験体におけるそれを治療、改善または予防する方法を包含し、この方法は、前記被験体に本発明のＣＢ１逆作動薬化合物またはこれの組成物を１種以上の避妊薬と一緒に組み合わせ製品および／または治療薬として有効な量で投与する段階を含んで成る。
【０１５９】
本発明は、ＣＢ１受容体逆作動薬によって調節される食欲関連肥満または代謝関連症候群、障害または病気の治療、改善または予防を必要としている被験体におけるそれを治療、改善または予防する方法を包含し、この方法は、前記被験体に本発明のＣＢ１逆作動薬化合物またはこれの組成物を有効な量で投与する段階を含んで成る。
【０１６０】
本発明は、ＣＢ１受容体逆作動薬によって調節される食欲関連肥満または代謝関連症候群、障害または病気の治療、改善または予防を必要としている被験体におけるそれを治療、改善または予防する方法を包含し、この方法は、前記被験体に本発明のＣＢ１逆作動薬化合物またはこれの組成物を抗けいれん薬と一緒に組み合わせ製品および／または治療薬として有効な量で投与する段階を含んで成る。
【０１６１】
本発明は、ＣＢ１受容体逆作動薬によって調節される食欲関連肥満または代謝関連症候群、障害または病気の治療、改善または予防を必要としている被験体におけるそれを治療、改善または予防する方法を包含し、この方法は、前記被験体に本発明のＣＢ１逆作動薬化合物またはこれの組成物を１種以上の避妊薬と一緒に組み合わせ製品および／または治療薬として有効な量で投与する段階を含んで成る。
【０１６２】
食欲関連症候群、障害または病気には、肥満、体重過剰状態、拒食症、過食症、悪液質、食欲無調節などが含まれる。
【０１６３】
肥満関連症候群、障害または病気には、遺伝、食事、食物摂取量、代謝関性症候群、障害または病気、視床下部性障害または病気、加齢、活動低下、異常脂肪質量分布、異常脂肪画分分布などの結果として生じる肥満が含まれる。
【０１６４】
代謝関連症候群、障害または病気には、代謝症候群、脂質異常症、高血圧、糖尿病、インスリン感受性もしくは抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、肝腫大、脂肪症、異常アラニンアミノトランスフェラーゼレベル、炎症、アテローム性動脈硬化症などが含まれる。
【０１６５】
本発明は、ＣＢ１受容体拮抗薬によって調節される症候群、障害または病気の治療、改善または予防を必要としている被験体におけるそれを治療、改善または予防する方法を包含し、この方法は、前記被験体に本発明のＣＢ１拮抗薬化合物またはこれの組成物を有効な量で投与する段階を含んで成る。
【０１６６】
本発明は、ＣＢ１受容体拮抗薬によって調節される症候群、障害または病気の治療、改善または予防を必要としている被験体におけるそれを治療、改善または予防する方法を包含し、この方法は、前記被験体に本発明のＣＢ１拮抗薬化合物またはこれの組成物を抗けいれん薬と一緒に組み合わせ製品および／または治療薬として有効な量で投与する段階を含んで成る。
【０１６７】
本発明は、ＣＢ１受容体拮抗薬によって調節される症候群、障害または病気の治療、改善または予防を必要としている被験体におけるそれを治療、改善または予防する方法を包含し、この方法は、前記被験体に本発明のＣＢ１拮抗薬化合物またはこれの組成物を１種以上の避妊薬と一緒に組み合わせ製品および／または治療薬として有効な量で投与する段
階を含んで成る。
【０１６８】
本発明は、ＣＢ２受容体作動薬によって調節される症候群、障害または病気の治療、改善または予防を必要としている被験体におけるそれを治療、改善または予防する方法を包含し、この方法は、前記被験体に本発明のＣＢ２作動薬化合物またはこれの組成物を有効な量で投与する段階を含んで成る。
【０１６９】
本発明は、ＣＢ２受容体作動薬によって調節される症候群、障害または病気の治療、改善または予防を必要としている被験体におけるそれを治療、改善または予防する方法を包含し、この方法は、前記被験体に本発明のＣＢ２作動薬化合物またはこれの組成物を抗けいれん薬と一緒に組み合わせ製品および／または治療薬として有効な量で投与する段階を含んで成る。
【０１７０】
本発明は、ＣＢ２受容体逆作動薬によって調節される症候群、障害または病気の治療、改善または予防を必要としている被験体におけるそれを治療、改善または予防する方法を包含し、この方法は、前記被験体に本発明のＣＢ２逆作動薬化合物またはこれの組成物を有効な量で投与する段階を含んで成る。
【０１７１】
本発明は、ＣＢ２受容体逆作動薬によって調節される症候群、障害または病気の治療、改善または予防を必要としている被験体におけるそれを治療、改善または予防する方法を包含し、この方法は、前記被験体に本発明のＣＢ２逆作動薬化合物またはこれの組成物を抗けいれん薬と一緒に組み合わせ製品および／または治療薬として有効な量で投与する段階を含んで成る。
【０１７２】
本発明は、ＣＢ２受容体拮抗薬によって調節される症候群、障害または病気の治療、改善または予防を必要としている被験体におけるそれを治療、改善または予防する方法を包含し、この方法は、前記被験体に本発明のＣＢ２拮抗薬化合物またはこれの組成物を有効な量で投与する段階を含んで成る。
【０１７３】
本発明は、ＣＢ２受容体拮抗薬によって調節される症候群、障害または病気の治療、改善または予防を必要としている被験体におけるそれを治療、改善または予防する方法を包含し、この方法は、前記被験体に本発明のＣＢ２拮抗薬化合物またはこれの組成物を抗けいれん薬と一緒に組み合わせ製品および／または治療薬として有効な量で投与する段階を含んで成る。
【０１７４】
本発明は、代謝関連症候群、障害または病気、食欲関連症候群、障害または病気、糖尿病関連症候群、障害または病気、肥満関連症候群、障害または病気または学習、認識または記憶関連症候群、障害または病気の治療、改善または予防を必要としている被験体におけるそれを治療、改善または予防する方法を包含し、この方法は、前記被験体に本発明の化合物またはこれの組成物を有効な量で投与する段階を含んで成る。
【０１７５】
本発明は、代謝関連症候群、障害または病気、食欲関連症候群、障害または病気、糖尿病関連症候群、障害または病気、肥満関連症候群、障害または病気または学習、認識または記憶関連症候群、障害または病気の治療、改善または予防を必要としている被験体におけるそれを治療、改善または予防する方法を包含し、この方法は、前記被験体に本発明の化合物またはこれの組成物を抗けいれん薬との組み合わせ製品および／または治療薬として有効な量で投与する段階を含んで成る。
【０１７６】
本発明は、本発明の化合物と任意の製薬学的に許容される担体の混合物を含有して成る製薬学的組成物もしくは製剤を包含する。
【０１７７】
本発明は、本発明の２種以上の化合物と任意の製薬学的に許容される担体の混合物を含有して成る製薬学的組成物もしくは製剤を包含する。
【０１７８】
本発明は、また、式（Ｉ）で表される化合物と抗けいれん薬と任意の製薬学的に許容される担体の混合物を含有して成る製薬学的組成物もしくは製剤も包含する。
【０１７９】
そのような製薬学的組成物は、特に、代謝関連症候群、障害または病気、食欲関連症候群、障害または病気、糖尿病関連症候群、障害または病気、肥満関連症候群、障害または病気または学習、認識または記憶関連症候群、障害または病気に苦しんでいる被験体を治療する目的で用いるに有用である。
【０１８０】
式（Ｉ）または（Ｉａ）で表される化合物と組み合わせて本発明の方法および組成物で用いるに有用な抗けいれん薬には、これらに限定するものでないが、トピラメート、トピラメート類似物、カルバマゼピン、バルプロ酸、ラモトリジン、ガバペンチン、フェニトインなどおよびこれらの混合物または製薬学的に許容される塩が含まれる。
【０１８１】
トピラメート、即ち２，３：４，５−ビス−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−s−Ｄ−フラクトピラノーススルファメートは、単純および複雑部分てんかんにかかっている患者における発作および原発性または続発性全身発作にかかっている患者における発作を治療する目的で米国、ヨーロッパおよび世界中の他の大部分の市場で現在市販されている。トピラメートは経口投与用の活性薬剤含有量が２５ｍｇ、１００ｍｇまたは２００ｍｇの円形錠剤として現在入手可能でありかつ経口投与用の１５ｍｇおよび２５ｍｇのスプリンクルカプセル（ｓｐｒｉｎｋｌｅ ｃａｐｓｕｌｅｓ）としてホールカプセル（ｗｈｏｌｅ
ｃａｐｓｕｌｅｓ）または開放型（ｏｐｅｎｅｄ）としておよびスプリンクルドオンツーソフトフード（ｓｐｒｉｎｋｌｅｄ ｏｎｔｏ ｓｏｆｔ ｆｏｏｄ）の状態で現在入手可能である。米国特許第４，５１３，００６号（引用することによって本明細書に組み入れられる）に、トピラメートおよびトピラメート類似物、それらの製造およびそれらをてんかんの治療で用いることが開示されている。加うるに、トピラメートの製造をまた米国特許第５，２４２，９４２号および５，３８４，３２７号（これらは引用することによって本明細書に組み入れら）に開示されている方法を用いて実施することも可能である。本明細書で用いる如き用語“トピラメート類似物”は、式（Ｉ）で表されるスルファメート化合物を指し、これらは米国特許第４，５１３，００６号に開示されている（例えば米国特許第４，５１３，００６号のコラム１の３６−６５行を参照）。
【０１８２】
本発明の方法でトピラメート（またはトピラメート類似物）を式（Ｉ）または（Ｉａ）で表される化合物と組み合わせて用いる場合、それを１日当たり約１０から約１０００ｍｇの範囲、好適には１日当たり約１０から約６５０ｍｇの範囲、より好適には約１５から約３２５ｍｇの範囲の量で日に１または２回投与してもよい。
【０１８３】
カルバマゼピン、即ち５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドは抗けいれん薬および三叉神経痛用の特定の鎮痛薬であり、これは経口投与用の１００ｍｇのチュアブル錠、２００ｍｇの錠剤、１００、２００および４００ｍｇのＸＲ（徐放）錠剤および１００ｍｇ／５ｍＬ（茶サジ一杯）の懸濁液として入手可能であり、米国特許第２，９４８，７１８号（これは引用することによって全体が本明細書に組み入れられる）にカルバマゼピンおよびこれの使用方法が開示されている。
【０１８４】
本発明の方法で式（Ｉ）または（Ｉａ）で表される化合物と組み合わせてカルバマゼピンを用いる場合、これを約２００から約１２００ｍｇ／日の範囲、好適には約４００ｍｇ／日の量で投与してもよい。
【０１８５】
バルプロ酸、即ち２−プロピルペンタン酸またはジプロピル酢酸は抗てんかん薬であり、これはバルプロ酸含有量が２５０ｍｇの軟質弾性カプセルおよびバルプロ酸がナトリウム塩として５ｍＬ当たり２５０ｍｇに相当する量で入っているシロップとして商業的に入手可能である。バルプロ酸およびいろいろな製薬学的に許容される塩が米国特許第４，６９９，９２７号（これは引用することによって全体が本明細書に組み入れられる）に開示されている。
【０１８６】
本発明の方法で式（Ｉ）または（Ｉａ）で表される化合物と組み合わせてバルプロ酸を用いる場合、これを約２５０から約２５００ｍｇ／日の範囲、好適には約１０００ｍｇ／日の量で投与してもよい。
【０１８７】
ラモトリジン、即ち３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアジンは抗てんかん薬であり、これは経口投与用のラモトリジン含有量が２５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇおよび２００ｍｇの錠剤およびラモトリジン含有量が２ｍｇ、５ｍｇまたは２５ｍｇの分散性チュアブル錠として商業的に入手可能である。ラモトリジンおよびこれの使用が米国特許第４，４８６，３５４号（これは引用することによって全体が本明細書に組み入れられる）に開示されている。
【０１８８】
本発明の方法で式（Ｉ）または（Ｉａ）で表される化合物と組み合わせてラモトリジンを用いる場合、これを１から２回の投与で約５０から約６００ｍｇ／日の範囲、好適には約２００から約４００ｍｇ／日、最も好適には約２００ｍｇ／日の量で投与してもよい。
【０１８９】
ガバペンチン、即ち１−（アミノメチル）シクロヘキサン酢酸は、てんかんおよび成人におけるヘルペス後神経痛の補助療法の目的でガバペンチン含有量が１００ｍｇ、３００ｍｇおよび４００ｍｇのカプセル、ガバペンチン含有量が６００ｍｇおよび８００ｍｇの膜被覆錠剤およびガバペンチン含有量が２５０ｍｇ／５ｍＬの経口用溶液として商業的に入手可能である。ガバペンチンおよびこれの使用方法が米国特許第４，０２４，１７５号および４，０８７，５４４号（これらは引用することによって全体が本明細書に組み入れられる）に開示されている。
【０１９０】
本発明の方法で式（Ｉ）または（Ｉａ）で表される化合物と組み合わせてガバペンチンを用いる場合、これを２から３回に分割した投薬で約３００から約３６００ｍｇ／日の範囲、好適には約３００から約１８００ｍｇ／日、最も好適には約９００ｍｇ／日の量で投与してもよい。
【０１９１】
フェニトインナトリウム、即ち５，５−ジフェニルヒダントインのナトリウム塩は抗けいれん薬であり、これは経口投与の目的でフェニトインナトリウム含有量が１００ｍｇ、２００ｍｇまたは３００ｍｇのカプセルとして商業的に入手可能である。
【０１９２】
本発明の方法で式（Ｉ）または（Ｉａ）で表される化合物と組み合わせてフェニトインナトリウムを用いる場合、これを約１００から約５００ｍｇ／日の範囲、好適には約３００から約４００ｍｇ／日、最も好適には約３００ｍｇ／日の量で投与してもよい。
【０１９３】
本発明は、また、式（Ｉ）または（Ｉａ）で表される化合物と１種以上の避妊薬と任意の製薬学的に許容される担体の混合物を含有して成る製薬学的組成物または製剤も包含する。
【０１９４】
組み合わせ製品および／または治療薬として用いるに適した避妊薬には、例えばＯＲＴＨＯ ＣＹＣＬＥＮ（商標）、ＯＲＴＨＯ ＴＲＩ−ＣＹＣＬＥＮ（商標）、ＯＲＴＨＯ
ＴＲＩ−ＣＹＣＬＥＮ ＬＯ（商標）およびＯＲＴＨＯ ＥＶＲＡ（商標）が含まれ、これらは全部Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，Ｉｎｃ．、Ｒａｒｉｔａｎ、ＮＪから入手可能である。また、本発明で用いるに適した避妊薬には葉酸成分を含有する避妊薬も含まれることも理解すべきである。
【０１９５】
喫煙および／または肥満は、経口避妊薬を服用している女性における危険因子であると識別されている。ＣＢ１受容体拮抗薬および逆作動薬は、喫煙衝動を低下させかつ摂食障害を有する患者の減量に役立つ有用な治療薬であることを見いだした。
【０１９６】
従って、本発明は、更に、避妊薬を服用している女性の喫煙および／または肥満に関連した危険因子を低下させる方法も包含し、ここでは、避妊薬を式（Ｉ）または（Ｉａ）で表される少なくとも１種のＣＢ１受容体拮抗薬および／またはＣＢ１受容体逆作動薬化合物と一緒に共投与する。
【０１９７】
そのような化合物またはこれの製薬学的組成物または製剤を用いて、避妊薬を服用している患者の喫煙要望を低下させそして／または減量に役立たせる。
【０１９８】
製薬学的組成物
用語“組成物”は、指定材料を指定量で含有して成る製品ばかりでなく指定材料を指定量で組み合わせる結果として直接または間接的にもたらされる如何なる生成物も指す。本発明は、更に、本発明の１種以上の化合物と製薬学的担体を混合することも包含し、かつそのような方法の結果としてもたらされた組成物も包含する。意図する方法は伝統的および最新両方の製薬学的技術を包含する。
【０１９９】
別法としてか或は式（Ｉ）または（Ｉａ）で表される化合物に加えて、本発明の製薬学的組成物に、式（Ｉ）または（Ｉａ）で表される化合物の製薬学的に許容される塩または前記化合物または塩のプロドラッグまたは製薬学的に有効な代謝産物を製薬学的に許容される担体との混合物として含有させる。
【０２００】
用語“製剤”は、カンナビノイド受容体媒介症候群、障害または病気の治療、改善または予防で用いるに適した製品を指す。
【０２０１】
“製薬学的に許容される担体”は、本発明の組成物の調製で用いるに充分な純度および品質を有しかつ動物またはヒトに適切に投与された時に副作用もアレルギー反応も他の有害な反応ももたらすことのない分子的実体および組成物を意味する。
【０２０２】
臨床および獣医両方の使用を本発明の範囲内に等しく包含させることから、製薬学的に許容される製剤には臨床または獣医用途のいずれの組成物も薬製剤も含まれるであろう。
【０２０３】
本発明は、本化合物のいずれかと製薬学的に許容される担体を混合することを含んで成る組成物または製剤製造方法を包含し、かつそのような方法の結果としてもたらされた組成物または製剤も包含する。意図する方法は通常および通常ではない製薬学的技術の両方を包含する。他の例には、少なくとも２種類の本化合物を製薬学的に許容される担体と一緒に含有する混合物を含んで成る組成物または製剤が含まれる。
【０２０４】
そのような組成物または製剤は、投与方法に応じて幅広く多様な投薬単位形態物として投与可能であり、そのような方法には、これらに限定するものでないが、製薬学的投与分野の通常の技術者に良く知られている適切な投薬形態物を用いた経口、舌下、鼻（吸入または吹送）、経皮、直腸、膣、局所（閉鎖の有り無し）、静脈内（ボーラスまたは輸液）または注射（腹腔内、皮下、筋肉内、腫瘍内または非経口）が含まれる。従って、用語“
投薬単位“または“投薬形態物“をこれらに限定するものでないが錠剤、ピル、カプセル、溶液、シロップ、エリキシル、乳液、懸濁液、座薬、粉末、顆粒または無菌の溶液、乳液または懸濁液（アンプルを用いるか或は自己注入装置の如き装置を用いた注射、またはエーロゾル、スプレーまたは滴としての使用）を指す目的で互換的に用いる。その上、本組成物を週に１回または月に１回［例えば、筋肉内注射用持続製剤をもたらすに適した活性化合物の不溶塩（例えばデカン酸塩）などとして］投与するに適した形態で提供することも可能である。
【０２０５】
投薬形態物の調製では、主要な有効成分（例えば本発明の化合物またはこれの製薬学的に許容される塩、ラセミ体、鏡像異性体またはジアステレオマーなど）を場合により１種以上の製薬学的担体（例えば澱粉、糖、希釈剤、顆粒剤、滑剤、流動促進剤、結合剤、崩壊剤など）、１種以上の不活性な製薬学的賦形剤（例えば水、グリコール、油、アルコール、風味剤、防腐剤、着色剤、シロップなど）、１種以上の通常の製錠用材料（例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、燐酸ジカルシウム、いろいろなゴムのいずれかなど）および希釈剤（例えば水など）と一緒に混合することで均一な組成物（有効成分が混合物全体に渡ってむらなく分散または懸濁している）を生じさせてもよく、これは容易に本発明の化合物を等しい量で含有する投薬単位に細分可能である。
【０２０６】
結合剤には、これらに限定するものでないが、澱粉、ゼラチン、天然糖（例えばグルコース、ベータ−ラクトースなど）、コーン甘味料および天然および合成ゴム（例えばアカシア、トラガカント、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなど）が含まれる。崩壊剤には、これらに限定するものでないが、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどが含まれる。
【０２０７】
投与が容易なことから錠剤およびカプセルが有利な経口投薬単位形態物に相当し、この場合には、固体状の製薬学的担体を用いる。必要ならば、錠剤に糖または膜被覆または腸溶性膜被覆を標準的技術で受けさせることも可能である。また、錠剤に被覆を受けさせるか或は他の様式の複合化を受けさせることで治療効果を長引かせることも可能である。例えば、投薬形態物に内側投薬成分と外側投薬成分を含有させて外側成分を内側成分を覆う膜の形態にする。更に、前記２成分を胃の中で起こる崩壊に抵抗し（例えば腸溶性層）かつ内側成分が無傷のまま十二指腸の中に入り込むことを可能にする層または放出を遅らせるか或は持続させる層で分離することも可能である。いろいろな腸溶性および非腸溶性層または被覆材料（例えば高分子酸、シェラック、アセチルアルコール、酢酸セルロースなど）またはこれらの組み合わせを用いてもよい。
【０２０８】
本発明の化合物を経口投与の目的で混合することが可能な液状形態物には、これらに限定するものでないが、水溶液、適切な風味のシロップ、水性もしくは油性懸濁液（適切な合成もしくは天然ゴムである分散もしくは懸濁剤、例えばトラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ゼラチンなどを用いた）、風味を付けた乳液（例えば適切な食用油、例えば綿実油、胡麻油、ヤシ油、落花生油などを用いた）、エリキシルおよびいろいろな製薬学的に許容される媒体を用いた同様な他の液状形態物が含まれる。
【０２０９】
また、当該技術分野で公知のように、別法として、本化合物を注射で非経口投与することも可能である。非経口投与の場合、無菌の溶液または注射可能懸濁液が非経口媒体であり得、この場合には適切な液状担体、懸濁剤などを用いる。無菌の溶液が好適な非経口媒体である。静脈内投与が望まれる場合には、一般に適切な防腐剤を入れておいた等張性製剤を用いる。有効成分を適切な不活性液状担体に溶解または混合することで非経口製剤を
構成させてもよい。許容される液状担体は水性溶媒などおよび溶解性または防腐性を補助する他の任意の材料を含有して成る。そのような水性溶媒には、無菌水、リンゲル液または等張性食塩水溶液が含まれる。別法として、無菌の非揮発性油を溶媒作用剤として用いることも可能である。他の任意の材料には、植物油（例えば落花生油、綿実油、胡麻油など）、有機溶媒（例えばソルケタール、グリセロール、ホルミルなど）、防腐剤、等張剤、可溶化剤、安定剤、鎮痛剤などが含まれる。最終的投薬単位の有効成分含有量が０．００５から１０重量％になるように有効成分を液状担体に溶解または懸濁させることで非経口製剤の調製を実施する。
【０２１０】
本発明の化合物を適切な鼻内媒体を用いて鼻内投与することも可能である。本発明の化合物を適切な局所経皮媒体または経皮パッチを用いて局所的に投与することも可能である。経皮送達系による投与では断続的投与療法ではなく連続的投与が要求される。
【０２１１】
また、本発明の化合物を急速溶解もしくは徐放組成物によって投与することも可能であり、この場合、その組成物に急速に溶解するか或は徐放性の生分解性担体（例えば重合体担体など）および本発明の化合物を含有させる。急速に溶解するか或は徐放性の担体は当該技術分野で良く知られていて、活性化合物１種または２種以上を中に捕捉しそして適切な環境（例えば水溶液、酸性、塩基性など）下で急速またはゆっくりと分解／溶解する複合体を生じさせる目的で用いられる。そのような粒子は体液中で分解／溶解することでそれに入っている活性化合物１種または２種以上を放出することから有用である。そのような組成物で用いる本発明の化合物、担体または任意の賦形剤の粒径を通常の当業者に公知の技術を用いて最適に調整してもよい。
【０２１２】
本発明は、本化合物またはこれのプロドラッグが症状の軽減を必要としている被験体に必要な予防的または治療的に有効な量で存在する組成物を包含する。本化合物またはこれのプロドラッグの予防的または治療的に有効な量は約０．０１ｎｇから約１ｇの範囲であり得、それを当該被験体に適するように選択した投与方法および療法に適したいずれかの形態に構築してもよい。
【０２１３】
そのような予防的または治療的に有効な量は、治療すべき被験体および病気に応じて、約７０ｋｇの平均的体重の人の場合、１日当たり約０．０１ｎｇ／ｋｇから約３００ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｎｇ／ｋｇから約２００ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｎｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇまたは約０．１ｎｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。
【０２１４】
当業者は予防的または治療的に有効な最適な量および投与方法および療法を容易に決定することができ、これは治療すべき個々の患者に関連した要因（年齢、体重、食事および投与時間）、治療すべき状態のひどさ、用いる化合物および投薬単位、投与様式および製剤の濃度に応じて変わるであろう。
【０２１５】
１日当たり約１回から１日当たり約５回の計画で治療的または予防的に有効な量が達成されるように投薬単位１個または２個以上を投与してもよい。経口投与に好適な投薬単位は有効成分含有量が０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０または５００ｍｇの錠剤である。
【０２１６】
本明細書に記述する代表的化合物には下記から選択した化合物が含まれる：
【０２１７】
【表２】
【０２１８】
【表３】
【０２１９】
本明細書に記述する代表的化合物には更に下記から選択した化合物も含まれる：
【０２２０】
【表４】
【０２２１】
【表５】
【０２２２】
合成方法
本発明の代表的化合物の合成は以下に記述する一般的合成スキームに従って実施可能であり、それらを以下に示す特定の合成実施例の中により詳細に例示する。そのような一般的スキームおよび具体的実施例は例として示すものであり、本発明をその示す化学的反応および条件で限定するとして解釈されるべきでない。本スキームおよび実施例で用いるいろいろな出発材料の製造方法は当業者の技術の充分に範囲内である。本実施例の反応のいずれで得る収率も最適にする試みは全く行わなかった。当業者は、反応時間、温度、溶媒および／または反応体を常規通り変えることでそのような収率を高くする方法を知っているであろう。
【０２２３】
本発明の記述で用いる用語は一般的に用いられている用語であり、当業者に公知である。以下の省略形および式を本明細書で用いる場合、これらにその示す意味を持たせる：
【０２２４】
【表６】
【０２２５】
【化９】
【０２２６】
シクロオクタノン化合物Ａ１の溶液（溶媒、例えばＴＨＦなど中）と化合物Ａ２（溶媒、例えば無水ＴＨＦなどに入っており、ここで、Ｑ−Ｘｙは適切な反応基を表し、そしてＱ−Ｘｙの特定部分が反応生成物としてＸ４Ｒ４の中に取り込まれる）を塩基性条件下で反応させることで化合物Ａ３を生じさせる。
【０２２７】
【化１０】
【０２２８】
化合物Ａ３の溶液（溶媒、例えばＥｔ２Ｏ、ＴＨＦなどまたはこれらの混合物中）を反応体溶液（例えば溶媒、例えばＥｔ２ＯまたはＴＨＦなどまたはこれらの混合物中のＬＨＭＤＳなど）に不活性雰囲気下−７８℃で滴下した後、約−７８℃で約４０分間撹拌する。化合物Ａ４の溶液（溶媒、例えばＥｔ２Ｏなど中）を滴下し、その混合物を約−７８℃
で約１時間撹拌した後、室温に約２時間かけて温めることで化合物Ａ５を粗生成物として得て、それをさらなる精製なしに次の段階で用いる。
【０２２９】
【化１１】
【０２３０】
反応体（例えばＫ２ＣＯ３など）および置換ヒドラジンの一塩酸または二塩酸化合物Ａ６を化合物Ａ５の溶液（溶媒、例えばＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２などの中の１種以上に入っている）に不活性雰囲気下約０℃の温度で加える。その混合物を一晩撹拌しながら室温に温めることで処理後に化合物Ａ７を得る。
【０２３１】
化合物Ａ６のＸａＲａ置換基部分は、異性体を分離した後に置換アミン基がＮ１位置にＸ１Ｒ１として存在するか或はＮ２位置にＸ２Ｒ２として存在し得る可能性を示している。化合物Ａ７は異性体の混合物に相当し、それにはＸ１Ｒ１とＸ２Ｒ２異性体の混合物が存在する。
【０２３２】
ヒドラジンの塩酸塩または二塩酸塩化合物Ａ６を当業者に公知の方法で遊離塩基に変化させることができる。本発明の実施例では、そのような遊離塩基をＫ２ＣＯ３との反応でインシトゥ（本スキームに例示の目的で示すように）または個別に生じさせる（次に反応混合物に添加する）。
【０２３３】
このスキームに例示するように、また、化合物Ａ６にいろいろなＸａＲａ置換基（本明細書の上で定義した如き）によるさらなる置換を受けさせることも可能である。多くの場合、そのような置換ヒドラジン化合物Ａ６は商業的に入手可能である。商業的に入手可能でない場合、特別に置換されている化合物Ａ６の調製を当業者に公知の方法を用いて実施してもよい。
【０２３４】
より具体的には、ハロゲン置換ＸａＲａ置換基部分と水加ヒドラジン溶液を還流下で反応させた後、さらなる精製無しに化合物Ａ６の代わりに用いる。
【０２３５】
【化１２】
【０２３６】
化合物Ａ７の異性体混合物の分離をフラッシュクロマトグラフィー（適切な溶媒混合物、例えばヘキサンなど中約２０％から約３０％のＥｔＯＡｃなどを用いて溶離させる）で実施することで精製された主異性体である化合物Ａ８と主要でない異性体である化合物Ａ９を得る。
【０２３７】
その主要な異性体である化合物Ａ８はＮ１位がＸ１Ｒ１で置換されている（Ｘ２Ｒ２は必ずしも存在するとは限らない）。主要でない異性体である化合物Ａ９はＮ２位がＸ２Ｒ２で置換されている（Ｘ１Ｒ１は存在しない）。
【０２３８】
【化１３】
【０２３９】
その分離した主異性体化合物Ａ８を反応体溶液（例えば溶媒、例えば水、ＭｅＯＨ、ＴＨＦなどまたはこれらの混合物に入っているＮａＯＨまたはＬｉＯＨの混合物）で処理した後、一晩撹拌することで、処理後に化合物Ａ１０を得る。
【０２４０】
【化１４】
【０２４１】
反応体溶液（例えば溶媒、例えばＣＨ２Ｃｌ２などに入っているＳＯＣｌ２など）を化合物Ａ１０に不活性な窒素雰囲気下周囲温度で加える。その反応混合物を還流温度で約１５分間撹拌することで、処理後に化合物Ａ１１を得る。
【０２４２】
【化１５】
【０２４３】
化合物Ａ１１の溶液（場合によりＴＥＡなどと混合しておいてもよい）を置換アミン化合物Ａ１２の溶液（溶媒、例えばＣＨ２Ｃｌ２など中）に不活性な窒素雰囲気下周囲温度で加える。その混合物を室温である時間撹拌することで、処理後に化合物Ａ１３を得る。
【０２４４】
本スキームの目的で、化合物Ａ１２のＸｂ部分は場合により置換されていてもよいアミノ部分であり、それによって、化合物Ａ１３のＸ３Ｒ３置換基部分が化合物Ａ１１のＣ３置換基のＣ（Ｏ）部分および化合物Ａ１２のＸｂＲｂに由来するＸｂ部分を取り込む。
【０２４５】
一般に、化合物Ａ１２は商業的に入手可能な置換アミンである。商業的に入手可能でない場合、特別に置換されている化合物Ａ１２の調製は、適切に調製した化合物Ａ１１との反応に従い、当業者に公知の方法を用いて実施可能である。
【０２４６】
例えば、当業者に公知の官能基変換を用いて、ＸｂＲｂがアルキルスルホニルアミノ部分またはアルキルカルバモイル部分（これらは各々更にアミノ部分が置換されていてもよい）である特別に置換されている化合物Ａ１２との反応で化合物Ａ１０を調製してもよい。
【０２４７】
本明細書の以下に示す合成実施例に本発明の範囲内に包含させる個々の化合物の調製をより完全に記述する。
【０２４８】
実施例１
１−シクロヘキシル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−カルボン酸（１，３，３−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−アミド（化合物１）
【０２４９】
【化１６】
【０２５０】
段階１． ＬＨＭＤＳ（０．３３Ｌ、０．２０モル）を無水Ｅｔ２Ｏ（２００ｍＬ）に入れることで生じさせた−７８℃の溶液にＮ２雰囲気下でシクロオクタノン化合物１ａ（２５．０ｇ、０．２０モル）をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した。その混合物を−７８℃に維持しながら６０分間撹拌した。化合物１ｂ（２９．２ｇ、０．２０モル）を無水Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）に入れて滴下し、その混合物を−７８℃で１時間撹拌した後、３時間かけて室温に温めて１時間撹拌した。その反応混合物の反応を水（１００ｍＬ）で消滅させ、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈した後、有機層を分離して食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過しそして真空下で濃縮した。その結果として得た粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％のＥｔＯＡｃで溶離）で精製することで化合物１ｃ（３６ｇ、８０％）を得た。
【０２５１】
【化１７】
【０２５２】
段階２． 化合物１ｃ（３．７ｇ、１６．７ミリモル）をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に入れることで生じさせた周囲温度の溶液にＮ２雰囲気下でシクロヘキシル−ヒドラジンの塩酸塩化合物１ｄ（２．５ｇ、１６．７ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（２．３１ｇ、１６．７ミリモル）を加えた。その反応混合物を一晩撹拌した後、水（２５ｍＬ）で反応を消滅させそしてＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を用いた抽出を実施した。その有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過しそして真空下で濃縮することで化
合物１ｅ（５ｇ）を得て、これをさらなる精製なしに次の段階で用いた。
【０２５３】
【化１８】
【０２５４】
段階３． 化合物１ｅ（５ｇ、１６．４ミリモル）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に入れて、これに１ＮのＮａＯＨ（５０ｍＬ）を加えた。その混合物を３０時間撹拌し、１ＮのＨＣｌで酸性にしてｐＨを２にした後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を用いた抽出を実施した。その有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過しそして真空下で濃縮することで化合物１ｆを白色の固体として得た。化合物１ｆをＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に入れることで生じさせた周囲温度の溶液にＮ２雰囲気下で塩化チオニル（５．８７ｇ、４９．３ミリモル）を加えた。その反応物を３時間撹拌した後、真空下で濃縮することで化合物１ｇ（４．５ｇ、９１％）を明褐色の固体として得た。
【０２５５】
【化１９】
【０２５６】
段階４． １，３，３−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルアミン化合物１ｈ（０．８７ｇ、０．４６ミリモル）とＥｔ３Ｎ（０．１０ｇ、０．９８ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた周囲温度の溶液にＮ２雰囲気下で化合物１ｇ（０．１３０ｇ、０．４６ミリモル）をＤＣＭ（５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した。その反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（１０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈した。その有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過しそして真空下で濃縮した。その結果として得た粗油をフラッシュクロマトグラフィーにかけてヘキサン中２０％のＥｔＯＡｃを用いて精製することで化合物１（０．１１５ｇ、６３％）を白色の固体として得た。 ＭＳ ｍ／ｚ ４１２（Ｍ＋）。
【０２５７】
実施例１の手順に従い、適切な出発材料、反応体および溶媒を代わりに用いることで下記の化合物を調製した：
【０２５８】
【表７】
【０２５９】
実施例２
（９Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−９−（４−フルオロ−ベンジリデン）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｓ）−１−フェニル−エチル］−アミド（化合物１５）
【０２６０】
【化２０】
【０２６１】
段階１． ＫＯＨ（０．２５ｇ、４．４６ミリモル）を水（４．４ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を４−フルオロ−ベンズアルデヒド化合物２ａ（１．０７ｍＬ、１０ミリモル）に加えた後、その混合物を６５°Ｃに加熱した。シクロオクタノン化合物１ａ（１．２６ｇ、１０ミリモル）を１５分かけて滴下した。その混合物を５時間還流させた後、室温で一晩撹拌した。その反応混合物を１ＮのＨＣｌ（２６ｍＬ）で酸性にした後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。その有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濾過しそして濃縮した。その結果として得た黄色の残留物をシリカゲルカラムにかけて３％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて精製することで（２Ｅ）−２−（４−フルオロ−ベンジリデン）−シクロオクタノン化合物２ｂ（１．０４ｇ、４４．８％）を得た。
【０２６２】
【化２１】
【０２６３】
段階２． 化合物２ｂ（１．０４ｇ、４．４８ミリモル）をＴＨＦ（５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液をＬＨＭＤＳの溶液（５．４ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍの溶液）に−７８℃で滴下した。その結果として得た混合物を−７８℃で１時間撹拌した後、しゅう酸ジエチルエステル化合物１ｂ（０．６１ｍｌ、４．４８ミリモル）を滴下した。その混合物を−７８°Ｃで１時間撹拌した後、室温になるまで徐々に温めて室温で一晩撹拌した。その反応混合物を１ＮのＨＣｌで酸性にした後、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を用いた抽出を実施した。その有機層を１ＮのＨＣｌ（１×）そして水（２×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濾過しそして濃縮することで（３Ｅ）−［３−（４−フルオロ−ベンジリデン）−２−オキソ−シクロオクチル］−オキソ−酢酸エチルエステル化合物２ｃを黄色の油として得て、これをさらなる精製なしに次の段階で用いた。
【０２６４】
【化２２】
【０２６５】
段階３． 化合物２ｃ（４．４８ミリモル）をエタノール（３０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＫ２ＣＯ３（０．６２ｇ、４．４８ミリモル）および（２，４−ジクロロ−フェニル）−ヒドラジン塩酸塩化合物２ｄ（０．９６ｇ、４．５０ミリモル）を加えた後、その混合物を室温で一晩撹拌した。その反応混合物を濾過した後、エタノール（２０ｍＬ）で洗浄した。その濾液に濃縮を受けさせた後、それをシリカゲルカラムにかけて１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて精製することで（９Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−９−（４−フルオロ−ベンジリデン）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル化合物２ｅ（０．３７ｇ、最後の２段階で１７．５％）を得た。
【０２６６】
【化２３】
【０２６７】
段階４． 化合物２ｅ（０．１７ｇ、０．３６ミリモル）をＴＨＦ（６ｍＬ）とエタノール（１ｍＬ）の混合物に入れることで生じさせた溶液にＬｉＯＨ（４３ｍｇ、１．８ミリモル）を水（２ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。その混合物を室温で一晩撹拌した後、濃縮しそして１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）で酸性にした。その水溶液にＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濾過しそして濃縮することで（９Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−９−（４−フルオロ−ベンジリデン）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−カルボン酸化合物２ｆ（０．１５ｇ、９３．６％）を黄色の固体として得た。
【０２６８】
【化２４】
【０２６９】
段階５． 化合物２ｆ（０．１５ｇ、０．３４ミリモル）をＤＣＭ（２ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＳＯＣｌ２（０．３ｍＬ、４．１ミリモル）を加えた。その混合物を３時間還流させた後、高真空下で濃縮することで（９Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−９−（４−フルオロ−ベンジリデン）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−カルボニルクロライド化合物２ｇ（０．１５ｇ、９５．３％）を黄色の固体として得た。
【０２７０】
【化２５】
【０２７１】
段階６． 化合物２ｇ（３０ｍｇ、０．０６５ミリモル）をＤＣＭ（２ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に（１Ｓ）−１−フェニル−エチルアミン（０．０１３ｇ、０．１１ミリモル）とＴＥＡ（０．０３ｍｌ、０．２２ミリモル）の溶液を加えた。その反応混合物を室温で１時間撹拌し、ＤＣＭで希釈した後、１ＮのＨＣｌで洗浄した。その有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濾過しそして濃縮した。その結果として得た黄色の残留物を調製用シリカゲルプレートにかけて２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて精製することで化合物１５（３０ｍｇ、８４．２％）を淡黄色の粉末として得た。 ＭＳ ｍ／ｚ ５４８（Ｍ＋）。
【０２７２】
実施例２の手順に従い、適切な出発材料、反応体および溶媒を代わりに用いることで、下記の化合物を調製した：
【０２７３】
【表８】
【０２７４】
【表９】
【０２７５】
実施例３
（２Ｅ）−［９−（３−クロロ−ベンジル）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−イル］−エテンスルホン酸［（１Ｓ）−１−フェニル−エチル］−アミド（化合物２１）
【０２７６】
【化２６】
【０２７７】
段階１． ＬｉＨＭＤＳ（２３．８ｍＬ、２３．８ミリモル）を無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）に入れることで生じさせた−７８℃の溶液にＮ２雰囲気下でシクロオクタノン化合物１ａ（２．５ｇ、１９．８ミリモル）をＴＨＦ（５ｍＬ）に入れて滴下した。その混合物を−７８°Ｃで６０分間撹拌した後、１−ブロモメチル−３−クロロ−ベンゼン化合物３ａ（４．１ｇ、１９．９ミリモル）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に入れて滴下した。その混合物を５時間撹拌しながら室温になるまで温めた。水（５ｍＬ）で反応を消滅させ、その有機層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した後、水そして食塩水で洗浄した。その有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過し、そして真空下で濃縮することで粗油を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーにかけてヘキサン中３％のＥｔＯＡｃを用いて精製することで２−（３−クロロ−ベンジル）−シクロオクタノン化合物３ｂ（４．１２ｇ、８２．６％）を得た。
【０２７８】
【化２７】
【０２７９】
段階２． ＬｉＨＭＤＳ（３９．５ｍＬ、３９．５ミリモル）を無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）に入れることで生じさせた１Ｍの溶液にＮ２雰囲気下−７８℃で化合物３ｂ（４．１２ｇ
、１６．５ミリモル）をＴＨＦ（５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した。その混合物を−７８°Ｃで６０分間撹拌した後、ジメトキシ−酢酸メチルエステル化合物３ｃ（２．２ｇ、１６．４ミリモル）を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した。その混合物を１５時間撹拌しながら室温になるまで温めた。水（５ｍＬ）で反応を消滅させた後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を用いた希釈を実施した。その有機層を分離し、水そして食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過し、そして真空下で濃縮することで粗油を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーにかけてヘキサン中１０％のＥｔＯＡｃを用いて精製することで２−（２，２−ジメトキシ−アセチル）−８−（３−クロロ−ベンジル）−シクロオクタノン化合物３ｄ（３．４８ｇ、６０％）を得た。
【０２８０】
【化２８】
【０２８１】
段階３． 化合物３ｄ（３．４８ｇ、９．９ミリモル）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の溶液にヒドラジン化合物３ｅ（０．３２ｇ、１０ミリモル）を加えた。その混合物を一晩撹拌しながら室温になるまで温めた。水（２０ｍＬ）で反応を消滅させ、その有機層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した後、水そして食塩水で洗浄した。その有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過し、そして真空下で濃縮することで粗油を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーにかけてヘキサン中４０％のＥｔＯＡｃを用いて精製することで９−（３−クロロ−ベンジル）−３−ジメトキシメチル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール化合物３ｆ（２．２４ｇ、６５％）を無色の油として得た。
【０２８２】
【化２９】
【０２８３】
段階４． 化合物３ｆ（２．２４ｇ、６．４ミリモル）をアセトン（５０ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の溶液に３ＮのＨＣｌ（８ｍＬ）を加えた。その混合物を４時間撹拌しながら室温になるまで温めた。水（２０ｍＬ）で反応を消滅させ、Ｋ２ＣＯ３で中和してｐＨを７にした後、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。その有機層を水そして食塩水で洗浄し、分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過し、そして真空下で濃縮することで９−（３−クロロ−ベンジル）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−カルボアルデヒド化合物３ｇ（１．８４ｇ、９５％）を
白色の固体として得た。
【０２８４】
【化３０】
【０２８５】
段階５． （Ｓ）−１−フェニル−エチルアミン化合物３ｈ１（２．１３ｇ、１７．４６ミリモル）の溶液にＮ２雰囲気下０℃でＴＥＡ（２．９０ｍＬ、２０．９ミリモル）およびメタンスルホニルクロライド（２．０ｇ、１７．４６ミリモル）を加えた。その混合物を３時間撹拌しながら室温になるまで温めた。水（２０ｍＬ）で反応を消滅させ、有機層をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、水そして食塩水で洗浄し、分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過し、そして真空下で濃縮することでＮ−（１−フェニル−エチル）−メタンスルホンアミド化合物３ｈ２を油として得た。
【０２８６】
【化３１】
【０２８７】
段階６． 化合物３ｈ２をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＮ２雰囲気下０℃で炭酸ジ−ｔ−ブチルエステル化合物３ｈ３（４．５７ｇ、２０．９５ミリモル）およびＤＭＡＰ（８ｍｇ）を加えた。その混合物を一晩撹拌しながら室温になるまで温めた。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）で反応を消滅させた。その有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、真空下で濃縮することで粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーにかけてヘキサン中１０％のＥｔＯＡｃを用いて精製することでＮ−Ｂｏｃ−Ｎ−（１−フェニル−エチル）−メタンスルホンアミド化合物３ｈ（４．３１ｇ、８２％）を無色の油として得た。
【０２８８】
【化３２】
【０２８９】
段階７． 化合物３ｈ（０．０７５ｇ、０．２５０ミリモル）を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＮ２雰囲気下−７８℃でカリウムｔ−ブトキサドをＴＨＦに入れることで生じさせた１Ｍの溶液（０．７５ｍＬ、０．７５ミリモル）を滴下した。４５分後に化合物３ｇ（０．０７６ｇ、０．２５０ミリモル）をＴＨＦ（３ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した。その混合物を１５時間反応させながら室温になるまで温めた。水（５ｍＬ）で反応を消滅させた後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を用いた希釈を実施した。その有機層を分離し、水そして食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過し、そして真空下で濃縮することで粗油を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーにかけてヘキサン中４０％のＥｔＯＡｃを用いて精製することで化合物２１（０．０８２ｇ、７０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２，３００ＭＨｚ）δ ７．４２−７．０２（ｍ，１１Ｈ），６．４０（ｄｄ，１Ｈ），５．１０−４．９０（ｍ，１Ｈ），４．５２−４．４４（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．１２（ｍ，２Ｈ），３．０４−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．３０（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．０８（ｍ，８Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ ４８４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９０】
実施例３の手順に従い、適切な出発材料、反応体および溶媒を代わりに用いることで、下記の化合物を調製した：
【０２９１】
【表１０】
【０２９２】
実施例４
実施例２の段階２から６の手順に従い、適切な出発材料、反応体および溶媒を用いることで、化合物３ｂから下記の化合物を調製した：
【０２９３】
【表１１】
【０２９４】
当業者は、本方法で用いた可能な出発材料、反応体および条件のみを異ならせることで追加的化合物を本発明の合成方法に従って製造することができるであろう。
【０２９５】
生物学的実施例
以下の実施例では、本発明の化合物がカンナビノイド受容体媒介症候群、障害または病気の治療、改善または予防を必要としている被験体におけるそれを治療、改善または予防するに有用なＣＢ受容体モジュレーターであることを例示する。
【０２９６】
実施例１
ＣＢ１またはＣＢ２作動薬または逆作動薬の結合検定
ｐｃＤＮＡ３ ＣＢ−１（ヒト）またはｐｃＤＮＡ３ ＣＢ−２（ヒト）によるトランスフェクションを受けさせておいたＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞内でヒトＣＢ１およびＣＢ２受容体を安定に発現させた。前記細胞をＴ−１８０細胞培養フラスコ内で３７℃の標準的細胞培養条件下５％のＣＯ２雰囲気下で増殖させた。前記細胞をトリプシン処理で収穫し、ホモジナイゼーション（ｈｏｍｏｇｅｎｉｚａｔｉｏｎ）緩衝液（１０ｍＭのＴｒｉｓ、０．２ｍＭのＭｇＣｌ２、５ｍＭのＫＣｌに加えてプロテアーゼ阻害剤であるアプロチニン、ロイペプチン、ペプスタチンＡおよびバシトラシン）中で均一にした後、遠心分離（２０００ｇ）にかけた。次に、その上澄み液を２Ｍのスクロース（３１，３００ｇ）に入れて遠心分離にかけることで半精製膜沈澱物を生じさせた。その沈澱物をホモジナイゼーションに入れて再懸濁させた後、−８０℃で貯蔵した。
【０２９７】
検定日に前記沈澱物を氷上で解凍させた後、検定用緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、５ｍＭのＭｇＣｌ２、２．５ｍＭのＥＤＴＡ、０．５ｍｇ／ｍＬのウシ血清アルブミン（脂肪酸が入っていない）、ｐＨ７．５）で希釈した。その希釈した膜沈澱物を９６穴ポリプロピレン製プレートの穴に緩衝液、試験化合物または媒体標準のいずれかおよび放射性リガンド［Ｈ］３＋−ＣＰ−５５，９４０（０．２ｎＭ）と一緒に加えた。非特異的結合を測定する穴にはＷＩＮ５５，２１２（１０ｕＭ）を入れた。前記プレートにカバーを付けた後、３０℃で９０分間インキュベートした。次に、その内容物を吸引して０．５％のポリエチレンイミンで前以て湿らせておいたＰａｃｋａｒｄ Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ ＧＦ／Ｃフィルターボトムプレート上に置いた。前記ポリプロピレン製プレートの穴を濯いだ後、０．９％の食塩水−０．５％のＴｗｅｅｎ ２０溶液を用いた吸引を数回実施した。前記Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒプレートを乾燥させ、シンチレーションカクテルを各穴に加えた後、結合に相当するカウント数をＴｏｐＣｏｕｎｔシンチレーションカウンターで量化した。
【０２９８】
ＣＢ１およびＣＢ２受容体結合の結果
試験を受けさせた化合物毎にＩＣ５０結合値をいろいろな試験濃度を用いた阻害パーセント検定で得た。その結合値を線形回帰で計算した。
【０２９９】
ＩＣ５０結合値を示さなかった化合物の場合、阻害パーセント（％）を（１）１０μＭ、（２）１μＭ、（３）０．２μＭ、（４）０．００３μＭの試験濃度で得、（５）示す値は平均値である。
【０３００】
【表１２】
【０３０１】
【表１３】
【０３０２】
実施例２
ＣＢ１またはＣＢ２作動薬および逆作動薬が細胞内アデニレートシクラーゼ活性に対して示す効果に関する細胞を基にした機能的検定
ＣＢ１およびＣＢ２受容体はＧ蛋白質共役受容体（ＧＰＣＲ）であり、これはＧｉ蛋白質を通して細胞の機能に影響を与える。そのような受容体は細胞内アデニレートシクラーゼの活性をモジュレートし、それによって細胞内シグナルメッセンジャー環状ＡＭＰ（ｃＡＭＰ）を生じさせる。
【０３０３】
ベースライン、即ちリガンドが結合していない状態では、そのような受容体は構成的に活性がありかつ強力にアデニレートシクラーゼ活性を抑制する。作動薬が結合すると更に受容体が活性化されることでアデニレートシクラーゼ活性の追加的抑制がもたらされる。逆作動薬が結合すると前記受容体の構成的活性が抑制される結果としてアデニレートシクラーゼ活性が高くなる。
【０３０４】
細胞内アデニレートシクラーゼ活性を監視することで、化合物が作動薬または逆作動薬として働く能力を測定することができる。
【０３０５】
検定
試験化合物にＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞を用いた評価を受けさせたが、この評価では、標準的なトランスフェクション手順を用いて、前記細胞にｐｃＤＮＡ３−ＣＲＥ β−ｇａｌおよびｐｃＤＮＡ３ ＣＢ１受容体（ヒト）またはｐｃＤＮＡ３ ＣＢ２受容体（ヒト）のヒトｃＤＮＡによる安定なトランスフェクションを受けさせた。その細胞は、ＣＲＥ β−ｇａｌを発現することで、ｃＡＭＰによるＣＲＥ プロモーターの活性化に反応してβ−ガラクトシダーゼを産生した。ＣＲＥ β−ｇａｌおよびヒトＣＢ１またはＣＢ２受容体のいずれかを発現する細胞にＣＢ１／ＣＢ２作動薬による処理を受けさせるとβ−ガラクトシダーゼの産生量が少なくなり、ＣＢ１／ＣＢ２逆作動薬による処理を受けさせるとβ−ガラクトシダーゼ産生量が多くなる。
【０３０６】
細胞増殖
細胞を９６穴プレートに入れて３７℃の標準的細胞培養条件下５％のＣＯ２雰囲気下で増殖させた。３日後に培地を除去した後、試験化合物を培地［この培地に２ｍＭのＬ−グルタミン、１Ｍのピルビン酸ナトリウム，０．１％の低脂肪ＦＢＳ（ウシ胎仔血清）および抗生物質を補充しておいた］に入れて前記細胞に加えた。前記プレートを３７℃で３０分間インキュベートし、次に、前記プレートの細胞をホルスコリンで４−６時間処理した後、洗浄しそして溶解させた。β−ガラクトシダーゼの活性を市販キットの試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐ．Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）およびＶｍａｘ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｉｎｃ）を用いて量化した。
【０３０７】
ＣＢ１受容体が媒介するＣＲＥ β−ｇａｌ発現変化
ＣＲＥ β−ｇａｌおよびＣＢ１受容体を発現する細胞では、ＣＢ１作動薬によってβ−ガラクトシダーゼの活性が用量依存様式で低下し、そしてＣＢ１逆作動薬によってβ−ガラクトシダーゼの活性が用量依存様式で高くなった。
【０３０８】
β−ガラクトシダーゼ活性の変化を媒体で処置した細胞が示す活性値を１００％に設定することで測定し、そして相当する化合物で処置した細胞で測定したβ−ガラクトシダーゼ活性を媒体処置細胞活性のパーセントとして表した。
【０３０９】
ＣＢ１受容体の結果
試験を受けさせた化合物が示した機能的活性のＥＣ５０値を線形回帰で計算し、そしていろいろな化合物濃度を用いた検定で得た。特定の化合物に関しては、データを下記の単一試験濃度における機能的活性の変化パーセント（％）で示す：（１）１０μＭおよび（
２）１μＭ
【０３１０】
【表１４】
【０３１１】
【表１５】
【０３１２】
ＣＢ２受容体が媒介するＣＲＥ β−ｇａｌ発現変化
ＣＲＥ β−ｇａｌおよびＣＢ２受容体を発現する細胞では、ＣＢ２作動薬によってβ−ガラクトシダーゼの活性が用量依存様式で低下し、そしてＣＢ２逆作動薬によってβ−ガラクトシダーゼの活性が用量依存様式で高くなる。
【０３１３】
β−ガラクトシダーゼ活性の変化を媒体で処置した細胞が示す活性値を１００％に設定することで測定し、そして相当する化合物で処置した細胞で測定したβ−ガラクトシダーゼ活性を媒体処置細胞活性のパーセントとして表した。
【０３１４】
ＣＢ２受容体結合の結果
試験を受けさせた化合物が示す機能的活性のＥＣ５０値を線形回帰で計算し、それをいろいろな化合物濃度を用いた検定で得た。
【０３１５】
化合物５が示した値が２９％であることは機能的活性が変化することに相当し、それを１つの化合物濃度を用いた検定で得た。
【０３１６】
【表１６】
【０３１７】
【表１７】
【０３１８】
ＣＢ１またはＣＢ２作動薬が細胞内アデニレートシクラーゼ活性に対して示す効果に関する細胞を基にした修飾機能的検定
若干修飾して追加的機能的活性検定を実施した。ベータガラクトシダーゼ活性の量化を発光Ｂｅｔａ−Ｇｌｏ Ａｓｓａｙ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐ．、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）およびＯｒｉｏｎ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｌｕｍｉｎｏｍｅｔｅｒ（Ｂｅｒｔｈｏｌｄ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｏａｋ Ｒｉｄｇｅ、ＴＮ）を用いて実施した。ＥＣ５０値の計算をＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍおよび４パラメーターロジスティック方程式を用いて実施した。
【０３１９】
ＣＢ１／ＣＢ２受容体の結果
使用する化合物濃度を変えて検定を行うことで化合物３１が示すＣＢ２作動薬機能的活性ＥＣ５０値は１８ｎＭであることを得た。
【０３２０】
実施例４
からし油誘発大腸炎モデル
からし油大腸炎モデルでは、遠位大腸が粘膜上皮障害、粘膜下浮腫、粘膜および粘膜下への炎症細胞（マクロファージ、好中球およびリンパ球を包含）の侵入、湿った状態の大腸重量の増加、大腸の長さの収縮、下痢および明らかな炎症の断続的パターンを示すことを特徴とする（Ｋｉｍｂａｌｌ Ｅ．Ｓ．、Ｐａｌｍｅｒ Ｊ．Ｍ．、Ｄ’Ａｎｄｒｅａ
Ｍ．Ｒ．、Ｈｏｒｎｂｙ Ｐ．Ｊ．およびＷａｄｅ Ｐ．Ｒ．、Ａｃｕｔｅ ｃｏｌｉｔｉｓ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｂｙ ｏｉｌ ｏｆ ｍｕｓｔａｒｄ ｒｅｓｕｌｔｓ ｉｎ ｌａｔｅｒ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａｎ ＩＢＳ−ｌｉｋｅ ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ ｕｐｐｅｒ ＧＩ ｔｒａｎｓｉｔ ｉｎ ｍｉｃｅ、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ．Ｌｉｖｅｒ Ｐｈｙｓｉｏｌ．、２００５、２８８：Ｇ１２６６−１２７３を参照）。
【０３２１】
大腸炎誘発
オスＣＤ−１マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｋｉｎｇｓｔｏｎ、ＮＣ）（９−１１週齢）および新鮮なからし油（ＯＭ）（イソチオシアン酸アリル、９８％の純度、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を用いた。
【０３２２】
マウス（１処置グループ当たり９匹）にケタミン／キシラシン（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を用いた麻酔を短時間かけて、３０％エタノール中０．５％のＯＭ溶液（５０μＬ）をシリンジ（先端がボールの２２Ｇ針が備わっている）で大腸内投与した（４ｃｍの深さに）。
【０３２３】
試験化合物を大腸炎誘発１日前に経口投与することで予防的療法を評価するか、或は誘発１日後に経口投与することで治療的療法を評価した。その後、試験化合物を毎日経口投与した。ＯＭを投与してから２日後に最後の１回分の試験化合物を投与した。
【０３２４】
ＯＭを投与してから３日後の動物を屠殺した。大腸を切除し、炎症の兆候を検査し、糞便内容物を取り出した後に重量を測定し、盲腸の尾方端から肛門までの長さを測定した。糞便内容物を下痢兆候に関して検査した。１センチメートル目から４センチメートル目の間の遠位大腸を取り出した後、１０％の中性緩衝ホルマリンに入れて組織学的分析を実施した。
【０３２５】
巨視的観察および判断基準
大腸炎症の巨視的観察（大腸損傷の尺度）、大腸の重量および長さおよび排泄物の粘ちょう度および外観にスコアを付けて、それらを用いて大腸炎のひどさを評価した。
【０３２６】
各大腸毎に４つの観察スコアを組み合わせ、組み合わせたスコアが０であることは大腸が正常であることに相当し、組み合わせたスコアが１５であることは大腸が最大限の影響を受けたことに相当する。統計学的分析をＡＮＯＶＡを用いたＧｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ ４．０で実施した。
【０３２７】
【表１８】
【０３２８】
顕微鏡（組織学的）検査
組織の組織学的分析をパラフィン埋め込み組織断片をヘマトキシリン−エオシン色素で染色することで構成させた。サンプルグループを伏せておいた検査者が光顕微鏡で組織を検査した。
【０３２９】
組織学的観察および判断基準
上皮損傷の顕微鏡観察、細胞侵入および平滑筋構造の損傷または変化（筋肉損傷の尺度）にスコアを付けて、それらを用いて大腸炎のひどさを評価した。
【０３３０】
各大腸毎にスコアを組み合わせ、組み合わせたスコアが０であることは大腸が正常であることに相当し、組み合わせたスコアが９であることは大腸が最大限の影響を受けたことに相当する。統計学的分析をＡＮＯＶＡを用いたＧｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ ４．０
で実施した。
【０３３１】
判断基準および観察
【０３３２】
【表１９】
【０３３３】
予防的および治療的大腸炎処置療法の結果
予防および治療療法における各処置グループに関する巨視的スコアおよび顕微鏡的スコアの結果の各々を組み合わせて平均スコアにして、大腸炎の抑制％（％Ｉｎｈ）として表した。試験（＃）は、各投薬レベルにおける実験数を表す。
【０３３４】
【表２０】
【０３３５】
【表２１】
【０３３６】
実施例５
デキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）誘発大腸炎モデル
ＤＳＳ大腸炎モデルでは、遠位大腸が粘膜上皮損傷、粘膜および粘膜下への炎症細胞（
マクロファージ、好中球およびリンパ球を包含）の侵入、湿った状態の大腸重量の低下、大腸の長さの収縮および下痢の断続的パターンを示すことを特徴とする（Ｂｌｕｍｂｅｒｇ Ｒ．Ｓ．、Ｓａｕｂｅｒｍａｎｎ Ｌ．Ｊ．およびＳｔｒｏｂｅｒ Ｗ．、Ａｎｉｍａｌ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ ｍｕｃｏｓａｌ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｒｅｌａｔｉｏｎ ｔｏ ｈｕｍａｎ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｂｏｗｅｌ
ｄｉｓｅａｓｅ、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、１９９９、１１巻：６４８−６５６；Ｅｇｇｅｒ Ｂ．、Ｂａｊａｊ−Ｅｌｌｉｏｔｔ Ｍ．、ＭａｃＤｏｎａｌｄ Ｔ．Ｔ．、Ｉｎｇｌｉｎ Ｒ．、Ｅｙｓｓｅｌｅｉｎ、Ｖ．Ｅ．およびＢｕｃｈｌｅｒ Ｍ．Ｗ．、Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａｃｕｔｅ ｍｕｒｉｎｅ ｄｅｘｔｒａｎ ｓｏｄｉｕｍ ｓｕｌｐｈａｔｅ ｃｏｌｉｔｉｓ：Ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｐｒｏｆｉｌｅ ａｎｄ ｄｏｓｅ ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｙ、Ｄｉｇｅｓｔｉｏｎ、２０００、６２巻：２４０−２４８；Ｓｔｅｖｃｅｖａ Ｌ．、Ｐａｖｌｉ Ｐ．、Ｈｕｓｂａｎｄ Ａ．Ｊ．およびＤｏｅ、Ｗ．Ｆ．、Ｔｈｅ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｉｎｆｉｌｔｒａｔｅ ｉｎ ｔｈｅ ａｃｕｔｅ ｓｔａｇｅ ｏｆ
ｔｈｅ ｄｅｘｔｒａｎ ｓｕｌｐｈａｔｅ ｓｏｄｉｕｍ ｉｎｄｕｃｅｄ ｃｏｌｉｔｉｓ：Ｂ ｃｅｌｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｄｉｆｆｅｒｓ ｄｅｐｅｎｄｉｎｇ ｏｎ ｔｈｅ ｐｅｒｃｅｎｔａｇｅ ｏｆ ＤＳＳ ｕｓｅｄ ｔｏ ｉｎｄｕｃｅ ｉｔ、ＢＭＣ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ、２００１、１巻：３−１３；およびＤｉａｚ−Ｇｒａｎａｄｏｓ、Ｈｏｗｅ Ｋ．、Ｌｕ Ｊ．およびＭｃＫａｙ Ｄ．Ｍ．、Ｄｅｘｔｒａｎ ｓｕｌｆａｔｅ ｓｏｄｉｕｍ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｃｏｌｏｎｉｃ
ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ、ｂｕｔ ｎｏｔ ａｌｔｅｒｅｄ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｉｏｎ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ、ｉｓ ｒｅｄｕｃｅｄ ｂｙ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ、Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ、２０００、１５６巻：２１６９−２１７７を参照）。
【０３３７】
大腸炎誘発
メスＢａｌｂ／ｃマウス（Ｔａｃｏｎｉｃ Ｆａｒｍｓ、Ｇｅｒｍａｎｔｏｗｎ、ＮＹ）（１０−１３週齢）に水道水中５％のＤＳＳ（分子量４５ｋＤ、ＩＣＮ ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｎｅｗｐｏｒｔ、ＣＡ）溶液を７日間に渡って随意与えた。ＤＳＳ溶液を毎日補充しそして消費量を測定した。
【０３３８】
マウス（１処置グループ当たり１０匹）に試験化合物を大腸炎誘発日に経口投与した後、毎日投与した。
【０３３９】
最初にＤＳＳを投与してから６日後に最後の１回分の試験化合物を投与した。
【０３４０】
最初のＤＳＳを投与してから７日後の動物を屠殺した。大腸を切除し、炎症の兆候を検査し、糞便内容物を取り出した後に重量を測定し、盲腸の尾方端から肛門までの長さを測定した。糞便内容物を下痢兆候に関して検査した。１センチメートル目から４センチメートル目の間の遠位大腸を取り出した後、１０％の中性緩衝ホルマリンに入れて組織学的分析を実施した。
【０３４１】
巨視的観察および判断基準
大腸炎症の巨視的観察（大腸損傷の尺度）、大腸の長さおよび排泄物の粘ちょう度および外観にスコアを付けて、それらを用いて大腸炎のひどさを評価した。
【０３４２】
各大腸毎に３つの観察スコアを組み合わせ、組み合わせたスコアが０であることは大腸が正常であることに相当し、組み合わせたスコアが１１であることは大腸が最大限の影響を受けたことに相当する。統計学的分析をＡＮＯＶＡを用いたＧｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ ４．０で実施した。
【０３４３】
【表２２】
【０３４４】
顕微鏡（組織学的）検査
組織の組織学的分析をパラフィン埋め込み組織断片をヘマトキシリン−エオシン色素で染色することで構成させた。サンプルグループを伏せておいた検査者が光顕微鏡で組織を検査した。
【０３４５】
組織学的観察および判断基準
上皮損傷の顕微鏡観察、細胞侵入および平滑筋構造の損傷または変化（筋肉損傷の尺度）にスコアを付けて、それらを用いて大腸炎のひどさを評価した。
【０３４６】
各大腸毎にスコアを組み合わせ、組み合わせたスコアが０であることは大腸が正常であることに相当し、組み合わせたスコアが９であることは大腸が最大限の影響を受けたことに相当する。統計学的分析をＡＮＯＶＡを用いたＧｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ ４．０で実施した。
【０３４７】
判断基準および観察
【０３４８】
【表２３】
【０３４９】
大腸炎処置療法の結果
各処置グループ毎の巨視的スコアおよび顕微鏡的スコアの結果の各々を組み合わせて平均スコアにして、大腸炎の抑制％（抑制％）として表した。試験（＃）は、各投薬レベルにおける実験数を表す。ＮＤは測定せずを表す。
【０３５０】
【表２４】
【０３５１】
実施例６
術後炎症性腸閉塞
急性胃腸炎症は、手術中の直接的腸障害またはひどい肉体的外傷によって生じ得る。炎症によって典型的には腸鬱滞、即ち腸閉塞の発症がもたらされ、これは調整の取れた胃腸運動の一時的障害として定義される。腸閉塞は消化管のいずれかの部分、例えば胃、小腸および／または大腸などに起こり得る。腸閉塞は腸閉塞をもたらし得る要因のいずれか、例えば手術、即ち腹部手術、例えば移植手術または移植手術以外の腹部手術、整形手術など、外傷、例えば転倒、車の事故、人的暴力など、または外傷の結果としてもたらされる後遺症のいずれか、例えば手足骨折、肋骨骨折、脊椎骨折、胸部傷害、虚血、後腹膜犠牲など、腹腔内炎症、例えば腹腔内敗血症、急性虫垂炎、胆嚢炎、膵炎、尿管疝痛、基底肺炎など、心筋梗塞、代謝障害またはこれらの任意組み合わせなどのいずれかの結果として生じ得る。
【０３５２】
急性胃腸炎症、従って腸閉塞の最も一般的な原因の１つは、腹部手術中の腸障害である。腸接触および操作によって腸壁内に炎症イベントが始まり、それによって神経筋組織の抑制および調整された胃腸運動の損失がもたらされる。その結果としてもたらされた”術後腸閉塞”は、胃内容排出遅延、小腸および大腸の膨張、腹部膨満、正常な推進収縮様式の損失およびガスもしくは排泄物の排泄不可によって特徴づけられる。Ｈｏｌｔｅ，Ｋ．およびＨ．Ｋｅｈｌｅｔ（２０００）．“Ｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅ ｉｌｅｕｓ：ａ
ｐｒｅｖｅｎｔａｂｌｅ ｅｖｅｎｔ．”Ｂｒ Ｊ Ｓｕｒｇ ８７（１１）：１４８０−９３。臨床症状では、術後腸閉塞によって患者の不快さの増大（腹部膨満、吐き気、嘔吐）がもたらされかつ長期入院の一因となる主要な要因である。
【０３５３】
腸閉塞発症の一因になる機構は複雑であり、それには、交感神経反射の活性化、視床下部−下垂体軸からの中枢阻害性体液性因子放出、腸壁からのノルエピネフリン放出ばかりでなく麻酔薬および鎮痛薬が含まれる（Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎ，Ｅ．Ｈ．およびＥ．Ｐ．Ｐａｓｓａｒｏ（１９９０）“Ｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅ ｉｌｅｕｓ．”Ｄｅｇｅｓｔｉｖｅ Ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ３５（１）：１２１−１３２およびＢａｕｅｒ，Ａ．Ｊ．、Ｎ．Ｔ．Ｓｃｈｗａｒｚ他（２００２）“Ｉｌｅｕｓ ｉｎ
ｃｒｉｔｉｃａｌ ｉｌｌｎｅｓｓ：ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ．”Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ ８（２）：１５２−７）。
【０３５４】
そのようなプロセスの基礎になる中心的イベントは、急性炎症反応がＧＩ管壁内に始まることにある。術後腸閉塞の齧歯類モデルを用いた研究によって、外筋層が免疫学的に高い活性を示す部分であることが示された。通常は外筋層内に多量の在住マクロファージが存在していて、それらは食道から大腸に及ぶ広範な細胞ネットワークを形成しており（Ｍｉｋｋｅｌｓｅｎ，Ｈ．Ｂ．（１９９５）“Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｅｘｔｅｒｎａｌ ｍｕｓｃｌｅ ｌａｙｅｒｓ ｏｆ ｍａｍｍａｌｉａｎ ｉｎｔｅｓｔｉｎｅｓ．”Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ １０：７１９−７３６およびＫａｌｆｆ，Ｊ．Ｃ．、Ｗ．Ｈ．Ｓｃｈｒａｕｔ他（１９９８）“Ｓｕｒｇｉｃａｌ ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｇｕｔ ｅｌｉｃｉｔｓ ａｎ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｍｕｓｃｕｌａｒｉｓ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｒｅｓｕｌｔｉｎｇ ｉｎ ｐａｒａｌｙｔｉｃ ｉｌｅｕｓ．”Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｓｕｒｇｅｒｙ ２２８：６５２−６６３）かつそれらは消化管を損傷から防護するように平衡状態にある。腹部手術中に腸が障害を受けるとそのようなマクロファージネットワークが活性化されることで局所的な分子炎症反応が始まる。マクロファージが活性化されると炎症性のサイトカインおよびケモカインが放出され、それによって神経筋組織が抑制されかつ血管内皮上に接着分子の発現が誘発される（Ｋａｌｆｆ、Ｓｃｈｒａｕｔ他（１９９８）；Ｋａｌｆｆ，Ｊ．Ｃ．、Ｎ．Ｔ．Ｓｃｈｗａｒｚ他（１９９８）“Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｍｕｓｃｕｌａｒｉｓ：ｔｈｅｉｒ ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ ａｎｄ ｉｓｏｌａｔｉｏｎ．”Ｊ Ｌｅｕｋｏｃ Ｂｉｏｌ ６３（６）：６８３−９１；Ｊｏｓｅｐｈｓ，Ｍ．Ｄ．、Ｇ．Ｃｈｅｎｇ他（１９９９）“Ｐｒｏｄｕｃｔｓ ｏｆ ｃｙｃｌｏｘｙｇｅｎａｓｅ−２ ｃａｔａｌｙｓｉｓ ｒｅｇｕｌａｔｅ ｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅ ｂｏｗｅｌ ｍｏｔｉｌｉｔｙ．”Ｊ Ｓｕｒｇ Ｒｅｓ ８６（１）：５０−４；Ｋａｌｆｆ，Ｊ．Ｃ．、Ｔ．Ｍ．Ｃａｒｌｏｓ他（１９９９）“Ｓｕｒｇｉｃａｌｌｙ ｉｎｄｕｃｅｄ ｌｅｕｋｏｃｙｔｉｃ ｉｎｆｉｌｔｒａｔｅｓ ｗｉｔｈｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｍｕｓｃｕｌａｒｉｓ ｍｅｄｉａｔｅ ｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅ ｉｌｅｕｓ．”Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １１７：３７８−３８７；Ｋａｌｆｆ，Ｊ．Ｃ．、Ｗ．Ｈ．Ｓｃｈｒａｕｔ他（２０００）“Ｒｏｌｅ ｏｆ ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ
ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｓｙｎｔｈａｓｅ ｉｎ ｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｓｍｏｏｔｈ ｍｕｓｃｌｅ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ
ｒｏｄｅｎｔｓ．”Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １１８（２）：３１６−２７およびＷｅｈｎｅｒ，Ｓ．、Ｎ．Ｔ．Ｓｃｈｗａｒｚ他（２００５）“Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ
ｏｆ ＩＬ−６ ｗｉｔｈｉｎ ｔｈｅ ｒｏｄｅｎｔ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｍｕｓｃｕｌａｒｉｓ ａｆｔｅｒ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｓｕｒｇｉｃａｌ ｓｔｒｅｓｓ．”Ｓｕｒｇｅｒｙ １３７（４）：４３６−４６）。
【０３５５】
それによって、白血球（単球、好中球、ｔ細胞、マスト細胞）が全身循環から動員されることで特徴づけられる細胞炎症反応がもたらされる（Ｋａｌｆｆ，Ｊ．Ｃ．、Ｎ．Ｔ．Ｓｃｈｗａｒｚ他（１９９７）“Ｐｈａｇｏｃｙｔｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｍｕｓｃｕｌａｒｉｓ ｗｉｔｈ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ ｏｆ ｓｍａｌｌ ｂｏｗｅｌ ｍｏｔｉｌｉｔｙ ａｆｔｅｒ ｓｕｒｇｉｃｌａ ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｏｎ．”Ｌａｎｇｅｎｂｅｃｋｓ Ａｒｃｈｉｖ ｆｕｒ Ｃｈｉｒｕｒｇｉｅ Ｓｕｐｐｌ．：４２５−４２８およびＫａｌｆｆ，Ｊ．Ｃ．、Ｂ．Ｍ．Ｂｕｃｈｈｏｌｚ他（１９９９）“Ｂｉｐｈａｓｉｃ
ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｇｕｔ ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｅｍｐｏｒａｌ ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｉｎｆｉｌｔｒａｔｅｓ ａｎｄ ｍｕｓｃｌｅ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｒａｔ．”Ｓｕｒｇｅｒｙ １２６（３）：４９８−５０９）。浸潤白血球が追加的サイトカインばかりでなくプロスタグランジン、酸化窒素、プロテアーゼおよび反応性酸素種を放出し、それらが神経筋機能障害のさらなる原因になる（ｖｏｎ Ｒｉｔｔｅｒ，Ｃ．、Ｒ．Ｂｅ他（１９８９）“Ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｉｃ ｐｒｏｔｅａｓｅｓ：ｍｅｄｉａｔｏｒｓ ｏｆ ｆｏｒｍｙｌ−ｍｅｔｈｉｏｎｙｌ−ｌｅｕｃｙｌ−ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｉｌｅｉｔｉｓ ｉｎ ｒａｔｓ．”Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ９７（３）：６０５−９およびＢｉｅｌｅｆｅｌｄｔ，ＫおよびＪ．Ｌ．Ｃｏｎｋｌｉｎ（１９９７）“Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｍｏｔｉｌｉｔｙ ｄｕｒｉｎｇ ｈｙｐｏｘｉａ ａｎｄ ｒｅｏｘｙｇｅｎａｔｉｏｎ ｉｎ ｖｉｔｒｏ．”Ｄｉｇ Ｄｉｓ Ｓｃｉ ４２（５）：８７８−８４）。
【０３５６】
本発明の化合物は、免疫学的に活性化された循環白血球が消化管の筋壁の中に入り込まないようにするか或はそれらの活動を抑制することで腸閉塞を予防または治療すると期待する。本発明の化合物は、また、胃腸収縮機能障害をもたらす炎症性後遺症を防止することでも腸閉塞を予防または治療すると期待する。
【０３５７】
術後腸閉塞の誘発
オスＣＤ−１マウスにイソフルランを吸入させて麻酔をかけることで手術の準備をする。腹部の毛を剃った後、それを消毒液で処置する。次に、その動物を手術用ドレープで腹部が露出したままになるように覆う。中心線開腹を実施した後、小腸全体を体外に出して無菌ドレープの上に置く。次に、湿った無菌の綿が先端に付いているアプリケーターを２個用いて前記小腸をトライツ靭帯から回盲部まで長さ方向に沿って穏やかに圧縮する。次に、その小腸を腹腔に戻した後、２層の縫合糸で切開部を閉じる。
【０３５８】
化合物の投与
年齢適合マウスを無作為にグループ（１グループ当たり６匹の動物）に割り当て、開腹術を行う１時間前に、試験化合物をいろいろな用量で入れておいた”媒体”（エタノールが５％／Ｔｗｅｅｎ ８０が５％／水中５％（重量／体積）のデキストランが９０％の混合物）を腹腔内（ｉ．ｐ．）注入する。２番目のグループに媒体を腹腔内注入する。３番目のグループにデキサメタゾンを水中２０％のヒドロキシプロピルメチルデキストランに入れることで生じさせた混合物（１ｍｇ／ｍＬ）を手術前２日間に渡って日に１回そして開腹術から５時間後に胃内投与（１ｍｇ／ｋｇ）投与する。前記４グループに治療介入を受けさせないで、それらを投薬を受けさせない対照として用いる。
【０３５９】
胃腸運動性測定方法−上部消化管通過−フルオレセイン−イソチオシアネート（ＦＩＴＣ）−デキストラン技術：
上部消化管通過の測定を開腹術から２４時間後に実施する。マウスに１５０μＬのＦＩＴＣ−デキストラン溶液（フルオレセイン−イソチオシアネートと接合させた分子量が７０，０００のデキストランを０．５％のヒドロキシプロピルメチルセルロース／脱イオン水に５ｍｇ／ｍＬ入れた）で構成させた試験餌を１８ゲージの栄養チューブで胃内投与することで与える。ＦＩＴＣ−デキストラン試験餌を経口投与した後の動物をホームゲージに戻す。４５分間の試験時間後、マウスにイソフルランの過剰投与および放血を受けさせることでマウスを安楽死させる。下部食道括約筋から大腸末端部までの消化管全体を取り出す。腸部分を腸間膜側縁に沿って開ける。胃の組織および管腔の内容物、小腸を等しく１０分割した部分、盲腸および大腸を等しく３分割した部分をＰＢＳを１ｍＬ入れておいた個々のエッペンドルフ管に入れる。前記組織を卓上渦巻き装置で激しく混合した後、遠心分離にかけることで固体状材料を沈澱させる。透明な上澄み液の一定分量を９６穴蛍光プレートリーダーで重複して読み取ることで腸の各部分が示す蛍光シグナルの大きさを量化する。
【０３６０】
それらの値を用いて幾何学的中心（Ｇｅｏｍｅｔｒｉｃ Ｃｅｎｔｅｒ）（ＲＥＦ）を計算するが、これは消化管に沿った蛍光シグナルの加重平均分布：
ＧＣ＝Σ（一部分当たりの総蛍光シグナルの％ｘ部分の数）／１００
であるとして定義する。
【０３６１】
ＧＣ値が高ければ高いほど通過速度が速いことに相当し、それを１から１５のスケールで表す。通常のマウスが４５分間の試験時間後に示すＧＣは８である。
【０３６２】
ミエロペルオキシダーゼの組織学的顕微鏡検査
開腹術から２４時間後に収穫した組織に対して組織学的顕微鏡検査を実施する。活性免疫細胞、例えば好中球および単球などはミエロペルオキシダーゼ活性を示す。Ｈａｎｋｅｒ−Ｙａｔｅｓ試薬（Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ．）は過酸化水素およびペルオキシダーゼ酵素活性の存在下で青−黒色の不溶重合体を形成する。小腸中心部の断片をこの上の章に記述した遠心分離管から集める。腸管を腸間膜側縁に沿って開けた後に組織をＳｙｌｇａｒｄ（商標）で覆っておいたペトリ皿の中に粘膜表面が上に向くように平らに固定することで筋層全載標本の調製を実施する。前記組織を長さ方向に１．５倍および幅方向に２．５倍に引き伸ばした後、微細切開で粘膜を除去する。次に、残存する筋層全載標本を１００％のエタノールで４５分間かけて固定し、ＰＢＳで３回洗浄した後、過酸化水素を０．１％とＨａｎｋｅｒ−Ｙａｔｅｓ試薬（Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ．）を１ｍｇ／ｍｌ入れておいたＰＢＳに入れて２０分間インキュベートする。前記試薬は過酸化水素およびペルオキシダーゼ活性の存在下で重合して青−黒色の沈着物を形成する。ＰＢＳを用いて２回目の洗浄を行った後の全載標本をガラススライドの上に置き、カバーを滑らかに滑らせた後、光学顕微鏡で見る。６から８個の隣接して位置する２００Ｘの光場の中に存在するミエロペルオキシダーゼ含有白血球の数を数え、平均細胞数を計算して記録する。
【０３６３】
術後腸閉塞の結果
通常の動物ではミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）陽性免疫細胞が腸筋層内に存在するのは稀である。小腸を外科的処置すると浸潤白血球の数が顕著に増加する。デキサメタゾンで処置するか或は本発明の試験化合物で処置するとそのような侵入度合の大きさが有意に低下する。
【０３６４】
術後炎症性腸閉塞に関連した消化管の運動性
小腸を外科的に処置すると有意な消化管通過遅延がもたらされ、通常のマウスが示す幾何学的中心である８．４から媒体で処置した動物が示す３．３になる。デキサメタゾンで処置するとある程度の回復がもたらされる。本発明の試験化合物は消化管通過の向上を示すと期待する。
【０３６５】
この上で行った本発明の説明およびいろいろな実施例は特定面を強調するものであると理解されるべきである。それにも拘らず、具体的な説明も考察も行わなかった他のいろいろな相当物も本発明または本請求項の精神および範囲内に入る可能性があり、それらを包含させることを意図する。
【技術分野】
【０００１】
関連出願に対する相互参照
本出願は２００５年９月２３日付けで出願した米国仮特許出願連続番号６０／７１９，８８４および２００６年９月２２日付けで出願した米国特許出願連続番号１１／５２５，５７３（これらは引用することによって全体があらゆる目的で本明細書に組み入れられる）の利点を請求する一部継続出願である。
【０００２】
本発明は、ヘキサヒドロ−シクロオクチルピラゾール系カンナビノイド（ＣＢ）モジュレーター化合物およびそれをカンナビノイド受容体媒介症候群、障害または病気の治療、改善または予防で用いる方法に向けたものである。
【背景技術】
【０００３】
カンナビノイドＣＢ１およびＣＢ２受容体が発見されるまでは、大麻の生物学的に有効な成分を記述する目的で用語カンナビノイドが用いられていて、それらの中で最も豊富に存在する物質はデルタ−９−テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）およびカンナビジオールである。
【０００４】
【化１】
【０００５】
ＴＨＣは、ＣＢ１およびＣＢ２受容体の中程度の効力を示す部分作動薬であり、“古典的なカンナビノイド”であると見なされているが、これは、三環式ジベンゾピランＴＨＣ中心部と構造的に関連している他の類似物および誘導体を指す目的で現在用いられている用語である。用語“非古典的カンナビノイド”は、カンナビジオールと構造的に関連したカンナビノイド作動薬を指す。
【０００６】
薬理学的調査はピラゾール構造の種類の選択的ＣＢ受容体モジュレーターに集中しており、それらにはＳＲ １４１７１６Ａ（ＳＲ １４１７１６の一塩酸塩）およびＳＲ １４４５２８が含まれる。
【０００７】
【化２】
【０００８】
ピラゾール系カンナビノイドモジュレーターは多種多様な構造種の中の１つであり、それらはＣＢ薬理学の進展を促し、カンナビノイド受容体が媒介する生物学的効果の測定に役立ち、現在の化合物のさらなる改良をもたらしかつ将来的には新規な化学種の源になるであろう。
【０００９】
元々は選択的拮抗薬であるとして分類分けされていた特定の化合物（ＳＲ １４１７１６、ＳＲ １４４５２８などを包含）は、現在では、純粋な拮抗薬ではなくむしろ“逆作動薬”として働くと考えられている。逆作動薬は、作動薬が受容体の所に結合することによって誘発される活性化を単に妨害するのではなく、作動薬が存在しない時に受容体の活性化の構成的レベルを低下させる能力を有する。ＣＢ受容体が示す構成的活性は重要な暗示である、と言うのは、ＣＢ１およびＣＢ２は両方ともが作動薬が存在しない時でもあるレベルで連続的にシグナルを伝達するからである。例えば、ＳＲ １４１７１６ＡはＣＢ１蛋白質の濃度を増加させかつ細胞が作動薬の作用に対して示す感受性を高め、従って、このことは、逆作動薬はエンドカンナビノイド系およびＣＢ受容体によって活性化される下流のシグナル伝達経路をモジュレートする目的で使用可能な別の種類のリガンドであり得ることを示している。
【００１０】
ピラゾール誘導体がＣＢ１またはＣＢ２受容体作動薬として特許文献１に記述されている。
【００１１】
ＣＢおよびカンナビ模擬リガンドの合成が進展したことで受容体の薬理学が更に進展しかつ追加的カンナビノイド受容体サブタイプが存在する証拠がもたらされた。しかしながら、ＣＢ受容体がモジュレートするいろいろな症候群、障害および病気を治療する目的でＣＢ１またはＣＢ２受容体カンナビノイドモジュレーターを同定および開発する必要性は継続して存在したままである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】ＰＣＴ出願ＷＯ２００６／０３０１２４
【発明の概要】
【００１３】
発明の詳細な説明
本発明は式（Ｉ）：
【００１４】
【化３】
【００１５】
［式中、
式（Ｉ）中の位置２−３の間の破線および位置３ａ−９ａの間の破線は、Ｘ１Ｒ１が存在する時に存在する２個の二重結合の各々の位置を表し、
式（Ｉ）中の位置３−３ａの間の破線および位置９ａ−１の間の破線は、Ｘ２Ｒ２が存在する時に存在する２個の二重結合の各々の位置を表し、
式（Ｉ）中の位置９とＸ４Ｒ４の間の破線は、二重結合の位置を表し、
Ｘ１は、存在しないか或は低級アルキレンであり、
Ｘ２は、存在しないか或は低級アルキレンであり、かつ
Ｘ１Ｒ１およびＸ２Ｒ２の中の一方のみが存在し、
Ｘ３は、存在しないか、低級アルキレン、低級アルキリデンまたは−ＮＨ−であり、
位置９とＸ４Ｒ４の間の破線が存在しない時には、Ｘ４が存在しないか或は低級アルキレンであり、
位置９とＸ４Ｒ４の間の破線が存在する時には、Ｘ４が存在せず、
Ｘ５は、存在しないか或は低級アルキレンであり、
Ｒ１は、水素、アルキル（場合により１つ以上の位置がハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい）、低級アルキル−スルホニル、アリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルから選択され、かつアリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルは各々場合により１つ以上の位置がハロゲン、アミノスルホニル、低級アルキル−アミノスルホニル、アルキル（場合により１つ以上の位置がハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい）、ヒドロキシまたはアルコキシ（場合により１つ以上の位置がハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよい）で置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素、アルキル（場合により１つ以上の位置がハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい）、低級アルキル−スルホニル、アリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルから選択され、かつアリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルは各々場合により１つ以上の位置がハロゲン、アミノスルホニル、低級アルキル−アミノスルホニル、アルキル（場合により１つ以上の位置がハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい）、ヒドロキシまたはアルコキシ（場合により１つ以上の位置がハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよい）で置換されていてもよく、
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１（Ｒ６）、−ＳＯ２−ＮＲ７−Ｚ２（Ｒ８）または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−Ｚ３（Ｒ１０）であり、
位置９とＸ４Ｒ４の間の破線が存在しない時には、Ｘ４が存在しないか或は低級アルキレンでありそしてＲ４が水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、アリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、かつアリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルは各々場合により１つ以上の位置がヒドロキシ、オキソ、低級アルキル（場合により１つ以上の位置がハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい）、低級アルコキシ（場合により１つ以上の位置がハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよい）またはハロゲンで置換されていてもよく、
位置９とＸ４Ｒ４の間の破線が存在する時には、Ｘ４が存在せずそしてＲ４がＣＨ−アリールまたはＣＨ−ヘテロシクリルであり、かつアリールまたはヘテロシクリルは各々場合により１つ以上の位置がヒドロキシ、オキソ、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンで置換されていてもよく、
Ｒ５は、存在しないか、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、アルキル（場合により１つ以上の位置がハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい）、アルコキシ（場合により１つ以上の位置がハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよい）、カルボキシ、カルボニルアルコキシ、カルバモイル、カルバモイルアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシまたはヘテロシクリルであり、Ｒ６は、アリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、かつアリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルは各々場合により１個以上のヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、アルキル（場合により１つ以上の位置がハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい）、アルコキシ（場合により１つ以上の位置がハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよい）、カルボキシ、カルボニルアルコキシ、カルバモイル、カルバモイルアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシまたはヘテロシクリルで置換されていてもよく、Ｒ７は、水素または低級アルキルであり、
Ｒ８は、アリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、かつアリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルは各々場合により１個以上のヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、アルキル（場合により１つ以上の位置がハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい）、アルコキシ（場合により１つ以上の位置がハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよい）、カルボキシ、カルボニルアルコキシ、カルバモイル、カルバモイルアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシまたはヘテロシクリルで置換されていてもよく、Ｒ９は、水素または低級アルキルであり、
Ｒ１０は、アリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、かつアリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルは各々場合により１個以上のヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、アルキル（場合により１つ以上の位置がハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい）、アルコキシ（場合により１つ以上の位置がハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよい）、カルボキシ、カルボニルアルコキシ、カルバモイル、カルバモイルアルキル、アミノスルホニル、低級アルキル−アミノスルホニル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシまたはヘテロシクリルで置換されていてもよく、
Ｚ１およびＺ２は、各々、存在しないか或はアルキルであり、そして
Ｚ３は、存在しないか、−ＮＨ−、−ＳＯ２−またはアルキル（ここで、アルキルは場合により１つ以上の位置がハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシまたはカルボニルアルコキシで置換されていてもよい）である］
で表される化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体に向けたものである。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明の一例は、Ｘ１が存在しないか或は低級アルキレンでありそしてＲ１が水素、アルキル（場合により１つ以上の位置がハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい）、アリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルか選択されかつアリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルが各々場合により１つ以上の位置がハロゲン、アルキル（場合により１つ以上の位置がハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい）、ヒドロキシまたはアルコキシ（場合により１つ以上の位置がハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよい）で置換されていてもよい式（Ｉ）で表される化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体である。
【００１７】
本発明の一例は、Ｘ１が存在せずそしてＲ１がアリールまたはＣ３−Ｃ１２シクロアルキルから選択されかつアリールが場合により１つ以上の位置がハロゲンで置換されていてもよい式（Ｉ）で表される化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体である。
【００１８】
本発明の一例は、Ｘ１が存在せずそしてＲ１が水素である式（Ｉ）で表される化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体である。
【００１９】
本発明の一例は、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１（Ｒ６）、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｚ２（Ｒ８）または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｚ３（Ｒ１０）である式（Ｉ）で表される化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体である。
【００２０】
本発明の一例は、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１（Ｒ６）であり、Ｘ３が存在しないか、低級アルキレン、低級アルキリデンまたは−ＮＨ−であり、Ｚ１が存在しないか或はアルキルでありそしてＲ６がアリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルでありかつアリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルが各々場合により１個以上のヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、アルキル（場合により１つ以上の位置がハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい）、アルコキシ（場合により１つ以上の位置がハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよい）、カルボキシ、カルボニルアルコキシ、カルバモイル、カルバモイルアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシまたはヘテロシクリルで置換されていてもよい式（Ｉ）で表される化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体である。
【００２１】
本発明の一例は、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１（Ｒ６）であり、Ｘ３が存在せず、Ｚ１が存在せずそしてＲ６がヘテロシクリルである式（Ｉ）で表される化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体である。
【００２２】
本発明の一例は、Ｒ３が−ＳＯ２−ＮＲ７−Ｚ２（Ｒ８）であり、Ｘ３が存在しないか或は低級アルキリデンであり、Ｒ７が水素または低級アルキルであり、Ｚ２が存在しないか或はアルキルでありそしてＲ８が場合により１つ以上の位置がアルコキシで置換されていてもよいアリールである式（Ｉ）で表される化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体である。
【００２３】
本発明の一例は、Ｒ３が−ＳＯ２−ＮＨ−Ｚ２（Ｒ８）であり、Ｘ３が存在しないか或は低級アルキリデンであり、Ｚ２が存在しないか或はアルキルでありそしてＲ８が場合により１つ以上の位置がアルコキシで置換されていてもよいアリールである式（Ｉ）で表される化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体である。
【００２４】
本発明の一例は、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−Ｚ３（Ｒ１０）であり、Ｘ３が存在しないか、低級アルキレン、低級アルキリデンまたは−ＮＨ−であり、Ｒ９が水素または低級アルキルであり、Ｚ３が存在しないか、−ＮＨ−、−ＳＯ２−またはアルキル（ここで、アルキルは場合により１つ以上の位置がハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシまたはカルボニルアルコキシで置換されていてもよい）でありそしてＲ１０が各々が場合により１個以上のヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、アルキル（場合により１つ以上の位置がハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい）、アルコキシ（場合により１つ以上の位置がハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよい）、カルボキシ、カルボニルアルコキシ、カルバモイル、カルバモイルアルキル、アミノスルホニル、低級アルキル−アミノスルホニル、ア
リール、アリールオキシ、アリールアルコキシまたはヘテロシクリルで置換されていてもよいアリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルである式（Ｉ）で表される化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体である。
【００２５】
本発明の一例は、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｚ３（Ｒ１０）であり、Ｘ３が存在せず、Ｚ３が存在しないか、−ＮＨ−またはアルキル（ここで、アルキルは場合により１つ以上の位置がハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシまたはカルボニルアルコキシで置換されていてもよい）でありそしてＲ１０が各々が場合により１個以上のヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、アルキル（場合により１つ以上の位置がハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい）、アルコキシ、カルボキシ、カルボニルアルコキシ、アリールまたはヘテロシクリルで置換されていてもよいアリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルである式（Ｉ）で表される化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体である。
【００２６】
本発明の一例は、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｚ３（Ｒ１０）であり、Ｘ３が存在せず、Ｚ３が存在しないか或はアルキルでありそしてＲ１０が場合により１個以上のヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、アルキル（場合により１つ以上の位置がハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい）、アルコキシ、カルボキシ、カルボニルアルコキシ、アリールまたはヘテロシクリルで置換されていてもよいＣ３−Ｃ１２シクロアルキルである式（Ｉ）で表される化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体である。
【００２７】
本発明の一例は、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｚ３（Ｒ１０）であり、Ｘ３が存在せず、Ｚ３が存在しないか或はアルキルでありそしてＲ１０が場合により１個以上のアルキルまたはカルボニルアルコキシで置換されていてもよいＣ３−Ｃ１２シクロアルキルである式（Ｉ）で表される化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体である。
【００２８】
本発明の一例は、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｚ３（Ｒ１０）であり、Ｘ３が存在せず、Ｚ３が存在しないか、−ＮＨ−またはアルキル（ここで、アルキルは場合により１つ以上の位置がハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシまたはカルボニルアルコキシで置換されていてもよい）でありそしてＲ１０が場合により１個以上のヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、アルキル（場合により１つ以上の位置がハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい）、アルコキシ、カルボキシ、カルボニルアルコキシ、アリールまたはヘテロシクリルで置換されていてもよいアリールである式（Ｉ）で表される化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体である。
【００２９】
本発明の一例は、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｚ３（Ｒ１０）であり、Ｘ３が存在せず、Ｚ３が存在しないか、−ＮＨ−またはアルキル（ここで、アルキルは場合により１つ以上の位置がハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい）でありそしてＲ１０が場合により１個以上のハロゲンで置換されていてもよいアリールである式（Ｉ）で表される化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体である。
【００３０】
本発明の一例は、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｚ３（Ｒ１０）であり、Ｘ３が存在せず、Ｚ３が存在しないか或はアルキル（ここで、アルキルは場合により１つ以上の位置がハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシまたはカルボニルアルコキシで置換されていてもよい）でありそしてＲ１０が場合により１個以上のアルキルで置
換されていてもよいヘテロシクリルである式（Ｉ）で表される化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体である。
【００３１】
本発明の一例は、位置９とＸ４Ｒ４の間の破線が存在せず、Ｘ４が存在しないか或は低級アルキレンでありそしてＲ４が水素または場合により１つ以上の位置がハロゲンで置換されていてもよいアリールである式（Ｉ）で表される化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体である。
【００３２】
本発明の一例は、位置９とＸ４Ｒ４の間の破線が存在し、Ｘ４が存在せずそしてＲ４が場合によりアリール上の１つ以上の位置がハロゲンで置換されていてもよいＣＨ−アリールである式（Ｉ）で表される化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体である。
【００３３】
本発明の一例は、Ｘ５が存在せずそしてＲ５が存在しない式（Ｉ）で表される化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体である。
【００３４】
本発明の一例は、式（Ｉａ）：
【００３５】
【化４】
【００３６】
［式中、
Ｘ１は存在せず、Ｘ３は存在しないか或は低級アルキリデンであり、位置９とＸ４Ｒ４の間の破線が存在しない時にはＸ４が存在しないか或は低級アルキレンでありそしてＲ４が水素または場合により１つ以上の位置がハロゲンで置換されていてもよいアリールであり、位置９とＸ４Ｒ４の間の破線が存在する時にはＸ４が存在せずそしてＲ４がＣＨ−アリールでありかつアリールが場合により１つ以上の位置がハロゲンで置換されていてもよく、Ｒ１は水素、アリールまたはＣ３−Ｃ１２シクロアルキルから選択され、かつアリールは場合により１つ以上の位置がハロゲンで置換されていてもよく、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１（Ｒ６）、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｚ２（Ｒ８）または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｚ３（Ｒ１０）であり、Ｒ６はヘテロシクリルであり、Ｒ８は場合により１つ以上の位置がアルコキシで置換されていてもよいアリールであり、Ｒ１０はアリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、かつアリールまたはＣ３−Ｃ１２シクロアルキルは各々場合により１個以上のハロゲン、アルキルまたはカルボニルアルコキシで置換されていてもよく、Ｚ１は存在せず、Ｚ２はアルキルであり、そしてＺ３は存在しないか、−ＮＨ−またはアルキル（ここで、アルキルは場合により１個以上の位置がハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい）である］
で表される化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体である。
【００３７】
本発明の一例は、Ｘ１が存在せず、Ｘ３が存在しないか或は低級アルキリデンであり、位置９とＸ４Ｒ４の間の破線が存在しない時にはＸ４が存在しないか或は低級アルキレンでありそしてＲ４が水素または場合により１つ以上の位置がハロゲンで置換されていても
よいアリールであり、位置９とＸ４Ｒ４の間の破線が存在する時にはＸ４が存在せずそしてＲ４がＣＨ−アリールでありかつアリールが場合により１つ以上の位置がハロゲンで置換されていてもよく、Ｒ１が水素またはアリールから選択され、かつアリールが場合により１つ以上の位置がハロゲンで置換されていてもよく、Ｒ３が−ＳＯ２−ＮＨ−Ｚ２（Ｒ８）または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｚ３（Ｒ１０）であり、Ｒ８が場合により１つ以上の位置がアルコキシで置換されていてもよいアリールであり、Ｒ１０が場合により１個以上のハロゲン、アルキルまたはカルボニルアルコキシで置換されていてもよいアリールであり、Ｚ２がアルキルでありそしてＺ３が存在しないか或はアルキル（ここで、アルキルは場合により１個以上の位置がハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい）である式（Ｉａ）で表される化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体である。
【００３８】
本発明の一例は、Ｘ１Ｒ１、Ｘ３Ｒ３およびＸ４Ｒ４が依存して下記：
【００３９】
【表１】
【００４０】
から選択される式（Ｉ）で表される化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体である。
【００４１】
式（Ｉ）で表される化合物およびこれらの製薬学的に許容される形態物には下記から選択したそれらが含まれる：
【００４２】
【化５】
【００４３】
【化６】
【００４４】
【化７】
【００４５】
【化８】
【００４６】
定義
下記の用語を本明細書で用いる場合、これらに以下の意味を持たせる：
用語“アルキル”は、炭素原子数が１０以下の飽和分枝または直鎖の一価炭化水素基を意味する。アルキルには、典型的に、これらに限定するものでないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルなどが含まれる。
【００４７】
用語“低級アルキル”は、炭素原子数が４以下のアルキル基を意味する。結合点はアルキルまたは低級アルキルのいずれかの炭素原子上であり得、そしてさらなる置換基が存在する場合、置換基変項の場所はいずれかの炭素原子上であり得る。
【００４８】
用語“アルキレン”は、炭素原子数が１０以下の飽和分枝または直鎖の一価炭化水素連結基を意味し、ここで、この連結基は、２個の炭素原子の各々から水素原子が１個ずつ取り除かれることで生じる。アルキレンには、典型的に、これらに限定するものでないが、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ｎ−ブチレン、ｔ−ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレンなどが含まれる。用語“低級アルキレン”は炭素原子数が４以下のアルキレン連結基を意味する。結合点はアルキレンまたは低級アルキレンの炭素原子のいずれか上であり得、そしてさらなる置換基が存在する場合、置換基変項の場所はいずれかの炭素原子上であり得る。
【００４９】
用語“アルキリデン”は、隣接して位置する２個の炭素原子の間に形成された二重結合を少なくとも１個有する炭素原子数が１から１０のアルキレン連結基を意味し、ここで、前記二重結合は２個の炭素原子各々から水素原子が１個ずつ取り除かれることで生じる。原子は前記二重結合の回りでシス（Ｅ）またはトランス（Ｚ）配置のいずれかで配向している可能性がある。アルキリデンには、典型的に、これらに限定するものでないが、メチリデン、ビニリデン、プロピリデン、イソ−プロピリデン、メタリレン、アリリデン（２−プロペニリデン）、クロチレン（２−ブテニレン）、プレニレン（３−メチル−２−ブテニレン）などが含まれる。用語“低級アルキリデン”は炭素原子数が１から４の基または連結基を意味する。結合点はアルキリデンまたは低級アルキリデンの炭素原子のいずれか上であり得、そしてさらなる置換基が存在する場合、置換基変項の場所はいずれかの炭素原子上であり得る。
【００５０】
用語“アルコキシ”は、酸素原子を通して結合している炭素原子数が１０以下のアルキル、アルキレンまたはアルキリデン基を意味し、結合点は、親基上のヒドロキサイド置換基から水素原子が取り除かれることで形成される。用語“低級アルコキシ”は、炭素原子数が４以下のアルキル、アルキレンまたはアルキリデン基を意味する。低級アルコキシには、典型的に、これらに限定するものでないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなどが含まれる。さらなる置換基が存在する場合、置換基変項の場所はアルコキシのいずれかの炭素原子上であり得る。
【００５１】
用語“シクロアルキル”は、飽和または部分不飽和の単環式、多環式または橋状炭化水素環系基または連結基を意味する。炭素原子数が３から２０の環はＣ３−２０シクロアルキルで表示可能であり、炭素原子数が３から１２の環はＣ３−１２シクロアルキルで表示可能であり、炭素原子数が３から８の環はＣ３−８シクロアルキルで表示可能である、等々。
【００５２】
シクロアルキルには、典型的に、これらに限定するものでないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、インダニル、インデニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ベンゾシクロオ
クテニル、フルオレニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクテニル、ビシクロ［３．２．１］オクテニル、アダマンタニル、オクタヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−インデニル、オクタヒドロ−２，５−メタノ−ペンタレニル（またヘキサヒドロ−２，５−メタノ−ペンタレニルとも呼ばれる）などが含まれる。さらなる置換基が存在する場合、置換基変項の場所は環のいずれかの炭素原子上であり得る。
【００５３】
用語“ヘテロシクリル”は、少なくとも１個の環炭素原子がＮ、ＯまたはＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子に置き換わっている飽和、部分不飽和または不飽和の単環式、多環式または橋状炭化水素環系基または連結基を意味する。ヘテロシクリル環系には、更に、窒素原子である環員を４個以下の数で有する環系または窒素原子である環員の数が０から３で酸素または硫黄原子である環員の数が１の環系も含まれる。有効原子価が許容する場合、隣接して位置する環員がヘテロ原子であってもよい数は２以下であり、この場合、一方のヘテロ原子が窒素でありそしてもう一方がＮ、ＯまたはＳから選択される。ヘテロシクリル基は、１個の炭素もしくは窒素環原子から水素原子が１個取り除かれることで生じる。ヘテロシクリル連結基は、炭素または窒素環原子のいずれかの各々から水素原子が２個取り除かれることで生じる。
【００５４】
ヘテロシクリルには、典型的に、これらに限定するものでないが、フリル、チエニル、２Ｈ−ピロール、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリジニル、ピロリル、１，３−ジオキソラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、２−イミダゾリニル（また４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリルとも呼ばれる）、イミダゾリジニル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、２Ｈ−ピラン、４Ｈ−ピラン、ピリジニル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、チオモルホリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、アゼパニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタルジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、プテリジニル、キヌクリジニル、ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピニル、１，３−ベンゾジオキソリル（また１，３−メチレンジオキシフェニルとしても知られる）、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル（また１，４−エチレンジオキシフェニルとしても知られる）、ベンゾ−ジヒドロ−フリル、ベンゾ−テトラヒドロ−ピラニル、ベンゾ−ジヒドロ−チエニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ（ｂ）チエニル、５，６，７−トリヒドロ−４Ｈ−シクロヘキダ（ｂ）チエニル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ（ｂ）チエニル、２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチルなどが含まれる。
【００５５】
用語“アリール”は、炭素原子数が６、９、１０または１４の不飽和共役π電子単環式または多環式炭化水素環系基または連結基を意味する。アリール基は１個の炭素環原子から１個の水素原子が取り除かれることで生じる。アリーレン連結基は２個の炭素環原子の各々から２個の水素原子が取り除かれることで生じる。アリールには、典型的に、これらに限定するものでないが、フェニル、ナフタレニル、アズレニル、アントラセニルなどが含まれる。
【００５６】
用語“アミノ”は式−ＮＨ２で表される基を意味する。
【００５７】
用語“アミノアルキル”は式−ＮＨ−アルキルまたは−Ｎ（アルキル）２で表される基を意味する。
【００５８】
用語“アミノスルホニル”は式−ＳＯ２ＮＨ２で表される基を意味する。
【００５９】
用語“アリールアルコキシ”は式−Ｏ−アルキル−アリールで表される基を意味する。
【００６０】
用語“アリールオキシ”は式−Ｏ−アリールで表される基を意味する。
【００６１】
用語“カルバモイル”は式−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２で表される基を意味する。
【００６２】
用語“カルバモイルアルキル”は式−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２で表される基を意味する。
【００６３】
用語“カルボニルアルコキシ”は式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルで表される基を意味する。
【００６４】
用語“カルボキシ”は式−ＣＯＯＨまたは−ＣＯ２Ｈで表される基を意味する。
【００６５】
用語“ハロ”または“ハロゲン”は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【００６６】
用語“低級アルキル−アミノ”は、式−ＮＨ−アルキルまたは−Ｎ（アルキル）２で表される基を意味する。
【００６７】
用語“低級アルキル−アミノスルホニル”は、式−ＳＯ２ＮＨ−アルキルまたは−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２で表される基を意味する。
【００６８】
用語“低級アルキル−スルホニル”は、式−ＳＯ２−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２で表される基を意味する。
【００６９】
用語“置換”は、中心分子上の１個以上の水素原子が１個以上の基または連結基に置き換わっていることを意味し、ここで、定義として、連結基もまた更に置換される。当業者は、化学的に安定な中心分子がもたらされるように個々の基または連結基が水素原子に置き換わり得ることを最適に予測するであろう。
【００７０】
用語“依存して選択”は、１個以上の置換基変項が指定組み合わせで存在することを意味する（例えば表のリストに通常示す置換基の群）。
【００７１】
本発明の開示で用いる置換基の命名法は、当業者に良く知られている命名規則を用いることに由来する命名法である（例えば、ＩＵＰＡＣ）。
【００７２】
製薬学的形態物
本発明の化合物は製薬学的に許容される塩の形態で存在し得る。本発明の化合物の“製薬学的に許容される塩”を薬剤として用いる場合、これは無毒の酸／アニオンまたは塩基／カチオン塩形態物を指す。
【００７３】
本発明の化合物の適切な製薬学的に許容される塩には、例えば本発明に従う化合物の溶液を製薬学的に許容される酸、例えば塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、こはく酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸または燐酸などの溶液と一緒に混合することなどで生じ得る酸付加塩が含まれる。
【００７４】
更に、本発明の化合物が酸性部分を持つ場合、それらの適切な製薬学的に許容される塩には、アルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩など、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩など、および適切な有機配位子と一緒に生じる塩、例えば第四級アンモニウム塩などが含まれ得る。このように、代表的な製薬学的に許容される塩には下記が含まれる：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウム、カンシル酸塩（または樟脳スルホン酸塩）、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、パルミチン酸塩、燐酸塩／二燐酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、こはく酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩。
【００７５】
本発明は本発明の化合物のプロドラッグおよび代謝産物を本発明の範囲内に包含する。そのようなプロドラッグおよび代謝産物は一般に生体内で容易に活性化合物に変化し得る本化合物の機能的誘導体である。
【００７６】
従って、本発明の治療方法における用語“投与する”は、具体的に開示した化合物または特定の本化合物として具体的には開示しなかったが明らかに本発明の範囲内に含まれるであろう化合物またはこれのプロドラッグまたは代謝産物を用いて本明細書に記述する症候群、障害または病気を治療、改善または予防する手段を包含する。
【００７７】
用語“プロドラッグ”は、本発明の化合物（またはこれの塩）の機能的誘導体の製薬学的に許容される形態を意味し、このプロドラッグは、１）生体内で活性プロドラッグ成分に変化する比較的活性のある前駆体、２）生体内で活性プロドラッグ成分に変化する比較的不活性な前駆体、または３）生体内で利用可能になった後に治療的生物学的活性に貢献（即ち代謝産物として）する本化合物の活性が比較的低い成分であり得る。適切なプロドラッグ誘導体を選択および調製する通常の手順は、例えばＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編集の“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｕｒｇｓ”、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５などに記述されている。
【００７８】
用語“代謝産物”は、本発明の化合物（またはこれの塩）の代謝誘導体の製薬学的に許容される形態を意味し、この誘導体は、生体内で利用可能になった後に治療的生物学的活性に貢献する本化合物の活性が比較的低い成分である。
【００７９】
本発明は、化合物のいろいろな異性体およびこれらの混合物を包含する。用語“異性体”は、組成および分子量は同じであるが物理的および／または化学的特性が異なる化合物を指す。そのような物質が有する原子の数および種類は同じであるが、構造は異なる。その構造の差は構成の差（幾何異性体）または偏光面回転性の差（立体異性体）であり得る。
【００８０】
用語“立体異性体”は、構成は同じであるが原子の空間配置が異なる異性体を指す。鏡像異性体およびジアステレオマーは、不斉置換されている炭素原子がキラル中心として働く立体異性体である。用語“キラル”は、分子が鏡像に重なり合わないことを指し、これは、対称軸および面または中心が存在しないことを意味する。用語“鏡像異性体”は、互いに鏡像であるが重なり合わない１対の分子種の中の一方を指す。用語“ジアステレオマー”は、鏡像に関係しない立体異性体を指す。記号“Ｒ”および“Ｓ”は、不斉炭素原子１個または２個以上の回りの置換基の配置を表す。記号“Ｒ＊”および“Ｓ＊”は、不斉炭素原子１個または２個以上の回りの置換基の相対的配置を表す。
【００８１】
用語“ラセミ化合物”または“ラセミ混合物”は、２種類の鏡像異性体種が等モル量で存在する化合物を指し、この化合物は光学活性を示さない。用語“光学活性”は、キラル分子またはキラル分子の非ラセミ混合物が偏光面を回転させる度合を指す。
【００８２】
用語“幾何異性体”は、炭素−炭素二重結合、シクロアルキル環または橋状二環式系に関して置換基の原子の配向が異なる異性体を指す。炭素−炭素二重結合の各側に位置する置換基の原子（Ｈ以外）はＥまたはＺ配置であり得る。“Ｅ”（相対する側）または“椅子形”配置の場合の置換基は炭素−炭素二重結合に関して相対する側に位置し、“Ｚ”（同じ側）または“舟形”配置の場合の置換基は炭素−炭素二重結合に関して同じ側に配向している。炭素環式環と結合している置換基の原子（Ｈ以外）はシスまたはトランス配置であり得る。“シス”配置の場合の置換基は環の面に関して同じ側に位置し、“トランス”配置の場合の置換基は環の面に関して相対する側に位置する。“シス”と“トランス”種の混合物を有する化合物を“シス／トランス”と表示する。橋状二環式系と結合している置換基の原子（Ｈ以外）は“エンド”または“エキソ”配置であり得る。“エンド”配置の場合の置換基は残りの２個のブリッジの中の大きい方に向かうブリッジ（ブリッジヘッドではない）地点に結合しており、“エキソ”配置の場合の置換基は残りの２個のブリッジの中の小さい方に向かうブリッジ地点に結合している。
【００８３】
本発明の化合物を調製する時に用いるいろいろな置換立体異性体、幾何異性体およびこれらの混合物は商業的に入手可能であるか、商業的に入手可能な出発材料を用いて合成的に調製可能であるか、或は異性体混合物として調製した後に通常の当業者に良く知られている技術を用いて分割した異性体として得ることができると理解されるべきである。
【００８４】
異性体記述子“Ｒ”、“Ｓ”、“Ｓ＊”、“Ｒ＊”、“Ｅ”、“Ｚ”、“シス”、“トランス”、“エキソ”および“エンド”を本明細書に記述する場合、これらは、中心分子に関する原子配置を指しそしてそれらを文献（ＩＵＰＡＣ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｓｅｃｔｉｏｎ Ｅ）、Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．、１９７６、４５：１３−３０）に定義されている如く用いることを意図する。
【００８５】
本発明の化合物は異性体に特異的な合成を用いて個々の異性体として調製可能であるか或は異性体混合物から分割可能である。通常の分割技術には、光学的活性塩を用いて異性体対の各異性体の遊離塩基を生じさせ（続いて分別結晶化そして遊離塩基の再生を行い）、異性体対の各異性体のエステルまたはアミドを生じさせる（続いてクロマトグラフィーによる分離そしてキラル補助剤の除去を行う）か或は良く知られている調製用ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）またはキラルＨＰＬＣカラムを用いて出発材料または最終的化合物のいずれかの異性体混合物に分割を受けさせることが含まれる。
【００８６】
その上、本発明の化合物は１種以上の多形体または非晶質結晶形態も取り得、このように、それらも本発明の範囲内に包含させることを意図する。加うるに、本化合物の数種は水と一緒に溶媒和物（即ち水化物）または通常の有機溶媒と一緒に溶媒和物を形成する可能性があり、それらもまた本発明の範囲内に包含させることを意図する。
【００８７】
本発明の化合物を生じさせる過程のいずれかを行っている間に、関係する分子のいずれかが有する敏感または反応性基を保護する必要がありそして／またはその方が望ましい可能性がある。これは通常の保護基、例えばＪ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編集、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、１９７３およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ
Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、１９９１に記述されている如き保護基を用いて達成可能で
ある。このような保護基は当該技術分野で公知の方法を用いて後の便利な段階で除去可能である。
【００８８】
治療的使用
ＣＢ１およびＣＢ２カンナビノイド受容体はＧ蛋白質共役受容体（ＧＣＰＲ）ファミリー、即ち７回膜貫通ドメインのパターンが独特である受容体スーパーファミリーに属し、これはＮ型カルシウムチャンネルを阻害しそして／またはアデニレートシクラーゼを阻害することでＱ型カルシウムチャンネルを阻害する。ＣＢ１受容体はＣＮＳ内に存在し、主に記憶および運動に関連した脳領域、例えば海馬（記憶の貯蔵）、小脳（運動機能、姿勢および均衡の調整）、基底核（運動調節）、視床下部（体温調節、神経内分泌物放出、食欲）、脊髄（痛覚）、大脳皮質（嘔吐）および末梢領域、例えばリンパ器官（細胞媒介および先天性免疫）、血管平滑筋細胞（血圧）、消化管（食道および胃腸の運動を調節する管および食道、十二指腸、空腸、回腸および大腸における先天性抗炎症）、肺平滑筋細胞（気管支拡張）、眼毛様体（眼圧）などの中に発現する。
【００８９】
ＣＢ２受容体は主にリンパ組織（細胞媒介および先天性免疫）、末梢神経末端部（末梢神経系）、脾臓免疫細胞（免疫系の調節）および網膜（眼圧）内の末端に発現すると思われる。ＣＢ２ ｍＲＮＡはＣＮＳ内の小脳顆粒細胞（運動機能の調整）内に存在する。薬理学的および生理学的証拠はまた他のカンナビノイド受容体サブタイプが存在することも示唆しているが、それらはまだクローン化も特徴付けも成されていない。
【００９０】
ＣＢ受容体を活性化または阻害することによっていろいろな症候群、障害または病気を調節することができると思われるが、臨床的用途の可能な領域には、これらに限定するものでないが、食欲の調節、代謝の調節、糖尿病、緑内障関連眼圧の低下、社会的および気分障害の治療、発作関連障害の治療、薬物乱用障害の治療、学習、認識および記憶の向上、器官収縮および筋けいれんの制御、腸障害の治療、呼吸器障害の治療、自発運動または運動障害の治療、免疫および炎症障害の治療、細胞増殖の調節、疼痛管理における使用、神経保護薬としての使用などが含まれる。
【００９１】
従って、本発明の式（Ｉ）または（Ｉａ）で表される化合物を包含するカンナビノイド受容体モジュレーターは、カンナビノイド受容体媒介症候群、障害または病気の治療、改善または予防で用いるに有用であり、それらには、これらに限定するものでないが、食欲の調節、代謝の調節、糖尿病、緑内障関連眼圧、痛み、社会的および気分障害、発作関連障害、薬物乱用障害、学習、認識および／または記憶障害、腸障害、呼吸器障害、自発運動障害、運動障害、免疫障害または炎症障害、器官収縮および筋けいれんの制御、学習、認識および／または記憶の向上、細胞増殖の調節、神経保護作用の供与などが含まれる。
【００９２】
本発明は、カンナビノイド受容体媒介症候群、障害または病気の治療、改善または予防を必要としている被験体におけるそれを治療、改善または予防する方法に向けたものであり、これは、前記被験体に式（Ｉ）で表される化合物を有効な量で投与する段階を含んで成る。
【００９３】
本発明は、カンナビノイド受容体媒介症候群、障害または病気の治療、改善または予防を必要としている被験体におけるそれを治療、改善または予防する方法に向けたものであり、これは、前記被験体に式（Ｉａ）で表される化合物またはこれのプロドラッグ、代謝産物または組成物を有効な量で投与する段階を含んで成る。
【００９４】
本発明は、カンナビノイド受容体媒介症候群、障害または病気の治療、改善または予防を必要としている被験体におけるそれを治療、改善または予防する方法に向けたものであり、これは、前記被験体に式（Ｉ）で表される化合物および治療薬を有効な量で含有して
成る組み合わせ製品および／または治療薬を投与する段階を含んで成る。
【００９５】
本発明は、カンナビノイド受容体媒介症候群、障害または病気の治療、改善または予防を必要としている被験体におけるそれを治療、改善または予防する方法に向けたものであり、これは、前記被験体に式（Ｉａ）で表される化合物および治療薬を有効な量で含有して成る組み合わせ製品および／または治療薬を投与する段階を含んで成る。
【００９６】
本発明の組み合わせ製品および／または治療薬で用いることを意図する治療薬には、抗けいれん薬または避妊薬が含まれる。そのような抗けいれん薬には、これらに限定するものでないが、トピラメート、トピラメートの類似物、カルバマゼピン、バルプロ酸、ラモトリジン、ガバペンチン、フェニトインなどおよびこれらの混合物または製薬学的に許容される塩が含まれる。避妊薬には、これらに限定するものでないが、例えばプロゲスチンのみの避妊薬およびプロゲスチン成分とエストロゲン成分の両方を含有する避妊薬などが含まれる。本発明は、更に、前記避妊薬が経口避妊薬でありそして前記避妊薬が場合により葉酸成分を含有していてもよい製薬学的組成物も包含する。
【００９７】
本発明は、また、被験体に避妊を施す方法も包含し、これは、前記被験体に避妊薬および式（Ｉ）または（Ｉａ）で表されるＣＢ１受容体逆作動薬もしくは拮抗薬化合物を含有して成っていて当該被験体における喫煙衝動を低下させそして／または当該被験体の減量に役立つ組成物を投与する段階を含んで成る。
【００９８】
本発明は、ＣＢ受容体媒介症候群、障害または病気の治療、改善または予防に有用なカンナビノイド受容体モジュレーターを包含する。本発明の化合物またはこれの組成物がＣＢモジュレーターとして有用であることは本明細書に開示する方法に従って決定可能である。そのような使用の範囲には、複数のＣＢ受容体媒介症候群、障害または病気の治療、改善または予防が含まれる。
【００９９】
本発明は、また、ＣＢ受容体媒介症候群、障害または病気の治療、改善または予防を必要としている被験体におけるそれを治療、改善または予防する方法にも向けたものであり、ここで、前記症候群、障害または病気は、食欲、代謝、糖尿病、緑内障関連眼圧、社会的および気分障害、発作、薬物乱用、学習、認識または記憶、器官収縮または筋けいれん、腸障害、呼吸器障害、自発運動または運動障害、免疫および炎症障害、無秩序な細胞増殖、疼痛管理、神経保護作用などに関連している。
【０１００】
ＣＢ受容体モジュレーターとして用いるに適した式（Ｉ）または（Ｉａ）で表される化合物には、ＣＢ受容体結合活性に関する平均阻害定数（ＩＣ５０）が約５０μＭから約０．０１ｎＭの範囲、約２５μＭから約０．０１ｎＭの範囲、約１５μＭから約０．０１ｎＭの範囲、約１０μＭから約０．０１ｎＭの範囲、約１μＭから約０．０１ｎＭの範囲、約８００ｎＭから約０．０１ｎＭの範囲、約２００ｎＭから約０．０１ｎＭの範囲、約１００ｎＭから約０．０１ｎＭの範囲、約８０ｎＭから約０．０１ｎＭの範囲、約２０ｎＭから約０．０１ｎＭの範囲、約１０ｎＭから約０．１ｎＭの範囲、または約０．１ｎＭの化合物が含まれる。
【０１０１】
本発明のＣＢ受容体モジュレーターとして用いるに適した式（Ｉ）または（Ｉａ）で表される化合物には、ＣＢ１作動薬結合活性に関するＣＢ１作動薬ＩＣ５０が約５０μＭから約０．０１ｎＭの範囲、約２５μＭから約０．０１ｎＭの範囲、約１５μＭから約０．０１ｎＭの範囲、約１０μＭから約０．０１ｎＭの範囲、約１μＭから約０．０１ｎＭの範囲、約８００ｎＭから約０．０１ｎＭの範囲、約２００ｎＭから約０．０１ｎＭの範囲、約１００ｎＭから約０．０１ｎＭの範囲、約８０ｎＭから約０．０１ｎＭの範囲、約２０ｎＭから約０．０１ｎＭの範囲、約１０ｎＭから約０．１ｎＭの範囲、または約０．１
ｎＭの化合物が含まれる。
【０１０２】
本発明のＣＢ受容体モジュレーターとして用いるに適した式（Ｉ）または（Ｉａ）で表される化合物には、ＣＢ１拮抗薬結合活性に関するＣＢ１拮抗薬ＩＣ５０が約５０μＭから約０．０１ｎＭの範囲、約２５μＭから約０．０１ｎＭの範囲、約１５μＭから約０．０１ｎＭの範囲、約１０μＭから約０．０１ｎＭの範囲、約１μＭから約０．０１ｎＭの範囲、約８００ｎＭから約０．０１ｎＭの範囲、約２００ｎＭから約０．０１ｎＭの範囲、約１００ｎＭから約０．０１ｎＭの範囲、約８０ｎＭから約０．０１ｎＭの範囲、約２０ｎＭから約０．０１ｎＭの範囲、約１０ｎＭから約０．１ｎＭの範囲、または約０．１ｎＭの化合物が含まれる。
【０１０３】
本発明のＣＢ受容体モジュレーターとして用いるに適した式（Ｉ）または（Ｉａ）で表される化合物には、ＣＢ１逆作動薬結合活性に関するＣＢ１逆作動薬ＩＣ５０が約５０μＭから約０．０１ｎＭの範囲、約２５μＭから約０．０１ｎＭの範囲、約１５μＭから約０．０１ｎＭの範囲、約１０μＭから約０．０１ｎＭの範囲、約１μＭから約０．０１ｎＭの範囲、約８００ｎＭから約０．０１ｎＭの範囲、約２００ｎＭから約０．０１ｎＭの範囲、約１００ｎＭから約０．０１ｎＭの範囲、約８０ｎＭから約０．０１ｎＭの範囲、約２０ｎＭから約０．０１ｎＭの範囲、約１０ｎＭから約０．１ｎＭの範囲、または約０．１ｎＭの化合物が含まれる。
【０１０４】
本発明のＣＢ受容体モジュレーターとして用いるに適した式（Ｉ）または（Ｉａ）で表される化合物には、ＣＢ２作動薬結合活性に関するＣＢ２作動薬ＩＣ５０が約５０μＭから約０．０１ｎＭの範囲、約２５μＭから約０．０１ｎＭの範囲、約１５μＭから約０．０１ｎＭの範囲、約１０μＭから約０．０１ｎＭの範囲、約１μＭから約０．０１ｎＭの範囲、約８００ｎＭから約０．０１ｎＭの範囲、約２００ｎＭから約０．０１ｎＭの範囲、約１００ｎＭから約０．０１ｎＭの範囲、約８０ｎＭから約０．０１ｎＭの範囲、約２０ｎＭから約０．０１ｎＭの範囲、約１０ｎＭから約０．１ｎＭの範囲、または約０．１ｎＭの化合物が含まれる。
【０１０５】
本発明のＣＢ受容体モジュレーターとして用いるに適した式（Ｉ）または（Ｉａ）で表される化合物には、ＣＢ２拮抗薬結合活性に関するＣＢ２拮抗薬ＩＣ５０が約５０μＭから約０．０１ｎＭの範囲、約２５μＭから約０．０１ｎＭの範囲、約１５μＭから約０．０１ｎＭの範囲、約１０μＭから約０．０１ｎＭの範囲、約１μＭから約０．０１ｎＭの範囲、約８００ｎＭから約０．０１ｎＭの範囲、約２００ｎＭから約０．０１ｎＭの範囲、約１００ｎＭから約０．０１ｎＭの範囲、約８０ｎＭから約０．０１ｎＭの範囲、約２０ｎＭから約０．０１ｎＭの範囲、約１０ｎＭから約０．１ｎＭの範囲、または約０．１ｎＭの化合物が含まれる。
【０１０６】
本発明のＣＢ受容体モジュレーターとして用いるに適した式（Ｉ）または（Ｉａ）で表される化合物には、ＣＢ２逆作動薬結合活性に関するＣＢ２逆作動薬ＩＣ５０が約５０μＭから約０．０１ｎＭの範囲、約２５μＭから約０．０１ｎＭの範囲、約１５μＭから約０．０１ｎＭの範囲、約１０μＭから約０．０１ｎＭの範囲、約１μＭから約０．０１ｎＭの範囲、約８００ｎＭから約０．０１ｎＭの範囲、約２００ｎＭから約０．０１ｎＭの範囲、約１００ｎＭから約０．０１ｎＭの範囲、約８０ｎＭから約０．０１ｎＭの範囲、約２０ｎＭから約０．０１ｎＭの範囲、約１０ｎＭから約０．１ｎＭの範囲、または約０．１ｎＭの化合物が含まれる。
【０１０７】
用語“カンナビノイド受容体”は、本発明のカンナビノイドモジュレーター化合物が結合し得る種類のカンナビノイド受容体の公知または今までに知られていないサブタイプのいずれか１つ、特にＣＢ１受容体およびＣＢ２受容体から成る群から選択されるカンナビ
ノイド受容体を指す。用語“モジュレーター“は、更に、本発明の化合物をＣＢ受容体作動薬、拮抗薬または逆作動薬として用いることを指す。
【０１０８】
本発明は、ＣＢ受容体媒介症候群、障害または病気の治療、改善または予防を必要としている被験体におけるそれを治療、改善または予防する方法を包含し、この方法は、前記被験体に本発明の化合物またはこれの組成物を有効な量で投与する段階を含んで成り、ここで、カンナビノイド受容体はＣＢ１またはＣＢ２受容体であり、そして本化合物は前記受容体の作動薬、拮抗薬または逆作動薬である。
【０１０９】
本発明は、ＣＢ受容体媒介症候群、障害または病気の治療、改善または予防を必要としている被験体におけるそれを治療、改善または予防する方法を包含し、この方法は、前記被験体に本発明の化合物またはこれの組成物を治療薬、例えば抗けいれん約または避妊薬などと一緒に組み合わせ製品および／または治療薬として有効な量で投与する段階を含んで成り、ここで、カンナビノイド受容体はＣＢ１またはＣＢ２受容体であり、そして本化合物は前記受容体の作動薬、拮抗薬または逆作動薬である。
【０１１０】
組み合わせ製品および／または治療薬で用いるに適した避妊薬を経口避妊薬に限定するものでなく、それにまた他の通常利用可能な避妊薬、例えば経皮、注射または移植などで投与されるそれらも包含させると理解されるべきである。
【０１１１】
更に明記する場合を除き、“組み合わせ製品および／または治療薬”は式（Ｉ）または（Ｉａ）で表される化合物と１種以上の治療薬を含有して成る製薬学的組成物を意味する。式（Ｉ）または（Ｉａ）で表される化合物と１種以上の治療薬の投薬量をそれらが組み合わせた時に有効な量を達成するように調整する。
【０１１２】
本明細書で用いる如き用語“被験体”は、治療、観察または実験の対象でありかつＣＢ受容体媒介症候群、障害または病気を発症する危険性のある（または発症し易い）患者を指し、これは動物、好適には哺乳動物、最も好適にはヒトであり得る。
【０１１３】
用語“投与”は、本発明の方法に応じて解釈されるべきである。そのような方法には、本発明の組成物または薬剤を治療過程中のいろいろな時または組み合わせ形態の時には製品として同時に有効な量で治療的または予防的に投与することを包含する。
【０１１４】
予防的投与を実施する時期はＣＢ受容体媒介症候群、障害または病気に特徴的な症状が現れる前であってもよく、その結果として、その症候群、障害または病気を治療するか、改善するか、予防するかまたは他の様式で進行を遅らせる。更に、本発明の方法は当業者が用いる治療的もしくは予防的な処置療法の全部を包含すると理解されるべきである。
【０１１５】
用語“有効な量”は、研究者、獣医、医者または他の臨床医が探求している活性化合物または薬剤が組織、系、動物またはヒトに生物学的または医薬的反応（治療すべき症候群、障害または病気の症状の軽減を包含）を引き出す量を指す。本発明の化合物の有効な量は約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日から約３００ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０１１６】
本発明が式（Ｉ）で表される化合物と抗けいれん薬または避妊薬の組み合わせを投与することを意図する場合の用語“有効な量”は、薬剤を一緒にした時の組み合わせ効果が所望の生物学的または医薬的反応を引き出す組み合わせた量を意味する。
【０１１７】
当業者が理解するであろうように、その組み合わせ製品を構成する成分の有効な量を個別に最適に組み合わせることができかつそれらを組み合わせることで当該組み合わせ製品の成分を単独で用いた時にもたらされるであろう病状軽減よりも高い病状軽減をもたらす
相乗的結果を達成することができる。
【０１１８】
例えば、式（Ｉ）で表される化合物とトピラメートを投与することを包含する組み合わせ製品および／または治療薬の有効な量は、式（Ｉ）で表される化合物およびトピラメートを一緒にまたは逐次的に用いた時に有効な組み合わせ効果をもたらすそれらの量であろう。その上、当業者は、組み合わせ製品および／または治療薬を有効な量で用いる場合の式（Ｉ）で表される化合物の量および／または抗けいれん薬（例えばトピラメート）の量はこの上に示した例の場合と同様に個別に有効な量であってもよいか或は有効な量でなくてもよいことも認識するであろう。
【０１１９】
本発明が組み合わせ製品および／または治療薬の投与に向けたものである場合、本化合物と抗けいれん薬または避妊薬を適切な任意手段で同時、逐次的または単一の製薬学的組成物として共投与してもよい。本化合物１種または２種以上と抗けいれん薬または避妊薬成分を個別に投与する場合、１日に投与する各化合物１種または２種以上の投薬回数は必ずしも同じでなくてもよく、例えば一方の化合物が示す作用期間の方が長い場合などでは同じでなくてもよく、従って、投与頻度を少なくする。
【０１２０】
式（Ｉ）で表される化合物１種または２種以上と抗けいれん薬１種または２種以上または避妊薬１種または２種以上を同じまたは異なる投薬経路で投与してもよい。式（Ｉ）で表される化合物１種または２種以上と抗けいれん薬１種または２種以上または避妊薬１種または２種以上を同じまたは異なる投与経路で投与してもよい。
【０１２１】
投与方法の適切な例は経口、静脈内（ｉｖ）、吸入内（ｉｍ）および皮下（ｓｃ）である。また、化合物を神経系に直接投与することも可能であり、それには、これらに限定するものでないが、脳内、心室内、脳室内、髄腔内、嚢内、脊髄内および／または頭蓋内または脊髄内針および／またはカテーテル（ポンプ装置の使用有り無し）を用いた送達による脊髄周囲投与経路が含まれる。
【０１２２】
式（Ｉ）で表される化合物１種または２種以上と抗けいれん薬１種または２種以上または避妊薬１種または２種以上を同時または交互療法に従って治療過程中の同じまたは異なる時間にか、分割してか或は単一形態で同時に投与してもよい。
【０１２３】
当業者は最適な投与量を容易に決定することができ、これは使用する個々の化合物、投与様式、および製剤の濃度および病気状態の進行度合に伴って変わるであろう。加うるに、治療すべき個々の患者に関連した要因によって結果として投薬量を調節する必要もあり、そのような要因には、患者の性、年齢、体重、食事、投与時間および付随する病気が含まれる。
【０１２４】
用語“ＣＢ受容体媒介症候群、障害または病気”は、不快または有機体に期待される寿命の低下をもたらすようにＣＢ受容体が媒介する生物学的反応に関連した症候群、障害または病気を指す。
【０１２５】
ＣＢ受容体媒介症候群、障害または病気は動物およびヒトの両方に起こり得、それらには食欲、代謝、糖尿病、肥満、緑内障関連眼圧、社会的、気分、発作、薬物乱用、学習、認識、記憶、器官収縮、筋けいれん、腸、呼吸器、自発運動、運動、免疫、炎症、細胞増殖、痛みまたは神経変性に関連した症候群、障害または病気が含まれる。
【０１２６】
食欲関連症候群、障害または病気には、肥満、体重過剰状態、拒食症、過食症、悪液質、食欲無調節などが含まれる。
【０１２７】
肥満関連症候群、障害または病気には、遺伝、食事、食物摂取量、代謝関性症候群、障害または病気、視床下部性障害または病気、加齢、活動低下、異常脂肪質量分布、異常脂肪画分分布などの結果として生じる肥満が含まれる。
【０１２８】
代謝関連症候群、障害または病気には、代謝症候群、脂質異常症、高血圧、糖尿病、インスリン感受性もしくは耐性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、肝腫大、脂肪症、異常アラニンアミノトランスフェラーゼレベル、炎症、アテローム性動脈硬化症などが含まれる。
【０１２９】
糖尿病関連症候群、障害または病気には、糖調節異常、インスリン耐性、耐糖能異常、高インスリン血症、脂質異常症、高血圧、肥満などが含まれる。
【０１３０】
２型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病）は、糖調節異常およびインスリン耐性の結果として慢性の長期医学的合併症を青年および成年の両方にもたらすことで眼、腎臓、神経および血管に影響を与えかつ盲目、最終段階の腎疾患、心筋梗塞または手足切断をもたらす可能性のある代謝障害（即ち代謝関連症候群、障害または病気）である。糖調節異常には、インスリンを充分な量で産生することができないこと（異常インスリン分泌）およびインスリンを有効に用いることができないこと（標的器官および組織におけるインスリン作用に対する抵抗）が含まれる。２型糖尿病に苦しんでいる人は関連したインスリン欠乏を示す。即ち、そのような人では、血漿中インスリン濃度が絶対的意味で正常から高いが、存在する血漿中糖濃度で予測される濃度よりも低い。
【０１３１】
２型糖尿病は下記の臨床的兆候および症状で特徴づけられる：持続的に高い血漿中糖濃度または高血糖、多尿症、多渇症および／または多食症、慢性的微小血管合併症、例えば網膜症、腎症および神経障害など、および大血管合併症、例えば高脂血症および高血圧など。そのような微小および大血管合併症によって盲目、最終段階の腎疾患、手足切断および心筋梗塞がもたらされる可能性がある。
【０１３２】
インスリン抵抗症候群（ＩＲＳ）（またＸ症候群、代謝症候群またはＸ代謝症候群とも呼ばれる）は、２型糖尿病および心疾患を発症する危険因子を示す障害であり、それには、耐糖能異常、高インスリン血症、インスリン耐性、脂質異常（例えば高トリグリセリド、低ＨＤＬ−コレステロールなど）、高血圧および肥満が含まれる。
【０１３３】
社会的または気分関連症候群、障害または病気には、鬱病、不安、精神病、社会的感情障害または認識障害などが含まれる。
【０１３４】
薬物乱用関連症候群、障害または病気には、薬物乱用、薬物離脱、アルコール中毒、アルコール離脱、ニコチン離脱、コカイン中毒、コカイン離脱、ヘロイン中毒、ヘロイン離脱などが含まれる。
【０１３５】
学習、認識または記憶関連症候群、障害または病気には、記憶喪失または加齢、病気、薬剤の副作用（有害事象）の結果として起こる障害が含まれる。
【０１３６】
筋けいれん症候群、障害または病気には、多発性硬化症、脳性麻痺などが含まれる。
【０１３７】
自発運動および運動症候群、障害または病気には、脳卒中、パーキンソン病、多発性硬化症、てんかんなどが含まれる。
【０１３８】
腸関連症候群、障害または病気には、腸運動不全関連障害（痛み、下痢または便秘に付随するか或は付随しない）、過敏性腸症候群（および他の形態の腸運動不全など）、炎症
性腸疾患（例えば潰瘍性大腸炎、クローン病など）およびセリアック病が含まれる。
【０１３９】
本発明の一例には、痛みを伴うか或は伴わない炎症に関連した腸関連症候群、障害または病気、例えば炎症性腸疾患、手術、外傷または外傷の結果としてもたらされる後遺症、腹腔内炎症、基底肺炎（ｂａｓａｌ ｐｎｅｕｍｏｎｉａ）、心筋梗塞、代謝障害またはこれらの任意組み合わせのいずれかから生じる炎症に関連した腸運動障害などが含まれる。
【０１４０】
痛みを伴うか或は伴わない炎症に関連した本発明の腸関連症候群、障害または病気の例には、炎症性腸疾患、例えば潰瘍性大腸炎、クローン病またはセリアック病などが含まれる。手術によって生じる炎症に関連した腸運動障害には、腹部手術、移植手術、腸切除、整形手術、心臓血管手術または婦人科手術が含まれる。外傷には転倒、車の事故または人的暴力が含まれる。外傷の結果としてもたらされる後遺症には手足骨折、肋骨骨折、脊椎骨折、胸部傷害、虚血または後腹膜犠牲（ｒｅｔｒｏｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ ｈｅｃａｔｏｍｂ）が含まれる。腹腔内炎症には腹腔内敗血症、急性虫垂炎、胆嚢炎、膵炎または尿管疝痛が含まれる。
【０１４１】
呼吸関連症候群、障害または病気には、慢性閉塞性肺疾患、気腫、喘息、気管支炎などが含まれる。
【０１４２】
免疫または炎症関連症候群、障害または病気には、アレルギー、関節リウマチ、皮膚炎、自己免疫病、免疫不全、慢性神経障害性痛などが含まれる。
【０１４３】
細胞増殖関連症候群、障害または病気には、哺乳動物細胞増殖異常調節、乳癌細胞増殖、前立腺癌細胞増殖などが含まれる。
【０１４４】
痛み関連症候群、障害または病気には、中枢および末梢路媒介痛、骨および関節の痛み、片頭痛関連痛、癌痛、生理痛、陣痛などが含まれる。
【０１４５】
神経変性関連症候群、障害または病気には、パーキンソン病、多発性硬化症、てんかん、虚血または外傷による頭または脳傷害に付随する二次的な生化学的傷害、脳炎症、眼傷害または脳卒中などが含まれる。
【０１４６】
本発明は、カンナビノイド受容体作動薬によって調節される症候群、障害または病気の治療、改善または予防を必要としている被験体におけるそれを治療、改善または予防する方法を包含し、この方法は、前記被験体に本発明のカンナビノイド作動薬化合物またはこれの組成物を有効な量で投与する段階を含んで成る。
【０１４７】
本発明は、カンナビノイド受容体作動薬によって調節される症候群、障害または病気の治療、改善または予防を必要としている被験体におけるそれを治療、改善または予防する方法を包含し、この方法は、前記被験体に本発明のカンナビノイド作動薬化合物またはこれの組成物を抗けいれん薬と一緒に組み合わせ製品および／または治療薬として有効な量で投与する段階を含んで成る。
【０１４８】
本発明は、カンナビノイド受容体逆作動薬によって調節される症候群、障害または病気の治療、改善または予防を必要としている被験体におけるそれを治療、改善または予防する方法を包含し、この方法は、前記被験体に本発明のカンナビノイド逆作動薬化合物またはこれの組成物を有効な量で投与する段階を含んで成る。
【０１４９】
本発明は、カンナビノイド受容体逆作動薬によって調節される症候群、障害または病気
の治療、改善または予防を必要としている被験体におけるそれを治療、改善または予防する方法を包含し、この方法は、前記被験体に本発明のカンナビノイド逆作動薬化合物またはこれの組成物を抗けいれん薬と一緒に組み合わせ製品および／または治療薬として有効な量で投与する段階を含んで成る。
【０１５０】
本発明は、カンナビノイド受容体逆作動薬によって調節される症候群、障害または病気の治療、改善または予防を必要としている被験体におけるそれを治療、改善または予防する方法を包含し、この方法は、前記被験体に本発明のカンナビノイド逆作動薬化合物またはこれの組成物を１種以上の避妊薬と一緒に組み合わせ製品および／または治療薬として有効な量で投与する段階を含んで成る。
【０１５１】
本発明は、カンナビノイド受容体拮抗薬によって調節される症候群、障害または病気の治療、改善または予防を必要としている被験体におけるそれを治療、改善または予防する方法を包含し、この方法は、前記被験体に本発明のカンナビノイド拮抗薬化合物またはこれの組成物を有効な量で投与する段階を含んで成る。
【０１５２】
本発明は、カンナビノイド受容体拮抗薬によって調節される症候群、障害または病気の治療、改善または予防を必要としている被験体におけるそれを治療、改善または予防する方法を包含し、この方法は、前記被験体に本発明のカンナビノイド拮抗薬化合物またはこれの組成物を抗けいれん薬と一緒に組み合わせ製品および／または治療薬として有効な量で投与する段階を含んで成る。
【０１５３】
本発明は、カンナビノイド受容体拮抗薬によって調節される症候群、障害または病気の治療、改善または予防を必要としている被験体におけるそれを治療、改善または予防する方法を包含し、この方法は、前記被験体に本発明のカンナビノイド拮抗薬化合物またはこれの組成物を１種以上の避妊薬と一緒に組み合わせ製品および／または治療薬として治療的または予防的に有効な量で投与する段階を含んで成る。
【０１５４】
本発明は、ＣＢ１受容体作動薬によって調節される症候群、障害または病気の治療、改善または予防を必要としている被験体におけるそれを治療、改善または予防する方法を包含し、この方法は、前記被験体に本発明のＣＢ１作動薬化合物またはこれの組成物を有効な量で投与する段階を含んで成る。
【０１５５】
本発明は、ＣＢ１受容体作動薬によって調節される症候群、障害または病気の治療、改善または予防を必要としている被験体におけるそれを治療、改善または予防する方法を包含し、この方法は、前記被験体に本発明のＣＢ１作動薬化合物またはこれの組成物を抗けいれん薬と一緒に組み合わせ製品および／または治療薬として有効な量で投与する段階を含んで成る。
【０１５６】
本発明は、ＣＢ１受容体逆作動薬によって調節される症候群、障害または病気の治療、改善または予防を必要としている被験体におけるそれを治療、改善または予防する方法を包含し、この方法は、前記被験体に本発明のＣＢ１逆作動薬化合物またはこれの組成物を有効な量で投与する段階を含んで成る。
【０１５７】
本発明は、ＣＢ１受容体逆作動薬によって調節される症候群、障害または病気の治療、改善または予防を必要としている被験体におけるそれを治療、改善または予防する方法を包含し、この方法は、前記被験体に本発明のＣＢ１逆作動薬化合物またはこれの組成物を抗けいれん薬と一緒に組み合わせ製品および／または治療薬として有効な量で投与する段階を含んで成る。
【０１５８】
本発明は、ＣＢ１受容体逆作動薬によって調節される症候群、障害または病気の治療、改善または予防を必要としている被験体におけるそれを治療、改善または予防する方法を包含し、この方法は、前記被験体に本発明のＣＢ１逆作動薬化合物またはこれの組成物を１種以上の避妊薬と一緒に組み合わせ製品および／または治療薬として有効な量で投与する段階を含んで成る。
【０１５９】
本発明は、ＣＢ１受容体逆作動薬によって調節される食欲関連肥満または代謝関連症候群、障害または病気の治療、改善または予防を必要としている被験体におけるそれを治療、改善または予防する方法を包含し、この方法は、前記被験体に本発明のＣＢ１逆作動薬化合物またはこれの組成物を有効な量で投与する段階を含んで成る。
【０１６０】
本発明は、ＣＢ１受容体逆作動薬によって調節される食欲関連肥満または代謝関連症候群、障害または病気の治療、改善または予防を必要としている被験体におけるそれを治療、改善または予防する方法を包含し、この方法は、前記被験体に本発明のＣＢ１逆作動薬化合物またはこれの組成物を抗けいれん薬と一緒に組み合わせ製品および／または治療薬として有効な量で投与する段階を含んで成る。
【０１６１】
本発明は、ＣＢ１受容体逆作動薬によって調節される食欲関連肥満または代謝関連症候群、障害または病気の治療、改善または予防を必要としている被験体におけるそれを治療、改善または予防する方法を包含し、この方法は、前記被験体に本発明のＣＢ１逆作動薬化合物またはこれの組成物を１種以上の避妊薬と一緒に組み合わせ製品および／または治療薬として有効な量で投与する段階を含んで成る。
【０１６２】
食欲関連症候群、障害または病気には、肥満、体重過剰状態、拒食症、過食症、悪液質、食欲無調節などが含まれる。
【０１６３】
肥満関連症候群、障害または病気には、遺伝、食事、食物摂取量、代謝関性症候群、障害または病気、視床下部性障害または病気、加齢、活動低下、異常脂肪質量分布、異常脂肪画分分布などの結果として生じる肥満が含まれる。
【０１６４】
代謝関連症候群、障害または病気には、代謝症候群、脂質異常症、高血圧、糖尿病、インスリン感受性もしくは抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、肝腫大、脂肪症、異常アラニンアミノトランスフェラーゼレベル、炎症、アテローム性動脈硬化症などが含まれる。
【０１６５】
本発明は、ＣＢ１受容体拮抗薬によって調節される症候群、障害または病気の治療、改善または予防を必要としている被験体におけるそれを治療、改善または予防する方法を包含し、この方法は、前記被験体に本発明のＣＢ１拮抗薬化合物またはこれの組成物を有効な量で投与する段階を含んで成る。
【０１６６】
本発明は、ＣＢ１受容体拮抗薬によって調節される症候群、障害または病気の治療、改善または予防を必要としている被験体におけるそれを治療、改善または予防する方法を包含し、この方法は、前記被験体に本発明のＣＢ１拮抗薬化合物またはこれの組成物を抗けいれん薬と一緒に組み合わせ製品および／または治療薬として有効な量で投与する段階を含んで成る。
【０１６７】
本発明は、ＣＢ１受容体拮抗薬によって調節される症候群、障害または病気の治療、改善または予防を必要としている被験体におけるそれを治療、改善または予防する方法を包含し、この方法は、前記被験体に本発明のＣＢ１拮抗薬化合物またはこれの組成物を１種以上の避妊薬と一緒に組み合わせ製品および／または治療薬として有効な量で投与する段
階を含んで成る。
【０１６８】
本発明は、ＣＢ２受容体作動薬によって調節される症候群、障害または病気の治療、改善または予防を必要としている被験体におけるそれを治療、改善または予防する方法を包含し、この方法は、前記被験体に本発明のＣＢ２作動薬化合物またはこれの組成物を有効な量で投与する段階を含んで成る。
【０１６９】
本発明は、ＣＢ２受容体作動薬によって調節される症候群、障害または病気の治療、改善または予防を必要としている被験体におけるそれを治療、改善または予防する方法を包含し、この方法は、前記被験体に本発明のＣＢ２作動薬化合物またはこれの組成物を抗けいれん薬と一緒に組み合わせ製品および／または治療薬として有効な量で投与する段階を含んで成る。
【０１７０】
本発明は、ＣＢ２受容体逆作動薬によって調節される症候群、障害または病気の治療、改善または予防を必要としている被験体におけるそれを治療、改善または予防する方法を包含し、この方法は、前記被験体に本発明のＣＢ２逆作動薬化合物またはこれの組成物を有効な量で投与する段階を含んで成る。
【０１７１】
本発明は、ＣＢ２受容体逆作動薬によって調節される症候群、障害または病気の治療、改善または予防を必要としている被験体におけるそれを治療、改善または予防する方法を包含し、この方法は、前記被験体に本発明のＣＢ２逆作動薬化合物またはこれの組成物を抗けいれん薬と一緒に組み合わせ製品および／または治療薬として有効な量で投与する段階を含んで成る。
【０１７２】
本発明は、ＣＢ２受容体拮抗薬によって調節される症候群、障害または病気の治療、改善または予防を必要としている被験体におけるそれを治療、改善または予防する方法を包含し、この方法は、前記被験体に本発明のＣＢ２拮抗薬化合物またはこれの組成物を有効な量で投与する段階を含んで成る。
【０１７３】
本発明は、ＣＢ２受容体拮抗薬によって調節される症候群、障害または病気の治療、改善または予防を必要としている被験体におけるそれを治療、改善または予防する方法を包含し、この方法は、前記被験体に本発明のＣＢ２拮抗薬化合物またはこれの組成物を抗けいれん薬と一緒に組み合わせ製品および／または治療薬として有効な量で投与する段階を含んで成る。
【０１７４】
本発明は、代謝関連症候群、障害または病気、食欲関連症候群、障害または病気、糖尿病関連症候群、障害または病気、肥満関連症候群、障害または病気または学習、認識または記憶関連症候群、障害または病気の治療、改善または予防を必要としている被験体におけるそれを治療、改善または予防する方法を包含し、この方法は、前記被験体に本発明の化合物またはこれの組成物を有効な量で投与する段階を含んで成る。
【０１７５】
本発明は、代謝関連症候群、障害または病気、食欲関連症候群、障害または病気、糖尿病関連症候群、障害または病気、肥満関連症候群、障害または病気または学習、認識または記憶関連症候群、障害または病気の治療、改善または予防を必要としている被験体におけるそれを治療、改善または予防する方法を包含し、この方法は、前記被験体に本発明の化合物またはこれの組成物を抗けいれん薬との組み合わせ製品および／または治療薬として有効な量で投与する段階を含んで成る。
【０１７６】
本発明は、本発明の化合物と任意の製薬学的に許容される担体の混合物を含有して成る製薬学的組成物もしくは製剤を包含する。
【０１７７】
本発明は、本発明の２種以上の化合物と任意の製薬学的に許容される担体の混合物を含有して成る製薬学的組成物もしくは製剤を包含する。
【０１７８】
本発明は、また、式（Ｉ）で表される化合物と抗けいれん薬と任意の製薬学的に許容される担体の混合物を含有して成る製薬学的組成物もしくは製剤も包含する。
【０１７９】
そのような製薬学的組成物は、特に、代謝関連症候群、障害または病気、食欲関連症候群、障害または病気、糖尿病関連症候群、障害または病気、肥満関連症候群、障害または病気または学習、認識または記憶関連症候群、障害または病気に苦しんでいる被験体を治療する目的で用いるに有用である。
【０１８０】
式（Ｉ）または（Ｉａ）で表される化合物と組み合わせて本発明の方法および組成物で用いるに有用な抗けいれん薬には、これらに限定するものでないが、トピラメート、トピラメート類似物、カルバマゼピン、バルプロ酸、ラモトリジン、ガバペンチン、フェニトインなどおよびこれらの混合物または製薬学的に許容される塩が含まれる。
【０１８１】
トピラメート、即ち２，３：４，５−ビス−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−s−Ｄ−フラクトピラノーススルファメートは、単純および複雑部分てんかんにかかっている患者における発作および原発性または続発性全身発作にかかっている患者における発作を治療する目的で米国、ヨーロッパおよび世界中の他の大部分の市場で現在市販されている。トピラメートは経口投与用の活性薬剤含有量が２５ｍｇ、１００ｍｇまたは２００ｍｇの円形錠剤として現在入手可能でありかつ経口投与用の１５ｍｇおよび２５ｍｇのスプリンクルカプセル（ｓｐｒｉｎｋｌｅ ｃａｐｓｕｌｅｓ）としてホールカプセル（ｗｈｏｌｅ
ｃａｐｓｕｌｅｓ）または開放型（ｏｐｅｎｅｄ）としておよびスプリンクルドオンツーソフトフード（ｓｐｒｉｎｋｌｅｄ ｏｎｔｏ ｓｏｆｔ ｆｏｏｄ）の状態で現在入手可能である。米国特許第４，５１３，００６号（引用することによって本明細書に組み入れられる）に、トピラメートおよびトピラメート類似物、それらの製造およびそれらをてんかんの治療で用いることが開示されている。加うるに、トピラメートの製造をまた米国特許第５，２４２，９４２号および５，３８４，３２７号（これらは引用することによって本明細書に組み入れら）に開示されている方法を用いて実施することも可能である。本明細書で用いる如き用語“トピラメート類似物”は、式（Ｉ）で表されるスルファメート化合物を指し、これらは米国特許第４，５１３，００６号に開示されている（例えば米国特許第４，５１３，００６号のコラム１の３６−６５行を参照）。
【０１８２】
本発明の方法でトピラメート（またはトピラメート類似物）を式（Ｉ）または（Ｉａ）で表される化合物と組み合わせて用いる場合、それを１日当たり約１０から約１０００ｍｇの範囲、好適には１日当たり約１０から約６５０ｍｇの範囲、より好適には約１５から約３２５ｍｇの範囲の量で日に１または２回投与してもよい。
【０１８３】
カルバマゼピン、即ち５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドは抗けいれん薬および三叉神経痛用の特定の鎮痛薬であり、これは経口投与用の１００ｍｇのチュアブル錠、２００ｍｇの錠剤、１００、２００および４００ｍｇのＸＲ（徐放）錠剤および１００ｍｇ／５ｍＬ（茶サジ一杯）の懸濁液として入手可能であり、米国特許第２，９４８，７１８号（これは引用することによって全体が本明細書に組み入れられる）にカルバマゼピンおよびこれの使用方法が開示されている。
【０１８４】
本発明の方法で式（Ｉ）または（Ｉａ）で表される化合物と組み合わせてカルバマゼピンを用いる場合、これを約２００から約１２００ｍｇ／日の範囲、好適には約４００ｍｇ／日の量で投与してもよい。
【０１８５】
バルプロ酸、即ち２−プロピルペンタン酸またはジプロピル酢酸は抗てんかん薬であり、これはバルプロ酸含有量が２５０ｍｇの軟質弾性カプセルおよびバルプロ酸がナトリウム塩として５ｍＬ当たり２５０ｍｇに相当する量で入っているシロップとして商業的に入手可能である。バルプロ酸およびいろいろな製薬学的に許容される塩が米国特許第４，６９９，９２７号（これは引用することによって全体が本明細書に組み入れられる）に開示されている。
【０１８６】
本発明の方法で式（Ｉ）または（Ｉａ）で表される化合物と組み合わせてバルプロ酸を用いる場合、これを約２５０から約２５００ｍｇ／日の範囲、好適には約１０００ｍｇ／日の量で投与してもよい。
【０１８７】
ラモトリジン、即ち３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアジンは抗てんかん薬であり、これは経口投与用のラモトリジン含有量が２５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇおよび２００ｍｇの錠剤およびラモトリジン含有量が２ｍｇ、５ｍｇまたは２５ｍｇの分散性チュアブル錠として商業的に入手可能である。ラモトリジンおよびこれの使用が米国特許第４，４８６，３５４号（これは引用することによって全体が本明細書に組み入れられる）に開示されている。
【０１８８】
本発明の方法で式（Ｉ）または（Ｉａ）で表される化合物と組み合わせてラモトリジンを用いる場合、これを１から２回の投与で約５０から約６００ｍｇ／日の範囲、好適には約２００から約４００ｍｇ／日、最も好適には約２００ｍｇ／日の量で投与してもよい。
【０１８９】
ガバペンチン、即ち１−（アミノメチル）シクロヘキサン酢酸は、てんかんおよび成人におけるヘルペス後神経痛の補助療法の目的でガバペンチン含有量が１００ｍｇ、３００ｍｇおよび４００ｍｇのカプセル、ガバペンチン含有量が６００ｍｇおよび８００ｍｇの膜被覆錠剤およびガバペンチン含有量が２５０ｍｇ／５ｍＬの経口用溶液として商業的に入手可能である。ガバペンチンおよびこれの使用方法が米国特許第４，０２４，１７５号および４，０８７，５４４号（これらは引用することによって全体が本明細書に組み入れられる）に開示されている。
【０１９０】
本発明の方法で式（Ｉ）または（Ｉａ）で表される化合物と組み合わせてガバペンチンを用いる場合、これを２から３回に分割した投薬で約３００から約３６００ｍｇ／日の範囲、好適には約３００から約１８００ｍｇ／日、最も好適には約９００ｍｇ／日の量で投与してもよい。
【０１９１】
フェニトインナトリウム、即ち５，５−ジフェニルヒダントインのナトリウム塩は抗けいれん薬であり、これは経口投与の目的でフェニトインナトリウム含有量が１００ｍｇ、２００ｍｇまたは３００ｍｇのカプセルとして商業的に入手可能である。
【０１９２】
本発明の方法で式（Ｉ）または（Ｉａ）で表される化合物と組み合わせてフェニトインナトリウムを用いる場合、これを約１００から約５００ｍｇ／日の範囲、好適には約３００から約４００ｍｇ／日、最も好適には約３００ｍｇ／日の量で投与してもよい。
【０１９３】
本発明は、また、式（Ｉ）または（Ｉａ）で表される化合物と１種以上の避妊薬と任意の製薬学的に許容される担体の混合物を含有して成る製薬学的組成物または製剤も包含する。
【０１９４】
組み合わせ製品および／または治療薬として用いるに適した避妊薬には、例えばＯＲＴＨＯ ＣＹＣＬＥＮ（商標）、ＯＲＴＨＯ ＴＲＩ−ＣＹＣＬＥＮ（商標）、ＯＲＴＨＯ
ＴＲＩ−ＣＹＣＬＥＮ ＬＯ（商標）およびＯＲＴＨＯ ＥＶＲＡ（商標）が含まれ、これらは全部Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，Ｉｎｃ．、Ｒａｒｉｔａｎ、ＮＪから入手可能である。また、本発明で用いるに適した避妊薬には葉酸成分を含有する避妊薬も含まれることも理解すべきである。
【０１９５】
喫煙および／または肥満は、経口避妊薬を服用している女性における危険因子であると識別されている。ＣＢ１受容体拮抗薬および逆作動薬は、喫煙衝動を低下させかつ摂食障害を有する患者の減量に役立つ有用な治療薬であることを見いだした。
【０１９６】
従って、本発明は、更に、避妊薬を服用している女性の喫煙および／または肥満に関連した危険因子を低下させる方法も包含し、ここでは、避妊薬を式（Ｉ）または（Ｉａ）で表される少なくとも１種のＣＢ１受容体拮抗薬および／またはＣＢ１受容体逆作動薬化合物と一緒に共投与する。
【０１９７】
そのような化合物またはこれの製薬学的組成物または製剤を用いて、避妊薬を服用している患者の喫煙要望を低下させそして／または減量に役立たせる。
【０１９８】
製薬学的組成物
用語“組成物”は、指定材料を指定量で含有して成る製品ばかりでなく指定材料を指定量で組み合わせる結果として直接または間接的にもたらされる如何なる生成物も指す。本発明は、更に、本発明の１種以上の化合物と製薬学的担体を混合することも包含し、かつそのような方法の結果としてもたらされた組成物も包含する。意図する方法は伝統的および最新両方の製薬学的技術を包含する。
【０１９９】
別法としてか或は式（Ｉ）または（Ｉａ）で表される化合物に加えて、本発明の製薬学的組成物に、式（Ｉ）または（Ｉａ）で表される化合物の製薬学的に許容される塩または前記化合物または塩のプロドラッグまたは製薬学的に有効な代謝産物を製薬学的に許容される担体との混合物として含有させる。
【０２００】
用語“製剤”は、カンナビノイド受容体媒介症候群、障害または病気の治療、改善または予防で用いるに適した製品を指す。
【０２０１】
“製薬学的に許容される担体”は、本発明の組成物の調製で用いるに充分な純度および品質を有しかつ動物またはヒトに適切に投与された時に副作用もアレルギー反応も他の有害な反応ももたらすことのない分子的実体および組成物を意味する。
【０２０２】
臨床および獣医両方の使用を本発明の範囲内に等しく包含させることから、製薬学的に許容される製剤には臨床または獣医用途のいずれの組成物も薬製剤も含まれるであろう。
【０２０３】
本発明は、本化合物のいずれかと製薬学的に許容される担体を混合することを含んで成る組成物または製剤製造方法を包含し、かつそのような方法の結果としてもたらされた組成物または製剤も包含する。意図する方法は通常および通常ではない製薬学的技術の両方を包含する。他の例には、少なくとも２種類の本化合物を製薬学的に許容される担体と一緒に含有する混合物を含んで成る組成物または製剤が含まれる。
【０２０４】
そのような組成物または製剤は、投与方法に応じて幅広く多様な投薬単位形態物として投与可能であり、そのような方法には、これらに限定するものでないが、製薬学的投与分野の通常の技術者に良く知られている適切な投薬形態物を用いた経口、舌下、鼻（吸入または吹送）、経皮、直腸、膣、局所（閉鎖の有り無し）、静脈内（ボーラスまたは輸液）または注射（腹腔内、皮下、筋肉内、腫瘍内または非経口）が含まれる。従って、用語“
投薬単位“または“投薬形態物“をこれらに限定するものでないが錠剤、ピル、カプセル、溶液、シロップ、エリキシル、乳液、懸濁液、座薬、粉末、顆粒または無菌の溶液、乳液または懸濁液（アンプルを用いるか或は自己注入装置の如き装置を用いた注射、またはエーロゾル、スプレーまたは滴としての使用）を指す目的で互換的に用いる。その上、本組成物を週に１回または月に１回［例えば、筋肉内注射用持続製剤をもたらすに適した活性化合物の不溶塩（例えばデカン酸塩）などとして］投与するに適した形態で提供することも可能である。
【０２０５】
投薬形態物の調製では、主要な有効成分（例えば本発明の化合物またはこれの製薬学的に許容される塩、ラセミ体、鏡像異性体またはジアステレオマーなど）を場合により１種以上の製薬学的担体（例えば澱粉、糖、希釈剤、顆粒剤、滑剤、流動促進剤、結合剤、崩壊剤など）、１種以上の不活性な製薬学的賦形剤（例えば水、グリコール、油、アルコール、風味剤、防腐剤、着色剤、シロップなど）、１種以上の通常の製錠用材料（例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、燐酸ジカルシウム、いろいろなゴムのいずれかなど）および希釈剤（例えば水など）と一緒に混合することで均一な組成物（有効成分が混合物全体に渡ってむらなく分散または懸濁している）を生じさせてもよく、これは容易に本発明の化合物を等しい量で含有する投薬単位に細分可能である。
【０２０６】
結合剤には、これらに限定するものでないが、澱粉、ゼラチン、天然糖（例えばグルコース、ベータ−ラクトースなど）、コーン甘味料および天然および合成ゴム（例えばアカシア、トラガカント、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなど）が含まれる。崩壊剤には、これらに限定するものでないが、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどが含まれる。
【０２０７】
投与が容易なことから錠剤およびカプセルが有利な経口投薬単位形態物に相当し、この場合には、固体状の製薬学的担体を用いる。必要ならば、錠剤に糖または膜被覆または腸溶性膜被覆を標準的技術で受けさせることも可能である。また、錠剤に被覆を受けさせるか或は他の様式の複合化を受けさせることで治療効果を長引かせることも可能である。例えば、投薬形態物に内側投薬成分と外側投薬成分を含有させて外側成分を内側成分を覆う膜の形態にする。更に、前記２成分を胃の中で起こる崩壊に抵抗し（例えば腸溶性層）かつ内側成分が無傷のまま十二指腸の中に入り込むことを可能にする層または放出を遅らせるか或は持続させる層で分離することも可能である。いろいろな腸溶性および非腸溶性層または被覆材料（例えば高分子酸、シェラック、アセチルアルコール、酢酸セルロースなど）またはこれらの組み合わせを用いてもよい。
【０２０８】
本発明の化合物を経口投与の目的で混合することが可能な液状形態物には、これらに限定するものでないが、水溶液、適切な風味のシロップ、水性もしくは油性懸濁液（適切な合成もしくは天然ゴムである分散もしくは懸濁剤、例えばトラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ゼラチンなどを用いた）、風味を付けた乳液（例えば適切な食用油、例えば綿実油、胡麻油、ヤシ油、落花生油などを用いた）、エリキシルおよびいろいろな製薬学的に許容される媒体を用いた同様な他の液状形態物が含まれる。
【０２０９】
また、当該技術分野で公知のように、別法として、本化合物を注射で非経口投与することも可能である。非経口投与の場合、無菌の溶液または注射可能懸濁液が非経口媒体であり得、この場合には適切な液状担体、懸濁剤などを用いる。無菌の溶液が好適な非経口媒体である。静脈内投与が望まれる場合には、一般に適切な防腐剤を入れておいた等張性製剤を用いる。有効成分を適切な不活性液状担体に溶解または混合することで非経口製剤を
構成させてもよい。許容される液状担体は水性溶媒などおよび溶解性または防腐性を補助する他の任意の材料を含有して成る。そのような水性溶媒には、無菌水、リンゲル液または等張性食塩水溶液が含まれる。別法として、無菌の非揮発性油を溶媒作用剤として用いることも可能である。他の任意の材料には、植物油（例えば落花生油、綿実油、胡麻油など）、有機溶媒（例えばソルケタール、グリセロール、ホルミルなど）、防腐剤、等張剤、可溶化剤、安定剤、鎮痛剤などが含まれる。最終的投薬単位の有効成分含有量が０．００５から１０重量％になるように有効成分を液状担体に溶解または懸濁させることで非経口製剤の調製を実施する。
【０２１０】
本発明の化合物を適切な鼻内媒体を用いて鼻内投与することも可能である。本発明の化合物を適切な局所経皮媒体または経皮パッチを用いて局所的に投与することも可能である。経皮送達系による投与では断続的投与療法ではなく連続的投与が要求される。
【０２１１】
また、本発明の化合物を急速溶解もしくは徐放組成物によって投与することも可能であり、この場合、その組成物に急速に溶解するか或は徐放性の生分解性担体（例えば重合体担体など）および本発明の化合物を含有させる。急速に溶解するか或は徐放性の担体は当該技術分野で良く知られていて、活性化合物１種または２種以上を中に捕捉しそして適切な環境（例えば水溶液、酸性、塩基性など）下で急速またはゆっくりと分解／溶解する複合体を生じさせる目的で用いられる。そのような粒子は体液中で分解／溶解することでそれに入っている活性化合物１種または２種以上を放出することから有用である。そのような組成物で用いる本発明の化合物、担体または任意の賦形剤の粒径を通常の当業者に公知の技術を用いて最適に調整してもよい。
【０２１２】
本発明は、本化合物またはこれのプロドラッグが症状の軽減を必要としている被験体に必要な予防的または治療的に有効な量で存在する組成物を包含する。本化合物またはこれのプロドラッグの予防的または治療的に有効な量は約０．０１ｎｇから約１ｇの範囲であり得、それを当該被験体に適するように選択した投与方法および療法に適したいずれかの形態に構築してもよい。
【０２１３】
そのような予防的または治療的に有効な量は、治療すべき被験体および病気に応じて、約７０ｋｇの平均的体重の人の場合、１日当たり約０．０１ｎｇ／ｋｇから約３００ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｎｇ／ｋｇから約２００ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｎｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇまたは約０．１ｎｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。
【０２１４】
当業者は予防的または治療的に有効な最適な量および投与方法および療法を容易に決定することができ、これは治療すべき個々の患者に関連した要因（年齢、体重、食事および投与時間）、治療すべき状態のひどさ、用いる化合物および投薬単位、投与様式および製剤の濃度に応じて変わるであろう。
【０２１５】
１日当たり約１回から１日当たり約５回の計画で治療的または予防的に有効な量が達成されるように投薬単位１個または２個以上を投与してもよい。経口投与に好適な投薬単位は有効成分含有量が０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０または５００ｍｇの錠剤である。
【０２１６】
本明細書に記述する代表的化合物には下記から選択した化合物が含まれる：
【０２１７】
【表２】
【０２１８】
【表３】
【０２１９】
本明細書に記述する代表的化合物には更に下記から選択した化合物も含まれる：
【０２２０】
【表４】
【０２２１】
【表５】
【０２２２】
合成方法
本発明の代表的化合物の合成は以下に記述する一般的合成スキームに従って実施可能であり、それらを以下に示す特定の合成実施例の中により詳細に例示する。そのような一般的スキームおよび具体的実施例は例として示すものであり、本発明をその示す化学的反応および条件で限定するとして解釈されるべきでない。本スキームおよび実施例で用いるいろいろな出発材料の製造方法は当業者の技術の充分に範囲内である。本実施例の反応のいずれで得る収率も最適にする試みは全く行わなかった。当業者は、反応時間、温度、溶媒および／または反応体を常規通り変えることでそのような収率を高くする方法を知っているであろう。
【０２２３】
本発明の記述で用いる用語は一般的に用いられている用語であり、当業者に公知である。以下の省略形および式を本明細書で用いる場合、これらにその示す意味を持たせる：
【０２２４】
【表６】
【０２２５】
【化９】
【０２２６】
シクロオクタノン化合物Ａ１の溶液（溶媒、例えばＴＨＦなど中）と化合物Ａ２（溶媒、例えば無水ＴＨＦなどに入っており、ここで、Ｑ−Ｘｙは適切な反応基を表し、そしてＱ−Ｘｙの特定部分が反応生成物としてＸ４Ｒ４の中に取り込まれる）を塩基性条件下で反応させることで化合物Ａ３を生じさせる。
【０２２７】
【化１０】
【０２２８】
化合物Ａ３の溶液（溶媒、例えばＥｔ２Ｏ、ＴＨＦなどまたはこれらの混合物中）を反応体溶液（例えば溶媒、例えばＥｔ２ＯまたはＴＨＦなどまたはこれらの混合物中のＬＨＭＤＳなど）に不活性雰囲気下−７８℃で滴下した後、約−７８℃で約４０分間撹拌する。化合物Ａ４の溶液（溶媒、例えばＥｔ２Ｏなど中）を滴下し、その混合物を約−７８℃
で約１時間撹拌した後、室温に約２時間かけて温めることで化合物Ａ５を粗生成物として得て、それをさらなる精製なしに次の段階で用いる。
【０２２９】
【化１１】
【０２３０】
反応体（例えばＫ２ＣＯ３など）および置換ヒドラジンの一塩酸または二塩酸化合物Ａ６を化合物Ａ５の溶液（溶媒、例えばＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２などの中の１種以上に入っている）に不活性雰囲気下約０℃の温度で加える。その混合物を一晩撹拌しながら室温に温めることで処理後に化合物Ａ７を得る。
【０２３１】
化合物Ａ６のＸａＲａ置換基部分は、異性体を分離した後に置換アミン基がＮ１位置にＸ１Ｒ１として存在するか或はＮ２位置にＸ２Ｒ２として存在し得る可能性を示している。化合物Ａ７は異性体の混合物に相当し、それにはＸ１Ｒ１とＸ２Ｒ２異性体の混合物が存在する。
【０２３２】
ヒドラジンの塩酸塩または二塩酸塩化合物Ａ６を当業者に公知の方法で遊離塩基に変化させることができる。本発明の実施例では、そのような遊離塩基をＫ２ＣＯ３との反応でインシトゥ（本スキームに例示の目的で示すように）または個別に生じさせる（次に反応混合物に添加する）。
【０２３３】
このスキームに例示するように、また、化合物Ａ６にいろいろなＸａＲａ置換基（本明細書の上で定義した如き）によるさらなる置換を受けさせることも可能である。多くの場合、そのような置換ヒドラジン化合物Ａ６は商業的に入手可能である。商業的に入手可能でない場合、特別に置換されている化合物Ａ６の調製を当業者に公知の方法を用いて実施してもよい。
【０２３４】
より具体的には、ハロゲン置換ＸａＲａ置換基部分と水加ヒドラジン溶液を還流下で反応させた後、さらなる精製無しに化合物Ａ６の代わりに用いる。
【０２３５】
【化１２】
【０２３６】
化合物Ａ７の異性体混合物の分離をフラッシュクロマトグラフィー（適切な溶媒混合物、例えばヘキサンなど中約２０％から約３０％のＥｔＯＡｃなどを用いて溶離させる）で実施することで精製された主異性体である化合物Ａ８と主要でない異性体である化合物Ａ９を得る。
【０２３７】
その主要な異性体である化合物Ａ８はＮ１位がＸ１Ｒ１で置換されている（Ｘ２Ｒ２は必ずしも存在するとは限らない）。主要でない異性体である化合物Ａ９はＮ２位がＸ２Ｒ２で置換されている（Ｘ１Ｒ１は存在しない）。
【０２３８】
【化１３】
【０２３９】
その分離した主異性体化合物Ａ８を反応体溶液（例えば溶媒、例えば水、ＭｅＯＨ、ＴＨＦなどまたはこれらの混合物に入っているＮａＯＨまたはＬｉＯＨの混合物）で処理した後、一晩撹拌することで、処理後に化合物Ａ１０を得る。
【０２４０】
【化１４】
【０２４１】
反応体溶液（例えば溶媒、例えばＣＨ２Ｃｌ２などに入っているＳＯＣｌ２など）を化合物Ａ１０に不活性な窒素雰囲気下周囲温度で加える。その反応混合物を還流温度で約１５分間撹拌することで、処理後に化合物Ａ１１を得る。
【０２４２】
【化１５】
【０２４３】
化合物Ａ１１の溶液（場合によりＴＥＡなどと混合しておいてもよい）を置換アミン化合物Ａ１２の溶液（溶媒、例えばＣＨ２Ｃｌ２など中）に不活性な窒素雰囲気下周囲温度で加える。その混合物を室温である時間撹拌することで、処理後に化合物Ａ１３を得る。
【０２４４】
本スキームの目的で、化合物Ａ１２のＸｂ部分は場合により置換されていてもよいアミノ部分であり、それによって、化合物Ａ１３のＸ３Ｒ３置換基部分が化合物Ａ１１のＣ３置換基のＣ（Ｏ）部分および化合物Ａ１２のＸｂＲｂに由来するＸｂ部分を取り込む。
【０２４５】
一般に、化合物Ａ１２は商業的に入手可能な置換アミンである。商業的に入手可能でない場合、特別に置換されている化合物Ａ１２の調製は、適切に調製した化合物Ａ１１との反応に従い、当業者に公知の方法を用いて実施可能である。
【０２４６】
例えば、当業者に公知の官能基変換を用いて、ＸｂＲｂがアルキルスルホニルアミノ部分またはアルキルカルバモイル部分（これらは各々更にアミノ部分が置換されていてもよい）である特別に置換されている化合物Ａ１２との反応で化合物Ａ１０を調製してもよい。
【０２４７】
本明細書の以下に示す合成実施例に本発明の範囲内に包含させる個々の化合物の調製をより完全に記述する。
【０２４８】
実施例１
１−シクロヘキシル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−カルボン酸（１，３，３−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−アミド（化合物１）
【０２４９】
【化１６】
【０２５０】
段階１． ＬＨＭＤＳ（０．３３Ｌ、０．２０モル）を無水Ｅｔ２Ｏ（２００ｍＬ）に入れることで生じさせた−７８℃の溶液にＮ２雰囲気下でシクロオクタノン化合物１ａ（２５．０ｇ、０．２０モル）をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した。その混合物を−７８℃に維持しながら６０分間撹拌した。化合物１ｂ（２９．２ｇ、０．２０モル）を無水Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）に入れて滴下し、その混合物を−７８℃で１時間撹拌した後、３時間かけて室温に温めて１時間撹拌した。その反応混合物の反応を水（１００ｍＬ）で消滅させ、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈した後、有機層を分離して食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過しそして真空下で濃縮した。その結果として得た粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％のＥｔＯＡｃで溶離）で精製することで化合物１ｃ（３６ｇ、８０％）を得た。
【０２５１】
【化１７】
【０２５２】
段階２． 化合物１ｃ（３．７ｇ、１６．７ミリモル）をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に入れることで生じさせた周囲温度の溶液にＮ２雰囲気下でシクロヘキシル−ヒドラジンの塩酸塩化合物１ｄ（２．５ｇ、１６．７ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（２．３１ｇ、１６．７ミリモル）を加えた。その反応混合物を一晩撹拌した後、水（２５ｍＬ）で反応を消滅させそしてＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を用いた抽出を実施した。その有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過しそして真空下で濃縮することで化
合物１ｅ（５ｇ）を得て、これをさらなる精製なしに次の段階で用いた。
【０２５３】
【化１８】
【０２５４】
段階３． 化合物１ｅ（５ｇ、１６．４ミリモル）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に入れて、これに１ＮのＮａＯＨ（５０ｍＬ）を加えた。その混合物を３０時間撹拌し、１ＮのＨＣｌで酸性にしてｐＨを２にした後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を用いた抽出を実施した。その有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過しそして真空下で濃縮することで化合物１ｆを白色の固体として得た。化合物１ｆをＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に入れることで生じさせた周囲温度の溶液にＮ２雰囲気下で塩化チオニル（５．８７ｇ、４９．３ミリモル）を加えた。その反応物を３時間撹拌した後、真空下で濃縮することで化合物１ｇ（４．５ｇ、９１％）を明褐色の固体として得た。
【０２５５】
【化１９】
【０２５６】
段階４． １，３，３−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルアミン化合物１ｈ（０．８７ｇ、０．４６ミリモル）とＥｔ３Ｎ（０．１０ｇ、０．９８ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた周囲温度の溶液にＮ２雰囲気下で化合物１ｇ（０．１３０ｇ、０．４６ミリモル）をＤＣＭ（５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した。その反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（１０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈した。その有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過しそして真空下で濃縮した。その結果として得た粗油をフラッシュクロマトグラフィーにかけてヘキサン中２０％のＥｔＯＡｃを用いて精製することで化合物１（０．１１５ｇ、６３％）を白色の固体として得た。 ＭＳ ｍ／ｚ ４１２（Ｍ＋）。
【０２５７】
実施例１の手順に従い、適切な出発材料、反応体および溶媒を代わりに用いることで下記の化合物を調製した：
【０２５８】
【表７】
【０２５９】
実施例２
（９Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−９−（４−フルオロ−ベンジリデン）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｓ）−１−フェニル−エチル］−アミド（化合物１５）
【０２６０】
【化２０】
【０２６１】
段階１． ＫＯＨ（０．２５ｇ、４．４６ミリモル）を水（４．４ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を４−フルオロ−ベンズアルデヒド化合物２ａ（１．０７ｍＬ、１０ミリモル）に加えた後、その混合物を６５°Ｃに加熱した。シクロオクタノン化合物１ａ（１．２６ｇ、１０ミリモル）を１５分かけて滴下した。その混合物を５時間還流させた後、室温で一晩撹拌した。その反応混合物を１ＮのＨＣｌ（２６ｍＬ）で酸性にした後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。その有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濾過しそして濃縮した。その結果として得た黄色の残留物をシリカゲルカラムにかけて３％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて精製することで（２Ｅ）−２−（４−フルオロ−ベンジリデン）−シクロオクタノン化合物２ｂ（１．０４ｇ、４４．８％）を得た。
【０２６２】
【化２１】
【０２６３】
段階２． 化合物２ｂ（１．０４ｇ、４．４８ミリモル）をＴＨＦ（５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液をＬＨＭＤＳの溶液（５．４ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍの溶液）に−７８℃で滴下した。その結果として得た混合物を−７８℃で１時間撹拌した後、しゅう酸ジエチルエステル化合物１ｂ（０．６１ｍｌ、４．４８ミリモル）を滴下した。その混合物を−７８°Ｃで１時間撹拌した後、室温になるまで徐々に温めて室温で一晩撹拌した。その反応混合物を１ＮのＨＣｌで酸性にした後、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を用いた抽出を実施した。その有機層を１ＮのＨＣｌ（１×）そして水（２×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濾過しそして濃縮することで（３Ｅ）−［３−（４−フルオロ−ベンジリデン）−２−オキソ−シクロオクチル］−オキソ−酢酸エチルエステル化合物２ｃを黄色の油として得て、これをさらなる精製なしに次の段階で用いた。
【０２６４】
【化２２】
【０２６５】
段階３． 化合物２ｃ（４．４８ミリモル）をエタノール（３０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＫ２ＣＯ３（０．６２ｇ、４．４８ミリモル）および（２，４−ジクロロ−フェニル）−ヒドラジン塩酸塩化合物２ｄ（０．９６ｇ、４．５０ミリモル）を加えた後、その混合物を室温で一晩撹拌した。その反応混合物を濾過した後、エタノール（２０ｍＬ）で洗浄した。その濾液に濃縮を受けさせた後、それをシリカゲルカラムにかけて１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて精製することで（９Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−９−（４−フルオロ−ベンジリデン）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル化合物２ｅ（０．３７ｇ、最後の２段階で１７．５％）を得た。
【０２６６】
【化２３】
【０２６７】
段階４． 化合物２ｅ（０．１７ｇ、０．３６ミリモル）をＴＨＦ（６ｍＬ）とエタノール（１ｍＬ）の混合物に入れることで生じさせた溶液にＬｉＯＨ（４３ｍｇ、１．８ミリモル）を水（２ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。その混合物を室温で一晩撹拌した後、濃縮しそして１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）で酸性にした。その水溶液にＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濾過しそして濃縮することで（９Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−９−（４−フルオロ−ベンジリデン）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−カルボン酸化合物２ｆ（０．１５ｇ、９３．６％）を黄色の固体として得た。
【０２６８】
【化２４】
【０２６９】
段階５． 化合物２ｆ（０．１５ｇ、０．３４ミリモル）をＤＣＭ（２ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＳＯＣｌ２（０．３ｍＬ、４．１ミリモル）を加えた。その混合物を３時間還流させた後、高真空下で濃縮することで（９Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−９−（４−フルオロ−ベンジリデン）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−カルボニルクロライド化合物２ｇ（０．１５ｇ、９５．３％）を黄色の固体として得た。
【０２７０】
【化２５】
【０２７１】
段階６． 化合物２ｇ（３０ｍｇ、０．０６５ミリモル）をＤＣＭ（２ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に（１Ｓ）−１−フェニル−エチルアミン（０．０１３ｇ、０．１１ミリモル）とＴＥＡ（０．０３ｍｌ、０．２２ミリモル）の溶液を加えた。その反応混合物を室温で１時間撹拌し、ＤＣＭで希釈した後、１ＮのＨＣｌで洗浄した。その有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濾過しそして濃縮した。その結果として得た黄色の残留物を調製用シリカゲルプレートにかけて２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて精製することで化合物１５（３０ｍｇ、８４．２％）を淡黄色の粉末として得た。 ＭＳ ｍ／ｚ ５４８（Ｍ＋）。
【０２７２】
実施例２の手順に従い、適切な出発材料、反応体および溶媒を代わりに用いることで、下記の化合物を調製した：
【０２７３】
【表８】
【０２７４】
【表９】
【０２７５】
実施例３
（２Ｅ）−［９−（３−クロロ−ベンジル）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−イル］−エテンスルホン酸［（１Ｓ）−１−フェニル−エチル］−アミド（化合物２１）
【０２７６】
【化２６】
【０２７７】
段階１． ＬｉＨＭＤＳ（２３．８ｍＬ、２３．８ミリモル）を無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）に入れることで生じさせた−７８℃の溶液にＮ２雰囲気下でシクロオクタノン化合物１ａ（２．５ｇ、１９．８ミリモル）をＴＨＦ（５ｍＬ）に入れて滴下した。その混合物を−７８°Ｃで６０分間撹拌した後、１−ブロモメチル−３−クロロ−ベンゼン化合物３ａ（４．１ｇ、１９．９ミリモル）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に入れて滴下した。その混合物を５時間撹拌しながら室温になるまで温めた。水（５ｍＬ）で反応を消滅させ、その有機層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した後、水そして食塩水で洗浄した。その有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過し、そして真空下で濃縮することで粗油を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーにかけてヘキサン中３％のＥｔＯＡｃを用いて精製することで２−（３−クロロ−ベンジル）−シクロオクタノン化合物３ｂ（４．１２ｇ、８２．６％）を得た。
【０２７８】
【化２７】
【０２７９】
段階２． ＬｉＨＭＤＳ（３９．５ｍＬ、３９．５ミリモル）を無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）に入れることで生じさせた１Ｍの溶液にＮ２雰囲気下−７８℃で化合物３ｂ（４．１２ｇ
、１６．５ミリモル）をＴＨＦ（５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した。その混合物を−７８°Ｃで６０分間撹拌した後、ジメトキシ−酢酸メチルエステル化合物３ｃ（２．２ｇ、１６．４ミリモル）を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した。その混合物を１５時間撹拌しながら室温になるまで温めた。水（５ｍＬ）で反応を消滅させた後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を用いた希釈を実施した。その有機層を分離し、水そして食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過し、そして真空下で濃縮することで粗油を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーにかけてヘキサン中１０％のＥｔＯＡｃを用いて精製することで２−（２，２−ジメトキシ−アセチル）−８−（３−クロロ−ベンジル）−シクロオクタノン化合物３ｄ（３．４８ｇ、６０％）を得た。
【０２８０】
【化２８】
【０２８１】
段階３． 化合物３ｄ（３．４８ｇ、９．９ミリモル）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の溶液にヒドラジン化合物３ｅ（０．３２ｇ、１０ミリモル）を加えた。その混合物を一晩撹拌しながら室温になるまで温めた。水（２０ｍＬ）で反応を消滅させ、その有機層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した後、水そして食塩水で洗浄した。その有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過し、そして真空下で濃縮することで粗油を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーにかけてヘキサン中４０％のＥｔＯＡｃを用いて精製することで９−（３−クロロ−ベンジル）−３−ジメトキシメチル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール化合物３ｆ（２．２４ｇ、６５％）を無色の油として得た。
【０２８２】
【化２９】
【０２８３】
段階４． 化合物３ｆ（２．２４ｇ、６．４ミリモル）をアセトン（５０ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の溶液に３ＮのＨＣｌ（８ｍＬ）を加えた。その混合物を４時間撹拌しながら室温になるまで温めた。水（２０ｍＬ）で反応を消滅させ、Ｋ２ＣＯ３で中和してｐＨを７にした後、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。その有機層を水そして食塩水で洗浄し、分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過し、そして真空下で濃縮することで９−（３−クロロ−ベンジル）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−カルボアルデヒド化合物３ｇ（１．８４ｇ、９５％）を
白色の固体として得た。
【０２８４】
【化３０】
【０２８５】
段階５． （Ｓ）−１−フェニル−エチルアミン化合物３ｈ１（２．１３ｇ、１７．４６ミリモル）の溶液にＮ２雰囲気下０℃でＴＥＡ（２．９０ｍＬ、２０．９ミリモル）およびメタンスルホニルクロライド（２．０ｇ、１７．４６ミリモル）を加えた。その混合物を３時間撹拌しながら室温になるまで温めた。水（２０ｍＬ）で反応を消滅させ、有機層をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、水そして食塩水で洗浄し、分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過し、そして真空下で濃縮することでＮ−（１−フェニル−エチル）−メタンスルホンアミド化合物３ｈ２を油として得た。
【０２８６】
【化３１】
【０２８７】
段階６． 化合物３ｈ２をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＮ２雰囲気下０℃で炭酸ジ−ｔ−ブチルエステル化合物３ｈ３（４．５７ｇ、２０．９５ミリモル）およびＤＭＡＰ（８ｍｇ）を加えた。その混合物を一晩撹拌しながら室温になるまで温めた。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）で反応を消滅させた。その有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、真空下で濃縮することで粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーにかけてヘキサン中１０％のＥｔＯＡｃを用いて精製することでＮ−Ｂｏｃ−Ｎ−（１−フェニル−エチル）−メタンスルホンアミド化合物３ｈ（４．３１ｇ、８２％）を無色の油として得た。
【０２８８】
【化３２】
【０２８９】
段階７． 化合物３ｈ（０．０７５ｇ、０．２５０ミリモル）を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＮ２雰囲気下−７８℃でカリウムｔ−ブトキサドをＴＨＦに入れることで生じさせた１Ｍの溶液（０．７５ｍＬ、０．７５ミリモル）を滴下した。４５分後に化合物３ｇ（０．０７６ｇ、０．２５０ミリモル）をＴＨＦ（３ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した。その混合物を１５時間反応させながら室温になるまで温めた。水（５ｍＬ）で反応を消滅させた後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を用いた希釈を実施した。その有機層を分離し、水そして食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過し、そして真空下で濃縮することで粗油を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーにかけてヘキサン中４０％のＥｔＯＡｃを用いて精製することで化合物２１（０．０８２ｇ、７０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２，３００ＭＨｚ）δ ７．４２−７．０２（ｍ，１１Ｈ），６．４０（ｄｄ，１Ｈ），５．１０−４．９０（ｍ，１Ｈ），４．５２−４．４４（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．１２（ｍ，２Ｈ），３．０４−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．３０（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．０８（ｍ，８Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ ４８４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９０】
実施例３の手順に従い、適切な出発材料、反応体および溶媒を代わりに用いることで、下記の化合物を調製した：
【０２９１】
【表１０】
【０２９２】
実施例４
実施例２の段階２から６の手順に従い、適切な出発材料、反応体および溶媒を用いることで、化合物３ｂから下記の化合物を調製した：
【０２９３】
【表１１】
【０２９４】
当業者は、本方法で用いた可能な出発材料、反応体および条件のみを異ならせることで追加的化合物を本発明の合成方法に従って製造することができるであろう。
【０２９５】
生物学的実施例
以下の実施例では、本発明の化合物がカンナビノイド受容体媒介症候群、障害または病気の治療、改善または予防を必要としている被験体におけるそれを治療、改善または予防するに有用なＣＢ受容体モジュレーターであることを例示する。
【０２９６】
実施例１
ＣＢ１またはＣＢ２作動薬または逆作動薬の結合検定
ｐｃＤＮＡ３ ＣＢ−１（ヒト）またはｐｃＤＮＡ３ ＣＢ−２（ヒト）によるトランスフェクションを受けさせておいたＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞内でヒトＣＢ１およびＣＢ２受容体を安定に発現させた。前記細胞をＴ−１８０細胞培養フラスコ内で３７℃の標準的細胞培養条件下５％のＣＯ２雰囲気下で増殖させた。前記細胞をトリプシン処理で収穫し、ホモジナイゼーション（ｈｏｍｏｇｅｎｉｚａｔｉｏｎ）緩衝液（１０ｍＭのＴｒｉｓ、０．２ｍＭのＭｇＣｌ２、５ｍＭのＫＣｌに加えてプロテアーゼ阻害剤であるアプロチニン、ロイペプチン、ペプスタチンＡおよびバシトラシン）中で均一にした後、遠心分離（２０００ｇ）にかけた。次に、その上澄み液を２Ｍのスクロース（３１，３００ｇ）に入れて遠心分離にかけることで半精製膜沈澱物を生じさせた。その沈澱物をホモジナイゼーションに入れて再懸濁させた後、−８０℃で貯蔵した。
【０２９７】
検定日に前記沈澱物を氷上で解凍させた後、検定用緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、５ｍＭのＭｇＣｌ２、２．５ｍＭのＥＤＴＡ、０．５ｍｇ／ｍＬのウシ血清アルブミン（脂肪酸が入っていない）、ｐＨ７．５）で希釈した。その希釈した膜沈澱物を９６穴ポリプロピレン製プレートの穴に緩衝液、試験化合物または媒体標準のいずれかおよび放射性リガンド［Ｈ］３＋−ＣＰ−５５，９４０（０．２ｎＭ）と一緒に加えた。非特異的結合を測定する穴にはＷＩＮ５５，２１２（１０ｕＭ）を入れた。前記プレートにカバーを付けた後、３０℃で９０分間インキュベートした。次に、その内容物を吸引して０．５％のポリエチレンイミンで前以て湿らせておいたＰａｃｋａｒｄ Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ ＧＦ／Ｃフィルターボトムプレート上に置いた。前記ポリプロピレン製プレートの穴を濯いだ後、０．９％の食塩水−０．５％のＴｗｅｅｎ ２０溶液を用いた吸引を数回実施した。前記Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒプレートを乾燥させ、シンチレーションカクテルを各穴に加えた後、結合に相当するカウント数をＴｏｐＣｏｕｎｔシンチレーションカウンターで量化した。
【０２９８】
ＣＢ１およびＣＢ２受容体結合の結果
試験を受けさせた化合物毎にＩＣ５０結合値をいろいろな試験濃度を用いた阻害パーセント検定で得た。その結合値を線形回帰で計算した。
【０２９９】
ＩＣ５０結合値を示さなかった化合物の場合、阻害パーセント（％）を（１）１０μＭ、（２）１μＭ、（３）０．２μＭ、（４）０．００３μＭの試験濃度で得、（５）示す値は平均値である。
【０３００】
【表１２】
【０３０１】
【表１３】
【０３０２】
実施例２
ＣＢ１またはＣＢ２作動薬および逆作動薬が細胞内アデニレートシクラーゼ活性に対して示す効果に関する細胞を基にした機能的検定
ＣＢ１およびＣＢ２受容体はＧ蛋白質共役受容体（ＧＰＣＲ）であり、これはＧｉ蛋白質を通して細胞の機能に影響を与える。そのような受容体は細胞内アデニレートシクラーゼの活性をモジュレートし、それによって細胞内シグナルメッセンジャー環状ＡＭＰ（ｃＡＭＰ）を生じさせる。
【０３０３】
ベースライン、即ちリガンドが結合していない状態では、そのような受容体は構成的に活性がありかつ強力にアデニレートシクラーゼ活性を抑制する。作動薬が結合すると更に受容体が活性化されることでアデニレートシクラーゼ活性の追加的抑制がもたらされる。逆作動薬が結合すると前記受容体の構成的活性が抑制される結果としてアデニレートシクラーゼ活性が高くなる。
【０３０４】
細胞内アデニレートシクラーゼ活性を監視することで、化合物が作動薬または逆作動薬として働く能力を測定することができる。
【０３０５】
検定
試験化合物にＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞を用いた評価を受けさせたが、この評価では、標準的なトランスフェクション手順を用いて、前記細胞にｐｃＤＮＡ３−ＣＲＥ β−ｇａｌおよびｐｃＤＮＡ３ ＣＢ１受容体（ヒト）またはｐｃＤＮＡ３ ＣＢ２受容体（ヒト）のヒトｃＤＮＡによる安定なトランスフェクションを受けさせた。その細胞は、ＣＲＥ β−ｇａｌを発現することで、ｃＡＭＰによるＣＲＥ プロモーターの活性化に反応してβ−ガラクトシダーゼを産生した。ＣＲＥ β−ｇａｌおよびヒトＣＢ１またはＣＢ２受容体のいずれかを発現する細胞にＣＢ１／ＣＢ２作動薬による処理を受けさせるとβ−ガラクトシダーゼの産生量が少なくなり、ＣＢ１／ＣＢ２逆作動薬による処理を受けさせるとβ−ガラクトシダーゼ産生量が多くなる。
【０３０６】
細胞増殖
細胞を９６穴プレートに入れて３７℃の標準的細胞培養条件下５％のＣＯ２雰囲気下で増殖させた。３日後に培地を除去した後、試験化合物を培地［この培地に２ｍＭのＬ−グルタミン、１Ｍのピルビン酸ナトリウム，０．１％の低脂肪ＦＢＳ（ウシ胎仔血清）および抗生物質を補充しておいた］に入れて前記細胞に加えた。前記プレートを３７℃で３０分間インキュベートし、次に、前記プレートの細胞をホルスコリンで４−６時間処理した後、洗浄しそして溶解させた。β−ガラクトシダーゼの活性を市販キットの試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐ．Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）およびＶｍａｘ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｉｎｃ）を用いて量化した。
【０３０７】
ＣＢ１受容体が媒介するＣＲＥ β−ｇａｌ発現変化
ＣＲＥ β−ｇａｌおよびＣＢ１受容体を発現する細胞では、ＣＢ１作動薬によってβ−ガラクトシダーゼの活性が用量依存様式で低下し、そしてＣＢ１逆作動薬によってβ−ガラクトシダーゼの活性が用量依存様式で高くなった。
【０３０８】
β−ガラクトシダーゼ活性の変化を媒体で処置した細胞が示す活性値を１００％に設定することで測定し、そして相当する化合物で処置した細胞で測定したβ−ガラクトシダーゼ活性を媒体処置細胞活性のパーセントとして表した。
【０３０９】
ＣＢ１受容体の結果
試験を受けさせた化合物が示した機能的活性のＥＣ５０値を線形回帰で計算し、そしていろいろな化合物濃度を用いた検定で得た。特定の化合物に関しては、データを下記の単一試験濃度における機能的活性の変化パーセント（％）で示す：（１）１０μＭおよび（
２）１μＭ
【０３１０】
【表１４】
【０３１１】
【表１５】
【０３１２】
ＣＢ２受容体が媒介するＣＲＥ β−ｇａｌ発現変化
ＣＲＥ β−ｇａｌおよびＣＢ２受容体を発現する細胞では、ＣＢ２作動薬によってβ−ガラクトシダーゼの活性が用量依存様式で低下し、そしてＣＢ２逆作動薬によってβ−ガラクトシダーゼの活性が用量依存様式で高くなる。
【０３１３】
β−ガラクトシダーゼ活性の変化を媒体で処置した細胞が示す活性値を１００％に設定することで測定し、そして相当する化合物で処置した細胞で測定したβ−ガラクトシダーゼ活性を媒体処置細胞活性のパーセントとして表した。
【０３１４】
ＣＢ２受容体結合の結果
試験を受けさせた化合物が示す機能的活性のＥＣ５０値を線形回帰で計算し、それをいろいろな化合物濃度を用いた検定で得た。
【０３１５】
化合物５が示した値が２９％であることは機能的活性が変化することに相当し、それを１つの化合物濃度を用いた検定で得た。
【０３１６】
【表１６】
【０３１７】
【表１７】
【０３１８】
ＣＢ１またはＣＢ２作動薬が細胞内アデニレートシクラーゼ活性に対して示す効果に関する細胞を基にした修飾機能的検定
若干修飾して追加的機能的活性検定を実施した。ベータガラクトシダーゼ活性の量化を発光Ｂｅｔａ−Ｇｌｏ Ａｓｓａｙ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐ．、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）およびＯｒｉｏｎ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｌｕｍｉｎｏｍｅｔｅｒ（Ｂｅｒｔｈｏｌｄ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｏａｋ Ｒｉｄｇｅ、ＴＮ）を用いて実施した。ＥＣ５０値の計算をＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍおよび４パラメーターロジスティック方程式を用いて実施した。
【０３１９】
ＣＢ１／ＣＢ２受容体の結果
使用する化合物濃度を変えて検定を行うことで化合物３１が示すＣＢ２作動薬機能的活性ＥＣ５０値は１８ｎＭであることを得た。
【０３２０】
実施例４
からし油誘発大腸炎モデル
からし油大腸炎モデルでは、遠位大腸が粘膜上皮障害、粘膜下浮腫、粘膜および粘膜下への炎症細胞（マクロファージ、好中球およびリンパ球を包含）の侵入、湿った状態の大腸重量の増加、大腸の長さの収縮、下痢および明らかな炎症の断続的パターンを示すことを特徴とする（Ｋｉｍｂａｌｌ Ｅ．Ｓ．、Ｐａｌｍｅｒ Ｊ．Ｍ．、Ｄ’Ａｎｄｒｅａ
Ｍ．Ｒ．、Ｈｏｒｎｂｙ Ｐ．Ｊ．およびＷａｄｅ Ｐ．Ｒ．、Ａｃｕｔｅ ｃｏｌｉｔｉｓ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｂｙ ｏｉｌ ｏｆ ｍｕｓｔａｒｄ ｒｅｓｕｌｔｓ ｉｎ ｌａｔｅｒ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａｎ ＩＢＳ−ｌｉｋｅ ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ ｕｐｐｅｒ ＧＩ ｔｒａｎｓｉｔ ｉｎ ｍｉｃｅ、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ．Ｌｉｖｅｒ Ｐｈｙｓｉｏｌ．、２００５、２８８：Ｇ１２６６−１２７３を参照）。
【０３２１】
大腸炎誘発
オスＣＤ−１マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｋｉｎｇｓｔｏｎ、ＮＣ）（９−１１週齢）および新鮮なからし油（ＯＭ）（イソチオシアン酸アリル、９８％の純度、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を用いた。
【０３２２】
マウス（１処置グループ当たり９匹）にケタミン／キシラシン（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を用いた麻酔を短時間かけて、３０％エタノール中０．５％のＯＭ溶液（５０μＬ）をシリンジ（先端がボールの２２Ｇ針が備わっている）で大腸内投与した（４ｃｍの深さに）。
【０３２３】
試験化合物を大腸炎誘発１日前に経口投与することで予防的療法を評価するか、或は誘発１日後に経口投与することで治療的療法を評価した。その後、試験化合物を毎日経口投与した。ＯＭを投与してから２日後に最後の１回分の試験化合物を投与した。
【０３２４】
ＯＭを投与してから３日後の動物を屠殺した。大腸を切除し、炎症の兆候を検査し、糞便内容物を取り出した後に重量を測定し、盲腸の尾方端から肛門までの長さを測定した。糞便内容物を下痢兆候に関して検査した。１センチメートル目から４センチメートル目の間の遠位大腸を取り出した後、１０％の中性緩衝ホルマリンに入れて組織学的分析を実施した。
【０３２５】
巨視的観察および判断基準
大腸炎症の巨視的観察（大腸損傷の尺度）、大腸の重量および長さおよび排泄物の粘ちょう度および外観にスコアを付けて、それらを用いて大腸炎のひどさを評価した。
【０３２６】
各大腸毎に４つの観察スコアを組み合わせ、組み合わせたスコアが０であることは大腸が正常であることに相当し、組み合わせたスコアが１５であることは大腸が最大限の影響を受けたことに相当する。統計学的分析をＡＮＯＶＡを用いたＧｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ ４．０で実施した。
【０３２７】
【表１８】
【０３２８】
顕微鏡（組織学的）検査
組織の組織学的分析をパラフィン埋め込み組織断片をヘマトキシリン−エオシン色素で染色することで構成させた。サンプルグループを伏せておいた検査者が光顕微鏡で組織を検査した。
【０３２９】
組織学的観察および判断基準
上皮損傷の顕微鏡観察、細胞侵入および平滑筋構造の損傷または変化（筋肉損傷の尺度）にスコアを付けて、それらを用いて大腸炎のひどさを評価した。
【０３３０】
各大腸毎にスコアを組み合わせ、組み合わせたスコアが０であることは大腸が正常であることに相当し、組み合わせたスコアが９であることは大腸が最大限の影響を受けたことに相当する。統計学的分析をＡＮＯＶＡを用いたＧｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ ４．０
で実施した。
【０３３１】
判断基準および観察
【０３３２】
【表１９】
【０３３３】
予防的および治療的大腸炎処置療法の結果
予防および治療療法における各処置グループに関する巨視的スコアおよび顕微鏡的スコアの結果の各々を組み合わせて平均スコアにして、大腸炎の抑制％（％Ｉｎｈ）として表した。試験（＃）は、各投薬レベルにおける実験数を表す。
【０３３４】
【表２０】
【０３３５】
【表２１】
【０３３６】
実施例５
デキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）誘発大腸炎モデル
ＤＳＳ大腸炎モデルでは、遠位大腸が粘膜上皮損傷、粘膜および粘膜下への炎症細胞（
マクロファージ、好中球およびリンパ球を包含）の侵入、湿った状態の大腸重量の低下、大腸の長さの収縮および下痢の断続的パターンを示すことを特徴とする（Ｂｌｕｍｂｅｒｇ Ｒ．Ｓ．、Ｓａｕｂｅｒｍａｎｎ Ｌ．Ｊ．およびＳｔｒｏｂｅｒ Ｗ．、Ａｎｉｍａｌ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ ｍｕｃｏｓａｌ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｒｅｌａｔｉｏｎ ｔｏ ｈｕｍａｎ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｂｏｗｅｌ
ｄｉｓｅａｓｅ、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、１９９９、１１巻：６４８−６５６；Ｅｇｇｅｒ Ｂ．、Ｂａｊａｊ−Ｅｌｌｉｏｔｔ Ｍ．、ＭａｃＤｏｎａｌｄ Ｔ．Ｔ．、Ｉｎｇｌｉｎ Ｒ．、Ｅｙｓｓｅｌｅｉｎ、Ｖ．Ｅ．およびＢｕｃｈｌｅｒ Ｍ．Ｗ．、Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａｃｕｔｅ ｍｕｒｉｎｅ ｄｅｘｔｒａｎ ｓｏｄｉｕｍ ｓｕｌｐｈａｔｅ ｃｏｌｉｔｉｓ：Ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｐｒｏｆｉｌｅ ａｎｄ ｄｏｓｅ ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｙ、Ｄｉｇｅｓｔｉｏｎ、２０００、６２巻：２４０−２４８；Ｓｔｅｖｃｅｖａ Ｌ．、Ｐａｖｌｉ Ｐ．、Ｈｕｓｂａｎｄ Ａ．Ｊ．およびＤｏｅ、Ｗ．Ｆ．、Ｔｈｅ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｉｎｆｉｌｔｒａｔｅ ｉｎ ｔｈｅ ａｃｕｔｅ ｓｔａｇｅ ｏｆ
ｔｈｅ ｄｅｘｔｒａｎ ｓｕｌｐｈａｔｅ ｓｏｄｉｕｍ ｉｎｄｕｃｅｄ ｃｏｌｉｔｉｓ：Ｂ ｃｅｌｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｄｉｆｆｅｒｓ ｄｅｐｅｎｄｉｎｇ ｏｎ ｔｈｅ ｐｅｒｃｅｎｔａｇｅ ｏｆ ＤＳＳ ｕｓｅｄ ｔｏ ｉｎｄｕｃｅ ｉｔ、ＢＭＣ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ、２００１、１巻：３−１３；およびＤｉａｚ−Ｇｒａｎａｄｏｓ、Ｈｏｗｅ Ｋ．、Ｌｕ Ｊ．およびＭｃＫａｙ Ｄ．Ｍ．、Ｄｅｘｔｒａｎ ｓｕｌｆａｔｅ ｓｏｄｉｕｍ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｃｏｌｏｎｉｃ
ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ、ｂｕｔ ｎｏｔ ａｌｔｅｒｅｄ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｉｏｎ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ、ｉｓ ｒｅｄｕｃｅｄ ｂｙ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ、Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ、２０００、１５６巻：２１６９−２１７７を参照）。
【０３３７】
大腸炎誘発
メスＢａｌｂ／ｃマウス（Ｔａｃｏｎｉｃ Ｆａｒｍｓ、Ｇｅｒｍａｎｔｏｗｎ、ＮＹ）（１０−１３週齢）に水道水中５％のＤＳＳ（分子量４５ｋＤ、ＩＣＮ ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｎｅｗｐｏｒｔ、ＣＡ）溶液を７日間に渡って随意与えた。ＤＳＳ溶液を毎日補充しそして消費量を測定した。
【０３３８】
マウス（１処置グループ当たり１０匹）に試験化合物を大腸炎誘発日に経口投与した後、毎日投与した。
【０３３９】
最初にＤＳＳを投与してから６日後に最後の１回分の試験化合物を投与した。
【０３４０】
最初のＤＳＳを投与してから７日後の動物を屠殺した。大腸を切除し、炎症の兆候を検査し、糞便内容物を取り出した後に重量を測定し、盲腸の尾方端から肛門までの長さを測定した。糞便内容物を下痢兆候に関して検査した。１センチメートル目から４センチメートル目の間の遠位大腸を取り出した後、１０％の中性緩衝ホルマリンに入れて組織学的分析を実施した。
【０３４１】
巨視的観察および判断基準
大腸炎症の巨視的観察（大腸損傷の尺度）、大腸の長さおよび排泄物の粘ちょう度および外観にスコアを付けて、それらを用いて大腸炎のひどさを評価した。
【０３４２】
各大腸毎に３つの観察スコアを組み合わせ、組み合わせたスコアが０であることは大腸が正常であることに相当し、組み合わせたスコアが１１であることは大腸が最大限の影響を受けたことに相当する。統計学的分析をＡＮＯＶＡを用いたＧｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ ４．０で実施した。
【０３４３】
【表２２】
【０３４４】
顕微鏡（組織学的）検査
組織の組織学的分析をパラフィン埋め込み組織断片をヘマトキシリン−エオシン色素で染色することで構成させた。サンプルグループを伏せておいた検査者が光顕微鏡で組織を検査した。
【０３４５】
組織学的観察および判断基準
上皮損傷の顕微鏡観察、細胞侵入および平滑筋構造の損傷または変化（筋肉損傷の尺度）にスコアを付けて、それらを用いて大腸炎のひどさを評価した。
【０３４６】
各大腸毎にスコアを組み合わせ、組み合わせたスコアが０であることは大腸が正常であることに相当し、組み合わせたスコアが９であることは大腸が最大限の影響を受けたことに相当する。統計学的分析をＡＮＯＶＡを用いたＧｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ ４．０で実施した。
【０３４７】
判断基準および観察
【０３４８】
【表２３】
【０３４９】
大腸炎処置療法の結果
各処置グループ毎の巨視的スコアおよび顕微鏡的スコアの結果の各々を組み合わせて平均スコアにして、大腸炎の抑制％（抑制％）として表した。試験（＃）は、各投薬レベルにおける実験数を表す。ＮＤは測定せずを表す。
【０３５０】
【表２４】
【０３５１】
実施例６
術後炎症性腸閉塞
急性胃腸炎症は、手術中の直接的腸障害またはひどい肉体的外傷によって生じ得る。炎症によって典型的には腸鬱滞、即ち腸閉塞の発症がもたらされ、これは調整の取れた胃腸運動の一時的障害として定義される。腸閉塞は消化管のいずれかの部分、例えば胃、小腸および／または大腸などに起こり得る。腸閉塞は腸閉塞をもたらし得る要因のいずれか、例えば手術、即ち腹部手術、例えば移植手術または移植手術以外の腹部手術、整形手術など、外傷、例えば転倒、車の事故、人的暴力など、または外傷の結果としてもたらされる後遺症のいずれか、例えば手足骨折、肋骨骨折、脊椎骨折、胸部傷害、虚血、後腹膜犠牲など、腹腔内炎症、例えば腹腔内敗血症、急性虫垂炎、胆嚢炎、膵炎、尿管疝痛、基底肺炎など、心筋梗塞、代謝障害またはこれらの任意組み合わせなどのいずれかの結果として生じ得る。
【０３５２】
急性胃腸炎症、従って腸閉塞の最も一般的な原因の１つは、腹部手術中の腸障害である。腸接触および操作によって腸壁内に炎症イベントが始まり、それによって神経筋組織の抑制および調整された胃腸運動の損失がもたらされる。その結果としてもたらされた”術後腸閉塞”は、胃内容排出遅延、小腸および大腸の膨張、腹部膨満、正常な推進収縮様式の損失およびガスもしくは排泄物の排泄不可によって特徴づけられる。Ｈｏｌｔｅ，Ｋ．およびＨ．Ｋｅｈｌｅｔ（２０００）．“Ｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅ ｉｌｅｕｓ：ａ
ｐｒｅｖｅｎｔａｂｌｅ ｅｖｅｎｔ．”Ｂｒ Ｊ Ｓｕｒｇ ８７（１１）：１４８０−９３。臨床症状では、術後腸閉塞によって患者の不快さの増大（腹部膨満、吐き気、嘔吐）がもたらされかつ長期入院の一因となる主要な要因である。
【０３５３】
腸閉塞発症の一因になる機構は複雑であり、それには、交感神経反射の活性化、視床下部−下垂体軸からの中枢阻害性体液性因子放出、腸壁からのノルエピネフリン放出ばかりでなく麻酔薬および鎮痛薬が含まれる（Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎ，Ｅ．Ｈ．およびＥ．Ｐ．Ｐａｓｓａｒｏ（１９９０）“Ｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅ ｉｌｅｕｓ．”Ｄｅｇｅｓｔｉｖｅ Ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ３５（１）：１２１−１３２およびＢａｕｅｒ，Ａ．Ｊ．、Ｎ．Ｔ．Ｓｃｈｗａｒｚ他（２００２）“Ｉｌｅｕｓ ｉｎ
ｃｒｉｔｉｃａｌ ｉｌｌｎｅｓｓ：ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ．”Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ ８（２）：１５２−７）。
【０３５４】
そのようなプロセスの基礎になる中心的イベントは、急性炎症反応がＧＩ管壁内に始まることにある。術後腸閉塞の齧歯類モデルを用いた研究によって、外筋層が免疫学的に高い活性を示す部分であることが示された。通常は外筋層内に多量の在住マクロファージが存在していて、それらは食道から大腸に及ぶ広範な細胞ネットワークを形成しており（Ｍｉｋｋｅｌｓｅｎ，Ｈ．Ｂ．（１９９５）“Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｅｘｔｅｒｎａｌ ｍｕｓｃｌｅ ｌａｙｅｒｓ ｏｆ ｍａｍｍａｌｉａｎ ｉｎｔｅｓｔｉｎｅｓ．”Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ １０：７１９−７３６およびＫａｌｆｆ，Ｊ．Ｃ．、Ｗ．Ｈ．Ｓｃｈｒａｕｔ他（１９９８）“Ｓｕｒｇｉｃａｌ ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｇｕｔ ｅｌｉｃｉｔｓ ａｎ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｍｕｓｃｕｌａｒｉｓ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｒｅｓｕｌｔｉｎｇ ｉｎ ｐａｒａｌｙｔｉｃ ｉｌｅｕｓ．”Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｓｕｒｇｅｒｙ ２２８：６５２−６６３）かつそれらは消化管を損傷から防護するように平衡状態にある。腹部手術中に腸が障害を受けるとそのようなマクロファージネットワークが活性化されることで局所的な分子炎症反応が始まる。マクロファージが活性化されると炎症性のサイトカインおよびケモカインが放出され、それによって神経筋組織が抑制されかつ血管内皮上に接着分子の発現が誘発される（Ｋａｌｆｆ、Ｓｃｈｒａｕｔ他（１９９８）；Ｋａｌｆｆ，Ｊ．Ｃ．、Ｎ．Ｔ．Ｓｃｈｗａｒｚ他（１９９８）“Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｍｕｓｃｕｌａｒｉｓ：ｔｈｅｉｒ ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ ａｎｄ ｉｓｏｌａｔｉｏｎ．”Ｊ Ｌｅｕｋｏｃ Ｂｉｏｌ ６３（６）：６８３−９１；Ｊｏｓｅｐｈｓ，Ｍ．Ｄ．、Ｇ．Ｃｈｅｎｇ他（１９９９）“Ｐｒｏｄｕｃｔｓ ｏｆ ｃｙｃｌｏｘｙｇｅｎａｓｅ−２ ｃａｔａｌｙｓｉｓ ｒｅｇｕｌａｔｅ ｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅ ｂｏｗｅｌ ｍｏｔｉｌｉｔｙ．”Ｊ Ｓｕｒｇ Ｒｅｓ ８６（１）：５０−４；Ｋａｌｆｆ，Ｊ．Ｃ．、Ｔ．Ｍ．Ｃａｒｌｏｓ他（１９９９）“Ｓｕｒｇｉｃａｌｌｙ ｉｎｄｕｃｅｄ ｌｅｕｋｏｃｙｔｉｃ ｉｎｆｉｌｔｒａｔｅｓ ｗｉｔｈｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｍｕｓｃｕｌａｒｉｓ ｍｅｄｉａｔｅ ｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅ ｉｌｅｕｓ．”Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １１７：３７８−３８７；Ｋａｌｆｆ，Ｊ．Ｃ．、Ｗ．Ｈ．Ｓｃｈｒａｕｔ他（２０００）“Ｒｏｌｅ ｏｆ ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ
ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｓｙｎｔｈａｓｅ ｉｎ ｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｓｍｏｏｔｈ ｍｕｓｃｌｅ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ
ｒｏｄｅｎｔｓ．”Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １１８（２）：３１６−２７およびＷｅｈｎｅｒ，Ｓ．、Ｎ．Ｔ．Ｓｃｈｗａｒｚ他（２００５）“Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ
ｏｆ ＩＬ−６ ｗｉｔｈｉｎ ｔｈｅ ｒｏｄｅｎｔ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｍｕｓｃｕｌａｒｉｓ ａｆｔｅｒ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｓｕｒｇｉｃａｌ ｓｔｒｅｓｓ．”Ｓｕｒｇｅｒｙ １３７（４）：４３６−４６）。
【０３５５】
それによって、白血球（単球、好中球、ｔ細胞、マスト細胞）が全身循環から動員されることで特徴づけられる細胞炎症反応がもたらされる（Ｋａｌｆｆ，Ｊ．Ｃ．、Ｎ．Ｔ．Ｓｃｈｗａｒｚ他（１９９７）“Ｐｈａｇｏｃｙｔｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｍｕｓｃｕｌａｒｉｓ ｗｉｔｈ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ ｏｆ ｓｍａｌｌ ｂｏｗｅｌ ｍｏｔｉｌｉｔｙ ａｆｔｅｒ ｓｕｒｇｉｃｌａ ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｏｎ．”Ｌａｎｇｅｎｂｅｃｋｓ Ａｒｃｈｉｖ ｆｕｒ Ｃｈｉｒｕｒｇｉｅ Ｓｕｐｐｌ．：４２５−４２８およびＫａｌｆｆ，Ｊ．Ｃ．、Ｂ．Ｍ．Ｂｕｃｈｈｏｌｚ他（１９９９）“Ｂｉｐｈａｓｉｃ
ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｇｕｔ ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｅｍｐｏｒａｌ ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｉｎｆｉｌｔｒａｔｅｓ ａｎｄ ｍｕｓｃｌｅ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｒａｔ．”Ｓｕｒｇｅｒｙ １２６（３）：４９８−５０９）。浸潤白血球が追加的サイトカインばかりでなくプロスタグランジン、酸化窒素、プロテアーゼおよび反応性酸素種を放出し、それらが神経筋機能障害のさらなる原因になる（ｖｏｎ Ｒｉｔｔｅｒ，Ｃ．、Ｒ．Ｂｅ他（１９８９）“Ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｉｃ ｐｒｏｔｅａｓｅｓ：ｍｅｄｉａｔｏｒｓ ｏｆ ｆｏｒｍｙｌ−ｍｅｔｈｉｏｎｙｌ−ｌｅｕｃｙｌ−ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｉｌｅｉｔｉｓ ｉｎ ｒａｔｓ．”Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ９７（３）：６０５−９およびＢｉｅｌｅｆｅｌｄｔ，ＫおよびＪ．Ｌ．Ｃｏｎｋｌｉｎ（１９９７）“Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｍｏｔｉｌｉｔｙ ｄｕｒｉｎｇ ｈｙｐｏｘｉａ ａｎｄ ｒｅｏｘｙｇｅｎａｔｉｏｎ ｉｎ ｖｉｔｒｏ．”Ｄｉｇ Ｄｉｓ Ｓｃｉ ４２（５）：８７８−８４）。
【０３５６】
本発明の化合物は、免疫学的に活性化された循環白血球が消化管の筋壁の中に入り込まないようにするか或はそれらの活動を抑制することで腸閉塞を予防または治療すると期待する。本発明の化合物は、また、胃腸収縮機能障害をもたらす炎症性後遺症を防止することでも腸閉塞を予防または治療すると期待する。
【０３５７】
術後腸閉塞の誘発
オスＣＤ−１マウスにイソフルランを吸入させて麻酔をかけることで手術の準備をする。腹部の毛を剃った後、それを消毒液で処置する。次に、その動物を手術用ドレープで腹部が露出したままになるように覆う。中心線開腹を実施した後、小腸全体を体外に出して無菌ドレープの上に置く。次に、湿った無菌の綿が先端に付いているアプリケーターを２個用いて前記小腸をトライツ靭帯から回盲部まで長さ方向に沿って穏やかに圧縮する。次に、その小腸を腹腔に戻した後、２層の縫合糸で切開部を閉じる。
【０３５８】
化合物の投与
年齢適合マウスを無作為にグループ（１グループ当たり６匹の動物）に割り当て、開腹術を行う１時間前に、試験化合物をいろいろな用量で入れておいた”媒体”（エタノールが５％／Ｔｗｅｅｎ ８０が５％／水中５％（重量／体積）のデキストランが９０％の混合物）を腹腔内（ｉ．ｐ．）注入する。２番目のグループに媒体を腹腔内注入する。３番目のグループにデキサメタゾンを水中２０％のヒドロキシプロピルメチルデキストランに入れることで生じさせた混合物（１ｍｇ／ｍＬ）を手術前２日間に渡って日に１回そして開腹術から５時間後に胃内投与（１ｍｇ／ｋｇ）投与する。前記４グループに治療介入を受けさせないで、それらを投薬を受けさせない対照として用いる。
【０３５９】
胃腸運動性測定方法−上部消化管通過−フルオレセイン−イソチオシアネート（ＦＩＴＣ）−デキストラン技術：
上部消化管通過の測定を開腹術から２４時間後に実施する。マウスに１５０μＬのＦＩＴＣ−デキストラン溶液（フルオレセイン−イソチオシアネートと接合させた分子量が７０，０００のデキストランを０．５％のヒドロキシプロピルメチルセルロース／脱イオン水に５ｍｇ／ｍＬ入れた）で構成させた試験餌を１８ゲージの栄養チューブで胃内投与することで与える。ＦＩＴＣ−デキストラン試験餌を経口投与した後の動物をホームゲージに戻す。４５分間の試験時間後、マウスにイソフルランの過剰投与および放血を受けさせることでマウスを安楽死させる。下部食道括約筋から大腸末端部までの消化管全体を取り出す。腸部分を腸間膜側縁に沿って開ける。胃の組織および管腔の内容物、小腸を等しく１０分割した部分、盲腸および大腸を等しく３分割した部分をＰＢＳを１ｍＬ入れておいた個々のエッペンドルフ管に入れる。前記組織を卓上渦巻き装置で激しく混合した後、遠心分離にかけることで固体状材料を沈澱させる。透明な上澄み液の一定分量を９６穴蛍光プレートリーダーで重複して読み取ることで腸の各部分が示す蛍光シグナルの大きさを量化する。
【０３６０】
それらの値を用いて幾何学的中心（Ｇｅｏｍｅｔｒｉｃ Ｃｅｎｔｅｒ）（ＲＥＦ）を計算するが、これは消化管に沿った蛍光シグナルの加重平均分布：
ＧＣ＝Σ（一部分当たりの総蛍光シグナルの％ｘ部分の数）／１００
であるとして定義する。
【０３６１】
ＧＣ値が高ければ高いほど通過速度が速いことに相当し、それを１から１５のスケールで表す。通常のマウスが４５分間の試験時間後に示すＧＣは８である。
【０３６２】
ミエロペルオキシダーゼの組織学的顕微鏡検査
開腹術から２４時間後に収穫した組織に対して組織学的顕微鏡検査を実施する。活性免疫細胞、例えば好中球および単球などはミエロペルオキシダーゼ活性を示す。Ｈａｎｋｅｒ−Ｙａｔｅｓ試薬（Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ．）は過酸化水素およびペルオキシダーゼ酵素活性の存在下で青−黒色の不溶重合体を形成する。小腸中心部の断片をこの上の章に記述した遠心分離管から集める。腸管を腸間膜側縁に沿って開けた後に組織をＳｙｌｇａｒｄ（商標）で覆っておいたペトリ皿の中に粘膜表面が上に向くように平らに固定することで筋層全載標本の調製を実施する。前記組織を長さ方向に１．５倍および幅方向に２．５倍に引き伸ばした後、微細切開で粘膜を除去する。次に、残存する筋層全載標本を１００％のエタノールで４５分間かけて固定し、ＰＢＳで３回洗浄した後、過酸化水素を０．１％とＨａｎｋｅｒ−Ｙａｔｅｓ試薬（Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ．）を１ｍｇ／ｍｌ入れておいたＰＢＳに入れて２０分間インキュベートする。前記試薬は過酸化水素およびペルオキシダーゼ活性の存在下で重合して青−黒色の沈着物を形成する。ＰＢＳを用いて２回目の洗浄を行った後の全載標本をガラススライドの上に置き、カバーを滑らかに滑らせた後、光学顕微鏡で見る。６から８個の隣接して位置する２００Ｘの光場の中に存在するミエロペルオキシダーゼ含有白血球の数を数え、平均細胞数を計算して記録する。
【０３６３】
術後腸閉塞の結果
通常の動物ではミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）陽性免疫細胞が腸筋層内に存在するのは稀である。小腸を外科的処置すると浸潤白血球の数が顕著に増加する。デキサメタゾンで処置するか或は本発明の試験化合物で処置するとそのような侵入度合の大きさが有意に低下する。
【０３６４】
術後炎症性腸閉塞に関連した消化管の運動性
小腸を外科的に処置すると有意な消化管通過遅延がもたらされ、通常のマウスが示す幾何学的中心である８．４から媒体で処置した動物が示す３．３になる。デキサメタゾンで処置するとある程度の回復がもたらされる。本発明の試験化合物は消化管通過の向上を示すと期待する。
【０３６５】
この上で行った本発明の説明およびいろいろな実施例は特定面を強調するものであると理解されるべきである。それにも拘らず、具体的な説明も考察も行わなかった他のいろいろな相当物も本発明または本請求項の精神および範囲内に入る可能性があり、それらを包含させることを意図する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
式（Ｉ）中の位置２−３の間の破線および位置３ａ−９ａの間の破線は、Ｘ１Ｒ１が存在する時に存在する２個の二重結合の各々の位置を表し、
式（Ｉ）中の位置３−３ａの間の破線および位置９ａ−１の間の破線は、Ｘ２Ｒ２が存在する時に存在する２個の二重結合の各々の位置を表し、
式（Ｉ）中の位置９とＸ４Ｒ４の間の破線は、二重結合の位置を表し、
Ｘ１は、存在しないか或は低級アルキレンであり、
Ｘ２は、存在しないか或は低級アルキレンであり、かつ
Ｘ１Ｒ１およびＸ２Ｒ２の中の一方のみが存在し、
Ｘ３は、存在しないか、低級アルキレン、低級アルキリデンまたは−ＮＨ−であり、
位置９とＸ４Ｒ４の間の破線が存在しない時には、Ｘ４が存在しないか或は低級アルキレンであり、
位置９とＸ４Ｒ４の間の破線が存在する時には、Ｘ４が存在せず、
Ｘ５は、存在しないか或は低級アルキレンであり、
Ｒ１は、水素、アルキル（場合により１つ以上の位置がハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい）、低級アルキル−スルホニル、アリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルから選択され、かつアリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルは各々場合により１つ以上の位置がハロゲン、アミノスルホニル、低級アルキル−アミノスルホニル、アルキル（場合により１つ以上の位置がハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい）、ヒドロキシまたはアルコキシ（場合により１つ以上の位置がハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよい）で置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素、アルキル（場合により１つ以上の位置がハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい）、低級アルキル−スルホニル、アリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルから選択され、かつアリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルは各々場合により１つ以上の位置がハロゲン、アミノスルホニル、低級アルキル−アミノスルホニル、アルキル（場合により１つ以上の位置がハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい）、ヒドロキシまたはアルコキシ（場合により１つ以上の位置がハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよい）で置換されていてもよく、
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１（Ｒ６）、−ＳＯ２−ＮＲ７−Ｚ２（Ｒ８）または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−Ｚ３（Ｒ１０）であり、
位置９とＸ４Ｒ４の間の破線が存在しない時には、Ｘ４が存在しないか或は低級アルキレンでありそしてＲ４が水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、アリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、かつアリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルは各々場合により１つ以上の位置がヒドロキシ、オキソ、低級アルキル（場合により１つ以上の位置がハロゲン、ヒドロキシまたは
低級アルコキシで置換されていてもよい）、低級アルコキシ（場合により１つ以上の位置がハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよい）またはハロゲンで置換されていてもよく、
位置９とＸ４Ｒ４の間の破線が存在する時には、Ｘ４が存在せずそしてＲ４がＣＨ−アリールまたはＣＨ−ヘテロシクリルであり、かつアリールまたはヘテロシクリルは各々場合により１つ以上の位置がヒドロキシ、オキソ、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンで置換されていてもよく、
Ｒ５は、存在しないか、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、アルキル（場合により１つ以上の位置がハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい）、アルコキシ（場合により１つ以上の位置がハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよい）、カルボキシ、カルボニルアルコキシ、カルバモイル、カルバモイルアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシまたはヘテロシクリルであり、Ｒ６は、アリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、かつアリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルは各々場合により１個以上のヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、アルキル（場合により１つ以上の位置がハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい）、アルコキシ（場合により１つ以上の位置がハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよい）、カルボキシ、カルボニルアルコキシ、カルバモイル、カルバモイルアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシまたはヘテロシクリルで置換されていてもよく、Ｒ７は、水素または低級アルキルであり、
Ｒ８は、アリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、かつアリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルは各々場合により１個以上のヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、アルキル（場合により１つ以上の位置がハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい）、アルコキシ（場合により１つ以上の位置がハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよい）、カルボキシ、カルボニルアルコキシ、カルバモイル、カルバモイルアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシまたはヘテロシクリルで置換されていてもよく、Ｒ９は、水素または低級アルキルであり、
Ｒ１０は、アリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、かつアリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルは各々場合により１個以上のヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、アルキル（場合により１つ以上の位置がハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい）、アルコキシ（場合により１つ以上の位置がハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよい）、カルボキシ、カルボニルアルコキシ、カルバモイル、カルバモイルアルキル、アミノスルホニル、低級アルキル−アミノスルホニル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシまたはヘテロシクリルで置換されていてもよく、
Ｚ１およびＺ２は、各々、存在しないか或はアルキルであり、そして
Ｚ３は、存在しないか、−ＮＨ−、−ＳＯ２−またはアルキル（ここで、アルキルは場合により１つ以上の位置がハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシまたはカルボニルアルコキシで置換されていてもよい）である］
に従う構造を有する化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体。
【請求項２】
Ｘ１が存在しないか或は低級アルキレンであり、そしてＲ１が水素、アルキル（場合により１つ以上の位置がハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい）、アリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルか選択され、かつアリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルが各々場合により１つ以上の位置がハロゲン、アルキル（場合により１つ以上の位置がハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい）、ヒドロキシまたはアルコキシ（場合により１つ以上の位置がハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよい）で置換されていてもよ
い請求項１記載の化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体。
【請求項３】
Ｘ１が存在せず、そしてＲ１がアリールまたはＣ３−Ｃ１２シクロアルキルから選択され、かつアリールが場合により１つ以上の位置がハロゲンで置換されていてもよい請求項１記載の化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体。
【請求項４】
Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１（Ｒ６）、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｚ２（Ｒ８）または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｚ３（Ｒ１０）である請求項１記載の化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体。
【請求項５】
Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１（Ｒ６）であり、Ｘ３が存在しないか、低級アルキレン、低級アルキリデンまたは−ＮＨ−であり、Ｚ１が存在しないか或はアルキルであり、そしてＲ６がアリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、かつアリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルが各々場合により１個以上のヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、アルキル（場合により１つ以上の位置がハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい）、アルコキシ（場合により１つ以上の位置がハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよい）、カルボキシ、カルボニルアルコキシ、カルバモイル、カルバモイルアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシまたはヘテロシクリルで置換されていてもよい請求項１記載の化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体。
【請求項６】
Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１（Ｒ６）であり、Ｘ３が存在せず、Ｚ１が存在せず、そしてＲ６がヘテロシクリルである請求項１記載の化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体。
【請求項７】
Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−Ｚ３（Ｒ１０）であり、Ｘ３が存在しないか、低級アルキレン、低級アルキリデンまたは−ＮＨ−であり、Ｒ９が水素または低級アルキルであり、Ｚ３が存在しないか、−ＮＨ−、−ＳＯ２−またはアルキル（ここで、アルキルは場合により１つ以上の位置がハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシまたはカルボニルアルコキシで置換されていてもよい）であり、そしてＲ１０が各々が場合により１個以上のヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、アルキル（場合により１つ以上の位置がハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい）、アルコキシ（場合により１つ以上の位置がハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよい）、カルボキシ、カルボニルアルコキシ、カルバモイル、カルバモイルアルキル、アミノスルホニル、低級アルキル−アミノスルホニル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシまたはヘテロシクリルで置換されていてもよいアリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルである請求項１記載の化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体。
【請求項８】
Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｚ３（Ｒ１０）であり、Ｘ３が存在せず、Ｚ３が存在しないか、−ＮＨ−またはアルキル（ここで、アルキルは場合により１つ以上の位置がハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシまたはカルボニルアルコキシで置換されていてもよい）であり、そしてＲ１０が各々が場合により１個以上のヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、アルキル（場合により１つ以上の位置がハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい）、アルコキシ、カルボキシ、カルボニルアルコキシ、アリールまたはヘテロシクリルで置換されていてもよいアリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルである請求項１記載の化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体。
【請求項９】
Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｚ３（Ｒ１０）であり、Ｘ３が存在せず、Ｚ３が存在しないか或はアルキルであり、そしてＲ１０が場合により１個以上のヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、アルキル（場合により１つ以上の位置がハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい）、アルコキシ、カルボキシ、カルボニルアルコキシ、アリールまたはヘテロシクリルで置換されていてもよいＣ３−Ｃ１２シクロアルキルである請求項１記載の化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体。
【請求項１０】
Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｚ３（Ｒ１０）であり、Ｘ３が存在せず、Ｚ３が存在しないか或はアルキルであり、そしてＲ１０が場合により１個以上のアルキルまたはカルボニルアルコキシで置換されていてもよいＣ３−Ｃ１２シクロアルキルである請求項１記載の化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体。
【請求項１１】
Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｚ３（Ｒ１０）であり、Ｘ３が存在せず、Ｚ３が存在しないか、−ＮＨ−またはアルキル（ここで、アルキルは場合により１つ以上の位置がハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシまたはカルボニルアルコキシで置換されていてもよい）であり、そしてＲ１０が場合により１個以上のヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、アルキル（場合により１つ以上の位置がハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい）、アルコキシ、カルボキシ、カルボニルアルコキシ、アリールまたはヘテロシクリルで置換されていてもよいアリールである請求項１記載の化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体。
【請求項１２】
Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｚ３（Ｒ１０）であり、Ｘ３が存在せず、Ｚ３が存在しないか、−ＮＨ−またはアルキルであり、そしてＲ１０が場合により１個以上のハロゲンで置換されていてもよいアリールである請求項１記載の化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体。
【請求項１３】
Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｚ３（Ｒ１０）であり、Ｘ３が存在せず、Ｚ３が存在しないか或はアルキル（ここで、アルキルは場合により１つ以上の位置がハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシまたはカルボニルアルコキシで置換されていてもよい）であり、そしてＲ１０が場合により１個以上のアルキルで置換されていてもよいヘテロシクリルである請求項１記載の化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体。
【請求項１４】
位置９とＸ４Ｒ４の間の破線が存在せず、Ｘ４が存在せず、そしてＲ４が水素である請求項１記載の化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体。
【請求項１５】
位置９とＸ４Ｒ４の間の破線が存在し、Ｘ４が存在せずそしてＲ４が場合によりアリール上の１つ以上の位置がハロゲンで置換されていてもよいＣＨ−アリールである請求項１記載の化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体。
【請求項１６】
Ｘ５が存在せずそしてＲ５が存在しない請求項１記載の化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体。
【請求項１７】
式（Ｉａ）：
【化２】
［式中、
Ｘ１は存在せず、Ｘ３は存在せず、位置９とＸ４Ｒ４の間の破線が存在しない時にはＸ４が存在せずそしてＲ４が水素であり、位置９とＸ４Ｒ４の間の破線が存在する時にはＸ４が存在せずそしてＲ４がＣＨ−アリール（ここで、アリールは場合により１つ以上の位置がハロゲンで置換されていてもよい）であり、Ｒ１はアリールまたはＣ３−Ｃ１２シクロアルキル（ここで、アリールは場合により１つ以上の位置がハロゲンで置換されていてもよい）から選択され、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１（Ｒ６）または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｚ３（Ｒ１０）であり、Ｒ６はヘテロシクリルであり、Ｒ１０はアリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、かつアリールまたはＣ３−Ｃ１２シクロアルキルは各々場合により１個以上のハロゲン、アルキルまたはカルボニルアルコキシで置換されていてもよく、Ｚ１は存在せず、そしてＺ３は存在しないか、−ＮＨ−またはアルキルである］
で表される化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体。
【請求項１８】
下記：
１−シクロヘキシル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−カルボン酸（１，３，３−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−アミド，
１−シクロヘキシル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−カルボン酸（アダマンタン−１−イルメチル）−アミド，
１−シクロペンチル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−カルボン酸（アダマンタン−１−イルメチル）−アミド，
２−［（１−シクロヘキシル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチルエステル、
１−シクロペンチル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−カルボン酸（１−アダマンタン−１−イル−エチル）−アミド，
１−シクロヘキシル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−カルボン酸（１−アダマンタン−１−イル−エチル）−アミド，
１−シクロペンチル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−カルボン酸（１，３，３−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−アミド，
１−シクロブチル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−カルボン酸（１，３，３−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−アミド，
１−シクロブチル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−カルボン酸（アダマンタン−１−イルメチル）−アミド，
１−シクロブチル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−カルボン酸（１−アダマンタン−１−イル−エチル）−アミド，
（９Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−９−（４−フルオロ−ベンジリデン）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−カルボ
ン酸Ｎ’−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ヒドラジド，
（９Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−９−（４−フルオロ−ベンジリデン）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｒ）−１−フェニル−エチル］−アミド，
（９Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−９−（４−フルオロ−ベンジリデン）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル］−アミド，
（９Ｅ）−［１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−９−（４−フルオロ−ベンジリデン）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン、
（９Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−９−（４−フルオロ−ベンジリデン）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｓ）−１−フェニル−エチル］−アミド，
（９Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−９−（４−フルオロ−ベンジリデン）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル］−アミド，
（９Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−９−（４−フルオロ−ベンジリデン）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｒ）−１−シクロヘキシル−エチル］−アミド，
（９Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−９−（４−フルオロ−ベンジリデン）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−カルボン酸（ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−アミド，
（９Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−９−（４−フルオロ−ベンジリデン）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド，
（２Ｅ）−［９−（３−クロロ−ベンジル）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−イル］−エテンスルホン酸［（１Ｓ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド，
（２Ｅ）−［９−（３−クロロ−ベンジル）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−イル］−エテンスルホン酸［（１Ｓ）−１−フェニル−エチル］−アミド，
（９Ｓ＊）−（３−クロロ−ベンジル）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル］−アミド，
（９Ｒ＊）−（３−クロロ−ベンジル）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル］−アミド，
（９Ｒ＊）−（３−クロロ−ベンジル）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル］−アミド，
（９Ｓ＊）−（３−クロロ−ベンジル）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル］−アミド，
（９Ｓ＊）−（３−クロロ−ベンジル）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−フェニル−エチル］−アミド，
（９Ｒ＊）−（３−クロロ−ベンジル）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−フェニル−エチル］−アミド，
（９Ｅ）−（３−クロロ−ベンジリデン）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１
Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｒ）−１−フェニル−エチル］−アミド，
（９Ｅ）−（３−クロロ−ベンジリデン）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｓ）−１−フェニル−エチル］−アミド，
（９Ｅ）−（３−クロロ−ベンジリデン）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル］−アミドまたは
（９Ｅ）−（３−クロロ−ベンジリデン）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル］−アミド
から選択される請求項１記載の化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体。
【請求項１９】
下記：
１−シクロヘキシル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−カルボン酸（１，３，３−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−アミド，
１−シクロヘキシル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−カルボン酸（アダマンタン−１−イルメチル）−アミド，
１−シクロペンチル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−カルボン酸（アダマンタン−１−イルメチル）−アミド，
２−［（１−シクロヘキシル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチルエステル、
１−シクロペンチル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−カルボン酸（１−アダマンタン−１−イル−エチル）−アミド，
１−シクロヘキシル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−カルボン酸（１−アダマンタン−１−イル−エチル）−アミド，
（９Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−９−（４−フルオロ−ベンジリデン）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−カルボン酸Ｎ’−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ヒドラジド，
（９Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−９−（４−フルオロ−ベンジリデン）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｒ）−１−フェニル−エチル］−アミド，
（９Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−９−（４−フルオロ−ベンジリデン）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル］−アミド，
（９Ｅ）−［１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−９−（４−フルオロ−ベンジリデン）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン、
（９Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−９−（４−フルオロ−ベンジリデン）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｓ）−１−フェニル−エチル］−アミド，
（９Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−９−（４−フルオロ−ベンジリデン）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル］−アミド，
（９Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−９−（４−フルオロ−ベンジリデン）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｒ）−１−シクロヘキシル−エチル］−アミド，
（９Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−９−（４−フルオロ−ベンジリデン）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−カルボン酸（ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−アミドまたは
（９Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−９−（４−フルオロ−ベンジリデン）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド，
（２Ｅ）−［９−（３−クロロ−ベンジル）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−イル］−エテンスルホン酸［（１Ｓ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド，
（２Ｅ）−［９−（３−クロロ−ベンジル）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−イル］−エテンスルホン酸［（１Ｓ）−１−フェニル−エチル］−アミド，
（９Ｓ＊）−（３−クロロ−ベンジル）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル］−アミド，
（９Ｒ＊）−（３−クロロ−ベンジル）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル］−アミド，
（９Ｒ＊）−（３−クロロ−ベンジル）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル］−アミド，
（９Ｓ＊）−（３−クロロ−ベンジル）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル］−アミド，
（９Ｓ＊）−（３−クロロ−ベンジル）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−フェニル−エチル］−アミド，
（９Ｒ＊）−（３−クロロ−ベンジル）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−フェニル−エチル］−アミド，
（９Ｅ）−（３−クロロ−ベンジリデン）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｒ）−１−フェニル−エチル］−アミド，
（９Ｅ）−（３−クロロ−ベンジリデン）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｓ）−１−フェニル−エチル］−アミド，
（９Ｅ）−（３−クロロ−ベンジリデン）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル］−アミドまたは
（９Ｅ）−（３−クロロ−ベンジリデン）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル］−アミド
から選択される請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
カンナビノイド受容体媒介症候群、障害または病気の治療、改善または予防を必要としている被験体におけるそれを治療、改善または予防する方法であって、前記被験体に請求項１記載の化合物を有効な量で投与する段階を含んで成る方法。
【請求項２１】
前記カンナビノイド受容体がＣＢ１またはＣＢ２受容体でありそして請求項１記載の化合物が前記受容体の作動薬、拮抗薬または逆作動薬である請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
前記化合物がＣＢ１受容体逆作動薬である請求項２０記載の方法。
【請求項２３】
前記化合物がＣＢ２受容体作動薬である請求項２０記載の方法。
【請求項２４】
前記症候群、障害または病気が食欲、代謝、糖尿病、緑内障関連眼圧、社会的および気分障害、発作、薬物乱用、学習、認識または記憶、器官収縮または筋けいれん、腸障害、呼吸器障害、自発運動または運動障害、免疫および炎症障害、無秩序な細胞増殖、疼痛管理または神経保護作用に関係している請求項２０記載の方法。
【請求項２５】
痛みを伴うか或は伴わない炎症に関連した腸関連症候群、障害または病気が炎症性腸疾患、手術、外傷または外傷の結果としてもたらされる後遺症、腹腔内炎症、基底肺炎、心筋梗塞、代謝障害またはこれらの任意組み合わせのいずれかから生じる炎症に関連した腸運動障害から選択される請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎、クローン病またはセリアック病から選択される請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
手術が腹部手術、移植手術、腸切除、整形手術、心臓血管手術または婦人科手術から選択される請求項２５記載の方法。
【請求項２８】
外傷が転倒、車の事故または人的暴力から選択される請求項２５記載の方法。
【請求項２９】
外傷の結果としてもたらされる後遺症が手足骨折、肋骨骨折、脊椎骨折、胸部傷害、虚血または後腹膜犠牲から選択される請求項２５記載の方法。
【請求項３０】
腹腔内炎症が腹腔内敗血症、急性虫垂炎、胆嚢炎、膵炎または尿管疝痛から選択される請求項２５記載の方法。
【請求項３１】
請求項１記載化合物の有効な量が約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日から約３００ｍｇ／ｋｇ／日である請求項２０記載の方法。
【請求項３２】
前記症候群、障害または病気がＣＢ１受容体逆作動薬によって調節される食欲関連、肥満関連または代謝関連症候群、障害または病気である請求項２０記載の方法。
【請求項３３】
前記症候群、障害または病気が痛みを伴うか或は伴わない炎症に関連したＣＢ２受容体作動薬によって調節される腸関連症候群、障害または病気でありかつそれが炎症性腸疾患、手術、外傷または外傷の結果としてもたらされる後遺症、腹腔内炎症、基底肺炎、心筋梗塞、代謝障害またはこれらの任意組み合わせのいずれかから生じる炎症に関連した腸運動障害から選択される請求項２０記載の方法。
【請求項３４】
更に前記被験体に有効な量の請求項１記載化合物および治療薬を含有して成る組み合わせ製品および／または治療薬を投与する段階も含んで成る請求項２０記載の方法。
【請求項３５】
前記治療薬が抗けいれん薬または避妊薬である請求項３４記載の方法。
【請求項３６】
前記抗けいれん薬がトピラメート、トピラメート類似物、カルバマゼピン、バルプロ酸、ラモトリジン、ガバペンチン、フェニトインなどおよびこれらの混合物または製薬学的に許容される塩である請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
前記避妊薬がプロゲスチンのみの避妊薬、プロゲスチン成分とエストロゲン成分を有する避妊薬または場合により葉酸成分を有していてもよい経口避妊薬である請求項３５記載の方法。
【請求項３８】
被験体に避妊を施す方法であって、前記被験体に避妊薬および請求項１記載のＣＢ１受容体逆作動薬もしくは拮抗薬化合物を含有して成っていて当該被験体における喫煙衝動を低下させそして／または当該被験体の減量に役立つ組成物を投与する段階を含んで成る方法。
【請求項３９】
カンナビノイド受容体媒介症候群、障害または病気を治療、改善または予防するための薬剤の製造における請求項１記載化合物の使用。
【請求項４０】
前記症候群、障害または病気がＣＢ１受容体逆作動薬によって調節される食欲関連、肥満関連または代謝関連症候群、障害または病気である請求項３９記載の使用。
【請求項４１】
前記症候群、障害または病気が痛みを伴うか或は伴わない炎症に関連したＣＢ２受容体作動薬によって調節される腸関連症候群、障害または病気でありかつそれが炎症性腸疾患、手術、外傷または外傷の結果としてもたらされる後遺症、腹腔内炎症、基底肺炎、心筋梗塞、代謝障害またはこれらの任意組み合わせのいずれかから生じる炎症に関連した腸運動障害から選択される請求項３９記載の使用。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
式（Ｉ）中の位置２−３の間の破線および位置３ａ−９ａの間の破線は、Ｘ１Ｒ１が存在する時に存在する２個の二重結合の各々の位置を表し、
式（Ｉ）中の位置３−３ａの間の破線および位置９ａ−１の間の破線は、Ｘ２Ｒ２が存在する時に存在する２個の二重結合の各々の位置を表し、
式（Ｉ）中の位置９とＸ４Ｒ４の間の破線は、二重結合の位置を表し、
Ｘ１は、存在しないか或は低級アルキレンであり、
Ｘ２は、存在しないか或は低級アルキレンであり、かつ
Ｘ１Ｒ１およびＸ２Ｒ２の中の一方のみが存在し、
Ｘ３は、存在しないか、低級アルキレン、低級アルキリデンまたは−ＮＨ−であり、
位置９とＸ４Ｒ４の間の破線が存在しない時には、Ｘ４が存在しないか或は低級アルキレンであり、
位置９とＸ４Ｒ４の間の破線が存在する時には、Ｘ４が存在せず、
Ｘ５は、存在しないか或は低級アルキレンであり、
Ｒ１は、水素、アルキル（場合により１つ以上の位置がハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい）、低級アルキル−スルホニル、アリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルから選択され、かつアリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルは各々場合により１つ以上の位置がハロゲン、アミノスルホニル、低級アルキル−アミノスルホニル、アルキル（場合により１つ以上の位置がハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい）、ヒドロキシまたはアルコキシ（場合により１つ以上の位置がハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよい）で置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素、アルキル（場合により１つ以上の位置がハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい）、低級アルキル−スルホニル、アリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルから選択され、かつアリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルは各々場合により１つ以上の位置がハロゲン、アミノスルホニル、低級アルキル−アミノスルホニル、アルキル（場合により１つ以上の位置がハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい）、ヒドロキシまたはアルコキシ（場合により１つ以上の位置がハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよい）で置換されていてもよく、
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１（Ｒ６）、−ＳＯ２−ＮＲ７−Ｚ２（Ｒ８）または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−Ｚ３（Ｒ１０）であり、
位置９とＸ４Ｒ４の間の破線が存在しない時には、Ｘ４が存在しないか或は低級アルキレンでありそしてＲ４が水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、アリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、かつアリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルは各々場合により１つ以上の位置がヒドロキシ、オキソ、低級アルキル（場合により１つ以上の位置がハロゲン、ヒドロキシまたは
低級アルコキシで置換されていてもよい）、低級アルコキシ（場合により１つ以上の位置がハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよい）またはハロゲンで置換されていてもよく、
位置９とＸ４Ｒ４の間の破線が存在する時には、Ｘ４が存在せずそしてＲ４がＣＨ−アリールまたはＣＨ−ヘテロシクリルであり、かつアリールまたはヘテロシクリルは各々場合により１つ以上の位置がヒドロキシ、オキソ、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンで置換されていてもよく、
Ｒ５は、存在しないか、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、アルキル（場合により１つ以上の位置がハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい）、アルコキシ（場合により１つ以上の位置がハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよい）、カルボキシ、カルボニルアルコキシ、カルバモイル、カルバモイルアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシまたはヘテロシクリルであり、Ｒ６は、アリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、かつアリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルは各々場合により１個以上のヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、アルキル（場合により１つ以上の位置がハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい）、アルコキシ（場合により１つ以上の位置がハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよい）、カルボキシ、カルボニルアルコキシ、カルバモイル、カルバモイルアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシまたはヘテロシクリルで置換されていてもよく、Ｒ７は、水素または低級アルキルであり、
Ｒ８は、アリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、かつアリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルは各々場合により１個以上のヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、アルキル（場合により１つ以上の位置がハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい）、アルコキシ（場合により１つ以上の位置がハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよい）、カルボキシ、カルボニルアルコキシ、カルバモイル、カルバモイルアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシまたはヘテロシクリルで置換されていてもよく、Ｒ９は、水素または低級アルキルであり、
Ｒ１０は、アリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、かつアリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルは各々場合により１個以上のヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、アルキル（場合により１つ以上の位置がハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい）、アルコキシ（場合により１つ以上の位置がハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよい）、カルボキシ、カルボニルアルコキシ、カルバモイル、カルバモイルアルキル、アミノスルホニル、低級アルキル−アミノスルホニル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシまたはヘテロシクリルで置換されていてもよく、
Ｚ１およびＺ２は、各々、存在しないか或はアルキルであり、そして
Ｚ３は、存在しないか、−ＮＨ−、−ＳＯ２−またはアルキル（ここで、アルキルは場合により１つ以上の位置がハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシまたはカルボニルアルコキシで置換されていてもよい）である］
に従う構造を有する化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体。
【請求項２】
Ｘ１が存在しないか或は低級アルキレンであり、そしてＲ１が水素、アルキル（場合により１つ以上の位置がハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい）、アリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルか選択され、かつアリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルが各々場合により１つ以上の位置がハロゲン、アルキル（場合により１つ以上の位置がハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい）、ヒドロキシまたはアルコキシ（場合により１つ以上の位置がハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよい）で置換されていてもよ
い請求項１記載の化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体。
【請求項３】
Ｘ１が存在せず、そしてＲ１がアリールまたはＣ３−Ｃ１２シクロアルキルから選択され、かつアリールが場合により１つ以上の位置がハロゲンで置換されていてもよい請求項１記載の化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体。
【請求項４】
Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１（Ｒ６）、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｚ２（Ｒ８）または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｚ３（Ｒ１０）である請求項１記載の化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体。
【請求項５】
Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１（Ｒ６）であり、Ｘ３が存在しないか、低級アルキレン、低級アルキリデンまたは−ＮＨ−であり、Ｚ１が存在しないか或はアルキルであり、そしてＲ６がアリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、かつアリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルが各々場合により１個以上のヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、アルキル（場合により１つ以上の位置がハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい）、アルコキシ（場合により１つ以上の位置がハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよい）、カルボキシ、カルボニルアルコキシ、カルバモイル、カルバモイルアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシまたはヘテロシクリルで置換されていてもよい請求項１記載の化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体。
【請求項６】
Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１（Ｒ６）であり、Ｘ３が存在せず、Ｚ１が存在せず、そしてＲ６がヘテロシクリルである請求項１記載の化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体。
【請求項７】
Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−Ｚ３（Ｒ１０）であり、Ｘ３が存在しないか、低級アルキレン、低級アルキリデンまたは−ＮＨ−であり、Ｒ９が水素または低級アルキルであり、Ｚ３が存在しないか、−ＮＨ−、−ＳＯ２−またはアルキル（ここで、アルキルは場合により１つ以上の位置がハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシまたはカルボニルアルコキシで置換されていてもよい）であり、そしてＲ１０が各々が場合により１個以上のヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、アルキル（場合により１つ以上の位置がハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい）、アルコキシ（場合により１つ以上の位置がハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよい）、カルボキシ、カルボニルアルコキシ、カルバモイル、カルバモイルアルキル、アミノスルホニル、低級アルキル−アミノスルホニル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシまたはヘテロシクリルで置換されていてもよいアリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルである請求項１記載の化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体。
【請求項８】
Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｚ３（Ｒ１０）であり、Ｘ３が存在せず、Ｚ３が存在しないか、−ＮＨ−またはアルキル（ここで、アルキルは場合により１つ以上の位置がハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシまたはカルボニルアルコキシで置換されていてもよい）であり、そしてＲ１０が各々が場合により１個以上のヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、アルキル（場合により１つ以上の位置がハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい）、アルコキシ、カルボキシ、カルボニルアルコキシ、アリールまたはヘテロシクリルで置換されていてもよいアリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルである請求項１記載の化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体。
【請求項９】
Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｚ３（Ｒ１０）であり、Ｘ３が存在せず、Ｚ３が存在しないか或はアルキルであり、そしてＲ１０が場合により１個以上のヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、アルキル（場合により１つ以上の位置がハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい）、アルコキシ、カルボキシ、カルボニルアルコキシ、アリールまたはヘテロシクリルで置換されていてもよいＣ３−Ｃ１２シクロアルキルである請求項１記載の化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体。
【請求項１０】
Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｚ３（Ｒ１０）であり、Ｘ３が存在せず、Ｚ３が存在しないか或はアルキルであり、そしてＲ１０が場合により１個以上のアルキルまたはカルボニルアルコキシで置換されていてもよいＣ３−Ｃ１２シクロアルキルである請求項１記載の化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体。
【請求項１１】
Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｚ３（Ｒ１０）であり、Ｘ３が存在せず、Ｚ３が存在しないか、−ＮＨ−またはアルキル（ここで、アルキルは場合により１つ以上の位置がハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシまたはカルボニルアルコキシで置換されていてもよい）であり、そしてＲ１０が場合により１個以上のヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、アルキル（場合により１つ以上の位置がハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい）、アルコキシ、カルボキシ、カルボニルアルコキシ、アリールまたはヘテロシクリルで置換されていてもよいアリールである請求項１記載の化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体。
【請求項１２】
Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｚ３（Ｒ１０）であり、Ｘ３が存在せず、Ｚ３が存在しないか、−ＮＨ−またはアルキルであり、そしてＲ１０が場合により１個以上のハロゲンで置換されていてもよいアリールである請求項１記載の化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体。
【請求項１３】
Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｚ３（Ｒ１０）であり、Ｘ３が存在せず、Ｚ３が存在しないか或はアルキル（ここで、アルキルは場合により１つ以上の位置がハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシまたはカルボニルアルコキシで置換されていてもよい）であり、そしてＲ１０が場合により１個以上のアルキルで置換されていてもよいヘテロシクリルである請求項１記載の化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体。
【請求項１４】
位置９とＸ４Ｒ４の間の破線が存在せず、Ｘ４が存在せず、そしてＲ４が水素である請求項１記載の化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体。
【請求項１５】
位置９とＸ４Ｒ４の間の破線が存在し、Ｘ４が存在せずそしてＲ４が場合によりアリール上の１つ以上の位置がハロゲンで置換されていてもよいＣＨ−アリールである請求項１記載の化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体。
【請求項１６】
Ｘ５が存在せずそしてＲ５が存在しない請求項１記載の化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体。
【請求項１７】
式（Ｉａ）：
【化２】
［式中、
Ｘ１は存在せず、Ｘ３は存在せず、位置９とＸ４Ｒ４の間の破線が存在しない時にはＸ４が存在せずそしてＲ４が水素であり、位置９とＸ４Ｒ４の間の破線が存在する時にはＸ４が存在せずそしてＲ４がＣＨ−アリール（ここで、アリールは場合により１つ以上の位置がハロゲンで置換されていてもよい）であり、Ｒ１はアリールまたはＣ３−Ｃ１２シクロアルキル（ここで、アリールは場合により１つ以上の位置がハロゲンで置換されていてもよい）から選択され、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１（Ｒ６）または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｚ３（Ｒ１０）であり、Ｒ６はヘテロシクリルであり、Ｒ１０はアリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、かつアリールまたはＣ３−Ｃ１２シクロアルキルは各々場合により１個以上のハロゲン、アルキルまたはカルボニルアルコキシで置換されていてもよく、Ｚ１は存在せず、そしてＺ３は存在しないか、−ＮＨ−またはアルキルである］
で表される化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体。
【請求項１８】
下記：
１−シクロヘキシル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−カルボン酸（１，３，３−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−アミド，
１−シクロヘキシル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−カルボン酸（アダマンタン−１−イルメチル）−アミド，
１−シクロペンチル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−カルボン酸（アダマンタン−１−イルメチル）−アミド，
２−［（１−シクロヘキシル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチルエステル、
１−シクロペンチル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−カルボン酸（１−アダマンタン−１−イル−エチル）−アミド，
１−シクロヘキシル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−カルボン酸（１−アダマンタン−１−イル−エチル）−アミド，
１−シクロペンチル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−カルボン酸（１，３，３−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−アミド，
１−シクロブチル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−カルボン酸（１，３，３−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−アミド，
１−シクロブチル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−カルボン酸（アダマンタン−１−イルメチル）−アミド，
１−シクロブチル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−カルボン酸（１−アダマンタン−１−イル−エチル）−アミド，
（９Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−９−（４−フルオロ−ベンジリデン）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−カルボ
ン酸Ｎ’−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ヒドラジド，
（９Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−９−（４−フルオロ−ベンジリデン）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｒ）−１−フェニル−エチル］−アミド，
（９Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−９−（４−フルオロ−ベンジリデン）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル］−アミド，
（９Ｅ）−［１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−９−（４−フルオロ−ベンジリデン）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン、
（９Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−９−（４−フルオロ−ベンジリデン）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｓ）−１−フェニル−エチル］−アミド，
（９Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−９−（４−フルオロ−ベンジリデン）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル］−アミド，
（９Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−９−（４−フルオロ−ベンジリデン）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｒ）−１−シクロヘキシル−エチル］−アミド，
（９Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−９−（４−フルオロ−ベンジリデン）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−カルボン酸（ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−アミド，
（９Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−９−（４−フルオロ−ベンジリデン）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド，
（２Ｅ）−［９−（３−クロロ−ベンジル）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−イル］−エテンスルホン酸［（１Ｓ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド，
（２Ｅ）−［９−（３−クロロ−ベンジル）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−イル］−エテンスルホン酸［（１Ｓ）−１−フェニル−エチル］−アミド，
（９Ｓ＊）−（３−クロロ−ベンジル）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル］−アミド，
（９Ｒ＊）−（３−クロロ−ベンジル）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル］−アミド，
（９Ｒ＊）−（３−クロロ−ベンジル）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル］−アミド，
（９Ｓ＊）−（３−クロロ−ベンジル）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル］−アミド，
（９Ｓ＊）−（３−クロロ−ベンジル）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−フェニル−エチル］−アミド，
（９Ｒ＊）−（３−クロロ−ベンジル）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−フェニル−エチル］−アミド，
（９Ｅ）−（３−クロロ−ベンジリデン）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１
Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｒ）−１−フェニル−エチル］−アミド，
（９Ｅ）−（３−クロロ−ベンジリデン）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｓ）−１−フェニル−エチル］−アミド，
（９Ｅ）−（３−クロロ−ベンジリデン）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル］−アミドまたは
（９Ｅ）−（３−クロロ−ベンジリデン）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル］−アミド
から選択される請求項１記載の化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体。
【請求項１９】
下記：
１−シクロヘキシル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−カルボン酸（１，３，３−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−アミド，
１−シクロヘキシル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−カルボン酸（アダマンタン−１−イルメチル）−アミド，
１−シクロペンチル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−カルボン酸（アダマンタン−１−イルメチル）−アミド，
２−［（１−シクロヘキシル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチルエステル、
１−シクロペンチル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−カルボン酸（１−アダマンタン−１−イル−エチル）−アミド，
１−シクロヘキシル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−カルボン酸（１−アダマンタン−１−イル−エチル）−アミド，
（９Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−９−（４−フルオロ−ベンジリデン）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−カルボン酸Ｎ’−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ヒドラジド，
（９Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−９−（４−フルオロ−ベンジリデン）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｒ）−１−フェニル−エチル］−アミド，
（９Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−９−（４−フルオロ−ベンジリデン）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エチル］−アミド，
（９Ｅ）−［１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−９−（４−フルオロ−ベンジリデン）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン、
（９Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−９−（４−フルオロ−ベンジリデン）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｓ）−１−フェニル−エチル］−アミド，
（９Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−９−（４−フルオロ−ベンジリデン）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル］−アミド，
（９Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−９−（４−フルオロ−ベンジリデン）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｒ）−１−シクロヘキシル−エチル］−アミド，
（９Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−９−（４−フルオロ−ベンジリデン）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−カルボン酸（ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−アミドまたは
（９Ｅ）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−９−（４−フルオロ−ベンジリデン）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド，
（２Ｅ）−［９−（３−クロロ−ベンジル）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−イル］−エテンスルホン酸［（１Ｓ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド，
（２Ｅ）−［９−（３−クロロ−ベンジル）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−イル］−エテンスルホン酸［（１Ｓ）−１−フェニル−エチル］−アミド，
（９Ｓ＊）−（３−クロロ−ベンジル）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル］−アミド，
（９Ｒ＊）−（３−クロロ−ベンジル）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル］−アミド，
（９Ｒ＊）−（３−クロロ−ベンジル）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル］−アミド，
（９Ｓ＊）−（３−クロロ−ベンジル）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル］−アミド，
（９Ｓ＊）−（３−クロロ−ベンジル）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−フェニル−エチル］−アミド，
（９Ｒ＊）−（３−クロロ−ベンジル）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−フェニル−エチル］−アミド，
（９Ｅ）−（３−クロロ−ベンジリデン）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｒ）−１−フェニル−エチル］−アミド，
（９Ｅ）−（３−クロロ−ベンジリデン）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｓ）−１−フェニル−エチル］−アミド，
（９Ｅ）−（３−クロロ−ベンジリデン）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル］−アミドまたは
（９Ｅ）−（３−クロロ−ベンジリデン）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル］−アミド
から選択される請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
カンナビノイド受容体媒介症候群、障害または病気の治療、改善または予防を必要としている被験体におけるそれを治療、改善または予防する方法であって、前記被験体に請求項１記載の化合物を有効な量で投与する段階を含んで成る方法。
【請求項２１】
前記カンナビノイド受容体がＣＢ１またはＣＢ２受容体でありそして請求項１記載の化合物が前記受容体の作動薬、拮抗薬または逆作動薬である請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
前記化合物がＣＢ１受容体逆作動薬である請求項２０記載の方法。
【請求項２３】
前記化合物がＣＢ２受容体作動薬である請求項２０記載の方法。
【請求項２４】
前記症候群、障害または病気が食欲、代謝、糖尿病、緑内障関連眼圧、社会的および気分障害、発作、薬物乱用、学習、認識または記憶、器官収縮または筋けいれん、腸障害、呼吸器障害、自発運動または運動障害、免疫および炎症障害、無秩序な細胞増殖、疼痛管理または神経保護作用に関係している請求項２０記載の方法。
【請求項２５】
痛みを伴うか或は伴わない炎症に関連した腸関連症候群、障害または病気が炎症性腸疾患、手術、外傷または外傷の結果としてもたらされる後遺症、腹腔内炎症、基底肺炎、心筋梗塞、代謝障害またはこれらの任意組み合わせのいずれかから生じる炎症に関連した腸運動障害から選択される請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎、クローン病またはセリアック病から選択される請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
手術が腹部手術、移植手術、腸切除、整形手術、心臓血管手術または婦人科手術から選択される請求項２５記載の方法。
【請求項２８】
外傷が転倒、車の事故または人的暴力から選択される請求項２５記載の方法。
【請求項２９】
外傷の結果としてもたらされる後遺症が手足骨折、肋骨骨折、脊椎骨折、胸部傷害、虚血または後腹膜犠牲から選択される請求項２５記載の方法。
【請求項３０】
腹腔内炎症が腹腔内敗血症、急性虫垂炎、胆嚢炎、膵炎または尿管疝痛から選択される請求項２５記載の方法。
【請求項３１】
請求項１記載化合物の有効な量が約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日から約３００ｍｇ／ｋｇ／日である請求項２０記載の方法。
【請求項３２】
前記症候群、障害または病気がＣＢ１受容体逆作動薬によって調節される食欲関連、肥満関連または代謝関連症候群、障害または病気である請求項２０記載の方法。
【請求項３３】
前記症候群、障害または病気が痛みを伴うか或は伴わない炎症に関連したＣＢ２受容体作動薬によって調節される腸関連症候群、障害または病気でありかつそれが炎症性腸疾患、手術、外傷または外傷の結果としてもたらされる後遺症、腹腔内炎症、基底肺炎、心筋梗塞、代謝障害またはこれらの任意組み合わせのいずれかから生じる炎症に関連した腸運動障害から選択される請求項２０記載の方法。
【請求項３４】
更に前記被験体に有効な量の請求項１記載化合物および治療薬を含有して成る組み合わせ製品および／または治療薬を投与する段階も含んで成る請求項２０記載の方法。
【請求項３５】
前記治療薬が抗けいれん薬または避妊薬である請求項３４記載の方法。
【請求項３６】
前記抗けいれん薬がトピラメート、トピラメート類似物、カルバマゼピン、バルプロ酸、ラモトリジン、ガバペンチン、フェニトインなどおよびこれらの混合物または製薬学的に許容される塩である請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
前記避妊薬がプロゲスチンのみの避妊薬、プロゲスチン成分とエストロゲン成分を有する避妊薬または場合により葉酸成分を有していてもよい経口避妊薬である請求項３５記載の方法。
【請求項３８】
被験体に避妊を施す方法であって、前記被験体に避妊薬および請求項１記載のＣＢ１受容体逆作動薬もしくは拮抗薬化合物を含有して成っていて当該被験体における喫煙衝動を低下させそして／または当該被験体の減量に役立つ組成物を投与する段階を含んで成る方法。
【請求項３９】
カンナビノイド受容体媒介症候群、障害または病気を治療、改善または予防するための薬剤の製造における請求項１記載化合物の使用。
【請求項４０】
前記症候群、障害または病気がＣＢ１受容体逆作動薬によって調節される食欲関連、肥満関連または代謝関連症候群、障害または病気である請求項３９記載の使用。
【請求項４１】
前記症候群、障害または病気が痛みを伴うか或は伴わない炎症に関連したＣＢ２受容体作動薬によって調節される腸関連症候群、障害または病気でありかつそれが炎症性腸疾患、手術、外傷または外傷の結果としてもたらされる後遺症、腹腔内炎症、基底肺炎、心筋梗塞、代謝障害またはこれらの任意組み合わせのいずれかから生じる炎症に関連した腸運動障害から選択される請求項３９記載の使用。
【公表番号】特表２０１０−５２２１８３（Ｐ２０１０−５２２１８３Ａ）
【公表日】平成２２年７月１日（２０１０．７．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５５４６３１（Ｐ２００９−５５４６３１）
【出願日】平成２０年３月６日（２００８．３．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０５６０１６
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０２３２９２
【国際公開日】平成２１年２月１９日（２００９．２．１９）
【出願人】（３９００３３００８）ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ (616)
【氏名又は名称原語表記】ＪＡＮＳＳＥＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡ ＮＡＡＭＬＯＺＥ ＶＥＮＮＯＯＴＳＣＨＡＰ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年７月１日（２０１０．７．１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年３月６日（２００８．３．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０５６０１６
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０２３２９２
【国際公開日】平成２１年２月１９日（２００９．２．１９）
【出願人】（３９００３３００８）ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ (616)
【氏名又は名称原語表記】ＪＡＮＳＳＥＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡ ＮＡＡＭＬＯＺＥ ＶＥＮＮＯＯＴＳＣＨＡＰ
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]