説明

ヘキサヒドロピロロキノリンの製造法

【課題】ヘキサヒドロピロロキノリンの製造法を提供する。
【解決手段】式:


(環Bは、置換基を有していてもよいベンゼン環を、Rは置換されていてもよい炭化水素基を、Rは水素原子またはC1−4アルキル基を、Jはアルキル基またはアラルキル基を示す。)で表される化合物またはその塩を環化させることを特徴とするヘキサヒドロピロロキノリンまたはその塩の製造法。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、ヘキサヒドロピロロキノリンの製造法に関する。
【背景技術】
【0002】
タキキニンとは、一群の神経ペプチドの総称であり、哺乳動物ではサブスタンスP(以下、SP)、ニューロキニンA(以下、NKAと略す)およびニューロキニンB(以下、NKBと略す)が知られている。これらのペプチドは生体内に存在するそれぞれの受容体(ニューロキニン1、ニューロキニン2、ニューロキニン3、以下それぞれNK1、NK2、NK3と略す)に結合することによって、さまざまな生物活性を発揮することが知られている。
【0003】
特に、NK2受容体の拮抗薬は、ニューロキニンA依存性の病理の予防及び治療に有用であると考えられるが、それらは、肺疾患(特に、喘息の気管支痙攣、咳、慢性閉塞性肺疾患並びに肺過敏)、胃腸管疾患(特に、腸管痙攣、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、潰瘍のない消化不良、胃食道逆流症及びGI管障害)、中枢神経疾患(例、鬱、不安症)、泌尿器疾患(例、排尿障害)、鎮痛疾患(例、神経性疼痛、リウマチなどの炎症性疾患に伴う疼痛など)などの疾患の予防及び治療において有用であると考えられる(Expert Opin. Ther. Targets、2003年、7巻(3)、343頁)。
【0004】
このような、NK2受容体の拮抗薬として、
国際公開WO2005−105802号パンフレットには、次式(I
【化1】

〔式中、
は、(1)無置換、(2)水素原子、(3)置換基を有していてもよい炭化水素基または(4)アシルを示し;
は、(1)水素原子、(2)置換基を有していてもよい炭化水素基、(3)置換基を有していてもよいヒドロキシ、(4)置換基を有していてもよいアミノ、(5)置換基を有していてもよいチオール、(6)置換基を有していてもよい複素環基または(7)アシルを示し;
は、(1)無置換、(2)水素原子、(3)置換基を有していてもよい炭化水素基、(4)置換基を有していてもよいヒドロキシ、(5)置換基を有していてもよいアミノ、(6)置換基を有していてもよいチオールまたは(7)アシルを示し;
およびRは、同一または異なって、それぞれ、(1)水素原子、(2)置換基を有していてもよい炭化水素基、(3)置換基を有していてもよいヒドロキシ、(4)置換基を有していてもよいアミノ、(5)置換基を有していてもよいチオールまたは(6)アシルを示し;
は、(1)(置換基を有していてもよい環状基)-カルボニル、(2)置換基を有していてもよいアルケニルカルボニル、(3)(i)置換基を有していてもよいシクロアルキル、(ii)置換基を有していてもよいアミノおよび(iii)置換基を有していてもよい複素環基から選ばれる置換基を有するアルキルカルボニルまたは(4)置換基を有していてもよい複素環基を示し;
、R、RおよびR10は、同一または異なって、それぞれ、(1)水素原子、(2)ハロゲン、(3)シアノ、(4)ニトロ、(5)置換基を有していてもよい炭化水素基、(6)置換基を有していてもよいヒドロキシ、(7)置換基を有していてもよいアミノ、(8)置換基を有していてもよいチオール、(9)置換基を有していてもよい複素環基または(10)アシルを示すか;あるいは
およびR、RおよびR、ならびにRおよびR10は、隣接する炭素原子とともに環を形成してもよく;
nは、1ないし5の整数を示し;
--- は、無置換または単結合を表し;そして
--- は、単結合または二重結合を表す。〕で表される化合物またはその塩(本明細書中、化合物(I)と称する場合がある)、およびその製造方法が、開示されている。
【0005】
また、NK2受容体の拮抗薬として、未公開であり、公知技術ではないが、本願の出願人の一方が出願した特願2006−540061号には、
次式(I’)
【化2】

[式中、
Aは置換基を有していてもよいベンゼン環を、Rは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を、X1およびXはそれぞれ結合手または置換基を有していてもよい2価のC1−5鎖状炭化水素基を、X3は置換基を有する2価のC1−5鎖状炭化水素基を、Yは結合手または置換基を有していてもよいイミノ基(−NH−)を、Zは置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。]で表される化合物またはその塩(本明細書中、化合物(I’)と称する場合がある)、およびその製造方法が、開示されている。
しかし、なお、化合物(I)および化合物(I’)の新たな製造方法が求められている。
【0006】
【特許文献1】国際公開WO2005−105802号パンフレット
【非特許文献1】Expert Opin. Ther. Targets、2003年、7巻(3)、p.34
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
本発明は、NK2受容体拮抗薬として有用な式(I)
【化3】

[式中、環Bは置換基を有していてもよいベンゼン環を、Rは置換されていてもよい炭化水素基を、XおよびXはそれぞれ結合手または置換基を有していてもよい2価のC1−5鎖状炭化水素基を、Xは置換基を有していてもよい2価のC1−5鎖状炭化水素基を、Yは結合手または置換基を有していてもよいイミノ基(−NH−)を、Zは置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。]
で表される化合物もしくはそのエナンチオマーまたはその塩(本明細書中、これらを化合物(I)と称する場合がある。)等の製造中間体として使用することができる、式
【化4】

もしくは
【化5】

(式中の各記号は前記と同意義を示す。)で表される化合物またはその塩
の製造方法を提供することを目的とする。化合物(I)は、NK2受容体の拮抗薬として有用な上記の化合物(I)に包含される化合物またはそのエナンチオマーである。
【課題を解決するための手段】
【0008】
本発明は、式:
【化6】

もしくは
【化7】

(式中、環Bは、置換基を有していてもよいベンゼン環を、Rは置換されていてもよい炭化水素基を、Rは水素原子またはC1−4アルキル基を、Jはアルキル基またはアラルキル基を示す。)で表される化合物またはその塩を環化させることを特徴とする式:
【化8】

もしくは
【化9】

(式中の各記号は前記と同意義を示す。)で表される化合物またはその塩の製造法等を提供するものである。
【発明の効果】
【0009】
本発明によれば、NK2受容体の拮抗薬として有用な化合物(I)の製造中間体の製造方法、すなわちヘキサヒドロピロロキノリンの製造法が提供される。
【発明の実施の形態】
【0010】
本明細書中、「ハロゲン」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子等が挙げられる。
【0011】
本発明の、化合物(I)の製造中間体およびその製造方法、ならびに化合物(I)の製造について、以下に説明する。
【0012】
各式中の記号について、説明する。
【0013】
環Bで示されるベンゼン環の置換基としては、たとえば以下の置換基があげられる。以下、置換基A群と呼ぶことにする。
すなわち、置換基A群は、たとえば、
(1)ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など);
(2)C1−3アルキレンジオキシ(例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、プロピレンジオキシなど);
(3)ニトロ;
(4)シアノ;
(5)エステル化されていてもよいカルボキシル〔例、カルボキシル、置換されていてもよい低級(C1−6)アルコキシ−カルボニル、置換されていてもよいC6−14アリールオキシ−カルボニル、置換されていてもよいC7−16アラルキルオキシ−カルボニルなど〕
(6)置換されていてもよい低級(C1−6)アルキル;
(7)置換されていてもよい低級(C2−6)アルケニル;
(8)置換されていてもよい低級(C2−6)アルキニル;
(9)置換されていてもよいC3−8シクロアルキル;
(10)置換されていてもよいC6−14アリール;
【0014】
(11)置換されていてもよいC7−16アラルキル;
(12)置換されていてもよいC6−14アリール−C2−6アルケニル;
(13)置換されていてもよい複素環基;
(14)ヒドロキシ;
(15)置換されていてもよい低級(C1−6)アルコキシ;
(16)置換されていてもよいC6−14アリールオキシ;
(17)置換されていてもよいC7−16アラルキルオキシ;
(18)置換されていてもよい低級(C1−6)アルキル−カルボニルオキシ;
(19)置換されていてもよい低級(C1−6)アルコキシ−カルボニルオキシ;
(20)置換されていてもよいモノ−低級(C1−6)アルキル−カルバモイルオキシ;
【0015】
(21)置換されていてもよいジ−低級(C1−6)アルキル−カルバモイルオキシ;
(22)置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニルオキシ;
(23)置換されていてもよいモノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイルオキシ;
(24)置換されていてもよい複素環オキシ(好ましくは、置換されていてもよい芳香族複素環オキシ);
(25)メルカプト;
(26)置換されていてもよい低級(C1−6)アルキルチオ;
(27)置換されていてもよいC6−14アリールチオ;
(28)置換されていてもよいC7−16アラルキルチオ;
【0016】
(29)ホルミル;
(30)置換されていてもよい低級(C1−6)アルキル−カルボニル;
(31)置換されていてもよいC3−8シクロアルキル−カルボニル;
(32)置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニル;
(33)置換されていてもよいC7−16アラルキル−カルボニル;
(34)置換されていてもよい複素環−カルボニル;
(35)置換されていてもよい低級(C1−6)アルキルスルホニル;
(36)置換されていてもよいC6−14アリールスルホニル;
(37)置換されていてもよい低級(C1−6)アルキルスルフィニル;
(38)置換されていてもよいC6−14アリールスルフィニル;
(39)スルホ;
【0017】
(40)スルファモイル;
(41)スルフィナモイル;
(42)スルフェナモイル;
(43)チオカルバモイル;
(44)置換基を有していてもよいカルバモイル基〔特に、置換されていてもよい低級(C1−6)アルキル−カルバモイルなど〕;
(45)置換されていてもよいアミノ基[例、アミノ、置換されていてもよいモノ−又はジ−低級(C1−6)アルキルアミノ、置換されていてもよいモノ−又はジ−C3−8シクロアルキルアミノ、置換されていてもよいモノ−又はジ−C6−14アリールアミノ、置換されていてもよいモノ−又はジ−C7−16アラルキルアミノ、置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニルアミノ、ホルミルアミノ、置換されていてもよい低級(C1−6)アルキル−カルボニルアミノ、置換されていてもよいC3−8シクロアルキル−カルボニルアミノ、置換されていてもよい複素環−カルボニルアミノ、置換されていてもよい低級(C1−6)アルコキシ−カルボニルアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイルアミノ、置換されていてもよい低級(C1−6)アルキルスルホニルアミノ、置換されていてもよいC6−14アリールスルホニルアミノ]などである。
【0018】
環Bの置換基の種類としては水素(無置換)またはフッ素が好ましい。環Bにおける置換基の位置としては、下記の構造式の6位、7位、8位、9位のいずれであっても良いが、なかでも6位が好ましい。環Bの置換基の数は0個(無置換)から4個まで可能であり、0個(無置換)または1個が好ましく、0個(無置換)がさらに好ましい。
【0019】
【化10】

【0020】
置換基A群の「エステル化されていてもよいカルボキシル」としての「置換されていてもよい低級(C1−6)アルコキシ−カルボニル」の「低級(C1−6)アルコキシ−カルボニル」としては、たとえば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニルなどが用いられる。
置換基A群の「エステル化されていてもよいカルボキシル」としての「置換されていてもよいC6−14アリールオキシ−カルボニル」の「C6−14アリールオキシ−カルボニル」としては、たとえばフェノキシカルボニルなどが用いられる。
置換基A群の「エステル化されていてもよいカルボキシル」としての「置換されていてもよいC7−16アラルキルオキシ−カルボニル」の「C7−16アラルキルオキシ−カルボニル」としては、たとえばベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニルなどが用いられる。
【0021】
置換基A群の「置換されていてもよい低級(C1−6)アルキル」の「低級(C1−6)アルキル」としては、たとえばメチル、エチル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどが用いられる。
【0022】
置換基A群の「置換されていてもよい低級(C2−6)アルケニル」の「低級(C2−6)アルケニル」としては、たとえばビニル、1−プロペン−1−イル、2−プロペン−1−イル、イソプロペニル、2−ブテン−1−イル、4−ペンテン−1−イル、5−へキセン−1−イルなどが用いられる。
【0023】
置換基A群の「置換されていてもよい低級(C2−6)アルキニル」の「低級(C2−6)アルキニル」としては、たとえばエチニル、1−プロピン−1−イル、2−プロピン−1−イル、4−ペンチン−1−イル、5−へキシン−1−イルなどが用いられる。
【0024】
置換基A群の「置換されていてもよいC3−8シクロアルキル」の「C3−8シクロアルキル」としては、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが用いられる。
【0025】
置換基A群の「置換されていてもよいC6−14アリール」の「C6−14アリール」としては、たとえばフェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、2−ビフェニリル、3−ビフェニリル、4−ビフェニリル、2−アンスリルなどが用いられる。該C6−14アリールは、部分的に飽和されていてもよく、部分的に飽和されたC6−14アリールとしては、たとえばテトラヒドロナフチルなどが挙げられる。
【0026】
置換基A群の「置換されていてもよいC7−16アラルキル」の「C7−16アラルキル」としては、たとえばベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、1−ナフチルメチル、2−ナフチルメチル、2,2−ジフェニルエチル、3−フェニルプロピル、4−フェニルブチル、5−フェニルペンチル、2−ビフェニリルメチル、3−ビフェニリルメチル、4−ビフェニリルメチル)などが用いられる。
【0027】
置換基A群の「置換されていてもよいC6−14アリール−C2−6アルケニル」の「C6−14アリール−C2−6アルケニル」としては、たとえばスチリルなどが用いられる。
【0028】
置換基A群の「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」としては、たとえば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1ないし3種、1ないし5個のヘテロ原子を含む3ないし14員(単環、2環又は3環式)複素環基があげられる。たとえばピロリル(例、1−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル)、フリル(例、2−フリル、3−フリル)、チエニル(例、2−チエニル、3−チエニル)、ピラゾリル(例、1−ピラゾリル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル)、イミダゾリル(例、1−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル)、イソオキサゾリル(例、3−イソオキサゾリル、4−イソオキサゾリル、5−イソオキサゾリル)、オキサゾリル(例、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、5−オキサゾリル)、イソチアゾリル(例、3−イソチアゾリル、4−イソチアゾリル、5−イソチアゾリル)、チアゾリル(例、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル)、トリアゾリル(1,2,3−トリアゾール−4−イル、1,2,4−トリアゾール−3−イル)、オキサジアゾリル(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル、1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)、チアジアゾリル(1,2,4−チアジアゾール−3−イル、1,2,4−チアジアゾール−5−イル)、テトラゾリル、ピリジル(例、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル)、ピリダジニル(例、3−ピリダジニル、4−ピリダジニル)、ピリミジニル(例、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル)、ピラジニル、イソインドリル(例、1−イソインドリル、2−イソインドリル、3−イソインドリル、4−イソインドリル、5−イソインドリル、6−イソインドリル、7−イソインドリル)、インドリル(例、1−インドリル、2−インドリル、3−インドリル、4−インドリル、5−インドリル、6−インドリル、7−インドリル)、ベンゾ[b]フラニル(例、2−ベンゾ[b]フラニル、3−ベンゾ[b]フラニル、4−ベンゾ[b]フラニル、5−ベンゾ[b]フラニル、6−ベンゾ[b]フラニル、7−ベンゾ[b]フラニル)、ベンゾ[c]フラニル(例、1−ベンゾ[c]フラニル、4−ベンゾ[c]フラニル、5−ベンゾ[c]フラニル)、ベンゾ[b]チエニル、(例、2−ベンゾ[b]チエニル、3−ベンゾ[b]チエニル、4−ベンゾ[b]チエニル、5−ベンゾ[b]チエニル、6−ベンゾ[b]チエニル、7−ベンゾ[b]チエニル)、ベンゾ[c]チエニル(例、1−ベンゾ[c]チエニル、4−ベンゾ[c]チエニル、5−ベンゾ[c]チエニル)、インダゾリル(例、1−インダゾリル、2−インダゾリル、3−インダゾリル、4−インダゾリル、5−インダゾリル、6−インダゾリル、7−インダゾリル)、ベンゾイミダゾリル(例、1−ベンゾイミダゾリル、2−ベンゾイミダゾリル、4−ベンゾイミダゾリル、5−ベンゾイミダゾリル)、1,2−ベンゾイソオキサゾリル(例、1,2−ベンゾイソオキサゾール−3−イル、1,2−ベンゾイソオキサゾール−4−イル、1,2−ベンゾイソオキサゾール−5−イル、1,2−ベンゾイソオキサゾール−6−イル、1,2−ベンゾイソオキサゾール−7−イル)、ベンゾオキサゾリル(例、2−ベンゾオキサゾリル、4−ベンゾオキサゾリル、5−ベンゾオキサゾリル、6−ベンゾオキサゾリル、7−ベンゾオキサゾリル)、1,2−ベンゾイソチアゾリル(例、1,2−ベンゾイソチアゾール−3−イル、1,2−ベンゾイソチアゾール−4−イル、1,2−ベンゾイソチアゾール−5−イル、1,2−ベンゾイソチアゾール−6−イル、1,2−ベンゾイソチアゾール−7−イル)、ベンゾチアゾリル(例、2−ベンゾチアゾリル、4−ベンゾチアゾリル、5−ベンゾチアゾリル、6−ベンゾチアゾリル、7−ベンゾチアゾリル)、イソキノリル(例、1−イソキノリル、3−イソキノリル、4−イソキノリル、5−イソキノリル)、キノリル(例、2−キノリル、3−キノリル、4−キノリル、5−キノリル、8−キノリル)、シンノリニル(例、3−シンノリニル、4−シンノリニル、5−シンノリニル、6−シンノリニル、7−シンノリニル、8−シンノリニル)、フタラジニル(例、1−フタラジニル、4−フタラジニル、5−フタラジニル、6−フタラジニル、7−フタラジニル、8−フタラジニル)、キナゾリニル(例、2−キナゾリニル、4−キナゾリニル、5−キナゾリニル、6−キナゾリニル、7−キナゾリニル、8−キナゾリニル)、キノキサリニル(例、2−キノキサリニル、3−キノキサリニル、5−キノキサリニル、6−キノキサリニル、7−キノキサリニル、8−キノキサリニル)、ピラゾロ[1,5−a]ピリジル(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)、イミダゾ[1,2−a]ピリジル(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)などの芳香族複素環基;たとえばオキサゾリジニル(例、イミダゾリニル(例、1−イミダゾリニル、2−イミダゾリニル、4−イミダゾリニル)、アジリジニル(例、1−アジリジニル、2−アジリジニル)、アゼチジニル(例、1−アゼチジニル、2−アゼチジニル)、ピロリジニル(例、1−ピロリジニル、2−ピロリジニル、3−ピロリジニル)、ピペリジニル(例、1−ピペリジニル、2−ピペリジニル、3−ピペリジニル)、アゼパニル(例、1−アゼパニル、2−アゼパニル、3−アゼパニル、4−アゼパニル)、アゾカニル(例、1−アゾカニル、2−アゾカニル、3−アゾカニル、4−アゾカニル)、ピペラジニル(例、1,4−ピペラジン−1−イル、1,4−ピペラジン−2−イル)、ジアゼパニル(例、1,4−ジアゼパン−1−イル、1,4−ジアゼパン−2−イル、1,4−ジアゼパン−5−イル、1,4−ジアゼパン−6−イル)、ジアゾカニル(1,4−ジアゾカン−1−イル、1,4−ジアゾカン−2−イル、1,4−ジアゾカン−5−イル、1,4−ジアゾカン−6−イル、1,5−ジアゾカン−1−イル、1,5−ジアゾカン−2−イル、1,5−ジアゾカン−3−イル)、1−モルホリニル、4−チオモルホリニル、2−オキサゾリジニルなどの非芳香族複素環基;前出の芳香族複素環基の一部が水素化された複素環基、たとえば、インドリル、ジヒドロキノリルなどの複素環基;前出の非芳香族複素環基の一部が脱水素化された複素環基、たとえば、ジヒドロフラニルなどがあげられる。
【0029】
置換基A群の「置換されていてもよい低級(C1−6)アルコキシ」の「低級(C1−6)アルコキシ」としては、たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが用いられる。
【0030】
置換基A群の「置換されていてもよいC6−14アリールオキシ」の「C6−14アリールオキシ」としては、たとえば、フェニルオキシ、1−ナフチルオキシ、2−ナフチルオキシなどが用いられる。
【0031】
置換基A群の「置換されていてもよいC7−16アラルキルオキシ」の「C7−16アラルキルオキシ」としては、たとえば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシなどが用いられる。
【0032】
置換基A群の「置換されていてもよい低級(C1−6)アルキル−カルボニルオキシ」の「低級(C1−6)アルキル−カルボニルオキシ」としては、たとえばアセトキシ、プロピオニルオキシなどが用いられる。
【0033】
置換基A群の「置換されていてもよい低級(C1−6)アルコキシ−カルボニルオキシ」の「低級(C1−6)アルコキシ−カルボニルオキシ」としては、たとえばメトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシなどが用いられる。
【0034】
置換基A群の「置換されていてもよいモノ−低級(C1−6)アルキル−カルバモイルオキシ」の「モノ−低級(C1−6)アルキル−カルバモイルオキシ」としては、たとえばメチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシなどが用いられる。
【0035】
置換基A群の「置換されていてもよいジ−低級(C1−6)アルキル−カルバモイルオキシ」の「ジ−低級(C1−6)アルキル−カルバモイルオキシ」としては、たとえばジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシなどが用いられる。
【0036】
置換基A群の「置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニルオキシ」の「C6−14アリール−カルボニルオキシ」としては、たとえば、ベンゾイルオキシ、ナフチルカルボニルオキシなどが用いられる。
【0037】
置換基A群の「置換されていてもよいモノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイルオキシ」の「モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイルオキシ」としては、たとえば、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシなどが用いられる。
【0038】
置換基A群の「置換されていてもよい複素環オキシ」の「複素環オキシ」の複素環部分としては、前述の「置換基されていてもよい複素環基」の「複素環基」と同様のものが用いられる。具体的には、たとえば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1ないし3種、1ないし5個のヘテロ原子を含む5ないし14員複素環−オキシなどが用いられる。
【0039】
置換基A群の「置換されていてもよい複素環オキシ」としての「置換されていてもよい芳香族複素環オキシ」の「芳香族複素環オキシ」としては、たとえば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1ないし3種、1ないし5個のヘテロ原子を含む3ないし14員芳香族複素環−オキシなどが用いられる。
【0040】
置換基A群の「置換されていてもよい低級(C1−6)アルキルチオ」の「低級(C1−6)アルキルチオ」としては、たとえばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオなどが用いられる。
【0041】
置換基A群の「置換されていてもよいC6−14アリールチオ」の「C6−14アリールチオ」としては、たとえばフェニルチオ、1−ナフチルチオ、2−ナフチルチオなどが用いられる。
【0042】
置換基A群の「置換されていてもよいC7−16アラルキルチオ」の「C7−16アラルキルチオ」としては、たとえばベンジルチオ、フェネチルチオなどが用いられる。
【0043】
置換基A群の「置換されていてもよい低級(C1−6)アルキル−カルボニル」の「低級(C1−6)アルキル−カルボニル」としては、たとえばアセチル、プロピオニル、ピバロイルなどが用いられる。
【0044】
置換基A群の「置換されていてもよいC3−8シクロアルキル−カルボニル」の「C3−8シクロアルキル−カルボニル」としては、たとえばシクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニルなどが用いられる。
【0045】
置換基A群の「置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニル」の「C6−14アリール−カルボニル」としては、たとえば、ベンゾイル、1−ナフトイル、2−ナフトイルなどが用いられる。
【0046】
置換基A群の「置換されていてもよいC7−16アラルキル−カルボニル」の「C7−16アラルキル−カルボニル」としては、たとえば、フェニルアセチル、3−フェニルプロピオニルなどが用いられる。
【0047】
置換基A群の「置換されていてもよい複素環−カルボニル」の複素環部分としては、前述した「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」と同様のものが用いられる。具体的には、「置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1ないし3種、1ないし5個のヘテロ原子を含む3ないし14員複素環−カルボニル」が用いられ、たとえば、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイル、1−モルホリニルカルボニル、4−チオモルホリニルカルボニル、アジリジン−1−イルカルボニル、アジリジン−2−イルカルボニル、アゼチジン−1−イルカルボニル、アゼチジン−2−イルカルボニル、ピロリジン−1−イルカルボニル、ピロリジン−2−イルカルボニル、ピロリジン−3−イルカルボニル、ピペリジン−1−イルカルボニル、ピペリジン−2−イルカルボニル、ピペリジン−3−イルカルボニル、アゼパン−1−イルカルボニル、アゼパン−2−イルカルボニル、アゼパン−3−イルカルボニル、アゼパン−4−イルカルボニル、アゾカン−1−イルカルボニル、アゾカン−2−イルカルボニル、アゾカン−3−イルカルボニル、アゾカン−4−イルカルボニル、1,4−ピペラジン−1−イルカルボニル、1,4−ピペラジン−2−イルカルボニル、1,4−ジアゼパン−1−イルカルボニル、1,4−ジアゼパン−2−イルカルボニル、1,4−ジアゼパン−5−イルカルボニル、1,4−ジアゼパン−6−イルカルボニル、1,4−ジアゾカン−1−イルカルボニル、1,4−ジアゾカン−2−イルカルボニル、1,4−ジアゾカン−5−イルカルボニル、1,4−ジアゾカン−6−イルカルボニル、1,5−ジアゾカン−1−イルカルボニル、1,5−ジアゾカン−2−イルカルボニル、1,5−ジアゾカン−3−イルカルボニルなどが用いられる。
【0048】
置換基A群の「置換されていてもよい低級(C1−6)アルキルスルホニル」の「低級(C1−6)アルキルスルホニル」としては、たとえば、メチルスルホニル、エチルスルホニルなどが用いられる。
【0049】
置換基A群の「置換されていてもよいC6−14アリールスルホニル」の「C6−14アリールスルホニル」としては、たとえば、フェニルスルホニル、1−ナフチルスルホニル、2−ナフチルスルホニルなどが用いられる。
【0050】
置換基A群の「置換されていてもよい低級(C1−6)アルキルスルフィニル」の「低級(C1−6)アルキルスルフィニル」としては、たとえば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニルなどが用いられる。
【0051】
置換基A群の「置換されていてもよいC6−14アリールスルフィニル」の「C6−14アリールスルフィニル」としては、たとえば、フェニルスルフィニル、1−ナフチルスルフィニル、2−ナフチルスルフィニルなどが用いられる。
【0052】
置換基A群の「置換基を有していてもよいカルバモイル基」としての「置換されていてもよい低級(C1−6)アルキル−カルバモイル」の「低級(C1−6)アルキル−カルバモイル」としては、たとえばメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイルなどが用いられる。
【0053】
置換基A群の「置換されていてもよいアミノ基」としての「置換されていてもよいモノ−又はジ−低級(C1−6)アルキルアミノ」の「モノ−又はジ−低級(C1−6)アルキルアミノ」としては、たとえばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなどが用いられる。
【0054】
置換基A群の「置換されていてもよいアミノ基」としての「置換されていてもよい低級(C1−6)アルキル−カルボニルアミノ」の「低級(C1−6)アルキル−カルボニルアミノ」としては、たとえばアセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ピバロイルアミノなどが用いられる。
【0055】
置換基A群の「置換されていてもよいアミノ基」としての「置換されていてもよい複素環−カルボニルアミノ」の「複素環−カルボニルアミノ」の「複素環−カルボニル」としては、上記した「置換されていてもよい複素環−カルボニル」の「複素環−カルボニル」と同様のものが用いられ、たとえばピリジル−カルボニルアミノなどが用いられる。
【0056】
置換基A群の「置換されていてもよいアミノ基」としての「置換されていてもよい低級(C1−6)アルコキシ−カルボニルアミノ」の「低級(C1−6)アルコキシ−カルボニルアミノ」としては、たとえばメトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノなどが用いられる。
【0057】
置換基A群の「置換されていてもよいアミノ基」としての「置換されていてもよい低級(C1−6)アルキルスルホニルアミノ」の「低級(C1−6)アルキルスルホニルアミノ」としては、たとえばメチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノなどが用いられる。
【0058】
置換基A群の「置換されていてもよいアミノ基」としての「置換されていてもよいモノ−又はジ−C3−8シクロアルキルアミノ」の「モノ−又はジ−C3−8シクロアルキルアミノ」としては、たとえばシクロプロピルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノなどが用いられる。
【0059】
置換基A群の「置換されていてもよいアミノ基」としての「置換されていてもよいC3−8シクロアルキル−カルボニルアミノ」の「C3−8シクロアルキル−カルボニルアミノ」としては、たとえばシクロプロピルカルボニルアミノ、シクロペンチルカルボニルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノなどが用いられる。
【0060】
置換基A群の「置換されていてもよいアミノ基」としての「置換されていてもよいモノ−又はジ−C6−14アリールアミノ」の「モノ−又はジ−C6−14アリールアミノ」としては、たとえばフェニルアミノ、ジフェニルアミノなどが用いられる。
【0061】
置換基A群の「置換されていてもよいアミノ基」としての「置換されていてもよいモノ−又はジ−C7−16アラルキルアミノ」の「モノ−又はジ−C7−16アラルキルアミノ」としては、たとえばベンジルアミノなどが用いられる。
【0062】
置換基A群の「置換されていてもよいアミノ基」としての「置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニルアミノ」の「C6−14アリール−カルボニルアミノ」としては、たとえばベンゾイルアミノ、ナフトイルアミノなどが用いられる。
【0063】
置換基A群の「置換されていてもよいアミノ基」としての「置換されていてもよいC6−14アリールスルホニルアミノ」の「C6−14アリールスルホニルアミノ」としては、たとえばフェニルスルホニルアミノ、2−ナフチルスルホニルアミノ、1−ナフチルスルホニルアミノなどが用いられる。
【0064】
これら「低級(C1−6)アルコキシ−カルボニル」、「C6−14アリールオキシ−カルボニル」、「C7−16アラルキルオキシ−カルボニル」、「低級(C1−6)アルキル基」、「低級(C2−6)アルケニル」、「低級(C2−6)アルキニル」、「C3−8シクロアルキル」、「C6−14アリール」、「C7−16アラルキル」、「C6−14アリール−C2−6アルケニル」、「複素環基」、「低級(C1−6)アルコキシ」、「C6−14アリールオキシ」、「C7−16アラルキルオキシ」、「低級(C1−6)アルキル−カルボニルオキシ」、「低級(C1−6)アルコキシ−カルボニルオキシ」、「モノ−低級(C1−6)アルキル−カルバモイルオキシ」、「ジ−低級(C1−6)アルキル−カルバモイルオキシ」、「C6−14アリール−カルボニルオキシ」、「モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイルオキシ」、「複素環オキシ」、「芳香族複素環オキシ」、「低級(C1−6)アルキルチオ」、「C6−14アリールチオ」、「C7−16アラルキルチオ」、「低級(C1−6)アルキル−カルボニル」、「C3−8シクロアルキル−カルボニル」、「C6−14アリール−カルボニル」、「C7−16アラルキル−カルボニル」、「低級(C1−6)アルキルスルホニル」、「C6−14アリールスルホニル」、「低級(C1−6)アルキルスルフィニル」、「C6−14アリールスルフィニル」、「低級(C1−6)アルキル−カルバモイル」、「モノ−又はジ−低級(C1−6)アルキルアミノ」、「低級(C1−6)アルキル−カルボニルアミノ」、「低級(C1−6)アルコキシ−カルボニルアミノ」、「低級(C1−6)アルキルスルホニルアミノ」、「モノ−又はジ−C3−8シクロアルキルアミノ」、「C3−8シクロアルキル−カルボニルアミノ」、「複素環−カルボニルアミノ」、「モノ−又はジ−C6−14アリールアミノ」、「モノ−又はジ−C7−16アラルキルアミノ」、「C6−14アリールスルホニルアミノ」、「C6−14アリール−カルボニルアミノ」、「カルバモイルアミノ」は、たとえば以下のような置換基をそれぞれ置換可能な位置に、1個ないし5個、有していてもよい。これらを置換基B群と呼ぶことにする。
【0065】
すなわち、置換基B群は、たとえば、
(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子);
(1)ヒドロキシ;
(1)ニトロ;
(1)シアノ;
(1)C1−6アルキル(該C1−6アルキルはハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ、モノ−又はジ−C6−14アリールアミノ、モノ−又はジ−C7−16アラルキルアミノ、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、ホルミル、C1−6アルキル−カルボニル、C3−8シクロアルキル−カルボニル、C6−14アリール−カルボニル、C7−16アラルキル−カルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、C6−14アリールオキシ−カルボニル、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイルなどで置換されていてもよい);
【0066】
(1)C2−6アルケニル(該C2−6アルケニルはハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ、モノ−又はジ−C6−14アリールアミノ、モノ−又はジ−C7−16アラルキルアミノ、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、ホルミル、C1−6アルキル−カルボニル、C3−8シクロアルキル−カルボニル、C6−14アリール−カルボニル、C7−16アラルキル−カルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、C6−14アリールオキシ−カルボニル、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイルなどで置換されていてもよい);
【0067】
(1)C2−6アルキニル(該C2−6アルキニルはハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ、モノ−又はジ−C6−14アリールアミノ、モノ−又はジ−C7−16アラルキルアミノ、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、ホルミル、C1−6アルキル−カルボニル、C3−8シクロアルキル−カルボニル、C6−14アリール−カルボニル、C7−16アラルキル−カルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、C6−14アリールオキシ−カルボニル、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイルなどで置換されていてもよい);
【0068】
(1)C6−14アリール(該C6−14アリールはハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル、モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ、モノ−又はジ−C6−14アリールアミノ、モノ−又はジ−C7−16アラルキルアミノ、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、ホルミル、C1−6アルキル−カルボニル、C3−8シクロアルキル−カルボニル、C6−14アリール−カルボニル、C7−16アラルキル−カルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、C6−14アリールオキシ−カルボニル、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイルなどで置換されていてもよい);
【0069】
(1)C6−14アリールオキシ(該C6−14アリールオキシはハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル、モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ、モノ−又はジ−C6−14アリールアミノ、モノ−又はジ−C7−16アラルキルアミノ、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、ホルミル、C1−6アルキル−カルボニル、C3−8シクロアルキル−カルボニル、C6−14アリール−カルボニル、C7−16アラルキル−カルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、C6−14アリールオキシ−カルボニル、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイルなどで置換されていてもよい);
【0070】
(1)C7−16アラルキルオキシ(該C7−16アラルキルオキシはハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル、モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ、モノ−又はジ−C6−14アリールアミノ、モノ−又はジ−C7−16アラルキルアミノ、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、ホルミル、C1−6アルキル−カルボニル、C3−8シクロアルキル−カルボニル、C6−14アリール−カルボニル、C7−16アラルキル−カルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、C6−14アリールオキシ−カルボニル、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイルなどで置換されていてもよい);
【0071】
(1)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含むモノ−又はジ−5ないし10員複素環基(例、フリル、ピリジル、チエニル、ピロリジノ、1−ピペリジニル、4−ピペリジル、ピペラジル、1−モルホリニル、4−チオモルホリニル、アゼパン−1−イル、アゾカン−1−イル、アゾナン−1−イル、3,4−ジヒドロイソキノリン−2−イルなど)(該複素環基はハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル、モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ、モノ−又はジ−C6−14アリールアミノ、モノ−又はジ−C7−16アラルキルアミノ、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、ホルミル、C1−6アルキル−カルボニル、C3−8シクロアルキル−カルボニル、C6−14アリール−カルボニル、C7−16アラルキル−カルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、C6−14アリールオキシ−カルボニル、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイルなどで置換されていてもよい);
【0072】
(1)置換されていてもよいアミノ基〔たとえば、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C6−14アリール、C7−16アラルキル、複素環基および複素環−低級(C1−6)アルキルから成る群から選ばれる1または2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基(該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C6−14アリール、C7−16アラルキル、複素環基および複素環−C1−6アルキルはそれぞれハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル(但し、アルキルおよびアルケニルの置換基ではない)、モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ、モノ−又はジ−C6−14アリールアミノ、モノ−又はジ−C7−16アラルキルアミノ、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、ホルミル、C1−6アルキル−カルボニル、C3−8シクロアルキル−カルボニル、C6−14アリール−カルボニル、C7−16アラルキル−カルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、C6−14アリールオキシ−カルボニル、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイルなどで置換されていてもよい。なお、「複素環」および「複素環−低級(C1−6)アルキル」の「複素環」は前述の「置換基されていてもよい複素環基」の「複素環基」と同様のものが用いられる。〕;
【0073】
(1)C3−8シクロアルキル;
(1)C1−6アルコキシ(該C1−6アルコキシはハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ、モノ−又はジ−C6−14アリールアミノ、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、ホルミル、C1−6アルキル−カルボニル、C3−8シクロアルキル−カルボニル、C6−14アリール−カルボニル、C7−16アラルキル−カルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、C6−14アリールオキシ−カルボニル、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイルなどで置換されていてもよい);
【0074】
(1)ホルミル;
(1)C1−6アルキル−カルボニル(例、アセチル);
(1)C3−8シクロアルキル−カルボニル;
(1)C6−14アリール−カルボニル;
(1)C7−16アラルキル−カルボニル;
(1)C1−6アルコキシ−カルボニル;
(1)C6−14アリールオキシ−カルボニル;
(1)C7−16アラルキルオキシ−カルボニル;
(1)C1−6アルキルチオ;
(1)C1−6アルキルスルフィニル;
(1)C1−6アルキルスルホニル;
(1)カルバモイル;
(1)チオカルバモイル;
(1)モノ−C1−6アルキル−カルバモイル(例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイルなど);
(1)ジ−C1−6アルキル−カルバモイル(例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイルなど);
【0075】
(1)モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイル(例、フェニルカルバモイル、1−ナフチルカルバモイル、2−ナフチルカルバモイルなど);および
(1)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含むモノ−又はジ−5ないし7員複素環−カルバモイル(例、2−ピリジルカルバモイル、3−ピリジルカルバモイル、4−ピリジルカルバモイル、2−チエニルカルバモイル、3−チエニルカルバモイルなど)が挙げられる。
【0076】
また、置換基A群の「置換されていてもよい複素環−カルボニル」の「複素環−カルボニル」は、(i)上記した置換基B群から選ばれる置換基(ただし、"(8)C6−14アリール基"、および"(11)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含むモノ−又はジ−5ないし10員複素環基"(該C6−14アリール基および該複素環基はハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル、モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ、モノ−又はジ−C6−14アリールアミノ、モノ−又はジ−C7−16アラルキルアミノ、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、ホルミル、C1−6アルキル−カルボニル、C3−8シクロアルキル−カルボニル、C6−14アリール−カルボニル、C7−16アラルキル−カルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、C6−14アリールオキシ−カルボニル、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイルなどで置換されていてもよい)を除く)、(ii)上記した置換基B群から選ばれる置換基などを有していてもよいC6−14アリール基、(iii)前述した置換基A群の「置換されていてもよい複素環基」などから選ばれる1ないし5個の置換基を置換可能な位置に有していてもよい。
【0077】
置換基A群の「置換基を有していてもよいカルバモイル基」としては、上記した置換されていてもよい低級(C1−6)アルキル(特に、置換基B群の「置換されていてもよいアミノ基」で置換されていてもよい低級アルキル)、上記した置換されていてもよい低級(C2−6)アルケニル、上記した置換されていてもよい低級(C2−6)アルキニル、上記した置換されていてもよいC3−8シクロアルキル、上記した置換されていてもよいC6−14アリール、上記した置換されていてもよいC7−16アラルキル、上記した置換されていてもよい複素環基、上記した置換されていてもよい低級(C1−6)アルコキシ;ホルミル、上記した置換されていてもよい低級(C1−6)アルキル−カルボニル、上記した置換されていてもよいC3−8シクロアルキル−カルボニル、上記した置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニル、上記した置換されていてもよいC7−16アラルキル−カルボニル、上記した置換されていてもよい複素環−カルボニル、上記した置換されていてもよい低級(C1−6)アルキルスルホニル、上記した置換されていてもよいC6−14アリールスルホニルなどから選ばれる1または2個の置換基を有していてもよいカルバモイル基が用いられ、具体的には、カルバモイル、上記した置換されていてもよい低級(C1−6)アルキル−カルバモイル、上記した置換されていてもよい複素環−カルボニルなどが好ましく、たとえばカルバモイル、モノ−C1−6アルキル−カルバモイル(例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイルなど)、ジ−C1−6アルキル−カルバモイル(例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイルなど)、(炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし7員複素環−C1−6アルキル)(C1−6アルキル)−カルバモイル(例、(チエニルエチル)(エチル)カルバモイルなど)、モノ−又はジ−(モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル)−カルバモイル(例、(ジメチルアミノ−エチル)カルバモイル、(ジメチルアミノ−プロピル)カルバモイル、(ジメチルアミノ−ブチル)カルバモイルなど)、モノ−又はジ−(炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし7員複素環−C1−6アルキル)−カルバモイル(例、(1−ピペリジニルエチル)−カルバモイル、(1−モルホリニルエチル)−カルバモイル、(1−モルホリニルプロピル)−カルバモイル、(ピリジルメチル)−カルバモイルなど)、モノ−又はジ−(炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし7員複素環)カルバモイル(例、2−ピリジルカルバモイル、3−ピリジルカルバモイル、4−ピリジルカルバモイル、2−チエニルカルバモイル、3−チエニルカルバモイルなど)などが用いられる。また、「置換基を有していてもよいカルバモイル基」としては、同様の置換基を有していてもよい5ないし7員の環状アミノ−カルボニル(例、1−ピロリジニルカルボニル、1−ピペリジニルカルボニル、1−ピペラジニルカルボニル、ヘキサメチレンイミノカルボニル)なども用いられる。
【0078】
置換基A群の「置換されていてもよいアミノ」としては、上記した置換されていてもよい低級(C1−6)アルキル、上記した置換されていてもよい低級(C2−6)アルケニル、上記した置換されていてもよい低級(C2−6)アルキニル、上記した置換されていてもよいC3−8シクロアルキル、上記した置換されていてもよいC6−14アリール、上記した置換されていてもよいC7−16アラルキル、上記した置換されていてもよい低級(C1−6)アルコキシ、ホルミル、上記した置換されていてもよい低級(C1−6)アルキル−カルボニル、上記した置換されていてもよいC3−8シクロアルキル−カルボニル、上記した置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニル、上記した置換されていてもよいC7−16アラルキル−カルボニル、上記した置換されていてもよい複素環−カルボニル、上記した置換されていてもよい低級(C1−6)アルキルスルホニル、上記した置換されていてもよいC6−14アリールスルホニル、上記した置換されていてもよい低級(C1−6)アルコキシ−カルボニル、上記した置換基を有していてもよいカルバモイルなどから選ばれる1または2個の置換基で置換されていてもよいアミノが用いられ、なかでもアミノ、上記した置換されていてもよいモノ−又はジ−低級(C1−6)アルキルアミノ、上記した置換されていてもよいモノ−又はジ−C3−8シクロアルキルアミノ、上記した置換されていてもよいモノ−又はジ−C6−14アリールアミノ、上記した置換されていてもよいモノ−又はジ−C7−16アラルキルアミノ、上記した置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニルアミノ、ホルミルアミノ、上記した置換されていてもよい低級(C1−6)アルキル−カルボニルアミノ、上記した置換されていてもよいC3−8シクロアルキル−カルボニルアミノ、上記した置換されていてもよい複素環−カルボニルアミノ、上記した置換されていてもよい低級(C1−6)アルコキシ−カルボニルアミノ、上記した置換されていてもよい低級(C1−6)アルキルスルホニルアミノ、上記した置換されていてもよいC6−14アリールスルホニルアミノ、上記した置換基を有していてもよいカルバモイルアミノ基などが好ましく用いられる。
【0079】
環Bとして特に好ましくは、1〜3個のハロゲン原子(例、フッ素、臭素)で置換されていてもよいベンゼン環である。
【0080】
は置換されていてもよい炭化水素基を示す。
で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、それぞれ置換基A群の
「置換されていてもよい低級(C1−6)アルキル」の「低級(C1−6)アルキル」;
「置換されていてもよい低級(C2−6)アルケニル」の「低級(C2−6)アルケニル」;
「置換されていてもよい低級(C2−6)アルキニル」の「低級(C2−6)アルキニル」;
「置換されていてもよいC3−8シクロアルキル」の「C3−8シクロアルキル」;
「置換されていてもよいC6−14アリール」の「C6−14アリール」;
「置換されていてもよいC7−16アラルキル」の「C7−16アラルキル」;
「置換されていてもよいC6−14アリール−C2−6アルケニル」の「C6−14アリール−C2−6アルケニル」等があげられる。
の「置換基を有していてもよい炭化水素基」の炭化水素基に置換してもよい「置換基」とは、置換基A群から選ばれる1ないし3個の置換基があげられる。
その中で、Rとしては、置換されていてもよい低級(C1−6)アルキル、置換されていてもよいC3−8シクロアルキルまたは置換されていてもよいC6−14アリールが好ましく、(1)ハロゲン原子、ヒドロキシ、ハロゲン原子で置換されていてよいC1−3アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシなど)、モノ−またはジ−(C1−3アルキル)アミノ(例、メチルアミノ、ジメチルアミノなど)およびC1−3アルキル−カルボニル(例、アセチル、プロピオニルなど)から選ばれる1個ないし3個の置換基を有していてもよいC1−3アルキル基(例、メチル、エチル、n−プロピルなど)、(2)C3−6シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど)または(3) ハロゲン原子、ヒドロキシ、ハロゲン原子で置換されていてよいC1−3アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシなど)、モノ−またはジ−(C1−3アルキル)アミノ(例、メチルアミノ、ジメチルアミノなど)およびC1−3アルキル−カルボニル(例、アセチル、プロピオニルなど)から選ばれる1個ないし3個の置換基を有していてもよいフェニルがより好ましく、n−プロピル基、メトキシメチル基、シクロプロピル基またはフェニル基がさらに好ましい。
【0081】
の「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」としては、置換基A群の「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」があげられる。その中で、5または6員複素環基が好ましく、チエニル基またはイミダゾリル基がより好ましく、チエニル基がさらに好ましい。Rの「置換基を有していてもよい複素環基」の複素環基に置換してもよい「置換基」としては、置換基A群から選ばれる1ないし3個の置換基があげられる。
【0082】
として特に好ましくは、C1−3アルコキシで置換されていてもよいC1−6アルキル、またはC6−14アリールである。
【0083】
およびXはそれぞれ結合手または置換基を有していてもよい2価のC1−5鎖状炭化水素基を示す。
およびXの「置換基を有していてもよい2価のC1−5鎖状炭化水素基」の「2価のC1−5鎖状炭化水素基」としては、メチレン(−CH−)、エチレン(−(CH−)、プロピレン(−(CH−)、ブチレン(−(CH−)、ペンチレン基(−(CH−)等があげられる。そのなかでも、メチレン(−CH−)またはエチレン(−(CH−)が好ましい。XおよびXの「置換基を有していてもよい2価のC1−5鎖状炭化水素基」の「置換基」としては、置換基A群およびオキソから選ばれる1ないし3個の置換基があげられる。無置換が好ましい。
およびXとしては、一方がメチレン(−CH−)であり、かつ他方がエチレン(−(CH−)である態様がより好ましい。
【0084】
は置換基を有していてもよい2価のC1−5鎖状炭化水素基を示す。
の「置換基を有する2価のC1−5鎖状炭化水素基」の「2価のC1−5鎖状炭化水素基」とは、メチレン(−CH−)、エチレン(−(CH−)、プロピレン(−(CH−)、ブチレン(−(CH−)、ペンチレン基(−(CH−)があげられ、メチレン(−CH−)が好ましい。Xの「置換基を有していてもよい2価のC1−5鎖状炭化水素基」の置換基としては、置換基A群およびオキソから選ばれる1ないし6個の置換基があげられる。そのなかでも、置換基としては、ハロゲン原子又はハロゲン原子で置換された低級(C1−6)アルキルが好ましく、フッ素原子又はフッ素原子で置換されたC1−3アルキル基がより好ましい。すなわち、なかでも、Xは(1)フッ素原子および(2)フッ素原子で置換されたC1−3アルキル基から選ばれる置換基を有していてもよいメチレンが好ましく、メチレン(−CH−)、ジフルオロメチレン(−CF−)、フルオロメチレン(−CHF−)、ビス(トリフルオロメチル)メチレン(−C(CF−、(トリフルオロメチル)メチレン(−CH(CF)−)が特に好ましい。
【0085】
Yは結合手または置換基を有していてもよいイミノ基を示す。その中で、結合手、イミノ基(無置換)が好ましい。
Yの「置換基を有していてもよいイミノ基」の置換基は、置換基A群の「置換されていてもよいアミノ」の置換基があげられる。
【0086】
Zは置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。
Zの「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、それぞれ置換基A群の
「置換されていてもよい低級(C1−6)アルキル」の「低級(C1−6)アルキル」;
「置換されていてもよい低級(C2−6)アルケニル」の「低級(C2−6)アルケニル」;
「置換されていてもよい低級(C2−6)アルキニル」の「低級(C2−6)アルキニル」;
「置換されていてもよいC3−8シクロアルキル」の「C3−8シクロアルキル」;
「置換されていてもよいC6−14アリール」の「C6−14アリール」;
「置換されていてもよいC7−16アラルキル」の「C7−16アラルキル」;
「置換されていてもよいC6−14アリール−C2−6アルケニル」の「C6−14アリール−C2−6アルケニル」等があげられる。その中で、低級(C2−6)アルケニル、低級(C2−6)アルキニルまたはC6−14アリールが好ましく、エテニル、エチニルまたはフェニルがより好ましく、フェニルがさらに好ましい。
【0087】
Zの「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」としては、置換基A群の「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」があげられる。その中で、5ないし10員芳香族複素環基が好ましく、5または6員芳香族単環式複素環基(例、ピラゾリル、ピリジル、ピロリル、チアゾリル、オキサジアゾリルなど)または8ないし10員芳香族縮合複素環基(例、インドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ピラゾロピリジル、ベンズイミダゾリル、イミダゾピリジルなど)がより好ましく、ピラゾール−3−イル、ピリジン−3−イル、インドール−2−イル、ベンゾ[b]フラン−2−イル、ベンゾ[b]チエン−2−イル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル、ベンズイミダゾール−2−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イルなどがさらに好ましい。
【0088】
Zの「置換基を有していてもよい炭化水素基」または「置換基を有していてもよい複素環基」の炭化水素基または複素環基に置換してもよい「置換基」としては、置換基A群から選ばれる1ないし5個の置換基があげられる。
該置換基としては、好ましくは、(i) ハロゲン原子、(ii) シアノ、(iii) 置換されていてもよい低級(C1−6)アルキル、(iv) 置換されていてもよいC6−14アリール、(v) 置換されていてもよい複素環基、(vi) 置換されていてもよい低級(C1−6)アルコキシ、(vii) 置換されていてもよいアミノ基等から選ばれ、
より好ましくは、(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子等)、(ii) シアノ、(iii) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子等)で置換されていてもよい低級(C1−6)アルキル(例、メチル等)、(iv) ハロゲン原子(例、フッ素原子等)、C1−6アルコキシ(例、メトキシ等)等から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール(例、フェニル等)、(v) 1ないし3個のC1−6アルキル(例、メチル等)で置換されていてもよい複素環基(例、5ないし6員芳香族複素環基(例、ピラゾリル、チアゾリル、ピロリル、ピリジル、オキサジアゾリル等)、5ないし6員非芳香族複素環基(例、ピロリジニル等)等)、(vi) ハロゲン原子(例、フッ素原子等)、C3−8シクロアルキル(例、シクロプロピル等)等から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい低級(C1−6)アルコキシ(例、メトキシ等)、(vii) C1−6アルキル(例、メチル等)でモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ基等から選ばれる。
【0089】
Jで示されるアルキル基としては、例えば、C1−6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、およびヘキシル)があげられる。中でも、t-ブチル基が好ましい。
Jで示されるアラルキル基としては、例えば、C7−14アラルキル基(例、ベンジル、2−フェニルエチル、1−フェニルエチル、および3−フェニルプロピル)があげられる。中でも、ベンジル基が好ましい。
【0090】
で示されるC1−4アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、およびtert−ブチルがあげられる。
としては、中でも、水素およびメチルが好ましい。
【0091】
化合物(I)は、たとえば以下の反応式で示される方法またはこれに準じた方法などにより得られる。反応式中では、記載を省略しているが、反応式中の各化合物は、それぞれ記載された構造式の化合物のエナンチオマーを包含する。
なお、反応式中の各化合物は、塩を形成していてもよい。このような塩としては、たとえば金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。金属塩の好適な例としては、たとえばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩などのアルカリ土類金属塩;アルミニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、たとえばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、2,6−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N'−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、たとえば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、たとえばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、たとえばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、たとえばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。たとえば、化合物内に酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩(例、ナトリウム塩、カリウム塩など)、アルカリ土類金属塩(例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩など)などの無機塩、アンモニウム塩など、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、たとえば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸など無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸などの有機酸との塩が挙げられる。
また、反応式中の各化合物は水和物および非水和物の何れであってもよい。該水和物としては、例えば、0.5水和物、1水和物、1.5水和物、2水和物等が挙げられる。
【0092】
各工程で得られた化合物は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、それ自体が公知の手段、たとえば、抽出、濃縮、中和、濾過、蒸留、再結晶、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。あるいは、式中の化合物が市販されている場合には市販品をそのまま用いることもできる。
【0093】
化合物(I)は、例えば、以下の反応式1に示す方法で合成できる。すなわち、化合物(IIa)を脱保護に付し、化合物(III)とした後(工程1)、化合物(III)のアミノ基を化合物(IV)でアシル化することにより(工程2)、化合物(I)を製造することができる。
【0094】
[反応式1]
【化11】

[式中、各記号は、前記と同意義を示す。]
【0095】
工程1は、化合物(IIa)の保護基を脱保護することにより、化合物(III)を合成する方法である。本反応は、例えば、Wiley−Interscience社1999年刊「Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed.」(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著)に記載の方法に準じて実施することができる。
置換基Jがtert−ブチル基の場合、例えば、反応剤として塩酸含有酢酸エチル溶液が用いられる。必要に応じて、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールなどのアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ブチルメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、酢酸エチル、酢酸メチルなどのエステル類、アセトン、メチルイソブチルケトンなどのケトン類、クロロホルム、ジクロロメタン、エチレンジクロライド、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドをくわえてもよい。好ましくは、メタノール、エタノール、テトラヒドロフランである。反応温度は通常0℃ないし100℃、好ましくは10℃ないし40℃である。反応時間は通常1時間ないし100時間、好ましくは1時間ないし24時間である。
【0096】
置換基Jがベンジル基の場合、例えば、反応剤として水素雰囲気下、パラジウム炭素が用いられる。本反応の溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールなどのアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ブチルメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、酢酸エチル、酢酸メチルなどのエステル類、アセトン、メチルイソブチルケトンなどのケトン類、クロロホルム、ジクロロメタン、エチレンジクロライド、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸などが挙げられる。中でもメタノール、エタノールが好ましい。反応温度は通常0℃ないし60℃、好ましくは10℃ないし40℃である。使用する水素の圧力は1から200気圧の範囲で、好ましくは1気圧から10気圧の範囲である。反応時間は通常1時間ないし100時間、好ましくは1時間ないし24時間である。
【0097】
工程2は化合物(III)のアミノ基を適当な縮合剤および必要により塩基の存在下、化合物(IV)でアシル化し化合物(I)を合成する方法である。化合物(IV)の使用量は、化合物(III)の使用量1モルに対して、約1モルないし2モル、好ましくは約1モルないし1.2モルである。縮合剤の使用量は、化合物(III)の使用量1モルあたり、約1モルないし10モル、好ましくは約1モルないし1.2モルである。縮合剤としては、たとえば、カルボジイミド類(DCC(すなわち、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド)、WSC(すなわち、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩)、DIC(すなわち、2−ジメチルアミノイソプロピルクロリド塩酸塩)など)、りん酸誘導体(たとえば、シアノりん酸ジエチル、ジフェニルりん酸アジド、BOP−Cl(すなわち、ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスホン酸クロリド)など)などが挙げられる。塩基としては、たとえば、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基類、ピリジン、ルチジンなどの芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、4−ジメチルアミノピリジン、N,N−ジメチルアニリン、N−メチルピペリジン、N−メチルピロリジン、N−メチルモルホリンなどの3級アミン類、アンモニアまたはこれら二種以上の混合物などが用いられる。本反応の溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ブチルメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、酢酸エチル、酢酸メチルなどのエステル類、アセトン、メチルイソブチルケトンなどのケトン類、クロロホルム、ジクロロメタン、エチレンジクロライド、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸などが挙げられる。中でもメタノール、エタノールが好ましい。反応温度は、通常0℃ないし100℃、好ましくは10℃ないし40℃である。反応時間は通常1時間ないし100時間、好ましくは1時間ないし24時間である。また、化合物(I)は、化合物(III)を化合物(IV)の反応性誘導体(たとえば、酸ハライド、酸無水物、活性エステル、エステル、酸イミダゾリド、酸アジドなど)と反応させることによっても得ることができる。かくして得られた化合物(I)は、自体公知の分離精製手段、例えば濃縮、溶媒抽出、晶出、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離してもよい。
【0098】
化合物(I)の合成に必要な化合物(IIa)は、以下の反応式2に示す方法で合成できる。
すなわち、化合物(V)と化合物(VI)の反応により得られる化合物(VII)(工程3)をアニリン化合物(VIII)と脱水縮合することで、化合物(IX)を製造する(工程4);
化合物(IX)を水素化し、化合物(Xa)および/または(Xb)を製造する(工程5);
化合物(Xa)および/または(Xb)を脱保護し、化合物(XIa)および/または(XIb)を製造する(工程6);
化合物(XIa)および/または(XIb)をアシル化反応に付し、(XIIa)および/または(XIIb)を製造する(工程7);
(XIIa)および/または(XIIb)を還元し、ついで環化させることで化合物(IIa)および/または(IIb)を製造する(工程8)。
【0099】
[反応式2]
【化12】


[反応式2(つづき)]
【化13】

[式中の記号は前記と同意義である。Lについては、後述する。]
【0100】
[工程3]
工程3は適当な塩基の存在下、化合物(V)と(VI)の反応により、化合物(VII)を合成する方法である。式(VI)中、Lは、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、C1−6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、およびヘキシル)が挙げられる。
化合物(VI)の使用量は、化合物(V)の使用量1モルに対して、約1モルないし10モル、好ましくは約1モルないし2モルである。
本反応の溶媒は反応が進行する限り特に限定はないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ブチルメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、クロロホルム、ジクロロメタン、エチレンジクロライド、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸などが挙げられる。中でもテトラヒドロフランなどが好ましい。反応温度は、通常−100℃ないし100℃、好ましくは−100℃ないし40℃である。反応時間は通常1時間ないし100時間、好ましくは1時間ないし24時間である。塩基はカルボニル基のα位にアルキル基を導入する際に通常用いられる、例えば第四版実験化学講座、21巻、2・10・1項に記載の内容に準じる反応剤、例えば水素化ナトリウム、tert−ブトキサイドカリウム、LDA(リチウムジイソプロピルアミド)を用いることができ、好ましくはLDA(リチウムジイソプロピルアミド)である。
【0101】
[工程4]
工程4は化合物(VII)と(VIII)を適当な触媒下、脱水縮合させることでエナミン(IX)を合成する方法である。
化合物(VIII)の使用量は、化合物(VII)の使用量1モルに対して、約1モルないし10モル、好ましくは約1モルないし3モルである。
本反応にはディーン・スターク装置を使用することができる。本反応の溶媒は、反応が進行する限り特に限定はないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ヘキサン、シクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ブチルメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、酢酸エチル、酢酸メチルなどのエステル類、アセトン、メチルイソブチルケトンなどのケトン類、クロロホルム、ジクロロメタン、エチレンジクロライド、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。中でもトルエン、シクロヘキサンなどが好ましい。反応温度は通常0℃ないし200℃、好ましくは60℃ないし130℃である。反応時間は通常1時間ないし100時間、好ましくは1時間ないし24時間である。触媒としては例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、p−トルエンスルホン酸、10−カンファースルホン酸などのプロトン酸が挙げられ、好ましくはp−トルエンスルホン酸が挙げられる。本反応は、モレキュラーシーブ(商品名)共存下に行ってもよい。該モレキュラーシーブは脱水剤として汎用されているものであり、モレキュラーシーブ3A(KNa[(AlO12(SiO12]・27HO)、モレキュラーシーブ4A(Na12[(AlO12(SiO12]・27HO)、モレキュラーシーブ5A(Ca4.5 Na[(AlO12]・30HO)、モレキュラーシーブ13X(Na86[(AlO86(SiO106]・xHO)などが挙げられる。好ましくはモレキュラーシーブ3A、モレキュラーシーブ4Aである。該モレキュラーシーブは、使用前に活性化(焼成)しても、購入品をそのまま用いてもよい。
【0102】
[工程5]
工程5は化合物(IX)をモノあるいはビスホスフィンおよび遷移金属からなる錯体の存在下に水素化し、(Xa)および/または(Xb)を合成する方法である。本反応の溶媒は反応を阻害しないものであればよく、例えば、ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサンなどの炭化水素系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドンなどのアミド系溶媒、トルエン、ベンゼンなどの芳香族炭化水素溶媒、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどの脂肪族エステル系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、tert−ブチルメチルエーテルなどのエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トリフルオロエタノールなどのアルコール系溶媒などを用いることができる。これらの溶媒は単独で用いても、また混合して用いても差し支えない。中でもテトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、N,N−ジメチルホルムアミドなどが好ましい。反応温度は、通常0℃ないし100℃、好ましくは10℃ないし60℃である。反応時間は通常1時間ないし100時間、好ましくは1時間ないし48時間である。使用する水素の圧力は1から200気圧の範囲で、好ましくは1気圧から10気圧の範囲である。
【0103】
本反応における遷移金属錯体の種類としては、例えば、ビス(シクロオクタ−1,5−ジエン)ロジウム(I)トリフルオロメタンスルホン酸塩、ジ−μ−クロロビス(シクロオクタ−1,5−ジエン)二ロジウム(I)、ジ−μ−クロロビス(ペンタメチルシクロペンタジエン)二ロジウム(I))などの有機ロジウム錯体、ビス(シクロオクタ−1,5−ジエン)イリジウム(I)テトラフルオロホウ酸塩などの有機イリジウム錯体などが用いられる。この他、通常水素化反応に用いられる有機金属錯体を挙げることができ、ホスフィンが配位可能、もしくはホスフィンと置換可能な配位子を有する有機金属錯体であれば、特に、上記に限定されるものではない。上記遷移金属錯体の使用量は、反応容器や経済性によっても異なるが反応基質である化合物(IX)に対しモル比で1/10ないし1/100,000用いることができ、好ましくは1/25ないし1/10,000の範囲で使用することができる。
本反応におけるホスフィンの種類としては、例えば、以下に表される光学活性フェロセン化合物、式:
【化14】

(式中、Rc1,Rc2は、同一または異なって、置換基を有していてもよいアルキル基(例、メチル基、エチル基、イソプロピル基、tert−ブチル基など)、シクロアルキル基(例、シクロヘキシル基、シクロペンチル基など)、アリール基(例、フェニル基、2−トリル基、3,5−キシリル基、1−ナフチル基、4−フルオロフェニル基など)、複素環基(例、2−フリル基など)を示す。)で表されるフェロセン誘導体またはその鏡像体、式:
【化15】

(式中、Rc3,Rc4は、同一または異なって、置換基を有していてもよいアルキル基(例、メチル基、エチル基、イソプロピル基、tert−ブチル基など)、シクロアルキル基(例、シクロヘキシル基、シクロペンチル基など)、アリール基(例、フェニル基、2−トリル基、3,5−キシリル基、1−ナフチル基、4−フルオロフェニル基など)、複素環基(例、2-フリル基など)を示す。)で表されるフェロセン誘導体またはその鏡像体、式:
【化16】

(式中、Rc5,Rc6は、同一または異なって、置換基を有していてもよいアルキル基(例、メチル基、エチル基、イソプロピル基、tert−ブチル基など)、シクロアルキル基(例、シクロヘキシル基、シクロペンチル基など)、アリール基(例、フェニル基、2−トリル基、3,5−キシリル基、1−ナフチル基、4−フルオロフェニル基など)、複素環基(例、2-フリル基など)を示す。)で表されるフェロセン誘導体またはその鏡像体、式:
【化17】

(式中、Rc7,Rc8は、同一または異なって、置換基を有していてもよいアルキル基(例、メチル基、エチル基、イソプロピル基、tert−ブチル基など)、シクロアルキル基(例、シクロヘキシル基、シクロペンチル基、ノルボルニル基など)、アリール基(例、フェニル基、2−トリル基、3,5−キシリル基、1−ナフチル基、4−フルオロフェニル基など)、複素環基(例、2-フリル基など)を示す。)で表されるフェロセン誘導体またはその鏡像体、
以下に表される光学活性ホスフィン、式:
【化18】

(式中、Rc9,Rc10は、異なって、置換基を有していてもよいアルキル基(例、メチル基、エチル基、イソプロピル基、tert−ブチル基など)、シクロアルキル基(例、シクロヘキシル基など)、アリール基(例、フェニル基、2−トリル基、3,5−キシリル基、1−ナフチル基、4−フルオロフェニル基など)、複素環基(例、2−フリル基など)を示す。)で表される化合物またはその鏡像体、
以下に表される光学活性ホスフィン、式:
【化19】

(式中、Rc11は、異なって、置換基を有していてもよいアルキル基(例、メチル基など)、シクロアルキル基(例、シクロヘキシル基、シクロペンチル基など)、アリール基(例、フェニル基、2−トリル基、3,5−キシリル基、1−ナフチル基、4−フルオロフェニル基など)、複素環基(例、2-フリル基など)を示す。)で表される化合物またはその鏡像体、などを用いることができ、好ましくは、式:
【化20】

で表される化合物である。ホスフィンの使用量は遷移金属錯体に対し、1ないし20当量、好ましくは2ないし5当量である。
【0104】
遷移金属前駆体とホスフィンとの錯体は、遷移金属前駆体とホスフィンとを反応混合物中に順次または同時に添加して反応混合物内で生成させ、単離することなくそのまま反応に用いることができる。また、遷移金属前駆体とホスフィンとの錯体をあらかじめ生成させ自体公知の方法、例えば濃縮、溶媒抽出、晶出、転溶、クロマトグラフィーなどによって単離して、これを用いても差し支えがない。
【0105】
[工程6]
工程6は(Xa)および/または(Xb)のアラルキル基を除去して化合物(XIa)および/または(XIb)を合成する方法である。本反応は、例えば、Wiley−Interscience社1999年刊「Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed.」(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著)に記載の方法が挙げられる。環Aがp−メトキシフェニル基の場合、例えば酸性条件下、反応剤としてアニソールが用いられる。本反応の溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、トリフルオロ酢酸およびトリフルオロメタンスルホン酸の使用が好ましい。反応温度は通常0℃ないし100℃、好ましくは20℃ないし80℃である。反応時間は通常1時間ないし100時間、好ましくは1時間ないし24時間である。
【0106】
[工程7]
工程7は、化合物(XIa)および/または(XIb)をアシル化反応に付し化合物(XIIa)および/または(XIIb)を合成する方法である。本反応は置換基Jの種類によるが、例えば、Wiley−Interscience社1999年刊「Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed.」(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著)に記載の方法に準じて実施する事ができる。
【0107】
アシル化剤JO−CO−ClまたはJO−CO−OJの使用量は、通常0.5当量から10当量であり、好ましくは、1当量から2当量であり、さらに好ましくは、1当量から1.2当量である。
置換基Jがtert−ブチル基の場合、反応剤として、たとえば、二炭酸ジ−tert−ブチル、、N−(tert−ブトキシカルボニルオキシ)フタルイミドなどが用いられる。塩基として、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基類、ピリジン、ルチジン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、4−ジメチルアミノピリジン、N,N−ジメチルアニリン、N−メチルピペリジン、N−メチルピロリジン、N−メチルモルホリンなどの有機塩基類またはこれら二種以上の混合物が用いられる。本反応の溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ヘキサン、シクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ブチルメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、酢酸エチル、酢酸メチルなどのエステル類、アセトン、メチルイソブチルケトンなどのケトン類、クロロホルム、ジクロロメタン、エチレンジクロライド、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。なかでもアセトニトリルなどが好ましく、二種類以上の溶媒を混合して用いてもよい。反応温度は、通常0℃ないし100℃、好ましくは10℃ないし40℃である。反応時間は通常1時間ないし100時間、好ましくは1時間ないし24時間である。
【0108】
本発明は、式:
【化21】

もしくは
【化22】

(式中、環Bは、置換基を有していてもよいベンゼン環を、Rは置換されていてもよい炭化水素基を、Rは水素原子またはC1−4アルキル基を、Jはアルキル基またはアラルキル基を示す。)で表される化合物またはその塩を環化させることを特徴とする式:
【化23】

もしくは
【化24】

(式中の各記号は前記と同意義を示す。)で表される化合物またはその塩の製造法である。
【0109】
この製造法は、工程8−1と工程8−2とに分ける事ができる。
[工程8−1]
工程8−1は化合物(XIIa)および/または(XIIb)のラクタム部カルボニル基を還元する反応により、化合物(XII'a)および/または(XII’b)を合成する方法である。還元剤としては、例えばリチウムトリエチルボロヒドリドが用いられる。
還元剤の使用量は、通常0.5当量から10当量であり、好ましくは、1当量から2当量であり、さらに好ましくは、1当量から1.2当量である。反応溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサンなどの炭化水素系溶媒、トルエン、ベンゼンなどの芳香族炭化水素溶媒、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどの脂肪族エステル系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、tert−ブチルメチルエーテルなどのエーテル系溶媒が挙げられ、中でもテトラヒドロフランが好ましい。反応温度は通常−100℃ないし100℃、好ましくは−100℃ないし40℃である。反応時間は通常1分間ないし50時間、好ましくは10分間ないし10時間である。
【0110】
[工程8−2]
工程8−2は化合物(XII’a)および/または(XII’b)を酸性条件下、環化させる反応により、化合物(IIa)および/または(IIb)を合成する方法である。反応溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、中でもジクロロメタン、メタノール、エタノールが好ましい。反応温度は通常0℃ないし100℃、好ましくは10℃ないし40℃である。反応時間は通常1分間ないし50時間、好ましくは10分間ないし10時間である。酸性添加剤としては、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、p−トルエンスルホン酸、10−カンファースルホン酸などのプロトン酸などを用いることができ、好ましくは10−カンファースルホン酸が挙げられる。
【0111】
工程8−1から工程8−2への工程については、途中段階で、(XII’a)および/または(XII’b)は単離することなく次の工程に用いることもできる。
【0112】
化合物(I)を合成するのに必要な化合物(IV)は以下の方法で合成できる。
すなわち、化合物(XIII)と化合物(XIV)の反応により得られる化合物(XV)を用い、化合物(XVI)のアミノ基にアシル化し、化合物(IV)が合成できる。
【0113】
[工程9]
【化25】

[式中の記号は前記と同意義である。]
【0114】
工程9はカルボン酸(XIII)とヒドロキシこはく酸イミド(XIV)を縮合させて、エステル(XV)を合成する反応である。本反応の縮合剤としては、たとえば、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)や1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩などが用いられる。
ヒドロキシこはく酸イミド(XIV)の使用量は、通常0.5当量から10当量であり、好ましくは、1当量から2当量であり、さらに好ましくは、1当量から1.2当量である。必要に応じて、塩基を加えても良く、たとえば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどが用いられる。本反応の溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、なかでもジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどが好ましく、二種類以上の溶媒を混合して用いてもよい。反応温度は、通常0℃ないし100℃、好ましくは10℃ないし40℃である。反応時間は通常1時間ないし100時間、好ましくは1時間ないし24時間である。
【0115】
[工程10]
工程10は、エステル(XV)とアミノ酸(XVI)を縮合させて、アミド(VI)を合成する反応である。
アミノ酸(XVI)の使用量は、通常0.5当量から10当量であり、好ましくは、1当量から2当量であり、さらに好ましくは、1当量から1.2当量である。本反応には、塩基として、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウムなどの無機塩基やトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基が用いられる。本反応の溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、なかでも水、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどが好ましく、二種類以上の溶媒を混合して用いてもよい。反応温度は、通常0℃ないし100℃、好ましくは10℃ないし40℃である。反応時間は通常1時間ないし100時間、好ましくは1時間ないし24時間である。
【実施例】
【0116】
以下に、参考例および実施例により本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【0117】
参考例1 N-(4-ブロモフェニル)-2-ニトロベンゼンスルホンアミド
【化26】

4-ブロモアニリン (5.82 g) と酢酸ナトリウム (5.54 g) を含むエタノール (25 ml)-水 (25 ml) 混合液に、塩化 2-ニトロベンゼンスルホニル (12.3 g) を室温で加えた。反応液を 70℃に昇温し、45分間攪拌した後、室温に冷却した。水 (300 ml) を添加後、濃塩酸を用い反応液の pH を 1-2 とし、沈殿物を濾取した。得られた固体をエタノール (40 ml)-水 (10 ml) から再結晶し、標記化合物 (13.0 g) を淡黄色固体として得た。融点 111 ℃。
1H-NMR (CDCl3)δ: 6.90-7.29 (6H, m), 7.54-7.58 (1H, m), 7.66-7.70 (1H, m), 7.78-7.86 (2H, m).
【0118】
参考例2 (3R*)-3-[(R*)-ヒドロキシ(フェニル)メチル]-2-オキソピロリジン-1-カルボン酸ベンジル および (3R*)-3-[(S*)-ヒドロキシ(フェニル)メチル]-2-オキソピロリジン-1-カルボン酸ベンジル
【化27】

リチウムヘキサメチルジシラジド (1.1M, 37 ml) の THF (90 ml) 溶液にアルゴン雰囲気下 78 ℃で、2-オキソピロリジン-1-カルボン酸ベンジル (7.15 g) の THF (25 ml) 溶液を滴下した。-78 ℃にて 30 分間攪拌後、ベンズアルデヒド (3.97 ml) の THF (25 ml) 溶液を 78℃で滴下し、さらに1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液に対し無水硫酸ナトリウムを用い乾燥後、減圧下に溶媒留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン-酢酸エチル (9:1→1:1 v/v)で溶出して、第一溶出部から (R*, R*)の標記化合物 (3.45 g) を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.71-1.78 (1H, m), 2.13-2.23 (1H, m), 2.48 (1H, br s), 2.90-2.94 (1H, m), 3.54-3.61 (1H, m), 3.78-3.82 (1H, m), 5.28 (2H, m), 5.42 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.27-7.44 (10H, m).
第二溶出部から (R*, S*) の標記化合物 (4.13 g) を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.65-1.72 (2H, m), 2.85-2.92 (1H, m), 3.50-3.57 (1H, m), 3.76-3.78 (1H, m), 4.66 (1H, br s), 4.88 (1H, d, J = 8.9 Hz), 5.29 (2H, m), 7.28-7.44 (10H, m).
【0119】
参考例3 (3R*)-2-ヒドロキシ-3-[(S*)-ヒドロキシ(フェニル)メチル]ピロリジン-1-カルボン酸ベンジル
【化28】

(3R*)-3-[(S*)-ヒドロキシ(フェニル)メチル]-2-オキソピロリジン-1-カルボン酸ベンジル (1.09 g) のトルエン (35 ml) 溶液に、アルゴン雰囲気下 78℃で 水素化ジイソブチルアルミニウム (0.99M, 7.09 ml) を滴下した。反応液を 78℃にて1時間攪拌後、メタノールを加え反応を停止させ、室温で攪拌した。不溶物を濾過操作にて除去後、濾液を濃縮した後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン-酢酸エチル (1:2→2:3 v/v)で溶出し、標記化合物 (160 mg) を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.91-2.10 (1H, m), 2.37-2.55 (1H, m), 3.21-3.68 (3H, m), 4.55-4.88 (1H, m), 5.13-5.64 (1H, m), 5.14 (2H, s), 7.29-7.41 (10H, m).
【0120】
参考例4 (3R*)-3-[(S*)-ヒドロキシ(フェニル)メチル]-2-メトキシピロリジン-1-カルボン酸ベンジル (高極性ジアステレオマー体、低極性ジアステレオマー体;立体配置は未決定)
【化29】

(3R*)-2-ヒドロキシ-3-[(S*)-ヒドロキシ(フェニル)メチル]ピロリジン-1-カルボン酸ベンジル (139 mg) のメタノール (4.5 ml) 溶液に、10-カンファスルホン酸 (9.80 mg) を室温で加えた。反応液を 30分間攪拌後、トリエチルアミン (9.00 μl) を加え液性を塩基性にした。濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロロホルム-酢酸エチル (9:1 v/v)で溶出し、第一溶出部より標記化合物 (低極性ジアステレオマー, 55.1 mg) を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.53-2.19 (2H, m), 2.29-2.39 (1H, m), 3.32-3.58 (5H, m), 4.76-4.83 (1H, m), 5.08-5.22 (1H, m), 7.35-7.38 (10H, m).
第二溶出部より標記化合物 (高極性ジアステレオマー, 64.6 mg) を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.36-1.48 (1H, m), 1.90-2.04 (1H, m), 2.50 (1H, t, J = 8.0 Hz), 3.30-3.47 (5H, m), 4.33 (1H, dd, J = 42 Hz, 8.0 Hz), 5.14-5.28 (2H, m), 5.45 (1H, d, J = 42 Hz), 7.28-7.42 (10H, m).
【0121】
参考例5 (3R*)-3-[(R*)-{(4-ブロモフェニル)[(2-ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}(フェニル)メチル]-2-メトキシピロリジン-1-カルボン酸ベンジル
【化30】

(3R*)-3-[(S*)-ヒドロキシ(フェニル)メチル]-2-メトキシピロリジン-1-カルボン酸ベンジル (低極性ジアステレオマー体, 10.0 mg, 29.3 μmol)、N-(4-ブロモフェニル)-2-ニトロベンゼンスルホンアミド (15.7 mg)、トリフェニルホスフィン (23.0 mg) のトルエン溶液 (0.4 ml) に、アルゴン雰囲気下、ジイソプロピル アゾジアルボキシレート (1.9M, 46.0 μl)を添加した。反応液を 50℃にて1時間攪拌後、酢酸エチルを加え濃縮した。濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、 (i) クロロホルム、(ii) トルエン-酢酸エチル (20:1 v/v)、(iii) ヘキサン-酢酸エチル (2:1 v/v) で溶出し、標記化合物 (14.6 mg) を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.31-2.42 (2H, m), 2.49-2.63 (1H, m), 2.82 and 2.98 (total 3H, s), 3.37-3.68 (2H, m), 4.38-4.52 (1H, m), 4.93-5.22 (2H, m), 5.63 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.55 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.01 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.16-7.67 (10H, m).
【0122】
参考例6 (3R*)-3-[(R*)-[(4-ブロモフェニル)アミノ](フェニル)メチル]-2-メトキシピロリジン-1-カルボン酸ベンジル
【化31】

(3R*)-3-[(R*)-{(4-ブロモフェニル)[(2-ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}(フェニル)メチル]-2-メトキシピロリジン-1-カルボン酸ベンジル(12.0 mg)、炭酸カリウム (4.40 mg) のアセトニトリル溶液 (0.5 ml) に、チオフェノール (3.30 μl)を室温で添加した。反応液を 70℃にて2時間攪拌後、濾過操作により不溶物を取り除いた。濾液を濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、トルエン-酢酸エチル (20:1 v/v) で溶出し、標記化合物 (7.80 mg) を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.10-2.32 (3H, m), 3.16-3.62 (5H, m), 4.34 (1H, br s), 4.47-4.74 (2H, m), 4.98-5.22 (2H, m), 6.37-6.45 (2H, m), 7.11-7.42 (12H, m).
【0123】
参考例7 3-(メトキシアセチル)-1-(4-メトキシベンジル)ピロリジン-2-オン
【化32】

リチウムジイソプロピルアミド (ジイソプロピルアミン (19.2 g) および n-ブチルリチウム (1.6M, 110 ml) より調製) の テトラヒドロフラン/n-ブチルリチウム (250 ml-110 ml) 溶液に、1-(4-メトキシベンジル)ピロリジン-2-オン (23.7 g) のテトラヒドロフラン (75 ml) 溶液を窒素雰囲気下 -78℃で加え、30分間攪拌した。メトキシ酢酸メチル (22.8 ml) を滴下した後、反応液を室温まで昇温し、16時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン-酢酸エチル (9:1 v/v)→酢酸エチルで溶出し、標記化合物 (30.1 g)を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.96-2.10 (1H, m), 2.45-2.61 (1H, m), 3.16-3.40 (2H, m), 3.46 (3H, s), 3.69 (1H, dd, J = 9.3, 6.5 Hz), 3.80 (3H, s), 4.26 (1H, d, J = 17.9 Hz), 4.30-4.44 (2H, m), 4.65 (1H, d, J = 17.9 Hz), 6.79-6.92 (2H, m), 7.08-7.18 (2H, m).
【0124】
参考例8 (3Z)-3-(1-アニリノ-2-メトキシエチリデン)-1-(4-メトキシベンジル)ピロリジン-2-オン
【化33】

3-(メトキシアセチル)-1-(4-メトキシベンジル)ピロリジン-2-オン (30.1 g) とアニリン(10.1 g) のトルエン/シクロヘキサン (400 ml, 1:3 v/v) 溶液に、p-トルエンスルホン酸一水和物 (0.52 g) を加え、ディーン・スターク装置を用い 2時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応液を減圧下溶媒留去した後、残留物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン-酢酸エチル (9:1 v/v)→酢酸エチルで溶出し、標記化合物の粗生成物を淡黄色油状物として得た。得られた粗生成物を 50℃でジイソプロピルエーテル (200 ml) に溶解し、攪拌した。種結晶を加え、液温を0℃に下げ得られた結晶を、濾別後、減圧乾燥し、標題化合物 (24.2 g) を淡黄色結晶として得た。濾液を濃縮後、残留物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン-酢酸エチル (9:1 v/v)→酢酸エチルで溶出した後、上記と同様の再結晶法を行なうことで、標記化合物 (2.6 g)を淡黄色結晶として得た。融点 67 ℃。
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.77 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.23-3.32 (2H, m), 3.37 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.05 (2H, s), 4.42 (2H, s), 6.82-6.91 (2H, m), 7.00 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.07 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.15-7.33 (4 H, m), 10.11 (1H, s).
【0125】
参考例9 (3R)-3-[(1R)-1-アニリノ-2-メトキシエチル]-1-(4-メトキシベンジル)ピロリジン-2-オン
【化34】

[Rh(COD)2]OTf(Tfは、トリフルオロメタンスルホニル基を示す) (53.4 mg) と (S)-1-[(R)-2-ジ-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル) ホスフィノフェロセニル]エチルジ-tert-ブチルホスフィン (101 mg) を含むシュレンク管に、アルゴン雰囲気下、脱気メタノール (10 ml) を加えた。20分間攪拌後、調製した触媒溶液を、(3Z)-3-(1-アニリノ-2-メトキシエチリデン)-1-(4-メトキシベンジル)ピロリジン-2-オン (1.0 g) のメタノール (10 ml) 溶液が入ったガラスオートクレーブ容器に移した。反応液を水素雰囲気下 (1MPa)、50℃で24時間攪拌した。上記の操作を再度行ない、得られた二つの反応液を併せた後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン-酢酸エチル (9:1 v/v)→酢酸エチルで溶出し、標記化合物の粗生成物 (1.76 g) を淡黄色固体として得た。得られた粗生成物を60℃でジイソプロピルエーテル (40 ml) に溶解し、攪拌した。ヘキサン (20 ml) と種結晶を加え、さらにヘキサン (60 ml) を滴下した。液温を0℃に下げさらに1時間攪拌後、結晶を濾別、減圧乾燥し、標題化合物 (1.26 g) を淡黄色結晶として得た。融点 56 ℃。
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.00-2.15 (2H, m), 2.80-2.86 (1H, m), 3.11-3.20 (2H, m), 3.31 (3H, s), 3.48-3.52 (1H, m), 3.61-3.66 (1H, m), 3.77 (3H, s), 4.02-4.08 (1H, m), 4.28 (1H, d, J = 14.4 Hz), 4.41 (1H, d, J = 14.4 Hz), 6.65-6.80 (5H, m), 7.09-7.20 (4H, m).
【0126】
参考例10 (3S)-3-[(1S)-1-アニリノ-2-メトキシエチル]-1-(4-メトキシベンジル)ピロリジン-2-オン および/または (3R)-3-[(1R)-1-アニリノ-2-メトキシエチル]-1-(4-メトキシベンジル)ピロリジン-2-オン
【化35】

(3Z)-3-(1-アニリノ-2-メトキシエチリデン)-1-(4-メトキシベンジル)ピロリジン-2-オン (88 mg)、[Rh(COD)2]OTf(Tfは、トリフルオロメタンスルホニル基を示す)(4.6 mg)、および光学活性ホスフィン (表1(表1−1))を含むガラスオートクレーブに、脱気メタノール (2.5 ml) を加え、水素雰囲気下 (1MPa)、50℃で24時間攪拌した。反応液を高速液体クロマトグラフィーにて分析した。収率、鏡像体過剰率を表1(表1−2)に示す。
【0127】
[表1]
【表1−1】

【表1−2】

【0128】
参考例11 (3R)-3-[(1R)-1-アニリノ-2-メトキシエチル]-2-オキソピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
【化36】

(3R)-3-[(1R)-1-アニリノ-2-メトキシエチル]-1-(4-メトキシベンジル)ピロリジン-2-オン (1.0 g) とアニソール (6.1 ml) を含む トリフルオロ酢酸 (9.0 ml) 溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸 (5.0 ml) を加え、反応液を70℃で20時間攪拌した。減圧濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン-酢酸エチル (9:1 v/v)→酢酸エチル→酢酸エチル-メタノール (9:1 v/v) で溶出し、(3R)-3-[(1R)-1-アニリノ-2-メトキシエチル]ピロリジン-2-オンの粗生成物を得た。アセトニトリル (25 ml) に溶解後、二炭酸ジ-tert-ブチル (0.81 ml) とN,N-ジメチル-4-アミノピリジン (412 mg) を室温で加え、16時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン-酢酸エチル (4:1→1:2 v/v)で溶出し、標記化合物 (686 mg)を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.51 (9H, s), 1.94-2.22 (2H, m), 2.85-2.96 (1H, m), 3.34 (3H, s), 3.48-3.80 (4H, m), 4.01 (1H, br s), 4.23 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.63-6.77 (3H, m), 7.10-7.21 (2H, m).
【0129】
実施例1
(3aR*,4R*,9bR*)-8-ブロモ-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-カルボン酸 ベンジル
【化37】

(3R*)-3-[(R*)-[(4-ブロモフェニル)アミノ](フェニル)メチル]-2-メトキシピロリジン-1-カルボン酸 ベンジル (26.4 mg) のジクロロメタン溶液 (2 ml) に、アルゴン雰囲気下、室温にて 10-カンファスルホン酸 (5.00 mg) を加え、30分間攪拌した。反応液にトリエチルアミンを加え、液性を塩基性にした後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン-酢酸エチル (9:1→2:1 v/v)で溶出し、標記化合物 (19.7 mg)をアモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.02-2.21 (1H, m), 2.51-2.59 (1H, m), 3.32-3.49 (1H, m), 3.93 (1H, s), 4.66-4.73 (1H, m), 5.16-5.47 (4H, m) 6.44-6.51 (1H, m), 7.10-7.82 (12H, m).
【0130】
実施例2
(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c] -キノリン-1-カルボン酸 t-ブチル
【化38】

(3R)-3-[(1R)-1-アニリノ-2-メトキシエチル]-2-オキソピロリジン-1-カルボン酸 t-ブチル (350 mg) の乾燥 THF (7.0 ml) 溶液に、水素化トリエチルホウ素リチウム (1M, 1.58 ml) を窒素雰囲気下 78℃で滴下し、1時間攪拌した。反応液を水で処理し、酢酸エチルで抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒留去し、(3R)-3-[(1R)-1-アニリノ-2-メトキシエチル]-2-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
【化39】

の粗生成物を得た。得られた粗生成物をメタノール (7.0 ml) に溶解した後、室温にて 10-カンファスルホン酸 (293 mg) を加えた。二時間攪拌後、トリエチルアミン (0.29 ml)を加え、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン-酢酸エチル (9:1→1:1 v/v)で溶出して、標記化合物 (313 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.46-1.63 (9H, m), 1.68-2.44 (3H, m), 3.24-3.55 (4H, m), 3.41 (3H, s), 3.74 (1H, br s), 4.08-4.24 (1H, m), 5.11-5.33 (1H, m), 6.51 (1H, dd, J = 7.9, 0.9 Hz), 6.71 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.02 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.41-7.70 (1H, m).

【特許請求の範囲】
【請求項1】
式:
【化1】

もしくは
【化2】

(式中、環Bは、置換基を有していてもよいベンゼン環を、Rは置換されていてもよい炭化水素基を、Rは水素原子またはC1−4アルキル基を、Jはアルキル基またはアラルキル基を示す。)で表される化合物またはその塩を環化させることを特徴とする式:
【化3】

もしくは
【化4】

(式中の各記号は前記と同意義を示す。)で表される化合物またはその塩の製造法。

【公開番号】特開2011−256110(P2011−256110A)
【公開日】平成23年12月22日(2011.12.22)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2008−252297(P2008−252297)
【出願日】平成20年9月30日(2008.9.30)
【出願人】(000002934)武田薬品工業株式会社 (396)
【出願人】(899000068)学校法人早稲田大学 (602)
【Fターム(参考)】