ヘッジホッグシグナリング経路の阻害剤としてのステロイドアルカロイド誘導体の使用
【課題】ヘッジホッグ蛋白質またはヘッジホッグシグナル伝達経路の異常活性によって生産されたパラクリンおよび／またはオートクラインシグナルを阻害する利用可能なアッセイおよび試薬を提供する。
【解決手段】ステロイドアルカロイドまたは他の小分子の使用を含む。
【解決手段】ステロイドアルカロイドまたは他の小分子の使用を含む。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヘッジホッグ蛋白質によってもたらされるパラクリンおよび／またはオートクラインシグナルの阻害方法であって、ヘッジホッグ蛋白質に感受性の細胞を、ヘッジホッグ蛋白質に対する該細胞の感受性を減少させるのに十分な量のヘッジホッグアンタゴニストに接触させる工程を含み、該ヘッジホッグアンタゴニストが７５０ａｍｕ未満の分子量を有する有機分子であることを特徴とする方法。
【請求項２】
ｐｔｃ機能喪失表現型またはｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ機能獲得表現型を有する細胞の改変された増殖状態を阻害する方法であって、該細胞を、改変された増殖状態を阻害するのに十分な量のｐｔｃアゴニストと接触させる工程を含み、該ｐｔｃアゴニストが７５０ａｍｕ未満の分子量を有する有機分子であることを特徴とする方法。
【請求項３】
ヘッジホッグアンタゴニストが、下記一般式（Ｉ）で表されるステロイドアルカロイド、またはその不飽和形態および／またはそのセコ−、ノル−またはホモ−誘導体であることを特徴とする請求項１または２記載の方法。
【化１】
［式中、原子価および安定性が許容するごとく、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々が結合した環に対する１以上の置換基を表し、各出現につき、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、＝Ｏ、＝Ｓ、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、チオール、アミン、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキシアミド、アンヒドリド、シリル、エーテル、チオエーテル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ８を表し；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ’７は存在しないか、あるいは独立して、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、＝Ｏ、＝Ｓ、アルコキシ、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、チオール、アミン、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキシアミド、アンヒドリド、シリル、エーテル、チオエーテル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ８を表し、
Ｒ６およびＲ７、またはＲ７およびＲ’７は一緒になって、例えば、置換されているまたは置換されていない環または多環を形成し、
但し、Ｒ６、Ｒ７、またはＲ’７のうちの少なくとも１つは存在し、第一級もしくは第二級アミンを含み、
Ｒ８はアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、または多環を表し、および
ｍは包括的に０ないし８の範囲の整数である。］
【請求項４】
Ｒ２およびＲ３が、各出現につき、−ＯＨ、アルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８であり；
Ｒ４が、各出現につき、存在しないか、あるいは−ＯＨ、＝Ｏ、アルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８を表し；
Ｒ６、Ｒ７、およびＲ’７は、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミン、イミン、アミド、カルボニル、カルボキシル、カルボキシアミド、エーテル、チオエーテル、エステル、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ８を表し、または
Ｒ７およびＲ’７は一緒になってペルヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン、ピラノピペリジン、キノリン、インドール、ピラノピロール、ナフチリジン、チオフラノピペリジン、またはチオピラノピペリジンのごときフラノピペリジンを形成し、
但し、Ｒ６、Ｒ７、またはＲ’７のうち少なくとも１つは存在し、第一級アミンまたは第二級アミンを含み、
Ｒ８はアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、または多環であり、好ましくは、Ｒ８はピペリジン、ピリミジン、モルホリン、チオモルホリン、ピリダジンであることを特徴とする請求項３記載の方法。
【請求項５】
ヘッジホッグアンタゴニストが、下記一般式（II）で表されるステロイドアルカロイド、またはその不飽和形態および／またはそのセコ−、ノル−またはホモ−誘導体である請求項１または２記載の方法。
【化２】
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ’７は前記定義に同じであって、ＸはＯまたはＳを表すが、好ましくはＯを表す。］
【請求項６】
ヘッジホッグアンタゴニストが、下記一般式（III）で表されるステロイドアルカロイド、またはその不飽和形態および／またはそのセコ−、ノル−またはホモ−誘導体であることを特徴とする請求項１または２記載の方法。
【化３】
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８は前記定義に同じであり；
ＡおよびＢは単環または多環基を表し；
Ｔは１−１０結合長さのアルキル、アミノアルキル、カルボキシル、エステル、アミド、エーテルまたはアミン結合を表し；
Ｔ’は存在しないか、あるいは１−３結合長さのアルキル、アミノアルキル、カルボキシル、エステル、アミド、エーテルまたはアミン結合を表し、ここにもしＴおよびＴ’が一緒に存在すれば、ＴおよびＴ’は環ＡまたはＢと一緒になって５−８環原子の共有結合閉環を形成し；
Ｒ９は環ＡまたはＢに対する１以上の置換基を表し、これは、各出現につき、独立して、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、＝Ｏ、＝Ｓ、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、チオール、アミン、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキシアミド、アルデヒド、シリル、エーテル、チオエーテル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ８を表し；および
ｎおよびｍは、独立して、０、１または２を表し；
但し、ＡおよびＲ９、またはＴ、Ｔ’、ＢおよびＲ９は一緒になって少なくとも１個の第一級または第二級アミンを含む。］
【請求項７】
ヘッジホッグアンタゴニストが、下記一般式（IV）で表されるステロイドアルカロイド、またはその不飽和形態および／またはそのセコ−、ノル−またはホモ−誘導体であることを特徴とする請求項１または２記載の方法。
【化４】
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ９は前記定義に同じであり、
Ｒ２２は存在しないか、あるいはアルキル、アルコキシルまたは−ＯＨを表す。］
【請求項８】
ヘッジホッグアンタゴニストが、下記一般式（Ｖ）で表されるステロイドアルカロイド、またはその不飽和形態および／またはそのセコ−、ノル−またはホモ−誘導体であることを特徴とする請求項１または２記載の方法。
【化５】
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ９は前記定義に同じである。］
【請求項９】
ヘッジホッグアンタゴニストが、下記一般式（VI）で表されるステロイドアルカロイド、またはその不飽和形態および／またはそのセコ−、ノル−またはホモ−誘導体であることを特徴とする請求項１または２記載の方法。
【化６】
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ９は前記定義に同じ。］
【請求項１０】
ヘッジホッグアンタゴニストが、下記一般式（VII）で表されるステロイドアルカロイド、またはその不飽和形態および／またはそのセコ−、ノル−またはホモ−誘導体であることを特徴とする請求項１または２記載の方法。
【化７】
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ９は前記定義に同じ。］
【請求項１１】
ステロイドアルカロイドが、アルドステロン、アンドロスタン、アンドロステン、アンドロステンジオン、アンドロステロン、コレカルシフェロール、コレスタン、コール酸、コルチコステロン、コルチゾール、酢酸コルチゾール、コルチゾン、酢酸コルチゾン、デオキシコルチコステロン、ジギトキシゲニン、エルゴカルシフェロール、エルゴステロール、エステラジオール−１７−α、エステラジオール−１７−β、エストリオール、エストラン、エストロン、ヒドロコルチゾン、ラノステロール、リトコール酸、メストラノール、β−メタゾン、プロドニソン、プレグナン、プレグネノロン、プロゲステロン、スピロノラクトン、テストステロン、トリアムシノロンおよびその誘導体などのステロイドの生物学的活性を実際に妨害しないことを特徴とする請求項３から１０のいずれか１項記載の方法。
【請求項１２】
ステロイドアルカロイドが、前記ホルモン受容体に特異的に結合しないことを特徴とする請求項３から１０いずれか１項記載の方法。
【請求項１３】
ステロイドアルカロイドが、エストロゲンまたはテステロン受容体に特異的に結合しないことを特徴とする請求項３から１０いずれか１項記載の方法。
【請求項１４】
ステロイドアルカロイドが、治療濃度においてエストロゲン活性を有しないことを特徴とする請求項３から１０いずれか１項記載の方法。
【請求項１５】
ヘッジホッグアルカロイドが、１ｍＭ以下のＥＤ５０でヘッジホッグ−媒介シグナル伝達を阻害することを特徴とする請求項１から１０いずれか１項記載の方法。
【請求項１６】
ヘッジホッグアンタゴニストが１μＭ以下のＥＤ５０でヘッジホッグ−媒介シグナル伝達を阻害することを特徴とする請求項１から１０いずれか１項記載の方法。
【請求項１７】
ステロイドアルカロイドが１ｎＭ以下のＥＤ５０でヘッジホッグ−媒介シグナル伝達を阻害することを特徴とする請求項１から１０いずれか１項記載の方法。
【請求項１８】
細胞をインビトロでヘッジホッグアンタゴニストと接触させることを特徴とする請求項１または２記載の方法。
【請求項１９】
細胞をインビボでヘッジホッグアンタゴニストと接触させることを特徴とする請求項１または２記載の方法。
【請求項２０】
ヘッジホッグアンタゴニストが、治療または化粧適用の一部として投与されることを特徴とする請求項１または２記載の方法。
【請求項２１】
ヘッジホッグアンタゴニストが、神経組織の調節、骨および軟骨形成および修復、精子形成の調節、平滑筋の調節、原始腸に由来する肺、肝臓および他の器官の調節、造血機能の調節、皮膚および毛髪成長の調節等よりなる群から選択される疾患を治療するために投与されることを特徴とする請求項１９または２０記載の方法。
【請求項２２】
ヘッジホッグアンタゴニストが、皮膚への局所製剤として適用され、上皮細胞の異常増殖を阻害することを特徴とする請求項１から７いずれか１項記載の方法。
【請求項２３】
ヘッジホッグアンタゴニストが患者に投与されて基底細胞癌の増殖を阻害することを特徴とする請求項１から１７または２２いずれか１項記載の方法。
【請求項２４】
下記一般式（Ｉ）で表されるステロイドアルカロイド、またはその不飽和形態および／またはそのセコ−、ノル−またはホモ−誘導体を含む医薬製剤。
【化８】
［式中、原子価および安定性が許容するごとく、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々が結合した環に対する１以上の置換基を表し、各出現につき、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、＝Ｏ、＝Ｓ、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、チオール、アミン、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキシアミド、アンヒドリド、シリル、エーテル、チオエーテル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ８を表し；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ’７は存在しないか、あるいは独立して、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、＝Ｏ、＝Ｓ、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、チオール、アミン、イミン、イミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキシアミド、アンヒドリド、シリル、エーテル、チオエーテル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ８を表し、
Ｒ６およびＲ７、またはＲ７およびＲ’７は一緒になって、例えば、置換されているまたは置換されていない環または多環を形成し、
但し、Ｒ６、Ｒ７、またはＲ’７のうちの少なくとも１つは存在し、第一級もしくは第二級アミンを含み、
Ｒ８はアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、または多環を表し、および
ｍは包括的に０ないし８の範囲の整数である。］
【請求項２５】
局所適用のために製剤化された請求項２４記載の医薬製剤。
【請求項２６】
医薬上許容される賦形剤中にヘッジホッグシグナル伝達経路のステロイドアルカロイド阻害剤を製剤化して、異常活性化ヘッジホッグ経路を有する細胞の増殖を防止するための滅菌医薬を形成することを含む、医薬を製造する方法。
【請求項１】
ヘッジホッグ蛋白質によってもたらされるパラクリンおよび／またはオートクラインシグナルの阻害方法であって、ヘッジホッグ蛋白質に感受性の細胞を、ヘッジホッグ蛋白質に対する該細胞の感受性を減少させるのに十分な量のヘッジホッグアンタゴニストに接触させる工程を含み、該ヘッジホッグアンタゴニストが７５０ａｍｕ未満の分子量を有する有機分子であることを特徴とする方法。
【請求項２】
ｐｔｃ機能喪失表現型またはｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ機能獲得表現型を有する細胞の改変された増殖状態を阻害する方法であって、該細胞を、改変された増殖状態を阻害するのに十分な量のｐｔｃアゴニストと接触させる工程を含み、該ｐｔｃアゴニストが７５０ａｍｕ未満の分子量を有する有機分子であることを特徴とする方法。
【請求項３】
ヘッジホッグアンタゴニストが、下記一般式（Ｉ）で表されるステロイドアルカロイド、またはその不飽和形態および／またはそのセコ−、ノル−またはホモ−誘導体であることを特徴とする請求項１または２記載の方法。
【化１】
［式中、原子価および安定性が許容するごとく、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々が結合した環に対する１以上の置換基を表し、各出現につき、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、＝Ｏ、＝Ｓ、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、チオール、アミン、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキシアミド、アンヒドリド、シリル、エーテル、チオエーテル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ８を表し；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ’７は存在しないか、あるいは独立して、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、＝Ｏ、＝Ｓ、アルコキシ、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、チオール、アミン、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキシアミド、アンヒドリド、シリル、エーテル、チオエーテル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ８を表し、
Ｒ６およびＲ７、またはＲ７およびＲ’７は一緒になって、例えば、置換されているまたは置換されていない環または多環を形成し、
但し、Ｒ６、Ｒ７、またはＲ’７のうちの少なくとも１つは存在し、第一級もしくは第二級アミンを含み、
Ｒ８はアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、または多環を表し、および
ｍは包括的に０ないし８の範囲の整数である。］
【請求項４】
Ｒ２およびＲ３が、各出現につき、−ＯＨ、アルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８であり；
Ｒ４が、各出現につき、存在しないか、あるいは−ＯＨ、＝Ｏ、アルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８を表し；
Ｒ６、Ｒ７、およびＲ’７は、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミン、イミン、アミド、カルボニル、カルボキシル、カルボキシアミド、エーテル、チオエーテル、エステル、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ８を表し、または
Ｒ７およびＲ’７は一緒になってペルヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン、ピラノピペリジン、キノリン、インドール、ピラノピロール、ナフチリジン、チオフラノピペリジン、またはチオピラノピペリジンのごときフラノピペリジンを形成し、
但し、Ｒ６、Ｒ７、またはＲ’７のうち少なくとも１つは存在し、第一級アミンまたは第二級アミンを含み、
Ｒ８はアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、または多環であり、好ましくは、Ｒ８はピペリジン、ピリミジン、モルホリン、チオモルホリン、ピリダジンであることを特徴とする請求項３記載の方法。
【請求項５】
ヘッジホッグアンタゴニストが、下記一般式（II）で表されるステロイドアルカロイド、またはその不飽和形態および／またはそのセコ−、ノル−またはホモ−誘導体である請求項１または２記載の方法。
【化２】
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ’７は前記定義に同じであって、ＸはＯまたはＳを表すが、好ましくはＯを表す。］
【請求項６】
ヘッジホッグアンタゴニストが、下記一般式（III）で表されるステロイドアルカロイド、またはその不飽和形態および／またはそのセコ−、ノル−またはホモ−誘導体であることを特徴とする請求項１または２記載の方法。
【化３】
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８は前記定義に同じであり；
ＡおよびＢは単環または多環基を表し；
Ｔは１−１０結合長さのアルキル、アミノアルキル、カルボキシル、エステル、アミド、エーテルまたはアミン結合を表し；
Ｔ’は存在しないか、あるいは１−３結合長さのアルキル、アミノアルキル、カルボキシル、エステル、アミド、エーテルまたはアミン結合を表し、ここにもしＴおよびＴ’が一緒に存在すれば、ＴおよびＴ’は環ＡまたはＢと一緒になって５−８環原子の共有結合閉環を形成し；
Ｒ９は環ＡまたはＢに対する１以上の置換基を表し、これは、各出現につき、独立して、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、＝Ｏ、＝Ｓ、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、チオール、アミン、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキシアミド、アルデヒド、シリル、エーテル、チオエーテル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ８を表し；および
ｎおよびｍは、独立して、０、１または２を表し；
但し、ＡおよびＲ９、またはＴ、Ｔ’、ＢおよびＲ９は一緒になって少なくとも１個の第一級または第二級アミンを含む。］
【請求項７】
ヘッジホッグアンタゴニストが、下記一般式（IV）で表されるステロイドアルカロイド、またはその不飽和形態および／またはそのセコ−、ノル−またはホモ−誘導体であることを特徴とする請求項１または２記載の方法。
【化４】
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ９は前記定義に同じであり、
Ｒ２２は存在しないか、あるいはアルキル、アルコキシルまたは−ＯＨを表す。］
【請求項８】
ヘッジホッグアンタゴニストが、下記一般式（Ｖ）で表されるステロイドアルカロイド、またはその不飽和形態および／またはそのセコ−、ノル−またはホモ−誘導体であることを特徴とする請求項１または２記載の方法。
【化５】
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ９は前記定義に同じである。］
【請求項９】
ヘッジホッグアンタゴニストが、下記一般式（VI）で表されるステロイドアルカロイド、またはその不飽和形態および／またはそのセコ−、ノル−またはホモ−誘導体であることを特徴とする請求項１または２記載の方法。
【化６】
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ９は前記定義に同じ。］
【請求項１０】
ヘッジホッグアンタゴニストが、下記一般式（VII）で表されるステロイドアルカロイド、またはその不飽和形態および／またはそのセコ−、ノル−またはホモ−誘導体であることを特徴とする請求項１または２記載の方法。
【化７】
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ９は前記定義に同じ。］
【請求項１１】
ステロイドアルカロイドが、アルドステロン、アンドロスタン、アンドロステン、アンドロステンジオン、アンドロステロン、コレカルシフェロール、コレスタン、コール酸、コルチコステロン、コルチゾール、酢酸コルチゾール、コルチゾン、酢酸コルチゾン、デオキシコルチコステロン、ジギトキシゲニン、エルゴカルシフェロール、エルゴステロール、エステラジオール−１７−α、エステラジオール−１７−β、エストリオール、エストラン、エストロン、ヒドロコルチゾン、ラノステロール、リトコール酸、メストラノール、β−メタゾン、プロドニソン、プレグナン、プレグネノロン、プロゲステロン、スピロノラクトン、テストステロン、トリアムシノロンおよびその誘導体などのステロイドの生物学的活性を実際に妨害しないことを特徴とする請求項３から１０のいずれか１項記載の方法。
【請求項１２】
ステロイドアルカロイドが、前記ホルモン受容体に特異的に結合しないことを特徴とする請求項３から１０いずれか１項記載の方法。
【請求項１３】
ステロイドアルカロイドが、エストロゲンまたはテステロン受容体に特異的に結合しないことを特徴とする請求項３から１０いずれか１項記載の方法。
【請求項１４】
ステロイドアルカロイドが、治療濃度においてエストロゲン活性を有しないことを特徴とする請求項３から１０いずれか１項記載の方法。
【請求項１５】
ヘッジホッグアルカロイドが、１ｍＭ以下のＥＤ５０でヘッジホッグ−媒介シグナル伝達を阻害することを特徴とする請求項１から１０いずれか１項記載の方法。
【請求項１６】
ヘッジホッグアンタゴニストが１μＭ以下のＥＤ５０でヘッジホッグ−媒介シグナル伝達を阻害することを特徴とする請求項１から１０いずれか１項記載の方法。
【請求項１７】
ステロイドアルカロイドが１ｎＭ以下のＥＤ５０でヘッジホッグ−媒介シグナル伝達を阻害することを特徴とする請求項１から１０いずれか１項記載の方法。
【請求項１８】
細胞をインビトロでヘッジホッグアンタゴニストと接触させることを特徴とする請求項１または２記載の方法。
【請求項１９】
細胞をインビボでヘッジホッグアンタゴニストと接触させることを特徴とする請求項１または２記載の方法。
【請求項２０】
ヘッジホッグアンタゴニストが、治療または化粧適用の一部として投与されることを特徴とする請求項１または２記載の方法。
【請求項２１】
ヘッジホッグアンタゴニストが、神経組織の調節、骨および軟骨形成および修復、精子形成の調節、平滑筋の調節、原始腸に由来する肺、肝臓および他の器官の調節、造血機能の調節、皮膚および毛髪成長の調節等よりなる群から選択される疾患を治療するために投与されることを特徴とする請求項１９または２０記載の方法。
【請求項２２】
ヘッジホッグアンタゴニストが、皮膚への局所製剤として適用され、上皮細胞の異常増殖を阻害することを特徴とする請求項１から７いずれか１項記載の方法。
【請求項２３】
ヘッジホッグアンタゴニストが患者に投与されて基底細胞癌の増殖を阻害することを特徴とする請求項１から１７または２２いずれか１項記載の方法。
【請求項２４】
下記一般式（Ｉ）で表されるステロイドアルカロイド、またはその不飽和形態および／またはそのセコ−、ノル−またはホモ−誘導体を含む医薬製剤。
【化８】
［式中、原子価および安定性が許容するごとく、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々が結合した環に対する１以上の置換基を表し、各出現につき、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、＝Ｏ、＝Ｓ、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、チオール、アミン、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキシアミド、アンヒドリド、シリル、エーテル、チオエーテル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ８を表し；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ’７は存在しないか、あるいは独立して、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、＝Ｏ、＝Ｓ、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、チオール、アミン、イミン、イミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキシアミド、アンヒドリド、シリル、エーテル、チオエーテル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ８を表し、
Ｒ６およびＲ７、またはＲ７およびＲ’７は一緒になって、例えば、置換されているまたは置換されていない環または多環を形成し、
但し、Ｒ６、Ｒ７、またはＲ’７のうちの少なくとも１つは存在し、第一級もしくは第二級アミンを含み、
Ｒ８はアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、または多環を表し、および
ｍは包括的に０ないし８の範囲の整数である。］
【請求項２５】
局所適用のために製剤化された請求項２４記載の医薬製剤。
【請求項２６】
医薬上許容される賦形剤中にヘッジホッグシグナル伝達経路のステロイドアルカロイド阻害剤を製剤化して、異常活性化ヘッジホッグ経路を有する細胞の増殖を防止するための滅菌医薬を形成することを含む、医薬を製造する方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５Ａ】
【図５Ｂ】
【図５Ｃ】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０Ａ】
【図１０Ｂ】
【図１０Ｃ】
【図１０Ｄ】
【図１０Ｅ】
【図１０Ｆ】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５Ａ】
【図５Ｂ】
【図５Ｃ】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０Ａ】
【図１０Ｂ】
【図１０Ｃ】
【図１０Ｄ】
【図１０Ｅ】
【図１０Ｆ】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【公開番号】特開２０１１−３７８８０（Ｐ２０１１−３７８８０Ａ）
【公開日】平成２３年２月２４日（２０１１．２．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−２２８７９０（Ｐ２０１０−２２８７９０）
【出願日】平成２２年１０月８日（２０１０．１０．８）
【分割の表示】特願２０００−５４３１４４（Ｐ２０００−５４３１４４）の分割
【原出願日】平成１１年４月９日（１９９９．４．９）
【出願人】（５００４７０６４４）ジョンズ ホプキンズ ユニヴァーシティー スクール オブ メディシン (1)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年２月２４日（２０１１．２．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１０月８日（２０１０．１０．８）
【分割の表示】特願２０００−５４３１４４（Ｐ２０００−５４３１４４）の分割
【原出願日】平成１１年４月９日（１９９９．４．９）
【出願人】（５００４７０６４４）ジョンズ ホプキンズ ユニヴァーシティー スクール オブ メディシン (1)
【Ｆターム（参考）】
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