Notice: Undefined variable: fterm_desc_sub in /mnt/www/biblio_conv.php on line 353
ヘッジホッグシグナル伝達のビスアミド阻害剤
説明

ヘッジホッグシグナル伝達のビスアミド阻害剤

【課題】本発明は、悪性腫瘍の治療用の治療剤として有用なヘッジホッグシグナル伝達の阻害剤を提供する。
【解決手段】本化合物は一般式(I)を有し、式中の環A、環B、R1、R2、R3、R4、R5、m及びnは、本明細書中に定義する通りである。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、哺乳動物における治療及び/又は予防に有用な有機化合物に関し、特に、ヘッジホッグ(hedgehog)シグナル伝達経路を阻害し、過剰増殖性疾患及び脈管形成媒介性疾患の治療に有用な化合物に関する。
【背景技術】
【0002】
ヘッジホッグ(hedgehog:Hh)タンパク質は、最初はキイロショウジョウバエにおいて、胚のパターン形成に関与する体節極性遺伝子として同定された(Nusslein-Volhard et al., Roux. Arch. Dev. Biol. 193: 267-282 (1984))。後に、ショウジョウバエのヘッジホッグの3つのオルソログ(Sonic、Desert、及びIndian)が、魚類、鳥類及び哺乳動物を含む全ての脊椎動物内にも存在することが同定された。Desertヘッジホッグ(DHh)は、マウス胚生並びにげっ歯類成体及び成人の双方において、主に精巣内で発現される。Indian ヘッジホッグ(IHh)は、胚形成時期の骨の発達及び成体の骨形成に関与する。そして、Sonic ヘッジホッグ(SHh)は、発生中の脊椎動物の胚の脊索及び底板において、高レベルで発現する。インビトロ外植片アッセイ及びトランスジェニック動物におけるSHhの異所発現によれば、神経管のパターン形成において、SHhが主たる役割を果たしていることを示している(Echelard et al., 上述; Ericson et al., Cell 81 : 747-56 (1995); Marti et al., Nature 375: 322-5 (1995); Krauss et al., Cell 75, 1432-44 (1993); Riddle et al., Cell 75: 1401-16 (1993); Roelink et al, Cell 81 :445-55 (1995); Hynes et al., Neuron 19: 15-26 (1997))。また、Hhは四肢(Krauss et al., Cell 75: 1431-44 (1993); Laufer et al., Cell 79, 993-1003 (1994))、体節(Fan and Tessier-Lavigne, Cell 79, 1 175-86 (1994); Johnson et al., Cell 79: 1165- 73 (1994))、肺(Bellusci et al., Develop. 124: 53-63 (1997))及び皮膚(Oro et al., Science 276: 817-21 (1997))の発達にも関与している。同様に、IHh及びDHhは、骨、腸及び生殖細胞の発達に関与する(Apelqvist et al., Curr. Biol. 7: 801-4 (1997); Bellusci et al., Dev. Suppl. 124: 53-63 (1997); Bitgood et al., Curr. Biol. 6: 298-304 (1996); Roberts et al., Development 121 : 3163-74 (1995))。
【0003】
ヒトSHhは45kDaの前駆体タンパク質として合成され、自己触媒的切断によって、正常なヘッジホッグシグナル伝達活性に関与する20kDaのN末端フラグメントと、N末端フラグメントがコレステロール部分に抱合される自己プロセッシング活性に関与する25kDaのC末端フラグメントとを生じる(Lee, J. J., et al. (1994) Science 266, 1528- 1536; Bumcrot, D.A., et al. (1995), MoI. Cell Biol. 15, 2294-2303; Porter, J.A., et al. (1995) Nature 374, 363-366)。N末端フラグメントは、完全長前駆体配列の24〜197番目のアミノ酸残基からなる。これはC末端のコレステロールを介して膜結合性を保持する(Porter, J.A., et al. (1996) Science 274, 255- 258; Porter, J.A., et al. (1995) Cell 86, 21-34)。コレステロール抱合は、ヘッジホッグシグナル伝達の組織局在性に関与する。
【0004】
細胞表面では、Hhシグナルは、12回膜貫通ドメインタンパク質であるPatched(Ptc)(Hooper and Scott, Cell 59: 751-65 (1989); Nakano et al., Nature 341 : 508- 13 (1989))と、Gタンパク質共役型レセプターであるSmoothened(Smo)(Alcedo et al., Cell 86: 221-232 (1996); van den Heuvel and Ingham, Nature 382: 547-551 (1996))とによって中継されると考えられている。遺伝子的及び生化学的証拠の双方が支持するレセプターモデルでは、Ptc及びSmoは多成分レセプター複合体の一部となっている(Chen and Struhl, Cell 87: 553-63 (1996); Marigo et al., Nature 384: 176-9 (1996); Stone et al., Nature 384: 129-34 (1996))。HhがPtcに結合すると、Ptcが通常有するSmoの阻害効果が低下し、Smoが細胞膜を通じてHhシグナルを伝達することが可能になる。但し、PtcがSmoの活性を制御する正確なメカニズムは、未だ解明されていない。
【0005】
Smoによって開始されたシグナル伝達系は、結果としてGli転写因子を活性化し、Gli転写因子は核内に移行して、核内で標的遺伝子の転写を制御する。Gliは、Ptc及びHip1等のHh経路阻害剤の転写に、負のフィードバック回路を通じて作用を及ぼすことが示されており、適切な細胞分化及び器官形成には、Hh経路活性の正確な制御が必要であることが示唆される。Hhシグナル伝達経路の無制御活性化は、悪性腫瘍、特に脳、皮膚及び筋肉の悪性腫瘍、並びに脈管形成と関連している。これに対する説明として、Hh経路が、細胞周期の進行に関与する遺伝子(例えば、G1−S期移行に関与するサイクリンD等)を活性化することで、成体内での細胞増殖を制御することが示されている点が挙げられる。また、SHhは、サイクリン依存性キナーゼの阻害剤p21により媒介される細胞周期の停止を阻害する。更に、Hhシグナル伝達は、増殖に関与するEGFR経路の成分(EGF、Her2)、並びに、脈管形成に関与するPDGF経路の成分(PDGFα)及びVEGF経路の成分を誘起することにより、癌にも関与していると考えられている。多発性基底細胞癌(BCC)を特徴とする遺伝的疾患である基底細胞母斑症候群(BCNS)を患う患者内に、Ptc遺伝子の機能喪失性変異が同定された。Ptc遺伝子の機能障害変異は、多くの割合の散発性の基底細胞癌腫瘍とも関連している(Chidambaram et al., Cancer Research 56: 4599-601 (1996); Gailani et al., Nature Genet. 14: 78-81 (1996); Hahn et al., Cell 85: 841-51 (1996); Johnson et al., Science 272: 1668-71 (1996); Unden et al., Cancer Res. 56: 4562-5; Wicking et al., Am. J. Hum. Genet. 60: 21-6 (1997))。Ptcの機能喪失は、基底細胞癌において非制御下でのSmoシグナル伝達を起こすものと考えられている。同様に、Smo変異の活性化は、散発性のBCC腫瘍中でも同定されており(Xie et al., Nature 391 : 90-2 (1998))、SHhのレセプター複合体内でのシグナル伝達サブユニットとしてのSmoの役割が強調される。
【0006】
ヘッジホッグシグナル伝達の阻害剤は種々検討されている。例えばシクロパミン(Cyclopamine)はSCLCにおいて、細胞周期をG0−G1期で停止させ、アポトーシスを促進することが示された天然アルカロイドである。シクロパミンは、Smoの7本ヘリックス束に結合することにより、Smoを阻害すると考えられている。フォルスコリン(Forskolin)は、Gli転写因子を不活性に維持するプロテインキナーゼA(PKA)を活性化することにより、Smoの下流でHh経路を阻害することが示されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0007】
【非特許文献1】Nusslein-Volhard et al., Roux. Arch. Dev. Biol. 193: 267-282 (1984))
【非特許文献2】Ericson et al., Cell 81 : 747-56 (1995)
【非特許文献3】Marti et al., Nature 375: 322-5 (1995)
【非特許文献4】Krauss et al., Cell 75, 1432-44 (1993)
【非特許文献5】Riddle et al., Cell 75: 1401-16 (1993)
【非特許文献6】Roelink et al, Cell 81 :445-55 (1995)
【非特許文献7】Hynes et al., Neuron 19: 15-26 (1997)
【非特許文献8】Krauss et al., Cell 75: 1431-44 (1993)
【非特許文献9】Laufer et al., Cell 79, 993-1003 (1994)
【非特許文献10】Fan and Tessier-Lavigne, Cell 79, 1 175-86 (1994)
【非特許文献11】Johnson et al., Cell 79: 1165- 73 (1994)
【非特許文献12】Bellusci et al., Develop. 124: 53-63 (1997)
【非特許文献13】Oro et al., Science 276: 817-21 (1997)
【非特許文献14】Apelqvist et al., Curr. Biol. 7: 801-4 (1997)
【非特許文献15】Bellusci et al., Dev. Suppl. 124: 53-63 (1997)
【非特許文献16】Bitgood et al., Curr. Biol. 6: 298-304 (1996)
【非特許文献17】Roberts et al., Development 121 : 3163-74 (1995)
【非特許文献18】Lee, J. J., et al. (1994) Science 266, 1528-1536
【非特許文献19】Bumcrot, D.A., et al. (1995), MoI. Cell Biol. 15, 2294-2303
【非特許文献20】Porter, J.A., et al. (1995) Nature 374, 363-366
【非特許文献21】Porter, J.A., et al. (1996) Science 274, 255-258
【非特許文献22】Porter, J.A., et al. (1995) Cell 86, 21-34
【非特許文献23】Hooper and Scott, Cell 59: 751-65 (1989)
【非特許文献24】Nakano et al., Nature 341:508-13 (1989)
【非特許文献25】Alcedo et al., Cell 86: 221-232 (1996)
【非特許文献26】van den Heuvel and Ingham, Nature 382: 547-551 (1996)
【非特許文献27】Chen and Struhl, Cell 87: 553-63 (1996)
【非特許文献28】Marigo et al., Nature 384: 176-9 (1996)
【非特許文献29】Stone et al., Nature 384: 129-34 (1996)
【非特許文献30】Chidambaram et al., Cancer Research 56: 4599-601 (1996)
【非特許文献31】Gailani et al., Nature Genet. 14: 78-81 (1996)
【非特許文献32】Hahn et al., Cell 85: 841-51 (1996)
【非特許文献33】Johnson et al., Science 272: 1668-71 (1996)
【非特許文献34】Unden et al., Cancer Res. 56: 4562-5
【非特許文献35】Wicking et al., Am. J. Hum. Genet. 60: 21-6 (1997)
【非特許文献36】Xie et al., Nature 391 : 90-2 (1998)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0008】
上述の化合物やその他の化合物による前進はあったものの、ヘッジホッグシグナル伝達経路の強力な阻害剤は、依然として求められている。
【課題を解決するための手段】
【0009】
本発明の一態様によれば、細胞内のヘッジホッグ(hedgehog)シグナル伝達を阻害する方法であって、
前記細胞を、一般式Iの化合物:
【化1】

(式中、
環Aは、炭素環又は複素環であり;
環Bは、炭素環又は複素環であり;
1は、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキル、アシル、スルホニル、スルフィニル、アルコキシ、カルバモイル、アシルアミン、スルファモイル又はスルホンアミドであり;ここで、前記アミノ、アルキル、アシル、スルホニル、スルフィニル、アルコキシ、カルバモイル、アシルアミン、スルファモイル及びスルホンアミド置換基は、任意にアミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソで置換されていてもよく、又は、任意にヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ又はアシルで置換されていてもよい、炭素環又は複素環で置換されていてもよく;又は
1は、任意にヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキル、アシル、スルホニル、スルフィニル、アルコキシ、カルバモイル、アシルアミン、スルファモイル、スルホンアミド、炭素環又は複素環で置換されていてもよい、炭素環及び複素環であり;ここで、前記アミノ、アルキル、アシル、スルホニル、スルフィニル、アルコキシ、カルバモイル、アシルアミン、スルファモイル、スルホンアミド、炭素環及び複素環置換基は、任意にアミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソで置換されていてもよく、又は任意にヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ又はアシルで置換されていてもよい、炭素環又は複素環で置換されていてもよく;
2は、各々任意にヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、アルキル、アシル、スルホニル又はアルコキシで置換されていてもよい、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アシル又はアルコキシであり;
3は、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、アルキル、アシル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、炭素環又は複素環であり、ここで、各アルキル、アシル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、炭素環及び複素環は、任意にヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、アルキル、アシル、スルホニル又はアルコキシで置換されていてもよく;
4は、H又はアルキルであり;
5は、ハロゲン、アルキル又はハロアルキルであり;
mは、0〜3であり;
nは、0〜4である)、
並びにその塩及び溶媒和物と接触させることを含んでなる方法が提供される。
【0010】
本発明の別の態様によれば、哺乳動物におけるヘッジホッグ(hedgehog)シグナル伝達と関連する疾患又は状態を治療する方法であって、有効量の一般式Iの化合物を、前記哺乳動物に投与することを含んでなる方法が提供される。
【0011】
本発明の別の態様によれば、癌を治療する方法であって、有効量の一般式Iの化合物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる方法が提供される。
【0012】
本発明の別の態様によれば、一般式(II)を有する新規化合物:
【化2】

(式中、
Xは、CR1又はNであり;
Yは、CR1又はNであり;
1は、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキル、アシル、スルホニル、スルフィニル、アルコキシ、カルバモイル、アシルアミン、スルファモイル又はスルホンアミドであり;ここで、前記アミノ、アルキル、アシル、スルホニル、スルフィニル、アルコキシ、カルバモイル、アシルアミン、スルファモイル及びスルホンアミド置換基は、任意にアミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソで置換されていてもよく、又は任意にヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ又はアシルで置換されていてもよい、炭素環又は複素環で置換されていてもよく;又は
1は、炭素環、及び任意にヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキル、アシル、スルホニル、スルフィニル、アルコキシ、カルバモイル、アシルアミン、スルファモイル、スルホンアミド、炭素環又は複素環で置換されていてもよい、複素環であり;ここで、前記アミノ、アルキル、アシル、スルホニル、スルフィニル、アルコキシ、カルバモイル、アシルアミン、スルファモイル、スルホンアミド、炭素環及び複素環置換基は、任意にアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソで置換されていてもよく、又は任意にヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ又はアシルで置換されていてもよい、炭素環又は複素環で置換されていてもよく;
2は、各々任意にヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、アルキル、アシル、スルホニル又はアルコキシで置換されていてもよい、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アシル又はアルコキシであり;
3は、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、アルキル、アシル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、炭素環又は複素環であり、ここで、各アルキル、アシル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、炭素環及び複素環は、任意にヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、アルキル、アシル、スルホニル又はアルコキシで置換されていてもよく;
4は、H又はアルキルであり;
5は、ハロゲン、アルキル又はハロアルキルであり;
mは、0〜3であり;
nは、0〜4である)、
並びにその溶媒和物及び溶媒和物が提供される。
【0013】
本発明の別の態様によれば、式IIの化合物と、担体、希釈剤又は賦形剤とを含んでなる組成物が提供される。
【0014】
本発明の他の態様によれば、本発明の化合物を調製する方法が提供される。
【発明を実施するための形態】
【0015】
「アシル」は、式−C(O)−Rで表わされるカルボニル含有置換基である。式中、Rは、H、アルキル、炭素環、複素環、炭素環置換アルキル又は複素環置換アルキルである。ここで、アルキル、アルコキシ、炭素環及び複素環は、本明細書に定義する通りである。アシル基には、アルカノイル(例:アセチル)、アロイル(例:ベンゾイル)及びヘテロアロイル(heteroaroyl)が含まれる。
【0016】
「アルキル」は、別途明示されない限り、12個以下の炭素原子を有する、分枝又は非分枝の、飽和又は不飽和(即ち、アルケニル、アルキニル)の脂肪族炭化水素基を意味する。例えば「アルキルアミノ」のように、別の用語の一部として用いられる場合、そのアルキル部分は、飽和炭化水素鎖であることが好ましいが、「アルケニルアミノ」や「アルキニルアミノ」のように不飽和炭化水素鎖も含まれる。「アルキルホスフィネート」は、−P(O)R−アルキル基を意味し、ここで、Rは、H、アルキル、炭素環アルキル又は複素環アルキルである。好ましいアルキル基の例には、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、2−メチルブチル、2,2−ジメチルプロピル、n−ヘキシル、2−メチルペンチル、2,2−ジメチルブチル、n−ヘプチル、3−ヘプチル、2−メチルヘキシル等が含まれる。「低級アルキル」、「炭素数1〜4のアルキル」及び「1〜4個の炭素原子を有するアルキル」という語は同義であり、メチル、エチル、1−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、1−ブチル、sec−ブチル又はt−ブチルを意味するものとして、相互交換可能に使用される。明示されない限り、置換アルキル基が有する置換基の数は、(好ましくは)1個でも、2個でも、3個でも、又は4個でもよく、これらの置換基は同じであっても異なっていてもよい。置換アルキル基の例としては、シアノメチル、ニトロメチル、ヒドロキシメチル、トリチルオキシメチル、プロピオニルオキシメチル、アミノメチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシプロピル、アルキルオキシカルボニルメチル、アリルオキシカルボニルアミノメチル、カルバモイルオキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、t−ブトキシメチル、アセトキシメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ヨードメチル、トリフルオロメチル、6−ヒドロキシヘキシル、2,4−ジクロロ(n−ブチル)、2−アミノ(イソプロピル)、2−カルバモイルオキシエチル等が挙げられるが、これらに限定される訳ではない。また、アルキル基は炭素環基で置換されていてもよい。例としては、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、及びシクロヘキシルメチル基、並びに、これらに対応する−エチル、−プロピル、−ブチル、−ペンチル、−ヘキシル基等が挙げられる。好ましい置換アルキルとしては、置換メチル(例えば、「置換Cn〜Cmアルキル」基と同一の置換基で置換されたメチル基等)が挙げられる。置換メチル基の例としては、ヒドロキシメチル、保護されたヒドロキシメチル(例:テトラヒドロピラニルオキシメチル)、アセトキシメチル、カルバモイルオキシメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、カルボキシメチル、ブロモメチル及びヨードメチル等の基が挙げられる。
【0017】
「アミジン」又は「アミジノ」は、−C(NH)−NRRの基を意味する。式中、各Rは独立に、H、OH、アルキル、アルコキシ、炭素環、複素環、炭素環置換アルキル又は複素環置換アルキルである。或いは、両R基が一緒になって複素環を形成する。好ましいアミジンとしては、−C(NH)−NH2基が挙げられる。
【0018】
「アミノ」は、第1級アミン(即ち、−NH2)、第2級アミン(即ち、−NRH)、及び第3級アミン(即ち、−NRR)を意味する。式中、Rは独立して、アルキル、炭素環(例:アリール)、複素環(例:ヘテロアリール)、炭素環置換アルキル(例:ベンジル)又は複素環置換アルキルである。或いは、2つのR基が、これらが結合する窒素原子と共に、複素環を形成する。具体的な第2級及び第3級アミンとしては、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、アラルキルアミン及びジアラルキルアミンが挙げられる。具体的な第2級及び第3級アミンとしては、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、フェニルアミン、ベンジルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン及びジイソプロピルアミンが挙げられる。
【0019】
本明細書で使用される「アミノ保護基」は、化合物の他の官能基に対して反応を行なう間、アミノ基をブロック又は保護するために通常用いられる基の誘導体を指す。かかる保護基の例としては、カルバメート、アミド、アルキル及びアリール基、イミン、並びに、かかる基を除去することで所望のアミン基を再生することが可能な、多数のN−ヘテロ原子誘導体が挙げられる。好ましいアミノ保護基としては、Boc、Fmoc及びCbzが挙げられる。これらの基の更なる例は、以下の文献に記載されている。T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991, chapter 7、E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, NY, 1973, Chapter 5、及び、T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, NY, 1981。「保護されたアミノ」という語は、上記のアミノ保護基の1つによって置換されたアミノ基を指す。
【0020】
「アリール」は、単独でも、他の語の一部として用いられた場合も、指定された数の炭素原子(炭素数が表示されていない場合は、14個以下の炭素原子)を有する、縮合又は非縮合の炭素環芳香族基を意味する。アリール基としては、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フェナントレニル、ナフタセニル等が挙げられる(例として、Lang’s Handbook of Chemistry (Dean, J. A., ed) 13th ed. Table 7-2 [1985] を参照)。特定の実施形態によれば、アリールはフェニルである。置換フェニル又は置換アリールは、別途明示されない限り、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル(例えば、炭素数1〜6のアルキル)、アルコキシ(例えば、炭素数1〜6のアルコキシ)、ベンジルオキシ、カルボキシ、保護されたカルボキシ、カルボキシメチル、保護されたカルボキシメチル、ヒドロキシメチル、保護されたヒドロキシメチル、アミノメチル、保護されたアミノメチル、トリフルオロメチル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ヘテロシクリル、アリール、又は他に特定される基から選択される、1、2、3、4又は5個の置換基(例えば、1〜2個、1〜3個、又は1〜4個の置換基)で置換されたフェニル基又はアリール基を意味する。これらの置換基中、1又は2以上のメチン(CH)及び/又はメチレン(CH2)基が、上に示す同様の基によって、更に置換されていてもよい。「置換されたフェニル」という語の例としては、2−クロロフェニル、2−ブロモフェニル、4−クロロフェニル、2,6−ジクロロフェニル、2,5−ジクロロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、3−クロロフェニル、3−ブロモフェニル、4−ブロモフェニル、3,4−ジブロモフェニル、3−クロロ−4−フルオロフェニル、2−フルオロフェニル等のモノ−又はジ(ハロ)フェニル基;4−ヒドロキシフェニル、3−ヒドロキシフェニル、2,4−ジヒドロキシフェニル、これらの保護されたヒドロキシ誘導体等のモノ−又はジ(ヒドロキシ)フェニル基;3−又は4−ニトロフェニル等のニトロフェニル基;例えば4−シアノフェニル等のシアノフェニル基;4−メチルフェニル、2,4−ジメチルフェニル、2−メチルフェニル、4−(イソプロピル)フェニル、4−エチルフェニル、3−(n−プロピル)フェニル等のモノ−又はジ(低級アルキル)フェニル基;例えば3,4−ジメトキシフェニル、3−メトキシ−4−ベンジルオキシフェニル、3−メトキシ−4−(1−クロロメチル)ベンジルオキシフェニル、3−エトキシフェニル、4−(イソプロポキシ)フェニル、4−(t−ブトキシ)フェニル、3−エトキシ−4−メトキシフェニル等のモノ−又はジ(アルコキシ)フェニル基;3−又は4−トリフルオロメチルフェニル;4−カルボキシフェニル等のモノ−又はジカルボキシフェニル又は(保護されたカルボキシ)フェニル基;3−(保護されたヒドロキシメチル)フェニル又は3,4−ジ(ヒドロキシメチル)フェニル等のモノ−又はジ(ヒドロキシメチル)フェニル又は(保護されたヒドロキシメチル)フェニル;2−(アミノメチル)フェニル又は2,4−(保護されたアミノメチル)フェニル等のモノ−又はジ(アミノメチル)フェニル又は(保護されたアミノメチル)フェニル;又は3−(N−メチルスルホニルアミノ))フェニル等のモノ−又はジ(N−(メチルスルホニルアミノ))フェニルが挙げられる。また、「置換されたフェニル」という語は、異なる置換基を有する2置換フェニル基(例えば、3−メチル−4−ヒドロキシフェニル、3−クロロ−4−ヒドロキシフェニル、2−メトキシ−4−ブロモフェニル、4−エチル−2−ヒドロキシフェニル、3−ヒドロキシ−4−ニトロフェニル、2−ヒドロキシ−4−クロロフェニル等)、異なる置換基を有する3置換フェニル基(例えば、3−メトキシ−4−ベンジルオキシ−6−メチルスルホニルアミノ、3−メトキシ−4−ベンジルオキシ−6−フェニルスルホニルアミノ等)、及び、異なる置換基を有する4置換フェニル基(例えば、3−メトキシ−4−ベンジルオキシ−5−メチル−6−フェニルスルホニルアミノ等)を表わす。置換フェニル基としては、2−クロロフェニル、2−アミノフェニル、2−ブロモフェニル、3−メトキシフェニル、3−エトキシフェニル、4−ベンジルオキシフェニル、4−メトキシフェニル、3−エトキシ−4−ベンジルオキシフェニル、3,4−ジエトキシフェニル、3−メトキシ−4−ベンジルオキシフェニル、3−メトキシ−4−(1−クロロメチル)ベンジルオキシ−フェニル、3−メトキシ−4−(1−クロロメチル)ベンジルオキシ−6−メチルスルホニルアミノフェニル基が挙げられる。縮合アリール環は、置換アルキル基と同様、本明細書に記載される置換基の何れか(例えば、1、2又は3個)で置換されていてもよい。
【0021】
「カルバモイル」は、一般式−C(O)N(R)2で表わされる置換基を有するアミノカルボニルを意味する。式中、Rは、H、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、炭素環、複素環、炭素環置換アルキル又はアルコキシ、又は複素環置換アルキル又はアルコキシである。ここで、アルキル、アルコキシ、炭素環及び複素環は、本明細書に定義する通りである。カルバモイル基としては、アルキルアミノカルボニル(例:エチルアミノカルボニル、Et−NH−CO−)、アリールアミノカルボニル(例:フェニルアミノカルボニル)、アラルキルアミノカルボニル(例:ベンゾイルアミノカルボニル)、複素環アミノカルボニル(例:ピペリジニルアミノカルボニル)、そして特にヘテロアリールアミノカルボニル(例:ピリジルアミノカルボニル)が挙げられる。
【0022】
「カルボシクリル(carbocyclyl)」、「炭素環式の(carbocyclic)」、「炭素環(carbocycle)」、及び「カルボシクロ(carbocyclo)」は、単独でも、カルボシクロアルキル基等の複合基内の部分として用いられた場合でも、3〜14個の炭素原子、好ましくは3〜7個の炭素原子を有する、飽和又は不飽和の、芳香族又は非芳香族の、単環、2環、又は3環式の脂肪族環を指す。好ましい飽和炭素環基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル基が挙げられる。中でもシクロプロピル及びシクロヘキシルが好ましく、最も好ましくはシクロヘキシルである。好ましい不飽和炭素環の例としては、先に定義したようなアリール基等の芳香族基が挙げられ、最も好ましくはフェニルである。「置換カルボシクリル(substituted carbocyclyl)」、「置換炭素環(substituted carbocycle)」及び「置換カルボシクロ(substituted carbocyclo)」という語は、別途明示されない限り、これらの基が「置換アルキル」基の場合と同じ置換基で置換されてなる基を意味する。
【0023】
本明細書で使用される「カルボキシ保護基」は、化合物の別の官能基に対して反応を行なう間、カルボン酸基をブロック又は保護するために通常用いられるカルボン酸基のエステル誘導体の1つを指す。かかるカルボン酸保護基の例としては、4−ニトロベンジル、4−メトキシベンジル、3,4−ジメトキシベンジル、2,4−ジメトキシベンジル、2,4,6−トリメトキシベンジル、2,4,6−トリメチルベンジル、ペンタメチルベンジル、3,4−メチレンジオキシベンジル、ベンズヒドリル、4,4’−ジメトキシベンズヒドリル、2,2’,4,4’−テトラメトキシベンズヒドリル、t−ブチル又はt−アミル等のアルキル、トリチル、4−メトキシトリチル、4,4’−ジメトキシトリチル、4,4’,4”−トリメトキシトリチル、2−フェニルプロプ−2−イル、トリメチルシリル、t−ブチルジメチルシリル、フェナシル、2,2,2−トリクロロエチル、β−(トリメチルシリル)エチル、β−(ジ(n−ブチル)メチルシリル)エチル、p−トルエンスルホニルエチル、4−ニトロベンジルスルホニルエチル、アリル、シンナミル、1−(トリメチルシリルメチル)プロプ−1−エン−3−イル、及び同様の部分が挙げられる。使用されるカルボキシ保護基の種類は特に重要ではなく、誘導体化されたカルボン酸が、その分子の他の部位に対するその後の反応条件に対して安定であるとともに、適切な時点で分子の他の部位を乱すことなく除去することが可能であればよい。特に、カルボキシ保護基を、強力な求核塩基(例えば水酸化リチウム又はNaOH等)や、高度に活性化された金属水素化物(例えばLiAlH4等)を用いた還元条件に晒さないことが重要である。(かかる過酷な除去条件は、以下に述べるアミノ保護基やヒドロキシ保護基を除去する際にも避けるべきである。)好ましいカルボン酸保護基としては、アルキル(例:メチル、エチル、t−ブチル)、アリル、ベンジル及びp−ニトロベンジル基が挙げられる。セファロスポリン、ペニシリン及びペプチドの技術分野で用いられる同様のカルボキシ保護基を用いて、カルボキシ置換基を保護することもできる。これらの基の更なる例については、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, ”Protective Groups in Organic Synthesis”, 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, N.Y., 1991, chapter 5、E. Haslam, ”Protective Groups in Organic Chemistry”, J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N.Y., 1973, Chapter 5、及び T. W. Greene, ”Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley and Sons, New York, NY, 1981, Chapter 5 に記載されている。「保護されたカルボキシ」という語は、上記のカルボキシ保護基の1つで置換されたカルボキシ置換基を指す。
【0024】
「グアニジン」は、−NH−C(NH)−NHRの基を意味する。式中、Rは、H、アルキル、炭素環、複素環、炭素環置換アルキル又は複素環置換アルキルである。具体的なグアニジン基としては、−NH−C(NH)−NH2が挙げられる。
【0025】
「複素環基(heterocyclic group)」、「複素環式の(heterocyclic)」、「複素環(heterocycle)」、「ヘテロシクリル(heterocyclyl)」又は「ヘテロシクロ(heterocyclo)」は、単独でも、ヘテロシクロアルキル基等の複合基内の部分としても、相互交換可能に用いられ、指定された原子数、通常5〜約14個の環原子を有する、単環、2環、又は3環式の、飽和又は不飽和の、芳香族(ヘテロアリール)又は非芳香族環を指す。ここで、環式原子は、炭素原子及び少なくとも1つのヘテロ原子(窒素、硫黄又は酸素)であり、好ましくは1〜4個のヘテロ原子である。「ヘテロシクロスルホニル」は、−SO2−複素環基を意味し;「ヘテロシクロスルフィニル」は、−SO−複素環基を意味する。通常、5員環は0〜2個の二重結合を有し、6員環又は7員環は0〜3個の二重結合を有する。窒素又は硫黄のヘテロ原子は、任意に酸化されていてもよく(例:SO、SO2)、任意の窒素ヘテロ原子が、4級化されていてもよい。好ましい非芳香族複素環としては、モルホリニル(モルホリノ)、ピロリジニル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、2,3−ジヒドロフラニル、2H−ピラニル、テトラヒドロピラニル、チイラニル、チエタニル、テトラヒドロチエタニル、アジリジニル、アゼチジニル、1−メチル−2−ピロリル、ピペラジニル及びピペリジニルが挙げられる。「ヘテロシクロアルキル」基は、上記定義のアルキル基に上記定義の複素環基が共有結合してなる基である。硫黄又は酸素原子と1〜3個の窒素原子とを含有する、好ましい5員複素環としては、チアゾリル、特にチアゾール−2−イル及びチアゾール−2−イルNオキシド、チアジアゾリル、特に1,3,4−チアジアゾール−5−イル及び1,2,4−チアジアゾール−5−イル、オキサゾリル、好ましくはオキサゾール−2−イル、並びにオキサジアゾリル、例えば1,3,4−オキサジアゾール−5−イル及び1,2,4−オキサジアゾール−5−イル等が挙げられる。2〜4個の窒素原子を含有する好ましい5員環式複素環としては、イミダゾリル、好ましくはイミダゾール−2−イル;トリアゾリル、好ましは1,3,4−トリアゾール−5−イル;1,2,3−トリアゾール−5−イル、1,2,4−トリアゾール−5−イル及びテトラゾリル、好ましくは1H−テトラゾール−5−イルが挙げられる。好ましいベンゾ縮合5員複素環としては、ベンゾキサゾール−2−イル、ベンズチアゾール−2−イル及びベンズイミダゾール−2−イルが挙げられる。好ましい6員複素環としては、1〜3個の窒素原子を有するとともに、任意に硫黄又は酸素原子を含んでいてもよいものが挙げられ、例えば、ピリド−2−イル、ピリド−3−イル、及びピリド−4−イル等のピリジル;好ましくはピリミド−2−イル及びピリミド−4−イル等のピリミジルであり;好ましくは1,3,4−トリアジン−2−イル及び1,3,5−トリアジン−4−イル等のトリアジニル;特にピリダジン−3−イル等のピリダジニル、並びにピラジニル等が挙げられる。ピリジンN−オキシド及びピリダジンN−オキシド及びピリジル、ピリミド−2−イル、ピリミド−4−イル、ピリダジニル及び1,3,4−トリアジン−2−イルが、好ましい基である。任意に置換されていてもよい複素環の置換基や、上に論じた5員環及び6員環系の更なる例は、W. Druckheimer 等の米国特許第4,278,793号に記載されている。
【0026】
「ヘテロアリール」は、単独でも、ヘテロアラルキル基等の複合基内の部分として用いられた場合でも、指定された原子数を有する単環、2環、又は3環式の芳香族環系であって、少なくとも1の環が、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5、6、又は7員環である基を指す。中でも、少なくとも1のヘテロ原子が窒素であることが好ましい(Lang's Handbook of Chemistry、上述)。この定義には、上記の何れかのヘテロアリール環がベンゼン環と縮合した、あらゆる2環式の基が含まれる。ヘテロ原子が窒素又は酸素であるヘテロアリールが好ましい。以下の環系は、「ヘテロアリール」という語によって示される(置換又は無置換の)ヘテロアリール基の例である:チエニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、チアジニル、オキサジニル、トリアジニル、チアジアジニル、オキサジアジニル、ジチアジニル、ジオキサジニル、オキサチアジニル、テトラジニル、チアトリアジニル、オキサトリアジニル、ジチアジアジニル、イミダゾリニル、ジヒドロピリミジル、テトラヒドロピリミジル、テトラゾロ[1,5−b]ピリダジニル及びプリニル、並びに、例えば、ベンゾキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル及びインドリル等のベンゾ縮合誘導体。特に好ましい「ヘテロアリール」の基には、以下が含まれる:1,3−チアゾール−2−イル、4−(カルボキシメチル)−5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル、4−(カルボキシメチル)−5−メチル−1,3−チアゾール−2−イルナトリウム塩、1,2,4−チアジアゾール−5−イル、3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル、1,3,4−トリアゾール−5−イル、2−メチル−1,3,4−トリアゾール−5−イル、2−ヒドロキシ−1,3,4−トリアゾール−5−イル、2−カルボキシ−4−メチル−1,3,4−トリアゾール−5−イル・ナトリウム塩、2−カルボキシ−4−メチル−1,3,4−トリアゾール−5−イル、1,3−オキサゾール−2−イル、1,3,4−オキサジアゾール−5−イル、2−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−5−イル、2−(ヒドロキシメチル)−1,3,4−オキサジアゾール−5−イル、1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、1,3,4−チアジアゾール−5−イル、2−チオール−1,3,4−チアジアゾール−5−イル,2−(メチルチオ)−1,3,4−チアジアゾール−5−イル、2−アミノ−1,3,4−チアジアゾール−5−イル、1H−テトラゾール−5−イル、1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル、1−(1−(ジメチルアミノ)エト−2−イル)−1H−テトラゾール−5−イル、1−(カルボキシメチル)−1H−テトラゾール−5−イル、1−(カルボキシメチル)−1H−テトラゾール−5−イル・ナトリウム塩、1−(メチルスルホン酸)−1H−テトラゾール−5−イル、1−(メチルスルホン酸)−1H−テトラゾール−5−イル・ナトリウム塩、2−メチル−1H−テトラゾール−5−イル、1,2,3−トリアゾール−5−イル、1−メチル−1,2,3−トリアゾール−5−イル、2−メチル−1,2,3−トリアゾール−5−イル、4−メチル−1,2,3−トリアゾール−5−イル、ピリド−2−イルN−オキシド、6−メトキシ−2−(n−オキシド)−ピリダズ−3−イル、6−ヒドロキシピリダズ−3−イル、1−メチルピリド−2−イル、1−メチルピリド−4−イル、2−ヒドロキシピリミド−4−イル、1,4,5,6−テトラヒドロ−5,6−ジオキソ−4−メチル−アズ−トリアジン−3−イル、1,4,5,6−テトラヒドロ−4−(ホルミルメチル)−5,6−ジオキソ−アズ−トリアジン−3−イル、2,5−ジヒドロ−5−オキソ−6−ヒドロキシ−アズ−トリアジン−3−イル、2,5−ジヒドロ−5−オキソ−6−ヒドロキシ−アズ−トリアジン−3−イル・ナトリウム塩、2,5−ジヒドロ−5−オキソ−6−ヒドロキシ−2−メチル−アズ−トリアジン−3−イル・ナトリウム塩、2,5−ジヒドロ−5−オキソ−6−ヒドロキシ−2−メチル−アズ−トリアジン−3−イル、2,5−ジヒドロ−5−オキソ−6−メトキシ−2−メチル−アズ−トリアジン−3−イル、2,5−ジヒドロ−5−オキソ−アズ−トリアジン−3−イル、2,5−ジヒドロ−5−オキソ−2−メチル−アズ−トリアジン−3−イル、2,5−ジヒドロ−5−オキソ−2,6−ジメチルアズ−トリアジン−3−イル、テトラゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル及び8−アミノテトラゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル。
【0027】
本明細書で使用される「ヒドロキシ保護基」は、化合物の別の官能基に対して反応を行なう際に、ヒドロキシ基をブロック又は保護するために通常用いられるヒドロキシ基の誘導体を指す。かかる保護基の例としては、テトラヒドロピラニルオキシ、ベンゾイル、アセトキシ、カルバモイルオキシ、ベンジル、及びシリルエーテル(例:TBS、TBDPS)基が挙げられる。これらの基についての更なる例は、以下に記載されている。T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991, chapters 2-3、E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, NY, 1973, Chapter 5、及び、T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, NY, 1981。「保護されたヒドロキシ」という語は、上記のヒドロキシ保護基の1つで置換されたヒドロキシ基を指す。
【0028】
「任意に置換されていてもよい」とは、別途明示されない限り、ある基が、その基について列挙される1又は2以上(例えば、0、1、2、3又は4個)の置換基で置換されていてもよいことを意味する。ここで、前記置換基は、同じであっても異なっていてもよい。ある実施形態によれば、任意に置換されていてもよい基は、1個の置換基を有する。別の実施形態によれば、任意に置換されていてもよい基は、2個の置換基を有する。別の実施形態によれば、任意に置換されていてもよい基は、3個の置換基を有する。
【0029】
「医薬的に許容可能な塩」には、酸付加塩及び塩基付加塩の両方が含まれる。「医薬的に許容可能な酸付加塩」は、生物学的効果と遊離塩基の特性を保持するとともに、生物学的又は他の理由においても望ましからぬものではない塩を指す。かかる塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸等によって、或いは、有機酸、例えば脂肪族、脂環式、芳香族、アラリファティック(araliphatic)、複素環式、炭素環式、及びスルホン酸型から選択される有機塩、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸(maloneic acid)、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、サリチル酸等によって形成される。
【0030】
「医薬的に許容可能な塩基付加塩」としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩等の無機塩基から得られるものが挙げられる。特に好ましいのは、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウムの塩である。医薬的に許容可能な非毒性の有機塩基から得られる塩としては、第1級、第2級、及び第3級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環式アミン、並びにイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、TEA、トリプロピルアミン、エタノールアミン、2−ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン(hydrabamine)、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、N−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂等の塩基性イオン交換樹脂の塩が挙げられる。特に好ましい非毒性の有機塩基としては、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、及びカフェインが挙げられる。
【0031】
「ホスフィネート」は、−P(O)R−ORを意味する。式中、各Rは独立して、H、アルキル、炭素環、複素環、カルボシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルである。具体的なホスフィネート基としては、例えば、−P(O)Me−OEt等のアルキルホスフィネート(即ち、−P(O)R−O−アルキル)が挙げられる。
【0032】
「スルファモイル」は、−SO2−N(R)2を意味する。式中、各Rは独立して、H、アルキル、炭素環、複素環、カルボシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルである。具体的なスルファモイル基としては、例えば、メチルスルファモイル(−SO2−NHMe)等のアルキルスルファモイル;フェニルスルファモイル等のアリールスルファモイル;ベンジルスルファモイル等のアラルキルスルファモイルが挙げられる。
【0033】
「スルフィド」は、−S−Rを意味する。式中、Rは、H、アルキル、炭素環、複素環、カルボシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルである。具体的なスルフィド基としては、例えば、メルカプト;メチルスルフィド(−S−Me)等のアルキルスルフィド;フェニルスルフィド等のアリールスルフィド;ベンジルスルフィド等のアラルキルスルフィドが挙げられる。
【0034】
「スルフィニル」は、−SO−R基を意味する。式中、Rは、H、アルキル、炭素環、複素環、カルボシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルである。具体的なスルフィニル基としては、例えば、メチルスルフィニル等のアルキルスルフィニル(即ち、−SO−アルキル);フェニルスルフィニル等のアリールスルフィニル(即ち、−SO−アリール);ベンジルスルフィニル等のアラルキルスルフィニルが挙げられる。
【0035】
「スルホンアミド」は、−NR−SO2−Rを意味する。式中、各Rは独立して、H、アルキル、炭素環、複素環、カルボシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、炭素環又は複素環である。具体的なスルホンアミド基としては、例えば、メチルスルホンアミド等のアルキルスルホンアミド(例えば、−NH−SO2−アルキル);フェニルスルホンアミド等のアリールスルホンアミド(即ち、−NH−SO2−アリール);ベンジルスルホンアミド等のアラルキルスルホンアミドが挙げられる。
【0036】
「スルホニル」は、−SO2−Rを意味する。式中、Rは、アルキル、炭素環、複素環、カルボシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルである。具体的なスルホニル基としては、例えば、メチルスルホニル等のアルキルスルホニル(即ち、−SO2−アルキル);フェニルスルホニル等のアリールスルホニル;ベンジルスルホニル等のアラルキルスルホニルが挙げられる。
【0037】
本明細書で使用される「及びその塩及び溶媒和物」という表現は、本発明の化合物が、塩及び溶媒和物の形態のうちの1種、又は複数種の混合物として存在してもよいことを意味する。例えば、本発明の化合物は、特定の1種類の塩又は溶媒和物の形態として、実質的に純粋であってもよく、2種類以上の塩又は溶媒和物の形態の混合物であってもよい。
【0038】
本発明は、細胞内でのヘッジホッグシグナル伝達を阻害する方法であって、前記細胞を、一般式Iに示す化合物:
【化3】

(式中、環A、環B、R1、R2、R3、R4、R5、m及びnは、ここに定義される通り)と接触させることを含んでなる方法を提供する。
【0039】
本発明の別の態様によれば、一般式(I)を有する新規な化合物が提供される。
【0040】
環Aは、0〜3個のR3で(即ち、mは0〜3)置換された炭素環又は複素環であり、R3は独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、アルキル、アシル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、炭素環又は複素環である。ここで、各アルキル、アシル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、炭素環及び複素環は、任意にヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、アルキル、アシル、スルホニル又はアルコキシで置換されていてもよい。特定の実施形態によれば、Aは、任意にアリール又はヘテロアリールで置換されていてもよい。特定の実施形態によれば、環Aは、任意に、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、チオフェン、チアゾール、イミダゾール、ピロール又はピラゾールで置換されていてもよい。特定の実施形態によれば、環Aは、ベンゼンである。
【0041】
環Bは、0〜4個のR1で(即ち、nは0〜4)置換された炭素環又は複素環であり、R1は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキル、アシル、スルホニル、スルフィニル、アルコキシ、カルバモイル、アシルアミン、スルファモイル又はスルホンアミドである。ここで、前記アミノ、アルキル、アシル、スルホニル、スルフィニル、アルコキシ、カルバモイル、アシルアミン、スルファモイル及びスルホンアミド置換基は、任意にアミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ(=O)で置換されていてもよく、或いは、任意にヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ又はアシルで置換されていてもよい、炭素環又は複素環で置換されていてもよい。
【0042】
或いは、R1は、任意にヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキル、アシル、スルホニル、スルフィニル、アルコキシ、カルバモイル、アシルアミン、スルファモイル、スルホンアミド、炭素環又は複素環で置換されていてもよい、炭素環及び複素環である。ここで、前記アミノ、アルキル、アシル、スルホニル、スルフィニル、アルコキシ、カルバモイル、アシルアミン、スルファモイル、スルホンアミド、炭素環及び複素環置換基は、任意にアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソで置換されていてもよく、又は任意にヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ又はアシルで置換されていてもよい、炭素環又は複素環で置換されていてもよい。
【0043】
ある実施形態によれば、環Bは、アリール又はヘテロアリールである。特定の実施形態によれば、環Bはベンゼンである。特定の実施形態によれば、環Bは、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピラジン、1,2,4−トリアジン、チオフェン、チアゾール、イミダゾール、ピロール又はピラゾールである。特定の実施形態によれば、環Bは、ピリジン−2−イルである。特定の実施形態によれば、環Bは、1,2,4−トリアジン−3−イルである。特定の実施形態によれば、環Bは、ピリミジン−3−イルである。特定の実施形態によれば、環Bは、ピラジン−2−イルである。特定の実施形態によれば、環Bは、1H−ピラゾール−3−イルである。特定の実施形態によれば、環Bは、チアゾール−4−イルである。
【0044】
特定の実施形態によれば、複素環は(あらゆる場合、例えば、A、B、R1、R3である場合、及び、置換基である場合に)、ヘテロ原子Nのみ、ヘテロ原子Oのみ又はヘテロ原子Sのみを有していてもよく、ヘテロ原子の組み合わせ(例えば、N及びS原子、N及びO原子、O及びS原子、又は、N、O及びS原子等)を有していてもよい。
【0045】
1は、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキル、スルホニル、スルフィニル、アルコキシ、カルバモイル、アシルアミン、スルファモイル又はスルホンアミドである。ここで、前記アミノ、アルキル、アシル、スルホニル、スルフィニル、アルコキシ、カルバモイル、アシルアミン、スルファモイル及びスルホンアミド置換基は、任意にアミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソで置換されていてもよく、又は任意にヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ又はアシルで置換されていてもよい、炭素環又は複素環で置換されていてもよい。ある実施形態によれば、R1は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルスルホニル、ハロアルキル又はアルキルスルホニルアルキルである。特定の実施形態によれば、R1は、Cl、メチル、メトキシ、メチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、CF3、ブロモメチル、メチルスルホニルメチルである。別の実施形態によれば、R1は、複素環アルキル、複素環アミノアルキルである。特定の実施形態によれば、R1は、任意にメチル又はエチルで置換されていてもよい、ピペラジニルメチル、ピペリジニルメチル、モルホリノメチルである。別の特定の実施形態によれば、R1は、4−メチルピペリジン−4−イルアミノメチルである。
【0046】
或いは、R1は、任意にヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキル、アシル、スルホニル、スルフィニル、アルコキシ、カルバモイル、アシルアミン、スルファモイル、スルホンアミド、炭素環又は複素環で置換されていてもよい、炭素環及び複素環である。ここで、前記アミノ、アルキル、アシル、スルホニル、スルフィニル、アルコキシ、カルバモイル、アシルアミン、スルファモイル、スルホンアミド、炭素環及び複素環置換基は、任意にアミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソで置換されていてもよく、又は、任意にヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ又はアシルで置換されていてもよい、炭素環又は複素環で置換されていてもよい。ある実施形態によれば、R1は、任意にアルキル、アシル又はヒドロキシアルキルで置換されていてもよい、ピペラジンである。特定の実施形態によれば、R1は、メチル、エチル、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、3−メチルブタノイル、シクロプロピルカルボニル又はヒドロキシエチルである。別の実施形態によれば、R1は、1,2,4−トリアゾール−1−イルである。別の実施形態によれば、R1は、任意にヒドロキシルで置換されていてもよい、ピペリジンである。特定の実施形態によれば、R1は、4−ヒドロキシピペリジン−1−イルである。別の実施形態によれば、R1は、モルホリノである。別の実施形態によれば、R1は、フェニルである。
【0047】
ある実施形態によれば、R1は、アルキル、ハロアルキル、アリール、複素環又はヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記アリール、複素環又はヘテロシクロアルキルは、任意に、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、アルカノイル又はヒドロキシアルキルで置換されていてもよい。ある実施形態によれば、R1は、任意にアルキル又はアルカノイルで置換されていてもよい、複素環である。ある実施形態によれば、R1は、Me、CF3、Ph、4−F−フェニル、ピペラジン−1−イル、4−メチルピペラジン−1−イル、4−エチルピペラジン−1−イル、4−アセチルピペラジン−1−イル、3,5−ジメチルピペラジン−1−イル、4−(2−ヒドロキシエチル)−ピペラジン−1−イル、(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル、(4−エチルピペラジン−1−イル)メチル、(4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル、(3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル、4−ヒドロキシピペリジン−1−イル、(ピペリジン−1−イル)メチル、(1−メチルピペリジン−4−イルアミノ)メチル、モルホリノ、(3,5−ジメチル)モルホリノ、モルホリノメチル又は1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルである。
【0048】
2は、各々任意にヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、アルキル、アシル、スルホニル又はアルコキシで置換されていてもよい、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アシル又はアルコキシである。特定の実施形態によれば、R2はHである。
【0049】
3は、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、アルキル、アシル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、炭素環又は複素環である。ここで、各アルキル、アシル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、炭素環及び複素環は、任意にヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、アルキル、アシル、スルホニル又はアルコキシで置換されていてもよい。特定の実施形態によれば、R3は、ハロゲン(例えば、F又はCl)、アルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル又は複素環である。特定の実施形態によれば、R3は、Me、F、Cl、−CH2−SO2−Me、−SO2−Me、1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル、1H−イミダゾール−1−イル、モルホリノ、チオモルホリノメチル(Sが酸化型SO2である)、1,2,3−チアジアゾール−4−イル又はN−メチル−ピペリジニルである。特定の実施形態によれば、環Aは、以下のR3基で置換されている。o−Me、m−Me、p−Me、p−F、o−F、m−F、m−F及びp−F、o−Cl、m−Cl、p−Cl、p−F及びm−Cl、p−CH2−SO2−Me、P−SO2−Me、o−Cl、p−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル、p−1H−イミダゾール−1−イル、o−モルホリノ、p−チオモルホリノメチル(Sが酸化型SO2である)、p−1,2,3−チアジアゾール−4−イル又はp−N−メチル−ピペリジニル。
【0050】
特定の実施形態によれば、mは0である。即ち、R3が存在しない。別の実施形態によれば、mは1〜3である。特定の実施形態によれば、R3は1である。
【0051】
4は何れの場合も、独立にH又はアルキルである。ある実施形態において、R4は独立に、H又はメチルである。ある実施形態によれば、R4は何れの場合もHである。別の実施形態によれば、R4は何れの場合もメチルである。
【0052】
5は、ハロゲン、アルキル又はハロアルキルである。特定の実施形態において、R5はクロロである。別の実施形態によれば、R5はフルオロである。別の実施形態によれば、R5はメチルである。別の実施形態によれば、R5はトリフルオロメチルである。
【0053】
本発明の別の態様では、一般式IIを有する化合物:
【化4】

(式中、R1、R2、R3、R4、R5、m及びnは、本明細書に定義される通りであり、
Xは、CR1又はNであり;
Yは、CR1又はNである)、
並びに、その溶媒和物及び溶媒和物が提供される。
【0054】
特定の実施形態によれば、X及びYは両方ともCR1である。特定の実施形態によれば、XがNであり、YがCR1である。特定の実施形態によれば、XがCR1であり、YがNである。別の特定実施形態によれば、X及びYは両方ともNである。
【0055】
特定の実施形態によれば、本発明の化合物は、一般式IIaを有する:
【化5】

(式中、R2、R3、R4、R5及びmは、本明細書に定義される通りであり;
6は、独立してH又はアルキルであり;
7は、H、アルキル、ヒドロキシ置換されたアルキル又はアルカノイルである)。
【0056】
特定の実施形態によれば、両方のR6が、Hである。特定の実施形態によれば、両方のR6が、メチルである。特定の実施形態によれば、R7は、Hである。特定の実施形態によれば、R7は、アセチルである。
【0057】
特定の実施形態によれば、本発明の化合物は、一般式IIbを有する:
【化6】

(式中、R2、R3、R4、R5及びmは、本明細書に定義される通りであり、R6は、独立してH又はアルキルである)。特定の実施形態によれば、R6は何れもHである。特定の実施形態によれば、R6は何れもメチルである。
【0058】
特定の実施形態によれば、本発明の化合物は、一般式IIcを有する:
【化7】

(式中、R2、R3、R4、R5及びmは、本明細書に定義される通りである)。
【0059】
特定の実施形態によれば、本発明の化合物は、一般式IIIを有する:
【化8】

(式中、R1、R2、R3、R4、R5及びmは、本明細書に定義される通りであり、R6は、H又はアルキルである)。特定の実施形態によれば、R6はHである。特定の実施形態によれば、R6は何れもメチルである。
【0060】
特定の実施形態によれば、本発明の化合物は、一般式IVを有する:
【化9】

(式中、R1、R2、R3、R4、R5及びmは、本明細書に定義される通りである)。特定の実施形態によれば、R1はアリールである。特定の実施形態によれば、R1はフェニルである。
【0061】
特定の実施形態によれば、本発明の化合物は、一般式Vを有する:
【化10】

(式中、R1、R2、R3、R4、R5、m及びnは、本明細書に定義される通りであり;R8は、H、アルキル又はハロアルキルである)。特定の実施形態によれば、R8はメチル又はCF3である。特定の実施形態によれば、nは2であり、R1はH又はClである。
【0062】
特定の実施形態によれば、本発明の化合物は、一般式VIを有する:
【化11】

(式中、R1、R2、R3、R4、R5、m及びnは、本明細書に定義される通りであり;R9は、ヘテロアリールである)。特定の実施形態によれば、R9は、1H−イミダゾール−1−イルである。特定の実施形態によれば、R9は、1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルである。
【0063】
本発明の別の態様によれば、細胞内のヘッジホッグシグナル伝達を阻害する方法であって、前記細胞を、一般式I、II、IIa〜IIc及びIII〜VIの何れか1つに示す化合物と接触させることを含んでなる方法が提供される。
【0064】
本発明の別の態様によれば、癌を治療する方法であって、有効量の一般式I、II、IIa〜IIc及びIII〜VIの何れか1つの化合物を、これを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる方法が提供される。
【0065】
本発明の別の態様によれば、哺乳動物のヘッジホッグシグナル伝達と関連する疾患又は状態を治療する方法であって、有効量の一般式I、II、IIa〜IIc及びIII〜VIの何れか1つの化合物を、哺乳動物に投与することを含んでなる方法が提供される。
【0066】
具体的な本発明の化合物を以下に挙げるが、これらに限定されるものではない。
【0067】
【化12】

【0068】
【化13】

【0069】
【化14】

【0070】
【化15】

【0071】
【化16】

【0072】
【化17】

【0073】
【化18】

【0074】
【化19】

【0075】
【化20】

【0076】
【化21】

【0077】
本発明の化合物は、市販の出発物質及び試薬から、標準的な有機合成技術を用いて調製される。当然ながら、本発明の化合物の調製に用いられる合成方法は、化合物が有する具体的な置換基に応じて異なり、また、有機合成では通例であるが、種々の保護及び脱保護処理が必要となる場合がある。本発明の化合物は、以下の一般スキーム1に従って、確立されたアミド結合形成法により、A、B及び中心環をカップリングして調製することができる。
【0078】
【化22】

【0079】
スキーム中、Zは、ハロゲン化物(クロロ等)又はヒドロキシルである。ニトロアニリン(a)が酸ハロゲン化物又はカルボン酸(b)とカップリングして中間体(c)を生じ、続いて中間体(c)が還元されてアミン(d)を生じる。次いでアミン(d)が酸ハロゲン化物又はカルボン酸(e)とカップリングして最終化合物を生じる。
【0080】
本発明の化合物は、一般的手法2に従って、別の順序で環をカップリングさせることによっても調製することができる。
【0081】
【化23】

【0082】
スキームにおいて、ニトロアニリン(b)が酸ハロゲン化物又はカルボン酸(a)とカップリングして中間体(c)を生じ、続いて中間体(c)が還元されてアミン(d)を生じる。次いでアミン(d)が酸ハロゲン化物又はカルボン酸(e)とカップリングして、最終化合物を生じる。
【0083】
本発明の化合物は、1又は2以上の不斉炭素原子を含んでいてもよい。従って、本化合物はジアステレオマー、エナンチオマー又はこれらの混合物として存在していてもよい。化合物の合成においては、ラセミ化合物、ジアステレオマー又はエナンチオマーの何れも、出発物質又は中間体として用いることができる。ジアステレオマー化合物は、クロマトグラフィー又は晶析法により分離することができる。同様に、エナンチオマー混合物は、同様の技術や、本技術分野で公知の他の技術を用いて分離することができる。不斉炭素原子は各々、R又はSの何れかの立体配置を取り得るが、これらの立体配置は何れも、本発明の範囲内にある。
【0084】
本発明には、上記化合物のプロドラッグも包含される。適切なプロドラッグとしては、公知のアミノ保護基やカルボキシ保護基等が生理学的条件下で(例えば加水分解等により)遊離して親化合物を生じるものが挙げられる。具体的なプロドラッグ群としては、アミノ、アミジノ、アミノアルキレンアミノ、イミノアルキレンアミノ又はグアニジノ基中の窒素原子が、ヒドロキシ(OH)基、アルキルカルボニル(−CO−R)基、アルコキシカルボニル(−CO−OR)基、アシルオキシアルキルアルコキシカルボニル(−CO−O−R−O−CO−R)基で置換された化合物が挙げられる。ここで、Rは、1価又は2価の基で、上記に定義される通りであるか、或いは、−C(O)−O−CP1P2−ハロアルキルの一般式を有する基である。ここで、P1及びP2は、同じであっても異なっていてもよく、H、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ハロ低級アルキル(halo lower alkyl)又はアリールである。プロドラッグ化合物は、上記の本発明の化合物を、活性化したアシル化合物と反応させて、本発明の化合物が有する窒素原子を、活性化アシル化合物のカルボニルと結合させることにより、調製することができる。適切な活性化カルボニル化合物は、好適な脱離基がカルボニル炭素に結合してなる化合物であり、例えばハロゲン化アシル、アシルアミン、アシルピリジニウム塩、アルコキシドアシル(acyl alkoxide)、そして特にアシルフェノキシド(acyl phenoxide)(例えば、p−ニトロフェノキシアシル、ジニトロフェノキシアシル、フルオロフェノキシアシル、及びジフルオロフェノキシアシル等)が含まれる。反応は通常、発熱反応であり、不活性溶媒中にて−78℃〜約50℃の低温で行なわれる。また、反応は通常、炭酸カリウム又は炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、或いはピリジン、TEA等のアミン等の有機塩基の存在下で行われる。プロドラッグの調製法の一例が、1997年4月15日に出願されたUSSN08/843,369(国際公開公報WO9846576に相当)に記載されている。この文献の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0085】
本発明の化合物は、ヘッジホッグシグナル伝達を阻害するので、ヘッジホッグシグナル伝達の異常を伴う癌の治療に有用である。かかる異常としては、例えば、PatchedがSmoothenedを抑制せず、或いは抑制が不十分である場合(Ptc機能喪失表現型)、及び/又は、Patchedによる抑制に関係なくSmoothenedが活性である場合(Smo機能獲得表現型)等が挙げられる。かかる癌の種類の例には、基底細胞癌,髄芽腫等の神経外胚葉腫瘍、髄膜腫、血管腫、膠芽腫、膵臓腺癌、扁平上皮肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、軟骨肉腫、乳癌、横紋筋肉腫、食道癌、胃癌、胆道癌、腎癌、甲状腺癌等が含まれる。本発明の化合物の投与は、他の抗ガン治療(例えば放射線療法や化学療法等)の実施の前、実施と同時、又は実施の後の何れであってもよい。適切な細胞増殖抑制(cytostatic)化学療法化合物としては以下のものが挙げられるが、これらに限定されるものではない。(i)シタラビン、フルダラビン、5−フルオロ−2’−デオキシウリジン、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素又はメトトレキセート等の抗体謝剤;(ii)ブレオマイシン等のDNA断片化剤(DNA-fragmenting agent)、(iii)クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド又はナイトロジェンマスタード等のDNA架橋剤;(iv)アドリアマイシン(ドキソルビシン)又はミトキサントロン等のインターカレート剤;(v)L−アスパラギナーゼ、シクロヘキシミド、ピューロマイシン又はジフテリア毒素等のタンパク質合成阻害剤;(vi)カンプトテシン又はトポテカン等のトポイソメラーゼI毒;(vii)エトポシド(VP−16)又はテニポシド等のトポイソメラーゼII毒;(viii)コルセミド、コルヒチン、パクリタキセル、ビンブラスチン又はビンクリスチン等の微小管標的剤(microtubule-directed agent);(ix)フラボピリドール、スタウロスポリン、STI571(CPG 57148B)又はUCN−O1(7−ヒドロキシスタウロスポリン)等のキナーゼ阻害剤;(x)チオプラチン(thioplatin)、PS−341、フェニルブチレート、ET−18−OCH3、又はファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤(L−739749、L−744832)等の種々の治験薬;ケルセチン、レスベラトロル、ピセアタンノール(piceatannol)、エピガロカテチンガレート(epigallocatechine gallate)、テアフラビン(theaflavin)、フラバノール、プロシアニジン、ベツリン酸及びこれらの誘導体等のポリフェノール;(xi)グルココルチコイド又はフェンレチニド(fenretinide)等のホルモン;(xii)タモキシフェン、フィナステリド又はLHRHアンタゴニスト等のホルオンアンタゴニスト。特定の実施形態によれば、本発明の化合物は、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソール、タキソテール及びマイトマイシンCからなる群から選択される増殖抑制化合物と共に投与される。
【0086】
本発明で使用可能な別の種類の活性化合物としては、デスレセプターと結合して、アポトーシスに対する感受性を増加させ、或いはアポトーシスを誘導する化合物が挙げられる(「デスレセプターアゴニスト」)。かかるデスレセプターのアゴニストとしては、腫瘍壊死因子α(TNF−α)、腫瘍壊死因子β(TNF−β、リンフォトキシン−α)、LT−β(リンフォトキシン−β)、TRAIL(Apo2L、DR4リガンド)、CD95(Fas、APO−1)リガンド、TRAMP(DR3、Apo−3)リガンド、DR6リガンド等のデスレセプターリガンド、並びに前記リガンドの何れかの断片及び誘導体が挙げられる。特定の実施形態によれば、デスレセプターリガンドはTNF−αである。別の特定の実施形態によれば、デスレセプターアゴニストはApo2L/TRAILである。更に、デスレセプターリガンドとしては、抗CD95抗体、抗TRAIL−R1(DR4)抗体、抗TRAIL−R2(DR5)抗体、抗TRAIL−R3抗体、抗TRAIL−R4抗体、抗DR6抗体、抗TNF−R1抗体及び抗TRAMP(DR3)抗体等の、デスレセプターに対するアゴニストとなる抗体、並びに前記抗体の断片及び誘導体が挙げられる。
【0087】
細胞のアポトーシスに対する感受性を増加させる目的で、本発明の化合物を放射線療法と併用することもできる。「放射線療法」という表現は、新形成の治療における電磁波照射又は粒子放射の使用を指す。放射線療法は、標的領域に送達された高線量放射線が、腫瘍及び正常組織の双方において再生細胞を死滅させるという原理に基づく。放射線照射計画は、通常は放射線吸収線量(rad)、時間及び分割(fractionation)によって定義されるが、この定義は癌専門医が慎重に行なう必要がある。患者が受ける放射線量は、身体の他の器官に対する腫瘍の相対的な位置や、腫瘍の拡散範囲等、種々の検討事項に応じて変化する。放射線療法剤の例は、これに限定されるものではないが、放射線療法において提供されており、本技術分野では公知である(Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, in Principles I and Practice of Oncology, 24875 (Devita et al., 4th ed., vol 1, 1993)。放射線療法における近年の進歩として、三次元原体外照射(three-dimensional conformal external beam radiation)、強度変調放射線治療(IMRT)、定位的放射線治療及び近接照射療法(組織内放射線治療)が挙げられる。近接照射療法では、放射線源をインプラント「シード(seed)」として、腫瘍の内部に直接配置する。これらの新しい治療方法によれば、より多くの放射線量を腫瘍に送達することができ、ひいては標準的な外照射による放射線治療に比べ、より高い効果が得られる。
【0088】
β線放射性核種を用いた電離放射線は、電離粒子(電子)の線エネルギー付与(LET)が穏やかでその距離も中程度(通常は組織内で数ミリメートル)であることから、放射線療法用途に最も有用であると考えられている。ガンマ線は線量が少ないが、より遠距離まで送達される。α粒子はその正反対であり、LET線量は非常に高いものの、送達距離は極端に短いことから、治療対象となる組織の細胞と密接していなければならない。更に、α放出体は通常は重金属であるので、その採り得る化学的性質には制限があり、また、治療領域からの放射性核種の漏出による危険が極めて大きい。治療する腫瘍にもよるが、本発明ではあらゆる種類の放出体を、本発明の範囲内のものとして企図する。更に、本発明には、例えば紫外線(UV)照射、高エネルギー可視光、マイクロ波放射(温熱療法)、赤外線(IR)照射及びレーザー等の種々の非電離放射線が包含される。本発明の特定の実施形態によれば、UV照射が用いられる。
【0089】
本発明の化合物は、脈管形成を阻害することから、腫瘍等の脈管形成、特に、大腸、肺、膵臓、卵巣、乳房及び神経膠腫等の固形腫瘍により媒介される疾患又は状態の治療に有用である。更に、本発明の化合物は、湿潤型加齢黄斑変性等の黄斑変性の治療に有用である。また、本発明の化合物は、クローン病、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群、喘息、器官移植拒絶、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、乾癬及び多発性硬化症等の炎症性/免疫疾患の治療に有用である。また、本発明の化合物は、脱毛剤としても有用である。
【0090】
本発明の化合物と、治療上不活性な担体、希釈剤又は賦形剤とを含有する医薬組成物又は薬物、並びに、本発明の化合物を用いて、かかる組成物及び薬物を調製する方法も、本発明に包含される。通常は、本発明の方法に用いられる本発明の化合物を、環境温度で、適切なpHで、所望の純度において、生理学的に許容可能な担体(即ち、用いられる投与量及び濃度において患者に毒性を有しない担体)と共に混合することにより、薬剤投与剤型へと製剤される。製剤のpHは、主として化合物の特定の用途及び濃度に応じて異なるが、例えば約3〜約8の間とすればよい。具体的な剤型としては、pH5の酢酸バッファーが挙げられる。本明細書で使用される化合物を、無菌剤型に製剤してもよい。前記化合物は固体組成物として保存することができるが、凍結乾燥製剤や水溶液も許容される。
【0091】
本発明の組成物は、適正な医療行為に合致する方法で製剤され、服薬され、そして投与される。これに関連して考慮すべき因子としては、治療対象となる具体的な障害、治療対象となる具体的な哺乳動物、個々の患者の臨床症状、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与計画、及び、医療従事者に公知のその他の因子が挙げられる。投与される化合物の「有効量」は、かかる検討事項によって規制されるが、ヘッジホッグ経路のシグナル伝達を低下させるのに必要な最小限の量であるか、さもなくば、ヘッジホッグシグナル伝達応答性の腫瘍のサイズ、体積又は質量を低下させるのに必要な最低限の量、又は本発明の化合物を投与しない場合の腫瘍のサイズ、体積又は質量の増大と比較して、腫瘍のサイズ、体積又は質量の増大を減少させるのに必要な最低限の量である。或いは、化合物の「有効量」は、悪性細胞の数を減少させるか、悪性細胞の数の増加速度を低下させるのに必要な量を意味する。或いは、「有効量」とは、抗ヘッジホッグ経路シグナル伝達感受性腫瘍を患う患者の生存率を増大させるのに必要な本発明の化合物の量をいう。かかる量は通常、正常細胞に対して、或いは哺乳動物の身体に対して、毒性を示す量よりも少ない量である。非悪性腫瘍の兆候に関して「有効量」とは、その非悪性腫瘍の特定の兆候又は症状の重症度を軽減するのに必要な本発明の化合物の量を意味する。
【0092】
一般的に、本発明の化合物を非経口投与する場合における、初回の医薬的有効量は、1回の投与当たり約0.01〜約100mg/kgの範囲、例えば、1日に患者の体重1kg当たり約0.1〜約20mg、例えば約0.3〜約15mg/kg/日である。錠剤及びカプセル等の経口の単位剤形は、本発明の化合物を、例えば約25〜約1000mg含有する。
【0093】
本発明の化合物は、経口、局所、経皮、非経口、皮下、直腸、腹腔内、肺内及び鼻腔内等、適切な手段で投与すればよい。局所的治療が所望される場合には、病巣内投与してもよい。非経口的な注入としては、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内又は皮下投与が挙げられる。適切な経口剤形の例としては、約25mg、50mg、100mg、250mg、又は500mgの本発明の化合物と、約90〜30mgの無水ラクトース、約5〜40mgのクロスカルメロースナトリウム(sodium croscarmellose)、約5〜30mgのポリビニルピロリドン(PVP)K30、及び約1〜10mgのステアリン酸マグネシウムとを含有する錠剤が挙げられる。まず粉末成分を混合し、次いでこれをPVPの溶液と混合する。得られた組成物を乾燥させて顆粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、通常の装置を用いて錠剤の形態へと圧縮する。エアロゾル製剤は、例えば、5〜400mgの本発明の化合物を、リン酸バッファー等の適切な緩衝溶液に溶解し、所望の場合には塩化ナトリウム等の塩等の等張化剤を添加して調製することができる。通常は溶液を(例えば0.2ミクロンフィルターを用いて)濾過し、不純物や混入物質を除去する。局所用製剤としては、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、散剤、溶液剤、ペッサリー、スプレー、エアゾール剤及びカプセル剤が挙げられる。軟膏剤及びクリーム剤は、水性又は油性の基剤を用いて、適切な増粘剤及び/又はゲル化剤及び/又は溶媒を加えて製剤することができる。かかる基剤としては、水及び/又は油(例えば、流動パラフィン、又はラッカセイ油、又はひまし油等の植物油、又はポリエチレングリコール等の溶媒等)が挙げられる。使用可能な増粘剤としては、ワセリン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、ミクロクリスタリンワックス、及び蜜ろう等が揚げられる。ローション剤は、水性又は油性の基剤を用いて製剤することができ、1又は2種類以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤又は増粘剤を含んでいてもよい。外部から塗布する散剤は、滑石、ラクトース又はデンプン等の任意の適切な粉末基剤を用いて製剤することができる。ドロップ剤は、1又は2種類以上の分散剤、安定剤又は懸濁剤を含んでなる水性又は非水性基剤を用いて製剤することができる。
【実施例】
【0094】
本発明は、以下の実施例を参照することで、より完全に理解されるであろう。但し、これらの実施例は、本発明の範囲を限定するものと理解すべきではない。ここで用いる略語は以下の通りである:
【0095】
BuOH:ブタノール;
DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン;
DMA:NN−ジメチルアセトアミド;
DMAP:4−ジメチルアミノピリジン;
DME:1,2−ジメトキシエタン;
DMF:ジメチルホルムアミド;
EDC:1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド;
HATU:O−(7−アゾベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート;
HPLC:高圧液体クロマトグラフィー;
MPLC:中圧液体クロマトグラフィー
NBS:N−ブロモスクシンイミド;
TEA:トリエチルアミン;
TASF:トリス(ジメチルアミノ)スルホニウムジフルオロトリメチルシリケート;
THF:テトラヒドロフラン;
EtOH:エタノール;
MeOH:メタノール;
μL:マイクロリットル
【0096】
試薬は何れも、別途記した場合を除き、市販のものを使用した。反応は、オーブンで乾燥させたガラス器具を用いて、窒素雰囲気下で行なった。空気及び水分に対して感受性を示す液体及び溶液は、シリンジ又はステンレス製のカニューレを用いて移送した。有機溶液は、ロータリー蒸発によって、減圧下(約15mmHg)で濃縮した。別途記した場合を除き、溶媒は何れも、市販のものを使用した。生成物のクロマトグラフィーによる精製は、Isco CombiFlash Companionと培養液を用いて達成した。反応時間はあくまでも例として提示する。反応過程は、薄層クロマトグラフィー(TLC)及び液体クロマトグラフィー−質量分析(LC−MS)で追跡した。薄層クロマトグラフィー(TLC)は、EM Scienceシリカゲル60F254プレート(250μm)で行なった。展開されたクロマトグラムの視覚化は、蛍光クエンチングにより行なった。LC−MSは、Phenomenexカラム(50×4.6mm、5μm)及びShimadzu 10AD LCを用い、3mL/分で操作して用いて取得した。Shimadzu SPD-1OA検出器を用い、214及び254nmでモニタリングした。シングル四重極型質量スペクトル分析は、Applied Biosystems製の質量分析器を用いて行なった。核磁気共鳴(NMR)スペクトルは、Varian Inovaスペクトロメーターを用い、1Hの場合は400MHzで操作して取得し、百万分率(ppm)でテトラメチルシラン(TMS)と内部参照した。1H NMRのデータは以下のように記録する。化学シフト(δ,ppm),多重度(s,一重線;bs,ブロードな一重線;d,二重線;t,三重線;q,四重線;quint,五重線;sext,六重線;hept,七重線;m,多重線:;bm,ブロードな多重線),及び積分。全ての最終生成物の構造と純度は、LC−MS、NMR、TLCのうち、少なくとも1つの手法により評価した。
【0097】
実施例1 基本手順
【0098】
1.酸塩化物とのアミド結合の形成
【化24】

アニリン(1.0当量)及びTEA又はピリジン(1.5〜2.0当量)の何れかのDMF溶液に、表記の温度において、酸塩化物(1.1当量)を加えた。この溶液を0.5〜15時間撹拌した。室温で、反応混合物を大量のEtOAcで希釈した。この混合物をNaHCO3水溶液で、次いでNaCl水溶液で洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)、濃縮した。
【0099】
2.HATUとのアミド結合の形成
【化25】

カルボン酸(1.1当量)、HATU(1.1当量)及びDIPEA(2.0当量)のDMF中の撹拌混合物(0.25〜0.5M)に、アニリン(1.0当量)を加えた。この反応物を室温で撹拌し(2〜15時間)、次いで大量のEtOAcで希釈した。この反応混合物をNaHCO3水溶液で、次いでNaCl水溶液で洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)、濃縮した。
【0100】
3.2−クロロピリジン又は2−クロロ−6−メチルピリジンへのアミンの付加
【化26】

適切なピリジン(1.0当量)のn−BuOH溶液に、第2級アミン(3−5当量)を加えた。反応混合物を密封したチューブ内で、165〜170℃で10分間から2時間加熱した。減圧下でBuOHを除去した。逆相HPLCで粗残渣を精製し、目的物を得た。
【0101】
4.ニトロベンゼン中間体の塩化スズ(II)還元
【化27】

適切なニトロベンゼン中間体(1mmol)のEtOH又はEtOAc中の撹拌溶液(0.25M)に、塩化スズ(II)(3.0当量)を数回に分けて加えた。反応物を78℃で1〜3時間加熱し、次いで室温に平衡化させた。続いて、TEA(10当量)を反応物に加えた。得られたスラリーをロータリーエバポレータで濃縮して有機溶媒を除去し、次いで大量のEtOAcに倍散させた。真空濾過により固液分離し、濾液をNaHCO3水溶液で、次いでNaCl水溶液で洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)、濃縮した。
【0102】
5.N−(3−ベンズアミド−4−クロロフェニル)−6−(ブロモメチル)ニコチンアミドへのアミンと環状アミンの付加
【化28】

200μLのN−(3−ベンズアミド−4−クロロフェニル)−6−(ブロモメチル)ニコチンアミド(0.11mmol、1.0当量)のDMSO中の撹拌溶液に、環状アミン(1.1当量)を加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、目的物を得た。
【0103】
実施例2 N−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−2−メチル−6−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド
3−ニトロ−4−クロロアニリン(Aldrich社)(11.6mmol)を、基本手順1において、2−メチル−6−(トリフルオロメチル)ニコチニルクロライド(12.7mmol)と共に用いた。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(40%EtOAc/ヘキサン)で精製し、N−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−2−メチル−6−(トリフルオロメチル)ニコチンアミドを黄褐色の固体として得た。MS(Q1)360(M)+
【0104】
実施例3 N−(3−アミノ−4−クロロフェニル)−2−メチル−6−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド
N−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−2−メチル−6−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(11.42mmol)を基本手順4において用い、N−(3−アミノ−4−クロロフェニル)−2−メチル−6−(トリフルオロメチル)ニコチンアミドを白色の固体として得た。MS(Q1)330.0(M)+
【0105】
実施例4 N−(3−ベンズアミド−4−クロロフェニル)−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド
N−(3−アミノ−4−クロロフェニル)−2−メチル−6−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(0.376mmol)を、基本手順1において、塩化ベンゾイル(0.30mmol)と共に用いた。生成物をRP−HPLCで精製し、N−(3−ベンズアミド−4−クロロフェニル)−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)ニコチンアミドを得た。MS(Q1)433.1(M)+
【0106】
実施例5 N−(4−クロロ−3−(2−クロロベンズアミド)フェニル)−2−メチル−6−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド
N−(3−アミノ−4−クロロフェニル)−2−メチル−6−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(0.182mmol)を、基本手順1において、2−クロロベンゾイルクロライド(0.228mmol)と共に用いた。生成物をRP−HPLCで精製し、N−(4−クロロ−3−(2−クロロベンズアミド)フェニル)−2−メチル−6−(トリフルオロメチル)ニコチンアミドを得た。MS(Q1)469(M)+
【0107】
実施例6 N−(4−クロロ−3−(3−クロロベンズアミド)フェニル)−2−メチル−6−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド
N−(3−アミノ−4−クロロフェニル)−2−メチル−6−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(0.182mmol)を、基本手順1において、3−クロロベンゾイルクロライド(0.228mmol)と共に用いた。生成物をRP−HPLCで精製し、N−(4−クロロ−3−(3−クロロベンズアミド)フェニル)−2−メチル−6−(トリフルオロメチル)ニコチンアミドを得た。MS(Q1)469(M)+
【0108】
実施例7 N−(4−クロロ−3−(4−クロロベンズアミド)フェニル)−2−メチル−6−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド
N−(3−アミノ−4−クロロフェニル)−2−メチル−6−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(0.182mmol)を、基本手順1において、4−クロロベンゾイルクロライド(0.228mmol)と共に用いた。生成物をRP−HPLCで精製し、N−(4−クロロ−3−(4−クロロベンズアミド)フェニル)−2−メチル−6−(トリフルオロメチル)ニコチンアミドを得た。MS(Q1)469(M)+
【0109】
実施例8 N−(4−クロロ−3−(2−フルオロベンズアミド)フェニル)−2−メチル−6−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド
N−(3−アミノ−4−クロロフェニル)−2−メチル−6−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(0.15mmol)を、基本手順2において、2−フルオロ安息香酸(0.167mmol)と共に用いた。生成物をRP−HPLCで精製し、N−(4−クロロ−3−(2−フルオロベンズアミド)フェニル)−2−メチル−6−(トリフルオロメチル)ニコチンアミドを得た。MS(Q1)452.3(M)+
【0110】
実施例9 N−(4−クロロ−3−(3−フルオロベンズアミド)フェニル)−2−メチル−6−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド
N−(3−アミノ−4−クロロフェニル)−2−メチル−6−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(0.15mmol)を、基本手順2において、3−フルオロ安息香酸(0.167mmol)と共に用いた。生成物をRP−HPLCで精製し、N−(4−クロロ−3−(3−フルオロベンズアミド)フェニル)−2−メチル−6−(トリフルオロメチル)ニコチンアミドを得た。MS(Q1)452.1(M)+
【0111】
実施例10 N−(4−クロロ−3−(4−フルオロベンズアミド)フェニル)−2−メチル−6−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド
N−(3−アミノ−4−クロロフェニル)−2−メチル−6−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(0.15mmol)を、基本手順2において、4−フルオロ安息香酸(0.167mmol)と共に用いた。生成物をRP−HPLCで精製し、N−(4−クロロ−3−(4−フルオロベンズアミド)フェニル)−2−メチル−6−(トリフルオロメチル)ニコチンアミドを得た。MS(Q1)452.0(M)+
【0112】
実施例11 N−(4−クロロ−3−(3,4−ジフルオロベンズアミド)フェニル)−2−メチル−6−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド
N−(3−アミノ−4−クロロフェニル)−2−メチル−6−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(0.15mmol)を、基本手順2において、3,4−ジフルオロ安息香酸(0.167mmol)と共に用いた。生成物をRP−HPLCで精製し、N−(4−クロロ−3−(3,4−ジフルオロベンズアミド)フェニル)−2−メチル−6−(トリフルオロメチル)ニコチンアミドを得た。MS(Q1)470.3(M)+
【0113】
実施例12 N−(4−クロロ−3−(3−クロロ−4−フルオロベンズアミド)フェニル)−2−メチル−6−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド
N−(3−アミノ−4−クロロフェニル)−2−メチル−6−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(0.15mmol)を、基本手順2において、3−クロロ−4−フルオロ安息香酸(0.167mmol)と共に用いた。生成物をRP−HPLCで精製し、N−(4−クロロ−3−(3−クロロ−4−フルオロベンズアミド)フェニル)−2−メチル−6−(トリフルオロメチル)ニコチンアミドを得た。MS(Q1)486.1(M)+
【0114】
実施例13 N−(4−クロロ−3−(2−モルホリノベンズアミド)フェニル)−2−メチル−6−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド
N−(3−アミノ−4−クロロフェニル)−2−メチル−6−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(0.15mmol)を、基本手順2において、2−モルホリノ安息香酸(0.167mmol)と共に用いた。生成物をRP−HPLCで精製し、N−(4−クロロ−3−(2−モルホリノベンズアミド)フェニル)−2−メチル−6−(トリフルオロメチル)ニコチンアミドを得た。MS(Q1)519.3(M)+
【0115】
実施例14 N−(4−クロロ−3−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド)フェニル)−2−メチル−6−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド
N−(3−アミノ−4−クロロフェニル)−2−メチル−6−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(0.15mmol)を、基本手順2において、4−(4−メチルピペラジン−1−イル)安息香酸(0.167mmol)と共に用いた。生成物をRP−HPLCで精製し、N−(4−クロロ−3−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド)フェニル)−2−メチル−6−(トリフルオロメチル)ニコチンアミドを得た。MS(Q1)532.0(M)+
【0116】
実施例15 N−(4−クロロ−3−(4−メトキシベンズアミド)フェニル)−2−メチル−6−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド
N−(3−アミノ−4−クロロフェニル)−2−メチル−6−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(0.15mmol)を、基本手順2において、4−メトキシ安息香酸(0.167mmol)と共に用いた。生成物をRP−HPLCで精製し、N−(4−クロロ−3−(4−メトキシベンズアミド)フェニル)−2−メチル−6−(トリフルオロメチル)ニコチンアミドを得た。MS(Q1)464.1(M)+
【0117】
実施例16 N−(3−(4−(1,2,3−チアジアゾール−4−イル)ベンズアミド)−4−クロロフェニル)−2−メチル−6−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド
N−(3−アミノ−4−クロロフェニル)−2−メチル−6−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(0.15mmol)を、基本手順2において、4−(1,2,3−チアジアゾ−4−イル)安息香酸(0.167mmol)と共に用いた。生成物をRP−HPLCで精製し、N−(3−(4−(1,2,3−チアジアゾール−4−イル)ベンズアミド)−4−クロロフェニル)−2−メチル−6−(トリフルオロメチル)ニコチンアミドを得た。MS(Q1)518.1(M)+
【0118】
実施例17 N−(3−(4−(1H−イミダゾール−1−イル)ベンズアミド)−4−クロロフェニル)−2−メチル−6−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド
N−(3−アミノ−4−クロロフェニル)−2−メチル−6−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(0.15mmol)を、基本手順2において、4−(1H−イミダゾール−1−イル)安息香酸(0.167mmol)と共に用いた。生成物をRP−HPLCで精製し、N−(3−(4−(1H−イミダゾール−イル)ベンズアミド)−4−クロロフェニル)−2−メチル−6−(トリフルオロメチル)ニコチンアミドを得た。MS(Q1)500.0(M)+
【0119】
実施例18 N−(3−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンズアミド)−4−クロロフェニル)−2−メチル−6−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド
N−(3−アミノ−4−クロロフェニル)−2−メチル−6−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(0.15mmol)を、基本手順2において、1H−(1,2,4−トリアゾ−1−イル)安息香酸(0.167mmol)と共に用いた。生成物をRP−HPLCで精製し、N−(3−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンズアミド)−4−クロロフェニル)−2−メチル−6−(トリフルオロメチル)ニコチンアミドを得た。MS(Q1)501.0(M)+
【0120】
実施例19 N−(2−クロロ−5−ニトロフェニル)ベンズアミド
2−クロロ−5−ニトロアニリン(Aldrich)、(10.0mmol)を、基本手順1において、塩化ベンゾイル(12.2mmol)と共に用いた。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(40%EtOAc/ヘキサン)で精製し、N−(2−クロロ−5−ニトロフェニル)ベンズアミドを褐色の固体として得た。MS(Q1)276.1(M)+
【0121】
実施例20 N−(5−アミノ−2−クロロフェニル)ベンズアミド
N−(2−クロロ−5−ニトロフェニル)ベンズアミジン(11.42mmol)を基本手順4において用い、N−(5−アミノ−2−クロロフェニル)ベンズアミドを白色の固体として得た。MS(Q1)247.1(M)+
【0122】
実施例21 N−(3−ベンズアミド−4−クロロフェニル)−6−モルホリノニコチンアミド
N−(5−アミノ−2−クロロフェニル)ベンズアミド(0.24mmol)を、基本手順2において、6−モルホリノニコチン酸(0.30mmol)と共に用いた。生成物をRP−HPLCで精製し、N−(3−ベンズアミド−4−クロロフェニル)−6−モルホリノニコチンアミドを得た。MS(Q1)437.0(M)+
【0123】
実施例22 N−(3−ベンズアミド−4−クロロフェニル)−2−メチル−4−フェニルピリミジン−5−カルボキサミド
N−(5−アミノ−2−クロロフェニル)ベンズアミド(0.24mmol)を、基本手順2において、2−メチル−4−フェニルピリミジン−5−カルボン酸(0.30mmol)と共に用いた。生成物をRP−HPLCで精製し、N−(3−ベンズアミド−4−クロロフェニル)−2−メチル−4−フェニルピリミジン−5−カルボキサミドを得た。MS(Q1)443.1(M)+
【0124】
実施例23 N−(3−ベンズアミド−4−クロロフェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
N−(5−アミノ−2−クロロフェニル)ベンズアミド(0.24mmol)を、基本手順2において、1−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.30mmol)と共に用いた。生成物をRP−HPLCで精製し、N−(3−ベンズアミド−4−クロロフェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドを得た。MS(Q1)449.1(M)+
【0125】
実施例24 N−(3−ベンズアミド−4−クロロフェニル)−4−メチル−2−フェニルピリミジン−5−カルボキサミド
N−(5−アミノ−2−クロロフェニル)ベンズアミド(0.24mmol)を、基本手順2において、4−メチル−2−フェニルピリミジン−5−カルボン酸(0.30mmol)と共に用いた。生成物をRP−HPLCで精製し、N−(3−ベンズアミド−4−クロロフェニル)−4−メチル−2−フェニルピリミジン−5−カルボキサミドを得た。MS(Q1)443.9(M)+
【0126】
実施例25 N−(3−ベンズアミド−4−クロロフェニル)−6−クロロニコチンアミド
N−(5−アミノ−2−クロロフェニル)ベンズアミド(2.0mmol)を、基本手順1において、6−クロロニコチニルクロライド(2.2mmol)と共に用いた。生成物をRP−HPLCで精製し、N−(3−ベンズアミド−4−クロロフェニル)−6−クロロニコチンアミドを得た。MS(Q1)386.0(M)+
【0127】
実施例26 N−(3−ベンズアミド−4−クロロフェニル)−6−((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)ニコチンアミド
N−(3−ベンズアミド−4−クロロフェニル)−6−クロロニコチンアミド(0.15mmol)を、基本手順3において、2,6−ジメチルピペラジン(0.77mmol)と共に用いた。生成物をRP−HPLCで精製し、N−(3−ベンズアミド−4−クロロフェニル)−6−((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)ニコチンアミドを得た。MS(Q1)464.0(M)+
【0128】
実施例27 N−(3−ベンズアミド−4−クロロフェニル)−6−(4−エチルピペラジン−1−イル)ニコチンアミド
N−(3−ベンズアミド−4−クロロフェニル)−6−クロロニコチンアミド(0.15mmol)を、基本手順3において、1−エチルピペラジン(0.77mmol)と共に用いた。生成物をRP−HPLCで精製し、N−(3−ベンズアミド−4−クロロフェニル)−6−(4−エチルピペラジン−1−イル)ニコチンアミドを得た。MS(Q1)464.0(M)+
【0129】
実施例28 N−(3−ベンズアミド−4−クロロフェニル)−6−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)ニコチンアミド
N−(3−ベンズアミド−4−クロロフェニル)−6−クロロニコチンアミド(0.15mmol)を、基本手順3において、2−ピペラジン−1−イル)エタノール(0.77mmol)と共に用いた。生成物をRP−HPLCで精製し、N−(3−ベンズアミド−4−クロロフェニル)−6−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)ニコチンアミドを得た。MS(Q1)480.1(M)+
【0130】
実施例29 N−(3−ベンズアミド−4−クロロフェニル)−6−(2,6−ジメチルモルホリノ)ニコチンアミド
N−(3−ベンズアミド−4−クロロフェニル)−6−クロロニコチンアミド(0.15mmol)を、基本手順3において、シス−2,6−ジメチルモルホリン(0.77mmol)と共に用いた。生成物をRP−HPLCで精製し、N−(3−ベンズアミド−4−クロロフェニル)−6−(2,6−ジメチルモルホリノ)ニコチンアミドを得た。MS(Q1)465.0(M)+
【0131】
実施例30 6−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−N−(3−ベンズアミド−4−クロロフェニル)ニコチンアミド
N−(3−ベンズアミド−4−クロロフェニル)−6−クロロニコチンアミド(0.15mmol)を、基本手順3において、1−アセチルピペラジン(0.77mmol)と共に用いた。生成物をRP−HPLCで精製し、6−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−N−(3−ベンズアミド−4−クロロフェニル)ニコチンアミドを得た。MS(Q1)478.0(M)+
【0132】
実施例31 N−(3−ベンズアミド−4−クロロフェニル)−6−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ニコチンアミド
N−(3−ベンズアミド−4−クロロフェニル)−6−クロロニコチンアミド(0.15mmol)を、基本手順3において、ピペリジン−4−オール(0.77mmol)と共に用いた。生成物をRP−HPLCで精製し、N−(3−ベンズアミド−4−クロロフェニル)−6−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ニコチンアミドを得た。MS(Q1)451.2(M)+
【0133】
実施例32 N−(3−ベンズアミド−4−クロロフェニル)−6−(3−メチルピペラジン−1−イル)ニコチンアミド
N−(3−ベンズアミド−4−クロロフェニル)−6−クロロニコチンアミド(0.18mmol)を、基本手順3において、2−メチルピペラジン(0.54mmol)と共に用いた。生成物をRP−HPLCで精製し、N−(3−ベンズアミド−4−クロロフェニル)−6−(3−メチルピペラジン−1−イル)ニコチンアミドを得た。MS(Q1)450.1(M)+
【0134】
実施例33 (R)−N−(3−ベンズアミド−4−クロロフェニル)−6−(3−メチルピペラジン−1−イル)ニコチンアミド
N−(3−ベンズアミド−4−クロロフェニル)−6−クロロニコチンアミド(0.18mmol)を、基本手順3において、(R)−2−メチルピペラジン(0.54mmol)と共に用いた。生成物をRP−HPLCで精製し、(R)−N−(3−ベンズアミド−4−クロロフェニル)−6−(3−メチルピペラジン−1−イル)ニコチンアミドを得た。MS(Q1)450.4(M)+
【0135】
実施例34 (S)−N−(3−ベンズアミド−4−クロロフェニル)−6−(3−メチルピペラジン−1−イル)ニコチンアミド
N−(3−ベンズアミド−4−クロロフェニル)−6−クロロニコチンアミド(0.18mmol)を、基本手順3において、(S)−2−メチルピペラジン(0.54mmol)と共に用いた。生成物をRP−HPLCで精製し、(S)−N−(3−ベンズアミド−4−クロロフェニル)−6−(3−メチルピペラジン−1−イル)ニコチンアミドを得た。MS(Q1)450.4(M)+
【0136】
実施例35 N−(3−ベンズアミド−4−クロロフェニル)−6−(ピペラジン−1−イル)ニコチンアミド
N−(3−ベンズアミド−4−クロロフェニル)−6−クロロニコチンアミド(0.15mmol)を、基本手順3において、Boc−ピペラジン(0.77mmol)と共に用いた。生成物をRP−HPLCで精製し、TFAで脱保護して、N−(3−ベンズアミド−4−クロロフェニル)−6−(ピペラジン−1−イル)ニコチンアミドを得た。MS(Q1)451.2(M)+
【0137】
実施例36 N−(3−ベンズアミド−4−クロロフェニル)−6−クロロ−2−メチルニコチンアミド
N−(5−アミノ−2−クロロフェニル)ベンズアミド(2.0mmol)を、基本手順1において、6−クロロ−2−メチルニコチニルクロライド(2.2mmol)と共に用いた。生成物をRP−HPLCで精製し、N−(3−ベンズアミド−4−クロロフェニル)−6−クロロ−2−メチルニコチンアミドを得た。MS(Q1)401.0(M)+
【0138】
実施例37 N−(3−ベンズアミド−4−クロロフェニル)−6−((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)−2−メチルニコチンアミド
N−(3−ベンズアミド−4−クロロフェニル)−6−クロロ−2−メチルニコチンアミド(0.15mmol)を、基本手順3において、シス−2,6−ジメチルピペラジン(0.77mmol)と共に用いた。生成物をRP−HPLCで精製し、N−(3−ベンズアミド−4−クロロフェニル)−6−((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)−2−メチルニコチンアミドを得た。MS(Q1)464.0(M)+
【0139】
実施例38 N−(3−ベンズアミド−4−クロロフェニル)−6−(ブロモメチル)ニコチンアミド
N−(5−アミノ−2−クロロフェニル)ベンズアミド(1.0mmol)を、基本手順2において、6−(ブロモメチル)ニコチン酸(21.1mmol)と共に用い、N−(3−ベンズアミド−4−クロロフェニル)−6−(ブロモメチル)ニコチンアミドを得た。MS(Q1)444.0(M)+
【0140】
実施例39 N−(3−ベンズアミド−4−クロロフェニル)−6−(モルホリノメチル)ニコチンアミド
N−(3−ベンズアミド−4−クロロフェニル)−6−(ブロモメチル)ニコチンアミド(0.11mmol)を、基本手順5において、モルホリン(0.12mmol)と共に用いた。生成物をRP−HPLCで精製し、N−(3−ベンズアミド−4−クロロフェニル)−6−(モルホリノメチル)ニコチンアミドを得た。MS(Q1)450.0(M)+
【0141】
実施例40 N−(3−ベンズアミド−4−クロロフェニル)−6−(ピペリジン−1−イルメチル)ニコチンアミド
N−(3−ベンズアミド−4−クロロフェニル)−6−(ブロモメチル)ニコチンアミド(0.11mmol)を、基本手順5において、ピペリジン(0.12mmol)と共に用いた。生成物をRP−HPLCで精製し、N−(3−ベンズアミド−4−クロロフェニル)−6−(ピペリジン−1−イルメチル)ニコチンアミドを得た。MS(Q1)448.1(M)+
【0142】
実施例41 N−(3−ベンズアミド−4−クロロフェニル)−6−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ニコチンアミド
N−(3−ベンズアミド−4−クロロフェニル)−6−(ブロモメチル)ニコチンアミド(0.11mmol)を、基本手順5において、1−メチルピペラジン(0.12mmol)と共に用いた。生成物をRP−HPLCで精製し、N−(3−ベンズアミド−4−クロロフェニル)−6−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)ニコチンアミドを得た。MS(Q1)464.0(M)+
【0143】
実施例42 N−(3−ベンズアミド−4−クロロフェニル)−2−フェニルチアゾール−4−カルボキサミド
N−(5−アミノ−2−クロロフェニル)ベンズアミド(0.20mmol)を、基本手順2において、2−フェニルチアゾール−4−カルボン酸(0.25mmol)と共に用いた。生成物をRP−HPLCで精製し、N−(3−ベンズアミド−4−クロロフェニル)−2−フェニルチアゾール−4−カルボキサミドを得た。MS(Q1)434.0(M)+
【0144】
実施例43 N−(2−クロロ−5−ニトロフェニル)ニコチンアミド
ニコチニルクロライド(31.87mmol)と共に2−クロロ−5−ニトロアニリン(Aldrich、28.97mmol)を、基本手順1において、用いた。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(40%EtOAc/ヘキサン)で精製し、N−(2−クロロ−5−ニトロフェニル)ニコチンアミドが褐色の固体として得た。MS(Q1)278.1(M)+
【0145】
実施例44 N−(5−アミノ−2−クロロフェニル)ニコチンアミド
N−(2−クロロ−5−ニトロフェニル)ニコチンアミド(18.0mmol)を基本手順4において用い、N−(5−アミノ−2−クロロフェニル)ニコチンアミドを白色の固体として得た。MS(Q1)248.1(M)+
【0146】
実施例45 N−(2−クロロ−5−(2−クロロ−4−(メチルスルホニル)ベンズアミド)フェニル)ニコチンアミド
N−(5−アミノ−2−クロロフェニル)ニコチンアミド(0.40mmol)を、基本手順2において、2−クロロ−4−(メチルスルホニル)安息香酸(0.48mmol)と共に用いた。生成物をRP−HPLCで精製し、N−(2−クロロ−4−(メチルスルホニル)ベンズアミド)フェニル)ニコチンアミドを得た。MS(Q1)464.0(M)+
【0147】
実施例46 N−(2−クロロ−5−ニトロフェニル)−4−フルオロベンズアミド
2−クロロ−5−ニトロアニリン(Aldrich、28.97mmol)を、基本手順1において、4−フルオロベンゾイルクロライド(31.87mmol)と共に用いた。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(40%EtOAc/ヘキサン)で精製し、N−(2−クロロ−5−ニトロフェニル)フルオロベンズアミドを褐色の固体として得た。MS(Q1)294.0(M)+
【0148】
実施例47 N−(5−アミノ−2−クロロフェニル)−4−フルオロベンズアミド
N−(2−クロロ−5−ニトロフェニル)フルオロベンズアミド(18.0mmol)を基本手順4において用い、N−(5−アミノ−2−クロロフェニル)−4−フルオロベンズアミドを白色の固体として得た。MS(Q1)265.0(M)+
【0149】
実施例48 6−クロロ−N−(4−クロロ−3−(4−フルオロベンズアミド)フェニル)ニコチンアミド
N−(5−アミノ−2−クロロフェニル)−4−フルオロベンズアミド(1.5mmol)を、基本手順1において、6−クロロニコチニルクロライド(1.6mmol)と共に用いた。生成物をRP−HPLCで精製し、6−クロロ−N−(4−クロロ−3−(4−フルオロベンズアミド)フェニル)ニコチンアミドを得た。MS(Q1)404.0(M)+
【0150】
実施例49 N−(4−クロロ−3−(4−フルオロベンズアミド)フェニル)−6−((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)ニコチンアミド
6−クロロ−N−(4−クロロ−3−(4−フルオロベンズアミド)フェニル)ニコチンアミド(0.15mmol)を、基本手順3において、シス−2,6−ジメチルピペラジン(0.77mmol)と共に用いた。生成物をRP−HPLCで精製し、N−(4−フルオロベンズアミド)フェニル)−6−((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)ニコチンアミドを得た。MS(Q1)482.3(M)+
【0151】
実施例50 N−(4−クロロ−3−(4−フルオロベンズアミド)フェニル)−6−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ニコチンアミド
6−クロロ−N−(4−クロロ−3−(4−フルオロベンズアミド)フェニル)ニコチンアミド(0.17mmol)を、基本手順3において、1−ヒドロキシピペリジン(0.868mmol)と共に用いた。生成物をRP−HPLCで精製し、N−(4−クロロ−3−(4−フルオロベンズアミド)フェニル)−6−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ニコチンアミドを得た。MS(Q1)469.1(M)+
【0152】
実施例51 6−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−N−(4−クロロ−3−(4−フルオロベンズアミド)フェニル)ニコチンアミド
6−クロロ−N−(4−クロロ−3−(4−フルオロベンズアミド)フェニル)ニコチンアミド(0.17mmol)を、基本手順3において、1−アセチルピペラジン(0.868mmol)と共に用いた。生成物をRP−HPLCで精製し、6−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−N−(4−クロロ−3−(4−フルオロベンズアミド)フェニル)ニコチンアミドを得た。MS(Q1)495.0(M)+
【0153】
実施例52 6−(4−メチルスルホニルピペラジン−1−イル−N−(4−クロロ−3−(4−フルオロベンズアミド)フェニルニコチンアミド
N−(4−クロロ−3−(4−フルオロベンズアミド)フェニル)−6−(ピペラジン−1−イル)ニコチンアミド(0.182mmol)を、基本手順1において、メタンスルホニルクロライド(0.20mmol)と共に用いた。生成物をRP−HPLCで精製し、6−(4−メチルスルホニルピペラジン−1−イル−N−(4−クロロ−3−(4−フルオロベンズアミド)フェニルニコチンアミドを得た。MS(Q1)532.3(M)+
【0154】
実施例53 N−(3−(4−フルオロベンズアミド)−4−クロロフェニル)−6−(4−プロピオニルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−カルボキサミド
N−(4−クロロ−3−(4−フルオロベンズアミド)フェニル)−6−(ピペラジン−1−イル)ニコチンアミド(0.182mmol)を、基本手順1において、プロピオン酸クロライド(0.20mmol)と共に用いた。生成物をRP−HPLCで精製し、N−(3−(4−フルオロベンズアミド)−4−クロロフェニル)−6−(4−プロピオニルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−カルボキサミドを得た。MS(Q1)510.3(M)+
【0155】
実施例54 6−(4−(3−メチルブタノイル)ピペラジン−1−イル)−N−(3−(4−フルオロベンズアミド)−4−クロロフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド
N−(4−クロロ−3−(4−フルオロベンズアミド)フェニル)−6−(ピペラジン−1−イル)ニコチンアミド(0.182mmol)を、基本手順1において、イソバレリルクロライド(0.20mmol)と共に用いた。生成物をRP−HPLCで精製し、6−(4−(3−メチルブタノイル)ピペラジン−1−イル)−N−(3−(4−フルオロベンズアミド)−4−クロロフェニル)ピリジン−3−カルボキサミドを得た。MS(Q1)538.5(M)+
【0156】
実施例55 N−(3−(4−フルオロベンズアミド)−4−クロロフェニル)−6−(4−シクロプロピルカルボニルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−カルボキサミド
N−(4−クロロ−3−(4−フルオロベンズアミド)フェニル)−6−(ピペラジン−1−イル)ニコチンアミド(0.182mmol)を、基本手順1において、塩化シクロプロピル(0.20mmol)と共に用いた。生成物をRP−HPLCで精製し、N−(3−(4−フルオロベンズアミド)−4−クロロフェニル)−6−(4−シクロプロピルカルボニルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−カルボキサミドを得た。MS(Q1)522.3(M)+
【0157】
実施例56 N−(4−クロロ−3−(4−フルオロベンズアミド)フェニル)−6−(4−エチルピペラジン−1−イル)ニコチンアミド
6−クロロ−N−(4−クロロ−3−(4−フルオロベンズアミド)フェニル)ニコチンアミド(0.17mmol)を、基本手順3において、1−エチルピペラジン(0.868mmol)と共に用いた。生成物をRP−HPLCで精製し、N−(4−クロロ−3−(4−フルオロベンズアミド)フェニル)−6−(4−エチルピペラジン−1−イル)ニコチンアミドを得た。MS(Q1)482.3(M)+
【0158】
実施例57 N−(4−クロロ−3−(4−フルオロベンズアミド)フェニル)−6−(ピペラジン−1−イル)ニコチンアミド
6−クロロ−N−(4−クロロ−3−(4−フルオロベンズアミド)フェニル)ニコチンアミド(0.17mmol)を、基本手順3において、Boc−ピペラジン(0.868mmol)と共に用いた。生成物をTFA処理で脱保護して、RP−HPLCで精製し、N−(4−クロロ−3−(4−フルオロベンズアミド)フェニル)−6−(ピペラジン−1−イル)ニコチンアミドを得た。MS(Q1)554.0(M)+
【0159】
実施例58 N−(4−クロロ−3−(4−フルオロベンズアミド)フェニル)−6−(3−メチルピペラジン−1−イル)ニコチンアミド
6−クロロ−N−(4−クロロ−3−(4−フルオロベンズアミド)フェニル)ニコチンアミド(0.18mmol)を、基本手順3において、2−メチルピペラジン(0.54mmol)と共に用いた。生成物をRP−HPLCで精製し、N−(4−クロロ−3−(4−フルオロベンズアミド)フェニル)−6−(3−メチルピペラジン−1−イル)ニコチンアミドを得た。MS(Q1)468.3(M)+
【0160】
実施例59 (R)−N−(4−クロロ−3−(4−フルオロベンズアミド)フェニル)−6−(3−メチルピペラジン−1−イル)ニコチンアミド
6−クロロ−N−(4−クロロ−3−(4−フルオロベンズアミド)フェニル)ニコチンアミド(0.18mmol)を、基本手順3において、(R)−2−メチルピペラジン(0.54mmol)と共に用いた。生成物をRP−HPLCで精製し、(R)−N−(4−クロロ−3−(4−フルオロベンズアミド)フェニル)−6−(3−メチルピペラジン−1−イル)ニコチンアミドを得た。MS(Q1)468.0(M)+
【0161】
実施例60 (S)−N−(4−クロロ−3−(4−フルオロベンズアミド)フェニル)−6−(3−メチルピペラジン−1−イル)ニコチンアミド
6−クロロ−N−(4−クロロ−3−(4−フルオロベンズアミド)フェニル)ニコチンアミド(0.18mmol)を、基本手順3において、(S)−2−メチルピペラジン(0.54mmol)と共に用いた。生成物をRP−HPLCで精製し、(S)−N−(4−クロロ−3−(4−フルオロベンズアミド)フェニル)−6−(3−メチルピペラジン−1−イル)ニコチンアミドを得た。MS(Q1)468.3(M)+
【0162】
実施例61 6−クロロ−N−(4−クロロ−3−(4−フルオロベンズアミド)フェニル)−2−メチルニコチンアミド
N−(5−アミノ−2−クロロフェニル)−4−フルオロベンズアミド(0.29mmol)を、基本手順1において、6−クロロ−2−メチルニコチニルクロライド(0.29mmol)と共に用いた。生成物をRP−HPLCで精製し、6−クロロ−N−(4−クロロ−3−(4−フルオロベンズアミド)フェニル)−2−メチルニコチンアミドを得た。MS(Q1)418.0(M)+
【0163】
実施例62 N−(4−クロロ−3−(4−フルオロベンズアミド)フェニル)−6−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−2−メチルニコチンアミド
6−クロロ−N−(4−クロロ−3−(4−フルオロベンズアミド)フェニル)−2−メチルニコチンアミド(0.17mmol)を、基本手順3において、1−ヒドロキシピペリジン(0.868mmol)と共に用いた。生成物をRP−HPLCで精製し、N−(4−クロロ−3−(4−フルオロベンズアミド)フェニル)−6−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−2−メチルニコチンアミドを得た。MS(Q1)500.0(M)+
【0164】
実施例63 N−(4−クロロ−3−(4−フルオロベンズアミド)フェニル)−6−(3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)−2−メチルニコチンアミド
6−クロロ−N−(4−クロロ−3−(4−フルオロベンズアミド)フェニル)−2−メチルニコチンアミド(0.15mmol)を、基本手順3において、シス−2,6−ジメチルピペラジン(0.77mmol)と共に用いた。生成物をRP−HPLCで精製し、N−(4−フルオロベンズアミド)フェニル)−6−(3S−,5R)−3−5−ジメチルピペラジン−1−イル)−2−メチルニコチンアミドを得た。MS(Q1)496.0(M)+
【0165】
実施例64 6−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−N−(4−クロロ−3−(4−フルオロベンズアミド)フェニル)−2−メチルニコチンアミド
6−クロロ−N−(4−クロロ−3−(4−フルオロベンズアミド)フェニル)−2−メチルニコチンアミド(0.17mmol)を、基本手順3において、1−アセチルピペラジン(0.868mmol)と共に用いた。生成物をRP−HPLCで精製し、6−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−N−(4−クロロ−3−(4−フルオロベンズアミド)フェニル)−2−メチルニコチンアミドを得た。MS(Q1)510.1(M)+
【0166】
実施例65 N−(2−クロロ−5−(4−(メチルスルホニルメチル)ベンズアミド)フェニル)ニコチンアミド
N−(5−アミノ−2−クロロフェニル)ニコチンアミド(0.36mmol)を、基本手順2において、4−(メチルスルホニルメチル)安息香酸(0.36mmol)と共に用いた。生成物をRP−HPLCで精製し、N−(2−クロロ−5−(4−(メチルスルホニル)ベンズアミド)フェニル)ニコチンアミドを得た。MS(Q1)464.0(M)+
【0167】
実施例66 3−クロロ−N−(2−クロロ−5−ニトロフェニル)ベンズアミド
2−クロロ−5−ニトロアニリン(Aldrich、25.7mmol)を、基本手順1において、3−クロロベンゾイルクロライド(26.5mmol)と共に用いた。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(40%EtOAc/ヘキサン)で精製し、3−クロロ−N−(2−クロロ−5−ニトロフェニル)ベンズアミドが褐色の固体として得た。MS(Q1)294.0(M)+
【0168】
実施例67 N−(5−アミノ−2−クロロフェニル)−3−クロロベンズアミド
3−クロロ−N−(2−クロロ−5−ニトロフェニル)ベンズアミド(18.0mmol)を基本手順4において用い、N−(5−アミノ−2−クロロフェニル)−3−クロロベンズアミドを白色の固体として得た。MS(Q1)281.0(M)+
【0169】
実施例68 N−(5−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンズアミド)−2−クロロフェニル)−3−クロロベンズアミド
N−(5−アミノ−2−クロロフェニル)−3−クロロベンズアミド(0.25mmol)を、基本手順2において、4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)安息香酸(0.29mmol)と共に用いた。生成物をRP−HPLCで精製し、N−(5−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンズアミド)−2−クロロフェニル)−3−クロロベンズアミドを得た。MS(Q1)453.3(M)+
【0170】
実施例69 6−クロロ−N−(4−クロロ−3−(3−クロロベンズアミド)フェニル)ニコチンアミド
N−(5−アミノ−2−クロロフェニル)−3−クロロベンズアミド(1.15mmol)を、基本手順1において、6−クロロニコチニルクロライド(1.26mmol)と共に用いた。生成物をRP−HPLCで精製し、6−クロロ−N−(4−クロロ−3−(3−クロロベンズアミド)フェニル)ニコチンアミドを得た。MS(Q1)420.0(M)+
【0171】
実施例70 N−(4−クロロ−3−(3−クロロベンズアミド)フェニル)−6−((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)ニコチンアミド
6−クロロ−N−(4−クロロ−3−(3−クロロベンズアミド)フェニル)ニコチンアミド(0.16mmol)を、基本手順3において、シス−2,6−ジメチルピペラジン(0.83mmol)と共に用いた。生成物をRP−HPLCで精製し、N−(4−クロロ−3−(3−クロロベンズアミド)フェニル)−6−((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)ニコチンアミドを得た。MS(Q1)498.0(M)+
【0172】
実施例71 N−(4−クロロ−3−(3−クロロベンズアミド)フェニル)−6−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ニコチンアミド
6−クロロ−N−(4−クロロ−3−(3−クロロベンズアミド)フェニル)ニコチンアミド(0.16mmol)を、基本手順3において、1−ヒドロキシピペリジン(0.83mmol)と共に用いた。生成物をRP−HPLCで精製し、N−(4−クロロ−3−(3−クロロベンズアミド)フェニル)−6−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ニコチンアミドを得た。MS(Q1)485.4(M)+
【0173】
実施例72 6−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−N−(4−クロロ−3−(3−クロロベンズアミド)フェニル)ニコチンアミド
6−クロロ−N−(4−クロロ−3−(3−クロロベンズアミド)フェニル)ニコチンアミド(0.16mmol)を、基本手順3において、1−アセチルピペラジン(0.83mmol)と共に用いた。生成物をRP−HPLCで精製し、6−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−N−(4−クロロ−3−(3−クロロベンズアミド)フェニル)ニコチンアミドを得た。MS(Q1)512.0(M)+
【0174】
実施例73 N−(4−クロロ−3−(3−クロロベンズアミド)フェニル)−6−(4−エチルピペラジン−1−イル)ニコチンアミド
6−クロロ−N−(4−クロロ−3−(3−クロロベンズアミド)フェニル)ニコチンアミド(0.16mmol)を、基本手順3において、1−エチルピペラジン(0.83mmol)と共に用いた。生成物をRP−HPLCで精製し、N−(4−クロロ−3−(3−クロロベンズアミド)フェニル)−6−(4−エチルピペラジン−1−イル)ニコチンアミドを得た。MS(Q1)498.1(M)+
【0175】
実施例74 N−(4−クロロ−3−(3−クロロベンズアミド)フェニル)−6−(ピペラジン−1−イル)ニコチンアミド
6−クロロ−N−(4−クロロ−3−(3−クロロベンズアミド)フェニル)ニコチンアミド(0.16mmol)を、基本手順3において、Boc−ピペラジン(0.868mmol)と共に用いた。生成物をTFA処理により脱保護して、RP−HPLCで精製し、N−(4−クロロ−3−(3−クロロベンズアミド)フェニル)−6−(ピペラジン−1−イル)ニコチンアミドを得た。MS(Q1)470.1(M)+
【0176】
実施例75 N−(4−クロロ−3−(3−クロロベンズアミド)フェニル)−6−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)ニコチンアミド
6−クロロ−N−(4−クロロ−3−(3−クロロベンズアミド)フェニル)ニコチンアミド(0.143mmol)を、基本手順3において、2−(ピペラジン−1−イル)エタノール(0.71mmol)と共に用いた。生成物をRP−HPLCで精製し、N−(4−クロロ−3−(3−クロロベンズアミド)フェニル)−6−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)ニコチンアミドを得た。MS(Q1)498.0(M)+
【0177】
実施例76 6−(ブロモメチル)−N−(4−クロロ−3−(3−クロロベンズアミド)フェニル)ニコチンアミド
N−(5−アミノ−2−クロロフェニル)−3−クロロベンズアミド(1.0mmol)を、基本手順2において、6−(ブロモメチル)ニコチン酸(2.1mmol)と共に用い、6−(ブロモメチル)−N−(4−クロロ−3−(3−クロロベンズアミド)フェニル)ニコチンアミドを得た。MS(Q1)478.1(M)+
【0178】
実施例77 N−(4−クロロ−3−(3−クロロベンズアミド)フェニル)−6−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)ニコチンアミド
6−(ブロモメチル)−N−(4−クロロ−3−(3−クロロベンズアミド)フェニル)ニコチンアミド(0.2mmol)を、基本手順5において、1−エチルピペラジン(0.4mmol)と共に用いた。生成物をRP−HPLCで精製し、N−(4−クロロ−3−(3−クロロベンズアミド)フェニル)−6−(4−エチルピペラジン−1−イル)メチルニコチンアミドを得た。MS(Q1)512.2(M)+
【0179】
実施例78 N−(4−クロロ−3−(3−クロロベンズアミド)フェニル)−6−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ニコチンアミド
6−(ブロモメチル)−N−(4−クロロ−3−(3−クロロベンズアミド)フェニル)ニコチンアミド(0.2mmol)を、基本手順5において、1−メチルピペラジン(0.4mmol)と共に用いた。生成物をRP−HPLCで精製し、N−(4−クロロ−3−(3−クロロベンズアミド)フェニル)−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)メチルニコチンアミドを得た。MS(Q1)498.1(M)+
【0180】
実施例79 N−(4−クロロ−3−(3−クロロベンズアミド)フェニル)−6−((1−メチルピペリジン−4−イルアミノ)メチル)ニコチンアミド
6−(ブロモメチル)−N−(4−クロロ−3−(3−クロロベンズアミド)フェニル)ニコチンアミド(0.2mmol)を、基本手順5において、1−メチルピペリジン−4−アミン(0.4mmol)と共に用いた。生成物をRP−HPLCで精製し、N−(4−クロロ−3−(3−クロロベンズアミド)フェニル)−6−((1−メチルピペリジン−4−イルアミノ)メチル)ニコチンアミドを得た。MS(Q1)512.3(M)+
【0181】
実施例80 6−((4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル)−N−(4−クロロ−3−(3−クロロベンズアミド)フェニル)ニコチンアミド
6−(ブロモメチル)−N−(4−クロロ−3−(3−クロロベンズアミド)フェニル)ニコチンアミド(0.2mmol)を、基本手順5において、1−アセチルピペラジン(0.4mmol)と共に用いた。生成物をRP−HPLCで精製し、6−((4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル)−N−(4−クロロ−3−(3−クロロベンズアミド)フェニル)ニコチンアミドを得た。MS(Q1)526.0(M)+
【0182】
実施例81 N−(4−クロロ−3−(3−クロロベンズアミド)フェニル)−6−(((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)ニコチンアミド
6−(ブロモメチル)−N−(4−クロロ−3−(3−クロロベンズアミド)フェニル)ニコチンアミド(0.2mmol)を、基本手順5において、シス−2,6−ジメチルピペラジン(0.4mmol)と共に用いた。生成物をRP−HPLCで精製し、N−(4−クロロ−3−(3−クロロベンズアミド)フェニル)−6−(((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)ニコチンアミドを得た。MS(Q1)512.3(M)+
【0183】
実施例82 6−クロロ−N−(4−クロロ−3−(3−クロロベンズアミド)フェニル)−2−メチルニコチンアミド
N−(5−アミノ−2−クロロフェニル)−3−クロロベンズアミド(0.29mmol)を、基本手順2において、6−クロロ−2−メチルニコチン酸(0.29mmol)と共に用いた。生成物をRP−HPLCで精製し、6−クロロ−N−(4−クロロ−3−(3−クロロベンズアミド)フェニル)−2−メチルニコチンアミドを得た。MS(Q1)434.0(M)+
【0184】
実施例83 N−(4−クロロ−3−(3−クロロベンズアミド)フェニル)−6−((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)−2−メチルニコチンアミド
6−クロロ−N−(4−クロロ−3−(3−クロロベンズアミド)フェニル)−2−メチルニコチンアミド(0.14mmol)を、基本手順3において、シス−2,6−ジメチルピペラジン(0.70mmol)と共に用いた。生成物をRP−HPLCで精製し、N−(4−クロロ−3−(3−クロロベンズアミド)フェニル)−6−((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)−2−メチルニコチンアミドを得た。MS(Q1)512.0(M)+
【0185】
実施例84 N−(4−クロロ−3−(3−クロロベンズアミド)フェニル)−6−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−2−メチルニコチンアミド
6−クロロ−N−(4−クロロ−3−(3−クロロベンズアミド)フェニル)−2−メチルニコチンアミド(0.16mmol)を、基本手順3において、1−ヒドロキシピペリジン(0.83mmol)と共に用いた。生成物をRP−HPLCで精製し、N−(4−クロロ−3−(3−クロロベンズアミド)フェニル)−6−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−2−メチルニコチンアミドを得た。MS(Q1)499.1(M)+
【0186】
実施例85 6−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−N−(4−クロロ−3−(3−クロロベンズアミド)フェニル)−2−メチルニコチンアミド
6−クロロ−N−(4−クロロ−3−(3−クロロベンズアミド)フェニル)−2−メチルニコチンアミド(0.16mmol)を、基本手順3において、1−アセチルピペラジン(0.83mmol)と共に用いた。生成物をRP−HPLCで精製し、6−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−N−(4−クロロ−3−(3−クロロベンズアミド)フェニル)−2−メチルニコチンアミドを得た。MS(Q1)526.1(M)+
【0187】
実施例86 6−クロロ−N−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)ニコチンアミド
3−ニトロ−4−クロロアニリン(Aldrich、23.18mmol)を、基本手順1において、6−クロロニコチニルクロライド(46.36mmol)と共に用いた。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(40%EtOAc/ヘキサン)で精製し、6−クロロ−N−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)ニコチンアミドが黄褐色の固体として得た。MS(Q1)312.0(M)+
【0188】
実施例87 6−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−N−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)ニコチンアミド
6−クロロ−N−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)ニコチンアミド(1.6mmol)を、基本手順3において、1−アセチルピペラジン(4.8mmol)と共に用い、6−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−N−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)ニコチンアミドを得た。MS(Q1)404.4(M)+
【0189】
実施例88 6−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−N−(3−アミノ−4−クロロフェニル)ニコチンアミド
6−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−N−(4−クロロ−3−ニトロフェニル))ニコチンアミド(2.47mmol)を基本手順4において用い、6−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−N−(3−アミノ−4−クロロフェニル)ニコチンアミドが白色の固体として得た。MS(Q1)374.1(M)+
【0190】
実施例89 6−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−N−(4−クロロ−3−(2−クロロベンズアミド)フェニル)ニコチンアミド
6−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−N−(3−アミノ−4−クロロフェニル))ニコチンアミド(0.18mmol)を、基本手順2において、2−クロロ安息香酸(0.26mmol)と共に用いた。生成物をRP−HPLCで精製し、6−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−N−(4−クロロ−3−(2−クロロベンズアミド)フェニル)ニコチンアミドを得た。MS(Q1)512.3(M)+
【0191】
実施例90 6−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−N−(4−クロロ−3−(2−フルオロベンズアミド)フェニル)ニコチンアミド
6−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−N−(3−アミノ−4−クロロフェニル))ニコチンアミド(0.18mmol)を、基本手順2において、2−フルオロ安息香酸(0.26mmol)と共に用いた。生成物をRP−HPLCで精製し、6−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−N−(4−クロロ−3−(2−フルオロベンズアミド)フェニル)ニコチンアミドを得た。MS(Q1)496.1(M)+
【0192】
実施例91 N−(3−アミノ−4−クロロフェニル)−6−クロロニコチンアミド
6−クロロ−N−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)ニコチンアミド(0.18mmol)を基本手順4において用い、N−(3−アミノ−4−クロロフェニル)−6−クロロニコチンアミドが白色の固体として得た。MS(Q1)282.1(M)+
【0193】
実施例92 6−クロロ−N−(4−クロロ−3−(3−フルオロベンズアミド)フェニル)ニコチンアミド
N−(3−アミノ−4−クロロフェニル)−6−クロロニコチンアミド(0.16mmol)を、基本手順2において、3−フルオロ安息香酸(0.83mmol)と共に用いた。生成物をRP−HPLCで精製し、6−クロロ−N−(4−クロロ−3−(3−フルオロベンズアミド)フェニル)ニコチンアミドを得た。MS(Q1)404.3(M)+
【0194】
実施例93 N−(4−クロロ−3−(3−フルオロベンズアミド)フェニル)−6−((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)ニコチンアミド
6−クロロ−N−(4−クロロ−3−(3−フルオロベンズアミド)フェニル)ニコチンアミド(0.117mmol)を、基本手順3において、2,6−ジメチルピペラジン(0.35mmol)と共に用いた。生成物をRP−HPLCで精製し、N−(4−クロロ−3−(3−フルオロベンズアミド)フェニル)−6−((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)ニコチンアミドを得た。MS(Q1)482.1(M)+
【0195】
実施例94 N−(4−クロロ−3−(3−フルオロベンズアミド)フェニル)−6−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ニコチンアミド
6−クロロ−N−(4−クロロ−3−(3−フルオロベンズアミド)フェニル)ニコチンアミド(0.117mmol)を、基本手順3において、1−ヒドロキシピペリジン(0.35mmol)と共に用いた。生成物をRP−HPLCで精製し、N−(4−クロロ−3−(3−フルオロベンズアミド)フェニル)−6−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ニコチンアミドを得た。MS(Q1)469.0(M)+
【0196】
実施例95 6−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−N−(4−クロロ−3−(3−フルオロベンズアミド)フェニル)ニコチンアミド
6−クロロ−N−(4−クロロ−3−(3−フルオロベンズアミド)フェニル)ニコチンアミド(0.117mmol)を、基本手順3において、1−アセチルピペラジン(0.35mmol)と共に用いた。生成物をRP−HPLCで精製し、6−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−N−(3−フルオロ−3−(3−クロロベンズアミド)フェニル)ニコチンアミドを得た。MS(Q1)496.1(M)+
【0197】
実施例96 6−クロロ−N−(4−クロロ−3−(2−フルオロベンズアミド)フェニル)ニコチンアミド
N−(3−アミノ−4−クロロフェニル)−6−クロロニコチンアミド(0.16mmol)を、基本手順2において、2−フルオロ安息香酸(0.83mmol)と共に用いた。生成物をRP−HPLCで精製し、6−クロロ−N−(4−クロロ−3−(2−フルオロベンズアミド)フェニル)ニコチンアミドを得た。MS(Q1)404.3(M)+
【0198】
実施例97 N−(4−クロロ−3−(2−フルオロベンズアミド)フェニル)−6−((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)ニコチンアミド
6−クロロ−N−(4−クロロ−3−(2−フルオロベンズアミド)フェニル)ニコチンアミド(0.177mmol)を、基本手順3において、2,6−ジメチルピペラジン(0.70mmol)と共に用いた。生成物をRP−HPLCで精製し、N−(4−クロロ−3−(2−フルオロベンズアミド)フェニル)−6−((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)ニコチンアミドを得た。MS(Q1)482.1(M)+
【0199】
実施例98 N−(4−クロロ−3−(2−フルオロベンズアミド)フェニル)−6−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ニコチンアミド
6−クロロ−N−(4−クロロ−3−(2−フルオロベンズアミド)フェニル)ニコチンアミド(0.177mmol)を、基本手順3において、1−ヒドロキシピペリジン(0.70mmol)と共に用いた。生成物をRP−HPLCで精製し、N−(4−クロロ−3−(3−フルオロベンズアミド)フェニル)−6−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ニコチンアミドを得た。MS(Q1)469.0(M)+
【0200】
実施例99 6−クロロ−N−(4−クロロ−3−(4−クロロベンズアミド)フェニル)ニコチンアミド
N−(3−アミノ−4−クロロフェニル)−6−クロロニコチンアミド(0.71mmol)を、基本手順2において、4−クロロ安息香酸(0.78mmol)と共に用いた。生成物をRP−HPLCで精製し、6−クロロ−N−(4−クロロ−3−(4−クロロベンズアミド)フェニル)ニコチンアミドを得た。MS(Q1)419.8(M)+
【0201】
実施例100 N−(4−クロロ−3−(4−クロロベンズアミド)フェニル)−6−((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)ニコチンアミド
6−クロロ−N−(4−クロロ−3−(4−クロロベンズアミド)フェニル)ニコチンアミド(0.19mmol)を、基本手順3において、シス−2,6−ジメチルピペラジン(0.57mmol)と共に用いた。生成物をRP−HPLCで精製し、N−(4−クロロ−3−(4−クロロベンズアミド)フェニル)−6−((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)ニコチンアミドを得た。MS(Q1)498.0(M)+
【0202】
実施例101 N−(4−クロロ−3−(4−クロロベンズアミド)フェニル)−6−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−ニコチンアミド
6−クロロ−N−(4−クロロ−3−(4−クロロベンズアミド)フェニル)ニコチンアミド(0.19mmol)を、基本手順3において、1−ヒドロキシピペリジン(0.57mmol)と共に用いた。生成物をRP−HPLCで精製し、N−(4−クロロ−3−(4−クロロベンズアミド)フェニル)−6−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−ニコチンアミドを得た。MS(Q1)485.4(M)+
【0203】
実施例102 6−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−N−(4−クロロ−3−(4−クロロベンズアミド)フェニル)ニコチンアミド
6−クロロ−N−(4−クロロ−3−(4−クロロベンズアミド)フェニル)ニコチンアミド(0.16mmol)を、基本手順3において、1−アセチルピペラジン(0.83mmol)と共に用いた。生成物をRP−HPLCで精製し、6−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−N−(4−クロロ−3−(4−クロロベンズアミド)フェニル)ニコチンアミドを得た。MS(Q1)512.3(M)+
【0204】
実施例103 6−クロロ−N−(4−クロロ−3−(2−クロロベンズアミド)フェニル)ニコチンアミド
N−(3−アミノ−4−クロロフェニル)−6−クロロニコチンアミド(0.2mmol)を、基本手順2において、2−クロロ安息香酸(0.8mmol)と共に用いた。生成物をRP−HPLCで精製し、6−クロロ−N−(4−クロロ−3−(2−クロロベンズアミド)フェニル)ニコチンアミドを得た。MS(Q1)419.8(M)+
【0205】
実施例104 N−(4−クロロ−3−(2−クロロベンズアミド)フェニル)−6−((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)ニコチンアミド
6−クロロ−N−(4−クロロ−3−(2−クロロベンズアミド)フェニル)ニコチンアミド(0.2mmol)を、基本手順3において、シス−2,6−ジメチルピペラジン(0.8mmol)と共に用いた。生成物をRP−HPLCで精製し、N−(4−クロロ−3−(2−クロロベンズアミド)フェニル)−6−((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)ニコチンアミドを得た。MS(Q1)498.1(M)+
【0206】
実施例105 N−(4−クロロ−3−(2−クロロベンズアミド)フェニル)−6−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ニコチンアミド
6−クロロ−N−(4−クロロ−3−(2−クロロベンズアミド)フェニル)ニコチンアミド(0.2mmol)を、基本手順3において、1−ヒドロキシピペリジン(0.8mmol)と共に用いた。生成物をRP−HPLCで精製し、N−(4−クロロ−3−(2−クロロベンズアミド)フェニル)−6−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ニコチンアミドを得た。MS(Q1)485.1(M)+
【0207】
実施例106 6−クロロ−N−(4−クロロ−3−(4−メチルベンズアミド)フェニル)ニコチンアミド
N−(3−アミノ−4−クロロフェニル)−6−クロロニコチンアミド(0.71mmol)を、基本手順2において、4−メチル安息香酸(0.78mmol)と共に用いた。生成物をRP−HPLCで精製し、6−クロロ−N−(4−クロロ−3−(4−メチルベンズアミド)フェニル)ニコチンアミドを得た。MS(Q1)400.1(M)+
【0208】
実施例107 N−(4−クロロ−3−(4−メチルベンズアミド)フェニル)−6−((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)ニコチンアミド
6−クロロ−N−(4−クロロ−3−(4−メチルベンズアミド)フェニル)ニコチンアミド(0.19mmol)を、基本手順3において、シス−2,6−ジメチルピペラジン(0.57mmol)と共に用いた。生成物をRP−HPLCで精製し、N−(4−クロロ−3−(4−メチルベンズアミド)フェニル)−6−((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)ニコチンアミドを得た。MS(Q1)478.3(M)+
【0209】
実施例108 N−(4−クロロ−3−(4−メチルベンズアミド)フェニル)−6−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−ニコチンアミド
6−クロロ−N−(4−クロロ−3−(4−クロロベンズアミド)フェニル)ニコチンアミド(0.18mmol)を、基本手順3において、1−ヒドロキシピペリジン(0.54mmol)と共に用いた。生成物をRP−HPLCで精製し、N−(4−クロロ−3−(4−メチルベンズアミド)フェニル)−6−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)− ニコチンアミドを得た。MS(Q1)465.3(M)+
【0210】
実施例109 6−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−N−(4−クロロ−3−(4−メチルベンズアミド)フェニル)ニコチンアミド
6−クロロ−N−(4−クロロ−3−(4−メチルベンズアミド)フェニル)ニコチンアミド(0.16mmol)を、基本手順3において、1−アセチルピペラジン(0.83mmol)と共に用いた。生成物をRP−HPLCで精製し、6−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−N−(4−クロロ−3−(4−メチルベンズアミド)フェニル)ニコチンアミドを得た。MS(Q1)492.3(M)+
【0211】
実施例110 6−クロロ−N−(4−クロロ−3−(2−メチルベンズアミド)フェニル)ニコチンアミド
N−(3−アミノ−4−クロロフェニル)−6−クロロニコチンアミド(0.71mmol)を、基本手順2において、2−メチル安息香酸(0.78mmol)と共に用いた。生成物をRP−HPLCで精製し、6−クロロ−N−(4−クロロ−3−(2−メチルベンズアミド)フェニル)ニコチンアミドを得た。MS(Q1)400.1(M)+
【0212】
実施例111 N−(4−クロロ−3−(2−メチルベンズアミド)フェニル)−6−((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)ニコチンアミド
6−クロロ−N−(4−クロロ−3−(2−メチルベンズアミド)フェニル)ニコチンアミド(0.186mmol)を、基本手順3において、シス−2,6−ジメチルピペラジン(0.744mmol)と共に用いた。生成物をRP−HPLCで精製し、N−(4−クロロ−3−(2−メチルベンズアミド)フェニル)−6−((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)ニコチンアミドを得た。MS(Q1)478.3(M)+
【0213】
実施例112 N−(4−クロロ−3−(2−メチルベンズアミド)フェニル)−6−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ニコチンアミド
6−クロロ−N−(4−クロロ−3−(2−メチルベンズアミド)フェニル)ニコチンアミド(0.18mmol)を、基本手順3において、1−ヒドロキシピペリジン(0.54mmol)と共に用いた。生成物をRP−HPLCで精製し、N−(4−クロロ−3−(2−メチルベンズアミド)フェニル)−6−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ニコチンアミドを得た。MS(Q1)465.3(M)+
【0214】
実施例113 6−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−N−(4−クロロ−3−(2−メチルベンズアミド)フェニル)ニコチンアミド
6−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−N−(3−アミノ−4−クロロフェニル)ニコチンアミド(0.18mmol)を、基本手順2において、2−メチル安息香酸(0.26mmol)と共に用いた。生成物をRP−HPLCで精製し、N−(3−(2−メチルベンズアミド)−4−クロロフェニル)−6−(4−アセチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−カルボキサミドを得た。MS(Q1)492.0(M)+
【0215】
実施例114 6−クロロ−N−(4−クロロ−3−(3−メチルベンズアミド)フェニル)ニコチンアミド
N−(3−アミノ−4−クロロフェニル)−6−クロロニコチンアミド(0.71mmol)を、基本手順2において、3−メチル安息香酸(0.78mmol)と共に用いた。生成物をRP−HPLCで精製し、6−クロロ−N−(4−クロロ−3−(3−メチルベンズアミド)フェニル)ニコチンアミドを得た。MS(Q1)400.1(M)+
【0216】
実施例115 N−(4−クロロ−3−(3−メチルベンズアミド)フェニル)−6−((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)ニコチンアミド
6−クロロ−N−(4−クロロ−3−(3−メチルベンズアミド)フェニル)ニコチンアミド(0.186mmol)を、基本手順3において、シス−2,6−ジメチルピペラジン(0.744mmol)と共に用いた。生成物をRP−HPLCで精製し、N−(4−クロロ−3−(3−メチルベンズアミド)フェニル)−6−((3S,5R)−3−5−ジメチルピペラジン−1−イル)ニコチンアミドを得た。MS(Q1)478.3(M)+
【0217】
実施例116 N−(4−クロロ−3−(3−メチルベンズアミド)フェニル)−6−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ニコチンアミド
6−クロロ−N−(4−クロロ−3−(3−クロロベンズアミド)フェニル)ニコチンアミド(0.18mmol)を、基本手順3において、1−ヒドロキシピペリジン(0.54mmol)と共に用いた。生成物をRP−HPLCで精製し、N−(4−クロロ−3−(3−メチルベンズアミド)フェニル)−6−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ニコチンアミドを得た。MS(Q1)465.3(M)+
【0218】
実施例117 6−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−N−(4−クロロ−3−(3−メチルベンズアミド)フェニル)ニコチンアミド
6−クロロ−N−(4−クロロ−3−(3−メチルベンズアミド)フェニル)ニコチンアミド(0.16mmol)を、基本手順3において、1−アセチルピペラジン(0.83mmol)と共に用いた。生成物をRP−HPLCで精製し、6−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−N−(4−クロロ−3−(3−メチルベンズアミド)フェニル)ニコチンアミドを得た。MS(Q1)492.3(M)+
【0219】
実施例118 ヘッジホッグシグナル伝達の阻害アッセイ
マウスレポーターセルライン− 10T1/2−GliLuc[S12]細胞(セルラインC3H10T1/2 ATCC #CCL−226から誘導);マウス胚性線維芽細胞);増殖培地:10%ウシ胎児血清(FBS)、10units/mLのペニシリン、100μg/mLのストレプトマイシン、2mMのグルタミン、及び10mMのHEPESを補充したダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)。
【0220】
ヒトレポーターセルライン− HEPM−GliLuc[MZ24]細胞(HEPM、ヒト胚性口蓋間葉ATCC #CRL−1486から誘導);増殖培地:10〜20%ウシ胎児血清(FBS)、10units/mLのペニシリン、100μg/mLのストレプトマイシン、2mMのグルタミン、及び10mMのHEPESを補充したpH7.2の最小基本培地(MEM;Earle塩含有)。
【0221】
Sonic ヘッジホッグ − N末端にオクチル基が付加した組換えヒトSHhの抱合体。
【0222】
マイクロタイタープレート(MTP) − ルシフェラーゼアッセイの場合、細胞を96ウェルのMTP(無色、平坦底、透明)に播種する。
【0223】
ルシフェラーゼアッセイ用培地−0.5%FBS、10units/mLのペニシリン、100μg/mLのストレプトマイシン、2mMのグルタミン、及び10mMのHEPESを補充したpH7.2のDMEM。
【0224】
PBS/Ca/Mgミックス−0.5mMのCaCl2及び1mMのMgCl2を補充したリン酸緩衝食塩水(PBS)。
【0225】
アッセイの手順
ヘッジホッグ応答性Gliプロモーターにより駆動されるルシフェラーゼレポーター遺伝子を遺伝子操作により導入したS12及びMZ24細胞を、組織培養ディッシュ上で、増殖培地中にて37℃、5%CO2で維持した。細胞培養は3〜4日毎に、ほぼコンフルエントになった時点で継代した。(S12は1:20〜1:40;MZ24は1:3〜1:10)。細胞を回収して増殖培地で希釈し、1ウェル当たり、100μl当たり10,000〜20,000個の細胞(S12)、又は20,000〜30,000個の細胞(MZ24)がマイクロタイタープレートに播種できるようにした。細胞を37℃、5%CO2で更に24〜48時間インキュベートした。
【0226】
24〜48時間のインキュベーション後、マイクロタイタープレート中の増殖培地を、0.1〜0.3μg/mlの(S12)又は0.5〜1.0μg/ml(MZ24)のSonic ヘッジホッグ−オクチル抱合体、及び、試験化合物含有又は不含のルシフェラーゼアッセイ用培地(1ウェル当たり100μl)と交換した。細胞を更に24時間インキュベートした。
【0227】
次いで、マイクロタイタープレートをルシフェラーゼレポーター遺伝子アッセイ用キット(LucLite(商標))に供したが、製造元の手順に対して以下の変更を加えた。即ち、培地を除去し、純粋な溶解バッファーの代わりにPBS/Ca/Mg:溶解バッファーを1:1で用いて基質を再構築した。簡潔に述べると、PBS/Ca/Mgを溶解バッファーと1:1で混合し、10mLを(1000アッセイキットの)各基質バイアルに加えた。次いで、マイクロタイタープレートからアッセイ用培地を捨て、この基質ミックスのうち100μlを各ウェルに加えた。プレートを室温で20〜30分間インキュベートし、次いでルシフェラーゼレポーター遺伝子の相対発現レベルを表す相対発光量(Relative Light Units)(RLUS)を、Topcount reader(Packard)又はAnalyst reader(Molecular Devices)を用いて測定した。本アッセイで試験した本発明の化合物は、レポーターセルラインにてGli発現の低下を示し、ヘッジホッグ経路のシグナル伝達の阻害が示された。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
細胞内のヘッジホッグ(hedgehog)シグナル伝達を阻害する方法であって、
前記細胞を、一般式Iの化合物:
【化1】

(式中、
環Aは、炭素環又は複素環であり;
環Bは、炭素環又は複素環であり;
1は、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキル、アシル、スルホニル、スルフィニル、アルコキシ、カルバモイル、アシルアミン、スルファモイル又はスルホンアミドであり;ここで、前記アミノ、アルキル、アシル、スルホニル、スルフィニル、アルコキシ、カルバモイル、アシルアミン、スルファモイル及びスルホンアミド置換基は、任意にアミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソで置換されていてもよく、又は、任意にヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ又はアシルで置換されていてもよい、炭素環又は複素環で置換されていてもよく;又は
1は、任意にヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキル、アシル、スルホニル、スルフィニル、アルコキシ、カルバモイル、アシルアミン、スルファモイル、スルホンアミド、炭素環又は複素環で置換されていてもよい、炭素環及び複素環であり;ここで、前記アミノ、アルキル、アシル、スルホニル、スルフィニル、アルコキシ、カルバモイル、アシルアミン、スルファモイル、スルホンアミド、炭素環及び複素環置換基は、任意にアミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソで置換されていてもよく、又は任意にヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ又はアシルで置換されていてもよい、炭素環又は複素環で置換されていてもよく;
2は、各々任意にヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、アルキル、アシル、スルホニル又はアルコキシで置換されていてもよい、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アシル又はアルコキシであり;
3は、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、アルキル、アシル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、炭素環又は複素環であり、ここで、各アルキル、アシル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、炭素環及び複素環は、任意にヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、アルキル、アシル、スルホニル又はアルコキシで置換されていてもよく;
4は、H又はアルキルであり;
5は、ハロゲン、アルキル又はハロアルキルであり;
mは、0〜3であり;
nは、0〜4である)、
並びにその塩及び溶媒和物と接触させることを含んでなる方法。
【請求項2】
5がクロロである、請求項1記載の方法。
【請求項3】
環Aが任意にベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、チオフェン、チアゾール、イミダゾール、ピロール又はピラゾールで置換されていてもよい、請求項1記載の方法。
【請求項4】
環Aがベンゼンである、請求項1記載の方法。
【請求項5】
環Bがアリール又はヘテロアリールである、請求項1記載の方法。
【請求項6】
環Bが、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピラジン、1,2,4−トリアジン、チオフェン、チアゾール、イミダゾール、ピロール又はピラゾールである、請求項1記載の方法。
【請求項7】
1が、アルキル、ハロアルキル、アリール、複素環又はヘテロシクロアルキルであり、前記アリール、複素環及びヘテロシクロアルキルが、任意にヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アルカノイル又はヒドロキシアルキルで置換されていてもよい、請求項1記載の方法。
【請求項8】
1が、Me、CF3、Ph、4−F−フェニル、ピペラジン−1−イル、4−メチルピペラジン−1−イル、4−エチルピペラジン−1−イル、4−アセチルピペラジン−1−イル、3,5−ジメチルピペラジン−1−イル、4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル、(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル、(4−エチルピペラジン−1−イル)メチル、(4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル、(3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル、4−ヒドロキシピペリジン−1−イル、(ピペリジン−1−イル)メチル、(1−メチルピペリジン−4−イルアミノ)メチル、モルホリノ、(3,5−ジメチル)モルホリノ、モルホリノメチル又は1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルである、請求項1記載の方法。
【請求項9】
2がHである、請求項1記載の方法。
【請求項10】
特定の態様において、R3が、ハロゲン、アルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル又は複素環である、請求項1記載の方法。
【請求項11】
3が、Me、F、Cl、−CH2−SO2−Me、−SO2−Me、1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル、1H−イミダゾール−1−イル、モルホリノ、チオモルホリノメチル(Sが酸化型SO2である)、1,2,3−チアジアゾール−4−イル又はN−メチルピペリジニルである、請求項1記載の方法。
【請求項12】
4基が何れもHである、請求項1記載の方法。
【請求項13】
哺乳動物におけるヘッジホッグ(hedgehog)シグナル伝達と関連する疾患又は状態を治療する方法であって、
有効量の一般式Iの化合物:
【化2】

(式中、
環Aは、炭素環又は複素環であり;
環Bは、炭素環又は複素環であり;
1は、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキル、アシル、スルホニル、スルフィニル、アルコキシ、カルバモイル、アシルアミン、スルファモイル又はスルホンアミドであり;ここで、前記アミノ、アルキル、アシル、スルホニル、スルフィニル、アルコキシ、カルバモイル、アシルアミン、スルファモイル及びスルホンアミド置換基は、任意にアミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソで置換されていてもよく、又は任意にヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ又はアシルで置換されていてもよい、炭素環又は複素環で置換されていてもよく;又は
1は、任意にヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキル、アシル、スルホニル、スルフィニル、アルコキシ、カルバモイル、アシルアミン、スルファモイル、スルホンアミド、炭素環又は複素環で置換されていてもよい、炭素環及び複素環であり;ここで、前記アミノ、アルキル、アシル、スルホニル、スルフィニル、アルコキシ、カルバモイル、アシルアミン、スルファモイル、スルホンアミド、炭素環及び複素環置換基は、任意にアミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソで置換されていてもよく、又は任意にヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ又はアシルで置換されていてもよい、炭素環又は複素環で置換されていてもよく;
2は、各々任意にヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、アルキル、アシル、スルホニル又はアルコキシで置換されていてもよい、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アシル又はアルコキシであり;
3は、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、アルキル、アシル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、炭素環又は複素環であり、ここで、各アルキル、アシル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、炭素環及び複素環は、任意にヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、アルキル、アシル、スルホニル又はアルコキシで置換されていてもよく;
4は、H又はアルキルであり;
5は、ハロゲン、アルキル又はハロアルキルであり;
mは、0〜3であり;
nは、0〜4である)
並びにその塩及び溶媒和物を、前記哺乳動物に投与することを含んでなる方法。
【請求項14】
5がクロロである、請求項13記載の方法。
【請求項15】
環Aが、任意にベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、チオフェン、チアゾール、イミダゾール、ピロール又はピラゾールで置換されていてもよい、請求項13記載の方法。
【請求項16】
環Aがベンゼンである、請求項13記載の方法。
【請求項17】
環Bがアリール又はヘテロアリールである、請求項13記載の方法。
【請求項18】
環Bがピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピラジン、1,2,4−トリアジン、チオフェン、チアゾール、イミダゾール、ピロール又はピラゾールである、請求項13記載の方法。
【請求項19】
1が、アルキル、ハロアルキル、アリール、複素環又はヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記アリール、複素環及びヘテロシクロアルキルが、任意にヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アルカノイル又はヒドロキシアルキルで置換されていてもよい、請求項13記載の方法。
【請求項20】
1が、Me、CF3、Ph、4−F−フェニル、ピペラジン−1−イル、4−メチルピペラジン−1−イル、4−エチルピペラジン−1−イル、4−アセチルピペラジン−1−イル、3,5−ジメチルピペラジン−1−イル、4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル、(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル、(4−エチルピペラジン−1−イル)メチル、(4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル、(3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル、4−ヒドロキシピペリジン−1−イル、(ピペリジン−1−イル)メチル、(1−メチルピペリジン−4−イルアミノ)メチル、モルホリノ、(3,5−ジメチル)モルホリノ、モルホリノメチル又は1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルである、請求項1記載の方法。
【請求項21】
2がHである、請求項1記載の方法。
【請求項22】
特定の態様において、R3が、ハロゲン、アルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル又は複素環である、請求項1記載の方法。
【請求項23】
3が、Me、F、Cl、−CH2−SO2−Me、−SO2−Me、1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル、1H−イミダゾール−1−イル、モルホリノ、チオモルホリノメチル(Sが酸化型SO2である)、1,2,3−チアジアゾール−4−イル又はN−メチルピペリジニルである、請求項1記載の方法。
【請求項24】
4基が何れもHである、請求項1記載の方法。
【請求項25】
前記疾患又は状態が癌である、請求項13記載の方法。
【請求項26】
前記疾患又は状態が、基底細胞癌、髄芽腫、髄膜腫、血管腫、膠芽腫、膵臓腺癌、扁平上皮肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、軟骨肉腫、乳癌、横紋筋肉腫、食道癌、胃癌、胆道癌、腎癌又は甲状腺癌である、請求項13記載の方法。
【請求項27】
一般式IIの化合物:
【化3】

(式中、
Xは、CR1又はNであり;
Yは、CR1又はNであり;
1は、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキル、アシル、スルホニル、スルフィニル、アルコキシ、カルバモイル、アシルアミン、スルファモイル又はスルホンアミドであり;ここで、前記アミノ、アルキル、アシル、スルホニル、スルフィニル、アルコキシ、カルバモイル、アシルアミン、スルファモイル及びスルホンアミド置換基は、任意にアミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソで置換されていてもよく、又は任意にヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ又はアシルで置換されていてもよい、炭素環又は複素環で置換されていてもよく;又は
1は、炭素環、及び任意にヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキル、アシル、スルホニル、スルフィニル、アルコキシ、カルバモイル、アシルアミン、スルファモイル、スルホンアミド、炭素環又は複素環で置換されていてもよい、複素環であり;ここで、前記アミノ、アルキル、アシル、スルホニル、スルフィニル、アルコキシ、カルバモイル、アシルアミン、スルファモイル、スルホンアミド、炭素環及び複素環置換基は、任意にアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソで置換されていてもよく、又は任意にヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ又はアシルで置換されていてもよい、炭素環又は複素環で置換されていてもよく;
2は、各々任意にヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、アルキル、アシル、スルホニル又はアルコキシで置換されていてもよい、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アシル又はアルコキシであり;
3は、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、アルキル、アシル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、炭素環又は複素環であり、ここで、各アルキル、アシル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、炭素環及び複素環は、任意にヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、アルキル、アシル、スルホニル又はアルコキシで置換されていてもよく;
4は、H又はアルキルであり;
5は、ハロゲン、アルキル又はハロアルキルであり;
mは、0〜3であり;
nは、0〜4である)、
並びにその溶媒和物及び溶媒和物。
【請求項28】
哺乳動物の癌を治療する方法であって、有効量の請求項28記載の化合物を前記哺乳動物に投与することを含んでなる方法。
【請求項29】
前記癌が、基底細胞癌、髄芽腫、膵臓腺癌、小細胞肺癌、乳癌、横紋筋肉腫、食道癌、胃癌、胆道癌である、請求項29記載の方法。
【請求項30】
哺乳動物において脈管形成を阻害する方法であって、有効量の請求項29記載の化合物を前記哺乳動物に投与することを含んでなる方法。
【請求項31】
細胞におけるヘッジホッグ経路のシグナル伝達を阻害する方法であって、前記細胞を有効量の請求項29記載の化合物と接触させることを含んでなる方法。
【請求項32】
N−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−2−メチル−6−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド;
N−(3−アミノ−4−クロロフェニル)−2−メチル−6−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド;
N−(3−ベンズアミド−4−クロロフェニル)−4−メチル−6−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド;
N−(4−クロロ−3−(2−クロロベンズアミド)フェニル)−2−メチル−6−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド;
N−(4−クロロ−3−(3−クロロベンズアミド)フェニル)−2−メチル−6−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド;
N−(4−クロロ−3−(4−クロロベンズアミド)フェニル)−2−メチル−6−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド;
N−(4−クロロ−3−(2−フルオロベンズアミド)フェニル)−2−メチル−6−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド;
N−(4−クロロ−3−(3−フルオロベンズアミド)フェニル)−2−メチル−6−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド;
N−(4−クロロ−3−(4−フルオロベンズアミド)フェニル)−2−メチル−6−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド;
N−(4−クロロ−3−(3,4−ジフルオロベンズアミド)フェニル)−2−メチル−6−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド;
N−(4−クロロ−3−(3−クロロ−4−フルオロベンズアミド)フェニル)−2−メチル−6−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド;
N−(4−クロロ−3−(2−モルホリノベンズアミド)フェニル)−2−メチル−6−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド;
N−(4−クロロ−3−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド)フェニル)−2−メチル−6−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド;
N−(4−クロロ−3−(4−メトキシベンズアミド)フェニル)−2−メチル−6−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド;
N−(3−(4−(1,2,3−チアジアゾール−4−イル)ベンズアミド)−4−クロロフェニル)−2−メチル−6−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド;
N−(3−(4−(1H−イミダゾール−1−イル)ベンズアミド)−4−クロロフェニル)−2−メチル−6−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド;
N−(3−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンズアミド)−4−クロロフェニル)−2−メチル−6−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド;
N−(3−ベンズアミド−4−クロロフェニル)−6−モルホリノニコチンアミド;
N−(3−ベンズアミド−4−クロロフェニル)−2−メチル−4−フェニルピリミジン−5−カルボキサミド;
N−(3−ベンズアミド−4−クロロフェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
N−(3−ベンズアミド−4−クロロフェニル)−4−メチル−2−フェニルピリミジン−5−カルボキサミド;
N−(3−ベンズアミド−4−クロロフェニル)−6−クロロニコチンアミド;
N−(3−ベンズアミド−4−クロロフェニル)−6−((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)ニコチンアミド;
N−(3−ベンズアミド−4−クロロフェニル)−6−(4−エチルピペラジン−1−イル)ニコチンアミド;
N−(3−ベンズアミド−4−クロロフェニル)−6−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)ニコチンアミド;
N−(3−ベンズアミド−4−クロロフェニル)−6−(2,6−ジメチルモルホリノ)ニコチンアミド;
6−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−N−(3−ベンズアミド−4−クロロフェニル)ニコチンアミド;
N−(3−ベンズアミド−4−クロロフェニル)−6−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ニコチンアミド;
N−(3−ベンズアミド−4−クロロフェニル)−6−(3−メチルピペラジン−1−イル)ニコチンアミド;
(R)−N−(3−ベンズアミド−4−クロロフェニル)−6−(3−メチルピペラジン−1−イル)ニコチンアミド;
(S)−N−(3−ベンズアミド−4−クロロフェニル)−6−(3−メチルピペラジン−1−イル)ニコチンアミド;
N−(3−ベンズアミド−4−クロロフェニル)−6−(ピペラジン−1−イル)ニコチンアミド;
N−(3−ベンズアミド−4−クロロフェニル)−6−クロロ−2−メチルニコチンアミド;
N−(3−ベンズアミド−4−クロロフェニル)−6−((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)−2−メチルニコチンアミド;
N−(3−ベンズアミド−4−クロロフェニル)−6−(ブロモメチル)ニコチンアミド;
N−(3−ベンズアミド−4−クロロフェニル)−6−(モルホリノメチル)ニコチンアミド;
N−(3−ベンズアミド−4−クロロフェニル)−6−(ピペリジン−1−イルメチル)ニコチンアミド;
N−(3−ベンズアミド−4−クロロフェニル)−6−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ニコチンアミド;
N−(3−ベンズアミド−4−クロロフェニル)−2−フェニルチアゾール−4−カルボキサミド;
N−(2−クロロ−5−(2−クロロ−4−(メチルスルホニル)ベンズアミド)フェニル)ニコチンアミド;
6−クロロ−N−(4−クロロ−3−(4−フルオロベンズアミド)フェニル)ニコチンアミド;
N−(4−クロロ−3−(4−フルオロベンズアミド)フェニル)−6−((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)ニコチンアミド;
N−(4−クロロ−3−(4−フルオロベンズアミド)フェニル)−6−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ニコチンアミド;
6−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−N−(4−クロロ−3−(4−フルオロベンズアミド)フェニル)ニコチンアミド;
6−(4−メチルスルホニルピペラジン−1−イル−N−(4−クロロ−3−(4−フルオロベンズアミド)フェニルニコチンアミド;
N−(3−(4−フルオロベンズアミド)−4−クロロフェニル)−6−(4−プロピオニルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−カルボキサミド;
6−(4−(3−メチルブタノイル)ピペラジン−1−イル)−N−(3−(4−フルオロベンズアミド)−4−クロロフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド;
N−(3−(4−フルオロベンズアミド)−4−クロロフェニル)−6−(4−シクロプロピルカルボニルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−カルボキサミド;
N−(4−クロロ−3−(4−フルオロベンズアミド)フェニル)−6−(4−エチルピペラジン−1−イル)ニコチンアミド;
N−(4−クロロ−3−(4−フルオロベンズアミド)フェニル)−6−(ピペラジン−1−イル)ニコチンアミド;
N−(4−クロロ−3−(4−フルオロベンズアミド)フェニル)−6−(3−メチルピペラジン−1−イル)ニコチンアミド;
(R)−N−(4−クロロ−3−(4−フルオロベンズアミド)フェニル)−6−(3−メチルピペラジン−1−イル)ニコチンアミド;
(S)−N−(4−クロロ−3−(4−フルオロベンズアミド)フェニル)−6−(3−メチルピペラジン−1−イル)ニコチンアミド;
6−クロロ−N−(4−クロロ−3−(4−フルオロベンズアミド)フェニル)−2−メチルニコチンアミド;
N−(4−クロロ−3−(4−フルオロベンズアミド)フェニル)−6−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−2−メチルニコチンアミド;
N−(4−クロロ−3−(4−フルオロベンズアミド)フェニル)−6−(3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)−2−メチルニコチンアミド;
6−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−N−(4−クロロ−3−(4−フルオロベンズアミド)フェニル)−2−メチルニコチンアミド;
N−(2−クロロ−5−(4−(メチルスルホニルメチル)ベンズアミド)フェニル)ニコチンアミド;
N−(5−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンズアミド)−2−クロロフェニル)−3−クロロベンズアミド;
6−クロロ−N−(4−クロロ−3−(3−クロロベンズアミド)フェニル)ニコチンアミド;
N−(4−クロロ−3−(3−クロロベンズアミド)フェニル)−6−((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)ニコチンアミド;
N−(4−クロロ−3−(3−クロロベンズアミド)フェニル)−6−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ニコチンアミド;
6−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−N−(4−クロロ−3−(3−クロロベンズアミド)フェニル)ニコチンアミド;
N−(4−クロロ−3−(3−クロロベンズアミド)フェニル)−6−(4−エチルピペラジン−1−イル)ニコチンアミド;
N−(4−クロロ−3−(3−クロロベンズアミド)フェニル)−6−(ピペラジン−1−イル)ニコチンアミド;
N−(4−クロロ−3−(3−クロロベンズアミド)フェニル)−6−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)ニコチンアミド;
6−(ブロモメチル)−N−(4−クロロ−3−(3−クロロベンズアミド)フェニル)ニコチンアミド;
N−(4−クロロ−3−(3−クロロベンズアミド)フェニル)−6−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)ニコチンアミド;
N−(4−クロロ−3−(3−クロロベンズアミド)フェニル)−6−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ニコチンアミド;
N−(4−クロロ−3−(3−クロロベンズアミド)フェニル)−6−((1−メチルピペリジン−4−イルアミノ)メチル)ニコチンアミド;
6−((4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル)−N−(4−クロロ−3−(3−クロロベンズアミド)フェニル)ニコチンアミド;
N−(4−クロロ−3−(3−クロロベンズアミド)フェニル)−6−(((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)ニコチンアミド;
6−クロロ−N−(4−クロロ−3−(3−クロロベンズアミド)フェニル)−2−メチルニコチンアミド;
N−(4−クロロ−3−(3−クロロベンズアミド)フェニル)−6−((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)−2−メチルニコチンアミド;
N−(4−クロロ−3−(3−クロロベンズアミド)フェニル)−6−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−2−メチルニコチンアミド;
6−クロロ−N−(4−クロロ−3−(3−クロロベンズアミド)フェニル)−2−メチルニコチンアミド;
N−(4−クロロ−3−(3−クロロベンズアミド)フェニル)−6−((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)−2−メチルニコチンアミド;
N−(4−クロロ−3−(3−クロロベンズアミド)フェニル)−6−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−2−メチルニコチンアミド;
6−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−N−(4−クロロ−3−(3−クロロベンズアミド)フェニル)−2−メチルニコチンアミド;
6−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−N−(4−クロロ−3−(2−クロロベンズアミド)フェニル)ニコチンアミド;
6−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−N−(4−クロロ−3−(2−フルオロベンズアミド)フェニル)ニコチンアミド;
6−クロロ−N−(4−クロロ−3−(3−フルオロベンズアミド)フェニル)ニコチンアミド;
N−(4−クロロ−3−(3−フルオロベンズアミド)フェニル)−6−((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)ニコチンアミド;
N−(4−クロロ−3−(3−フルオロベンズアミド)フェニル)−6−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ニコチンアミド;
6−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−N−(4−クロロ−3−(3−フルオロベンズアミド)フェニル)ニコチンアミド;
6−クロロ−N−(4−クロロ−3−(2−フルオロベンズアミド)フェニル)ニコチンアミド;
N−(4−クロロ−3−(2−フルオロベンズアミド)フェニル)−6−((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)ニコチンアミド;
N−(4−クロロ−3−(2−フルオロベンズアミド)フェニル)−6−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ニコチンアミド;
6−クロロ−N−(4−クロロ−3−(4−クロロベンズアミド)フェニル)ニコチンアミド;
N−(4−クロロ−3−(4−クロロベンズアミド)フェニル)−6−((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)ニコチンアミド;
N−(4−クロロ−3−(4−クロロベンズアミド)フェニル)−6−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ニコチンアミド;
6−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−N−(4−クロロ−3−(4−クロロベンズアミド)フェニル)ニコチンアミド;
6−クロロ−N−(4−クロロ−3−(2−クロロベンズアミド)フェニル)ニコチンアミド;
N−(4−クロロ−3−(2−クロロベンズアミド)フェニル)−6−((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)ニコチンアミド;
N−(4−クロロ−3−(2−クロロベンズアミド)フェニル)−6−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ニコチンアミド;
6−クロロ−N−(4−クロロ−3−(4−メチルベンズアミド)フェニル)ニコチンアミド;
N−(4−クロロ−3−(4−メチルベンズアミド)フェニル)−6−((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)ニコチンアミド;
N−(4−クロロ−3−(4−メチルベンズアミド)フェニル)−6−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ニコチンアミド;
6−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−N−(4−クロロ−3−(4−メチルベンズアミド)フェニル)ニコチンアミド;
6−クロロ−N−(4−クロロ−3−(2−メチルベンズアミド)フェニル)ニコチンアミド;
N−(4−クロロ−3−(2−メチルベンズアミド)フェニル)−6−((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)ニコチンアミド;
N−(4−クロロ−3−(2−メチルベンズアミド)フェニル)−6−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ニコチンアミド;
6−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−N−(4−クロロ−3−(2−メチルベンズアミド)フェニル)ニコチンアミド;
6−クロロ−N−(4−クロロ−3−(3−メチルベンズアミド)フェニル)ニコチンアミド;
N−(4−クロロ−3−(3−メチルベンズアミド)フェニル)−6−((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)ニコチンアミド;
N−(4−クロロ−3−(3−メチルベンズアミド)フェニル)−6−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ニコチンアミド;及び
6−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−N−(4−クロロ−3−(3−メチルベンズアミド)フェニル)ニコチンアミド
からなる群より選択される化合物。

【公開番号】特開2013−79283(P2013−79283A)
【公開日】平成25年5月2日(2013.5.2)
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願2013−5689(P2013−5689)
【出願日】平成25年1月16日(2013.1.16)
【分割の表示】特願2008−541289(P2008−541289)の分割
【原出願日】平成18年11月14日(2006.11.14)
【出願人】(501443928)ジェネンテック,インコーポレイティド (9)
【出願人】(501188889)キュリス,インコーポレイテッド (23)
【Fターム(参考)】