ヘッジホッグシグナル化のピリジルインヒビター
本発明は悪性腫瘍を処理するための治療剤として有用である、ヘッジホッグシグナル化の新規インヒビターを提供し、ここで前記化合物は下記一般式（I）：
[式中、A, X, Y, R1, R2, R3, R4, m及びnは本明細書に記載される通りである]を有する。
[式中、A, X, Y, R1, R2, R3, R4, m及びnは本明細書に記載される通りである]を有する。
Notice: Undefined index: DEJ in /mnt/www/gzt_disp.php on line 298
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉ：
【化１】
［式中、Aは、炭素環又は複素環であり；
Xは、アルキレン、NR4C(O)、NR4C(S)、N(C(O)R1)C(O)、NR4SO、NR4SO2、NR4C(O)NH、NR4C(S)NH、C(O)NR4、C(S)NR4、NR4PO又はNR4PO(OH)であり；
Yは、不在であるか、CHR4、O、S、SO、SO2 又は NR4であり；
R1は、アルキル、炭素環又は複素環から成る群から選択され、それらの個々は任意には、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、カルボキシル、アミジノ、グアニジノ、カルボニル、ニトロ、シアノ、アシル、アルキル、ハロアルキル、スルホニル、スルフィニル、アルコキシ、アルキルチオ、カルバモイル、アシルアミノ、スルファモイル、スルホンアミド、炭素環又は複素環により置換され；前記アミノ、アミジノ、アルキル、アシル、スルホニル、スルフィニル、アルコキシ、アルキルチオ、カルバモイル、アシルアミノ、スルファモイル、スルホンアミド、炭素環及び複素環置換基は任意には、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボニル、又はアミノ、アルキル、アルコキシ、アシル、スルホニル、スルフィニル、ホスフィネート、炭素環又は複素環（任意には、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボニル、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、スルホニル、スルフィニル、アシル、炭素環又は複素環により置換される）により置換され；
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アシル又はアルコキシであり、ここで個々のアルキル、アシル及びアルコキシは任意には、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、アルキル、アシル、アルキルスルホニル又はアルコキシにより置換され；
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、アルキル、アシル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルスルフィド、スルフィニル、スルホニル、炭素環又は複素環であり、個々のアルキル、アシル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルスルフィド、スルフィニル、スルホニル、炭素環及び複素環は任意には、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、アルキル、アシル、スルホニル又はアルコキシにより置換され；
R4は、H又はアルキルであり；
ｍは、0〜3であり；
ｎは、0〜３である]
で表される化合物、及びその塩及び溶媒化合物。
【請求項２】
Aが、下記A1、A2、A3、A4 A5、A6 及びA7：
【化２】
[式中、Z1はO、S又はNR5であり、ここでR5はH又はアルキルであり；Z2はCH、CR2又はNであり；R2はハロゲン、ヒドロキシル、アルキル又はアルコキシであり、R2’はH、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル又はアルコキシであり；そしてｎは0〜３である]
から成る群から選択された環である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Aが環A1であり、ここでZ1はSであり、そしてZ2はCH又はNである、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Aが環A2である、請求項２記載の化合物。
【請求項５】
R2又はR2’がClである、請求項２記載の化合物。
【請求項６】
Aが、下記Ala、Alb、A2a、A3a、A3b、A4a、A5a、A6a、A7a：
【化３】
である、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
XがNR4C(O)である、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
XがNR4SO2である、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
R4がH又はMeである、請求項７記載の化合物。
【請求項１０】
R4がHである、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
R3がMe又はFである、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
R3がMeであり、そしてｍが１又は２である、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
R3がFであり、そしてｍが１又は２である、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
ｍがOである、請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
R1が、下記式IIa〜IIo：
【化４】
[式中、Wは、O、S又はNR7であり、ここでR7はH、アルキル、アシル、炭素環又は複素環であり、ここで前記アルキル、炭素環及び複素環は１〜３個のアミノ、ハロゲン、ヒドロキシル及びハロアルキルにより個々に任意に置換され；
R6は個々の場合、独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、カルボニル、ニトロ、シアノ、アシル、アルキル、スルホニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルコキシ、アルキルカルバモイル、アルカノイルアミン、アルキルスルファモイル、アルキルスルホンアミド、炭素環又は複素環であり；前記アミノ、アルキル、カルボニル、アシル、スルホニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルコキシ、アルキルカルバモイル、アルカノイルアミン、アルキルスルファモイル、アルキルスルホンアミド、炭素環及び複素環置換基は任意には、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル、又は炭素環もしくは複素環（任意には、ヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ又はアシルにより置換される）により置換され；そしてOは、０〜３である]
から成る群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
R1が式IIaの基である、請求項15記載の化合物。
【請求項１７】
R6がアルコキシであり、そしてoが１又は２である、請求項16記載の化合物。
【請求項１８】
R1が、下記式IIa1〜IIa28：
【化５】
から成る選択される、請求項16記載の化合物。
【請求項１９】
Aが環A1又はA2である、請求項16記載の化合物。
【請求項２０】
Aが環A2aである、請求項16記載の化合物。
【請求項２１】
R3がMe又はFである、請求項16記載の化合物。
【請求項２２】
ｍが０である、請求項３記載の化合物。
【請求項２３】
XがNR4C(O)である、請求項３記載の化合物。
【請求項２４】
R1が式IIbの基である、請求項15記載の化合物。
【請求項２５】
R6がアルキル又はハロアルキルである、請求項24記載の化合物。
【請求項２６】
R1が、下記式IIb1：
【化６】
で表される基である、請求項24記載の化合物。
【請求項２７】
AがA1又はA2である、請求項24記載の化合物。
【請求項２８】
Aが環A2’である、請求項24記載の化合物。
【請求項２９】
R3がH, Me又はFである、請求項24記載の化合物。
【請求項３０】
R3がHである、請求項24記載の化合物。
【請求項３１】
XがNR4C(O)である、請求項24記載の化合物。
【請求項３２】
請求項１記載の化合物及び医薬的に許容できるキャリヤーを含んで成る組成物。
【請求項３３】
有効量の請求項１記載の化合物を哺乳類に投与することを含んで成る、哺乳類における癌の処理方法。
【請求項３４】
前記癌が、基底細胞腺癌、骨髄芽腫、膵臓腺癌、小細胞肺癌、乳癌、横紋筋肉腫、食道癌、胃癌、胆道癌である、請求項33記載の方法。
【請求項３５】
有効量の請求項１記載の化合物を哺乳類に投与することを含んで成る、哺乳類における脈管形成の阻害方法。
【請求項３６】
有効量の請求項１記載の化合物と細胞とを接触することを含んで成る、細胞におけるヘッジホッグ（hedgehog）経路シグナル化の阻害方法。
【請求項３７】
下記式Ib’’：
【化７】
[式中、環Bは、炭素環又は複素環であり；
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、アルキル、アシル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルスルフィド、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、炭素環又は複素環であり、ここで個々のアルキル、アシル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルスルフィド、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、炭素環及び複素環は任意には、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、アルキル、アシル、アルキルスルホニル又はアルコキシにより置換され；
R6は、個々の場合、独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、カルボニル、ニトロ、シアノ、アシル、アルキル、スルホニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルコキシ、アルキルカルバモイル、アルカノイルアミン、アルキルスルファモイル、アルキルスルホンアミド、炭素環又は複素環であり；前記アミノ、アルキル、カルボニル、アシル、スルホニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルコキシ、アルキルカルバモイル、アルカノイルアミン、アルキルスルファモイル、アルキルスルホンアミド、炭素環及び複素環置換基は任意には、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル、又は炭素環又は複素環（任意には、ヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ又はアシルにより置換される）により置換され；
Oは、0〜3であり；そして
ｍは、0〜3である]
で表される化合物の調製方法であり、
−下記式（a）：
【化８】
[式中、QはCl、Br又はIである]で表される化合物と、下記式（ｂ）：
【化９】
[式中、LはBr、I又はOTfである]で表される化合物とを反応させ、下記式（ｃ）：
【化１０】
で表される化合物を得：
−前記式（ｃ）の化合物を還元し、下記式（ｄ）：
【化１１】
で表される化合物を得；そして
−前記式（ｄ）の化合物と、下記式（ｅ）：
【化１２】
[式中、Q’はハロゲン、OH、 ORであり、ここでRは活性化基である]
で表される化合物とを反応させ、前記式Ib’’の化合物を得ることを含んで成る方法。
【請求項１】
下記式Ｉ：
【化１】
［式中、Aは、炭素環又は複素環であり；
Xは、アルキレン、NR4C(O)、NR4C(S)、N(C(O)R1)C(O)、NR4SO、NR4SO2、NR4C(O)NH、NR4C(S)NH、C(O)NR4、C(S)NR4、NR4PO又はNR4PO(OH)であり；
Yは、不在であるか、CHR4、O、S、SO、SO2 又は NR4であり；
R1は、アルキル、炭素環又は複素環から成る群から選択され、それらの個々は任意には、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、カルボキシル、アミジノ、グアニジノ、カルボニル、ニトロ、シアノ、アシル、アルキル、ハロアルキル、スルホニル、スルフィニル、アルコキシ、アルキルチオ、カルバモイル、アシルアミノ、スルファモイル、スルホンアミド、炭素環又は複素環により置換され；前記アミノ、アミジノ、アルキル、アシル、スルホニル、スルフィニル、アルコキシ、アルキルチオ、カルバモイル、アシルアミノ、スルファモイル、スルホンアミド、炭素環及び複素環置換基は任意には、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボニル、又はアミノ、アルキル、アルコキシ、アシル、スルホニル、スルフィニル、ホスフィネート、炭素環又は複素環（任意には、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボニル、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、スルホニル、スルフィニル、アシル、炭素環又は複素環により置換される）により置換され；
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アシル又はアルコキシであり、ここで個々のアルキル、アシル及びアルコキシは任意には、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、アルキル、アシル、アルキルスルホニル又はアルコキシにより置換され；
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、アルキル、アシル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルスルフィド、スルフィニル、スルホニル、炭素環又は複素環であり、個々のアルキル、アシル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルスルフィド、スルフィニル、スルホニル、炭素環及び複素環は任意には、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、アルキル、アシル、スルホニル又はアルコキシにより置換され；
R4は、H又はアルキルであり；
ｍは、0〜3であり；
ｎは、0〜３である]
で表される化合物、及びその塩及び溶媒化合物。
【請求項２】
Aが、下記A1、A2、A3、A4 A5、A6 及びA7：
【化２】
[式中、Z1はO、S又はNR5であり、ここでR5はH又はアルキルであり；Z2はCH、CR2又はNであり；R2はハロゲン、ヒドロキシル、アルキル又はアルコキシであり、R2’はH、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル又はアルコキシであり；そしてｎは0〜３である]
から成る群から選択された環である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Aが環A1であり、ここでZ1はSであり、そしてZ2はCH又はNである、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Aが環A2である、請求項２記載の化合物。
【請求項５】
R2又はR2’がClである、請求項２記載の化合物。
【請求項６】
Aが、下記Ala、Alb、A2a、A3a、A3b、A4a、A5a、A6a、A7a：
【化３】
である、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
XがNR4C(O)である、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
XがNR4SO2である、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
R4がH又はMeである、請求項７記載の化合物。
【請求項１０】
R4がHである、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
R3がMe又はFである、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
R3がMeであり、そしてｍが１又は２である、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
R3がFであり、そしてｍが１又は２である、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
ｍがOである、請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
R1が、下記式IIa〜IIo：
【化４】
[式中、Wは、O、S又はNR7であり、ここでR7はH、アルキル、アシル、炭素環又は複素環であり、ここで前記アルキル、炭素環及び複素環は１〜３個のアミノ、ハロゲン、ヒドロキシル及びハロアルキルにより個々に任意に置換され；
R6は個々の場合、独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、カルボニル、ニトロ、シアノ、アシル、アルキル、スルホニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルコキシ、アルキルカルバモイル、アルカノイルアミン、アルキルスルファモイル、アルキルスルホンアミド、炭素環又は複素環であり；前記アミノ、アルキル、カルボニル、アシル、スルホニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルコキシ、アルキルカルバモイル、アルカノイルアミン、アルキルスルファモイル、アルキルスルホンアミド、炭素環及び複素環置換基は任意には、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル、又は炭素環もしくは複素環（任意には、ヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ又はアシルにより置換される）により置換され；そしてOは、０〜３である]
から成る群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
R1が式IIaの基である、請求項15記載の化合物。
【請求項１７】
R6がアルコキシであり、そしてoが１又は２である、請求項16記載の化合物。
【請求項１８】
R1が、下記式IIa1〜IIa28：
【化５】
から成る選択される、請求項16記載の化合物。
【請求項１９】
Aが環A1又はA2である、請求項16記載の化合物。
【請求項２０】
Aが環A2aである、請求項16記載の化合物。
【請求項２１】
R3がMe又はFである、請求項16記載の化合物。
【請求項２２】
ｍが０である、請求項３記載の化合物。
【請求項２３】
XがNR4C(O)である、請求項３記載の化合物。
【請求項２４】
R1が式IIbの基である、請求項15記載の化合物。
【請求項２５】
R6がアルキル又はハロアルキルである、請求項24記載の化合物。
【請求項２６】
R1が、下記式IIb1：
【化６】
で表される基である、請求項24記載の化合物。
【請求項２７】
AがA1又はA2である、請求項24記載の化合物。
【請求項２８】
Aが環A2’である、請求項24記載の化合物。
【請求項２９】
R3がH, Me又はFである、請求項24記載の化合物。
【請求項３０】
R3がHである、請求項24記載の化合物。
【請求項３１】
XがNR4C(O)である、請求項24記載の化合物。
【請求項３２】
請求項１記載の化合物及び医薬的に許容できるキャリヤーを含んで成る組成物。
【請求項３３】
有効量の請求項１記載の化合物を哺乳類に投与することを含んで成る、哺乳類における癌の処理方法。
【請求項３４】
前記癌が、基底細胞腺癌、骨髄芽腫、膵臓腺癌、小細胞肺癌、乳癌、横紋筋肉腫、食道癌、胃癌、胆道癌である、請求項33記載の方法。
【請求項３５】
有効量の請求項１記載の化合物を哺乳類に投与することを含んで成る、哺乳類における脈管形成の阻害方法。
【請求項３６】
有効量の請求項１記載の化合物と細胞とを接触することを含んで成る、細胞におけるヘッジホッグ（hedgehog）経路シグナル化の阻害方法。
【請求項３７】
下記式Ib’’：
【化７】
[式中、環Bは、炭素環又は複素環であり；
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、アルキル、アシル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルスルフィド、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、炭素環又は複素環であり、ここで個々のアルキル、アシル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルスルフィド、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、炭素環及び複素環は任意には、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、アルキル、アシル、アルキルスルホニル又はアルコキシにより置換され；
R6は、個々の場合、独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、カルボニル、ニトロ、シアノ、アシル、アルキル、スルホニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルコキシ、アルキルカルバモイル、アルカノイルアミン、アルキルスルファモイル、アルキルスルホンアミド、炭素環又は複素環であり；前記アミノ、アルキル、カルボニル、アシル、スルホニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルコキシ、アルキルカルバモイル、アルカノイルアミン、アルキルスルファモイル、アルキルスルホンアミド、炭素環及び複素環置換基は任意には、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル、又は炭素環又は複素環（任意には、ヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ又はアシルにより置換される）により置換され；
Oは、0〜3であり；そして
ｍは、0〜3である]
で表される化合物の調製方法であり、
−下記式（a）：
【化８】
[式中、QはCl、Br又はIである]で表される化合物と、下記式（ｂ）：
【化９】
[式中、LはBr、I又はOTfである]で表される化合物とを反応させ、下記式（ｃ）：
【化１０】
で表される化合物を得：
−前記式（ｃ）の化合物を還元し、下記式（ｄ）：
【化１１】
で表される化合物を得；そして
−前記式（ｄ）の化合物と、下記式（ｅ）：
【化１２】
[式中、Q’はハロゲン、OH、 ORであり、ここでRは活性化基である]
で表される化合物とを反応させ、前記式Ib’’の化合物を得ることを含んで成る方法。
【公表番号】特表２０１１−５１６５７７（Ｐ２０１１−５１６５７７Ａ）
【公表日】平成２３年５月２６日（２０１１．５．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５０４１９４（Ｐ２０１１−５０４１９４）
【出願日】平成２１年４月１０日（２００９．４．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０４０１６５
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１２６８６３
【国際公開日】平成２１年１０月１５日（２００９．１０．１５）
【出願人】（５０１４４３９２８）ジェネンテック，インコーポレイティド (9)
【出願人】（５１０２７１２８８）キュリス，インコーポレイティド (1)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年５月２６日（２０１１．５．２６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年４月１０日（２００９．４．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０４０１６５
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１２６８６３
【国際公開日】平成２１年１０月１５日（２００９．１０．１５）
【出願人】（５０１４４３９２８）ジェネンテック，インコーポレイティド (9)
【出願人】（５１０２７１２８８）キュリス，インコーポレイティド (1)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]