説明

ヘテロアリールで置換されたピペリジン類

本発明は、新規ヘテロアリール置換ピペリジン類、それらの製造方法、疾患の処置および/または予防のためのそれらの使用、並びに、疾患、特に心血管疾患および腫瘍の処置および/または予防用の医薬の製造におけるそれらの使用に関する。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】

【化1】

[式中、
Aは、式
【化2】

{ここで、#は、ピペリジン環への結合点であり、
そして、*は、Rへの結合点である}
の基を表し、
は、フェニルを表し
{ここで、フェニルは、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、モノフルオロメチルスルファニル、ジフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメチルスルファニル、メチルスルホニル、C−C−アルキル、C−C−アルコキシ、C−C−アルコキシカルボニルおよびC−C−シクロアルキルからなる群から相互に独立して選択される1個ないし3個の置換基により置換されていてもよい
(ここで、C−C−アルコキシは、メトキシおよびエトキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよく、
そして、シクロアルキルは、ハロゲンおよびC−C−アルキルからなる群から相互に独立して選択される1個ないし3個の置換基により置換されていてもよい)}、
は、水素、トリフルオロメチル、アミノメチル、C−C−アルキル、C−C−アルケニル、C−C−アルコキシカルボニル、C−C−シクロアルキル、シクロペンテニル、4員ないし6員の複素環、フェニル、1,3−ベンゾジオキソリル、5員または6員のヘテロアリールまたはピリジルアミノカルボニルを表し
{ここで、シクロアルキル、複素環、フェニルおよびヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、アミノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、モノフルオロメチルスルファニル、ジフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメチルスルファニル、C−C−アルキル、C−C−アルコキシ、C−C−アルキルアミノ、C−C−アルコキシカルボニルアミノ、C−C−シクロアルキル、4員ないし6員の複素環、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択される1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく
(ここで、アルキルアミノは、C−C−アルコキシおよびC−C−アルキルアミノからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい)、
そして、
−C−アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミノカルボニル、C−C−アルコキシ、C−C−アルキルアミノ、C−C−アルキルチオ、C−C−アルキルカルボニル、C−C−アルキルカルボニルオキシ、C−C−アルキルスルホニル、C−C−アルコキシカルボニル、C−C−アルコキシカルボニルアミノ、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキルアミノ、4員ないし6員の複素環、フェニル、フェノキシ、5員または6員のヘテロアリールおよび5員または6員のヘテロアリールチオからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい
(ここで、シクロアルキル、複素環、フェニル、フェノキシ、ヘテロアリールおよびヘテロアリールチオは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシメチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、モノフルオロメチルスルファニル、ジフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメチルスルファニル、C−C−アルキル、C−C−アルコキシ、C−C−シクロアルキル、4員ないし6員の複素環、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択される1個ないし3個の置換基により置換されていてもよい)}、
は、C−C−アルキル、C−C−アルコキシ、C−C−アルキルアミノ、C−C−シクロアルキル、4員ないし6員の複素環、フェニルまたは5員または6員のヘテロアリールを表す
{ここで、アルキル、C−C−アルコキシおよびアルキルアミノは、ヒドロキシル、アミノ、シアノおよびC−C−アルコキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよく、
そして、シクロアルキル、複素環、フェニルおよびヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル、アミノ、アミノメチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、モノフルオロメチルスルファニル、ジフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメチルスルファニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、C−C−アルキル、C−C−アルコキシ、C−C−アルキルアミノ、C−C−アルコキシカルボニルおよびC−C−アルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される1個ないし3個の置換基により置換されていてもよい}]
の化合物、または、その塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の1つ。
【請求項2】
式中、
Aが、式
【化3】

{ここで、#は、ピペリジン環への結合点であり、
そして、*は、Rへの結合点である}
の基を表し、
が、フェニルを表し
{ここで、フェニルは、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、イソプロピルおよびメトキシからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されている}、
が、メチル、エチル、イソプロピル、n−プロピル、tert−ブチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、フェニル、1,3−ベンゾジオキソリル、チエニル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニルまたはピラジニルを表し
{ここで、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、フェニル、チエニル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニルおよびピラジニルは、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシおよびエチルアミノからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよく
(ここで、エチルアミノは、メトキシおよびジメチルアミノからなる群から選択される置換基により置換されていてもよく)、
そして、メチルおよびエチルは、ヒドロキシル、アミノ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ジアルキルアミノ、メチルスルホニル、シクロプロピルアミノ、モルホリニル、フェニルおよびフェノキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい
(ここで、フェニルは、ハロゲン、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよい)}、
が、tert−ブチル、N−メチル−N−エチルアミノ、メトキシアルキルアミノ、シクロプロピル、シクロペンチル、アゼチジニル、3,3−ジフルオロアゼチジニル、3−ヒドロキシアゼチジニル、3−メチルアゼチジニル、3−メトキシアゼチジニル、3−ジメチルアミノアゼチジニル、ピロリジニル、3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル、3−ヒドロキシピロリジン−1−イル、3−アミノピロリジン−1−イル、4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル、4−ヒドロキシピペリジン−1−イル、4−アミノピペリジン−1−イル、4−シアノピペリジン−1−イル、3−メトキシピペリジン−1−イル、チアゾリジニル、モルホリン−4−イル、2,2−ジメチルモルホリン−4−イル、2−オキソピペラジン−1−イルまたは3−オキソ−4−メチルピペラジン−1−イルを表すことを特徴とする、請求項1に記載の化合物、または、その塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の1つ。
【請求項3】
式中、
Aが、式
【化4】

{ここで、#は、ピペリジン環への結合点であり、
そして、*は、Rへの結合点である}
の基を表し、
が、フェニルを表し
{ここで、フェニルは、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルおよびエチルからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されている}、
が、メチル、エチルまたはイソプロピルを表し
{ここで、メチルおよびエチルは、置換基メトキシにより置換されていてもよい}、
が、3−ヒドロキシアゼチジニル、3−ヒドロキシピロリジン−1−イル、4−ヒドロキシピペリジン−1−イル、4−シアノピペリジン−1−イルまたはモルホリン−4−イルを表すことを特徴とする、請求項1または請求項2に記載の化合物、または、その塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の1つ。
【請求項4】
置換基−Rおよび−A−Rが相互にcis−位にあることを特徴とする、請求項1ないし請求項3のいずれかに記載の化合物。
【請求項5】
請求項1に記載の式(I)の化合物、または、その塩、その溶媒和物もしくはその塩の1つの製造方法であって、
[A]式
【化5】

(式中、RおよびRは、請求項1に記載の意味を有する)
の化合物を、式
【化6】

(式中、Rは、請求項1に記載の意味を有する)
の化合物と反応させる、
または、
[B]式
【化7】

(式中、RおよびRは、請求項1に記載の意味を有する)
の化合物を、式
【化8】

(式中、Rは、請求項1に記載の意味を有し、そして、
は、臭素または塩素を表す)
の化合物と反応させる、
または、
[C]式(II)の化合物を、式
CONHNH (XVI)
(式中、Rは、請求項1に記載の意味を有する)
の化合物と、塩化ホスホリルまたは塩化チオニルの存在下で反応させる、
または、
[D]式(II)の化合物を、第1工程で、式
COCHNH (XVII)
(式中、Rは、請求項1に記載の意味を有する)
の化合物と、塩化チオニルまたは塩化ホスホリルの存在下で反応させ、
そして、第2工程で、ラヴェッソン試薬と反応させる、
または、
[E]式(II)の化合物を、式(XVII)の化合物と、塩化チオニルまたは塩化ホスホリルの存在下で反応させる、
または、
[F]式(II)の化合物を、第1工程で、式(XVI)の化合物と、塩化チオニルまたは塩化ホスホリルの存在下で反応させ、第2工程で、ラヴェッソン試薬と反応させる、
または、
[G]式
【化9】

(式中、RおよびRは、請求項1に記載の意味を有し、そして、
は、メチルまたはエチルを表す)
の化合物を、式
【化10】

(式中、Rは、請求項1に記載の意味を有する)
の化合物と、ブチルリチウムの存在下で反応させる、
または、
[H]式
【化11】

(式中、RおよびRは、請求項1に記載の意味を有する)
の化合物を、式
【化12】

(式中、Rは、請求項1に記載の意味を有する)
の化合物と反応させる、
または、
[J]式
【化13】

(式中、A、RおよびRは、請求項1に記載の意味を有する)
の化合物を、第1工程で、4−ニトロフェニルクロロホルメートと反応させ、第2工程で、式
【化14】

(式中、Rは、請求項1に記載の意味を有する)
の化合物と反応させる、
のいずれかを特徴とする、方法。
【請求項6】
疾患の処置および/または予防のための、請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の化合物。
【請求項7】
疾患の処置および/または予防用の医薬を製造するための、請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項8】
心血管障害、血栓塞栓性障害および/または腫瘍性障害の処置および/または予防用の医薬を製造するための、請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項9】
インビトロの血液凝固を防止するための、請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項10】
不活性、非毒性の医薬的に許容し得る補助剤と共に、請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の化合物を含む、医薬。
【請求項11】
さらなる活性化合物と共に、請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の化合物を含む、医薬。
【請求項12】
心血管障害、血栓塞栓性障害および/または腫瘍性障害の処置および/または予防用の請求項10または請求項11に記載の医薬。
【請求項13】
抗凝固的量の少なくとも1種の請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の化合物または請求項10ないし請求項12のいずれかに記載の医薬または請求項7または請求項8に従って得られる医薬を使用する、ヒトまたは動物の血栓塞栓性障害の処置および/または予防方法。
【請求項14】
抗凝固的量の請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の化合物を添加することを特徴とする、インビトロで血液凝固を防止する方法。

【公表番号】特表2011−504889(P2011−504889A)
【公表日】平成23年2月17日(2011.2.17)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2010−535272(P2010−535272)
【出願日】平成20年11月20日(2008.11.20)
【国際出願番号】PCT/EP2008/009792
【国際公開番号】WO2009/068214
【国際公開日】平成21年6月4日(2009.6.4)
【出願人】(507113188)バイエル・シェーリング・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト (141)
【氏名又は名称原語表記】Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft
【Fターム(参考)】