ヘテロ環化合物及びその医薬組成物
【課題】本発明は、コラーゲンの産生を抑制する効果及び腫瘍治療効果に優れた新規なヘテロ環化合物を提供することを課題とする。
【解決手段】本発明のヘテロ環化合物は、一般式（１）：
［式中、Ｒ１は、基Ｒ５−Ｚ１−等を示す。Ｚ１は、低級アルキレン基等を示す。
Ｒ５は、基
等を示す。Ｒ１３は、水素原子等を示す。ｍは、１〜５の整数を示す。Ｒ２は、水素原子等を示す。Ｙは、ＣＨ又はＮを示す。Ａ１は、インドールジイル基等の複素環を示す。該複素環は、１個以上の置換基を有していてもよい。Ｔは、基−ＣＯ−等を示す。Ｒ３は、水素原子等を示す。Ｒ４は、置換基として水酸基を有することのある低級アルキル基等を示す。Ｒ３とＲ４とは、これらが結合する窒素原子と共に、互いに結合して５〜１０員の飽和複素環等を形成してもよい。該飽和複素環は１個以上の置換基を有していてもよい。］
で表される。
【解決手段】本発明のヘテロ環化合物は、一般式（１）：
［式中、Ｒ１は、基Ｒ５−Ｚ１−等を示す。Ｚ１は、低級アルキレン基等を示す。
Ｒ５は、基
等を示す。Ｒ１３は、水素原子等を示す。ｍは、１〜５の整数を示す。Ｒ２は、水素原子等を示す。Ｙは、ＣＨ又はＮを示す。Ａ１は、インドールジイル基等の複素環を示す。該複素環は、１個以上の置換基を有していてもよい。Ｔは、基−ＣＯ−等を示す。Ｒ３は、水素原子等を示す。Ｒ４は、置換基として水酸基を有することのある低級アルキル基等を示す。Ｒ３とＲ４とは、これらが結合する窒素原子と共に、互いに結合して５〜１０員の飽和複素環等を形成してもよい。該飽和複素環は１個以上の置換基を有していてもよい。］
で表される。
Notice: Undefined index: DEJ in /mnt/www/gzt_disp.php on line 298
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）：
【化１】
［式中、Ｒ１は、基Ｒ５−Ｚ１−、基Ｒ５−Ｂ−Ｎ（Ｒ６）−、基Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−Ｂ−、基Ｒ５−Ｎ（Ｒ７）−、基Ｒ５−Ｎ（Ｒ８）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ９）−、基Ｒ５−Ｎ（Ｒ１０）−ＣＳ−Ｎ（Ｒ１１）−、基Ｒ５−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１２）−、基Ｒ５−ＣＯ−Ｂ１−、基Ｒ５−Ｂ２−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１２a）−、基Ｒ５−Ｂ９−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４７）−、基Ｒ５−Ｏ−Ｂ１０−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４８）−又は基
【化２】
を示す。
Ｚ１は、低級アルキレン基又は低級アルケニレン基を示す。
Ｒ５は、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を１〜４個有する５〜１５員の単環、二項環又は三項環の飽和又は不飽和複素環基（該複素環上には、オキソ基；置換基としてハロゲン原子を有することのある低級アルコキシ基；置換基としてハロゲン原子を有することのある低級アルキル基；ハロゲン原子；低級アルキルスルホニル基；フェニル環上にハロゲン原子を有することのある低級アルキル基が置換していてもよいフェニル基；低級アルキルチオ基；ピロリル基；ベンゾイル基；低級アルカノイル基；低級アルコキシカルボニル基；低級アルキレンジオキシ基；ピリジル基；並びに置換基として低級アルキル基及び低級アルカノイル基なる群から選ばれた基を有することのあるアミノ基なる群から選ばれた基が１〜３個置換していてもよい）、置換基としてハロゲン原子を有することのある低級アルキル基、シクロアルキル基、ナフタレン環上に低級アルキル基、ハロゲン原子並びに置換基として低級アルキル基及び低級アルカノイル基なる群から選ばれた基を有することのあるアミノ基なる群から選ばれた基が１〜３個置換していてもよいナフチル基又は基
【化３】
を示す。
Ｒ１３は、水素原子、水酸基、カルボキシ基、ハロゲン原子、置換基としてハロゲン原子を有することのある低級アルキル基、置換基としてハロゲン原子もしくは低級アルコキシ基を有することのある低級アルコキシ基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基置換低級アルキル基、シアノ基、フェニル基、ニトロ基、低級アルカノイルアミノ基、低級アルキレンジオキシ基、フェノキシ基、低級アルキル基を有することのあるピラゾリル基、オキサゾリル基、又はピロリル基を示す。ｍは、１〜５の整数を示す。ｍが２〜５を示す場合、２〜５個のＲ１３は、同一であってもよいし、異なっていてもよい。
Ｒ47及びＲ48は、各々水素原子又は低級アルキル基を示す。
Ｒ６は、水素原子、置換基として低級アルコキシ基を有することのある低級アルキル基、低級アルカノイル基、低級アルキルスルホニル基又はフェニル低級アルキル基を示す。
Ｂは、基−ＣＯ−又は低級アルキレン基を示す。
Ｒ７は、水素原子又は低級アルキル基を示す。
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、各々水素原子又は低級アルキル基を示す。
Ｒ１２及びＲ１２aは、各々水素原子又は低級アルキル基を示す。
Ｂ１及びＢ３は、各々低級アルキレン基を示す。
ｎは０又は１を示す。
Ｂ２は、低級アルケニレン基を示す。
Ｂ9は、低級アルキレン基又は低級アルケニレン基を示す。
Ｂ10は、低級アルキレン基を示す。
Ｒ２は、水素原子又は低級アルキル基を示す。
Ｙは、ＣＨ又はＮを示す。
Ａ１は、インドールジイル基及びインドリンジイル基なる群から選ばれた複素環を示す。該複素環は、１個以上の置換基を有していてもよい。
Ｔは、基−Ｎ（Ｒ１４）−Ｂ４−ＣＯ−、基−Ｂ５−ＣＯ−又は基−ＣＯ−を示す。
Ｒ１４は、水素原子、置換基としてハロゲン原子を有することある低級アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルカルボニル基、置換基としてハロゲン原子を有することのある低級アルカノイル基、低級アルケニル基、置換基として低級アルキル基を有することのあるアミノ置換低級アルカノイル基又は低級アルキルスルホニル基を示す。
Ｂ４は、低級アルキレン基を示す。
Ｂ５は、低級アルケニレン基又は置換基として水酸基を有することのある低級アルキレン基を示す。
Ｒ３は、水素原子又はアルキル基（アルキル基上には、フェニル基、又は低級アルキル基を有していてもよいアミノ基が置換していてもよい）を示す。
Ｒ４は、(4-1)置換基として水酸基を有することのある低級アルキル基、(4-2)置換基として水酸基及び低級アルキル基なる群から選ばれた基を有することのあるシクロアルキル基、(4-3)フェニル環上に低級アルキル基；置換基としてハロゲン原子を有することのある低級アルコキシ基；ハロゲン原子；置換基として低級アルキル基を有することのあるアミノ低級アルコキシ基；水酸基置換低級アルキル基；フェニル低級アルキル基；低級アルキニル基；置換基として低級アルキル基又は低級アルキルスルホニル基を有することのあるアミノ基；低級アルキルチオ基；シクロアルキル基；フェニルチオ基；アダマンチル基；フェニル環上に置換基としてハロゲン原子を有することのあるアニリノ基；低級アルコキシカルボニル基；ピロリジン環上に置換基としてオキソ基を有することのあるピロリジニル基；低級アルカノイルアミノ基；シアノ基；及びフェノキシ基なる群から選ばれた基が１〜３個置換していてもよいフェニル基、(4-4)フェニル環上にハロゲン原子；置換基としてハロゲン原子を有することのある低級アルコキシ基；低級アルキル基；及び置換基として低級アルキル基又は低級アルコキシ低級アルキル基を有していてもよいテトラゾリル基なる群から選ばれた基が１〜３個置換していてもよいフェニル低級アルキル基、(4-5)低級アルコキシカルボニル置換低級アルキル基、(4-6)テトラヒドロキノリン環上に置換基としてオキソ基、低級アルコキシ基及び低級アルキレンジオキシ基なる群から選ばれた基を１〜３個有することのある１，２，３，４−テトラヒドロキノリル基、(4-7)シクロアルキル低級アルキル基、(4-8)ピリジル低級アルキル基、(4-9)置換基として低級アルキル基及び低級アルカノイル基なる群より選ばれた基を有することのあるアミノ基置換低級アルキル基、(4-10)ピロリジニル低級アルキル基、(4-11)フェニル低級アルケニル基、(4-12)フェニル環上に置換基として低級アルキル基を有することのあるアニリノカルボニル低級アルキル基、(4-13)インドリル基、(4-14)ピペラジン環上に置換基として低級アルキル基及びフェニル環上に置換基として低級アルキレンジオキシ基を有することのあるフェニル低級アルキル基なる群から選ばれた基を有することのあるピペラジニル低級アルキル基、(4-15)置換基として低級アルキル基を有することのあるアミジノ低級アルキル基、(4-16)フルオレニル基、(4-17)カルバゾール環上に置換基として低級アルキル基を有することのあるカルバゾリル基、(4-18)シアノ置換低級アルキル基又は(4-19)２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル基を示す。
Ｒ３とＲ４とは、これらが結合する窒素原子と共に、他の窒素原子もしくは硫黄原子を介し又は介することなく互いに結合して５〜１０員の飽和又は不飽和複素環、或いは基
【化４】
を形成してもよい。該飽和複素環は１個以上の置換基を有していてもよい。］
で表されるヘテロ環化合物又はその塩。
【請求項２】
Ｒ３及びＲ４が、これらが結合する窒素原子と共に、他の窒素原子もしくは硫黄原子を介し又は介することなく互いに結合した５〜１０員の飽和複素環であって、
該飽和複素環が、少なくとも１個の置換基を有していてもよいピペリジン環又は少なくとも１個の置換基を有していてもよいピペラジン環である請求項１に記載のヘテロ環化合物又はその塩。
【請求項３】
Ｒ３及びＲ４が、これらが結合する窒素原子と共に、他の窒素原子もしくは硫黄原子を介し又は介することなく互いに結合した５〜１０員の飽和複素環であって、飽和複素環は、少なくとも１個の置換基を有することのある１個のベンジル基が置換したピペラジン環である請求項１又は２に記載のヘテロ環化合物又はその塩。
【請求項４】
Ｒ１が、基Ｒ５−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１２）−又は基Ｒ５−Ｂ−Ｎ（Ｒ６）−
（式中、Ｒ５は、基
【化５】
を示す。
ｍ、Ｂ、Ｒ１３、Ｒ１２及びＲ１２aは前記と同じ）
である請求項１〜３のいずれかに記載のヘテロ環化合物又はその塩。
【請求項５】
請求項１に記載の一般式（１）で表されるヘテロ環化合物又はその塩、及び薬理的に許容される担体を含有する医薬組成物。
【請求項６】
線維症を予防又は治療するために用いられる請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
腫瘍を予防又は治療するために用いられる請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項８】
医薬組成物に用いられる請求項１に記載の一般式（１）で表されるヘテロ環化合物又はその塩。
【請求項９】
請求項１に記載の一般式（１）で表されるヘテロ環化合物又はその塩の、医薬組成物としての使用。
【請求項１０】
医薬組成物を製造するために用いられる請求項１に記載の一般式（１）で表されるヘテロ環化合物又はその塩の使用。
【請求項１１】
請求項１に記載の一般式（１）で表されるヘテロ環化合物又はその塩の有効量を患者に投与することを含む、線維症及び／又は腫瘍を予防及び／又は治療する方法。
【請求項１】
一般式（１）：
【化１】
［式中、Ｒ１は、基Ｒ５−Ｚ１−、基Ｒ５−Ｂ−Ｎ（Ｒ６）−、基Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−Ｂ−、基Ｒ５−Ｎ（Ｒ７）−、基Ｒ５−Ｎ（Ｒ８）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ９）−、基Ｒ５−Ｎ（Ｒ１０）−ＣＳ−Ｎ（Ｒ１１）−、基Ｒ５−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１２）−、基Ｒ５−ＣＯ−Ｂ１−、基Ｒ５−Ｂ２−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１２a）−、基Ｒ５−Ｂ９−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４７）−、基Ｒ５−Ｏ−Ｂ１０−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４８）−又は基
【化２】
を示す。
Ｚ１は、低級アルキレン基又は低級アルケニレン基を示す。
Ｒ５は、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を１〜４個有する５〜１５員の単環、二項環又は三項環の飽和又は不飽和複素環基（該複素環上には、オキソ基；置換基としてハロゲン原子を有することのある低級アルコキシ基；置換基としてハロゲン原子を有することのある低級アルキル基；ハロゲン原子；低級アルキルスルホニル基；フェニル環上にハロゲン原子を有することのある低級アルキル基が置換していてもよいフェニル基；低級アルキルチオ基；ピロリル基；ベンゾイル基；低級アルカノイル基；低級アルコキシカルボニル基；低級アルキレンジオキシ基；ピリジル基；並びに置換基として低級アルキル基及び低級アルカノイル基なる群から選ばれた基を有することのあるアミノ基なる群から選ばれた基が１〜３個置換していてもよい）、置換基としてハロゲン原子を有することのある低級アルキル基、シクロアルキル基、ナフタレン環上に低級アルキル基、ハロゲン原子並びに置換基として低級アルキル基及び低級アルカノイル基なる群から選ばれた基を有することのあるアミノ基なる群から選ばれた基が１〜３個置換していてもよいナフチル基又は基
【化３】
を示す。
Ｒ１３は、水素原子、水酸基、カルボキシ基、ハロゲン原子、置換基としてハロゲン原子を有することのある低級アルキル基、置換基としてハロゲン原子もしくは低級アルコキシ基を有することのある低級アルコキシ基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基置換低級アルキル基、シアノ基、フェニル基、ニトロ基、低級アルカノイルアミノ基、低級アルキレンジオキシ基、フェノキシ基、低級アルキル基を有することのあるピラゾリル基、オキサゾリル基、又はピロリル基を示す。ｍは、１〜５の整数を示す。ｍが２〜５を示す場合、２〜５個のＲ１３は、同一であってもよいし、異なっていてもよい。
Ｒ47及びＲ48は、各々水素原子又は低級アルキル基を示す。
Ｒ６は、水素原子、置換基として低級アルコキシ基を有することのある低級アルキル基、低級アルカノイル基、低級アルキルスルホニル基又はフェニル低級アルキル基を示す。
Ｂは、基−ＣＯ−又は低級アルキレン基を示す。
Ｒ７は、水素原子又は低級アルキル基を示す。
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、各々水素原子又は低級アルキル基を示す。
Ｒ１２及びＲ１２aは、各々水素原子又は低級アルキル基を示す。
Ｂ１及びＢ３は、各々低級アルキレン基を示す。
ｎは０又は１を示す。
Ｂ２は、低級アルケニレン基を示す。
Ｂ9は、低級アルキレン基又は低級アルケニレン基を示す。
Ｂ10は、低級アルキレン基を示す。
Ｒ２は、水素原子又は低級アルキル基を示す。
Ｙは、ＣＨ又はＮを示す。
Ａ１は、インドールジイル基及びインドリンジイル基なる群から選ばれた複素環を示す。該複素環は、１個以上の置換基を有していてもよい。
Ｔは、基−Ｎ（Ｒ１４）−Ｂ４−ＣＯ−、基−Ｂ５−ＣＯ−又は基−ＣＯ−を示す。
Ｒ１４は、水素原子、置換基としてハロゲン原子を有することある低級アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルカルボニル基、置換基としてハロゲン原子を有することのある低級アルカノイル基、低級アルケニル基、置換基として低級アルキル基を有することのあるアミノ置換低級アルカノイル基又は低級アルキルスルホニル基を示す。
Ｂ４は、低級アルキレン基を示す。
Ｂ５は、低級アルケニレン基又は置換基として水酸基を有することのある低級アルキレン基を示す。
Ｒ３は、水素原子又はアルキル基（アルキル基上には、フェニル基、又は低級アルキル基を有していてもよいアミノ基が置換していてもよい）を示す。
Ｒ４は、(4-1)置換基として水酸基を有することのある低級アルキル基、(4-2)置換基として水酸基及び低級アルキル基なる群から選ばれた基を有することのあるシクロアルキル基、(4-3)フェニル環上に低級アルキル基；置換基としてハロゲン原子を有することのある低級アルコキシ基；ハロゲン原子；置換基として低級アルキル基を有することのあるアミノ低級アルコキシ基；水酸基置換低級アルキル基；フェニル低級アルキル基；低級アルキニル基；置換基として低級アルキル基又は低級アルキルスルホニル基を有することのあるアミノ基；低級アルキルチオ基；シクロアルキル基；フェニルチオ基；アダマンチル基；フェニル環上に置換基としてハロゲン原子を有することのあるアニリノ基；低級アルコキシカルボニル基；ピロリジン環上に置換基としてオキソ基を有することのあるピロリジニル基；低級アルカノイルアミノ基；シアノ基；及びフェノキシ基なる群から選ばれた基が１〜３個置換していてもよいフェニル基、(4-4)フェニル環上にハロゲン原子；置換基としてハロゲン原子を有することのある低級アルコキシ基；低級アルキル基；及び置換基として低級アルキル基又は低級アルコキシ低級アルキル基を有していてもよいテトラゾリル基なる群から選ばれた基が１〜３個置換していてもよいフェニル低級アルキル基、(4-5)低級アルコキシカルボニル置換低級アルキル基、(4-6)テトラヒドロキノリン環上に置換基としてオキソ基、低級アルコキシ基及び低級アルキレンジオキシ基なる群から選ばれた基を１〜３個有することのある１，２，３，４−テトラヒドロキノリル基、(4-7)シクロアルキル低級アルキル基、(4-8)ピリジル低級アルキル基、(4-9)置換基として低級アルキル基及び低級アルカノイル基なる群より選ばれた基を有することのあるアミノ基置換低級アルキル基、(4-10)ピロリジニル低級アルキル基、(4-11)フェニル低級アルケニル基、(4-12)フェニル環上に置換基として低級アルキル基を有することのあるアニリノカルボニル低級アルキル基、(4-13)インドリル基、(4-14)ピペラジン環上に置換基として低級アルキル基及びフェニル環上に置換基として低級アルキレンジオキシ基を有することのあるフェニル低級アルキル基なる群から選ばれた基を有することのあるピペラジニル低級アルキル基、(4-15)置換基として低級アルキル基を有することのあるアミジノ低級アルキル基、(4-16)フルオレニル基、(4-17)カルバゾール環上に置換基として低級アルキル基を有することのあるカルバゾリル基、(4-18)シアノ置換低級アルキル基又は(4-19)２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル基を示す。
Ｒ３とＲ４とは、これらが結合する窒素原子と共に、他の窒素原子もしくは硫黄原子を介し又は介することなく互いに結合して５〜１０員の飽和又は不飽和複素環、或いは基
【化４】
を形成してもよい。該飽和複素環は１個以上の置換基を有していてもよい。］
で表されるヘテロ環化合物又はその塩。
【請求項２】
Ｒ３及びＲ４が、これらが結合する窒素原子と共に、他の窒素原子もしくは硫黄原子を介し又は介することなく互いに結合した５〜１０員の飽和複素環であって、
該飽和複素環が、少なくとも１個の置換基を有していてもよいピペリジン環又は少なくとも１個の置換基を有していてもよいピペラジン環である請求項１に記載のヘテロ環化合物又はその塩。
【請求項３】
Ｒ３及びＲ４が、これらが結合する窒素原子と共に、他の窒素原子もしくは硫黄原子を介し又は介することなく互いに結合した５〜１０員の飽和複素環であって、飽和複素環は、少なくとも１個の置換基を有することのある１個のベンジル基が置換したピペラジン環である請求項１又は２に記載のヘテロ環化合物又はその塩。
【請求項４】
Ｒ１が、基Ｒ５−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１２）−又は基Ｒ５−Ｂ−Ｎ（Ｒ６）−
（式中、Ｒ５は、基
【化５】
を示す。
ｍ、Ｂ、Ｒ１３、Ｒ１２及びＲ１２aは前記と同じ）
である請求項１〜３のいずれかに記載のヘテロ環化合物又はその塩。
【請求項５】
請求項１に記載の一般式（１）で表されるヘテロ環化合物又はその塩、及び薬理的に許容される担体を含有する医薬組成物。
【請求項６】
線維症を予防又は治療するために用いられる請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
腫瘍を予防又は治療するために用いられる請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項８】
医薬組成物に用いられる請求項１に記載の一般式（１）で表されるヘテロ環化合物又はその塩。
【請求項９】
請求項１に記載の一般式（１）で表されるヘテロ環化合物又はその塩の、医薬組成物としての使用。
【請求項１０】
医薬組成物を製造するために用いられる請求項１に記載の一般式（１）で表されるヘテロ環化合物又はその塩の使用。
【請求項１１】
請求項１に記載の一般式（１）で表されるヘテロ環化合物又はその塩の有効量を患者に投与することを含む、線維症及び／又は腫瘍を予防及び／又は治療する方法。
【公表番号】特表２０１１−５０２１１５（Ｐ２０１１−５０２１１５Ａ）
【公表日】平成２３年１月２０日（２０１１．１．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５３０６８２（Ｐ２０１０−５３０６８２）
【出願日】平成２０年１０月２９日（２００８．１０．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００８／０７０１５３
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０５７８１１
【国際公開日】平成２１年５月７日（２００９．５．７）
【出願人】（０００２０６９５６）大塚製薬株式会社 (230)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年１月２０日（２０１１．１．２０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１０月２９日（２００８．１０．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００８／０７０１５３
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０５７８１１
【国際公開日】平成２１年５月７日（２００９．５．７）
【出願人】（０００２０６９５６）大塚製薬株式会社 (230)
【Ｆターム（参考）】
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