ヘテロ５員環化合物
【課題】ＦＡＴＰ４阻害作用を有する化合物の提供。
【解決手段】下記式（Ｉ）で表されるヘテロ５員環化合物又はその製薬学的に許容される塩。
式（Ｉ）中、Ａはカルボニル又はメチレン基を示し、Ｘはメチレン基、酸素原子又は窒素原子を示し、Ｙ及びＷは同一又は異なって、メチン基又は窒素原子を示し、Ｚはメチレン基、酸素原子又は窒素原子を示し、Ａｒは置換ベンゼン環、置換ピリジン環又は置換チオフェン環を示し、Ｒ1は−ＣＯ−ＮＲ6Ｒ7、−ＣＯ2−Ｒ8、−ＮＨＣＯ−Ｒ9等を示す。
【解決手段】下記式（Ｉ）で表されるヘテロ５員環化合物又はその製薬学的に許容される塩。
式（Ｉ）中、Ａはカルボニル又はメチレン基を示し、Ｘはメチレン基、酸素原子又は窒素原子を示し、Ｙ及びＷは同一又は異なって、メチン基又は窒素原子を示し、Ｚはメチレン基、酸素原子又は窒素原子を示し、Ａｒは置換ベンゼン環、置換ピリジン環又は置換チオフェン環を示し、Ｒ1は−ＣＯ−ＮＲ6Ｒ7、−ＣＯ2−Ｒ8、−ＮＨＣＯ−Ｒ9等を示す。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヘテロ５員環化合物に関する。更に詳しくは、小腸上皮細胞における脂肪酸特異的トランスポーターであるＦＡＴＰ４（Fatty acid transport protein 4）を阻害することから腸管での脂肪酸吸収阻害作用を有し、新規な高トリグリセライド血症、肥満症、糖尿病の治療薬として有用な新規ヘテロ５員環化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＦＡＴＰ４を阻害する物質としては、ジヒドロピリミジン誘導体が報告されている(非特許文献１参照)。しかしながら、それら公知の化合物のＦＡＴＰ４阻害作用は充分とは言えず、それら自身がin vivoで脂肪酸吸収阻害作用を示すことはない。いずれも本発明の化合物と化学構造が異なる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Blackburn C., et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 16 (2006) 3504-3509.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、優れたＦＡＴＰ４阻害作用を有する化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは前記課題を解決するために鋭意研究を進めた結果、ある種のヘテロ５員環化合物がＦＡＴＰ４を阻害することを見出し、本発明を完成した。
かかる本発明の一実施形態は、
下記式（Ｉ）で表されるヘテロ５員環化合物又はその製薬学的に許容される塩である。
【化１】
ただし、式（Ｉ）中、
Ａは−ＣＯ−又は−ＣＨ2−を示し、
Ｘは−ＣＨ2−、−Ｏ−又は−ＮＨ−を示し、
Ｙ及びＷは同一又は異なって、
【化２】
又は
【化３】
を示し、
Ｚは−ＣＨ2−、−Ｏ−又は−ＮＨ−を示し、
Ａｒは
【化４】
又は
【化５】
を示し、
Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子で置換されても良い炭素数１〜１２のアルキル基、ハロゲン原子で置換されても良い炭素数１〜１０のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、メトキシカルボニル基、メチルスルフィニル基、メチルスルホニル基、ジメチルアミノスルホニル基又はトリフルオロメチルスルホニルオキシ基を示し、
Ｒ5はハロゲン原子、ニトロ基又はシアノ基を示し、
Ｒ1は−ＣＯ−ＮＲ6Ｒ7、−ＣＯ2−Ｒ8、−ＮＨＣＯ−Ｒ9、
【化６】
又は
【化７】
を示し、Ｒ6は−（ＣＨ2）ｎ−Ｒ14、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数２〜１８のアルケニル基、
【化８】
又は
【化９】
を示し、
Ｒ7は水素原子、−（ＣＨ2）ｎ−Ｒ19又はアリル基を示し、
Ｒ8は
【化１０】
又は
【化１１】
を示し、
Ｒ9は
【化１２】
又は
【化１３】
を示し、
Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は同一又は異なって、水素原子、塩素原子、メチル基又はメトキシ基を示し、
Ｒ13は炭素数１〜１２のアルキル基、ベンジルオキシカルボニル基、
【化１４】
又は
【化１５】
を示し、
Ｒ14は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜１０のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数４〜８のシクロアルケニル基、メトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、
【化１６】
又は
【化１７】
を示し、
Ｒ15、Ｒ16及びＲ17は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数１〜１０のアルコキシ基又は炭素数１〜６のアルキルチオ基を示し、
Ｒ18はフェニル基、エトキシカルボニル基、フェネチル基、
【化１８】
又は
【化１９】
を示し、
Ｒ19は水素原子、水酸基、カルバモイル基、メチルアミノカルボニル基、シアノ基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基又はアリル基を示し、
Ｒ20、Ｒ21及びＲ22は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されても良い炭素数１〜１２のアルキル基、ハロゲン原子で置換されても良い炭素数１〜１０のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、フェニル基又はジメチルアミノ基を示し、
Ｒ23はハロゲン原子、炭素数１〜１２のアルキル基又は炭素数１〜６のアルキルチオ基を示し、
Ｒ24、Ｒ25及びＲ26は同一又は異なって、ハロゲン原子、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数１〜１０のアルコキシ基又はニトロ基を示し、
Ｒ27、Ｒ28及びＲ29は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のアルコキシ基又はシアノ基を示し、
ｎは１〜２０の整数を示す。
【０００６】
本発明の他の実施形態は、下記式（II）で表されるヘテロ５員環化合物又はその製薬学的に許容される塩である。
【化２０】
ただし、式（II）中、Ｒ18は上記Ｒ18と同意義である。Ａｒは
【化２１】
【化２２】
を示す。ただし、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は上記Ｒ2、Ｒ3及びＲ4とそれぞれ同意義である。
【０００７】
更に、本発明の他の実施形態は、下記式（III）で表されるヘテロ５員環化合物又はその製薬学的に許容される塩である。
【化２３】
式（III）中、Ｒ13及びＡｒは上記Ｒ13及びＡｒとそれぞれ同意義である。
【発明の効果】
【０００８】
本発明により、優れたＦＡＴＰ４阻害作用を有する化合物を提供することが可能となった。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
以下に、本発明において使用される定義を説明する。
ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられる。
炭素原子数１〜１２のアルキル基とは、直鎖状、分岐鎖状又は環状の炭素原子数１〜１２のアルキル基を示し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ｔ−ブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロペンチルメチル基が挙げられる。
ハロゲン原子で置換されても良い炭素数１〜１２のアルキル基とは、直鎖状、分岐鎖状又は環状のハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜１２のアルキル基を示し、例えば、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基が挙げられる。
炭素原子数１〜１０のアルコキシ基とは、直鎖状、分岐鎖状又は環状の炭素原子数１〜１０のアルコキシ基を示し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ｔ−ブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロペンチルメチルオキシ基が挙げられる。
ハロゲン原子で置換されても良い炭素原子数１〜１０のアルコキシ基とは、直鎖状、分岐鎖状又は環状のハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜１０のアルコキシ基を示し、例えば、トリフルオロメトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基が挙げられる。
炭素原子数１〜６のアルキルチオ基とは、直鎖状、分岐鎖状又は環状の炭素原子数１〜6のアルキルチオ基を示し、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、ｔ−ブチルチオ基、シクロペンチルチオ基、シクロヘキシルチオ基、シクロペンチルメチルチオ基が挙げられる。
炭素数３〜８のシクロアルキル基とは、例えば、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が挙げられる。
炭素数２〜１８のアルケニル基とは直鎖状、分岐鎖状又は環状の炭素数２〜１８のアルケニル基を示し、例えば、ビニル基、ペンテニル基、シクロヘキセニル基が挙げられる。
炭素数４〜８シクロアルケニル基とは、例えば、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基が挙げられる。
【００１０】
本発明において医薬上許容される塩としては、酸又はアルカリ付加塩が挙げられる。酸としては、硫酸、塩酸、燐酸などの鉱酸との塩、酢酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、フマール酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などの有機酸との塩などを挙げることができ、アルカリとしては、ナトリウム、カリウムなどの金属イオン、アルキルアンモニウムなどのアンモニウムイオンを挙げることができる。
本発明の化合物は単一の化合物であっても、あるいは立体異性体の混合物であってもよく、又、これらの水和物もしくは溶媒和物であってもよい。更に、後述する実施例１２４あるいは１２５の化合物のように前記式（Ｉ）で表される化合物の２量体であってもよい。
【００１１】
前記式（Ｉ）で表される本発明の化合物の製造方法を以下に説明する。
なお、ＷＳＣ・ＨＣｌは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、ＤＣＣはジシクロヘキシルカルボジイミド、ＨＯＢｔは１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＣＡＮは硝酸セリウム(IV)アンモニウム、ＴＢＡＢはテトラブチルアンモニウムブロマイド及びＴＭＳはトリメチルシリル基を表す。
本発明における前記式（Ｉ）において、Ａは−ＣＯ−を示し、Ｘは酸素原子を示し、Ｙ及びＷは
【化２４】
を示し、Ｚは−ＣＨ2−を示し、Ｒ1は
【化２５】
を示し、Ａｒ、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は前記と同意義である化合物群は、反応スキーム１に示した方法で合成することができる。すなわち、化合物（１）の水酸基をテトラヒドロピラニルで保護した後、ホーナーエモンズ反応により化合物（２）を得、脱保護した後に二重結合を還元、酸存在下で閉環し化合物（３）のｃｉｓ体とｔｒａｎｓ体の混合物を得ることができる。この混合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離精製することで、化合物（３）のｃｉｓ体あるいはｔｒａｎｓ体を単一化合物として得ることができる。
【化２６】
式中、Ａｒ、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は前記と同意義である。
【００１２】
また、前記の化合物（３）は反応スキーム２に示した方法でも合成することができる。すなわち、化合物（４）をワインレブアミド化後、アリール化し化合物（５）を得、次いで酢酸を導入後、ケトンの還元、エステルの加水分解を順次行い得られた化合物（６）を、塩酸存在下、室温で閉環することにより化合物（３）のｃｉｓ体とｔｒａｎｓ体の混合物を得ることができる。
【化２７】
式中、Ａｒ、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は前記と同意義であり、Ｒ30は塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示す。
なお、ここで得られた化合物（３）のｃｉｓ体とｔｒａｎｓ体の混合物を酢酸存在下、加熱することにより異性化させ化合物（３）のｔｒａｎｓ体を単一化合物として得ることができる。
【００１３】
本発明における前記式（Ｉ）において、Ａは−ＣＯ−を示し、Ｘ及びＺは酸素原子を示し、Ｙ及びＷは
【化２８】
を示し、Ｒ1は
【化２９】
を示し、Ａｒ、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は前記と同意義である化合物群は、反応スキーム３に示したように、化合物（７）を還元後、トリホスゲンと反応させることにより化合物（９）をｃｉｓ体とｔｒａｎｓ体の混合物として得ることができる。この混合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離精製することで、化合物（９）のｃｉｓ体あるいはｔｒａｎｓ体を単一化合物として得ることができる。
【化３０】
式中、Ａｒ、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は前記と同意義である。
【００１４】
本発明における前記式（Ｉ）において、Ａは−ＣＯ−を示し、Ｘ及びＺは−ＮＨ−を示し、Ｙ及びＷは
【化３１】
を示し、Ｒ1は
【化３２】
を示し、Ａｒ、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は前記と同意義である化合物群は、反応スキーム４に示したように、反応スキーム３で得られた化合物（８）をメシル化後アジド化し、アジドを還元し得られたジアミン化合物を、トリホスゲンと反応させることにより、化合物（１０）をｃｉｓ体とｔｒａｎｓ体の混合物として得ることができる。この混合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離精製することで、化合物（１０）のｃｉｓ体あるいはｔｒａｎｓ体を単一化合物として得ることができる。
【化３３】
式中、Ａｒ、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は前記と同意義である。
【００１５】
本発明における前記式（Ｉ）において、Ａは−ＣＯ−を示し、Ｘは酸素原子を示し、Ｚは−ＮＨ−を示し、Ｙ及びＷは
【化３４】
を示し、Ｒ1は
【化３５】
を示し、Ａｒ、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は前記と同意義である化合物群は、反応スキーム５に示したように、化合物（１）をオキシム化後、オキシムを還元し得られた化合物を、トリホスゲンと反応させることにより、化合物（１１）をｃｉｓ体とｔｒａｎｓ体の混合物として得ることができる。この混合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離精製することで、化合物（１１）のｃｉｓ体あるいはｔｒａｎｓ体を単一化合物として得ることができる。
【化３６】
式中、Ａｒ、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は前記と同意義である。
【００１６】
本発明における前記式（Ｉ）において、Ａは−ＣＯ−を示し、Ｘ及びＺは−ＮＨ−を示し、Ｙは
【化３７】
を示し、Ｗは
【化３８】
を示し、Ｒ1は
【化３９】
を示し、Ａｒ、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は前記と同意義である化合物群は、反応スキーム６に示したように、化合物（１２）を置換ベンズアルデヒドと反応させることにより、化合物（１３）として得ることができる。
【化４０】
式中、Ａｒ、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は前記と同意義である。
【００１７】
本発明における前記式（Ｉ）において、Ａは−ＣＯ−を示し、Ｘは−ＮＨ−を示し、Ｙ及びＷは
【化４１】
を示し、Ｚは−ＣＨ2−を示し、Ｒ1は−ＣＯ−ＮＲ6Ｒ7を示し、Ａｒ、Ｒ6及びＲ7は前記と同意義である化合物群は、反応スキーム７に示した方法で合成することができる。すなわち、化合物（１４）をイミノ化後、無水コハク酸と反応させラクタム誘導体とし、アミド化、脱保護を順次行い化合物（１６）を得ることができる。
【化４２】
式中、Ａｒ、Ｒ6及びＲ7は前記と同意義である。
【００１８】
本発明における前記式（Ｉ）において、Ａは−ＣＯ−を示し、Ｘは−ＣＨ2−を示し、Ｙは
【化４３】
を示し、Ｚは−ＮＨ−を示し、Ｗは
【化４４】
を示し、Ｒ1は−ＣＯ−ＮＨＲ6を示し、Ａｒ及びＲ6は前記と同意義である化合物群は、反応スキーム８に示したように、化合物（１７）をヒドラジンと反応後、イソシアネート誘導体によりアミド化し化合物（１８）として得ることができる。
【化４５】
式中、Ａｒ及びＲ6は前記と同意義である。
【００１９】
本発明における前記式（Ｉ）において、Ａは−ＣＯ−を示し、Ｘは−ＮＨ−を示し、Ｙは
【化４６】
を示し、Ｚは−ＣＨ2−を示し、Ｗは
【化４７】
を示し、Ｒ1は−ＣＯ−ＮＲ6Ｒ7を示し、Ａｒ、Ｒ6及びＲ7は前記と同意義である化合物群は、反応スキーム９に示したように、化合物（１９）をジエチルマレイン酸と反応させ化合物（２０）を得、エステルを加水分解後、アミド化し化合物（２１）として得ることができる。
【化４８】
式中、Ａｒ、Ｒ6及びＲ7は前記と同意義である。
【００２０】
本発明における前記式（Ｉ）において、Ａは−ＣＨ2−を示しＸは酸素原子を示し、Ｙ及びＷは
【化４９】
を示し、Ｚは-ＣＨ2-を示し、Ｒ1は−ＣＯ−ＮＲ6Ｒ7を示し、Ａｒ、Ｒ6及びＲ7は前記と同意義である化合物群は、反応スキーム１０に示したように、化合物（１４）を４−ブロモ酪酸エチルと反応させ化合物（２２）を得、エステルを加水分解後、アミド化し化合物（２３）として得ることができる。
【化５０】
式中、Ａｒ、Ｒ6及びＲ7は前記と同意義である。
【００２１】
本発明における前記式（Ｉ）において、Ａは−ＣＯ−を示し、Ｘ及びＺは−ＣＨ2−を示し、Ｙは
【化５１】
を示し、Ｗは
【化５２】
を示し、Ｒ1は−ＮＨＣＯ−Ｒ9を示し、Ｒ9は
【化５３】
を示し、Ｒ1は
【化５４】
を示し、Ａｒは前記と同意義である化合物群は、反応スキーム１１に示したように、化合物（２４）をアミド化し化合物（２５）を得、脱保護後、アリール化し、水酸基を酸化することにより化合物（２６）として得ることができる。
【化５５】
式中、Ａｒ及びＲ30は前記と同意義である。
【００２２】
本発明における前記式（Ｉ）において、Ａは−ＣＯ−を示し、Ｘは酸素原子を示し、Ｚは−ＣＨ2−を示し、Ｙ及びＷは
【化５６】
を示し、Ｒ1は−ＣＯ−ＮＲ6Ｒ7、−ＣＯ2−Ｒ8、−ＮＨＣＯ−Ｒ9、
【化５７】
又は
【化５８】
を示し、Ａｒ、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ13は前記と同意義である化合物群を合成するための原料は、反応スキーム１２に示したように、化合物（１４）と無水コハク酸を反応させることにより、化合物（２７）をｃｉｓ体とｔｒａｎｓ体の混合物として得ることができる。化合物（２７）の混合物を、酸存在下で加熱することによりｃｉｓ体をｔｒａｎｓ体へ異性化させた後、エステル化し化合物（２８）を得、シリカゲルクロマトグラフィーで分離精製後、加水分解することで、ｔｒａｎｓ体（２９）を単一化合物として得ることができる。さらに、化合物（２９）を光学活性な１−フェネチルアミンなどとの塩を作製し光学分割することにより、光学活性な化合物（２９）を得ることができる。
【化５９】
式中、Ａｒは前記と同意義である。
【００２３】
本発明における前記式（Ｉ）において、Ａは−ＣＯ−を示し、Ｘは酸素原子を示し、Ｚは−ＣＨ2−を示し、Ｙ及びＷは
【化６０】
を示し、Ｒ1は−ＮＨＣＯ−Ｒ9を示し、Ｒ9は
【化６１】
又は
【化６２】
を示し、Ａｒは前記と同意義である化合物群は、反応スキーム１３に示したように、反応スキーム１２で得られた化合物（２７）をクルチウス転位後、脱保護し化合物（３１）を得、次いでトリホスゲン存在下アミンと反応させることで、化合物（３２）あるいは化合物（３３）として得ることができる。
【化６３】
式中、Ａｒは前記と同意義である。
【００２４】
本発明における前記式（Ｉ）において、Ａは−ＣＯ−を示し、Ｘは酸素原子を示し、Ｚは−ＣＨ2−を示し、Ｙ及びＷは
【化６４】
を示し、Ｒ1は−ＮＨＣＯ−Ｒ9を示し、Ｒ9は
【化６５】
を示し、Ａｒは前記と同意義である化合物群は、反応スキーム１４に示したように、反応スキーム１３で得られた化合物（３１）をアミド化後、脱保護し、次いで還元的にアミンをベンジル化することで、化合物（３５）として得ることができる。
【化６６】
式中、Ａｒは前記と同意義である。
【００２５】
本発明における前記式（Ｉ）において、Ａは−ＣＯ−を示し、Ｘは酸素原子を示し、Ｚは−ＣＨ2−を示し、Ｙ及びＷは
【化６７】
を示し、Ｒ1は
【化６８】
を示し、Ａｒは前記と同意義である化合物群は、反応スキーム１５に示したように、反応スキーム１２で得られた化合物（２７）を１炭素増炭後アミド化することで、化合物（３６）として得ることができる。
【化６９】
式中、Ａｒは前記と同意義である。
【００２６】
本発明における前記式（Ｉ）において、Ａは−ＣＯ−を示し、Ｘは酸素原子を示し、Ｚは−ＣＨ2−を示し、Ｙ及びＷは
【化７０】
を示し、Ｒ1は−ＣＯ2−Ｒ8を示し、Ａｒ及びＲ8は前記と同意義である化合物群は、反応スキーム１６に示したように、反応スキーム１２で得られた化合物（２７）をエステル化することで、化合物（３７）をｃｉｓ体とｔｒａｎｓ体の混合物として得ることができる。この混合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離精製することで、化合物（３７）のｃｉｓ体あるいはｔｒａｎｓ体を単一化合物として得ることができる。
【化７１】
式中、Ａｒ及びＲ8は前記と同意義である。
【００２７】
本発明における前記式（Ｉ）において、Ａは−ＣＯ−を示し、Ｘは酸素原子を示し、Ｚは−ＣＨ2−を示し、Ｙ及びＷは
【化７２】
を示し、Ｒ1は−ＣＯ−ＮＲ6Ｒ7を示し、Ａｒ、Ｒ6及びＲ7は前記と同意義である化合物群は、反応スキーム１７に示したように、反応スキーム１２で得られた化合物（２７）をアミド化することで、化合物（３８）をｃｉｓ体とｔｒａｎｓ体の混合物として得ることができる。この混合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離精製することで、化合物（３７）のｃｉｓ体あるいはｔｒａｎｓ体を単一化合物として得ることができる。また、反応スキーム１７において、反応出発物質に反応スキーム１２で得られた光学活性な化合物（２９）を用いることにより光学活性な化合物（３８）を得ることができる。
【化７３】
式中、Ａｒ、Ｒ6及びＲ7は前記と同意義である。
【００２８】
以下に、参考例、実施例及び試験例を示して本発明をさらに具体的に説明する。
（参考例１）
（−）−２−（４−クロロフェニル）−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボン酸の合成
（１）２−（４−クロロフェニル）−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボン酸の合成
４−クロロベンズアルデヒド（１６３ｇ）、無水コハク酸（１７４ｇ）に塩化亜鉛（II）（３３９ｇ）のクロロホルム（１Ｌ）懸濁液に、トリエチルアミン（３４０ｍＬ）を室温で加え、５日間攪拌した。反応液に２Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で２回洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、２−（４−クロロフェニル）−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボン酸 （２３７ｇ）をcis体とtrans体の混合物の無色粉末として得た。
1HNMR (300MHz, DMSO-d6) cis体とtrans体の混合物
δ 2.73-3.01 (m, 2H), 3.38-3.77 (m, 1H), 5.60, 5.85 (d, J =8.１Hz, each 1/2H), 7.28-7.52 (m, 4H)
【００２９】
（２）トランス−２−（４−クロロフェニル）−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボン酸メチルの合成
参考例１（１）で得られた化合物（２３７ｇ）のトリフルオロ酢酸（９７１ｍＬ）溶液に濃硫酸（３１ｍＬ）を加え、４０分間加熱還流した。反応液に食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、トランス−２−（４−クロロフェニル）−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボン酸（２１３ｇ）を得た。
ここで得られた化合物（２１３ｇ）のクロロホルム−メタノール（１：１混合、１．３Ｌ）溶液に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２５５ｇ）を加え一晩攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和重曹水で２回洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、トランス−２−（４−クロロフェニル）−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボン酸メチル（１６３ｇ）を無色粉末として得た。
1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.83-3.07 (m, 2H), 3.22-3.38 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 5.61 (d, J =7.5Hz, 1H), 7.27-7.41 (m, 4H)
（３）トランス−２−（４−クロロフェニル）−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボン酸エチルの合成
参考例１（２）に示した方法においてエタノールと反応させ、表題化合物トランス−２−（４−クロロフェニル）−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボン酸エチルを得た。
1HNMR (200MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.28 (t, J=7.0 Hz, 3 H), 2.77-3.11 (m, 2 H), 3.16-3.36 (m, 1 H), 4.23 (q, J=7.0 Hz, 2 H), 5.61 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.26-7.44 (m, 4 H)
【００３０】
（４）トランス−２−（４−クロロフェニル）−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボン酸の合成
参考例１（２）で得られた化合物（１６３ｇ）の１．４−ジオキサン（９６０ｍＬ）液に濃塩酸（６４８ｍＬ）を加え、１時間還流した。反応液に食塩水を加え、飽和重曹水で抽出した。水層に濃塩酸を加え酸性とし、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で２回洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、トランス−２−（４−クロロフェニル）−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボン酸（９４．０ｇ）を無色粉末として得た。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.93 (dd, J =9.40, 1.8Hz, 2H), 3.40-3.54 (m, 1H), 5.60 (d, J =8.1Hz, 1H), 7.36-7.60 (m, 4H), 13.00 (br. s, 1H)
【００３１】
（５）（−）−２−（４−クロロフェニル）−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボン酸の合成
参考例１（４）で得られた化合物（９１．０ｇ）の酢酸エチル−メタノール（1：1混合、１．３Ｌ）溶液に（Ｒ）−１−フェネチルアミンを加えた。生じた結晶を同溶媒より２回再結晶し、（−）−２−（４−クロロフェニル）−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボン酸（Ｒ）−１−フェネチルアミン塩（１８．０ｇ）を無色粉末として得た。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.44 (d, J =6.8Hz, 3H), 2.66-3.04 (m, 3H), 4.22-4.34 (m, 1H), 5.55 (d, J =7.2Hz, 1H), 7.27-7.51 (m, 9H)
【００３２】
また、この化合物を一部とり、２Ｎ塩酸で中和した後に、酢酸エチルにより抽出し、表題化合物（−）−２−（４−クロロフェニル）−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボン酸を得、旋光度を測定した。
［α］D20 = -81.9 (c 1.00, MeOH)
【００３３】
（参考例２）
（−）−２−（４−シアノフェニル）−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボン酸の合成
４−シアノベンズアルデヒドを原料として、参考例１に示した方法により、（−）−２−（４−シアノフェニル）−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボン酸 （Ｒ）−１−フェネチルアミン塩を得た。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.47 (d, J =6.7Hz, 3H), 2.67-3.02 (m, 3H), 4.32 (q, J =6.7Hz, 1H), 5.63 (d, J =7.3Hz, 1H), 7.28-7.43 (m, 3H), 7.45-7.52 (m, 2H), 7.58 (d, J =8.2Hz, 2H), 7.86 (d, J =8.2Hz, 2H)
【００３４】
また、この化合物を一部とり、２Ｎ塩酸で中和した後に、酢酸エチルにより抽出し、表題化合物（−）−２−（４−シアノフェニル）−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボン酸を得、旋光度を測定した。
［α］D20 = -83.3 (c 1.00, MeOH)
【００３５】
（参考例３）
（−）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボン酸の合成
４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを原料として、参考例１に示した方法により、（−）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボン酸 （Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エタンアミン塩を得た。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.57 (d, J =6.7Hz, 3H), 2.66-2.91 (m, 2H), 2.94-3.07 (m, 1H), 5.19 (q, J =6.7Hz, 1H), 5.64 (d, J =7.2Hz, 1H), 7.50 - 7.65 (m, 5H), 7.68-7.80 (m, 3H), 7.91 (d, J =8.2Hz, 1H), 7.94-8.01 (m, 1H), 8.11-8.20 (m, 1H)
【００３６】
また、この化合物を一部とり、２Ｎ塩酸で中和した後に、酢酸エチルにより抽出し、表題化合物（−）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボン酸を得、旋光度を測定した。
［α］D20 = -54.6 (c 1.00, MeOH)
【００３７】
（参考例４）
1−(２，３，５−トリフルオロベンジル)ピペリジン−４−アミン塩酸塩の合成
４−（ｔ−ブトキシカルボニル）−アミノピペリジン（３０．０ｇ）のジメチルホルムアミド(３００ｍＬ)溶液に２，３，５−トリフルオロベンズアルデヒド（２１ｍＬ）の酢酸（２５ｍＬ）溶液を加え、室温下２時間攪拌した。次いで、反応液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（９２．０ｇ）を加え、室温下一晩攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を飽和重曹水で３回洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３３％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、［１−（２，３，５−トリフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）カルバミン酸ｔ−ブチル（４４．０ｇ）を無色油状物として得た。
ここで得られた化合物（４４．０ｇ）のメタノール（３６０ｍＬ）溶液に４Ｎ塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（１１２ｍＬ）を加え、３時間加熱還流した。反応液に酢酸エチルを加え、析出した結晶を減圧乾燥し表題化合物1−（２，３，５−トリフルオロベンジル）ピペリジン−４−アミン２塩酸塩水和物（３０．０ｇ）を無色粉末として得た。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.85-2.32 (m, 4H), 2.89-3.60 (m, 4H), 4.17-4.46 (m, 2H), 7.57-7.82 (m, 2H), 8.30-8.62 (m, 2H)
【００３８】
（実施例１）トランス−４，５−ジ(４−メトキシフェニル)ジヒドロフラン−２(３Ｈ)−オン及び（実施例２）シス−４，５−ジ(４−メトキシフェニル)ジヒドロフラン−２(３Ｈ)−オンの合成
４，４’−ジメトキシベンゾイン（１０．０ｇ）のクロロホルム５０ｍＬ溶液にジヒドロピラン（４．４ｍＬ）、ピリジニウムｐ−トシル酸（０．４６ｇ）を加え、室温下一晩攪拌した。反応液に水を加え有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し１，２−ジ(４−メトキシフェニル)−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)エタノン（１６．３ｇ）を淡黄色油状物質として得た。
次いで、６０％油性水素化ナトリウムをヘキサンで洗浄後、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を加え、氷冷下ジエチルホスホノ酢酸 エチル（１４．６ｍＬ）を加え、室温下３０分間攪拌した。同温度下、前反応で得られた化合物（１３．１ｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）を加え、８時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出した有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、エチル ３，４−ジ(４−メトキシフェニル)−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ) −２−ブテネート（１５．１ｇ）を淡橙色油状物質として得た。
ここで得られた化合物（５．００ｇ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）と水（２．５ｍＬ）溶液にｐ−トシル酸（１．００ｇ）を加え、９時間過熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出した有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、エチル ３，４−ジ(４−メトキシフェニル)−４−ヒドロキシ−２−ブテネート（２．８９ｇ）を無色油状物質として得た。
ここで得られた化合物（２．８９ｇ）のエタノール（２９ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ−Ｃ（０．２９ｇ）を加え、水素気流下、室温で一晩攪拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去し３，４−ジ(４−メトキシフェニル)−４−ヒドロキシ酪酸エチル（２．８０ｇ）を無色油状物質として得た。
ここで得られた化合物（１．００ｇ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液に４Ｍ塩化水素−酢酸エチル溶液（１．０ｍＬ）を加え、室温下３日間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１８％酢酸エチル−ヘキサン溶出部より実施例１のトランス−４，５−ジ(４−メトキシフェニル)ジヒドロフラン−２(３Ｈ)−オン（０．７５ｇ）を無色油状物質として得、２０％酢酸エチル−ヘキサン溶出部より実施例２のシス−４，５−ジ(４−メトキシフェニル)ジヒドロフラン−２(３Ｈ)−オン（０．４３ｇ）を無色油状物質として得た。
【００３９】
（実施例３）トランス−４，５−ジ(４−メチルフェニル)ジヒドロフラン−２(３Ｈ)−オン及び（実施例４）シス−４，５−ジ(４−メチルフェニル)ジヒドロフラン−２(３Ｈ)−オンの合成
４，４’−ジメチルベンゾインを原料として、実施例１，２に示した方法により、実施例３のトランス−４，５−ジ(４−メチルフェニル)ジヒドロフラン−２(３Ｈ)−オン及び実施例４のシス−４，５−ジ(４−メチルフェニル)ジヒドロフラン−２(３Ｈ)−オンを得た。
【００４０】
（実施例５）
シス−４，５−ジ(４−クロロフェニル)ジヒドロフラン−２(３Ｈ)−オンの合成
４，４’−ジクロロベンゾインを原料として、実施例１，２に示した方法により、表題化合物シス−４，５−ジ(４−クロロフェニル)ジヒドロフラン−２(３Ｈ)−オンを得た。
【００４１】
（実施例６）
トランス−４−(４−クロロフェニル)−５−(４−メチルフェニル)ジヒドロフラン−２(３Ｈ)−オンの合成
（１）２−(４−クロロフェニル)−１−(４−メチルフェニル)エタノンの合成
４−クロロフェニル酢酸（１０．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｏ―ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（６．９０ｇ）、トリエチルアミン（１１ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０．３ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１４．６ｇ）を加え、室温下２４時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（１２．３ｇ）を無色粉末として得た。
ここで得られた化合物（２．００ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に氷冷下、１Ｍ ｐ−トリルマグネシウムブロマイド−テトラヒドロフラン溶液（２８ｍＬ）を滴下し、同温度下５時間攪拌した。反応液に氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出した有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、表題化合物２−(４−クロロフェニル)−１−(４−メチルフェニル)エタノン（１．３０ｇ）を無色粉末として得た。
1H NMR (200 MHz,CDCｌ3) δ 2.41 (s, 3 H)， 4.23 (s, 2 H)， 7.12 - 7.36 (m, 6 H)， 7.83 - 7.96 (m, 2 H)
【００４２】
（２）３−(４−クロロフェニル)−４−ヒドロキシ−４−(４−メチルフェニル)酪酸の合成
実施例６（１）で得られた化合物（１．３０ｇ）のジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）溶液に窒素置換下、６０％油性水素化ナトリウム（０．３２ｇ）を加え、室温下３０分間攪拌した後にブロモ酢酸エチル（０．７ｍＬ）を加え、室温下２４時間攪拌した。反応液に氷冷下、１Ｍ塩酸、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出した有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別、溶媒を減圧留去する事で３−（４−クロロフェニル）−４−（４−メチルフェニル）−４−オキソブタン酸エチル（１．９０ｇ）を橙色油状物質として得た。
ここで得られた化合物（１．７５ｇ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（０．４０ｇ）を加え、同温度下２．５時間攪拌した。反応液に氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、３−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−（４−メチルフェニル）酪酸エチル（１．７０ｇ）を淡黄色油状物質として得た。
ここで得られた化合物（１．７０ｇ）のエタノール（２０ｍＬ）、水（５ｍＬ）混合溶液に水酸化ナトリウム（０．３２ｇ）を加え、室温下２４時間攪拌した。反応液を減圧下溶媒留去した後、水、酢酸エチルを加え、水層のみを分離した。得られた水層を１Ｍ塩酸でｐＨ＝１に調整した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し表題化合物３−(４−クロロフェニル)−４−ヒドロキシ−４−(４−メチルフェニル)ブタン酸（１．１０ｇ）を無色粉末として得た。
1H NMR (200 MHz, DMSO-ｄ6) δ 2.25 (s, 3 H)， 3.16 - 3.38 (m, 2 H)， 4.67 - 4.78 (m, 1 H)， 5.24 - 5.37 (m, 1 H)， 6.93 - 7.30 (m, 8 H)
【００４３】
（３）トランス−４−(４−クロロフェニル)−５−(４−メチルフェニル)ジヒドロフラン−２(３Ｈ)−オンの合成
実施例６（２）で得られた化合物（１．１０ｇ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液に４Ｍ塩化水素−酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）を加え、室温下２４時間攪拌した。反応液を減圧下溶媒留去した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去しシス−４−(４−クロロフェニル)−５−(４−メチルフェニル)ジヒドロフラン−２(３Ｈ)−オン（１．００ｇ）を無色油状物質として得た。
ここで得られた化合物（１．００ｇ）の酢酸（１０ｍＬ）、水（１ｍＬ）混合溶液を２４時間加熱還流した。室温下放冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、表題化合物トランス−４−(４−クロロフェニル)−５−(４−メチルフェニル)ジヒドロフラン−２(３Ｈ)−オン（０．４５ｇ）を無色粉末として得た。
【００４４】
（実施例７）
トランス−４−（４−クロロフェニル）−５−ｐ−トリル−１，３−ジオキソラン−２−オンの合成
１−（４−クロロフェニル）−５−ｐ−トリルエタン−１，２−ジオン（１０．０ｇ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１．４６ｇ）を加え、氷冷下２時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、１-(４-クロロフェニル）−２−ｐ−トリルエタン−１，２−ジオールのシス体とトランス体の混合物としての無色粉末（１０．４ｇ）を得た。
ここで得られた化合物（１０．４ｇ）のクロロホルム（８０ｍＬ）溶液に、氷冷下トリホスゲン（４．６０ｇ）のクロロホルム（２０ｍＬ）溶液を滴下し、同温度下１．５時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、表題化合物トランス−４−（４−クロロフェニル）−５−ｐ−トリル−１，３−ジオキソラン−２−オン（２．２５ｇ）を無色油状物として得た。
【００４５】
（実施例８）
トランス−４−（４−クロロフェニル）−５−ｐ−トリルイミダゾリジン−２−オンの合成
実施例７で得られた化合物（２．７７ｇ）のメタノール（１４ｍＬ）、水（１．５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１．４６ｇ）を加え、室温下１時間攪拌した。反応液に水を加え、析出した結晶を濾取後、水で洗浄しトランス−１-(４-クロロフェニル）−２−ｐ−トリルエタン−１，２−ジオール（２．３７ｇ）を無色粉末として得た。
ここで得られた化合物（２．３７ｇ）のクロロホルム（２４ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２．８ｍＬ）を加え、次いで氷冷下メタンスルフォニルクロライド（１．５ｍＬ）を滴下し、同温度下１時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、トランス−１-(４-クロロフェニル）−２−ｐ−トリルエタン−１，２−ジイル ジメタンスルホネート（３．８７ｇ）を無色アモルファスとして得た。
【００４６】
ここで得られた化合物（３．８７ｇ）のジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に、アジ化ナトリウム（１．４１ｇ）を加え、１２０℃油浴上で２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（７％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、トランス−１-(４-クロロフェニル）−２−ｐ−トリルエタン−１，２−ジアジド（１．５０ｇ）を無色油状物として得た。
ここで得られた化合物（１．５０ｇ）のエタノール（１５ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ-Ｃ（０．１５ｇ）を加え、水素気流下室温で５時間攪拌後、セライト濾過し溶媒留去した。残留物に１０％塩酸を加え酢酸エチルで洗浄後、水層に水酸化カリウムを加え中和し酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、トランス−１-(４-クロロフェニル）−２−ｐ−トリルエタン−１，２−ジアミン（０．８８ｇ）を黄色粉末として得た。
ここで得られた化合物（０．８７ｇ）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１．２ｍｌ）を加え、次いで氷冷下トリホスゲン（０．４０ｇ）を加え、同温度下２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をクロロホルム−へキサンより再結晶し、表題化合物トランス−４−（４−クロロフェニル）−５−ｐ−トリルイミダゾリジン−２−オン（０．２７ｇ）を無色粉末として得た。
【００４７】
（実施例９）
シス−４−（４−クロロフェニル）−５−ｐ−トリルイミダゾリジン−２−オンの合成
１−（４−クロロフェニル）−２−ｐ−トリルエタン−１，２−ジオン（１０．０ｇ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１．４６ｇ）を加え、氷冷下２時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、１-(４-クロロフェニル）−２−ｐ−トリルエタン−１，２−ジオールのシス体とトランス体の混合物（１０．４ｇ）としての無色粉末を得た。
ここで得られた化合物（１．５４ｇ）のクロロホルム（１６ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２．０ｍＬ）を加え、次いで氷冷下メタンスルフォニルクロライド（１．０ｍＬ）を滴下し、同温度下３０分間攪拌した。反応液に水を加え、析出した結晶を濾取後、水で洗浄しシス−１-(４-クロロフェニル）−２−ｐ−トリルエタン−１，２−−ジイル ジメタンスルホネート（２．１２ｇ）を無色粉末として得た。
【００４８】
同様にして合成したシス−１−（４−クロロフェニル）−２−ｐ−トリルエタン−１，２−ジイル ジメタンスルホネート（２．２５ｇ）のジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に、アジ化ナトリウム（０．８４ｇ）を加え、１２０℃油浴上で２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）で精製し、シス−１-(４-クロロフェニル）−２−ｐ−トリルエタン−１，２−ジアジド（０．７５ｇ）を淡黄色粉末として得た。
ここで得られた化合物（０．７５ｇ）のエタノール（１５ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ-Ｃ（０．０８ｇ）を加え、水素気流下室温で一晩攪拌後、セライト濾過、溶媒留去し、シス−１-(４-クロロフェニル）−２−ｐ−トリルエタン−１，２−ジアミン（０．６０ｇ）を緑色粉末として得た。
ここで得られた化合物（０．６０ｇ）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．８ｍｌ）を加え、次いで氷冷下トリホスゲン（０．２７ｇ）を加え、同温度下２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をクロロホルムで洗浄し、表題化合物シス−４−（４−クロロフェニル）−５−ｐ−トリルイミダゾリジン−２−オン（０．２２ｇ）を無色粉末として得た。
【００４９】
（実施例１０）
シス−４，５−ジ（ｐ−トリル）イミダゾリジン−２−オンの合成
１−（４−クロロフェニル）−２−ｐ−トリルエタン−１，２−ジオンを原料として、実施例９に示した方法により、表題化合物シス−４，５−ジ（ｐ−トリル）イミダゾリジン−２−オンを得た。
【００５０】
（実施例１１）
４，５−ジ（ｐ−トリル）オキサゾリジン−２−オンの合成
２−ヒドロキシ−１，２−ジ（ｐ−トリル）エタノン（２．００ｇ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に、ヒドロキシアミン塩酸塩（０．７０ｇ）、酢酸ナトリウム（０．８２ｇ）を加え、１時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、２−ヒドロキシ−１，２−ジ（ｐ−トリル）エタノン（２．４９ｇ）を無色油状物として得た。
ここで得られた化合物（２．３４ｇ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液に、氷冷下水素化リチウムアルミニウム（０．７０ｇ）を加え、１００℃油浴上で３時間攪拌した。反応液に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えセライト濾過し、１０％塩酸を加え中和し酢酸エチルで洗浄した。水層に重曹を加え中和し、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、２−アミノ−１，２−ジ（ｐ−トリル）エタノール（０．５９ｇ）を淡褐色粉末として得た。
ここで得られた化合物（０．５８ｇ）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．４ｍｌ）を加え、次いで氷冷下トリホスゲン（０．２８ｇ）を加え、同温度下1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し有機層を水、１０％塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３５％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、表題化合物４，５−ジ（ｐ−トリル）オキサゾリジン−２−オン（０．３５ｇ）を無色粉末として得た。
【００５１】
（実施例１２）
５−クロロフェニル−１−フェニル−１，２，４−トリアゾリジン−３−オンの合成
２−フェニルヒドラジンカルボキサミド（１．００ｇ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に、ｐ−クロロベンズアルデヒド(１．１２ｇ)、ｐ-トルエンスルホン酸（０．１３ｇ）を加え、室温下一晩攪拌した。反応後、溶媒留去し酢酸エチルを加え、飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、表題化合物５−クロロフェニル−１−フェニル−１，２，４−トリアゾリジン−３−オン（０．２７ｇ）を無色粉末として得た。
【００５２】
（実施例１３）
５−メチルフェニル−１−フェニル−１，２，４−トリアゾリジン−３−オンの合成
ｐ−トリルアルデヒドを原料として、実施例１２に示した方法により、表題化合物５−メチルフェニル−１−フェニル−１，２，４−トリアゾリジン−３−オンを得た。
【００５３】
（実施例１４）
５−メトキシフェニル−１−フェニル−１，２，４−トリアゾリジン−３−オンの合成
ｐ−メトキシベンズアルデヒドを原料として、実施例１２に示した方法により、表題化合物５−メトキシフェニル−１−フェニル−１，２，４−トリアゾリジン−３−オンを得た。
【００５４】
（実施例１５）
トランス−Ｎ−(１−ベンジルピペリジン−４−イル)−２−(４−クロロフェニル)−５−オキソピロリジン−３−カルボキサミドの合成
（１）Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチリデン］−１−（４−メトキシフェニル）メタンアミンの合成
４−クロロベンズアルデヒド（１０．０ｇ）のベンゼン溶液（４０ｍＬ）に１−（４−メトキシフェニル）メタンアミン（１０．７ｇ）を加え、１９時間加熱還流した。室温下放冷後、反応液を減圧下留去し表題化合物Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチリデン］−１−（４−メトキシフェニル）メタンアミン（１８．５ｇ）を淡黄色粉末として得た。
1HNMR (200 MHz, CDCl3) δ3.80 (s, 3 H), 4.75 (s, 2 H), 6.78 - 6.98 (m, 2 H), 7.17 - 7.30 (m, 2 H), 7.31 - 7.44 (m, 2 H), 7.61 - 7.77 (m, 2 H), 8.32 (s, 1 H)
【００５５】
（２）トランス−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−（４−クロロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボキサミドの合成
実施例１５（１）で得られた化合物（１０．４ｇ）のベンゼン溶液（２５ｍＬ）に無水コハク酸（４．００ｇ）を加え、１８時間加熱還流した。室温下放冷後、反応液を減圧下留去しトランス−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸（１３．７ｇ）を黄色粉末として得た。
ここで得られた化合物（２．００ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に４−アミノ−１−ベンジルピペリジン（１．０４ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．８０ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２．２４ｇ）を加え、室温下２４時間攪拌した。反応液に重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（６％メタノール−クロロホルム）で精製し、トランス−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−５−オキソピロリジン−３−カルボキサミド（１．１９ｇ）を得た。
【００５６】
ここで得られた化合物（１．１９ｇ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に水（０．２ｍＬ）、硝酸セリウム(IV)アンモニウム（６．１３ｇ）を加え、室温下７時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、生じた不溶物を濾別し、濾液を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１４％メタノール−クロロホルム）で精製し、表題化合物トランス−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−（４−クロロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボキサミド（０．１０ｇ）を薄茶色粉末として得た。
1HNMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.40-2.03 (m, 4H), 2.23 (t, J =12.1Hz, 2H), 2.51-3.04 (m, 5H), 3.56-3.71 (m, 2H), 3.90 (br. s., 1H), 4.88 (d, J =7.0Hz, 1H), 5.43 (br. s., 1H), 5.69 (s, 1H), 7.16-7.46 (m, 9H)
【００５７】
（実施例１６）
トランス−Ｎ−［２−(４−クロロフェニル)エチル］−２−フェニル−５−オキソピロリジン−３−カルボキサミドの合成
ベンズアルデヒドを原料として、実施例１５に示した方法により、表題化合物トランス−Ｎ−［２−(４−クロロフェニル)エチル］−２−フェニル−５−オキソピロリジン−３−カルボキサミドを得た。
【００５８】
（実施例１７）
トランス−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−フェニル−５−オキソピロリジン−３−カルボキサミドの合成
ベンズアルデヒドを原料として、実施例１５に示した方法により、表題化合物トランス−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−フェニル−５−オキソピロリジン−３−カルボキサミドを得た。
【００５９】
（実施例１８）
トランス−Ｎ−［２−(４−クロロフェニル)エチル］−２−フェニル−５−オキソピロリジン−３−カルボキサミドの合成
実施例１５に合成中間体として示したトランス−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸と２−(４−クロロフェニル)エチルアミンを、実施例１５に示した方法により縮合、脱保護し、表題化合物トランス−Ｎ−［２−(４−クロロフェニル)エチル］−２−フェニル−５−オキソピロリジン−３−カルボキサミドを得た。
【００６０】
（実施例１９）
５−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−Ｎ−［4−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾリジン−１−カルボキサミドの合成
ｐ−メトキシけい皮酸（５．００ｇ）のトルエン（２５ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（２．８ｍＬ）を加え、１００℃油浴上１０時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残留物を酢酸エチルで洗浄し５−（４−メトキシフェニル）ピラゾリジン−３−オン（１．１６ｇ）を淡褐色粉末として得た。
ここで得られた化合物（０．３０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）、テトラヒドロフラン(９ｍＬ)の混合溶液に、ｐ−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート（０．３５ｍＬ）を加え、室温下３０分間攪拌した。反応液に、水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をクロロホルム洗浄し、表題化合物５−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−Ｎ−［4−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾリジン−１−カルボキサミド（０．４９ｇ）を無色粉末として得た。
【００６１】
（実施例２０）
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−（４−クロロフェニル）−５−オキソピラゾリジン−３−カルボキサミド マレイン酸塩の合成
（１）２−（４−クロロフェニル）−５−オキソピラゾリジン−３−カルボン酸エチルエステルの合成
２０％ナトリウムエトキシド−エタノール溶液（９．２ｍＬ）へｐ−クロロフェニルヒドラジン塩酸（２．２０ｇ）を加え、室温下２０分間攪拌した。反応液に、ジエチルマレイン酸（２．００ｇ）を加え同温度下６時間攪拌した。反応後、溶媒留去し水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、５％塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、２−（４−クロロフェニル）−５−オキソピラゾリジン−３−カルボン酸エチルエステル（０．７４ｇ）を褐色粉末として得た。
【００６２】
（２）Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−（４−クロロフェニル）−５−オキソピラゾリジン−３−カルボキサミド マレイン酸塩の合成
実施例２０（１）で得られた化合物（１．０１ｇ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液に、濃塩酸（４ｍＬ）を加え、５０分間加熱還流した。反応後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、２−（４−クロロフェニル）−５−オキソピラゾリジン−３−カルボン酸（０．７６ｇ）を褐色アモルファスとして得た。
ここで得られた化合物（０．４５ｇ）のクロロホルム（５ｍＬ）溶液に、４−アミノ−１−ベンジルピペラジン（０．４３ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．４３ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．３０ｇ）を加え、室温下一晩攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％メタノール−クロロホルム）で精製し、Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−（４−クロロフェニル）−５−オキソピラゾリジン−３−カルボキサミド（０．３８ｇ）を褐色粉末として得た。
ここで得られた化合物（０．３８ｇ）の酢酸エチル（２ｍＬ）、エタノール（２ｍＬ）の混合溶液にマレイン酸（０．１１ｇ）の酢酸エチル（２ｍＬ）溶液を加え、室温下３０分間攪拌拌した。エーテル（５ｍＬ）を加え析出した結晶を減圧乾燥し、表題化合物Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−（４−クロロフェニル）−５−オキソピラゾリジン−３−カルボキサミド マレイン酸塩（０．３２ｇ）を無色粉末として得た。
【００６３】
（実施例２１）
Ｎ−［１−（２，３，５−トリフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］−２−（４−クロロフェニル）−５−オキソピラゾリジン−３−カルボキサミド マレイン酸塩の合成
実施例２０に合成中間体として示した２−（４−クロロフェニル）−５−オキソピラゾリジン−３−カルボン酸と、参考例４で得られた化合物を、実施例１５に示した方法により縮合後、マレイン酸塩とし表題化合物Ｎ−［１−（２，３，５−トリフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］−２−（４−クロロフェニル）−５−オキソピラゾリジン−３−カルボキサミド マレイン酸塩を得た。
【００６４】
（実施例２２）
トランス−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）２−（４−クロロフェニル）テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド塩酸塩の合成
（１）トランス−２−（４−クロロフェニル）テトラヒドロフラン−３−カルボン酸エチルの合成
４−ブロモ酪酸エチル（４．００ｇ）と４−クロロベンズアルデヒド（３．５０ｇ）のテトラヒドロフラン（４１ｍＬ）溶液に、ｔ−ブトキシカリウム（４．１４ｇ）を４回に分けて−４０℃で加え、同温度下２時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、トランス−２−（４−クロロフェニル）テトラヒドロフラン−３−カルボン酸エチル（１．３０ｇ）を無色油状物として得た。
1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.25 (t, J =7.2Hz, 3H), 2.21-2.41 (m, 2H), 2.83-2.95 (m, 1H), 3.97-4.09 (m, 1H), 4.11-4.25 (m, 3H), 5.01 (d, J =7.3Hz, 1H), 7.27-7.34 (m, 4H)
【００６５】
（２）トランス−２−（４−クロロフェニル）テトラヒドロフラン−３−カルボン酸の合成
実施例２２（１）で得られた化合物（１．３０ｇ）のメタノール−水混合４ｍＬ溶液に室温下水酸化リチウム一水和物（０．６４ｇ）を加え、同温度下２時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和重曹水で抽出した。有機層を除去後、水層に２Ｎ塩酸を加え酸性とし、酢酸エチルで２回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、トランス−２−（４−クロロフェニル）テトラヒドロフラン−３−カルボン酸（１．１０ｇ）を無色油状物として得た。
1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.24-2.45 (m, 2H), 2.89-3.04 (m, 1H), 3.98-4.25 (m, 2H), 5.07 (d, J =7.0Hz, 1H), 7.23-7.39 (m, 4H), 10.07 (br. s, 1H)
【００６６】
（３）トランス−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル)−２−（４−クロロフェニル）テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド塩酸塩の合成
実施例２２（２）で得られた化合物（０．５０ｇ）、４−アミノ−１−ベンジルピペリジン（０．５４ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．５１ｇ）のクロロホルム（４．６ｍＬ）溶液に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．６４ｇ）を加え室温下一晩攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムで３回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した後に、酢酸エチルに溶解させ、４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液を加え結晶を析出させた。結晶を濾取後、減圧乾燥させ、表題化合物トランス−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル)−２−（４−クロロフェニル）テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド塩酸塩（０．７０ｇ）を無色粉末として得た。
【００６７】
（実施例２３）
トランス−Ｎ−｛［１−（４−クロロベンジル）ピペラジン］−４−イル｝−２−（４−クロロフェニル）テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド塩酸塩の合成
実施例２２に合成中間体として示したトランス−２−（４−クロロフェニル）テトラヒドロフラン−３−カルボン酸と１−（４−クロロベンジル）ピペラジンを、実施例２２に示した方法により縮合後、塩酸塩とし表題化合物トランス−Ｎ−｛［１−（４−クロロベンジル）ピペラジン］−４−イル｝−２−（４−クロロフェニル）テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド塩酸塩を得た。
【００６８】
（実施例２４）
トランス−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−テトラヒドロフラン−３−カルボキサミドの合成
実施例２２に合成中間体として示したトランス−２−（４−クロロフェニル）テトラヒドロフラン−３−カルボン酸と４−メチルアミノ−１−ベンジルピペリジンを、実施例２２に示した方法により縮合し、表題化合物トランス−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−テトラヒドロフラン−３−カルボキサミドを得た。
【００６９】
（実施例２５）
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−オキソ−１−[４−（トリフルオロメチル）フェニル]−Ｌ−プロリンアミドの合成
（１）（２Ｓ,４Ｒ）−２−[（１−ベンジルピペリジン−４−イル）カルバモイル]−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルの合成
（４Ｒ）−１−（t−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（２．８０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液に４−アミノ−１−ベンジルピペリジン（２．８０ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．１ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３．００ｇ）を加え、室温下２４時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％メタノール−クロロホルム）で精製し、表題化合物（２Ｓ,４Ｒ）−２−[（１−ベンジルピペリジン−４−イル）カルバモイル]−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸t−ブチル（３．７０ｇ）を無色粉末として得た。
1H NMR (200 MHz,CDCｌ3) δ 1.37 - 1.51 (m, 11 H)， 1.63 - 2.22 (m, 8 H)， 2.67 - 2.89 (m, 2 H)， 3.41 - 3.55 (m, 3 H)， 3.67 - 3.87 (m, 1 H)， 4.26 - 4.56 (m, 2 H)， 7.17 - 7.37 (m, 5 H)
【００７０】
（２）（４Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−ヒドロキシ−１−[４−（トリフルオロメチル）フェニル]−Ｌ−プロリンアミドの合成
実施例２５（１）で得られた（２Ｓ,４Ｒ）−２−[（１−ベンジルピペリジン−４−イル）カルバモイル]−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（３．７ｇ）のメタノール(２５ｍＬ)溶液に４Ｍ塩化水素−１，４−ジオキサン(６ｍＬ)を加え、１時間加熱還流した。反応液を減圧下溶媒留去し、水、酢酸エチルを加え、水層のみを分離した。得られた水層を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ＝１２に調整した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し（４Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンアミド（１．５ｇ）を無色粉末として得た。
ここで得られた化合物（１．０ｇ）のトルエン（１０ｍＬ）懸濁溶液に４−トリフルオロメチルフェニルブロマイド（０．５ｍＬ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．３０ｇ）、(±)−２，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１−ビナフチル（０．２１ｇ）、炭酸セシウム（２．２ｇ）を加え、７０℃で１１時間攪拌した。反応液をセライトろ過、濾液を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％メタノール−クロロホルム）で精製し、表題化合物（４Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−ヒドロキシ−１−[４−（トリフルオロメチル）フェニル]−Ｌ−プロリンアミド（０．１３ｇ）を茶褐色アモルファスとして得た。
1H NMR (200 MHz,CDCｌ3) δ 1.28 - 1.45 (m, 2 H)， 1.67 - 1.89 (m, 2 H)， 1.98 - 2.16 (m, 2 H)， 2.23 - 2.53 (m, 2 H)， 2.58 - 2.80 (m, 2 H)， 3.28 - 3.40 (m, 1 H)， 3.43 (s, 2 H)， 3.68 - 3.84 (m, 1 H)， 3.84 - 3.96 (m, 1 H)， 4.15 - 4.29 (m, 1 H)， 4.51 - 4.70 (m, 1 H)， 6.03 (d, J=9.3 Hz, 1 H)， 6.61 (d, J=8.6 Hz, 2 H)， 7.13 - 7.39 (m, 5 H)， 7.47 (d, J=8.6 Hz, 2 H)
【００７１】
（３）Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−オキソ−１−[４−（トリフルオロメチル）フェニル]−Ｌ−プロリンアミドの合成
実施例２５（２）で得られた化合物（０．１３ｇ）のジメチルスルホキシド（２ｍＬ）溶液にデスマーチン試薬（０．２８ｇ）を加え、室温下２４時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％メタノール−クロロホルム）で精製し、表題化合物Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−オキソ−１−[４−（トリフルオロメチル）フェニル]−Ｌ−プロリンアミド（６０ｍｇ）を淡褐色アモルファスとして得た。
【００７２】
（実施例２６）
１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−[トランス−２−（４−クロロフェニル）−５−オキソテトラヒドロフラン−３−イル]尿素の合成
（１）[トランス−２−（４−クロロフェニル）−５−オキソテトラヒドロフラン−３−イル]カルバミン酸ｔ−ブチルの合成
参考例１（１）で得られた化合物（１０．０ｇ）のクロロホルム（５０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）混合溶液にチオニルクロライド（４．５ｍＬ）を加え、２時間加熱還流した。室温下放冷後、反応液を減圧下溶媒留去した。得られた残留物をクロロホルム（５０ｍＬ）に溶解させ、氷冷下、テトラブチルアンモニウムブロマイド（０．１４ｇ）、アジ化ナトリウム（８．２０ｇ）、水（５ｍＬ）を加え、同温度下１．５時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルム（１００ｍＬ）を用いて抽出した。抽出した有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別した。得られた濾液にｔ−ブチルアルコール（８０ｍＬ）を加え、１．５時間加熱還流した。室温下放冷後、反応液に水を加え、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル−ヘキサン）で精製後、ヘキサン−酢酸エチル系で再結晶し表題化合物[トランス−２−（４−クロロフェニル）−５−オキソテトラヒドロフラン−３−イル]カルバミン酸ｔ−ブチル（１．５０ｇ）を無色粉末として得た。
1H NMR (200 MHz,CDCｌ3) δ 1.46 (s, 9 H)， 2.44 - 2.54 (m, 1 H), 2.82 - 2.94 (m, 1 H)， 4.17 - 4.30 (m, 1 H)， 4.84 - 4.96 (m, 1 H)， 5.41 - 5.51 (m, 1 H)， 7.32 - 7.42 (m, 4 H)
【００７３】
（２）トランス−４−アミノ−５−（４−クロロフェニル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン塩酸塩の合成
実施例２６（１）で得られた化合物（１．４０ｇ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）溶液に４Ｍ塩化水素−酢酸エチル溶液（５ｍＬ）を加え、室温下３日間攪拌した。析出してきた固体を濾取し、減圧加熱乾燥し表題化合物トランス−４−アミノ−５−（４−クロロフェニル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン塩酸塩（１．００ｇ）を無色粉末として得た。
1H NMR (200 MHz, DMSO-ｄ6) δ 2.73 (dd, J=18.6, 3.7 Hz, 1 H)， 3.23 (dd, J=18.6, 8.7 Hz, 1 H)， 4.03 (dt, J=8.7, 3.7 Hz, 1 H)， 5.70 (d, J=3.7 Hz, 1 H)， 7.44 - 7.58 (m, 4 H)．
【００７４】
（３）１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−[トランス−２−（４−クロロフェニル）−５−オキソテトラヒドロフラン−３−イル]尿素の合成
トリホスゲン（０．２４ｇ）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液に実施例２６（２）で得られた化合物（０．５０ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍＬ）のクロロホルム（２０ｍＬ）溶液を室温下３０分間で滴下した。同温度下５分間攪拌した後、４−アミノ−１−ベンジルピペリジン（０．３８ｍＬ）のクロロホルム（２０ｍＬ）溶液を室温下１０分間で滴下し、同温度下２０分間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、同温度下３０分間攪拌した後、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、表題化合物１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−[トランス−２−（４−クロロフェニル）−５−オキソテトラヒドロフラン−３−イル]尿素（０．４３ｇ）を無色アモルファスとして得た。
【００７５】
（実施例２７）
４−（４−クロロベンジル）−Ｎ−［トランス−２−（４−クロロフェニル）−５−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキサミドの合成
実施例２６に合成中間体として示したトランス−４−アミノ−５−（４−クロロフェニル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンと（４−クロロベンジル）ピペラジンを、実施例２６に示した方法により反応し、表題化合物４−（４−クロロベンジル）−Ｎ−［トランス−２−（４−クロロフェニル）−５−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキサミドを得た。
【００７６】
（実施例２８）
４−（４−トリフルオロベンジル）−Ｎ−［トランス−２−（４−クロロフェニル）−５−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキサミドの合成
４−トリフルオロベンズアルデヒドを原料として、参考例１（１）示した方法に続き、実施例２６に示した方法により合成し、表題化合物４−（４−トリフルオロベンジル）−Ｎ−［トランス−２−（４−クロロフェニル）−５−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキサミドを得た。
【００７７】
（実施例２９）
１−ベンジル−Ｎ−[トランス−２−（４−クロロフェニル）−５−オキソテトラヒドロフラン−３−イル]ピペリジン−４−カルボキサミド マレイン酸塩の合成
（１）４−｛[トランス−２−（４−クロロフェニル）−５−オキソテトラヒドロフラン−３−イル]カルバモイル｝ピペリジン−１−カルボン酸 t−ブチルの合成
実施例２６（２）で得られた化合物（１．００ｇ）のクロロホルム（１０ｍＬ）懸濁溶液にＮ−Ｂｏｃ−イソニペコチン酸（１．１０ｇ）、トリエチルアミン（０．７４ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．７０ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．００ｇ）を加え、室温下２４時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し表題化合物４−｛[トランス−２−（４−クロロフェニル）−５−オキソテトラヒドロフラン−３−イル]カルバモイル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（１．４０ｇ）を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (200 MHz,CDCｌ3) δ 1.46 (s, 9 H)， 1.59 - 1.76 (m, 2 H)， 1.78 - 1.93 (m, 2 H)， 2.23 - 2.41 (m, 1 H)， 2.43 - 2.59 (m, 1 H)， 2.68 - 3.00 (m, 3 H)， 4.00 - 4.29 (m, 2 H)， 4.41 - 4.59 (m, 1 H)， 5.48 (d, J=2.3 Hz, 1 H)， 6.52 (d, J=5.9 Hz, 1 H)， 7.27 - 7.56 (m, 4 H)
【００７８】
（２）１−ベンジル−Ｎ−[トランス−２−（４−クロロフェニル）−５−オキソテトラヒドロフラン−３−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド マレイン酸塩の合成
実施例２９（１）で得られた化合物（１．４０ｇ）の酢酸エチル（１５ｍＬ）溶液に４Ｍ塩化水素−酢酸エチル溶液（１２ｍＬ）を加え、室温下６時間攪拌し、反応液を減圧下溶媒留去し無色粉末（０．７２ｇ）を得た。ここで得られた無色粉末のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）懸濁溶液にベンズアルデヒド（０．５３ｇ）、酢酸（０．５７ｍＬ）を加え、室温下１時間攪拌した。そこにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．１０ｇ）を加え、室温下２４時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。抽出した有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、１−ベンジル−Ｎ−[トランス−２−（４−クロロフェニル）−５−オキソテトラヒドロフラン−３−イル]ピペリジン−４−カルボキサミド（０．７２ｇ）を無色粉末として得た。
ここで得られた化合物（０．３０ｇ）の酢酸エチル（３ｍＬ）溶液にマレイン酸（８４ｍｇ）の酢酸エチル（２．６ｍＬ）溶液を加え、室温下３時間攪拌した。析出した固体を濾取、減圧加熱乾燥し表題化合物１−ベンジル−Ｎ−[トランス−２−（４−クロロフェニル）−５−オキソテトラヒドロフラン−３−イル]ピペリジン−４−カルボキサミド マレイン酸塩（０．２９ｇ）を無色粉末として得た。
【００７９】
（実施例３０）
１−ベンジル−Ｎ−[トランス−２−（４−トリフルオロフェニル）−５−オキソテトラヒドロフラン−３−イル]ピペリジン−４−カルボキサミド マレイン酸塩の合成
４−トリフルオロベンズアルデヒドを原料として、参考例１（１）に示した方法に続き、実施例２９に示した方法により合成し、表題化合物１−ベンジル−Ｎ−[トランス−２−（４−トリフルオロフェニル）−５−オキソテトラヒドロフラン−３−イル]ピペリジン−４−カルボキサミド マレイン酸塩を得た。
【００８０】
（実施例３１）
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−［トランス−２−（４−クロロフェニル）−５−オキソテトラヒドロフラン−３−イル］アセトアミドの合成
（１）トランス−５−（４−クロロフェニル）−４−（２−ジアゾアセチル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンの合成
参考例１（３）で得られた化合物（１．０２ｇ）のクロロホルム（８ｍＬ）溶液にオキサリルクロリド（０．５５ｍＬ）、ジメチルホルムアミド１滴を加え、室温下２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後に、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶解させ、氷冷下でトリメチルシリルジアゾメタン４．３ｍＬを加え、同温度下２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、トランス−５−（４−クロロフェニル）−４−（２−ジアゾアセチル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（０．８８ｇ）を黄色油状物として得た。
1HNMR (300 MHz, CDCｌ3) δ(δ): 2.75-2.88 (m, 1H), 3.00-3.26 (m, 2H), 5.16 (s, 1H), 5.54 (d, J =8.2Hz, 1H), 7.24-7.42 (m, 4H)
【００８１】
（２）Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−［トランス−２−（４−クロロフェニル）−５−オキソテトラヒドロフラン−３−イル］アセトアミドの合成
実施例３１（１）で得られた化合物（０．８８ｇ）のメタノール（３．３ｍＬ）溶液に安息香酸銀（I）（０．０６ｇ）のトリエチルアミン（０．６ｍＬ）溶液を室温で加え、同温度下３０分間攪拌した
。反応液をセライト濾過後、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、［トランス−２−（４−クロロフェニル）−５−オキソテトラヒドロフラン−３−イル］酢酸メチル（０．８１ｇ）を無色油状物として得た。
ここで得られた化合物（０．７６ｇ）の５０％メタノール−水（４ｍＬ）溶液に室温下水酸化リチウム一水和物（０．３７ｇ）を加え、同温度下４時間攪拌した。反応液を濃縮後、酢酸エチルを加え飽和重曹水で抽出した。水層に２Ｎ塩酸を加え酸性とし、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、［トランス−２−（４−クロロフェニル）−５−オキソテトラヒドロフラン−３−イル］酢酸（０．７０ｇ）を無色粉末として得た。
【００８２】
ここで得られた化合物（０．２０ｇ）、４−アミノ−１−ベンジルピペリジン（０．２０ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１８ｇ）のクロロホルム（１．６ｍＬ）溶液に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．２３ｇ）を加え室温下４時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムで３回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１３％ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−［トランス−２−（４−クロロフェニル）−５−オキソテトラヒドロフラン−３−イル］アセトアミド（０．２２ｇ）を無色粉末として得た。
【００８３】
（実施例３２）
トランス−１−ベンジルピペリジン−４−イル ２−（４−クロロフェニル）−テトラヒドロ−５−フラノン−３−カルボキシレートの合成
参考例１（３）で得られた化合物（０．２９ｇ）のクロロホルム（１５ｍＬ）溶液に、1−ベンジルピペリジン−４−オール（０．１９ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（０．２３ｇ）を室温で加え、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２９ｇ）を添加した。室温下一晩撹拌し、反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２．５％メタノール−クロロホルム）で精製し、粗生成物（０．１９ｇ）を得た。これを再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％メタノール−クロロホルム）で精製し、トランス−１−ベンジルピペリジン−４−イル ２−（４−クロロフェニル）−テトラヒドロ−５−フラノン−３−カルボキシレートの黄色油状物質（０．１５ｇ）を得た。
【００８４】
実施例３３、３４の化合物は、実施例３２に示した方法により参考例１（４）で得られた化合物と対応するアルコール化合物と縮合することにより合成した。
【００８５】
（実施例３５）
トランス−１−ベンジルピペリジン−４−イル ２−（４−シアノフェニル）−テトラヒドロ−５−フラノン−３−カルボキシレートの合成
４−シアノベンズアルデヒドを原料として、参考例１（１）〜参考例１（４）に示した方法に続き、実施例３２に示した方法により合成し、表題化合物トランス−１−ベンジルピペリジン−４−イル ２−（４−シアノフェニル）−テトラヒドロ−５−フラノン−３−カルボキシレートを得た。
【００８６】
（実施例３６）
（−）−トランス−２−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−Ｎ−［１−（２，３，５−トリフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド マレイン酸塩の合成
（１）トランス−２−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−Ｎ−［１−（２，３，５−トリフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］テトラヒドロフラン−３−カルボキサミドの合成
参考例４で得られた化合物（２３．０ｇ）に飽和重曹水を加え、クロロホルムで３回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、１−（２，３，５−トリフルオロベンジル）ピペリジン−４−アミン（２０．０ｇ）を無色油状物として得た。
ここで得られた化合物（２０．０ｇ）、参考例１（５）で得られた化合物（１８．０ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１３．０ｇ）のクロロホルム（１００ｍＬ）溶液に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１６．０ｇ）を加え、室温下１時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムで２回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％メタノール−クロロホルム）で精製し、トランス−２−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−Ｎ−［１−（２，３，５−トリフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド（２２．０ｇ）を無色油状物として得た。
1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.23-1.49 (m, 2H), 1.79-1.95 (m, 2H), 2.10-2.26 (m, 2H), 2.69-2.95 (m, 3H), 3.09-3.24 (m, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.72-3.90 (m, 1H), 5.27 (d, J =7.8Hz, 1H), 5.47 (d, J =8.6Hz, 1H), 6.76-6.96 (m, 2H), 7.18-7.43 (m, 4H)
【００８７】
（２）（−）−トランス−２−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−Ｎ−［１−（２，３，５−トリフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド マレイン酸塩の合成
実施例３６（１）で得られた化合物（２２．０ｇ）の酢酸エチル（３５０ｍＬ）溶液にマレイン酸（５．５ｇ）の酢酸エチル（１８８ｍＬ）溶液を加え、室温下３０分間攪拌後、氷冷下で１時間攪拌した。析出した結晶を減圧乾燥し、トランス−２−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−Ｎ−［１−（２，３，５−トリフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド マレイン酸塩（２１．０ｇ）を無色粉末として得た。
［α］D20 = -28.6 (c 1.00, MeOH)
【００８８】
実施例３７〜４６の化合物は、参考例１（５）で得られた化合物を原料として、実施例３６に示した方法により対応するアミン化合物と縮合し得た。
【００８９】
実施例４７〜５３の化合物は、参考例２で得られた化合物を原料として、実施例３６に示した方法により対応するアミン化合物と縮合し得た。
【００９０】
実施例５４〜６１の化合物は、参考例３で得られた化合物を原料として、実施例３６に示した方法により対応するアミン化合物と縮合し得た。
【００９１】
（実施例６２）トランス−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−（４−クロロフェニル）−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボキサミド、及び（実施例６３）シス−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−（４−クロロフェニル）−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボキサミドの合成
参考例１（１）で得られた化合物（１．５０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に４−アミノ−１−ベンジルピペリジン（１．２０ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．００ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２．５０ｇ）を加え、室温下１８時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１３％酢酸エチル−ヘキサン〜１０％メタノール−クロロホルム）で分離精製し、１３％酢酸エチル−ヘキサン溶出部より実施例６２のトランス−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−（４−クロロフェニル）−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボキサミド（０．７７ｇ）を無色粉末として得、また１０％メタノール−クロロホルム溶出部より実施例６３のシス−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−（４−クロロフェニル）−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボキサミド（０．９４ｇ）を淡黄色粉末として得た。
実施例１〜６３の化合物の構造とＮＭＲデータを下記表１に示す。
実施例６４〜３９９の化合物は、参考例１（１）で得られた化合物、あるいは参考例１（１）において対応する置換ベンズアルデヒドを原料として参考例１（１）に示した方法により得られた化合物から、実施例６２及び実施例６３に示した方法により合成した。
実施例６４〜３２７の化合物の構造とＮＭＲデータも下記表１に示す。
実施例３２８〜３９２の化合物に対しては、マイクロマス（Micromass）社製のPlatformLC型質量分析計を用いて大気圧化学イオン化（APCI：Atmospheric pressure chemical ionization）を測定した。実施例３２８〜３９２の化合物の構造とAPCIの測定値を下記表２に示す。また、実施例３９３〜３９９の化合物に対しては、同質量分析計を用いてエレクトロスプレーイオン化（ESI：Electrospray ionization) を測定した。実施例３９３〜３９９の化合物の構造とESIの測定値を下記表３に示す。
【００９２】
【表１】
【００９３】
【表２】
【００９４】
【表３】
【００９５】
（試験例１）
ヒト由来ＦＡＴＰ４に対する脂肪酸吸収機能阻害作用（アンタゴニスト作用）
試験化合物のＦＡＴＰ４脂肪酸吸収阻害試験は、Ａｎｄｒｅａｓ Ｓｔａｈｌらの方法（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｅｌｌ １９９９ Ｓｅｐ；４：２９９−３０８）を一部改変して実施した。
ヒト由来ＦＡＴＰ４に対する脂肪酸吸収機能調節作用（アンタゴニスト作用）の決定には、ヒト由来ＦＡＴＰ４を安定発現したＨＥＫ２９３細胞株を用いた。特に記載がない限り、これらのＨＥＫ２９３細胞は１０％ＦＢＳ、１％非必須アミノ酸（ＮＥＡＡ；大日本製薬)を含むＭＥＭ培地（Ｇｉｂｃｏ）を用いて培養した。
試験は平底の９６ウェルＰｏｌｙ−Ｄ−Ｌｙｓｉｎｅ Ｃｏａｔｅｄ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅｓ（Ｃｏｒｎｉｎｇ）を用いて行った。アッセイ２日前に、ほぼコンフルエントになるまで培養した細胞をＰＢＳを用いてリンスした後、トリプシン（Ｇｉｂｃｏ）を用いて剥がし、遠心操作にて回収した。得られた細胞の数を測定し、３×１０4 cells / wellとなるようにプレートの各ウェルに細胞を播種した。ＣＯ2培養器にて２日間培養後、細胞試験化合物のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液ならびに、コントロールとしてＤＭＳＯを、ＤＭＳＯ終濃度０．５％になるように添加した。さらに、それぞれ終濃度２０μＭになるようにＢＯＤＩＰＹ（４，４−ｄｉｆｌｕｏｒｏ−５−ｍｅｔｈｙｌ−４−ｂｏｒａ−３ａ，４ａ− ｄｉａｚａ−s−ｉｎｄａｃｅｎｅ−３−ｄｏｄｅｃａｎｏｉｃ ａｃｉｄ；Ｆｕｎａｋｏｓｈｉ）を、０．１％となるようにＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ）を添加して、取り込み反応開始した。反応は室温で行った。
３５分後、０．１％ＢＳＡを含んだＰＢＳで各ウェルを３回洗浄した。その後、各ウェルに０．１％ＳＤＳを含んだ０．５Ｎ ＮａＯＨを添加して１時間振とうして細胞を溶解した。この際の細胞内脂肪酸濃度をＡＲＶＯで測定(Ｅｘ＝４８５ｎｍ，Ｅｍ５１０ｎｍ)した。この結果により、各化合物のアンタゴニスト活性を、ＤＭＳＯのみを添加したウェル（対照群）の脂肪酸取り込み量を１００％として、細胞試験化合物存在化で５０％取り込み量が阻害される化合物濃度（ＩＣ50値）として算出した。
本発明の化合物のＩＣ50値は１００μＭから１０ｎＭであり、下記表４に代表例を示す。
【表４】
【００９６】
（試験例２）
脂肪酸吸収阻害作用
本発明化合物の脂肪酸吸収阻害作用を、Ｃ５７/ＢＬ ６Ｎマウスを用いて検討した。雄性Ｃ５７/ＢＬ ６Ｎマウス（８週齢、日本チャールスリバー）に化合物（１５ｍｇ／ｋｇ）と14Ｃ標識脂肪酸（ステアリン酸：室町薬品）を終濃度６０μＭとなるように含んだ２０ｍＭ グリコケノデオキシコール酸ナトリウム（ＧＣＤＣ）溶液を連続的に強制経口投与（５ｍｌ／ｋｇ）した。投与３０分後にイソプロパノール麻酔下にて大腿部を切断し、血液を３００μＬ採取した後、セラクイック（アルフレッサ ファーマ）を用いて遠心分離後、血清を回収した。血清中の脂肪酸濃度を液体シンチレーションカウンターによって測定した。２０ｍＭ ＧＣＤＣ溶液投与群（コントロール群）に対する脂肪酸濃度低下率を算出して、脂肪酸吸収阻害活性とした。実施例３６の化合物は、３７．４％の脂肪吸収阻害活性を示した。
【産業上の利用可能性】
【００９７】
本発明の化合物は、優れたＦＡＴＰ４阻害作用を有し、肥満、肥満症、高脂血症、抗ＴＧ血症、脂質代謝異常疾患、糖尿病、動脈硬化症、又は、肥満に起因する高脂血症、抗ＴＧ血症、脂質代謝異常疾患、糖尿病、動脈硬化症、もしくは、高血圧症の治療剤もしくは予防剤として有用である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヘテロ５員環化合物に関する。更に詳しくは、小腸上皮細胞における脂肪酸特異的トランスポーターであるＦＡＴＰ４（Fatty acid transport protein 4）を阻害することから腸管での脂肪酸吸収阻害作用を有し、新規な高トリグリセライド血症、肥満症、糖尿病の治療薬として有用な新規ヘテロ５員環化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＦＡＴＰ４を阻害する物質としては、ジヒドロピリミジン誘導体が報告されている(非特許文献１参照)。しかしながら、それら公知の化合物のＦＡＴＰ４阻害作用は充分とは言えず、それら自身がin vivoで脂肪酸吸収阻害作用を示すことはない。いずれも本発明の化合物と化学構造が異なる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Blackburn C., et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 16 (2006) 3504-3509.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、優れたＦＡＴＰ４阻害作用を有する化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは前記課題を解決するために鋭意研究を進めた結果、ある種のヘテロ５員環化合物がＦＡＴＰ４を阻害することを見出し、本発明を完成した。
かかる本発明の一実施形態は、
下記式（Ｉ）で表されるヘテロ５員環化合物又はその製薬学的に許容される塩である。
【化１】
ただし、式（Ｉ）中、
Ａは−ＣＯ−又は−ＣＨ2−を示し、
Ｘは−ＣＨ2−、−Ｏ−又は−ＮＨ−を示し、
Ｙ及びＷは同一又は異なって、
【化２】
又は
【化３】
を示し、
Ｚは−ＣＨ2−、−Ｏ−又は−ＮＨ−を示し、
Ａｒは
【化４】
又は
【化５】
を示し、
Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子で置換されても良い炭素数１〜１２のアルキル基、ハロゲン原子で置換されても良い炭素数１〜１０のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、メトキシカルボニル基、メチルスルフィニル基、メチルスルホニル基、ジメチルアミノスルホニル基又はトリフルオロメチルスルホニルオキシ基を示し、
Ｒ5はハロゲン原子、ニトロ基又はシアノ基を示し、
Ｒ1は−ＣＯ−ＮＲ6Ｒ7、−ＣＯ2−Ｒ8、−ＮＨＣＯ−Ｒ9、
【化６】
又は
【化７】
を示し、Ｒ6は−（ＣＨ2）ｎ−Ｒ14、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数２〜１８のアルケニル基、
【化８】
又は
【化９】
を示し、
Ｒ7は水素原子、−（ＣＨ2）ｎ−Ｒ19又はアリル基を示し、
Ｒ8は
【化１０】
又は
【化１１】
を示し、
Ｒ9は
【化１２】
又は
【化１３】
を示し、
Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は同一又は異なって、水素原子、塩素原子、メチル基又はメトキシ基を示し、
Ｒ13は炭素数１〜１２のアルキル基、ベンジルオキシカルボニル基、
【化１４】
又は
【化１５】
を示し、
Ｒ14は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜１０のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数４〜８のシクロアルケニル基、メトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、
【化１６】
又は
【化１７】
を示し、
Ｒ15、Ｒ16及びＲ17は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数１〜１０のアルコキシ基又は炭素数１〜６のアルキルチオ基を示し、
Ｒ18はフェニル基、エトキシカルボニル基、フェネチル基、
【化１８】
又は
【化１９】
を示し、
Ｒ19は水素原子、水酸基、カルバモイル基、メチルアミノカルボニル基、シアノ基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基又はアリル基を示し、
Ｒ20、Ｒ21及びＲ22は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されても良い炭素数１〜１２のアルキル基、ハロゲン原子で置換されても良い炭素数１〜１０のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、フェニル基又はジメチルアミノ基を示し、
Ｒ23はハロゲン原子、炭素数１〜１２のアルキル基又は炭素数１〜６のアルキルチオ基を示し、
Ｒ24、Ｒ25及びＲ26は同一又は異なって、ハロゲン原子、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数１〜１０のアルコキシ基又はニトロ基を示し、
Ｒ27、Ｒ28及びＲ29は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のアルコキシ基又はシアノ基を示し、
ｎは１〜２０の整数を示す。
【０００６】
本発明の他の実施形態は、下記式（II）で表されるヘテロ５員環化合物又はその製薬学的に許容される塩である。
【化２０】
ただし、式（II）中、Ｒ18は上記Ｒ18と同意義である。Ａｒは
【化２１】
【化２２】
を示す。ただし、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は上記Ｒ2、Ｒ3及びＲ4とそれぞれ同意義である。
【０００７】
更に、本発明の他の実施形態は、下記式（III）で表されるヘテロ５員環化合物又はその製薬学的に許容される塩である。
【化２３】
式（III）中、Ｒ13及びＡｒは上記Ｒ13及びＡｒとそれぞれ同意義である。
【発明の効果】
【０００８】
本発明により、優れたＦＡＴＰ４阻害作用を有する化合物を提供することが可能となった。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
以下に、本発明において使用される定義を説明する。
ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられる。
炭素原子数１〜１２のアルキル基とは、直鎖状、分岐鎖状又は環状の炭素原子数１〜１２のアルキル基を示し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ｔ−ブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロペンチルメチル基が挙げられる。
ハロゲン原子で置換されても良い炭素数１〜１２のアルキル基とは、直鎖状、分岐鎖状又は環状のハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜１２のアルキル基を示し、例えば、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基が挙げられる。
炭素原子数１〜１０のアルコキシ基とは、直鎖状、分岐鎖状又は環状の炭素原子数１〜１０のアルコキシ基を示し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ｔ−ブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロペンチルメチルオキシ基が挙げられる。
ハロゲン原子で置換されても良い炭素原子数１〜１０のアルコキシ基とは、直鎖状、分岐鎖状又は環状のハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜１０のアルコキシ基を示し、例えば、トリフルオロメトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基が挙げられる。
炭素原子数１〜６のアルキルチオ基とは、直鎖状、分岐鎖状又は環状の炭素原子数１〜6のアルキルチオ基を示し、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、ｔ−ブチルチオ基、シクロペンチルチオ基、シクロヘキシルチオ基、シクロペンチルメチルチオ基が挙げられる。
炭素数３〜８のシクロアルキル基とは、例えば、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が挙げられる。
炭素数２〜１８のアルケニル基とは直鎖状、分岐鎖状又は環状の炭素数２〜１８のアルケニル基を示し、例えば、ビニル基、ペンテニル基、シクロヘキセニル基が挙げられる。
炭素数４〜８シクロアルケニル基とは、例えば、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基が挙げられる。
【００１０】
本発明において医薬上許容される塩としては、酸又はアルカリ付加塩が挙げられる。酸としては、硫酸、塩酸、燐酸などの鉱酸との塩、酢酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、フマール酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などの有機酸との塩などを挙げることができ、アルカリとしては、ナトリウム、カリウムなどの金属イオン、アルキルアンモニウムなどのアンモニウムイオンを挙げることができる。
本発明の化合物は単一の化合物であっても、あるいは立体異性体の混合物であってもよく、又、これらの水和物もしくは溶媒和物であってもよい。更に、後述する実施例１２４あるいは１２５の化合物のように前記式（Ｉ）で表される化合物の２量体であってもよい。
【００１１】
前記式（Ｉ）で表される本発明の化合物の製造方法を以下に説明する。
なお、ＷＳＣ・ＨＣｌは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、ＤＣＣはジシクロヘキシルカルボジイミド、ＨＯＢｔは１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＣＡＮは硝酸セリウム(IV)アンモニウム、ＴＢＡＢはテトラブチルアンモニウムブロマイド及びＴＭＳはトリメチルシリル基を表す。
本発明における前記式（Ｉ）において、Ａは−ＣＯ−を示し、Ｘは酸素原子を示し、Ｙ及びＷは
【化２４】
を示し、Ｚは−ＣＨ2−を示し、Ｒ1は
【化２５】
を示し、Ａｒ、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は前記と同意義である化合物群は、反応スキーム１に示した方法で合成することができる。すなわち、化合物（１）の水酸基をテトラヒドロピラニルで保護した後、ホーナーエモンズ反応により化合物（２）を得、脱保護した後に二重結合を還元、酸存在下で閉環し化合物（３）のｃｉｓ体とｔｒａｎｓ体の混合物を得ることができる。この混合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離精製することで、化合物（３）のｃｉｓ体あるいはｔｒａｎｓ体を単一化合物として得ることができる。
【化２６】
式中、Ａｒ、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は前記と同意義である。
【００１２】
また、前記の化合物（３）は反応スキーム２に示した方法でも合成することができる。すなわち、化合物（４）をワインレブアミド化後、アリール化し化合物（５）を得、次いで酢酸を導入後、ケトンの還元、エステルの加水分解を順次行い得られた化合物（６）を、塩酸存在下、室温で閉環することにより化合物（３）のｃｉｓ体とｔｒａｎｓ体の混合物を得ることができる。
【化２７】
式中、Ａｒ、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は前記と同意義であり、Ｒ30は塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示す。
なお、ここで得られた化合物（３）のｃｉｓ体とｔｒａｎｓ体の混合物を酢酸存在下、加熱することにより異性化させ化合物（３）のｔｒａｎｓ体を単一化合物として得ることができる。
【００１３】
本発明における前記式（Ｉ）において、Ａは−ＣＯ−を示し、Ｘ及びＺは酸素原子を示し、Ｙ及びＷは
【化２８】
を示し、Ｒ1は
【化２９】
を示し、Ａｒ、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は前記と同意義である化合物群は、反応スキーム３に示したように、化合物（７）を還元後、トリホスゲンと反応させることにより化合物（９）をｃｉｓ体とｔｒａｎｓ体の混合物として得ることができる。この混合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離精製することで、化合物（９）のｃｉｓ体あるいはｔｒａｎｓ体を単一化合物として得ることができる。
【化３０】
式中、Ａｒ、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は前記と同意義である。
【００１４】
本発明における前記式（Ｉ）において、Ａは−ＣＯ−を示し、Ｘ及びＺは−ＮＨ−を示し、Ｙ及びＷは
【化３１】
を示し、Ｒ1は
【化３２】
を示し、Ａｒ、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は前記と同意義である化合物群は、反応スキーム４に示したように、反応スキーム３で得られた化合物（８）をメシル化後アジド化し、アジドを還元し得られたジアミン化合物を、トリホスゲンと反応させることにより、化合物（１０）をｃｉｓ体とｔｒａｎｓ体の混合物として得ることができる。この混合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離精製することで、化合物（１０）のｃｉｓ体あるいはｔｒａｎｓ体を単一化合物として得ることができる。
【化３３】
式中、Ａｒ、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は前記と同意義である。
【００１５】
本発明における前記式（Ｉ）において、Ａは−ＣＯ−を示し、Ｘは酸素原子を示し、Ｚは−ＮＨ−を示し、Ｙ及びＷは
【化３４】
を示し、Ｒ1は
【化３５】
を示し、Ａｒ、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は前記と同意義である化合物群は、反応スキーム５に示したように、化合物（１）をオキシム化後、オキシムを還元し得られた化合物を、トリホスゲンと反応させることにより、化合物（１１）をｃｉｓ体とｔｒａｎｓ体の混合物として得ることができる。この混合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離精製することで、化合物（１１）のｃｉｓ体あるいはｔｒａｎｓ体を単一化合物として得ることができる。
【化３６】
式中、Ａｒ、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は前記と同意義である。
【００１６】
本発明における前記式（Ｉ）において、Ａは−ＣＯ−を示し、Ｘ及びＺは−ＮＨ−を示し、Ｙは
【化３７】
を示し、Ｗは
【化３８】
を示し、Ｒ1は
【化３９】
を示し、Ａｒ、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は前記と同意義である化合物群は、反応スキーム６に示したように、化合物（１２）を置換ベンズアルデヒドと反応させることにより、化合物（１３）として得ることができる。
【化４０】
式中、Ａｒ、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は前記と同意義である。
【００１７】
本発明における前記式（Ｉ）において、Ａは−ＣＯ−を示し、Ｘは−ＮＨ−を示し、Ｙ及びＷは
【化４１】
を示し、Ｚは−ＣＨ2−を示し、Ｒ1は−ＣＯ−ＮＲ6Ｒ7を示し、Ａｒ、Ｒ6及びＲ7は前記と同意義である化合物群は、反応スキーム７に示した方法で合成することができる。すなわち、化合物（１４）をイミノ化後、無水コハク酸と反応させラクタム誘導体とし、アミド化、脱保護を順次行い化合物（１６）を得ることができる。
【化４２】
式中、Ａｒ、Ｒ6及びＲ7は前記と同意義である。
【００１８】
本発明における前記式（Ｉ）において、Ａは−ＣＯ−を示し、Ｘは−ＣＨ2−を示し、Ｙは
【化４３】
を示し、Ｚは−ＮＨ−を示し、Ｗは
【化４４】
を示し、Ｒ1は−ＣＯ−ＮＨＲ6を示し、Ａｒ及びＲ6は前記と同意義である化合物群は、反応スキーム８に示したように、化合物（１７）をヒドラジンと反応後、イソシアネート誘導体によりアミド化し化合物（１８）として得ることができる。
【化４５】
式中、Ａｒ及びＲ6は前記と同意義である。
【００１９】
本発明における前記式（Ｉ）において、Ａは−ＣＯ−を示し、Ｘは−ＮＨ−を示し、Ｙは
【化４６】
を示し、Ｚは−ＣＨ2−を示し、Ｗは
【化４７】
を示し、Ｒ1は−ＣＯ−ＮＲ6Ｒ7を示し、Ａｒ、Ｒ6及びＲ7は前記と同意義である化合物群は、反応スキーム９に示したように、化合物（１９）をジエチルマレイン酸と反応させ化合物（２０）を得、エステルを加水分解後、アミド化し化合物（２１）として得ることができる。
【化４８】
式中、Ａｒ、Ｒ6及びＲ7は前記と同意義である。
【００２０】
本発明における前記式（Ｉ）において、Ａは−ＣＨ2−を示しＸは酸素原子を示し、Ｙ及びＷは
【化４９】
を示し、Ｚは-ＣＨ2-を示し、Ｒ1は−ＣＯ−ＮＲ6Ｒ7を示し、Ａｒ、Ｒ6及びＲ7は前記と同意義である化合物群は、反応スキーム１０に示したように、化合物（１４）を４−ブロモ酪酸エチルと反応させ化合物（２２）を得、エステルを加水分解後、アミド化し化合物（２３）として得ることができる。
【化５０】
式中、Ａｒ、Ｒ6及びＲ7は前記と同意義である。
【００２１】
本発明における前記式（Ｉ）において、Ａは−ＣＯ−を示し、Ｘ及びＺは−ＣＨ2−を示し、Ｙは
【化５１】
を示し、Ｗは
【化５２】
を示し、Ｒ1は−ＮＨＣＯ−Ｒ9を示し、Ｒ9は
【化５３】
を示し、Ｒ1は
【化５４】
を示し、Ａｒは前記と同意義である化合物群は、反応スキーム１１に示したように、化合物（２４）をアミド化し化合物（２５）を得、脱保護後、アリール化し、水酸基を酸化することにより化合物（２６）として得ることができる。
【化５５】
式中、Ａｒ及びＲ30は前記と同意義である。
【００２２】
本発明における前記式（Ｉ）において、Ａは−ＣＯ−を示し、Ｘは酸素原子を示し、Ｚは−ＣＨ2−を示し、Ｙ及びＷは
【化５６】
を示し、Ｒ1は−ＣＯ−ＮＲ6Ｒ7、−ＣＯ2−Ｒ8、−ＮＨＣＯ−Ｒ9、
【化５７】
又は
【化５８】
を示し、Ａｒ、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ13は前記と同意義である化合物群を合成するための原料は、反応スキーム１２に示したように、化合物（１４）と無水コハク酸を反応させることにより、化合物（２７）をｃｉｓ体とｔｒａｎｓ体の混合物として得ることができる。化合物（２７）の混合物を、酸存在下で加熱することによりｃｉｓ体をｔｒａｎｓ体へ異性化させた後、エステル化し化合物（２８）を得、シリカゲルクロマトグラフィーで分離精製後、加水分解することで、ｔｒａｎｓ体（２９）を単一化合物として得ることができる。さらに、化合物（２９）を光学活性な１−フェネチルアミンなどとの塩を作製し光学分割することにより、光学活性な化合物（２９）を得ることができる。
【化５９】
式中、Ａｒは前記と同意義である。
【００２３】
本発明における前記式（Ｉ）において、Ａは−ＣＯ−を示し、Ｘは酸素原子を示し、Ｚは−ＣＨ2−を示し、Ｙ及びＷは
【化６０】
を示し、Ｒ1は−ＮＨＣＯ−Ｒ9を示し、Ｒ9は
【化６１】
又は
【化６２】
を示し、Ａｒは前記と同意義である化合物群は、反応スキーム１３に示したように、反応スキーム１２で得られた化合物（２７）をクルチウス転位後、脱保護し化合物（３１）を得、次いでトリホスゲン存在下アミンと反応させることで、化合物（３２）あるいは化合物（３３）として得ることができる。
【化６３】
式中、Ａｒは前記と同意義である。
【００２４】
本発明における前記式（Ｉ）において、Ａは−ＣＯ−を示し、Ｘは酸素原子を示し、Ｚは−ＣＨ2−を示し、Ｙ及びＷは
【化６４】
を示し、Ｒ1は−ＮＨＣＯ−Ｒ9を示し、Ｒ9は
【化６５】
を示し、Ａｒは前記と同意義である化合物群は、反応スキーム１４に示したように、反応スキーム１３で得られた化合物（３１）をアミド化後、脱保護し、次いで還元的にアミンをベンジル化することで、化合物（３５）として得ることができる。
【化６６】
式中、Ａｒは前記と同意義である。
【００２５】
本発明における前記式（Ｉ）において、Ａは−ＣＯ−を示し、Ｘは酸素原子を示し、Ｚは−ＣＨ2−を示し、Ｙ及びＷは
【化６７】
を示し、Ｒ1は
【化６８】
を示し、Ａｒは前記と同意義である化合物群は、反応スキーム１５に示したように、反応スキーム１２で得られた化合物（２７）を１炭素増炭後アミド化することで、化合物（３６）として得ることができる。
【化６９】
式中、Ａｒは前記と同意義である。
【００２６】
本発明における前記式（Ｉ）において、Ａは−ＣＯ−を示し、Ｘは酸素原子を示し、Ｚは−ＣＨ2−を示し、Ｙ及びＷは
【化７０】
を示し、Ｒ1は−ＣＯ2−Ｒ8を示し、Ａｒ及びＲ8は前記と同意義である化合物群は、反応スキーム１６に示したように、反応スキーム１２で得られた化合物（２７）をエステル化することで、化合物（３７）をｃｉｓ体とｔｒａｎｓ体の混合物として得ることができる。この混合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離精製することで、化合物（３７）のｃｉｓ体あるいはｔｒａｎｓ体を単一化合物として得ることができる。
【化７１】
式中、Ａｒ及びＲ8は前記と同意義である。
【００２７】
本発明における前記式（Ｉ）において、Ａは−ＣＯ−を示し、Ｘは酸素原子を示し、Ｚは−ＣＨ2−を示し、Ｙ及びＷは
【化７２】
を示し、Ｒ1は−ＣＯ−ＮＲ6Ｒ7を示し、Ａｒ、Ｒ6及びＲ7は前記と同意義である化合物群は、反応スキーム１７に示したように、反応スキーム１２で得られた化合物（２７）をアミド化することで、化合物（３８）をｃｉｓ体とｔｒａｎｓ体の混合物として得ることができる。この混合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離精製することで、化合物（３７）のｃｉｓ体あるいはｔｒａｎｓ体を単一化合物として得ることができる。また、反応スキーム１７において、反応出発物質に反応スキーム１２で得られた光学活性な化合物（２９）を用いることにより光学活性な化合物（３８）を得ることができる。
【化７３】
式中、Ａｒ、Ｒ6及びＲ7は前記と同意義である。
【００２８】
以下に、参考例、実施例及び試験例を示して本発明をさらに具体的に説明する。
（参考例１）
（−）−２−（４−クロロフェニル）−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボン酸の合成
（１）２−（４−クロロフェニル）−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボン酸の合成
４−クロロベンズアルデヒド（１６３ｇ）、無水コハク酸（１７４ｇ）に塩化亜鉛（II）（３３９ｇ）のクロロホルム（１Ｌ）懸濁液に、トリエチルアミン（３４０ｍＬ）を室温で加え、５日間攪拌した。反応液に２Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で２回洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、２−（４−クロロフェニル）−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボン酸 （２３７ｇ）をcis体とtrans体の混合物の無色粉末として得た。
1HNMR (300MHz, DMSO-d6) cis体とtrans体の混合物
δ 2.73-3.01 (m, 2H), 3.38-3.77 (m, 1H), 5.60, 5.85 (d, J =8.１Hz, each 1/2H), 7.28-7.52 (m, 4H)
【００２９】
（２）トランス−２−（４−クロロフェニル）−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボン酸メチルの合成
参考例１（１）で得られた化合物（２３７ｇ）のトリフルオロ酢酸（９７１ｍＬ）溶液に濃硫酸（３１ｍＬ）を加え、４０分間加熱還流した。反応液に食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、トランス−２−（４−クロロフェニル）−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボン酸（２１３ｇ）を得た。
ここで得られた化合物（２１３ｇ）のクロロホルム−メタノール（１：１混合、１．３Ｌ）溶液に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２５５ｇ）を加え一晩攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和重曹水で２回洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、トランス−２−（４−クロロフェニル）−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボン酸メチル（１６３ｇ）を無色粉末として得た。
1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.83-3.07 (m, 2H), 3.22-3.38 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 5.61 (d, J =7.5Hz, 1H), 7.27-7.41 (m, 4H)
（３）トランス−２−（４−クロロフェニル）−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボン酸エチルの合成
参考例１（２）に示した方法においてエタノールと反応させ、表題化合物トランス−２−（４−クロロフェニル）−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボン酸エチルを得た。
1HNMR (200MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.28 (t, J=7.0 Hz, 3 H), 2.77-3.11 (m, 2 H), 3.16-3.36 (m, 1 H), 4.23 (q, J=7.0 Hz, 2 H), 5.61 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.26-7.44 (m, 4 H)
【００３０】
（４）トランス−２−（４−クロロフェニル）−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボン酸の合成
参考例１（２）で得られた化合物（１６３ｇ）の１．４−ジオキサン（９６０ｍＬ）液に濃塩酸（６４８ｍＬ）を加え、１時間還流した。反応液に食塩水を加え、飽和重曹水で抽出した。水層に濃塩酸を加え酸性とし、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で２回洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、トランス−２−（４−クロロフェニル）−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボン酸（９４．０ｇ）を無色粉末として得た。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.93 (dd, J =9.40, 1.8Hz, 2H), 3.40-3.54 (m, 1H), 5.60 (d, J =8.1Hz, 1H), 7.36-7.60 (m, 4H), 13.00 (br. s, 1H)
【００３１】
（５）（−）−２−（４−クロロフェニル）−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボン酸の合成
参考例１（４）で得られた化合物（９１．０ｇ）の酢酸エチル−メタノール（1：1混合、１．３Ｌ）溶液に（Ｒ）−１−フェネチルアミンを加えた。生じた結晶を同溶媒より２回再結晶し、（−）−２−（４−クロロフェニル）−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボン酸（Ｒ）−１−フェネチルアミン塩（１８．０ｇ）を無色粉末として得た。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.44 (d, J =6.8Hz, 3H), 2.66-3.04 (m, 3H), 4.22-4.34 (m, 1H), 5.55 (d, J =7.2Hz, 1H), 7.27-7.51 (m, 9H)
【００３２】
また、この化合物を一部とり、２Ｎ塩酸で中和した後に、酢酸エチルにより抽出し、表題化合物（−）−２−（４−クロロフェニル）−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボン酸を得、旋光度を測定した。
［α］D20 = -81.9 (c 1.00, MeOH)
【００３３】
（参考例２）
（−）−２−（４−シアノフェニル）−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボン酸の合成
４−シアノベンズアルデヒドを原料として、参考例１に示した方法により、（−）−２−（４−シアノフェニル）−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボン酸 （Ｒ）−１−フェネチルアミン塩を得た。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.47 (d, J =6.7Hz, 3H), 2.67-3.02 (m, 3H), 4.32 (q, J =6.7Hz, 1H), 5.63 (d, J =7.3Hz, 1H), 7.28-7.43 (m, 3H), 7.45-7.52 (m, 2H), 7.58 (d, J =8.2Hz, 2H), 7.86 (d, J =8.2Hz, 2H)
【００３４】
また、この化合物を一部とり、２Ｎ塩酸で中和した後に、酢酸エチルにより抽出し、表題化合物（−）−２−（４−シアノフェニル）−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボン酸を得、旋光度を測定した。
［α］D20 = -83.3 (c 1.00, MeOH)
【００３５】
（参考例３）
（−）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボン酸の合成
４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを原料として、参考例１に示した方法により、（−）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボン酸 （Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エタンアミン塩を得た。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.57 (d, J =6.7Hz, 3H), 2.66-2.91 (m, 2H), 2.94-3.07 (m, 1H), 5.19 (q, J =6.7Hz, 1H), 5.64 (d, J =7.2Hz, 1H), 7.50 - 7.65 (m, 5H), 7.68-7.80 (m, 3H), 7.91 (d, J =8.2Hz, 1H), 7.94-8.01 (m, 1H), 8.11-8.20 (m, 1H)
【００３６】
また、この化合物を一部とり、２Ｎ塩酸で中和した後に、酢酸エチルにより抽出し、表題化合物（−）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボン酸を得、旋光度を測定した。
［α］D20 = -54.6 (c 1.00, MeOH)
【００３７】
（参考例４）
1−(２，３，５−トリフルオロベンジル)ピペリジン−４−アミン塩酸塩の合成
４−（ｔ−ブトキシカルボニル）−アミノピペリジン（３０．０ｇ）のジメチルホルムアミド(３００ｍＬ)溶液に２，３，５−トリフルオロベンズアルデヒド（２１ｍＬ）の酢酸（２５ｍＬ）溶液を加え、室温下２時間攪拌した。次いで、反応液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（９２．０ｇ）を加え、室温下一晩攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を飽和重曹水で３回洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３３％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、［１−（２，３，５−トリフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）カルバミン酸ｔ−ブチル（４４．０ｇ）を無色油状物として得た。
ここで得られた化合物（４４．０ｇ）のメタノール（３６０ｍＬ）溶液に４Ｎ塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（１１２ｍＬ）を加え、３時間加熱還流した。反応液に酢酸エチルを加え、析出した結晶を減圧乾燥し表題化合物1−（２，３，５−トリフルオロベンジル）ピペリジン−４−アミン２塩酸塩水和物（３０．０ｇ）を無色粉末として得た。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.85-2.32 (m, 4H), 2.89-3.60 (m, 4H), 4.17-4.46 (m, 2H), 7.57-7.82 (m, 2H), 8.30-8.62 (m, 2H)
【００３８】
（実施例１）トランス−４，５−ジ(４−メトキシフェニル)ジヒドロフラン−２(３Ｈ)−オン及び（実施例２）シス−４，５−ジ(４−メトキシフェニル)ジヒドロフラン−２(３Ｈ)−オンの合成
４，４’−ジメトキシベンゾイン（１０．０ｇ）のクロロホルム５０ｍＬ溶液にジヒドロピラン（４．４ｍＬ）、ピリジニウムｐ−トシル酸（０．４６ｇ）を加え、室温下一晩攪拌した。反応液に水を加え有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し１，２−ジ(４−メトキシフェニル)−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)エタノン（１６．３ｇ）を淡黄色油状物質として得た。
次いで、６０％油性水素化ナトリウムをヘキサンで洗浄後、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を加え、氷冷下ジエチルホスホノ酢酸 エチル（１４．６ｍＬ）を加え、室温下３０分間攪拌した。同温度下、前反応で得られた化合物（１３．１ｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）を加え、８時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出した有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、エチル ３，４−ジ(４−メトキシフェニル)−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ) −２−ブテネート（１５．１ｇ）を淡橙色油状物質として得た。
ここで得られた化合物（５．００ｇ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）と水（２．５ｍＬ）溶液にｐ−トシル酸（１．００ｇ）を加え、９時間過熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出した有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、エチル ３，４−ジ(４−メトキシフェニル)−４−ヒドロキシ−２−ブテネート（２．８９ｇ）を無色油状物質として得た。
ここで得られた化合物（２．８９ｇ）のエタノール（２９ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ−Ｃ（０．２９ｇ）を加え、水素気流下、室温で一晩攪拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去し３，４−ジ(４−メトキシフェニル)−４−ヒドロキシ酪酸エチル（２．８０ｇ）を無色油状物質として得た。
ここで得られた化合物（１．００ｇ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液に４Ｍ塩化水素−酢酸エチル溶液（１．０ｍＬ）を加え、室温下３日間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１８％酢酸エチル−ヘキサン溶出部より実施例１のトランス−４，５−ジ(４−メトキシフェニル)ジヒドロフラン−２(３Ｈ)−オン（０．７５ｇ）を無色油状物質として得、２０％酢酸エチル−ヘキサン溶出部より実施例２のシス−４，５−ジ(４−メトキシフェニル)ジヒドロフラン−２(３Ｈ)−オン（０．４３ｇ）を無色油状物質として得た。
【００３９】
（実施例３）トランス−４，５−ジ(４−メチルフェニル)ジヒドロフラン−２(３Ｈ)−オン及び（実施例４）シス−４，５−ジ(４−メチルフェニル)ジヒドロフラン−２(３Ｈ)−オンの合成
４，４’−ジメチルベンゾインを原料として、実施例１，２に示した方法により、実施例３のトランス−４，５−ジ(４−メチルフェニル)ジヒドロフラン−２(３Ｈ)−オン及び実施例４のシス−４，５−ジ(４−メチルフェニル)ジヒドロフラン−２(３Ｈ)−オンを得た。
【００４０】
（実施例５）
シス−４，５−ジ(４−クロロフェニル)ジヒドロフラン−２(３Ｈ)−オンの合成
４，４’−ジクロロベンゾインを原料として、実施例１，２に示した方法により、表題化合物シス−４，５−ジ(４−クロロフェニル)ジヒドロフラン−２(３Ｈ)−オンを得た。
【００４１】
（実施例６）
トランス−４−(４−クロロフェニル)−５−(４−メチルフェニル)ジヒドロフラン−２(３Ｈ)−オンの合成
（１）２−(４−クロロフェニル)−１−(４−メチルフェニル)エタノンの合成
４−クロロフェニル酢酸（１０．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｏ―ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（６．９０ｇ）、トリエチルアミン（１１ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０．３ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１４．６ｇ）を加え、室温下２４時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（１２．３ｇ）を無色粉末として得た。
ここで得られた化合物（２．００ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に氷冷下、１Ｍ ｐ−トリルマグネシウムブロマイド−テトラヒドロフラン溶液（２８ｍＬ）を滴下し、同温度下５時間攪拌した。反応液に氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出した有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、表題化合物２−(４−クロロフェニル)−１−(４−メチルフェニル)エタノン（１．３０ｇ）を無色粉末として得た。
1H NMR (200 MHz,CDCｌ3) δ 2.41 (s, 3 H)， 4.23 (s, 2 H)， 7.12 - 7.36 (m, 6 H)， 7.83 - 7.96 (m, 2 H)
【００４２】
（２）３−(４−クロロフェニル)−４−ヒドロキシ−４−(４−メチルフェニル)酪酸の合成
実施例６（１）で得られた化合物（１．３０ｇ）のジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）溶液に窒素置換下、６０％油性水素化ナトリウム（０．３２ｇ）を加え、室温下３０分間攪拌した後にブロモ酢酸エチル（０．７ｍＬ）を加え、室温下２４時間攪拌した。反応液に氷冷下、１Ｍ塩酸、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出した有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別、溶媒を減圧留去する事で３−（４−クロロフェニル）−４−（４−メチルフェニル）−４−オキソブタン酸エチル（１．９０ｇ）を橙色油状物質として得た。
ここで得られた化合物（１．７５ｇ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（０．４０ｇ）を加え、同温度下２．５時間攪拌した。反応液に氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、３−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−（４−メチルフェニル）酪酸エチル（１．７０ｇ）を淡黄色油状物質として得た。
ここで得られた化合物（１．７０ｇ）のエタノール（２０ｍＬ）、水（５ｍＬ）混合溶液に水酸化ナトリウム（０．３２ｇ）を加え、室温下２４時間攪拌した。反応液を減圧下溶媒留去した後、水、酢酸エチルを加え、水層のみを分離した。得られた水層を１Ｍ塩酸でｐＨ＝１に調整した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し表題化合物３−(４−クロロフェニル)−４−ヒドロキシ−４−(４−メチルフェニル)ブタン酸（１．１０ｇ）を無色粉末として得た。
1H NMR (200 MHz, DMSO-ｄ6) δ 2.25 (s, 3 H)， 3.16 - 3.38 (m, 2 H)， 4.67 - 4.78 (m, 1 H)， 5.24 - 5.37 (m, 1 H)， 6.93 - 7.30 (m, 8 H)
【００４３】
（３）トランス−４−(４−クロロフェニル)−５−(４−メチルフェニル)ジヒドロフラン−２(３Ｈ)−オンの合成
実施例６（２）で得られた化合物（１．１０ｇ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液に４Ｍ塩化水素−酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）を加え、室温下２４時間攪拌した。反応液を減圧下溶媒留去した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去しシス−４−(４−クロロフェニル)−５−(４−メチルフェニル)ジヒドロフラン−２(３Ｈ)−オン（１．００ｇ）を無色油状物質として得た。
ここで得られた化合物（１．００ｇ）の酢酸（１０ｍＬ）、水（１ｍＬ）混合溶液を２４時間加熱還流した。室温下放冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、表題化合物トランス−４−(４−クロロフェニル)−５−(４−メチルフェニル)ジヒドロフラン−２(３Ｈ)−オン（０．４５ｇ）を無色粉末として得た。
【００４４】
（実施例７）
トランス−４−（４−クロロフェニル）−５−ｐ−トリル−１，３−ジオキソラン−２−オンの合成
１−（４−クロロフェニル）−５−ｐ−トリルエタン−１，２−ジオン（１０．０ｇ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１．４６ｇ）を加え、氷冷下２時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、１-(４-クロロフェニル）−２−ｐ−トリルエタン−１，２−ジオールのシス体とトランス体の混合物としての無色粉末（１０．４ｇ）を得た。
ここで得られた化合物（１０．４ｇ）のクロロホルム（８０ｍＬ）溶液に、氷冷下トリホスゲン（４．６０ｇ）のクロロホルム（２０ｍＬ）溶液を滴下し、同温度下１．５時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、表題化合物トランス−４−（４−クロロフェニル）−５−ｐ−トリル−１，３−ジオキソラン−２−オン（２．２５ｇ）を無色油状物として得た。
【００４５】
（実施例８）
トランス−４−（４−クロロフェニル）−５−ｐ−トリルイミダゾリジン−２−オンの合成
実施例７で得られた化合物（２．７７ｇ）のメタノール（１４ｍＬ）、水（１．５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１．４６ｇ）を加え、室温下１時間攪拌した。反応液に水を加え、析出した結晶を濾取後、水で洗浄しトランス−１-(４-クロロフェニル）−２−ｐ−トリルエタン−１，２−ジオール（２．３７ｇ）を無色粉末として得た。
ここで得られた化合物（２．３７ｇ）のクロロホルム（２４ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２．８ｍＬ）を加え、次いで氷冷下メタンスルフォニルクロライド（１．５ｍＬ）を滴下し、同温度下１時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、トランス−１-(４-クロロフェニル）−２−ｐ−トリルエタン−１，２−ジイル ジメタンスルホネート（３．８７ｇ）を無色アモルファスとして得た。
【００４６】
ここで得られた化合物（３．８７ｇ）のジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に、アジ化ナトリウム（１．４１ｇ）を加え、１２０℃油浴上で２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（７％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、トランス−１-(４-クロロフェニル）−２−ｐ−トリルエタン−１，２−ジアジド（１．５０ｇ）を無色油状物として得た。
ここで得られた化合物（１．５０ｇ）のエタノール（１５ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ-Ｃ（０．１５ｇ）を加え、水素気流下室温で５時間攪拌後、セライト濾過し溶媒留去した。残留物に１０％塩酸を加え酢酸エチルで洗浄後、水層に水酸化カリウムを加え中和し酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、トランス−１-(４-クロロフェニル）−２−ｐ−トリルエタン−１，２−ジアミン（０．８８ｇ）を黄色粉末として得た。
ここで得られた化合物（０．８７ｇ）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１．２ｍｌ）を加え、次いで氷冷下トリホスゲン（０．４０ｇ）を加え、同温度下２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をクロロホルム−へキサンより再結晶し、表題化合物トランス−４−（４−クロロフェニル）−５−ｐ−トリルイミダゾリジン−２−オン（０．２７ｇ）を無色粉末として得た。
【００４７】
（実施例９）
シス−４−（４−クロロフェニル）−５−ｐ−トリルイミダゾリジン−２−オンの合成
１−（４−クロロフェニル）−２−ｐ−トリルエタン−１，２−ジオン（１０．０ｇ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１．４６ｇ）を加え、氷冷下２時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、１-(４-クロロフェニル）−２−ｐ−トリルエタン−１，２−ジオールのシス体とトランス体の混合物（１０．４ｇ）としての無色粉末を得た。
ここで得られた化合物（１．５４ｇ）のクロロホルム（１６ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２．０ｍＬ）を加え、次いで氷冷下メタンスルフォニルクロライド（１．０ｍＬ）を滴下し、同温度下３０分間攪拌した。反応液に水を加え、析出した結晶を濾取後、水で洗浄しシス−１-(４-クロロフェニル）−２−ｐ−トリルエタン−１，２−−ジイル ジメタンスルホネート（２．１２ｇ）を無色粉末として得た。
【００４８】
同様にして合成したシス−１−（４−クロロフェニル）−２−ｐ−トリルエタン−１，２−ジイル ジメタンスルホネート（２．２５ｇ）のジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に、アジ化ナトリウム（０．８４ｇ）を加え、１２０℃油浴上で２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）で精製し、シス−１-(４-クロロフェニル）−２−ｐ−トリルエタン−１，２−ジアジド（０．７５ｇ）を淡黄色粉末として得た。
ここで得られた化合物（０．７５ｇ）のエタノール（１５ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ-Ｃ（０．０８ｇ）を加え、水素気流下室温で一晩攪拌後、セライト濾過、溶媒留去し、シス−１-(４-クロロフェニル）−２−ｐ−トリルエタン−１，２−ジアミン（０．６０ｇ）を緑色粉末として得た。
ここで得られた化合物（０．６０ｇ）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．８ｍｌ）を加え、次いで氷冷下トリホスゲン（０．２７ｇ）を加え、同温度下２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をクロロホルムで洗浄し、表題化合物シス−４−（４−クロロフェニル）−５−ｐ−トリルイミダゾリジン−２−オン（０．２２ｇ）を無色粉末として得た。
【００４９】
（実施例１０）
シス−４，５−ジ（ｐ−トリル）イミダゾリジン−２−オンの合成
１−（４−クロロフェニル）−２−ｐ−トリルエタン−１，２−ジオンを原料として、実施例９に示した方法により、表題化合物シス−４，５−ジ（ｐ−トリル）イミダゾリジン−２−オンを得た。
【００５０】
（実施例１１）
４，５−ジ（ｐ−トリル）オキサゾリジン−２−オンの合成
２−ヒドロキシ−１，２−ジ（ｐ−トリル）エタノン（２．００ｇ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に、ヒドロキシアミン塩酸塩（０．７０ｇ）、酢酸ナトリウム（０．８２ｇ）を加え、１時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、２−ヒドロキシ−１，２−ジ（ｐ−トリル）エタノン（２．４９ｇ）を無色油状物として得た。
ここで得られた化合物（２．３４ｇ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液に、氷冷下水素化リチウムアルミニウム（０．７０ｇ）を加え、１００℃油浴上で３時間攪拌した。反応液に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えセライト濾過し、１０％塩酸を加え中和し酢酸エチルで洗浄した。水層に重曹を加え中和し、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、２−アミノ−１，２−ジ（ｐ−トリル）エタノール（０．５９ｇ）を淡褐色粉末として得た。
ここで得られた化合物（０．５８ｇ）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．４ｍｌ）を加え、次いで氷冷下トリホスゲン（０．２８ｇ）を加え、同温度下1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し有機層を水、１０％塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３５％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、表題化合物４，５−ジ（ｐ−トリル）オキサゾリジン−２−オン（０．３５ｇ）を無色粉末として得た。
【００５１】
（実施例１２）
５−クロロフェニル−１−フェニル−１，２，４−トリアゾリジン−３−オンの合成
２−フェニルヒドラジンカルボキサミド（１．００ｇ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に、ｐ−クロロベンズアルデヒド(１．１２ｇ)、ｐ-トルエンスルホン酸（０．１３ｇ）を加え、室温下一晩攪拌した。反応後、溶媒留去し酢酸エチルを加え、飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、表題化合物５−クロロフェニル−１−フェニル−１，２，４−トリアゾリジン−３−オン（０．２７ｇ）を無色粉末として得た。
【００５２】
（実施例１３）
５−メチルフェニル−１−フェニル−１，２，４−トリアゾリジン−３−オンの合成
ｐ−トリルアルデヒドを原料として、実施例１２に示した方法により、表題化合物５−メチルフェニル−１−フェニル−１，２，４−トリアゾリジン−３−オンを得た。
【００５３】
（実施例１４）
５−メトキシフェニル−１−フェニル−１，２，４−トリアゾリジン−３−オンの合成
ｐ−メトキシベンズアルデヒドを原料として、実施例１２に示した方法により、表題化合物５−メトキシフェニル−１−フェニル−１，２，４−トリアゾリジン−３−オンを得た。
【００５４】
（実施例１５）
トランス−Ｎ−(１−ベンジルピペリジン−４−イル)−２−(４−クロロフェニル)−５−オキソピロリジン−３−カルボキサミドの合成
（１）Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチリデン］−１−（４−メトキシフェニル）メタンアミンの合成
４−クロロベンズアルデヒド（１０．０ｇ）のベンゼン溶液（４０ｍＬ）に１−（４−メトキシフェニル）メタンアミン（１０．７ｇ）を加え、１９時間加熱還流した。室温下放冷後、反応液を減圧下留去し表題化合物Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチリデン］−１−（４−メトキシフェニル）メタンアミン（１８．５ｇ）を淡黄色粉末として得た。
1HNMR (200 MHz, CDCl3) δ3.80 (s, 3 H), 4.75 (s, 2 H), 6.78 - 6.98 (m, 2 H), 7.17 - 7.30 (m, 2 H), 7.31 - 7.44 (m, 2 H), 7.61 - 7.77 (m, 2 H), 8.32 (s, 1 H)
【００５５】
（２）トランス−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−（４−クロロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボキサミドの合成
実施例１５（１）で得られた化合物（１０．４ｇ）のベンゼン溶液（２５ｍＬ）に無水コハク酸（４．００ｇ）を加え、１８時間加熱還流した。室温下放冷後、反応液を減圧下留去しトランス−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸（１３．７ｇ）を黄色粉末として得た。
ここで得られた化合物（２．００ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に４−アミノ−１−ベンジルピペリジン（１．０４ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．８０ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２．２４ｇ）を加え、室温下２４時間攪拌した。反応液に重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（６％メタノール−クロロホルム）で精製し、トランス−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−５−オキソピロリジン−３−カルボキサミド（１．１９ｇ）を得た。
【００５６】
ここで得られた化合物（１．１９ｇ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に水（０．２ｍＬ）、硝酸セリウム(IV)アンモニウム（６．１３ｇ）を加え、室温下７時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、生じた不溶物を濾別し、濾液を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１４％メタノール−クロロホルム）で精製し、表題化合物トランス−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−（４−クロロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボキサミド（０．１０ｇ）を薄茶色粉末として得た。
1HNMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.40-2.03 (m, 4H), 2.23 (t, J =12.1Hz, 2H), 2.51-3.04 (m, 5H), 3.56-3.71 (m, 2H), 3.90 (br. s., 1H), 4.88 (d, J =7.0Hz, 1H), 5.43 (br. s., 1H), 5.69 (s, 1H), 7.16-7.46 (m, 9H)
【００５７】
（実施例１６）
トランス−Ｎ−［２−(４−クロロフェニル)エチル］−２−フェニル−５−オキソピロリジン−３−カルボキサミドの合成
ベンズアルデヒドを原料として、実施例１５に示した方法により、表題化合物トランス−Ｎ−［２−(４−クロロフェニル)エチル］−２−フェニル−５−オキソピロリジン−３−カルボキサミドを得た。
【００５８】
（実施例１７）
トランス−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−フェニル−５−オキソピロリジン−３−カルボキサミドの合成
ベンズアルデヒドを原料として、実施例１５に示した方法により、表題化合物トランス−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−フェニル−５−オキソピロリジン−３−カルボキサミドを得た。
【００５９】
（実施例１８）
トランス−Ｎ−［２−(４−クロロフェニル)エチル］−２−フェニル−５−オキソピロリジン−３−カルボキサミドの合成
実施例１５に合成中間体として示したトランス−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸と２−(４−クロロフェニル)エチルアミンを、実施例１５に示した方法により縮合、脱保護し、表題化合物トランス−Ｎ−［２−(４−クロロフェニル)エチル］−２−フェニル−５−オキソピロリジン−３−カルボキサミドを得た。
【００６０】
（実施例１９）
５−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−Ｎ−［4−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾリジン−１−カルボキサミドの合成
ｐ−メトキシけい皮酸（５．００ｇ）のトルエン（２５ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（２．８ｍＬ）を加え、１００℃油浴上１０時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残留物を酢酸エチルで洗浄し５−（４−メトキシフェニル）ピラゾリジン−３−オン（１．１６ｇ）を淡褐色粉末として得た。
ここで得られた化合物（０．３０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）、テトラヒドロフラン(９ｍＬ)の混合溶液に、ｐ−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート（０．３５ｍＬ）を加え、室温下３０分間攪拌した。反応液に、水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をクロロホルム洗浄し、表題化合物５−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−Ｎ−［4−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾリジン−１−カルボキサミド（０．４９ｇ）を無色粉末として得た。
【００６１】
（実施例２０）
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−（４−クロロフェニル）−５−オキソピラゾリジン−３−カルボキサミド マレイン酸塩の合成
（１）２−（４−クロロフェニル）−５−オキソピラゾリジン−３−カルボン酸エチルエステルの合成
２０％ナトリウムエトキシド−エタノール溶液（９．２ｍＬ）へｐ−クロロフェニルヒドラジン塩酸（２．２０ｇ）を加え、室温下２０分間攪拌した。反応液に、ジエチルマレイン酸（２．００ｇ）を加え同温度下６時間攪拌した。反応後、溶媒留去し水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、５％塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、２−（４−クロロフェニル）−５−オキソピラゾリジン−３−カルボン酸エチルエステル（０．７４ｇ）を褐色粉末として得た。
【００６２】
（２）Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−（４−クロロフェニル）−５−オキソピラゾリジン−３−カルボキサミド マレイン酸塩の合成
実施例２０（１）で得られた化合物（１．０１ｇ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液に、濃塩酸（４ｍＬ）を加え、５０分間加熱還流した。反応後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、２−（４−クロロフェニル）−５−オキソピラゾリジン−３−カルボン酸（０．７６ｇ）を褐色アモルファスとして得た。
ここで得られた化合物（０．４５ｇ）のクロロホルム（５ｍＬ）溶液に、４−アミノ−１−ベンジルピペラジン（０．４３ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．４３ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．３０ｇ）を加え、室温下一晩攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％メタノール−クロロホルム）で精製し、Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−（４−クロロフェニル）−５−オキソピラゾリジン−３−カルボキサミド（０．３８ｇ）を褐色粉末として得た。
ここで得られた化合物（０．３８ｇ）の酢酸エチル（２ｍＬ）、エタノール（２ｍＬ）の混合溶液にマレイン酸（０．１１ｇ）の酢酸エチル（２ｍＬ）溶液を加え、室温下３０分間攪拌拌した。エーテル（５ｍＬ）を加え析出した結晶を減圧乾燥し、表題化合物Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−（４−クロロフェニル）−５−オキソピラゾリジン−３−カルボキサミド マレイン酸塩（０．３２ｇ）を無色粉末として得た。
【００６３】
（実施例２１）
Ｎ−［１−（２，３，５−トリフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］−２−（４−クロロフェニル）−５−オキソピラゾリジン−３−カルボキサミド マレイン酸塩の合成
実施例２０に合成中間体として示した２−（４−クロロフェニル）−５−オキソピラゾリジン−３−カルボン酸と、参考例４で得られた化合物を、実施例１５に示した方法により縮合後、マレイン酸塩とし表題化合物Ｎ−［１−（２，３，５−トリフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］−２−（４−クロロフェニル）−５−オキソピラゾリジン−３−カルボキサミド マレイン酸塩を得た。
【００６４】
（実施例２２）
トランス−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）２−（４−クロロフェニル）テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド塩酸塩の合成
（１）トランス−２−（４−クロロフェニル）テトラヒドロフラン−３−カルボン酸エチルの合成
４−ブロモ酪酸エチル（４．００ｇ）と４−クロロベンズアルデヒド（３．５０ｇ）のテトラヒドロフラン（４１ｍＬ）溶液に、ｔ−ブトキシカリウム（４．１４ｇ）を４回に分けて−４０℃で加え、同温度下２時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、トランス−２−（４−クロロフェニル）テトラヒドロフラン−３−カルボン酸エチル（１．３０ｇ）を無色油状物として得た。
1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.25 (t, J =7.2Hz, 3H), 2.21-2.41 (m, 2H), 2.83-2.95 (m, 1H), 3.97-4.09 (m, 1H), 4.11-4.25 (m, 3H), 5.01 (d, J =7.3Hz, 1H), 7.27-7.34 (m, 4H)
【００６５】
（２）トランス−２−（４−クロロフェニル）テトラヒドロフラン−３−カルボン酸の合成
実施例２２（１）で得られた化合物（１．３０ｇ）のメタノール−水混合４ｍＬ溶液に室温下水酸化リチウム一水和物（０．６４ｇ）を加え、同温度下２時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和重曹水で抽出した。有機層を除去後、水層に２Ｎ塩酸を加え酸性とし、酢酸エチルで２回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、トランス−２−（４−クロロフェニル）テトラヒドロフラン−３−カルボン酸（１．１０ｇ）を無色油状物として得た。
1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.24-2.45 (m, 2H), 2.89-3.04 (m, 1H), 3.98-4.25 (m, 2H), 5.07 (d, J =7.0Hz, 1H), 7.23-7.39 (m, 4H), 10.07 (br. s, 1H)
【００６６】
（３）トランス−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル)−２−（４−クロロフェニル）テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド塩酸塩の合成
実施例２２（２）で得られた化合物（０．５０ｇ）、４−アミノ−１−ベンジルピペリジン（０．５４ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．５１ｇ）のクロロホルム（４．６ｍＬ）溶液に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．６４ｇ）を加え室温下一晩攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムで３回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した後に、酢酸エチルに溶解させ、４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液を加え結晶を析出させた。結晶を濾取後、減圧乾燥させ、表題化合物トランス−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル)−２−（４−クロロフェニル）テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド塩酸塩（０．７０ｇ）を無色粉末として得た。
【００６７】
（実施例２３）
トランス−Ｎ−｛［１−（４−クロロベンジル）ピペラジン］−４−イル｝−２−（４−クロロフェニル）テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド塩酸塩の合成
実施例２２に合成中間体として示したトランス−２−（４−クロロフェニル）テトラヒドロフラン−３−カルボン酸と１−（４−クロロベンジル）ピペラジンを、実施例２２に示した方法により縮合後、塩酸塩とし表題化合物トランス−Ｎ−｛［１−（４−クロロベンジル）ピペラジン］−４−イル｝−２−（４−クロロフェニル）テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド塩酸塩を得た。
【００６８】
（実施例２４）
トランス−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−テトラヒドロフラン−３−カルボキサミドの合成
実施例２２に合成中間体として示したトランス−２−（４−クロロフェニル）テトラヒドロフラン−３−カルボン酸と４−メチルアミノ−１−ベンジルピペリジンを、実施例２２に示した方法により縮合し、表題化合物トランス−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−テトラヒドロフラン−３−カルボキサミドを得た。
【００６９】
（実施例２５）
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−オキソ−１−[４−（トリフルオロメチル）フェニル]−Ｌ−プロリンアミドの合成
（１）（２Ｓ,４Ｒ）−２−[（１−ベンジルピペリジン−４−イル）カルバモイル]−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルの合成
（４Ｒ）−１−（t−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（２．８０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液に４−アミノ−１−ベンジルピペリジン（２．８０ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．１ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３．００ｇ）を加え、室温下２４時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％メタノール−クロロホルム）で精製し、表題化合物（２Ｓ,４Ｒ）−２−[（１−ベンジルピペリジン−４−イル）カルバモイル]−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸t−ブチル（３．７０ｇ）を無色粉末として得た。
1H NMR (200 MHz,CDCｌ3) δ 1.37 - 1.51 (m, 11 H)， 1.63 - 2.22 (m, 8 H)， 2.67 - 2.89 (m, 2 H)， 3.41 - 3.55 (m, 3 H)， 3.67 - 3.87 (m, 1 H)， 4.26 - 4.56 (m, 2 H)， 7.17 - 7.37 (m, 5 H)
【００７０】
（２）（４Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−ヒドロキシ−１−[４−（トリフルオロメチル）フェニル]−Ｌ−プロリンアミドの合成
実施例２５（１）で得られた（２Ｓ,４Ｒ）−２−[（１−ベンジルピペリジン−４−イル）カルバモイル]−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（３．７ｇ）のメタノール(２５ｍＬ)溶液に４Ｍ塩化水素−１，４−ジオキサン(６ｍＬ)を加え、１時間加熱還流した。反応液を減圧下溶媒留去し、水、酢酸エチルを加え、水層のみを分離した。得られた水層を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ＝１２に調整した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し（４Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンアミド（１．５ｇ）を無色粉末として得た。
ここで得られた化合物（１．０ｇ）のトルエン（１０ｍＬ）懸濁溶液に４−トリフルオロメチルフェニルブロマイド（０．５ｍＬ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．３０ｇ）、(±)−２，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１−ビナフチル（０．２１ｇ）、炭酸セシウム（２．２ｇ）を加え、７０℃で１１時間攪拌した。反応液をセライトろ過、濾液を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％メタノール−クロロホルム）で精製し、表題化合物（４Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−ヒドロキシ−１−[４−（トリフルオロメチル）フェニル]−Ｌ−プロリンアミド（０．１３ｇ）を茶褐色アモルファスとして得た。
1H NMR (200 MHz,CDCｌ3) δ 1.28 - 1.45 (m, 2 H)， 1.67 - 1.89 (m, 2 H)， 1.98 - 2.16 (m, 2 H)， 2.23 - 2.53 (m, 2 H)， 2.58 - 2.80 (m, 2 H)， 3.28 - 3.40 (m, 1 H)， 3.43 (s, 2 H)， 3.68 - 3.84 (m, 1 H)， 3.84 - 3.96 (m, 1 H)， 4.15 - 4.29 (m, 1 H)， 4.51 - 4.70 (m, 1 H)， 6.03 (d, J=9.3 Hz, 1 H)， 6.61 (d, J=8.6 Hz, 2 H)， 7.13 - 7.39 (m, 5 H)， 7.47 (d, J=8.6 Hz, 2 H)
【００７１】
（３）Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−オキソ−１−[４−（トリフルオロメチル）フェニル]−Ｌ−プロリンアミドの合成
実施例２５（２）で得られた化合物（０．１３ｇ）のジメチルスルホキシド（２ｍＬ）溶液にデスマーチン試薬（０．２８ｇ）を加え、室温下２４時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％メタノール−クロロホルム）で精製し、表題化合物Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−オキソ−１−[４−（トリフルオロメチル）フェニル]−Ｌ−プロリンアミド（６０ｍｇ）を淡褐色アモルファスとして得た。
【００７２】
（実施例２６）
１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−[トランス−２−（４−クロロフェニル）−５−オキソテトラヒドロフラン−３−イル]尿素の合成
（１）[トランス−２−（４−クロロフェニル）−５−オキソテトラヒドロフラン−３−イル]カルバミン酸ｔ−ブチルの合成
参考例１（１）で得られた化合物（１０．０ｇ）のクロロホルム（５０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）混合溶液にチオニルクロライド（４．５ｍＬ）を加え、２時間加熱還流した。室温下放冷後、反応液を減圧下溶媒留去した。得られた残留物をクロロホルム（５０ｍＬ）に溶解させ、氷冷下、テトラブチルアンモニウムブロマイド（０．１４ｇ）、アジ化ナトリウム（８．２０ｇ）、水（５ｍＬ）を加え、同温度下１．５時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルム（１００ｍＬ）を用いて抽出した。抽出した有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別した。得られた濾液にｔ−ブチルアルコール（８０ｍＬ）を加え、１．５時間加熱還流した。室温下放冷後、反応液に水を加え、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル−ヘキサン）で精製後、ヘキサン−酢酸エチル系で再結晶し表題化合物[トランス−２−（４−クロロフェニル）−５−オキソテトラヒドロフラン−３−イル]カルバミン酸ｔ−ブチル（１．５０ｇ）を無色粉末として得た。
1H NMR (200 MHz,CDCｌ3) δ 1.46 (s, 9 H)， 2.44 - 2.54 (m, 1 H), 2.82 - 2.94 (m, 1 H)， 4.17 - 4.30 (m, 1 H)， 4.84 - 4.96 (m, 1 H)， 5.41 - 5.51 (m, 1 H)， 7.32 - 7.42 (m, 4 H)
【００７３】
（２）トランス−４−アミノ−５−（４−クロロフェニル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン塩酸塩の合成
実施例２６（１）で得られた化合物（１．４０ｇ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）溶液に４Ｍ塩化水素−酢酸エチル溶液（５ｍＬ）を加え、室温下３日間攪拌した。析出してきた固体を濾取し、減圧加熱乾燥し表題化合物トランス−４−アミノ−５−（４−クロロフェニル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン塩酸塩（１．００ｇ）を無色粉末として得た。
1H NMR (200 MHz, DMSO-ｄ6) δ 2.73 (dd, J=18.6, 3.7 Hz, 1 H)， 3.23 (dd, J=18.6, 8.7 Hz, 1 H)， 4.03 (dt, J=8.7, 3.7 Hz, 1 H)， 5.70 (d, J=3.7 Hz, 1 H)， 7.44 - 7.58 (m, 4 H)．
【００７４】
（３）１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−[トランス−２−（４−クロロフェニル）−５−オキソテトラヒドロフラン−３−イル]尿素の合成
トリホスゲン（０．２４ｇ）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液に実施例２６（２）で得られた化合物（０．５０ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍＬ）のクロロホルム（２０ｍＬ）溶液を室温下３０分間で滴下した。同温度下５分間攪拌した後、４−アミノ−１−ベンジルピペリジン（０．３８ｍＬ）のクロロホルム（２０ｍＬ）溶液を室温下１０分間で滴下し、同温度下２０分間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、同温度下３０分間攪拌した後、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、表題化合物１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−[トランス−２−（４−クロロフェニル）−５−オキソテトラヒドロフラン−３−イル]尿素（０．４３ｇ）を無色アモルファスとして得た。
【００７５】
（実施例２７）
４−（４−クロロベンジル）−Ｎ−［トランス−２−（４−クロロフェニル）−５−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキサミドの合成
実施例２６に合成中間体として示したトランス−４−アミノ−５−（４−クロロフェニル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンと（４−クロロベンジル）ピペラジンを、実施例２６に示した方法により反応し、表題化合物４−（４−クロロベンジル）−Ｎ−［トランス−２−（４−クロロフェニル）−５−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキサミドを得た。
【００７６】
（実施例２８）
４−（４−トリフルオロベンジル）−Ｎ−［トランス−２−（４−クロロフェニル）−５−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキサミドの合成
４−トリフルオロベンズアルデヒドを原料として、参考例１（１）示した方法に続き、実施例２６に示した方法により合成し、表題化合物４−（４−トリフルオロベンジル）−Ｎ−［トランス−２−（４−クロロフェニル）−５−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキサミドを得た。
【００７７】
（実施例２９）
１−ベンジル−Ｎ−[トランス−２−（４−クロロフェニル）−５−オキソテトラヒドロフラン−３−イル]ピペリジン−４−カルボキサミド マレイン酸塩の合成
（１）４−｛[トランス−２−（４−クロロフェニル）−５−オキソテトラヒドロフラン−３−イル]カルバモイル｝ピペリジン−１−カルボン酸 t−ブチルの合成
実施例２６（２）で得られた化合物（１．００ｇ）のクロロホルム（１０ｍＬ）懸濁溶液にＮ−Ｂｏｃ−イソニペコチン酸（１．１０ｇ）、トリエチルアミン（０．７４ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．７０ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．００ｇ）を加え、室温下２４時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し表題化合物４−｛[トランス−２−（４−クロロフェニル）−５−オキソテトラヒドロフラン−３−イル]カルバモイル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（１．４０ｇ）を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (200 MHz,CDCｌ3) δ 1.46 (s, 9 H)， 1.59 - 1.76 (m, 2 H)， 1.78 - 1.93 (m, 2 H)， 2.23 - 2.41 (m, 1 H)， 2.43 - 2.59 (m, 1 H)， 2.68 - 3.00 (m, 3 H)， 4.00 - 4.29 (m, 2 H)， 4.41 - 4.59 (m, 1 H)， 5.48 (d, J=2.3 Hz, 1 H)， 6.52 (d, J=5.9 Hz, 1 H)， 7.27 - 7.56 (m, 4 H)
【００７８】
（２）１−ベンジル−Ｎ−[トランス−２−（４−クロロフェニル）−５−オキソテトラヒドロフラン−３−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド マレイン酸塩の合成
実施例２９（１）で得られた化合物（１．４０ｇ）の酢酸エチル（１５ｍＬ）溶液に４Ｍ塩化水素−酢酸エチル溶液（１２ｍＬ）を加え、室温下６時間攪拌し、反応液を減圧下溶媒留去し無色粉末（０．７２ｇ）を得た。ここで得られた無色粉末のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）懸濁溶液にベンズアルデヒド（０．５３ｇ）、酢酸（０．５７ｍＬ）を加え、室温下１時間攪拌した。そこにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．１０ｇ）を加え、室温下２４時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。抽出した有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、１−ベンジル−Ｎ−[トランス−２−（４−クロロフェニル）−５−オキソテトラヒドロフラン−３−イル]ピペリジン−４−カルボキサミド（０．７２ｇ）を無色粉末として得た。
ここで得られた化合物（０．３０ｇ）の酢酸エチル（３ｍＬ）溶液にマレイン酸（８４ｍｇ）の酢酸エチル（２．６ｍＬ）溶液を加え、室温下３時間攪拌した。析出した固体を濾取、減圧加熱乾燥し表題化合物１−ベンジル−Ｎ−[トランス−２−（４−クロロフェニル）−５−オキソテトラヒドロフラン−３−イル]ピペリジン−４−カルボキサミド マレイン酸塩（０．２９ｇ）を無色粉末として得た。
【００７９】
（実施例３０）
１−ベンジル−Ｎ−[トランス−２−（４−トリフルオロフェニル）−５−オキソテトラヒドロフラン−３−イル]ピペリジン−４−カルボキサミド マレイン酸塩の合成
４−トリフルオロベンズアルデヒドを原料として、参考例１（１）に示した方法に続き、実施例２９に示した方法により合成し、表題化合物１−ベンジル−Ｎ−[トランス−２−（４−トリフルオロフェニル）−５−オキソテトラヒドロフラン−３−イル]ピペリジン−４−カルボキサミド マレイン酸塩を得た。
【００８０】
（実施例３１）
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−［トランス−２−（４−クロロフェニル）−５−オキソテトラヒドロフラン−３−イル］アセトアミドの合成
（１）トランス−５−（４−クロロフェニル）−４−（２−ジアゾアセチル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンの合成
参考例１（３）で得られた化合物（１．０２ｇ）のクロロホルム（８ｍＬ）溶液にオキサリルクロリド（０．５５ｍＬ）、ジメチルホルムアミド１滴を加え、室温下２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後に、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶解させ、氷冷下でトリメチルシリルジアゾメタン４．３ｍＬを加え、同温度下２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、トランス−５−（４−クロロフェニル）−４−（２−ジアゾアセチル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（０．８８ｇ）を黄色油状物として得た。
1HNMR (300 MHz, CDCｌ3) δ(δ): 2.75-2.88 (m, 1H), 3.00-3.26 (m, 2H), 5.16 (s, 1H), 5.54 (d, J =8.2Hz, 1H), 7.24-7.42 (m, 4H)
【００８１】
（２）Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−［トランス−２−（４−クロロフェニル）−５−オキソテトラヒドロフラン−３−イル］アセトアミドの合成
実施例３１（１）で得られた化合物（０．８８ｇ）のメタノール（３．３ｍＬ）溶液に安息香酸銀（I）（０．０６ｇ）のトリエチルアミン（０．６ｍＬ）溶液を室温で加え、同温度下３０分間攪拌した
。反応液をセライト濾過後、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、［トランス−２−（４−クロロフェニル）−５−オキソテトラヒドロフラン−３−イル］酢酸メチル（０．８１ｇ）を無色油状物として得た。
ここで得られた化合物（０．７６ｇ）の５０％メタノール−水（４ｍＬ）溶液に室温下水酸化リチウム一水和物（０．３７ｇ）を加え、同温度下４時間攪拌した。反応液を濃縮後、酢酸エチルを加え飽和重曹水で抽出した。水層に２Ｎ塩酸を加え酸性とし、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、［トランス−２−（４−クロロフェニル）−５−オキソテトラヒドロフラン−３−イル］酢酸（０．７０ｇ）を無色粉末として得た。
【００８２】
ここで得られた化合物（０．２０ｇ）、４−アミノ−１−ベンジルピペリジン（０．２０ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１８ｇ）のクロロホルム（１．６ｍＬ）溶液に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．２３ｇ）を加え室温下４時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムで３回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１３％ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−［トランス−２−（４−クロロフェニル）−５−オキソテトラヒドロフラン−３−イル］アセトアミド（０．２２ｇ）を無色粉末として得た。
【００８３】
（実施例３２）
トランス−１−ベンジルピペリジン−４−イル ２−（４−クロロフェニル）−テトラヒドロ−５−フラノン−３−カルボキシレートの合成
参考例１（３）で得られた化合物（０．２９ｇ）のクロロホルム（１５ｍＬ）溶液に、1−ベンジルピペリジン−４−オール（０．１９ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（０．２３ｇ）を室温で加え、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２９ｇ）を添加した。室温下一晩撹拌し、反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２．５％メタノール−クロロホルム）で精製し、粗生成物（０．１９ｇ）を得た。これを再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％メタノール−クロロホルム）で精製し、トランス−１−ベンジルピペリジン−４−イル ２−（４−クロロフェニル）−テトラヒドロ−５−フラノン−３−カルボキシレートの黄色油状物質（０．１５ｇ）を得た。
【００８４】
実施例３３、３４の化合物は、実施例３２に示した方法により参考例１（４）で得られた化合物と対応するアルコール化合物と縮合することにより合成した。
【００８５】
（実施例３５）
トランス−１−ベンジルピペリジン−４−イル ２−（４−シアノフェニル）−テトラヒドロ−５−フラノン−３−カルボキシレートの合成
４−シアノベンズアルデヒドを原料として、参考例１（１）〜参考例１（４）に示した方法に続き、実施例３２に示した方法により合成し、表題化合物トランス−１−ベンジルピペリジン−４−イル ２−（４−シアノフェニル）−テトラヒドロ−５−フラノン−３−カルボキシレートを得た。
【００８６】
（実施例３６）
（−）−トランス−２−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−Ｎ−［１−（２，３，５−トリフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド マレイン酸塩の合成
（１）トランス−２−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−Ｎ−［１−（２，３，５−トリフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］テトラヒドロフラン−３−カルボキサミドの合成
参考例４で得られた化合物（２３．０ｇ）に飽和重曹水を加え、クロロホルムで３回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、１−（２，３，５−トリフルオロベンジル）ピペリジン−４−アミン（２０．０ｇ）を無色油状物として得た。
ここで得られた化合物（２０．０ｇ）、参考例１（５）で得られた化合物（１８．０ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１３．０ｇ）のクロロホルム（１００ｍＬ）溶液に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１６．０ｇ）を加え、室温下１時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムで２回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％メタノール−クロロホルム）で精製し、トランス−２−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−Ｎ−［１−（２，３，５−トリフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド（２２．０ｇ）を無色油状物として得た。
1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.23-1.49 (m, 2H), 1.79-1.95 (m, 2H), 2.10-2.26 (m, 2H), 2.69-2.95 (m, 3H), 3.09-3.24 (m, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.72-3.90 (m, 1H), 5.27 (d, J =7.8Hz, 1H), 5.47 (d, J =8.6Hz, 1H), 6.76-6.96 (m, 2H), 7.18-7.43 (m, 4H)
【００８７】
（２）（−）−トランス−２−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−Ｎ−［１−（２，３，５−トリフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド マレイン酸塩の合成
実施例３６（１）で得られた化合物（２２．０ｇ）の酢酸エチル（３５０ｍＬ）溶液にマレイン酸（５．５ｇ）の酢酸エチル（１８８ｍＬ）溶液を加え、室温下３０分間攪拌後、氷冷下で１時間攪拌した。析出した結晶を減圧乾燥し、トランス−２−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−Ｎ−［１−（２，３，５−トリフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド マレイン酸塩（２１．０ｇ）を無色粉末として得た。
［α］D20 = -28.6 (c 1.00, MeOH)
【００８８】
実施例３７〜４６の化合物は、参考例１（５）で得られた化合物を原料として、実施例３６に示した方法により対応するアミン化合物と縮合し得た。
【００８９】
実施例４７〜５３の化合物は、参考例２で得られた化合物を原料として、実施例３６に示した方法により対応するアミン化合物と縮合し得た。
【００９０】
実施例５４〜６１の化合物は、参考例３で得られた化合物を原料として、実施例３６に示した方法により対応するアミン化合物と縮合し得た。
【００９１】
（実施例６２）トランス−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−（４−クロロフェニル）−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボキサミド、及び（実施例６３）シス−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−（４−クロロフェニル）−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボキサミドの合成
参考例１（１）で得られた化合物（１．５０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に４−アミノ−１−ベンジルピペリジン（１．２０ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．００ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２．５０ｇ）を加え、室温下１８時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１３％酢酸エチル−ヘキサン〜１０％メタノール−クロロホルム）で分離精製し、１３％酢酸エチル−ヘキサン溶出部より実施例６２のトランス−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−（４−クロロフェニル）−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボキサミド（０．７７ｇ）を無色粉末として得、また１０％メタノール−クロロホルム溶出部より実施例６３のシス−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−（４−クロロフェニル）−５−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボキサミド（０．９４ｇ）を淡黄色粉末として得た。
実施例１〜６３の化合物の構造とＮＭＲデータを下記表１に示す。
実施例６４〜３９９の化合物は、参考例１（１）で得られた化合物、あるいは参考例１（１）において対応する置換ベンズアルデヒドを原料として参考例１（１）に示した方法により得られた化合物から、実施例６２及び実施例６３に示した方法により合成した。
実施例６４〜３２７の化合物の構造とＮＭＲデータも下記表１に示す。
実施例３２８〜３９２の化合物に対しては、マイクロマス（Micromass）社製のPlatformLC型質量分析計を用いて大気圧化学イオン化（APCI：Atmospheric pressure chemical ionization）を測定した。実施例３２８〜３９２の化合物の構造とAPCIの測定値を下記表２に示す。また、実施例３９３〜３９９の化合物に対しては、同質量分析計を用いてエレクトロスプレーイオン化（ESI：Electrospray ionization) を測定した。実施例３９３〜３９９の化合物の構造とESIの測定値を下記表３に示す。
【００９２】
【表１】
【００９３】
【表２】
【００９４】
【表３】
【００９５】
（試験例１）
ヒト由来ＦＡＴＰ４に対する脂肪酸吸収機能阻害作用（アンタゴニスト作用）
試験化合物のＦＡＴＰ４脂肪酸吸収阻害試験は、Ａｎｄｒｅａｓ Ｓｔａｈｌらの方法（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｅｌｌ １９９９ Ｓｅｐ；４：２９９−３０８）を一部改変して実施した。
ヒト由来ＦＡＴＰ４に対する脂肪酸吸収機能調節作用（アンタゴニスト作用）の決定には、ヒト由来ＦＡＴＰ４を安定発現したＨＥＫ２９３細胞株を用いた。特に記載がない限り、これらのＨＥＫ２９３細胞は１０％ＦＢＳ、１％非必須アミノ酸（ＮＥＡＡ；大日本製薬)を含むＭＥＭ培地（Ｇｉｂｃｏ）を用いて培養した。
試験は平底の９６ウェルＰｏｌｙ−Ｄ−Ｌｙｓｉｎｅ Ｃｏａｔｅｄ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅｓ（Ｃｏｒｎｉｎｇ）を用いて行った。アッセイ２日前に、ほぼコンフルエントになるまで培養した細胞をＰＢＳを用いてリンスした後、トリプシン（Ｇｉｂｃｏ）を用いて剥がし、遠心操作にて回収した。得られた細胞の数を測定し、３×１０4 cells / wellとなるようにプレートの各ウェルに細胞を播種した。ＣＯ2培養器にて２日間培養後、細胞試験化合物のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液ならびに、コントロールとしてＤＭＳＯを、ＤＭＳＯ終濃度０．５％になるように添加した。さらに、それぞれ終濃度２０μＭになるようにＢＯＤＩＰＹ（４，４−ｄｉｆｌｕｏｒｏ−５−ｍｅｔｈｙｌ−４−ｂｏｒａ−３ａ，４ａ− ｄｉａｚａ−s−ｉｎｄａｃｅｎｅ−３−ｄｏｄｅｃａｎｏｉｃ ａｃｉｄ；Ｆｕｎａｋｏｓｈｉ）を、０．１％となるようにＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ）を添加して、取り込み反応開始した。反応は室温で行った。
３５分後、０．１％ＢＳＡを含んだＰＢＳで各ウェルを３回洗浄した。その後、各ウェルに０．１％ＳＤＳを含んだ０．５Ｎ ＮａＯＨを添加して１時間振とうして細胞を溶解した。この際の細胞内脂肪酸濃度をＡＲＶＯで測定(Ｅｘ＝４８５ｎｍ，Ｅｍ５１０ｎｍ)した。この結果により、各化合物のアンタゴニスト活性を、ＤＭＳＯのみを添加したウェル（対照群）の脂肪酸取り込み量を１００％として、細胞試験化合物存在化で５０％取り込み量が阻害される化合物濃度（ＩＣ50値）として算出した。
本発明の化合物のＩＣ50値は１００μＭから１０ｎＭであり、下記表４に代表例を示す。
【表４】
【００９６】
（試験例２）
脂肪酸吸収阻害作用
本発明化合物の脂肪酸吸収阻害作用を、Ｃ５７/ＢＬ ６Ｎマウスを用いて検討した。雄性Ｃ５７/ＢＬ ６Ｎマウス（８週齢、日本チャールスリバー）に化合物（１５ｍｇ／ｋｇ）と14Ｃ標識脂肪酸（ステアリン酸：室町薬品）を終濃度６０μＭとなるように含んだ２０ｍＭ グリコケノデオキシコール酸ナトリウム（ＧＣＤＣ）溶液を連続的に強制経口投与（５ｍｌ／ｋｇ）した。投与３０分後にイソプロパノール麻酔下にて大腿部を切断し、血液を３００μＬ採取した後、セラクイック（アルフレッサ ファーマ）を用いて遠心分離後、血清を回収した。血清中の脂肪酸濃度を液体シンチレーションカウンターによって測定した。２０ｍＭ ＧＣＤＣ溶液投与群（コントロール群）に対する脂肪酸濃度低下率を算出して、脂肪酸吸収阻害活性とした。実施例３６の化合物は、３７．４％の脂肪吸収阻害活性を示した。
【産業上の利用可能性】
【００９７】
本発明の化合物は、優れたＦＡＴＰ４阻害作用を有し、肥満、肥満症、高脂血症、抗ＴＧ血症、脂質代謝異常疾患、糖尿病、動脈硬化症、又は、肥満に起因する高脂血症、抗ＴＧ血症、脂質代謝異常疾患、糖尿病、動脈硬化症、もしくは、高血圧症の治療剤もしくは予防剤として有用である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）で表されるヘテロ５員環化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【化１】
ただし、式（Ｉ）中、
Ａは−ＣＯ−又は−ＣＨ2−を示し、
Ｘは−ＣＨ2−、−Ｏ−又は−ＮＨ−を示し、
Ｙ及びＷは同一又は異なって、
【化２】
又は
【化３】
を示し、
Ｚは−ＣＨ2−、−Ｏ−又は−ＮＨ−を示し、
Ａｒは
【化４】
又は
【化５】
を示し、
Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子で置換されても良い炭素数１〜１２のアルキル基、ハロゲン原子で置換されても良い炭素数１〜１０のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、メトキシカルボニル基、メチルスルフィニル基、メチルスルホニル基、ジメチルアミノスルホニル基又はトリフルオロメチルスルホニルオキシ基を示し、
Ｒ5はハロゲン原子、ニトロ基又はシアノ基を示し、
Ｒ1は−ＣＯ−ＮＲ6Ｒ7、−ＣＯ2−Ｒ8、−ＮＨＣＯ−Ｒ9、
【化６】
又は
【化７】
を示し、
Ｒ6は−（ＣＨ2）ｎ−Ｒ14、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数２〜１８のアルケニル基、
【化８】
又は
【化９】
を示し、
Ｒ7は水素原子、−（ＣＨ2）ｎ−Ｒ19又はアリル基を示し、
Ｒ8は
【化１０】
又は
【化１１】
を示し、
Ｒ9は
【化１２】
又は
【化１３】
を示し、
Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は同一又は異なって、水素原子、塩素原子、メチル基又はメトキシ基を示し、
Ｒ13は炭素数１〜１２のアルキル基、ベンジルオキシカルボニル基、
【化１４】
又は
【化１５】
を示し、
Ｒ14は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜１０のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数４〜８のシクロアルケニル基、メトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、
【化１６】
又は
【化１７】
を示し、
Ｒ15、Ｒ16及びＲ17は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数１〜１０のアルコキシ基又は炭素数１〜６のアルキルチオ基を示し、
Ｒ18はフェニル基、エトキシカルボニル基、フェネチル基、
【化１８】
又は
【化１９】
を示し、
Ｒ19は水素原子、水酸基、カルバモイル基、メチルアミノカルボニル基、シアノ基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基又はアリル基を示し、
Ｒ20、Ｒ21及びＲ22は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されても良い炭素数１〜１２のアルキル基、ハロゲン原子で置換されても良い炭素数１〜１０のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、フェニル基又はジメチルアミノ基を示し、
Ｒ23はハロゲン原子、炭素数１〜１２のアルキル基又は炭素数１〜６のアルキルチオ基を示し、
Ｒ24、Ｒ25及びＲ26は同一又は異なって、ハロゲン原子、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数１〜１０のアルコキシ基又はニトロ基を示し、
Ｒ27、Ｒ28及びＲ29は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のアルコキシ基又はシアノ基を示し、
ｎは１〜２０の整数を示す。
【請求項２】
下記式（II）で表されるヘテロ５員環化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【化２０】
ただし、式（II）中、
Ｒ18は前記請求項１のＲ18と同意義である。Ａｒは
【化２１】
【化２２】
を示す。
ただし、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は前記請求項１のＲ2、Ｒ3及びＲ4とそれぞれ同意義である。
【請求項３】
下記式（III）で表されるヘテロ５員環化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【化２３】
式（III）中、Ｒ13及びＡｒは前記請求項１のＲ13及びＡｒとそれぞれ同意義である。
【請求項１】
下記式（Ｉ）で表されるヘテロ５員環化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【化１】
ただし、式（Ｉ）中、
Ａは−ＣＯ−又は−ＣＨ2−を示し、
Ｘは−ＣＨ2−、−Ｏ−又は−ＮＨ−を示し、
Ｙ及びＷは同一又は異なって、
【化２】
又は
【化３】
を示し、
Ｚは−ＣＨ2−、−Ｏ−又は−ＮＨ−を示し、
Ａｒは
【化４】
又は
【化５】
を示し、
Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子で置換されても良い炭素数１〜１２のアルキル基、ハロゲン原子で置換されても良い炭素数１〜１０のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、メトキシカルボニル基、メチルスルフィニル基、メチルスルホニル基、ジメチルアミノスルホニル基又はトリフルオロメチルスルホニルオキシ基を示し、
Ｒ5はハロゲン原子、ニトロ基又はシアノ基を示し、
Ｒ1は−ＣＯ−ＮＲ6Ｒ7、−ＣＯ2−Ｒ8、−ＮＨＣＯ−Ｒ9、
【化６】
又は
【化７】
を示し、
Ｒ6は−（ＣＨ2）ｎ−Ｒ14、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数２〜１８のアルケニル基、
【化８】
又は
【化９】
を示し、
Ｒ7は水素原子、−（ＣＨ2）ｎ−Ｒ19又はアリル基を示し、
Ｒ8は
【化１０】
又は
【化１１】
を示し、
Ｒ9は
【化１２】
又は
【化１３】
を示し、
Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は同一又は異なって、水素原子、塩素原子、メチル基又はメトキシ基を示し、
Ｒ13は炭素数１〜１２のアルキル基、ベンジルオキシカルボニル基、
【化１４】
又は
【化１５】
を示し、
Ｒ14は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜１０のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数４〜８のシクロアルケニル基、メトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、
【化１６】
又は
【化１７】
を示し、
Ｒ15、Ｒ16及びＲ17は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数１〜１０のアルコキシ基又は炭素数１〜６のアルキルチオ基を示し、
Ｒ18はフェニル基、エトキシカルボニル基、フェネチル基、
【化１８】
又は
【化１９】
を示し、
Ｒ19は水素原子、水酸基、カルバモイル基、メチルアミノカルボニル基、シアノ基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基又はアリル基を示し、
Ｒ20、Ｒ21及びＲ22は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されても良い炭素数１〜１２のアルキル基、ハロゲン原子で置換されても良い炭素数１〜１０のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、フェニル基又はジメチルアミノ基を示し、
Ｒ23はハロゲン原子、炭素数１〜１２のアルキル基又は炭素数１〜６のアルキルチオ基を示し、
Ｒ24、Ｒ25及びＲ26は同一又は異なって、ハロゲン原子、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数１〜１０のアルコキシ基又はニトロ基を示し、
Ｒ27、Ｒ28及びＲ29は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のアルコキシ基又はシアノ基を示し、
ｎは１〜２０の整数を示す。
【請求項２】
下記式（II）で表されるヘテロ５員環化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【化２０】
ただし、式（II）中、
Ｒ18は前記請求項１のＲ18と同意義である。Ａｒは
【化２１】
【化２２】
を示す。
ただし、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は前記請求項１のＲ2、Ｒ3及びＲ4とそれぞれ同意義である。
【請求項３】
下記式（III）で表されるヘテロ５員環化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【化２３】
式（III）中、Ｒ13及びＡｒは前記請求項１のＲ13及びＡｒとそれぞれ同意義である。
【公開番号】特開２０１２−１３６４３７（Ｐ２０１２−１３６４３７Ａ）
【公開日】平成２４年７月１９日（２０１２．７．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−９５６５９（Ｐ２００９−９５６５９）
【出願日】平成２１年４月１０日（２００９．４．１０）
【出願人】（３０６０３７３１１）富士フイルム株式会社 (25,513)
【出願人】（０００００２８１９）大正製薬株式会社 (437)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年７月１９日（２０１２．７．１９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年４月１０日（２００９．４．１０）
【出願人】（３０６０３７３１１）富士フイルム株式会社 (25,513)
【出願人】（０００００２８１９）大正製薬株式会社 (437)
【Ｆターム（参考）】
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