ベニジピン塩酸塩ナノ粒子とその調製方法
本発明は、超音波技術による、ベニジピン塩酸塩((±)−(Ｒ＊)−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−(３−ニトロフェニル)−３，５−ピリジンジカルボン酸塩[(Ｒ＊)−１−ベンジル−３−ピペリジンアルコールエステル])のナノ粒子を調製する方法とその調製方法とに関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬の分野、特に、ベニジピン塩酸塩((±)−(Ｒ＊)−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−(３−ニトロフェニル)−３，５−ピリジンジカルボン酸塩[(Ｒ＊)−１−ベンジル−３−ピペリジンアルコールエステル])とその調製方法とに関する。
【背景技術】
【０００２】
ジヒドロピリジンカルシウムチャンネル遮断薬は、安全で効果的であって、今日、臨床的に広く使用されている。とりわけ、ベニジピン塩酸塩は三つのチャンネルに対するユニークな抑制作用と、細胞膜に対する高い親和性、血管選択性を有し、腎臓保護作用を有する。従って、それは高血圧、腎実質性高血圧、アンギーナ等の治療に有用な、理想的で安全かつ効果的な薬剤である。
【０００３】
ベニジピン塩酸塩は非常に溶解性が低いので、溶媒中において迅速に溶解するには、ベニジピン塩酸塩はしばしばナノ粒子に粉砕される。特許文献１は、ベニジピン塩酸塩を１．０〜５０．０μｍの粒子へ砕く方法を提供した。この物理的粉砕方法は、大きな粒子の結晶を所望の小さな結晶へと粉砕することによって行われる。この方法は多量のエネルギーと時間を消費し、結晶粒子サイズのばらつきが大きくなる。
【０００４】
本発明者は、超音波結晶技術によって所望サイズのベニジピン塩酸塩ナノ粒子を得ることができるという驚くべき発見をした。特許文献１の方法と異なり、本発明による方法では、小サイズから大サイズの結晶が得られる。溶媒が溶液中において急速かつ確実に結晶化することから、本発明の方法における粒子サイズの分布範囲は比較的狭い。全体として、本発明は、時間とエネルギーの節約を可能にし、調製が容易である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】中国特許公開第１７９４９９３号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、超音波技術によってベニジピン塩酸塩のナノ粒子を調製する方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
従来式の溶液の結晶化は、通常、温度を下げ静置することによって行われるが、これはゆっくりとした長時間かかる手続きである。しかしながら、本発明の超音波法は、まず、温度、溶媒極性を変化させることによって、又は、低溶解度溶媒（ｉｎｆｅｒｉｏｒ ｓｏｌｖｅｎｔ）等を添加することによって、ベニジピン塩酸塩の飽和又は過飽和溶液を形成し、次に、超音波を適用することによって適当なサイズのナノ粒子を得るものである。溶液の超音波結晶化は迅速に、かつ、平衡状態で行われる。結晶化溶液、結晶化態様、結晶成長速度、分子間の結合態様、の違いによって必然的に、分子結晶形状とサイズが異なるものとなる。
【０００８】
本発明においてベニジピン塩酸塩ナノ粒子を調製する場合、ベニジピン塩酸塩を良好な（ｇｏｏｄ）溶媒中で溶解させ、その後、温度、溶媒極性を変化させることによって、又は、低溶解度溶媒（ｉｎｆｅｒｉｏｒ ｓｏｌｖｅｎｔ）等を添加することによって、ベニジピン塩酸塩の飽和又は過飽和溶液を形成し、その後に、超音波を当てて溶液の結晶化を促進する。その後に、フィルタリング（真空でのフィルタリング）、洗浄、又は乾燥などの従来の作業によって高度に精製されたベニジピン塩酸塩ナノ粒子を得ることができる。
【０００９】
ベニジピン塩酸塩ナノ粒子の溶解および／又は形成に使用される高溶解度又は低溶解度溶媒としては、典型的には、低炭素数ケトン、低炭素数アルコール、低炭素数エーテル、低炭素数エステル、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、無水酢酸、その他の一般的に使用される小分子溶媒がある。好適な溶媒は、アセトン、エタノール、メタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、ジメチル・スルホキシド（ＤＭＳＯ）、水、の単体、又は、上述の溶媒の二種類以上の混合物、である。エタノールとアセトニトリルとが好適な単体溶媒であり、エタノール−アセトン、ＤＭＦ−水、アセトニトリル−水、アセトニトリル−アセトン、エタノール−水、エタノール−アセトン−水が好適な混合溶媒である。それらの中で、エタノールとアセトンとの比率は０〜１００％：１００〜０％である。ＤＭＦと水との比率は、０〜１００％：１００〜０％である。ＤＭＦとアセトンとの比率は、０〜１００％：１００〜０％である。アセトニトリルと水との比率は１００〜０％：０〜１００％である。アセトニトリルとアセトンとの比率は１００〜０％：０〜１００％である。エタノールと水との比率は１００〜０％：０〜１００％である。エタノールとアセトンと水との比率は１〜５：１〜５：０．１〜５００である。
【００１０】
超音波結晶化の周波数は、２０ｋＨｚ〜５００ｋＨｚ、好ましくは、２０ｋＨｚ〜１００ｋＨｚである。超音波の出力は、１ｍＷ〜５０００Ｗ、好ましくは、１Ｗ〜５００Ｗである。強度は０．１ｍＷ／ｃｍ２〜５００Ｗ／ｃｍ２、好ましくは、０．１Ｗ／ｃｍ２〜５０Ｗ／ｃｍ２であり、超音波時間は１分間〜２４時間、好ましくは、３分間〜１２０分間である。超音波結晶化温度は、−７８℃〜１００℃、好ましくは、−５℃〜３０℃である。ベニジピン塩酸塩ナノ粒子の大きさは、２０ｎｍ〜２０００ｎｍ、であり、その中央値は３００ｎｍ〜１５００ｎｍである。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】４３４．３ｎｍの平均粒径を有する結晶ナノ粒子を示す図である。
【図２】４４７．２ｎｍの平均粒径を有する結晶ナノ粒子を示す図である。
【図３】６７７．８ｎｍの平均粒径を有する結晶ナノ粒子を示す図である。
【図４】７１０．８ｎｍの平均粒径を有する結晶ナノ粒子を示す図である。
【図５】１１５９．０ｎｍの平均粒径を有する結晶ナノ粒子を示す図である。
【図６】１２２０．０ｎｍの平均粒径を有する結晶ナノ粒子を示す図である。
【図７】１４９２．０ｎｍの平均粒径を有する結晶ナノ粒子を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
具体的な作業は以下の通りである。
【００１３】
原料としての適当な量のベニジピン塩酸塩の初晶に対して、０．１〜４０倍の低炭素数アルコールを添加し、溶解のために還流させながら加熱し、その後、結晶化を補助するために温度を下げて超音波処理を行う。
【００１４】
或いは、原料としての適当な量のベニジピン塩酸塩の初晶に対して、０．１〜４０倍の低炭素数アルコールを添加し、溶解のために還流させながら加熱し、その後、０．０１〜１００倍の水を加え、結晶化を補助するために温度を下げて超音波処理を行う。
【００１５】
或いは、原料としての適当な量のベニジピン塩酸塩の初晶に対して、０．１〜４０倍の低炭素数アルコールを添加し、溶解のために還流させながら加熱し、その後、１／１００倍の水を加え、結晶化のため水を滴下しながら超音波処理を行う。
【００１６】
或いは、原料としての適当な量のベニジピン塩酸塩の初晶に対して、０．１〜４０倍の低炭素数アルコールを添加し、溶解のために還流させながら加熱し、その後、０．０１〜１００倍のアセトンを加え、結晶化を補助するために温度を下げて超音波処理を行う。
【００１７】
或いは、原料としての適当な量のベニジピン塩酸塩の初晶に対して、０．１〜４０倍の低炭素数アルコールを添加し、溶解のために還流させながら加熱し、その後、超音波処理行いながら１／１０倍のアセトンを加え、結晶の析出が始まった時に、アセトンの添加を停止し、その後、更なる超音波処理を行う（６０分間未満）。
【００１８】
或いは、原料としての適当な量のベニジピン塩酸塩の初晶に対して、０．１〜１５倍のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を添加し、溶解のために還流させながら加熱し、その後、０．１〜１００倍の水を加え、結晶化を補助するために温度を下げて超音波処理を行う。
【００１９】
或いは、原料としての適当な量のベニジピン塩酸塩の初晶に対して、０．１〜１５倍のＤＭＦを添加し、溶解のために還流させながら加熱し、その後、１／１００倍の水を加え、結晶化のために水を滴下しながら超音波処理を行う。
【００２０】
或いは、原料としての適当な量のベニジピン塩酸塩の初晶に対して、０．１〜１５倍のＤＭＦを添加し、溶解のために還流させながら加熱し、その後、０．１〜１００倍のアセトンを加え、結晶化を補助するために温度を下げて超音波処理を行う。
【００２１】
或いは、原料としての適当な量のベニジピン塩酸塩の初晶に対して、０．１〜１５倍のＤＭＳＯを添加し、溶解のために還流させながら加熱し、その後、０．１〜１００倍の水を加え、結晶化を補助するために温度を下げて超音波処理を行う。
【００２２】
或いは、原料としての適当な量のベニジピン塩酸塩の初晶に対して、０．１〜１５倍のＤＭＦを添加し、溶解のために還流させながら加熱し、その後、超音波処理行いながら０．１〜１００倍のアセトンを加え、結晶の析出が開始した時に、アセトンの添加を停止し、その後、更なる超音波処理を行う（６０分間未満）。
【００２３】
或いは、原料としての適当な量のベニジピン塩酸塩の初晶に対して、０．１〜４０倍のアセトニトリルを添加し、溶解のために還流させながら加熱し、結晶化を補助するために温度を下げて超音波処理を行う。
【００２４】
或いは、原料としての適当な量のベニジピン塩酸塩の初晶に対して、０．１〜４０倍のアセトニトリルを添加し、溶解のために還流させながら加熱し、その後、０．１〜１００倍の水を加え、結晶化のために水を滴下しながら超音波処理を行う。
【００２５】
或いは、原料としての適当な量のベニジピン塩酸塩の初晶に対して、０．１〜４０倍のアセトニトリルを添加し、溶解のために還流させながら加熱し、その後、１／１００倍の水を加え、結晶化のために水を滴下しながら超音波処理を行う。
【００２６】
或いは、原料としての適当な量のベニジピン塩酸塩の初晶に対して、０．１〜４０倍のアセトニトリルを添加し、溶解のために還流させながら加熱し、その後、０．１〜１００倍のアセトンを加え、結晶化を補助するために温度を下げて超音波処理を行う。
【００２７】
或いは、原料としての適当な量のベニジピン塩酸塩の初晶に対して、０．１〜４０倍のアセトニトリルを添加し、溶解のために還流させながら加熱し、その後、超音波処理を行いながら０．１倍のアセトンを添加し、結晶の析出が開始した時に、アセトンの添加を停止し、その後、更なる超音波処理を行う（６０分間未満）。
【００２８】
或いは、原料としての適当な量のベニジピン塩酸塩の初晶に対して、０．１〜４０倍のエタノールを添加し、溶解のために還流させながら加熱し、その後、０．１〜１００倍のアセトンを添加し、超音波処理し、結晶が出現し始めた時に、０．１〜１０００倍の水を添加し、その後、１〜６０分間、更なる超音波処理を行う。
【００２９】
或いは、原料としての適当な量のベニジピン塩酸塩の初晶に対して、０．１〜４０倍のアセトニトリルを添加し、溶解のために還流させながら加熱し、その後、０．１〜１００倍のアセトンを添加し、ゆっくりと０．１〜１０００倍の水を添加し、その後、１〜６０分間超音波処理を行う。
【００３０】
以下、本発明について下記の実験例とともにより詳細に記載する。
【００３１】
〔例１〕
原料としての１０ｇのベニジピン塩酸塩の初晶を１０ｍＬの無水エタノールに添加した。この反応混合物を溶解のために還流しながら加熱し、その後、氷浴によって冷却し、結晶化を補助するために１５０Ｗで１０分間の超音波処理を行い、その後、真空中でフィルタリングすることによって淡黄色の結晶としての生成物を得た。この結晶体のサイズを図１に示す。
【００３２】
〔例２〕
原料としての１０．１ｇのベニジピン塩酸塩の初晶を１０ｍＬのメタノールに添加した。この反応混合物を溶解のために還流しながら加熱し、その後、氷浴によって冷却し、結晶化を補助するために１５０Ｗで１０分間の超音波処理を行い、その後、真空中でフィルタリングすることによって淡黄色の結晶としての生成物を得た。
【００３３】
〔例３〕
原料としての１０．２ｇのベニジピン塩酸塩の初晶を１２ｍＬの無水エタノールに添加した。この反応混合物を溶解のために還流しながら加熱し、これに１２ｍｌの水を添加した。その反応混合物を氷浴によって冷却し１５０Ｗで超音波処理し、結晶が出現した時に、２分間更に超音波処理を行った。
【００３４】
〔例４〕
原料としての１０ｇのベニジピン塩酸塩の初晶を１０ｍＬのメタノールに添加した。この反応混合物を溶解のために還流しながら加熱し、その後、２０ｍｌの水を添加した。その反応混合物を氷浴によって冷却し１５０Ｗで超音波処理し、結晶が出現した時に、７０分間連続で超音波処理を行った。
【００３５】
〔例５〕
原料としての１０ｇのベニジピン塩酸塩の初晶を１２ｍＬの無水エタノールに添加した。この反応混合物を溶解のために還流しながら加熱し、これに３ｍｌの水を添加した。その反応混合物を１５０Ｗで超音波処理し、これに、結晶化が完了するまで水を滴下によって添加した。
【００３６】
〔例６〕
原料としての１０ｇのベニジピン塩酸塩の初晶を１０ｍＬのメタノールに添加した。この反応混合物を溶解のために還流しながら加熱し、これに３ｍｌの水を添加した。その反応混合物を１５０Ｗで超音波処理し、これに、結晶化が完了するまで水を滴下によって添加した。
【００３７】
〔例７〕
原料としての１０．３ｇのベニジピン塩酸塩の初晶を１１ｍＬの無水エタノールに添加した。この反応混合物を溶解のために還流しながら加熱し、これに１１ｍｌのアセトンを添加した。その反応混合物を氷浴によって冷却し、結晶化を補助するために２００Ｗで超音波処理した。
【００３８】
〔例８〕
原料としての１０．１ｇのベニジピン塩酸塩の初晶を１０ｍＬのメタノールに添加した。この反応混合物を溶解のために還流しながら加熱し、これに１０ｍｌのアセトンを添加した。その反応混合物を氷浴によって冷却し、結晶化を補助するために２００Ｗで超音波処理した。
【００３９】
〔例９〕
原料としての１０．１ｇのベニジピン塩酸塩の初晶を１０ｍＬの無水エタノールに添加した。この反応混合物を溶解のために還流しながら加熱し、これに３ｍｌのアセトンを添加した。その反応混合物を２００Ｗで超音波処理し、これに、結晶が出現し始めるまでアセトンを滴下によって添加し、更に、３分間、超音波処理を行った。
【００４０】
〔例１０〕
原料としての１０ｇのベニジピン塩酸塩の初晶を１０ｍＬのメタノールに添加した。この反応混合物を溶解のために還流しながら加熱し、これに３ｍｌのアセトンを添加した。その反応混合物を２００Ｗで超音波処理し、これに、結晶が出現し始めるまでアセトンを滴下によって添加し、更に、３分間、超音波処理を行った。
【００４１】
〔例１１〕
原料としての１０．１ｇのベニジピン塩酸塩の初晶を１０ｍＬのＤＭＦに添加した。この反応混合物を溶解のために還流しながら加熱し、これに１０ｍｌの水を添加した。その反応混合物を、結晶化を補助するために２００Ｗで超音波処理した。
【００４２】
〔例１２〕
原料としての１０ｇのベニジピン塩酸塩の初晶を１０ｍＬのＤＭＦに添加した。この反応混合物を溶解のために還流しながら加熱し、これに５ｍｌの水を添加した。その反応混合物を１５０Ｗで超音波処理し、これに、結晶化が完了するまで水を滴下によって添加した。
【００４３】
〔例１３〕
原料としての１０ｇのベニジピン塩酸塩の初晶を１０ｍＬのＤＭＦに添加した。この反応混合物を溶解のために還流しながら加熱し、これに１０ｍｌのアセトンを添加した。その反応混合物を氷浴によって冷却し、結晶化を補助するために２００Ｗで超音波処理した。
【００４４】
〔例１４〕
原料としての１０ｇのベニジピン塩酸塩の初晶を１０ｍＬのＤＭＦに添加した。この反応混合物を溶解のために還流しながら加熱し、これに３ｍｌのアセトンを添加した。その反応混合物を２００Ｗで超音波処理し、これに、結晶が出現し始めるまでアセトンを滴下によって添加し、更に、４分間、超音波処理を行った。
【００４５】
〔例１５〕
原料としての１０ｇのベニジピン塩酸塩の初晶を１０ｍＬのアセトニトリルに添加した。この反応混合物を溶解のために還流しながら加熱し、氷浴によって冷却し、結晶化を補助するために１５０Ｗで超音波処理した。
【００４６】
〔例１６〕
原料としての１０．１ｇのベニジピン塩酸塩の初晶を１０ｍＬのアセトニトリルに添加した。この反応混合物を溶解のために還流しながら加熱し、これに１０ｍｌの水を添加した。その反応混合を氷浴によって冷却し、結晶化を補助するために１５０Ｗで超音波処理した。
【００４７】
〔例１７〕
原料としての１０ｇのベニジピン塩酸塩の初晶を１０ｍＬのアセトニトリルに添加した。この反応混合物を溶解のために還流しながら加熱し、これに３ｍｌの水を添加した。その反応混合を１５０Ｗで超音波処理し、これに、結晶化が完了するまで水を滴下によって添加した。
【００４８】
〔例１８〕
原料としての１０．１ｇのベニジピン塩酸塩の初晶を１１ｍＬのアセトニトリルに添加した。この反応混合物を溶解のために還流しながら加熱し、これに１０ｍｌのアセトンを添加した。その反応混合を氷浴によって冷却し、結晶化を補助するために２００Ｗで超音波処理した。
【００４９】
〔例１９〕
原料としての１０．１ｇのベニジピン塩酸塩の初晶を１０ｍＬのアセトニトリルに添加した。この反応混合物を溶解のために還流しながら加熱し、これに３ｍｌのアセトンを添加した。その反応混合物を２００Ｗで超音波処理し、これに、結晶が出現し始めるまでアセトンを滴下によって添加し、更に、３分間、超音波処理を行った。
【００５０】
〔例２０〕
原料としての１０ｇのベニジピン塩酸塩の初晶を１０ｍＬのエタノールに添加した。この反応混合物を溶解のために還流しながら加熱し、これに２０ｍｌのアセトンを添加した。その反応混合物を２００Ｗで超音波処理し、少量の結晶が出現し始めた時に、２０ｍｌ以上の水を添加し、大量の結晶が出現し始め、その後、更に、３分間、超音波処理を行った。
【００５１】
〔例２１〕
原料としての１０ｇのベニジピン塩酸塩の初晶を１０ｍＬのＤＭＳＯに添加した。この反応混合物を溶解のために還流しながら加熱し、これに３０ｍｌの水を添加した。この反応混合物を、結晶化を補助するために２００Ｗで超音波処理した。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬の分野、特に、ベニジピン塩酸塩((±)−(Ｒ＊)−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−(３−ニトロフェニル)−３，５−ピリジンジカルボン酸塩[(Ｒ＊)−１−ベンジル−３−ピペリジンアルコールエステル])とその調製方法とに関する。
【背景技術】
【０００２】
ジヒドロピリジンカルシウムチャンネル遮断薬は、安全で効果的であって、今日、臨床的に広く使用されている。とりわけ、ベニジピン塩酸塩は三つのチャンネルに対するユニークな抑制作用と、細胞膜に対する高い親和性、血管選択性を有し、腎臓保護作用を有する。従って、それは高血圧、腎実質性高血圧、アンギーナ等の治療に有用な、理想的で安全かつ効果的な薬剤である。
【０００３】
ベニジピン塩酸塩は非常に溶解性が低いので、溶媒中において迅速に溶解するには、ベニジピン塩酸塩はしばしばナノ粒子に粉砕される。特許文献１は、ベニジピン塩酸塩を１．０〜５０．０μｍの粒子へ砕く方法を提供した。この物理的粉砕方法は、大きな粒子の結晶を所望の小さな結晶へと粉砕することによって行われる。この方法は多量のエネルギーと時間を消費し、結晶粒子サイズのばらつきが大きくなる。
【０００４】
本発明者は、超音波結晶技術によって所望サイズのベニジピン塩酸塩ナノ粒子を得ることができるという驚くべき発見をした。特許文献１の方法と異なり、本発明による方法では、小サイズから大サイズの結晶が得られる。溶媒が溶液中において急速かつ確実に結晶化することから、本発明の方法における粒子サイズの分布範囲は比較的狭い。全体として、本発明は、時間とエネルギーの節約を可能にし、調製が容易である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】中国特許公開第１７９４９９３号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、超音波技術によってベニジピン塩酸塩のナノ粒子を調製する方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
従来式の溶液の結晶化は、通常、温度を下げ静置することによって行われるが、これはゆっくりとした長時間かかる手続きである。しかしながら、本発明の超音波法は、まず、温度、溶媒極性を変化させることによって、又は、低溶解度溶媒（ｉｎｆｅｒｉｏｒ ｓｏｌｖｅｎｔ）等を添加することによって、ベニジピン塩酸塩の飽和又は過飽和溶液を形成し、次に、超音波を適用することによって適当なサイズのナノ粒子を得るものである。溶液の超音波結晶化は迅速に、かつ、平衡状態で行われる。結晶化溶液、結晶化態様、結晶成長速度、分子間の結合態様、の違いによって必然的に、分子結晶形状とサイズが異なるものとなる。
【０００８】
本発明においてベニジピン塩酸塩ナノ粒子を調製する場合、ベニジピン塩酸塩を良好な（ｇｏｏｄ）溶媒中で溶解させ、その後、温度、溶媒極性を変化させることによって、又は、低溶解度溶媒（ｉｎｆｅｒｉｏｒ ｓｏｌｖｅｎｔ）等を添加することによって、ベニジピン塩酸塩の飽和又は過飽和溶液を形成し、その後に、超音波を当てて溶液の結晶化を促進する。その後に、フィルタリング（真空でのフィルタリング）、洗浄、又は乾燥などの従来の作業によって高度に精製されたベニジピン塩酸塩ナノ粒子を得ることができる。
【０００９】
ベニジピン塩酸塩ナノ粒子の溶解および／又は形成に使用される高溶解度又は低溶解度溶媒としては、典型的には、低炭素数ケトン、低炭素数アルコール、低炭素数エーテル、低炭素数エステル、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、無水酢酸、その他の一般的に使用される小分子溶媒がある。好適な溶媒は、アセトン、エタノール、メタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、ジメチル・スルホキシド（ＤＭＳＯ）、水、の単体、又は、上述の溶媒の二種類以上の混合物、である。エタノールとアセトニトリルとが好適な単体溶媒であり、エタノール−アセトン、ＤＭＦ−水、アセトニトリル−水、アセトニトリル−アセトン、エタノール−水、エタノール−アセトン−水が好適な混合溶媒である。それらの中で、エタノールとアセトンとの比率は０〜１００％：１００〜０％である。ＤＭＦと水との比率は、０〜１００％：１００〜０％である。ＤＭＦとアセトンとの比率は、０〜１００％：１００〜０％である。アセトニトリルと水との比率は１００〜０％：０〜１００％である。アセトニトリルとアセトンとの比率は１００〜０％：０〜１００％である。エタノールと水との比率は１００〜０％：０〜１００％である。エタノールとアセトンと水との比率は１〜５：１〜５：０．１〜５００である。
【００１０】
超音波結晶化の周波数は、２０ｋＨｚ〜５００ｋＨｚ、好ましくは、２０ｋＨｚ〜１００ｋＨｚである。超音波の出力は、１ｍＷ〜５０００Ｗ、好ましくは、１Ｗ〜５００Ｗである。強度は０．１ｍＷ／ｃｍ２〜５００Ｗ／ｃｍ２、好ましくは、０．１Ｗ／ｃｍ２〜５０Ｗ／ｃｍ２であり、超音波時間は１分間〜２４時間、好ましくは、３分間〜１２０分間である。超音波結晶化温度は、−７８℃〜１００℃、好ましくは、−５℃〜３０℃である。ベニジピン塩酸塩ナノ粒子の大きさは、２０ｎｍ〜２０００ｎｍ、であり、その中央値は３００ｎｍ〜１５００ｎｍである。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】４３４．３ｎｍの平均粒径を有する結晶ナノ粒子を示す図である。
【図２】４４７．２ｎｍの平均粒径を有する結晶ナノ粒子を示す図である。
【図３】６７７．８ｎｍの平均粒径を有する結晶ナノ粒子を示す図である。
【図４】７１０．８ｎｍの平均粒径を有する結晶ナノ粒子を示す図である。
【図５】１１５９．０ｎｍの平均粒径を有する結晶ナノ粒子を示す図である。
【図６】１２２０．０ｎｍの平均粒径を有する結晶ナノ粒子を示す図である。
【図７】１４９２．０ｎｍの平均粒径を有する結晶ナノ粒子を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
具体的な作業は以下の通りである。
【００１３】
原料としての適当な量のベニジピン塩酸塩の初晶に対して、０．１〜４０倍の低炭素数アルコールを添加し、溶解のために還流させながら加熱し、その後、結晶化を補助するために温度を下げて超音波処理を行う。
【００１４】
或いは、原料としての適当な量のベニジピン塩酸塩の初晶に対して、０．１〜４０倍の低炭素数アルコールを添加し、溶解のために還流させながら加熱し、その後、０．０１〜１００倍の水を加え、結晶化を補助するために温度を下げて超音波処理を行う。
【００１５】
或いは、原料としての適当な量のベニジピン塩酸塩の初晶に対して、０．１〜４０倍の低炭素数アルコールを添加し、溶解のために還流させながら加熱し、その後、１／１００倍の水を加え、結晶化のため水を滴下しながら超音波処理を行う。
【００１６】
或いは、原料としての適当な量のベニジピン塩酸塩の初晶に対して、０．１〜４０倍の低炭素数アルコールを添加し、溶解のために還流させながら加熱し、その後、０．０１〜１００倍のアセトンを加え、結晶化を補助するために温度を下げて超音波処理を行う。
【００１７】
或いは、原料としての適当な量のベニジピン塩酸塩の初晶に対して、０．１〜４０倍の低炭素数アルコールを添加し、溶解のために還流させながら加熱し、その後、超音波処理行いながら１／１０倍のアセトンを加え、結晶の析出が始まった時に、アセトンの添加を停止し、その後、更なる超音波処理を行う（６０分間未満）。
【００１８】
或いは、原料としての適当な量のベニジピン塩酸塩の初晶に対して、０．１〜１５倍のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を添加し、溶解のために還流させながら加熱し、その後、０．１〜１００倍の水を加え、結晶化を補助するために温度を下げて超音波処理を行う。
【００１９】
或いは、原料としての適当な量のベニジピン塩酸塩の初晶に対して、０．１〜１５倍のＤＭＦを添加し、溶解のために還流させながら加熱し、その後、１／１００倍の水を加え、結晶化のために水を滴下しながら超音波処理を行う。
【００２０】
或いは、原料としての適当な量のベニジピン塩酸塩の初晶に対して、０．１〜１５倍のＤＭＦを添加し、溶解のために還流させながら加熱し、その後、０．１〜１００倍のアセトンを加え、結晶化を補助するために温度を下げて超音波処理を行う。
【００２１】
或いは、原料としての適当な量のベニジピン塩酸塩の初晶に対して、０．１〜１５倍のＤＭＳＯを添加し、溶解のために還流させながら加熱し、その後、０．１〜１００倍の水を加え、結晶化を補助するために温度を下げて超音波処理を行う。
【００２２】
或いは、原料としての適当な量のベニジピン塩酸塩の初晶に対して、０．１〜１５倍のＤＭＦを添加し、溶解のために還流させながら加熱し、その後、超音波処理行いながら０．１〜１００倍のアセトンを加え、結晶の析出が開始した時に、アセトンの添加を停止し、その後、更なる超音波処理を行う（６０分間未満）。
【００２３】
或いは、原料としての適当な量のベニジピン塩酸塩の初晶に対して、０．１〜４０倍のアセトニトリルを添加し、溶解のために還流させながら加熱し、結晶化を補助するために温度を下げて超音波処理を行う。
【００２４】
或いは、原料としての適当な量のベニジピン塩酸塩の初晶に対して、０．１〜４０倍のアセトニトリルを添加し、溶解のために還流させながら加熱し、その後、０．１〜１００倍の水を加え、結晶化のために水を滴下しながら超音波処理を行う。
【００２５】
或いは、原料としての適当な量のベニジピン塩酸塩の初晶に対して、０．１〜４０倍のアセトニトリルを添加し、溶解のために還流させながら加熱し、その後、１／１００倍の水を加え、結晶化のために水を滴下しながら超音波処理を行う。
【００２６】
或いは、原料としての適当な量のベニジピン塩酸塩の初晶に対して、０．１〜４０倍のアセトニトリルを添加し、溶解のために還流させながら加熱し、その後、０．１〜１００倍のアセトンを加え、結晶化を補助するために温度を下げて超音波処理を行う。
【００２７】
或いは、原料としての適当な量のベニジピン塩酸塩の初晶に対して、０．１〜４０倍のアセトニトリルを添加し、溶解のために還流させながら加熱し、その後、超音波処理を行いながら０．１倍のアセトンを添加し、結晶の析出が開始した時に、アセトンの添加を停止し、その後、更なる超音波処理を行う（６０分間未満）。
【００２８】
或いは、原料としての適当な量のベニジピン塩酸塩の初晶に対して、０．１〜４０倍のエタノールを添加し、溶解のために還流させながら加熱し、その後、０．１〜１００倍のアセトンを添加し、超音波処理し、結晶が出現し始めた時に、０．１〜１０００倍の水を添加し、その後、１〜６０分間、更なる超音波処理を行う。
【００２９】
或いは、原料としての適当な量のベニジピン塩酸塩の初晶に対して、０．１〜４０倍のアセトニトリルを添加し、溶解のために還流させながら加熱し、その後、０．１〜１００倍のアセトンを添加し、ゆっくりと０．１〜１０００倍の水を添加し、その後、１〜６０分間超音波処理を行う。
【００３０】
以下、本発明について下記の実験例とともにより詳細に記載する。
【００３１】
〔例１〕
原料としての１０ｇのベニジピン塩酸塩の初晶を１０ｍＬの無水エタノールに添加した。この反応混合物を溶解のために還流しながら加熱し、その後、氷浴によって冷却し、結晶化を補助するために１５０Ｗで１０分間の超音波処理を行い、その後、真空中でフィルタリングすることによって淡黄色の結晶としての生成物を得た。この結晶体のサイズを図１に示す。
【００３２】
〔例２〕
原料としての１０．１ｇのベニジピン塩酸塩の初晶を１０ｍＬのメタノールに添加した。この反応混合物を溶解のために還流しながら加熱し、その後、氷浴によって冷却し、結晶化を補助するために１５０Ｗで１０分間の超音波処理を行い、その後、真空中でフィルタリングすることによって淡黄色の結晶としての生成物を得た。
【００３３】
〔例３〕
原料としての１０．２ｇのベニジピン塩酸塩の初晶を１２ｍＬの無水エタノールに添加した。この反応混合物を溶解のために還流しながら加熱し、これに１２ｍｌの水を添加した。その反応混合物を氷浴によって冷却し１５０Ｗで超音波処理し、結晶が出現した時に、２分間更に超音波処理を行った。
【００３４】
〔例４〕
原料としての１０ｇのベニジピン塩酸塩の初晶を１０ｍＬのメタノールに添加した。この反応混合物を溶解のために還流しながら加熱し、その後、２０ｍｌの水を添加した。その反応混合物を氷浴によって冷却し１５０Ｗで超音波処理し、結晶が出現した時に、７０分間連続で超音波処理を行った。
【００３５】
〔例５〕
原料としての１０ｇのベニジピン塩酸塩の初晶を１２ｍＬの無水エタノールに添加した。この反応混合物を溶解のために還流しながら加熱し、これに３ｍｌの水を添加した。その反応混合物を１５０Ｗで超音波処理し、これに、結晶化が完了するまで水を滴下によって添加した。
【００３６】
〔例６〕
原料としての１０ｇのベニジピン塩酸塩の初晶を１０ｍＬのメタノールに添加した。この反応混合物を溶解のために還流しながら加熱し、これに３ｍｌの水を添加した。その反応混合物を１５０Ｗで超音波処理し、これに、結晶化が完了するまで水を滴下によって添加した。
【００３７】
〔例７〕
原料としての１０．３ｇのベニジピン塩酸塩の初晶を１１ｍＬの無水エタノールに添加した。この反応混合物を溶解のために還流しながら加熱し、これに１１ｍｌのアセトンを添加した。その反応混合物を氷浴によって冷却し、結晶化を補助するために２００Ｗで超音波処理した。
【００３８】
〔例８〕
原料としての１０．１ｇのベニジピン塩酸塩の初晶を１０ｍＬのメタノールに添加した。この反応混合物を溶解のために還流しながら加熱し、これに１０ｍｌのアセトンを添加した。その反応混合物を氷浴によって冷却し、結晶化を補助するために２００Ｗで超音波処理した。
【００３９】
〔例９〕
原料としての１０．１ｇのベニジピン塩酸塩の初晶を１０ｍＬの無水エタノールに添加した。この反応混合物を溶解のために還流しながら加熱し、これに３ｍｌのアセトンを添加した。その反応混合物を２００Ｗで超音波処理し、これに、結晶が出現し始めるまでアセトンを滴下によって添加し、更に、３分間、超音波処理を行った。
【００４０】
〔例１０〕
原料としての１０ｇのベニジピン塩酸塩の初晶を１０ｍＬのメタノールに添加した。この反応混合物を溶解のために還流しながら加熱し、これに３ｍｌのアセトンを添加した。その反応混合物を２００Ｗで超音波処理し、これに、結晶が出現し始めるまでアセトンを滴下によって添加し、更に、３分間、超音波処理を行った。
【００４１】
〔例１１〕
原料としての１０．１ｇのベニジピン塩酸塩の初晶を１０ｍＬのＤＭＦに添加した。この反応混合物を溶解のために還流しながら加熱し、これに１０ｍｌの水を添加した。その反応混合物を、結晶化を補助するために２００Ｗで超音波処理した。
【００４２】
〔例１２〕
原料としての１０ｇのベニジピン塩酸塩の初晶を１０ｍＬのＤＭＦに添加した。この反応混合物を溶解のために還流しながら加熱し、これに５ｍｌの水を添加した。その反応混合物を１５０Ｗで超音波処理し、これに、結晶化が完了するまで水を滴下によって添加した。
【００４３】
〔例１３〕
原料としての１０ｇのベニジピン塩酸塩の初晶を１０ｍＬのＤＭＦに添加した。この反応混合物を溶解のために還流しながら加熱し、これに１０ｍｌのアセトンを添加した。その反応混合物を氷浴によって冷却し、結晶化を補助するために２００Ｗで超音波処理した。
【００４４】
〔例１４〕
原料としての１０ｇのベニジピン塩酸塩の初晶を１０ｍＬのＤＭＦに添加した。この反応混合物を溶解のために還流しながら加熱し、これに３ｍｌのアセトンを添加した。その反応混合物を２００Ｗで超音波処理し、これに、結晶が出現し始めるまでアセトンを滴下によって添加し、更に、４分間、超音波処理を行った。
【００４５】
〔例１５〕
原料としての１０ｇのベニジピン塩酸塩の初晶を１０ｍＬのアセトニトリルに添加した。この反応混合物を溶解のために還流しながら加熱し、氷浴によって冷却し、結晶化を補助するために１５０Ｗで超音波処理した。
【００４６】
〔例１６〕
原料としての１０．１ｇのベニジピン塩酸塩の初晶を１０ｍＬのアセトニトリルに添加した。この反応混合物を溶解のために還流しながら加熱し、これに１０ｍｌの水を添加した。その反応混合を氷浴によって冷却し、結晶化を補助するために１５０Ｗで超音波処理した。
【００４７】
〔例１７〕
原料としての１０ｇのベニジピン塩酸塩の初晶を１０ｍＬのアセトニトリルに添加した。この反応混合物を溶解のために還流しながら加熱し、これに３ｍｌの水を添加した。その反応混合を１５０Ｗで超音波処理し、これに、結晶化が完了するまで水を滴下によって添加した。
【００４８】
〔例１８〕
原料としての１０．１ｇのベニジピン塩酸塩の初晶を１１ｍＬのアセトニトリルに添加した。この反応混合物を溶解のために還流しながら加熱し、これに１０ｍｌのアセトンを添加した。その反応混合を氷浴によって冷却し、結晶化を補助するために２００Ｗで超音波処理した。
【００４９】
〔例１９〕
原料としての１０．１ｇのベニジピン塩酸塩の初晶を１０ｍＬのアセトニトリルに添加した。この反応混合物を溶解のために還流しながら加熱し、これに３ｍｌのアセトンを添加した。その反応混合物を２００Ｗで超音波処理し、これに、結晶が出現し始めるまでアセトンを滴下によって添加し、更に、３分間、超音波処理を行った。
【００５０】
〔例２０〕
原料としての１０ｇのベニジピン塩酸塩の初晶を１０ｍＬのエタノールに添加した。この反応混合物を溶解のために還流しながら加熱し、これに２０ｍｌのアセトンを添加した。その反応混合物を２００Ｗで超音波処理し、少量の結晶が出現し始めた時に、２０ｍｌ以上の水を添加し、大量の結晶が出現し始め、その後、更に、３分間、超音波処理を行った。
【００５１】
〔例２１〕
原料としての１０ｇのベニジピン塩酸塩の初晶を１０ｍＬのＤＭＳＯに添加した。この反応混合物を溶解のために還流しながら加熱し、これに３０ｍｌの水を添加した。この反応混合物を、結晶化を補助するために２００Ｗで超音波処理した。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
超音波技術によってベニジピン塩酸塩のナノ粒子を調製する方法。
【請求項２】
請求項１の方法であって、まず、温度、溶媒極性を変化させることによって、又は、低溶解度溶媒（ｉｎｆｅｒｉｏｒ ｓｏｌｖｅｎｔ）を添加することによって、ベニジピン塩酸塩の飽和又は過飽和溶液を形成し、次に、超音波処理によって適当なサイズのナノ粒子を得る。
【請求項３】
請求項１又は２の方法であって、超音波処理によってベニジピン塩酸塩を調製する前記温度は、−７８℃〜１００℃、好ましくは、−５℃〜３０℃である。
【請求項４】
請求項１又は２の方法であって、超音波処理によってベニジピン塩酸塩を調製する前記溶媒は、低炭素数ケトン、低炭素数アルコール、低炭素数エーテル、低炭素数酸、低炭素数エステル、ジクロロメタン、クロロホルム、無水酢酸、その他の一般的に使用される小分子溶媒、好適には、アセトン、エタノール、メタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル、ジメチルエーテル、ジクロロメタン、ジメチル・スルホキシド（ＤＭＳＯ）、水、の単体、又は、上述の溶媒の二種類以上の混合物、である。
【請求項５】
請求項１又は２の方法であって、前記超音波の周波数は、２０ｋＨｚ〜５００ｋＨｚ、好ましくは、２０ｋＨｚ〜１００ｋＨｚである。
【請求項６】
請求項１又は２の方法であって、前記超音波の出力は、１ｍＷ〜５０００Ｗ、好ましくは、１Ｗ〜３０００Ｗである。
【請求項７】
請求項１又は２の方法であって、前記超音波の強度は、０．１ｍＷ／ｃｍ２〜５００Ｗ／ｃｍ２、好ましくは、０．１Ｗ／ｃｍ２〜５０Ｗ／ｃｍ２である。
【請求項８】
請求項１又は２の方法であって、前記超音波の期間は、１分間〜２４時間、好ましくは、３分間〜１６０分間である。
【請求項９】
請求項３から９のいずれかの方法によって調製されたベニジピン塩酸塩。
【請求項１０】
請求項９のベニジピン塩酸塩であって、ナノ粒子形態である。
【請求項１１】
請求項１０のベニジピン塩酸塩であって、前記ナノ粒子の粒径は、２０ｎｍ〜２０００ｎｍ、であり、その中央値は３００ｎｍ〜１５００ｎｍである。
【請求項１】
超音波技術によってベニジピン塩酸塩のナノ粒子を調製する方法。
【請求項２】
請求項１の方法であって、まず、温度、溶媒極性を変化させることによって、又は、低溶解度溶媒（ｉｎｆｅｒｉｏｒ ｓｏｌｖｅｎｔ）を添加することによって、ベニジピン塩酸塩の飽和又は過飽和溶液を形成し、次に、超音波処理によって適当なサイズのナノ粒子を得る。
【請求項３】
請求項１又は２の方法であって、超音波処理によってベニジピン塩酸塩を調製する前記温度は、−７８℃〜１００℃、好ましくは、−５℃〜３０℃である。
【請求項４】
請求項１又は２の方法であって、超音波処理によってベニジピン塩酸塩を調製する前記溶媒は、低炭素数ケトン、低炭素数アルコール、低炭素数エーテル、低炭素数酸、低炭素数エステル、ジクロロメタン、クロロホルム、無水酢酸、その他の一般的に使用される小分子溶媒、好適には、アセトン、エタノール、メタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル、ジメチルエーテル、ジクロロメタン、ジメチル・スルホキシド（ＤＭＳＯ）、水、の単体、又は、上述の溶媒の二種類以上の混合物、である。
【請求項５】
請求項１又は２の方法であって、前記超音波の周波数は、２０ｋＨｚ〜５００ｋＨｚ、好ましくは、２０ｋＨｚ〜１００ｋＨｚである。
【請求項６】
請求項１又は２の方法であって、前記超音波の出力は、１ｍＷ〜５０００Ｗ、好ましくは、１Ｗ〜３０００Ｗである。
【請求項７】
請求項１又は２の方法であって、前記超音波の強度は、０．１ｍＷ／ｃｍ２〜５００Ｗ／ｃｍ２、好ましくは、０．１Ｗ／ｃｍ２〜５０Ｗ／ｃｍ２である。
【請求項８】
請求項１又は２の方法であって、前記超音波の期間は、１分間〜２４時間、好ましくは、３分間〜１６０分間である。
【請求項９】
請求項３から９のいずれかの方法によって調製されたベニジピン塩酸塩。
【請求項１０】
請求項９のベニジピン塩酸塩であって、ナノ粒子形態である。
【請求項１１】
請求項１０のベニジピン塩酸塩であって、前記ナノ粒子の粒径は、２０ｎｍ〜２０００ｎｍ、であり、その中央値は３００ｎｍ〜１５００ｎｍである。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【公表番号】特表２０１３−５２０５２０（Ｐ２０１３−５２０５２０Ａ）
【公表日】平成２５年６月６日（２０１３．６．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１３−５１０４９６（Ｐ２０１３−５１０４９６）
【出願日】平成２３年９月２８日（２０１１．９．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＮ２０１１／０８０２９４
【国際公開番号】ＷＯ２０１２／１４２８１６
【国際公開日】平成２４年１０月２６日（２０１２．１０．２６）
【出願人】（５１２１３０８８８）ヘフェイ ベイニ メディカル テクノロジー カンパニー リミテッド (1)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年６月６日（２０１３．６．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年９月２８日（２０１１．９．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＮ２０１１／０８０２９４
【国際公開番号】ＷＯ２０１２／１４２８１６
【国際公開日】平成２４年１０月２６日（２０１２．１０．２６）
【出願人】（５１２１３０８８８）ヘフェイ ベイニ メディカル テクノロジー カンパニー リミテッド (1)
【Ｆターム（参考）】
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