ベンジルアミン誘導体の製造法
【課題】 ベンジルアミン誘導体の有利な合成法を提供すること。
【解決手段】 下記一般式（１５）で表される化合物に化合物（２０）を反応せしめることを特徴とする一般式（２１）で表されるベンジルアミン誘導体の製造方法。
【化１】
［式中、Ｒ1及びＲ2は、アルキル基を示し、Ｒ3は、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を示し、Ｒ4は、アラルキル基、低級アルキル基、アリール基、シクロアルキル基、又はフェニル基もしくは低級アルキル基が置換していてもよいアミノ基を示し、Ｘ1及びＸ2は、水素原子又はハロゲン原子を示す。]
【解決手段】 下記一般式（１５）で表される化合物に化合物（２０）を反応せしめることを特徴とする一般式（２１）で表されるベンジルアミン誘導体の製造方法。
【化１】
［式中、Ｒ1及びＲ2は、アルキル基を示し、Ｒ3は、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を示し、Ｒ4は、アラルキル基、低級アルキル基、アリール基、シクロアルキル基、又はフェニル基もしくは低級アルキル基が置換していてもよいアミノ基を示し、Ｘ1及びＸ2は、水素原子又はハロゲン原子を示す。]
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬等として有用なベンジルアミン誘導体の製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
一般式（２１）で表されるベンジルアミンは、優れたタキキニン拮抗作用、特にサブスタンスＰ拮抗作用、ニューロキニンＡ及びＢに対する拮抗作用を有し、過敏性腸症候群（ＩＢＳ：Ｉｒｒｉｔａｂｌｅ Ｂｏｗｅｌ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、疼痛、不安、閉塞性気管支疾患、頭痛、嘔吐等の疾患の治療に有用であることが記載されている（特許文献１参照）。
【０００３】
【化１】
【０００４】
［式中、Ｒ1及びＲ2は、アルキル基を示し、Ｒ3は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を示し、Ｒ4は、炭素数７〜１６のアラルキル基、低級アルキル基、炭素数６〜１４のアリール基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、又はフェニル基もしくは低級アルキル基が置換していてもよいアミノ基を示し、Ｘ1及びＸ2は、水素原子又はハロゲン原子を示す。]
【０００５】
特許文献１において、当該化合物（２１）は、下記のような極めて多くの工程を経て製造されている。
【０００６】
【化２】
【０００７】
【化３】
【０００８】
（式の番号及び式中の記号は特許文献１による）
【０００９】
そこで、上記ベンジルアミン誘導体（２１）又はその塩の工業的に有利な製造方法が求められていた。
【特許文献１】国際公開ＷＯ２００５／０１２２４８号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
従って、本発明の目的は、上記ベンジルアミン誘導体（２１）の工業的に有利な製造方法を見出すことにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
斯かる実情に鑑み、本発明者は、鋭意研究を行った結果、一般式（８）のエチレンジアミン誘導体を経由し、これを直接アシル化し、次いでスピロ[イソキノリン-1，4‘-ピペリジン]-3(4H)-オンを反応させれば、極めて少ない工程で工業的に有利に上記ベンジルアミン誘導体（21）又はその塩が製造できることを見出し、本発明を完成した。
即ち、本発明は、下記一般式（８）で表されるエチレンジアミン化合物に酸ハライド（１０）を反応せしめて、誘導体（１１）とし、該化合物（１１）に化合物（１２）を反応せしめて誘導体（１３）とし、該化合物（１３）をアセトニトリル溶媒中、ルテニウム触媒の存在下、酸化し、誘導体（１４）と（１５）の混合物を得、得られた混合物を更に酸化し、誘導体（１５）とし、該化合物（１５）に化合物（２０）を反応せしめることを特徴とする一般式（２１）で表されるベンジルアミン誘導体又はその塩の製造方法を提供するものである。
【００１２】
【化４】
【００１３】
［式中、Ｒ1及びＲ2は、アルキル基を示し、Ｒ3は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を示し、Ｒ4は、炭素数７〜１６のアラルキル基、低級アルキル基、炭素数６〜１４のアリール基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、又はフェニル基もしくは低級アルキル基が置換していてもよいアミノ基を示し、Ｘ1及びＸ2は、水素原子又はハロゲン原子を示し、Ｘ3はハロゲン原子を示す。]
【００１４】
また本発明は、 次の一般式（８）で表される化合物、一般式（１１）で表される化合物、一般式（１３）で表される化合物、一般式（１４）で表される化合物、一般式（１５）で表される化合物、一般式（１８）で表される化合物及び一般式（２１）で表される化合物の酒石酸塩を提供するものである。
【００１５】
【化５】
【００１６】
［式中、Ｒ1及びＲ2は、アルキル基を示し、Ｒ3は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を示し、Ｒ4は、炭素数７〜１６のアラルキル基、低級アルキル基、炭素数６〜１４のアリール基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、又はフェニル基もしくは低級アルキル基が置換していてもよいアミノ基を示し、Ｘ1及びＸ2は、水素原子又はハロゲン原子を示す。]
【発明の効果】
【００１７】
本発明によれば、医薬として有用な上記ベンジルアミン誘導体（２１）又はその塩が工業的に有利に製造できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
エチレンジアミン誘導体（８）
エチレンジアミン誘導体（８）は本発明方法の出発物質であり、例えば次の反応式に従って製造することができる。
【００１９】
【化６】
【００２０】
［式中、Ｒ1及びＲ2は、前記と同じものを示し、Ｘ1及びＸ2は、水素原子又はハロゲン原子を示し、Ｘ4及びＸ5はハロゲン原子を示す。]
即ち、下記一般式（Ａ）で表されるアセチルアリール化合物にハロゲンを反応せしめ、ハロアセチルアリール誘導体（１）とし、該化合物（１）にグリニヤール試薬を反応せしめ、次いで、アルキルアミン（ＮＨ2Ｒ2）を反応せしめて誘導体（４）とし、該化合物（４）にトリアリールホスフィン、ハロゲン及び第三級アミンを反応せしめ、下記一般式（５）で表されるアジリジン誘導体（５）とし、次いで、該アジリジン化合物（５）にアルキルアミン（ＮＨ2Ｒ1）を反応せしめ誘導体（６）を得、該化合物（６）を光学分割、再結晶を行えば光学活性なエチレンジアミン誘導体（８）が得られる。
詳細には、次の製造方法により、エチレンジアミン誘導体（８）を製造することができる。
【００２１】
誘導体（１）の製造
誘導体（１）は、公知の化合物（Ａ）（アセチルアリール化合物）にハロゲンＸ4分子を反応せしめることにより製造することができる。
【００２２】
【化７】
【００２３】
［式中、Ｘ1、Ｘ2及びＸ4は、前記と同じものを示す。]
式（Ａ）中、Ｘ1及びＸ2は、水素原子又はハロゲン原子を示し、ここで、ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子が挙げられるが、塩素原子が好ましい。
ここで用いるハロゲンＸ4分子としては、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられるが、臭素が好ましい。ハロゲンＸ4分子は、化合物（Ａ）１モルに対し、０．９〜１．５モル使用することが好ましく、 特に１．０〜１．１モル使用することが好ましい。ここで、用いる溶媒としては、メタノール、エタノール、クロロホルム、塩化メチレン等が挙げられる。また、この反応の反応温度は、０〜１００℃が好ましく、特に２０〜５０℃が好ましい。
得られた反応液は、常法により、精製、結晶化することができる。
【００２４】
誘導体（４）の製造
誘導体（４）は、上記化合物（１）にグリニヤール試薬を反応せしめ、次いで、アルキルアミン（ＮＨ2Ｒ2）を反応させることにより得られる。
この反応は、次のように進行する。
【００２５】
【化８】
【００２６】
［式中、Ｒ2、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ4及びＸ5は前記と同じものを示す。]
グリニヤール試薬のＸ5で示されるハロゲン原子としては、塩素、臭素、ヨウ素原子が挙げられるが、塩素又は臭素原子が好ましい。グリニヤール試薬は、化合物（１）に対して等モル用いることが好ましい。
ここで、用いる溶媒としては、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル等が挙げられる。また、この反応の反応温度は、−１１０〜−１０℃が好ましく、特に−８０〜−４０℃が好ましい。
本反応では、化合物（２）から誘導体（３）へと進行する。反応液中では、化合物（２）及び（３）の混合物となっていることも考えられるが、反応系を変えることなく、そのまま次の反応に用いても支障がない。
【００２７】
次に、アルキルアミン（ＮＨ2Ｒ2）を反応せしめる。
ここで用いるアルキルアミンのＲ2は、アルキル基であるが、炭素数１〜４の低級アルキル基が好ましく、特にメチル基が好ましい。アルキルアミンの使用量は、化合物（２）と（３）の混合物１モルに対し、１．０〜３．０モルが好ましく、特に２．０〜２．５モルが好ましい。
ここで、用いる溶媒としては、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メタノール、水及びこれらから選ばれる混合液等が挙げられる。また、この反応の反応温度は、室温〜８０℃が好ましく、特に３０〜６０℃が好ましい。
【００２８】
誘導体（５）の製造
誘導体（５）は、化合物（４）にトリアリールホスフィン、ハロゲン及び第三級アミンを反応せしめることにより得られる。
【００２９】
【化９】
【００３０】
［式中、Ｒ2、Ｘ1及びＸ2は前記と同じものを示す。]
ここで用いるハロゲンとしては、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられるが、臭素が好ましい。トリアリールホスフィンとしては、トリフェニルホスフィン等が挙げられる。第三級アミンとしては、トリアルキルアミン、特にトリエチルアミンが好ましい。トリアリールホスフィン及びハロゲンは、それぞれ化合物（４）に対して、１．０〜３．０モル用いることが好ましく、特に、１．３〜２．０モル用いることが好ましい。また、第三級アミンは、化合物（４）に対して、２．０〜６．０モル用いることが好ましく、特に、３．０〜４．０モル用いることが好ましい。
反応は、まずトリアリールホスフィンにハロゲンを添加し、トリアリールホスフィン−ハロゲン付加物を調製し、その後、化合物（４）と第三級アミンを加え、３０〜６０℃で行うことが好ましい。
ここで用いる溶媒としては、酢酸エチル、アセトニトリル又はこれらの混合物等が挙げられ、特にアセトニトリルが好ましい。
【００３１】
誘導体（６）の製造
誘導体（６）は、アジリジン化合物（５）にアルキルアミン（ＮＨ2Ｒ1）を反応せしめることにより得られる。
【００３２】
【化１０】
【００３３】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ1及びＸ2は前記と同じものを示す。]
ここで用いるアルキルアミンのＲ1は、アルキル基であるが、炭素数１〜４の低級アルキル基が好ましく、特にメチル基が好ましい。アルキルアミンの使用量は、化合物（５）１モルに対し、３．０〜２０．０モルが好ましく、特に５．０〜７．０モルが好ましい。
本反応は、非水系で酸の存在下行うことが好ましい。ここで用いる酸としては、スルホン酸系のものが好ましく、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸等が挙げられる。
ここで、用いる溶媒としては、Ｎ―メチルピロリドン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯ等が挙げられる。また、この反応の反応温度は、５０〜２００℃が好ましく、特に１００〜１２０℃が好ましい。
本反応は、アジリジン環を開環する反応であるが、アジリジン環の窒素に結合する基は、従来は、電子吸引性基が最適と考えられていたが（J.Org.Chem.68,5160, 2003）、本反応によれば、メチル基等のアルキル基、ベンジル基等のアラルキル基等の電子供与性基が窒素原子に結合するものであっても開環させることができる。
【００３４】
化合物（６）の光学分割及び塩の製造
上記の如くして得られたラセミ体化合物（６）を、イソプロピルアルコール等の溶媒に溶解し、（＋）−ジトルオイル酒石酸を添加し、析出した結晶を濾取することにより、光学活性体化合物（６）の（＋）−ジトルオイル酒石酸塩・１型結晶（７）とすることができる。
更に、得られた結晶を、４５〜５５℃に加熱した酢酸エチルに加え、攪拌後、冷却濾取し、乾燥すれば、光学活性体化合物（６）の（＋）−ジトルオイル酒石酸塩・２型結晶（７）が得られ、精製することができる。化合物（８）は、化合物（７）と同じであるが、塩に限定されるものではない。
【００３５】
誘導体（１１）の製造
エチレンジアミン化合物（８）に、酸ハライド（１０）を反応せしめることにより誘導体（１１）を製造することができる。
【００３６】
【化１１】
【００３７】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ1及びＸ2は前記と同じものを示す。]
上記エチレンジアミン化合物（８）は、トルエン溶液として反応に用いることが好ましい。該トルエン溶液は、エチレンジアミン化合物（７）を炭酸カリウム水溶液にトルエンを加えたものに加え、トルエン層を採れば、得ることができる。
酸ハライド（１０）のハロゲン原子としては、塩素、臭素が挙げられるが、塩素が好ましい。
酸ハライド（１０）は、一般式（９）で表される酸（Ｒ3ＣＯＯＨ）に塩化チオニル等のハロゲン化剤を反応させて得られる。ここで、Ｒ3は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を示すが、このアルキル基の炭素数は１〜４が好ましい。
このようにして得られた酸ハライド含む反応液をエチレンジアミン化合物（８）のトルエン溶液にアルカリ水溶液と混合攪拌下に１０℃以下で滴下し、誘導体（１１）を得ることができる。
酸ハライド（１０）の使用量は、エチレンジアミン化合物（８）１モルに対し、１．０〜２．０モルが好ましく、特に１．３〜１．５モルが好ましい。
【００３８】
誘導体（１３）の製造
誘導体（１３）は、化合物（１１）に化合物（１２）を反応せしめることにより得られる。
【００３９】
【化１２】
【００４０】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ1及びＸ2は前記と同じものを示す。]
化合物（１２）において、Ｒ4は、炭素数７〜１６のアラルキル基、低級アルキル基、炭素数６〜１４のアリール基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、又はフェニル基もしくは低級アルキル基が置換していてもよいアミノ基を示すが、アリール基が好ましく、特にフェニル基が好ましい。化合物（１２）の使用量は、化合物（１１）１モルに対し、１．０〜３．０モルが好ましく、特に１．３〜１．５モルが好ましい。
本反応は、第三級アミンの存在下、行うことが好ましい。第三級アミンとしては、トリアルキルアミン、特にトリエチルアミンが好ましい。
第三級アミンの使用量は、化合物（１２）１モルに対し、１．０〜２．０モルが好ましく、特に １．３〜１．５モルが好ましい。
ここで、用いる溶媒としては、トルエン、アセトニトリル等が挙げられる。また、この反応の反応温度は、室温〜８０℃が好ましく、特に５０〜７０℃が好ましい。
【００４１】
誘導体（１４）及び誘導体（１５）の製造
誘導体（１４）及び誘導体（１５）は、化合物（１３）をアセトニトリル溶媒中、ルテニウム触媒の存在下、酸化し得られる。
【００４２】
【化１３】
【００４３】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ1及びＸ2は前記と同じものを示す。]
ここで、酸化剤としては、過ヨウ素酸ナトリウム、次亜塩素酸ナトリウム、オキソン（登録商標）が好ましいものとして挙げられる。ルテニウム触媒としては、ＲｕＣｌ3、ＲｕＯ2 が好ましい。酸化剤の使用量は、化合物（１１）１モルに対し、１．０〜３．０モルが好ましく、特に１．５〜２．０モルが好ましい。また、ルテニウム触媒の使用量は、化合物（１１）に対し、１．０〜７．０％モルが好ましく、特に３．０〜４．０％モルが好ましい。
また、この反応の反応温度は、−２０〜３０℃が好ましく、特に−１０〜５℃が好ましい。
【００４４】
誘導体（１５）の製造
上記の如くして得られた化合物（１４）と（１５）の混合物を更に酸化し、混合物中の化合物（１４）を誘導体（１５）とする。
【００４５】
【化１４】
【００４６】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ1及びＸ2は前記と同じものを示す。]
ここで用いる酸化剤としては、過ヨウ素酸ナトリウムが好ましいものとして挙げられる。酸化剤の使用量は、該混合物１モルに対し、１．０〜３．０モルが好ましく、特に１．５〜２．０モルが好ましい。
ここで、用いる溶媒としては、アセトニトリル、メタノール、ＴＨＦ、水またはそれらの混合物が挙げられる。また、この反応の反応温度は、０〜５０℃が好ましく、特に１０〜３０℃が好ましい。
【００４７】
誘導体（２１）の製造
誘導体（２１）は、化合物（１５）に化合物（２０）を反応せしめることで製造される。
【００４８】
【化１５】
【００４９】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ1及びＸ2は前記と同じものを示す。]
化合物（２０）は、化合物（１５）1モルに対して、１．０〜３．０モル使用することが好ましく、特に１．０〜１．２モル使用することが好ましい。本反応は、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド及び酢酸の存在下行うことが好ましい。
また、ここで、用いる溶媒としては、酢酸エチル、ＴＨＦ等が挙げられる。また、この反応の反応温度は、−１０〜３０℃が好ましく、特に−５〜１５℃が好ましい。
【００５０】
本反応で用いられる化合物（２０）は、例えば、次の反応式に従って製造することができる。
【００５１】
【化１６】
【００５２】
すなわち、1-ベンジルピペリジン-4-オン（１６）と2-フェニルアセタミド（１７）の溶液とを塩酸存在下反応させ、化合物（１８）を得、該化合物（１８）にポリリン酸を反応せしめ、化合物（１９）とし、該化合物（１９）に触媒下、水素を反応せしめれば、化合物（２０）を得ることができる。
より詳細には、次の様にして、化合物（２０）を得ることができる。
【００５３】
１）化合物（１６）＋化合物（１７）→化合物（1８）
【００５４】
【化１７】
【００５５】
1-ベンジルピペリジン-4-オン(１６)と2-フェニルアセタミド(１７)の量比は、等モルが好ましい。溶媒としては、トルエンとN-メチルピロリドンの混合液が好ましい。化合物（１６）と（１７）の混合溶液に濃塩酸を滴下し、その後、生成する水を分離しながら昇温し、途中トルエンを適宜追加しながら110〜120℃にて４〜８時間攪拌する。反応液を室温に冷却し、イソプロパノールを加え析出晶をろ取、乾燥すれば化合物 (１８)を得ることができる。このように化合物（１８）は、反応液をそのまま次の反応に用いるのではなく、単離することで化合物（２０）の収率を上げることができる。
【００５６】
2)化合物(１８)→化合物（１９）
【００５７】
【化１８】
【００５８】
７０〜１００℃に加熱したポリリン酸に化合物 (１８)をゆっくり加え、１００〜１４０℃で８〜１５時間加熱する。ポリリン酸の使用量は、化合物 (１８)１モルに対して８．０〜１５．０倍モルが好ましい。
【００５９】
3)化合物(１９)→化合物（２０）
【００６０】
【化１９】
【００６１】
オートクレーブ中、化合物 (１９)をイソプロパノール等の溶媒に懸濁させ、触媒、好ましくは6％パラジウムカーボン触媒を加え水素圧0．5Mpa下、80〜100℃にて加熱攪拌することにより、化合物（２０）を得ることができる。
【００６２】
誘導体（２１）の塩
誘導体（２１）を酢酸エチル等の溶媒に溶解したものを、ヒベンズ酸をエタノールに溶解した溶液に滴下し、攪拌後ろ取し乾燥すれば誘導体（２１）のヒベンズ酸塩が得られる。
該ヒベンズ酸塩を酢酸エチル等の溶媒に溶解し攪拌下、アルカリを用いて誘導体（２１）とし、減圧にて溶媒を留去後、得られた残査のエタノール溶液とＬ−酒石酸のエタノール溶液を混合し、析出結晶をろ取、乾燥すれば、誘導体（２１）の１/2 L-酒石酸塩が安定な結晶として得られる。
【実施例】
【００６３】
以下、実施例により本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００６４】
参考例
下記反応式に従い、誘導体（７'）を製造した。
【００６５】
【化２０】
【００６６】
［化合物(1')の製造］
1-(3，4-ジクロロフェニル)-エタノン(A')100kgをメタノール200kgに溶解し、臭素85kgを滴下、その後25〜50℃で4時間攪拌した。減圧下、反応液を濃縮し、残査に酢酸エチルと硫酸ナトリウム水を加え抽出、有機層を水洗後、再び減圧下有機層を濃縮し得られた残査にヘキサンを加え結晶化させた。結晶を濾取、乾燥し2-ブロモ-1-(3，4-ジクロロフェニル)エタノン(1')105．6kg（74．5％）を得た。
【００６７】
化合物（１'）
1H NMR (400MHz CDCl3):δ 4.38 (s,2H)，7.59(d, J=8.5Hz,1H),7.81(dd, J=2.0,8.5Hz,1H),8.07(d, J=2.0Hz,1H)
【００６８】
[化合物（２'）、（３'）の製造]
2-ブロモ-1-(3，4-ジクロロフェニル)エタノン(1')65．0kgをTHF180kgに溶解し、アリルマグネシウムブロマイドTHF溶液（化合物（１'）の等倍モル量）を−40℃以下で滴下し、そのまま3時間攪拌した。反応液に水と濃塩酸を加え15分攪拌後静置し、有機層をとり（1-ブロモ-2-(3，4-ジクロロフェニル)ペント-4-エン-2-オール(2')と2-アリル-2-(3，4-ジクロロフェニル)オキシラン(3')の混合物を得、そのまま次の工程に用いた。
【００６９】
化合物（２'）
1H NMR (400MHz, CDCl3):δ 2,59 (s,1H)，2.69 (d, J=7.0Hz, 2H),3.71(s, 2H),5.10〜5.17(m, 2H), 5.53〜5.64(m, 1H), 7.23 (dd, J=2.5, 8.5Hz, 1H), 7.44(d, J=8.5Hz,1H), 7.55(d, J=2.5Hz, 1H)
【００７０】
化合物（３'）
1H NMR (400MHz, CDCl3):δ 2.59 (dd, J=7.0, 15.0 Hz, 1H)，2.71 (d, J=5.5 Hz, 1H), 2.87 (ddt, J=6.5, 15.0, 1.0 Hz, 1H), 3.01 (d, J=5.5 Hz, 1H), 5.09〜5.17(m, 2H), 5.68〜5.80(m, 1H), 7.21 (dd, J=2.0, 8.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.5 Hz,1H), 7.46 (d, J=2.0 Hz, 1H)
【００７１】
[化合物（４'）の製造]
実施例２で得られた有機層（1-ブロモ-2-(3，4-ジクロロフェニル)ペント-4-エン-2-オール(2)と2-アリル-2-(3，4-ジクロロフェニル)オキシラン(3')の混合物にメタノール77．0ｋｇと40％モノメチルアミン水溶液を190kgを加え約50℃で2時間加熱攪拌した。減圧にて濃縮後、反応液にトルエン100kgを加え、濃塩酸にて約pH１とし結晶を析出させ、濾取乾燥し、2-(3，4-ジクロロフェニル)-1-(メチルアミノ)ペント-4-エン-2-オール 塩酸塩（4'）を69．2kg（96．1％）得た。
【００７２】
化合物（４'）
1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 2.47(t, J=4.5 Hz, 3H)，2.62 (d, J=7.0Hz, 2H),3.21〜3.30 (m, 1H), 3.33〜3.45 (m, 1H), 4.94〜5.02 (m, 2H), 5.53〜5.65 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 7.46 (dd, J=2.0, 8.5Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.5Hz,1H), 7.71 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.19 (brs, 1H), 8.68 (brs, 1H)
【００７３】
[化合物（５'）の製造]
トリフェニルホスフィン132kgとアセトニトリル200kgを混合し、攪拌しながら室温以下にて臭素81kgを滴下、約50℃にて15分攪拌した。反応液を減圧下にて濃縮した後、酢酸エチルを300ｋｇ加えトリフェニルホシフィンジブロマイド−酢酸エチル溶液とした後、2-(3，4-ジクロロフェニル)-1-(メチルアミノ)ペント-4-エン-2-オール 塩酸塩(4')を100kgとトリエチルアミン154ｋｇを加え35〜50℃で1時間加熱攪拌した。室温にて反応液に水を加え15分攪拌後静置し有機層を取り、水層を酢酸エチルで抽出し有機層と合わせた後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を減圧にて濃縮し、残査にヘキサンを加え析出する固形物を濾別した。ヘキサン溶液を濃縮し2-アリル-2-(3，4-ジクロロフェニル)-1-メチルアジリジン(5')71．2kg（純度92．3％、収率87．3％）を油状物として得た。なお、これをそのまま次の工程に用いた。
【００７４】
化合物（５'）
1H NMR (400MHz, CDCl3):δ 1.49 (s, 0.35H), 1.60 (s, 0.65H), 1.95 (s, 0.35H), 2.05 (s, 1.95H), 2.06 (s, 0.65H), 2.17 (dd, J=7.0, 14.0 Hz, 0.65H), 2.53 (dd, J=6.5, 16.0 Hz, 0.35H), 2.62 (s, 1.05H), 2.73 (dd, J=7.0, 14.0 Hz, 0.65H), 2.84 (dd, J=6.5, 16.0 Hz, 0.35H), 4.92〜5.05 (m, 2H), 5.59〜5.74 (m, 1H), 7.16 (dd, J=2.0, 8.5 Hz, 0.65H), 7.20 (dd, J=2.0, 8.5 Hz, 0.35H), 7.34 (d, J=8.5 Hz, 0.35H), 7.39 (d, J=2.0 Hz, 0.65H), 7.42 (d, J=8.5 Hz, 0.65H), 7.46 (d, J=2.0 Hz, 0.35H)
【００７５】
[化合物（６'）の製造]
N-メチルピロリドン280kgにメタンスルホン酸140kgと40％モノメチルアミン−メタノール溶液230kgを加え、攪拌下先に得られた粗アジリジン化合物(5')を加え、100〜115℃で加熱攪拌した。冷却後、反応液にトルエンと水を加え25％水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とした後抽出した。有機層を取り飽和食塩水で洗浄後、有機層を減圧にて濃縮し、2-(3，4-ジクロロフェニル)-N1，N2-ジメチルペント-4-エン-1，2-ジアミン（ラセミ体）（６'）として残査を得た。
【００７６】
化合物（６'）
1H NMR (400MHz, CDCl3):δ 1.38 (brs, 2H)，2.19 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.45 〜2.62 (m, 2H), 2,72 (d, J=12.0 Hz, 1H), 2.81 (d, J=12.0 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=2.0, 8.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J=2.0Hz, 1H)
【００７７】
光学分割
得られた残査にイソプロパノール840ｋｇを加え、約45℃で(＋)−ジトルオイル酒石酸115kgを加え1時間攪拌し析出した結晶をろ取し、(s)-2-(3，4-ジクロロフェニル)-N1，N2-ジメチルペント-4-エン-1，2-ジアミン(＋)−ジトルオイル酒石酸塩・１型結晶156．2kg（純度93．4％）を得た。
【００７８】
1型結晶
1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 2.02 (s, 3H), 2.35 (s, 6H), 2.43〜2.56 (m, 5H), 3.19 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.33 (d, J=13.0 Hz, 1H), 4.94〜5.01 (m, 2H), 5.36〜5.48 (m, 1H), 5.60 (s, 2H), 7.28 (d, J=2.0 Hz, 4H), 7.35 (dd, J=2.0, 8.5 Hz, 1H), 7.61〜7.65 (m, 2H), 7.80 (d, J=8.0Hz, 4H)
【００７９】
得られた結晶を45〜55℃に加熱した酢酸エチル550kgに加え、50〜55℃にて2時間攪拌し、室温に冷却した後ろ取、乾燥し、(s)-2-(3，4-ジクロロフェニル)-N1，N2-ジメチルペント-4-エン-1，2-ジアミン(＋)−ジトルオイル酒石酸塩2型結晶（７'）53．1kg（34．1％）を得た。
2型結晶
【００８０】
1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 2.02 (s, 3H), 2.35 (s, 6H), 2.43〜2.56 (m, 5H), 3.19 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.33 (d, J=13.0 Hz, 1H), 4.94〜5.01 (m, 2H), 5.36〜5.48 (m, 1H), 5.60 (s, 2H), 7.28 (d, J=8.0 Hz, 4H), 7.35 (dd, J=2.0, 8.5 Hz, 1H), 7.61〜7.65 (m, 2H), 7.80 (d, J=8.0Hz, 4H)
【００８１】
実施例
以下、次の反応式に従って化合物（２１'）の塩を製造した。
【００８２】
【化２１】
【００８３】
化合物（１１'）の製造
10％炭酸カリウム水溶液100kgを攪拌しながらトルエン200L、次いで(s)-2-(3，4-ジクロロフェニル)-N1，N2-ジメチルペント-4-エン-1，2-ジアミン(＋)−ジトルオイル酒石酸塩2型結晶（７'）160ｋｇを室温にて加え溶解させ、トルエン層を取り、(s)-2-(3，4-ジクロロフェニル)-N1，N2-ジメチルペント-4-エン-1，2-ジアミン(＋)−ジトルオイル（８'）トルエン溶液とした。12．5％水酸化ナトリウム水溶液116ｋｇを加え攪拌しながら、トルエン73Ｌに塩化チオニル18．8ｋｇ、ＤＭＦ1．15ｋｇを加え3，3，3-トリフルオロプロピオン酸（９'）22．3ｋｇを40℃以下にて滴下、その後65℃で7時間加熱し3，3，3-トリフルオロプロピオン酸クロライド（１０'）とした反応液を、(s)-2-(3，4-ジクロロフェニル)-N1，N2-ジメチルペント-4-エン-1，2-ジアミン(＋)−ジトルオイル（８'）トルエン溶液に10℃以下で滴下し、その後15分攪拌した。有機層を取り水洗後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧にて濃縮して(S)-N-(2-(3，4-ジクロロフェニル)-2-(メチルアミノ)ペント-4-エンイル)-3，3，3-トリフルオロ-N-メチルプロパンアミド(１１)46．5ｋｇ（100％）を油状物として得た。
【００８４】
化合物(１１')
1H NMR (400MHz, CDCl3):δ 2.21 (s, 2.55H), 2.26 (s, 0.45H), 2.56 (s, 2.55H), 2.61〜2.69 (m, 2H), 2.72 (s, 0.45H), 2.74〜3.17 (m, 2H), 3.22 (d, J=14.0 Hz, 0.15H), 3.49 (d, J=14.0 Hz, 0.85H), 3.64 (d, J=14.0 Hz, 0.15H), 3.76 (d, J=14.0 Hz, 0.85H), 5.18〜5.33 (m, 2H), 5.78〜5.90 (m, 1H), 7.20〜7.24 (m, 0.15H), 7.34 (dd, J=2.0, 8.5 Hz, 0.85H), 7.42 (d, J=8.5 Hz, 0.85H), 7.45〜7.50 (m, 0.3H), 7.63 (d, J=2.0 Hz, 0.85H)
【００８５】
化合物（１３'）の製造
(S)-N-(2-(3，4-ジクロロフェニル)-2-(メチルアミノ)ペント-4-エンイル)-3，3，3-トリフルオロ-N-メチルプロパンアミド(１１')46．5kgをトルエン120Lに溶解し、トリエチルアミン17．6kgとベンゾイルクロライド（１２'）22．2kgを60℃で加え、そのまま7時間攪拌した。反応液にメタノールを加えて反応を停止させ、反応液を1N塩酸水溶液にて洗浄後、さらに水で洗浄した。飽和食塩水で洗浄後、有機層を減圧にて濃縮し(S)-N-(2-(3，4-ジクロロフェニル)-1-(3，3，3-トリフルオロ-N-メチルプロパンアミド)ペント-4-エン-2-イル)-N-メチルベンズアミド(１３')58．8kg（99．5％）を油状物として得た。
【００８６】
化合物(１３')
1H NMR (400MHz, CDCl3):δ 2.77〜2.84 (m, 1H), 2.92 (s, 2.76H), 2.97 (s, 0.24H), 3.03 (s, 3H), 3.10〜3.31 (m, 3H), 4.18 (d, J=13.5 Hz, 0.08H), 4.25 (d, J=13.5 Hz, 0.92H), 4.59〜4.68 (m, 1H), 5.03〜5.12 (m, 1.84H), 5.21〜5.30 (m, 0.16H), 5.53〜5.63 (m, 0.08H), 5.75〜5.88 (m, 0.92H), 7.19 (dd, J=2.5, 8.5 Hz, 1H), 7.37〜7.44 (m, 7H)
【００８７】
化合物（１４'）及び（１５'）の製造
(S)-N-(2-(3，4-ジクロロフェニル)-1-(3，3，3-トリフルオロ-N-メチルプロパンアミド)ペント-4-エン-2-イル)-N-メチルベンズアミド(１３')58．8kgをアセトニトリル200Lに溶解したものと、過ヨウ素酸ナトリウム45．2kgを水520Lで水溶液としたものにアセトニトリル730Lを加えたものとを混合し、RuCl3水和物983gをアセトニトリル165Lで溶解した溶液に5℃以下で滴下した。その後、1時間攪拌した後イソプロパノール120Lを加え15分攪拌し、反応液にトルエン526Lを加えて抽出、有機層を取った。有機層を5％食塩水で洗浄後、1％チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、更に10％食塩水で洗浄した後、有機層を減圧にて濃縮しN-(2-(3，4-ジクロロフェニル)-4，5-ジヒドロキシ-1-(3，3，3-トリフルオロ-N-メチルプロパンアミド)ペンタン-2-イル)-N-メチルベンズアミド(１４')と(S)-N-(2-(3，4-ジクロロフェニル)-4-オキソ-1-(3，3，3-トリフルオロ-N-メチルプロパンアミド)ブタン-2-イル)-N-メチルベンズアミド(１５')の混合物が酸化体純度*86.5％油状物残査として得られた。得られた残査を精製することなくそのまま次の反応に用いた。
【００８８】
＊酸化体純度：HMPAによるエキソオレフィンのルテニウム酸化により生成するカルボン酸体＋ケトアルコール体＋ジオール体(１４')＋アルデヒド体(１５') のピーク面積合計中のジオール体(１４')＋アルデヒド体(１５')のピーク面積合計の百分率）
化合物(１４')
1H NMR (400MHz, CDCl3):δ 1.99 (d, J=14.5 Hz, 0.5H), 2.11 (dd, J=10.5, 14.5 Hz, 0.5H), 2.16〜2.22 (m, 0.5H), 2.30〜2.42 (m, 2H), 2.82 (d, J=14.5 Hz, 0.5H), 3.00〜3.43 (m, 8.5H), 3.45〜3.53 (m, 0.5H), 3.63〜3.71 (m, 0.5H), 3.76〜3.87 (m, 0.5H), 4.40〜5.08 (m, 2H), 5.26 (d, J=3.0Hz, 0.5H), 7.22〜7.30 (m, 1H), 7.36〜7.52 (m, 7H)
【００８９】
化合物(１５')
1H NMR (400MHz CDCl3):δ 2.73 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 3.15〜3.33 (m, 3H), 3.68 (d, J=17.0 Hz, 1H), 4.02 (d, J=13.5 Hz, 1H), 4.99 (d, J=13.5 Hz, 1H), 7.24〜7.28 (m, 1H), 7.37〜7.49 (m, 7H), 9.76 (t, J=1.5 Hz, 1H)
【００９０】
化合物（１５'）の製造
先に得られたN-(2-(3，4-ジクロロフェニル)-4，5-ジヒドロキシ-1-(3，3，3-トリフルオロ-N-メチルプロパンアミド)ペンタン-2-イル)-N-メチルベンズアミド(１４')と(S)-N-(2-(3，4-ジクロロフェニル)-4-オキソ-1-(3，3，3-トリフルオロ-N-メチルプロパンアミド)ブタン-2-イル)-N-メチルベンズアミド(１５')の混合物残査をアセトニトリル200Lに溶解し、攪拌下室温にて過よう素酸ナトリウム51．6kgを水400Lに溶解した水溶液を室温にて分割添加した。添加終了後、トルエン340Lを加え反応液を抽出、有機層を水洗後、5％チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。再び水洗後、有機層を減圧にて濃縮して(S)-N-(2-(3，4-ジクロロフェニル)-4-オキソ-1-(3，3，3-トリフルオロ-N-メチルプロパンアミド)ブタン-2-イル)-N-メチルベンズアミド(１５')を酸化体純度84.4％の油状物残査として得た。得られた残査を精製することなくそのまま次の反応に用いた。
【００９１】
化合物(１５')
1H NMR (400MHz CDCl3):δ 2.73 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 3.15〜3.33 (m, 3H), 3.68 (d, J=17.0 Hz, 1H), 4.02 (d, J=13.5 Hz, 1H), 4.99 (d, J=13.5 Hz, 1H), 7.24〜7.28 (m, 1H), 7.37〜7.49 (m, 7H), 9.76 (t, J=1.5 Hz, 1H)
【００９２】
化合物（２１'）の製造
先に得られた(S)-N-(2-(3，4-ジクロロフェニル)-4-オキソ-1-(3，3，3-トリフルオロ-N-メチルプロパンアミド)ブタン-2-イル)-N-メチルベンズアミド(１５')残査を酢酸エチル200Lに溶解したものを、2H-スピロ[イソキノリン-1，4'-ピペリジン]-3(4H)-オン26．1kg、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド27kg、酢酸10，9kgをTHF140Lに溶解した溶液に10℃以下で滴下し、そのまま3時間攪拌した。10％食塩水130Lと混合し１時間攪拌後、有機層を取り1％酢酸飽和食塩水260ｋｇにて洗浄後、5％炭酸水素ナトリウム水溶液、5％食塩水にて洗浄した。得られた有機層を減圧にて濃縮して(S)-N-(2-(3，4-ジクロロフェニル)-4-(3-オキソ-3，4-ジヒドロ-2H−スピロ[イソキノリン-1，4‘-ピペリジン]-1’-イル)-1-(3，3，3-トリフルオロ-N-メチルプロパンアミド)ブタン-2-イル)-N-メチルベンズアミド(２１')を油状物83．2kg（100％）を得た。
【００９３】
化合物（２１'）
1H NMR (400MHz CDCl3):δ 1.69〜1.80 (m, 2H), 2.06〜2.34 (m, 6H), 2.42〜2.54 (m, 1H), 2.60〜2.71 (m, 1H), 2.77 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.87 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.02 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.18〜3.39 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 4.45〜4.60 (m, 2H), 6.31 (brs, 1H), 7.12〜7.16 (m, 1H), 7.20〜7.35 (m, 4H), 7.37〜7.48 (m, 7H)
【００９４】
化合物（２１'）の塩
先に得られた(S)-N-(2-(3，4-ジクロロフェニル)-4-(3-オキソ-3，4-ジヒドロ-2H-スピロ[イソキノリン-1，4‘-ピペリジン]-1’-イル)-1-(3，3，3-トリフルオロ-N-メチルプロパンアミド)ブタン-2-イル)-N-メチルベンズアミド(２１')を酢酸エチル280Lに溶解したものを、ヒベンズ酸30kgをエタノールに溶解した溶液に50℃以下で滴下し、1時間攪拌後ろ取し乾燥して（S）-N-(2-(3，4-ジクロロフェニル)-4-(3-オキソ-3，4-ジヒドロ-2H-スピロ[イソキノリン-1，4‘-ピペリジン]-1’-イル)-1-(3，3，3-トリフルオロ-N-メチルプロパンアミド)ブタン-2-イル)-N-メチルベンズアミド・ヒベンズ酸塩を66．7ｋｇ（(s)-2-(3，4-ジクロロフェニル)-N1，N2-ジメチルペント-4-エン-1，2-ジアミン(＋)−ジトルオイル酒石酸塩2型結晶（７'）より59．4％）で得た。
【００９５】
ヒベンズ酸塩
1H NMR (400MHz DMSO-d6):δ 1.61〜1.68 (m, 2H), 1.93〜2.02 (m, 2H), 2.13〜2.15 (m, 1H), 2.24〜2.34 (m, 2H), 2.52〜2.76 (m, 5H), 2.94 (s,3H), 3.08 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 3.70 (q, J=11.0 Hz, 2H), 4.29〜4.45 (m, 2H), 6.79 (q, J=9.0 Hz, 2H), 7.16〜7.36 (m, 5H), 7.43〜7.66 (m, 11H), 7.71 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.95 (dd, J=1.0, 7.5 Hz, 1H)
【００９６】
(S)-N-(2-(3，4-ジクロロフェニル)-4-(3-オキソ-3，4-ジヒドロ-2H-スピロ[イソキノリン-1，4‘-ピペリジン]-1’-イル)-1-(3，3，3-トリフルオロ-N-メチルプロパンアミド)ブタン-2-イル)-N-メチルベンズアミド・ヒベンズ酸塩66．2ｋｇを酢酸エチル200Ｌに溶解し攪拌下、炭酸カリウム29．5ｋｇを水溶液として滴下した。15分攪拌後有機層を取り、減圧にて溶媒を留去した。得られた（S）-N-(2-(3，4-ジクロロフェニル)-4-(3-オキソ-3，4-ジヒドロ-2H-スピロ[イソキノリン-1，4‘-ピペリジン]-1’-イル)-1-(3，3，3-トリフルオロ-N-メチルプロパンアミド)ブタン-2-イル)-N-メチルベンズアミド残査のエタノールの溶液とＬ−酒石酸5．3ｋｇのエタノール溶液を混合し、1時間攪拌した。析出結晶をろ取、乾燥後（S）-N-(2-(3，4-ジクロロフェニル)-4-(3-オキソ-3，4-ジヒドロ-2H-スピロ[イソキノリン-1，4‘-ピペリジン]-1’-イル)-1-(3，3，3-トリフルオロ-N-メチルプロパンアミド)ブタン-2-イル)-N-メチルベンズアミド・1/2 L-酒石酸塩45．8kg（84％）を得た。
【００９７】
1/2 L-酒石酸塩
1H NMR (400MHz DMSO-d6):δ 1.68〜1.71 (m, 2H), 1.98〜2.03 (m, 2H), 2.24〜2.37 (m, 3H), 2.52〜2.78 (m, 3H), 2.81〜2.84 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 3.71 (q, J=11.0 Hz, 2H), 4.12 (s, 1H), 4.28〜4.46 (m, 2H), 7.17〜7.29 (m, 3H), 7.31〜7.38 (m, 1H), 7.45〜7.49 (m, 6H), 7.56 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H)
【００９８】
化合物（２０）の製造
化合物（２１'）の原料の１つである化合物（２０）は、以下の反応式に従って製造した。
【００９９】
【化２２】
【０１００】
化合物（１８）の製造
トルエン250kgとN-メチルピロリドン30kgの混合液に1-ベンジルピペリジン-4-オン(１６)と2-フェニルアセタミド(１７)を加え、55℃に加熱し濃塩酸21kgを滴下した。その後、生成する水を分離しながら昇温し、途中トルエンを適宜追加しながら110〜120℃にて5時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、イソプロパノール25kgを加え析出晶をろ取、乾燥し、N-(1-ベンジル-1，2，3，6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-2-フェニルアセタミド(１８)を51．9kg（収率81．9％）を得た。
【０１０１】
化合物（１８）
1H NMR (400MHz CDCl3):δ2.17〜2.18 (m, 2H), 2.57 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.02 (dd, J=3.0, 6.0 Hz,2H), 3.55 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 6.05 (t, J=3.0 Hz, 1H), 6.30 (brs, 1H), 7.22〜7.37 (m, 10H)
【０１０２】
化合物（１９）の製造
85℃に加熱したポリリン酸230kgにN-(1-ベンジル-1，2，3，6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-2-フェニルアセタミド(１８)32．2kgをゆっくり加え、105〜120℃で10時間加熱した。90℃以下にて水500Lを加え、50％水酸化カリウムで中和し析出晶をろ過し粗結晶を得た。得られた粗結晶を酢酸エチルと炭酸ナトリウム水溶液で抽出し、得られた有機層を水洗した。有機層を減圧下濃縮し、イソプロパノールを加え析出晶をろ取し、乾燥して1‘-ベンジル-2H-スピロ[イソキノリン-1，4’-ピペリジン]-3-(4H)-オン(１９)19．6kg（収率68．2％）を得た。
【０１０３】
化合物（１９）
1H NMR (400MHz CDCl3):δ1.63〜1.80 (m, 2H), 2.21〜2.33 (m, 4H), 2.91〜2.94 (m, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 6.36 (brs, 1H), 7.15 (dd, J=1.0, 7.0 Hz, 1H), 7.24〜7.40 (m, 8H)
【０１０４】
化合物(２０)の製造
オートクレーブ中、1‘-ベンジル-2H-スピロ[イソキノリン-1，4’-ピペリジン]-3-(4H)-オン(１９)53．5kgをイソプロパノール550kgに懸濁させ、6％パラジウムカーボン触媒5．0kgを加え水素圧0．5Mpa下80〜100℃にて加熱攪拌した。熱時触媒をろ去し、得られたろ液を減圧下濃縮、途中結晶が析出した時点で濃縮を止め、冷却した。析出晶をろ取、乾燥して2H-スピロ[イソキノリン-1，4‘-ピペリジン]-3(4H)-オン（２０）32．8kg（収率87．6％）を得た。
【０１０５】
化合物（２０）
1H NMR (400MHz CDCl3):δ1.77〜1.81 (m, 2H), 2.08〜2.16(m、2H), 2.95〜3.01 (m, 2H), 3.08〜3.12 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 6.37 (brs, 1H), 7.16〜7.17 (m, 1H), 7.25〜7.32 (m, 2H), 7.37〜7.40 (m, 1H)
【産業上の利用可能性】
【０１０６】
本発明によれば、タキキニン拮抗作用（特に、サブスタンスＰ拮抗作用、ニューロキニンＡ及びＢに対する拮抗作用）を有するベンジルアミン誘導体を有利に製造することができる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬等として有用なベンジルアミン誘導体の製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
一般式（２１）で表されるベンジルアミンは、優れたタキキニン拮抗作用、特にサブスタンスＰ拮抗作用、ニューロキニンＡ及びＢに対する拮抗作用を有し、過敏性腸症候群（ＩＢＳ：Ｉｒｒｉｔａｂｌｅ Ｂｏｗｅｌ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、疼痛、不安、閉塞性気管支疾患、頭痛、嘔吐等の疾患の治療に有用であることが記載されている（特許文献１参照）。
【０００３】
【化１】
【０００４】
［式中、Ｒ1及びＲ2は、アルキル基を示し、Ｒ3は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を示し、Ｒ4は、炭素数７〜１６のアラルキル基、低級アルキル基、炭素数６〜１４のアリール基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、又はフェニル基もしくは低級アルキル基が置換していてもよいアミノ基を示し、Ｘ1及びＸ2は、水素原子又はハロゲン原子を示す。]
【０００５】
特許文献１において、当該化合物（２１）は、下記のような極めて多くの工程を経て製造されている。
【０００６】
【化２】
【０００７】
【化３】
【０００８】
（式の番号及び式中の記号は特許文献１による）
【０００９】
そこで、上記ベンジルアミン誘導体（２１）又はその塩の工業的に有利な製造方法が求められていた。
【特許文献１】国際公開ＷＯ２００５／０１２２４８号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
従って、本発明の目的は、上記ベンジルアミン誘導体（２１）の工業的に有利な製造方法を見出すことにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
斯かる実情に鑑み、本発明者は、鋭意研究を行った結果、一般式（８）のエチレンジアミン誘導体を経由し、これを直接アシル化し、次いでスピロ[イソキノリン-1，4‘-ピペリジン]-3(4H)-オンを反応させれば、極めて少ない工程で工業的に有利に上記ベンジルアミン誘導体（21）又はその塩が製造できることを見出し、本発明を完成した。
即ち、本発明は、下記一般式（８）で表されるエチレンジアミン化合物に酸ハライド（１０）を反応せしめて、誘導体（１１）とし、該化合物（１１）に化合物（１２）を反応せしめて誘導体（１３）とし、該化合物（１３）をアセトニトリル溶媒中、ルテニウム触媒の存在下、酸化し、誘導体（１４）と（１５）の混合物を得、得られた混合物を更に酸化し、誘導体（１５）とし、該化合物（１５）に化合物（２０）を反応せしめることを特徴とする一般式（２１）で表されるベンジルアミン誘導体又はその塩の製造方法を提供するものである。
【００１２】
【化４】
【００１３】
［式中、Ｒ1及びＲ2は、アルキル基を示し、Ｒ3は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を示し、Ｒ4は、炭素数７〜１６のアラルキル基、低級アルキル基、炭素数６〜１４のアリール基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、又はフェニル基もしくは低級アルキル基が置換していてもよいアミノ基を示し、Ｘ1及びＸ2は、水素原子又はハロゲン原子を示し、Ｘ3はハロゲン原子を示す。]
【００１４】
また本発明は、 次の一般式（８）で表される化合物、一般式（１１）で表される化合物、一般式（１３）で表される化合物、一般式（１４）で表される化合物、一般式（１５）で表される化合物、一般式（１８）で表される化合物及び一般式（２１）で表される化合物の酒石酸塩を提供するものである。
【００１５】
【化５】
【００１６】
［式中、Ｒ1及びＲ2は、アルキル基を示し、Ｒ3は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を示し、Ｒ4は、炭素数７〜１６のアラルキル基、低級アルキル基、炭素数６〜１４のアリール基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、又はフェニル基もしくは低級アルキル基が置換していてもよいアミノ基を示し、Ｘ1及びＸ2は、水素原子又はハロゲン原子を示す。]
【発明の効果】
【００１７】
本発明によれば、医薬として有用な上記ベンジルアミン誘導体（２１）又はその塩が工業的に有利に製造できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
エチレンジアミン誘導体（８）
エチレンジアミン誘導体（８）は本発明方法の出発物質であり、例えば次の反応式に従って製造することができる。
【００１９】
【化６】
【００２０】
［式中、Ｒ1及びＲ2は、前記と同じものを示し、Ｘ1及びＸ2は、水素原子又はハロゲン原子を示し、Ｘ4及びＸ5はハロゲン原子を示す。]
即ち、下記一般式（Ａ）で表されるアセチルアリール化合物にハロゲンを反応せしめ、ハロアセチルアリール誘導体（１）とし、該化合物（１）にグリニヤール試薬を反応せしめ、次いで、アルキルアミン（ＮＨ2Ｒ2）を反応せしめて誘導体（４）とし、該化合物（４）にトリアリールホスフィン、ハロゲン及び第三級アミンを反応せしめ、下記一般式（５）で表されるアジリジン誘導体（５）とし、次いで、該アジリジン化合物（５）にアルキルアミン（ＮＨ2Ｒ1）を反応せしめ誘導体（６）を得、該化合物（６）を光学分割、再結晶を行えば光学活性なエチレンジアミン誘導体（８）が得られる。
詳細には、次の製造方法により、エチレンジアミン誘導体（８）を製造することができる。
【００２１】
誘導体（１）の製造
誘導体（１）は、公知の化合物（Ａ）（アセチルアリール化合物）にハロゲンＸ4分子を反応せしめることにより製造することができる。
【００２２】
【化７】
【００２３】
［式中、Ｘ1、Ｘ2及びＸ4は、前記と同じものを示す。]
式（Ａ）中、Ｘ1及びＸ2は、水素原子又はハロゲン原子を示し、ここで、ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子が挙げられるが、塩素原子が好ましい。
ここで用いるハロゲンＸ4分子としては、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられるが、臭素が好ましい。ハロゲンＸ4分子は、化合物（Ａ）１モルに対し、０．９〜１．５モル使用することが好ましく、 特に１．０〜１．１モル使用することが好ましい。ここで、用いる溶媒としては、メタノール、エタノール、クロロホルム、塩化メチレン等が挙げられる。また、この反応の反応温度は、０〜１００℃が好ましく、特に２０〜５０℃が好ましい。
得られた反応液は、常法により、精製、結晶化することができる。
【００２４】
誘導体（４）の製造
誘導体（４）は、上記化合物（１）にグリニヤール試薬を反応せしめ、次いで、アルキルアミン（ＮＨ2Ｒ2）を反応させることにより得られる。
この反応は、次のように進行する。
【００２５】
【化８】
【００２６】
［式中、Ｒ2、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ4及びＸ5は前記と同じものを示す。]
グリニヤール試薬のＸ5で示されるハロゲン原子としては、塩素、臭素、ヨウ素原子が挙げられるが、塩素又は臭素原子が好ましい。グリニヤール試薬は、化合物（１）に対して等モル用いることが好ましい。
ここで、用いる溶媒としては、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル等が挙げられる。また、この反応の反応温度は、−１１０〜−１０℃が好ましく、特に−８０〜−４０℃が好ましい。
本反応では、化合物（２）から誘導体（３）へと進行する。反応液中では、化合物（２）及び（３）の混合物となっていることも考えられるが、反応系を変えることなく、そのまま次の反応に用いても支障がない。
【００２７】
次に、アルキルアミン（ＮＨ2Ｒ2）を反応せしめる。
ここで用いるアルキルアミンのＲ2は、アルキル基であるが、炭素数１〜４の低級アルキル基が好ましく、特にメチル基が好ましい。アルキルアミンの使用量は、化合物（２）と（３）の混合物１モルに対し、１．０〜３．０モルが好ましく、特に２．０〜２．５モルが好ましい。
ここで、用いる溶媒としては、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メタノール、水及びこれらから選ばれる混合液等が挙げられる。また、この反応の反応温度は、室温〜８０℃が好ましく、特に３０〜６０℃が好ましい。
【００２８】
誘導体（５）の製造
誘導体（５）は、化合物（４）にトリアリールホスフィン、ハロゲン及び第三級アミンを反応せしめることにより得られる。
【００２９】
【化９】
【００３０】
［式中、Ｒ2、Ｘ1及びＸ2は前記と同じものを示す。]
ここで用いるハロゲンとしては、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられるが、臭素が好ましい。トリアリールホスフィンとしては、トリフェニルホスフィン等が挙げられる。第三級アミンとしては、トリアルキルアミン、特にトリエチルアミンが好ましい。トリアリールホスフィン及びハロゲンは、それぞれ化合物（４）に対して、１．０〜３．０モル用いることが好ましく、特に、１．３〜２．０モル用いることが好ましい。また、第三級アミンは、化合物（４）に対して、２．０〜６．０モル用いることが好ましく、特に、３．０〜４．０モル用いることが好ましい。
反応は、まずトリアリールホスフィンにハロゲンを添加し、トリアリールホスフィン−ハロゲン付加物を調製し、その後、化合物（４）と第三級アミンを加え、３０〜６０℃で行うことが好ましい。
ここで用いる溶媒としては、酢酸エチル、アセトニトリル又はこれらの混合物等が挙げられ、特にアセトニトリルが好ましい。
【００３１】
誘導体（６）の製造
誘導体（６）は、アジリジン化合物（５）にアルキルアミン（ＮＨ2Ｒ1）を反応せしめることにより得られる。
【００３２】
【化１０】
【００３３】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ1及びＸ2は前記と同じものを示す。]
ここで用いるアルキルアミンのＲ1は、アルキル基であるが、炭素数１〜４の低級アルキル基が好ましく、特にメチル基が好ましい。アルキルアミンの使用量は、化合物（５）１モルに対し、３．０〜２０．０モルが好ましく、特に５．０〜７．０モルが好ましい。
本反応は、非水系で酸の存在下行うことが好ましい。ここで用いる酸としては、スルホン酸系のものが好ましく、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸等が挙げられる。
ここで、用いる溶媒としては、Ｎ―メチルピロリドン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯ等が挙げられる。また、この反応の反応温度は、５０〜２００℃が好ましく、特に１００〜１２０℃が好ましい。
本反応は、アジリジン環を開環する反応であるが、アジリジン環の窒素に結合する基は、従来は、電子吸引性基が最適と考えられていたが（J.Org.Chem.68,5160, 2003）、本反応によれば、メチル基等のアルキル基、ベンジル基等のアラルキル基等の電子供与性基が窒素原子に結合するものであっても開環させることができる。
【００３４】
化合物（６）の光学分割及び塩の製造
上記の如くして得られたラセミ体化合物（６）を、イソプロピルアルコール等の溶媒に溶解し、（＋）−ジトルオイル酒石酸を添加し、析出した結晶を濾取することにより、光学活性体化合物（６）の（＋）−ジトルオイル酒石酸塩・１型結晶（７）とすることができる。
更に、得られた結晶を、４５〜５５℃に加熱した酢酸エチルに加え、攪拌後、冷却濾取し、乾燥すれば、光学活性体化合物（６）の（＋）−ジトルオイル酒石酸塩・２型結晶（７）が得られ、精製することができる。化合物（８）は、化合物（７）と同じであるが、塩に限定されるものではない。
【００３５】
誘導体（１１）の製造
エチレンジアミン化合物（８）に、酸ハライド（１０）を反応せしめることにより誘導体（１１）を製造することができる。
【００３６】
【化１１】
【００３７】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ1及びＸ2は前記と同じものを示す。]
上記エチレンジアミン化合物（８）は、トルエン溶液として反応に用いることが好ましい。該トルエン溶液は、エチレンジアミン化合物（７）を炭酸カリウム水溶液にトルエンを加えたものに加え、トルエン層を採れば、得ることができる。
酸ハライド（１０）のハロゲン原子としては、塩素、臭素が挙げられるが、塩素が好ましい。
酸ハライド（１０）は、一般式（９）で表される酸（Ｒ3ＣＯＯＨ）に塩化チオニル等のハロゲン化剤を反応させて得られる。ここで、Ｒ3は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を示すが、このアルキル基の炭素数は１〜４が好ましい。
このようにして得られた酸ハライド含む反応液をエチレンジアミン化合物（８）のトルエン溶液にアルカリ水溶液と混合攪拌下に１０℃以下で滴下し、誘導体（１１）を得ることができる。
酸ハライド（１０）の使用量は、エチレンジアミン化合物（８）１モルに対し、１．０〜２．０モルが好ましく、特に１．３〜１．５モルが好ましい。
【００３８】
誘導体（１３）の製造
誘導体（１３）は、化合物（１１）に化合物（１２）を反応せしめることにより得られる。
【００３９】
【化１２】
【００４０】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ1及びＸ2は前記と同じものを示す。]
化合物（１２）において、Ｒ4は、炭素数７〜１６のアラルキル基、低級アルキル基、炭素数６〜１４のアリール基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、又はフェニル基もしくは低級アルキル基が置換していてもよいアミノ基を示すが、アリール基が好ましく、特にフェニル基が好ましい。化合物（１２）の使用量は、化合物（１１）１モルに対し、１．０〜３．０モルが好ましく、特に１．３〜１．５モルが好ましい。
本反応は、第三級アミンの存在下、行うことが好ましい。第三級アミンとしては、トリアルキルアミン、特にトリエチルアミンが好ましい。
第三級アミンの使用量は、化合物（１２）１モルに対し、１．０〜２．０モルが好ましく、特に １．３〜１．５モルが好ましい。
ここで、用いる溶媒としては、トルエン、アセトニトリル等が挙げられる。また、この反応の反応温度は、室温〜８０℃が好ましく、特に５０〜７０℃が好ましい。
【００４１】
誘導体（１４）及び誘導体（１５）の製造
誘導体（１４）及び誘導体（１５）は、化合物（１３）をアセトニトリル溶媒中、ルテニウム触媒の存在下、酸化し得られる。
【００４２】
【化１３】
【００４３】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ1及びＸ2は前記と同じものを示す。]
ここで、酸化剤としては、過ヨウ素酸ナトリウム、次亜塩素酸ナトリウム、オキソン（登録商標）が好ましいものとして挙げられる。ルテニウム触媒としては、ＲｕＣｌ3、ＲｕＯ2 が好ましい。酸化剤の使用量は、化合物（１１）１モルに対し、１．０〜３．０モルが好ましく、特に１．５〜２．０モルが好ましい。また、ルテニウム触媒の使用量は、化合物（１１）に対し、１．０〜７．０％モルが好ましく、特に３．０〜４．０％モルが好ましい。
また、この反応の反応温度は、−２０〜３０℃が好ましく、特に−１０〜５℃が好ましい。
【００４４】
誘導体（１５）の製造
上記の如くして得られた化合物（１４）と（１５）の混合物を更に酸化し、混合物中の化合物（１４）を誘導体（１５）とする。
【００４５】
【化１４】
【００４６】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ1及びＸ2は前記と同じものを示す。]
ここで用いる酸化剤としては、過ヨウ素酸ナトリウムが好ましいものとして挙げられる。酸化剤の使用量は、該混合物１モルに対し、１．０〜３．０モルが好ましく、特に１．５〜２．０モルが好ましい。
ここで、用いる溶媒としては、アセトニトリル、メタノール、ＴＨＦ、水またはそれらの混合物が挙げられる。また、この反応の反応温度は、０〜５０℃が好ましく、特に１０〜３０℃が好ましい。
【００４７】
誘導体（２１）の製造
誘導体（２１）は、化合物（１５）に化合物（２０）を反応せしめることで製造される。
【００４８】
【化１５】
【００４９】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ1及びＸ2は前記と同じものを示す。]
化合物（２０）は、化合物（１５）1モルに対して、１．０〜３．０モル使用することが好ましく、特に１．０〜１．２モル使用することが好ましい。本反応は、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド及び酢酸の存在下行うことが好ましい。
また、ここで、用いる溶媒としては、酢酸エチル、ＴＨＦ等が挙げられる。また、この反応の反応温度は、−１０〜３０℃が好ましく、特に−５〜１５℃が好ましい。
【００５０】
本反応で用いられる化合物（２０）は、例えば、次の反応式に従って製造することができる。
【００５１】
【化１６】
【００５２】
すなわち、1-ベンジルピペリジン-4-オン（１６）と2-フェニルアセタミド（１７）の溶液とを塩酸存在下反応させ、化合物（１８）を得、該化合物（１８）にポリリン酸を反応せしめ、化合物（１９）とし、該化合物（１９）に触媒下、水素を反応せしめれば、化合物（２０）を得ることができる。
より詳細には、次の様にして、化合物（２０）を得ることができる。
【００５３】
１）化合物（１６）＋化合物（１７）→化合物（1８）
【００５４】
【化１７】
【００５５】
1-ベンジルピペリジン-4-オン(１６)と2-フェニルアセタミド(１７)の量比は、等モルが好ましい。溶媒としては、トルエンとN-メチルピロリドンの混合液が好ましい。化合物（１６）と（１７）の混合溶液に濃塩酸を滴下し、その後、生成する水を分離しながら昇温し、途中トルエンを適宜追加しながら110〜120℃にて４〜８時間攪拌する。反応液を室温に冷却し、イソプロパノールを加え析出晶をろ取、乾燥すれば化合物 (１８)を得ることができる。このように化合物（１８）は、反応液をそのまま次の反応に用いるのではなく、単離することで化合物（２０）の収率を上げることができる。
【００５６】
2)化合物(１８)→化合物（１９）
【００５７】
【化１８】
【００５８】
７０〜１００℃に加熱したポリリン酸に化合物 (１８)をゆっくり加え、１００〜１４０℃で８〜１５時間加熱する。ポリリン酸の使用量は、化合物 (１８)１モルに対して８．０〜１５．０倍モルが好ましい。
【００５９】
3)化合物(１９)→化合物（２０）
【００６０】
【化１９】
【００６１】
オートクレーブ中、化合物 (１９)をイソプロパノール等の溶媒に懸濁させ、触媒、好ましくは6％パラジウムカーボン触媒を加え水素圧0．5Mpa下、80〜100℃にて加熱攪拌することにより、化合物（２０）を得ることができる。
【００６２】
誘導体（２１）の塩
誘導体（２１）を酢酸エチル等の溶媒に溶解したものを、ヒベンズ酸をエタノールに溶解した溶液に滴下し、攪拌後ろ取し乾燥すれば誘導体（２１）のヒベンズ酸塩が得られる。
該ヒベンズ酸塩を酢酸エチル等の溶媒に溶解し攪拌下、アルカリを用いて誘導体（２１）とし、減圧にて溶媒を留去後、得られた残査のエタノール溶液とＬ−酒石酸のエタノール溶液を混合し、析出結晶をろ取、乾燥すれば、誘導体（２１）の１/2 L-酒石酸塩が安定な結晶として得られる。
【実施例】
【００６３】
以下、実施例により本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００６４】
参考例
下記反応式に従い、誘導体（７'）を製造した。
【００６５】
【化２０】
【００６６】
［化合物(1')の製造］
1-(3，4-ジクロロフェニル)-エタノン(A')100kgをメタノール200kgに溶解し、臭素85kgを滴下、その後25〜50℃で4時間攪拌した。減圧下、反応液を濃縮し、残査に酢酸エチルと硫酸ナトリウム水を加え抽出、有機層を水洗後、再び減圧下有機層を濃縮し得られた残査にヘキサンを加え結晶化させた。結晶を濾取、乾燥し2-ブロモ-1-(3，4-ジクロロフェニル)エタノン(1')105．6kg（74．5％）を得た。
【００６７】
化合物（１'）
1H NMR (400MHz CDCl3):δ 4.38 (s,2H)，7.59(d, J=8.5Hz,1H),7.81(dd, J=2.0,8.5Hz,1H),8.07(d, J=2.0Hz,1H)
【００６８】
[化合物（２'）、（３'）の製造]
2-ブロモ-1-(3，4-ジクロロフェニル)エタノン(1')65．0kgをTHF180kgに溶解し、アリルマグネシウムブロマイドTHF溶液（化合物（１'）の等倍モル量）を−40℃以下で滴下し、そのまま3時間攪拌した。反応液に水と濃塩酸を加え15分攪拌後静置し、有機層をとり（1-ブロモ-2-(3，4-ジクロロフェニル)ペント-4-エン-2-オール(2')と2-アリル-2-(3，4-ジクロロフェニル)オキシラン(3')の混合物を得、そのまま次の工程に用いた。
【００６９】
化合物（２'）
1H NMR (400MHz, CDCl3):δ 2,59 (s,1H)，2.69 (d, J=7.0Hz, 2H),3.71(s, 2H),5.10〜5.17(m, 2H), 5.53〜5.64(m, 1H), 7.23 (dd, J=2.5, 8.5Hz, 1H), 7.44(d, J=8.5Hz,1H), 7.55(d, J=2.5Hz, 1H)
【００７０】
化合物（３'）
1H NMR (400MHz, CDCl3):δ 2.59 (dd, J=7.0, 15.0 Hz, 1H)，2.71 (d, J=5.5 Hz, 1H), 2.87 (ddt, J=6.5, 15.0, 1.0 Hz, 1H), 3.01 (d, J=5.5 Hz, 1H), 5.09〜5.17(m, 2H), 5.68〜5.80(m, 1H), 7.21 (dd, J=2.0, 8.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.5 Hz,1H), 7.46 (d, J=2.0 Hz, 1H)
【００７１】
[化合物（４'）の製造]
実施例２で得られた有機層（1-ブロモ-2-(3，4-ジクロロフェニル)ペント-4-エン-2-オール(2)と2-アリル-2-(3，4-ジクロロフェニル)オキシラン(3')の混合物にメタノール77．0ｋｇと40％モノメチルアミン水溶液を190kgを加え約50℃で2時間加熱攪拌した。減圧にて濃縮後、反応液にトルエン100kgを加え、濃塩酸にて約pH１とし結晶を析出させ、濾取乾燥し、2-(3，4-ジクロロフェニル)-1-(メチルアミノ)ペント-4-エン-2-オール 塩酸塩（4'）を69．2kg（96．1％）得た。
【００７２】
化合物（４'）
1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 2.47(t, J=4.5 Hz, 3H)，2.62 (d, J=7.0Hz, 2H),3.21〜3.30 (m, 1H), 3.33〜3.45 (m, 1H), 4.94〜5.02 (m, 2H), 5.53〜5.65 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 7.46 (dd, J=2.0, 8.5Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.5Hz,1H), 7.71 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.19 (brs, 1H), 8.68 (brs, 1H)
【００７３】
[化合物（５'）の製造]
トリフェニルホスフィン132kgとアセトニトリル200kgを混合し、攪拌しながら室温以下にて臭素81kgを滴下、約50℃にて15分攪拌した。反応液を減圧下にて濃縮した後、酢酸エチルを300ｋｇ加えトリフェニルホシフィンジブロマイド−酢酸エチル溶液とした後、2-(3，4-ジクロロフェニル)-1-(メチルアミノ)ペント-4-エン-2-オール 塩酸塩(4')を100kgとトリエチルアミン154ｋｇを加え35〜50℃で1時間加熱攪拌した。室温にて反応液に水を加え15分攪拌後静置し有機層を取り、水層を酢酸エチルで抽出し有機層と合わせた後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を減圧にて濃縮し、残査にヘキサンを加え析出する固形物を濾別した。ヘキサン溶液を濃縮し2-アリル-2-(3，4-ジクロロフェニル)-1-メチルアジリジン(5')71．2kg（純度92．3％、収率87．3％）を油状物として得た。なお、これをそのまま次の工程に用いた。
【００７４】
化合物（５'）
1H NMR (400MHz, CDCl3):δ 1.49 (s, 0.35H), 1.60 (s, 0.65H), 1.95 (s, 0.35H), 2.05 (s, 1.95H), 2.06 (s, 0.65H), 2.17 (dd, J=7.0, 14.0 Hz, 0.65H), 2.53 (dd, J=6.5, 16.0 Hz, 0.35H), 2.62 (s, 1.05H), 2.73 (dd, J=7.0, 14.0 Hz, 0.65H), 2.84 (dd, J=6.5, 16.0 Hz, 0.35H), 4.92〜5.05 (m, 2H), 5.59〜5.74 (m, 1H), 7.16 (dd, J=2.0, 8.5 Hz, 0.65H), 7.20 (dd, J=2.0, 8.5 Hz, 0.35H), 7.34 (d, J=8.5 Hz, 0.35H), 7.39 (d, J=2.0 Hz, 0.65H), 7.42 (d, J=8.5 Hz, 0.65H), 7.46 (d, J=2.0 Hz, 0.35H)
【００７５】
[化合物（６'）の製造]
N-メチルピロリドン280kgにメタンスルホン酸140kgと40％モノメチルアミン−メタノール溶液230kgを加え、攪拌下先に得られた粗アジリジン化合物(5')を加え、100〜115℃で加熱攪拌した。冷却後、反応液にトルエンと水を加え25％水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とした後抽出した。有機層を取り飽和食塩水で洗浄後、有機層を減圧にて濃縮し、2-(3，4-ジクロロフェニル)-N1，N2-ジメチルペント-4-エン-1，2-ジアミン（ラセミ体）（６'）として残査を得た。
【００７６】
化合物（６'）
1H NMR (400MHz, CDCl3):δ 1.38 (brs, 2H)，2.19 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.45 〜2.62 (m, 2H), 2,72 (d, J=12.0 Hz, 1H), 2.81 (d, J=12.0 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=2.0, 8.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J=2.0Hz, 1H)
【００７７】
光学分割
得られた残査にイソプロパノール840ｋｇを加え、約45℃で(＋)−ジトルオイル酒石酸115kgを加え1時間攪拌し析出した結晶をろ取し、(s)-2-(3，4-ジクロロフェニル)-N1，N2-ジメチルペント-4-エン-1，2-ジアミン(＋)−ジトルオイル酒石酸塩・１型結晶156．2kg（純度93．4％）を得た。
【００７８】
1型結晶
1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 2.02 (s, 3H), 2.35 (s, 6H), 2.43〜2.56 (m, 5H), 3.19 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.33 (d, J=13.0 Hz, 1H), 4.94〜5.01 (m, 2H), 5.36〜5.48 (m, 1H), 5.60 (s, 2H), 7.28 (d, J=2.0 Hz, 4H), 7.35 (dd, J=2.0, 8.5 Hz, 1H), 7.61〜7.65 (m, 2H), 7.80 (d, J=8.0Hz, 4H)
【００７９】
得られた結晶を45〜55℃に加熱した酢酸エチル550kgに加え、50〜55℃にて2時間攪拌し、室温に冷却した後ろ取、乾燥し、(s)-2-(3，4-ジクロロフェニル)-N1，N2-ジメチルペント-4-エン-1，2-ジアミン(＋)−ジトルオイル酒石酸塩2型結晶（７'）53．1kg（34．1％）を得た。
2型結晶
【００８０】
1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 2.02 (s, 3H), 2.35 (s, 6H), 2.43〜2.56 (m, 5H), 3.19 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.33 (d, J=13.0 Hz, 1H), 4.94〜5.01 (m, 2H), 5.36〜5.48 (m, 1H), 5.60 (s, 2H), 7.28 (d, J=8.0 Hz, 4H), 7.35 (dd, J=2.0, 8.5 Hz, 1H), 7.61〜7.65 (m, 2H), 7.80 (d, J=8.0Hz, 4H)
【００８１】
実施例
以下、次の反応式に従って化合物（２１'）の塩を製造した。
【００８２】
【化２１】
【００８３】
化合物（１１'）の製造
10％炭酸カリウム水溶液100kgを攪拌しながらトルエン200L、次いで(s)-2-(3，4-ジクロロフェニル)-N1，N2-ジメチルペント-4-エン-1，2-ジアミン(＋)−ジトルオイル酒石酸塩2型結晶（７'）160ｋｇを室温にて加え溶解させ、トルエン層を取り、(s)-2-(3，4-ジクロロフェニル)-N1，N2-ジメチルペント-4-エン-1，2-ジアミン(＋)−ジトルオイル（８'）トルエン溶液とした。12．5％水酸化ナトリウム水溶液116ｋｇを加え攪拌しながら、トルエン73Ｌに塩化チオニル18．8ｋｇ、ＤＭＦ1．15ｋｇを加え3，3，3-トリフルオロプロピオン酸（９'）22．3ｋｇを40℃以下にて滴下、その後65℃で7時間加熱し3，3，3-トリフルオロプロピオン酸クロライド（１０'）とした反応液を、(s)-2-(3，4-ジクロロフェニル)-N1，N2-ジメチルペント-4-エン-1，2-ジアミン(＋)−ジトルオイル（８'）トルエン溶液に10℃以下で滴下し、その後15分攪拌した。有機層を取り水洗後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧にて濃縮して(S)-N-(2-(3，4-ジクロロフェニル)-2-(メチルアミノ)ペント-4-エンイル)-3，3，3-トリフルオロ-N-メチルプロパンアミド(１１)46．5ｋｇ（100％）を油状物として得た。
【００８４】
化合物(１１')
1H NMR (400MHz, CDCl3):δ 2.21 (s, 2.55H), 2.26 (s, 0.45H), 2.56 (s, 2.55H), 2.61〜2.69 (m, 2H), 2.72 (s, 0.45H), 2.74〜3.17 (m, 2H), 3.22 (d, J=14.0 Hz, 0.15H), 3.49 (d, J=14.0 Hz, 0.85H), 3.64 (d, J=14.0 Hz, 0.15H), 3.76 (d, J=14.0 Hz, 0.85H), 5.18〜5.33 (m, 2H), 5.78〜5.90 (m, 1H), 7.20〜7.24 (m, 0.15H), 7.34 (dd, J=2.0, 8.5 Hz, 0.85H), 7.42 (d, J=8.5 Hz, 0.85H), 7.45〜7.50 (m, 0.3H), 7.63 (d, J=2.0 Hz, 0.85H)
【００８５】
化合物（１３'）の製造
(S)-N-(2-(3，4-ジクロロフェニル)-2-(メチルアミノ)ペント-4-エンイル)-3，3，3-トリフルオロ-N-メチルプロパンアミド(１１')46．5kgをトルエン120Lに溶解し、トリエチルアミン17．6kgとベンゾイルクロライド（１２'）22．2kgを60℃で加え、そのまま7時間攪拌した。反応液にメタノールを加えて反応を停止させ、反応液を1N塩酸水溶液にて洗浄後、さらに水で洗浄した。飽和食塩水で洗浄後、有機層を減圧にて濃縮し(S)-N-(2-(3，4-ジクロロフェニル)-1-(3，3，3-トリフルオロ-N-メチルプロパンアミド)ペント-4-エン-2-イル)-N-メチルベンズアミド(１３')58．8kg（99．5％）を油状物として得た。
【００８６】
化合物(１３')
1H NMR (400MHz, CDCl3):δ 2.77〜2.84 (m, 1H), 2.92 (s, 2.76H), 2.97 (s, 0.24H), 3.03 (s, 3H), 3.10〜3.31 (m, 3H), 4.18 (d, J=13.5 Hz, 0.08H), 4.25 (d, J=13.5 Hz, 0.92H), 4.59〜4.68 (m, 1H), 5.03〜5.12 (m, 1.84H), 5.21〜5.30 (m, 0.16H), 5.53〜5.63 (m, 0.08H), 5.75〜5.88 (m, 0.92H), 7.19 (dd, J=2.5, 8.5 Hz, 1H), 7.37〜7.44 (m, 7H)
【００８７】
化合物（１４'）及び（１５'）の製造
(S)-N-(2-(3，4-ジクロロフェニル)-1-(3，3，3-トリフルオロ-N-メチルプロパンアミド)ペント-4-エン-2-イル)-N-メチルベンズアミド(１３')58．8kgをアセトニトリル200Lに溶解したものと、過ヨウ素酸ナトリウム45．2kgを水520Lで水溶液としたものにアセトニトリル730Lを加えたものとを混合し、RuCl3水和物983gをアセトニトリル165Lで溶解した溶液に5℃以下で滴下した。その後、1時間攪拌した後イソプロパノール120Lを加え15分攪拌し、反応液にトルエン526Lを加えて抽出、有機層を取った。有機層を5％食塩水で洗浄後、1％チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、更に10％食塩水で洗浄した後、有機層を減圧にて濃縮しN-(2-(3，4-ジクロロフェニル)-4，5-ジヒドロキシ-1-(3，3，3-トリフルオロ-N-メチルプロパンアミド)ペンタン-2-イル)-N-メチルベンズアミド(１４')と(S)-N-(2-(3，4-ジクロロフェニル)-4-オキソ-1-(3，3，3-トリフルオロ-N-メチルプロパンアミド)ブタン-2-イル)-N-メチルベンズアミド(１５')の混合物が酸化体純度*86.5％油状物残査として得られた。得られた残査を精製することなくそのまま次の反応に用いた。
【００８８】
＊酸化体純度：HMPAによるエキソオレフィンのルテニウム酸化により生成するカルボン酸体＋ケトアルコール体＋ジオール体(１４')＋アルデヒド体(１５') のピーク面積合計中のジオール体(１４')＋アルデヒド体(１５')のピーク面積合計の百分率）
化合物(１４')
1H NMR (400MHz, CDCl3):δ 1.99 (d, J=14.5 Hz, 0.5H), 2.11 (dd, J=10.5, 14.5 Hz, 0.5H), 2.16〜2.22 (m, 0.5H), 2.30〜2.42 (m, 2H), 2.82 (d, J=14.5 Hz, 0.5H), 3.00〜3.43 (m, 8.5H), 3.45〜3.53 (m, 0.5H), 3.63〜3.71 (m, 0.5H), 3.76〜3.87 (m, 0.5H), 4.40〜5.08 (m, 2H), 5.26 (d, J=3.0Hz, 0.5H), 7.22〜7.30 (m, 1H), 7.36〜7.52 (m, 7H)
【００８９】
化合物(１５')
1H NMR (400MHz CDCl3):δ 2.73 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 3.15〜3.33 (m, 3H), 3.68 (d, J=17.0 Hz, 1H), 4.02 (d, J=13.5 Hz, 1H), 4.99 (d, J=13.5 Hz, 1H), 7.24〜7.28 (m, 1H), 7.37〜7.49 (m, 7H), 9.76 (t, J=1.5 Hz, 1H)
【００９０】
化合物（１５'）の製造
先に得られたN-(2-(3，4-ジクロロフェニル)-4，5-ジヒドロキシ-1-(3，3，3-トリフルオロ-N-メチルプロパンアミド)ペンタン-2-イル)-N-メチルベンズアミド(１４')と(S)-N-(2-(3，4-ジクロロフェニル)-4-オキソ-1-(3，3，3-トリフルオロ-N-メチルプロパンアミド)ブタン-2-イル)-N-メチルベンズアミド(１５')の混合物残査をアセトニトリル200Lに溶解し、攪拌下室温にて過よう素酸ナトリウム51．6kgを水400Lに溶解した水溶液を室温にて分割添加した。添加終了後、トルエン340Lを加え反応液を抽出、有機層を水洗後、5％チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。再び水洗後、有機層を減圧にて濃縮して(S)-N-(2-(3，4-ジクロロフェニル)-4-オキソ-1-(3，3，3-トリフルオロ-N-メチルプロパンアミド)ブタン-2-イル)-N-メチルベンズアミド(１５')を酸化体純度84.4％の油状物残査として得た。得られた残査を精製することなくそのまま次の反応に用いた。
【００９１】
化合物(１５')
1H NMR (400MHz CDCl3):δ 2.73 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 3.15〜3.33 (m, 3H), 3.68 (d, J=17.0 Hz, 1H), 4.02 (d, J=13.5 Hz, 1H), 4.99 (d, J=13.5 Hz, 1H), 7.24〜7.28 (m, 1H), 7.37〜7.49 (m, 7H), 9.76 (t, J=1.5 Hz, 1H)
【００９２】
化合物（２１'）の製造
先に得られた(S)-N-(2-(3，4-ジクロロフェニル)-4-オキソ-1-(3，3，3-トリフルオロ-N-メチルプロパンアミド)ブタン-2-イル)-N-メチルベンズアミド(１５')残査を酢酸エチル200Lに溶解したものを、2H-スピロ[イソキノリン-1，4'-ピペリジン]-3(4H)-オン26．1kg、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド27kg、酢酸10，9kgをTHF140Lに溶解した溶液に10℃以下で滴下し、そのまま3時間攪拌した。10％食塩水130Lと混合し１時間攪拌後、有機層を取り1％酢酸飽和食塩水260ｋｇにて洗浄後、5％炭酸水素ナトリウム水溶液、5％食塩水にて洗浄した。得られた有機層を減圧にて濃縮して(S)-N-(2-(3，4-ジクロロフェニル)-4-(3-オキソ-3，4-ジヒドロ-2H−スピロ[イソキノリン-1，4‘-ピペリジン]-1’-イル)-1-(3，3，3-トリフルオロ-N-メチルプロパンアミド)ブタン-2-イル)-N-メチルベンズアミド(２１')を油状物83．2kg（100％）を得た。
【００９３】
化合物（２１'）
1H NMR (400MHz CDCl3):δ 1.69〜1.80 (m, 2H), 2.06〜2.34 (m, 6H), 2.42〜2.54 (m, 1H), 2.60〜2.71 (m, 1H), 2.77 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.87 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.02 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.18〜3.39 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 4.45〜4.60 (m, 2H), 6.31 (brs, 1H), 7.12〜7.16 (m, 1H), 7.20〜7.35 (m, 4H), 7.37〜7.48 (m, 7H)
【００９４】
化合物（２１'）の塩
先に得られた(S)-N-(2-(3，4-ジクロロフェニル)-4-(3-オキソ-3，4-ジヒドロ-2H-スピロ[イソキノリン-1，4‘-ピペリジン]-1’-イル)-1-(3，3，3-トリフルオロ-N-メチルプロパンアミド)ブタン-2-イル)-N-メチルベンズアミド(２１')を酢酸エチル280Lに溶解したものを、ヒベンズ酸30kgをエタノールに溶解した溶液に50℃以下で滴下し、1時間攪拌後ろ取し乾燥して（S）-N-(2-(3，4-ジクロロフェニル)-4-(3-オキソ-3，4-ジヒドロ-2H-スピロ[イソキノリン-1，4‘-ピペリジン]-1’-イル)-1-(3，3，3-トリフルオロ-N-メチルプロパンアミド)ブタン-2-イル)-N-メチルベンズアミド・ヒベンズ酸塩を66．7ｋｇ（(s)-2-(3，4-ジクロロフェニル)-N1，N2-ジメチルペント-4-エン-1，2-ジアミン(＋)−ジトルオイル酒石酸塩2型結晶（７'）より59．4％）で得た。
【００９５】
ヒベンズ酸塩
1H NMR (400MHz DMSO-d6):δ 1.61〜1.68 (m, 2H), 1.93〜2.02 (m, 2H), 2.13〜2.15 (m, 1H), 2.24〜2.34 (m, 2H), 2.52〜2.76 (m, 5H), 2.94 (s,3H), 3.08 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 3.70 (q, J=11.0 Hz, 2H), 4.29〜4.45 (m, 2H), 6.79 (q, J=9.0 Hz, 2H), 7.16〜7.36 (m, 5H), 7.43〜7.66 (m, 11H), 7.71 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.95 (dd, J=1.0, 7.5 Hz, 1H)
【００９６】
(S)-N-(2-(3，4-ジクロロフェニル)-4-(3-オキソ-3，4-ジヒドロ-2H-スピロ[イソキノリン-1，4‘-ピペリジン]-1’-イル)-1-(3，3，3-トリフルオロ-N-メチルプロパンアミド)ブタン-2-イル)-N-メチルベンズアミド・ヒベンズ酸塩66．2ｋｇを酢酸エチル200Ｌに溶解し攪拌下、炭酸カリウム29．5ｋｇを水溶液として滴下した。15分攪拌後有機層を取り、減圧にて溶媒を留去した。得られた（S）-N-(2-(3，4-ジクロロフェニル)-4-(3-オキソ-3，4-ジヒドロ-2H-スピロ[イソキノリン-1，4‘-ピペリジン]-1’-イル)-1-(3，3，3-トリフルオロ-N-メチルプロパンアミド)ブタン-2-イル)-N-メチルベンズアミド残査のエタノールの溶液とＬ−酒石酸5．3ｋｇのエタノール溶液を混合し、1時間攪拌した。析出結晶をろ取、乾燥後（S）-N-(2-(3，4-ジクロロフェニル)-4-(3-オキソ-3，4-ジヒドロ-2H-スピロ[イソキノリン-1，4‘-ピペリジン]-1’-イル)-1-(3，3，3-トリフルオロ-N-メチルプロパンアミド)ブタン-2-イル)-N-メチルベンズアミド・1/2 L-酒石酸塩45．8kg（84％）を得た。
【００９７】
1/2 L-酒石酸塩
1H NMR (400MHz DMSO-d6):δ 1.68〜1.71 (m, 2H), 1.98〜2.03 (m, 2H), 2.24〜2.37 (m, 3H), 2.52〜2.78 (m, 3H), 2.81〜2.84 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 3.71 (q, J=11.0 Hz, 2H), 4.12 (s, 1H), 4.28〜4.46 (m, 2H), 7.17〜7.29 (m, 3H), 7.31〜7.38 (m, 1H), 7.45〜7.49 (m, 6H), 7.56 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H)
【００９８】
化合物（２０）の製造
化合物（２１'）の原料の１つである化合物（２０）は、以下の反応式に従って製造した。
【００９９】
【化２２】
【０１００】
化合物（１８）の製造
トルエン250kgとN-メチルピロリドン30kgの混合液に1-ベンジルピペリジン-4-オン(１６)と2-フェニルアセタミド(１７)を加え、55℃に加熱し濃塩酸21kgを滴下した。その後、生成する水を分離しながら昇温し、途中トルエンを適宜追加しながら110〜120℃にて5時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、イソプロパノール25kgを加え析出晶をろ取、乾燥し、N-(1-ベンジル-1，2，3，6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-2-フェニルアセタミド(１８)を51．9kg（収率81．9％）を得た。
【０１０１】
化合物（１８）
1H NMR (400MHz CDCl3):δ2.17〜2.18 (m, 2H), 2.57 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.02 (dd, J=3.0, 6.0 Hz,2H), 3.55 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 6.05 (t, J=3.0 Hz, 1H), 6.30 (brs, 1H), 7.22〜7.37 (m, 10H)
【０１０２】
化合物（１９）の製造
85℃に加熱したポリリン酸230kgにN-(1-ベンジル-1，2，3，6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-2-フェニルアセタミド(１８)32．2kgをゆっくり加え、105〜120℃で10時間加熱した。90℃以下にて水500Lを加え、50％水酸化カリウムで中和し析出晶をろ過し粗結晶を得た。得られた粗結晶を酢酸エチルと炭酸ナトリウム水溶液で抽出し、得られた有機層を水洗した。有機層を減圧下濃縮し、イソプロパノールを加え析出晶をろ取し、乾燥して1‘-ベンジル-2H-スピロ[イソキノリン-1，4’-ピペリジン]-3-(4H)-オン(１９)19．6kg（収率68．2％）を得た。
【０１０３】
化合物（１９）
1H NMR (400MHz CDCl3):δ1.63〜1.80 (m, 2H), 2.21〜2.33 (m, 4H), 2.91〜2.94 (m, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 6.36 (brs, 1H), 7.15 (dd, J=1.0, 7.0 Hz, 1H), 7.24〜7.40 (m, 8H)
【０１０４】
化合物(２０)の製造
オートクレーブ中、1‘-ベンジル-2H-スピロ[イソキノリン-1，4’-ピペリジン]-3-(4H)-オン(１９)53．5kgをイソプロパノール550kgに懸濁させ、6％パラジウムカーボン触媒5．0kgを加え水素圧0．5Mpa下80〜100℃にて加熱攪拌した。熱時触媒をろ去し、得られたろ液を減圧下濃縮、途中結晶が析出した時点で濃縮を止め、冷却した。析出晶をろ取、乾燥して2H-スピロ[イソキノリン-1，4‘-ピペリジン]-3(4H)-オン（２０）32．8kg（収率87．6％）を得た。
【０１０５】
化合物（２０）
1H NMR (400MHz CDCl3):δ1.77〜1.81 (m, 2H), 2.08〜2.16(m、2H), 2.95〜3.01 (m, 2H), 3.08〜3.12 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 6.37 (brs, 1H), 7.16〜7.17 (m, 1H), 7.25〜7.32 (m, 2H), 7.37〜7.40 (m, 1H)
【産業上の利用可能性】
【０１０６】
本発明によれば、タキキニン拮抗作用（特に、サブスタンスＰ拮抗作用、ニューロキニンＡ及びＢに対する拮抗作用）を有するベンジルアミン誘導体を有利に製造することができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１５）で表される化合物に化合物（２０）を反応せしめることを特徴とする一般式（２１）で表されるベンジルアミン誘導体又はその塩の製造方法。
【化１】
［式中、Ｒ1及びＲ2は、アルキル基を示し、Ｒ3は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を示し、Ｒ4は、炭素数７〜１６のアラルキル基、低級アルキル基、炭素数６〜１４のアリール基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、又はフェニル基もしくは低級アルキル基が置換していてもよいアミノ基を示し、Ｘ1及びＸ2は、水素原子又はハロゲン原子を示す。]
【請求項２】
下記一般式（１４）及び（１５）で表される化合物の混合物を酸化し、誘導体（１５）とし、次いで該化合物（１５）に化合物（２０）を反応せしめることを特徴とする一般式（２１）で表されるベンジルアミン誘導体又はその塩の製造方法。
【化２】
［式中、Ｒ1及びＲ2は、アルキル基を示し、Ｒ3は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を示し、Ｒ4は、炭素数７〜１６のアラルキル基、低級アルキル基、炭素数６〜１４のアリール基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、又はフェニル基もしくは低級アルキル基が置換していてもよいアミノ基を示し、Ｘ1及びＸ2は、水素原子又はハロゲン原子を示す。]
【請求項３】
下記一般式（１３）で表される化合物をアセトニトリル溶媒中、ルテニウム触媒の存在下、酸化し、誘導体（１４）と（１５）の混合物を得、得られた混合物を更に酸化し、誘導体（１５）とし、該化合物（１５）に化合物（２０）を反応せしめることを特徴とする一般式（２１）で表されるベンジルアミン誘導体又はその塩の製造方法。
【化３】
［式中、Ｒ1及びＲ2は、アルキル基を示し、Ｒ3は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を示し、Ｒ4は、炭素数７〜１６のアラルキル基、低級アルキル基、炭素数６〜１４のアリール基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、又はフェニル基もしくは低級アルキル基が置換していてもよいアミノ基を示し、Ｘ1及びＸ2は、水素原子又はハロゲン原子を示す。]
【請求項４】
下記一般式（１１）で表される化合物に化合物（１２）を反応せしめて誘導体（１３）とし、該化合物（１３）をアセトニトリル溶媒中、ルテニウム触媒の存在下、酸化し、誘導体（１４）と（１５）の混合物を得、得られた混合物を更に酸化し、誘導体（１５）とし、該化合物（１５）に化合物（２０）を反応せしめることを特徴とする一般式（２１）で表されるベンジルアミン誘導体又はその塩の製造方法。
【化４】
［式中、Ｒ1及びＲ2は、アルキル基を示し、Ｒ3は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を示し、Ｒ4は、炭素数７〜１６のアラルキル基、低級アルキル基、炭素数６〜１４のアリール基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、又はフェニル基もしくは低級アルキル基が置換していてもよいアミノ基を示し、Ｘ1及びＸ2は、水素原子又はハロゲン原子を示す。]
【請求項５】
下記一般式（８）で表されるエチレンジアミン誘導体に酸ハライド（１０）を反応せしめて、誘導体（１１）とし、該化合物（１１）に化合物（１２）を反応せしめて誘導体（１３）とし、該化合物（１３）をアセトニトリル溶媒中、ルテニウム触媒の存在下、酸化し、誘導体（１４）と（１５）の混合物を得、得られた混合物を更に酸化し、誘導体（１５）とし、該化合物（１５）に化合物（２０）を反応せしめることを特徴とする一般式（２１）で表されるベンジルアミン誘導体又はその塩の製造方法。
【化５】
［式中、Ｒ1及びＲ2は、アルキル基を示し、Ｒ3は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を示し、Ｒ4は、炭素数７〜１６のアラルキル基、低級アルキル基、炭素数６〜１４のアリール基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、又はフェニル基もしくは低級アルキル基が置換していてもよいアミノ基を示し、Ｘ1及びＸ2は、水素原子又はハロゲン原子を示し、Ｘ3は、ハロゲン原子を示す。]
【請求項６】
下記一般式（１４）及び（１５）で表される化合物の混合物を酸化することを特徴とする一般式（１５）で表されるベンジルアミン誘導体の製造方法。
【化６】
［式中、Ｒ1及びＲ2は、アルキル基を示し、Ｒ3は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を示し、Ｒ4は、炭素数７〜１６のアラルキル基、低級アルキル基、炭素数６〜１４のアリール基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、又はフェニル基もしくは低級アルキル基が置換していてもよいアミノ基を示し、Ｘ1及びＸ2は、水素原子又はハロゲン原子を示す。]
【請求項７】
下記一般式（１３）で表される化合物をアセトニトリル溶媒中、ルテニウム触媒の存在下、酸化することを特徴とする、一般式（１４）及び（１５）で表されるベンジルアミン誘導体の製造方法。
【化７】
［式中、Ｒ1及びＲ2は、アルキル基を示し、Ｒ3は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を示し、Ｒ4は、炭素数７〜１６のアラルキル基、低級アルキル基、炭素数６〜１４のアリール基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、又はフェニル基もしくは低級アルキル基が置換していてもよいアミノ基を示し、Ｘ1及びＸ2は、水素原子又はハロゲン原子を示す。]
【請求項８】
下記一般式（１１）で表される化合物に化合物（１２）を反応せしめることを特徴とする一般式（１３）で表されるベンジルアミン誘導体の製造方法。
【化８】
［式中、Ｒ1及びＲ2は、アルキル基を示し、Ｒ3は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を示し、Ｒ4は、炭素数７〜１６のアラルキル基、低級アルキル基、炭素数６〜１４のアリール基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、又はフェニル基もしくは低級アルキル基が置換していてもよいアミノ基を示し、Ｘ1及びＸ2は、水素原子又はハロゲン原子を示す。]
【請求項９】
下記一般式（８）で表されるエチレンジアミン誘導体に酸ハライド（１０）を反応せしめることを特徴とする一般式（１１）で表されるベンジルアミン誘導体の製造方法。
【化９】
［式中、Ｒ1及びＲ2は、アルキル基を示し、Ｒ3は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を示し、Ｘ1及びＸ2は、水素原子又はハロゲン原子を示し、Ｘ3は、ハロゲン原子を示す。]
【請求項１０】
次の一般式（８）で表されるエチレンジアミン化合物。
【化１０】
［式中、Ｒ1及びＲ2は、アルキル基を示しＸ1及びＸ2は、水素原子又はハロゲン原子を示す。]
【請求項１１】
次の一般式（１１）で表されるベンジルアミン化合物。
【化１１】
［式中、Ｒ1及びＲ2は、アルキル基を示し、Ｒ3は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を示し、Ｘ1及びＸ2は、水素原子又はハロゲン原子を示す。]
【請求項１２】
次の一般式（１３）で表されるベンジルアミン化合物。
【化１２】
［式中、Ｒ1及びＲ2は、アルキル基を示し、Ｒ3は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を示し、Ｒ4は、炭素数７〜１６のアラルキル基、低級アルキル基、炭素数６〜１４のアリール基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、又はフェニル基もしくは低級アルキル基が置換していてもよいアミノ基を示し、Ｘ1及びＸ2は、水素原子又はハロゲン原子を示す。]
【請求項１３】
次の一般式（１４）で表されるベンジルアミン化合物。
【化１３】
［式中、Ｒ1及びＲ2は、アルキル基を示し、Ｒ3は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を示し、Ｒ4は、炭素数７〜１６のアラルキル基、低級アルキル基、炭素数６〜１４のアリール基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、又はフェニル基もしくは低級アルキル基が置換していてもよいアミノ基を示し、Ｘ1及びＸ2は、水素原子又はハロゲン原子を示す。]
【請求項１４】
次の一般式（１５）で表されるベンジルアミン化合物。
【化１４】
［式中、Ｒ1及びＲ2は、アルキル基を示し、Ｒ3は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を示し、Ｒ4は、炭素数７〜１６のアラルキル基、低級アルキル基、炭素数６〜１４のアリール基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、又はフェニル基もしくは低級アルキル基が置換していてもよいアミノ基を示し、Ｘ1及びＸ2は、水素原子又はハロゲン原子を示す。]
【請求項１５】
次の一般式（２１）で表されるベンジルアミン化合物のヒベンズ酸塩又は光学活性な酒石酸塩。
【化１５】
［式中、Ｒ1及びＲ2は、アルキル基を示し、Ｒ3は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を示し、Ｒ4は、炭素数７〜１６のアラルキル基、低級アルキル基、炭素数６〜１４のアリール基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、又はフェニル基もしくは低級アルキル基が置換していてもよいアミノ基を示し、Ｘ1及びＸ2は、水素原子又はハロゲン原子を示す。]
【請求項１６】
下記化合物（１９）に触媒下、水素を反応せしめることを特徴とする化合物（２０）の製造方法。
【化１６】
【請求項１７】
下記化合物（１８）にポリリン酸を反応せしめ、化合物（１９）とし、該化合物（１９）に触媒下、水素を反応せしめることを特徴とする化合物（２０）の製造方法。
【化１７】
【請求項１８】
下記1-ベンジルピペリジン-4-オン(１６)と2-フェニルアセタミド(１７)の溶液に塩酸存在下、化合物（１８）を得、該化合物（１８）にポリリン酸を反応せしめ、化合物（１９）とし、該化合物（１９）に触媒下、水素を反応せしめることを特徴とする化合物（２０）の製造方法。
【化１８】
【請求項１９】
下記化合物（１８）にポリリン酸を反応せしめることを特徴とする化合物（１９）の製造方法。
【化１９】
【請求項２０】
下記1-ベンジルピペリジン-4-オン(１６)と2-フェニルアセタミド(１７)の溶液とを塩酸の存在下反応させることを特徴とする化合物（１８）の製造方法。
【化２０】
【請求項２１】
下記式で表される化合物（１８）。
【化２１】
【請求項１】
下記一般式（１５）で表される化合物に化合物（２０）を反応せしめることを特徴とする一般式（２１）で表されるベンジルアミン誘導体又はその塩の製造方法。
【化１】
［式中、Ｒ1及びＲ2は、アルキル基を示し、Ｒ3は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を示し、Ｒ4は、炭素数７〜１６のアラルキル基、低級アルキル基、炭素数６〜１４のアリール基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、又はフェニル基もしくは低級アルキル基が置換していてもよいアミノ基を示し、Ｘ1及びＸ2は、水素原子又はハロゲン原子を示す。]
【請求項２】
下記一般式（１４）及び（１５）で表される化合物の混合物を酸化し、誘導体（１５）とし、次いで該化合物（１５）に化合物（２０）を反応せしめることを特徴とする一般式（２１）で表されるベンジルアミン誘導体又はその塩の製造方法。
【化２】
［式中、Ｒ1及びＲ2は、アルキル基を示し、Ｒ3は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を示し、Ｒ4は、炭素数７〜１６のアラルキル基、低級アルキル基、炭素数６〜１４のアリール基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、又はフェニル基もしくは低級アルキル基が置換していてもよいアミノ基を示し、Ｘ1及びＸ2は、水素原子又はハロゲン原子を示す。]
【請求項３】
下記一般式（１３）で表される化合物をアセトニトリル溶媒中、ルテニウム触媒の存在下、酸化し、誘導体（１４）と（１５）の混合物を得、得られた混合物を更に酸化し、誘導体（１５）とし、該化合物（１５）に化合物（２０）を反応せしめることを特徴とする一般式（２１）で表されるベンジルアミン誘導体又はその塩の製造方法。
【化３】
［式中、Ｒ1及びＲ2は、アルキル基を示し、Ｒ3は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を示し、Ｒ4は、炭素数７〜１６のアラルキル基、低級アルキル基、炭素数６〜１４のアリール基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、又はフェニル基もしくは低級アルキル基が置換していてもよいアミノ基を示し、Ｘ1及びＸ2は、水素原子又はハロゲン原子を示す。]
【請求項４】
下記一般式（１１）で表される化合物に化合物（１２）を反応せしめて誘導体（１３）とし、該化合物（１３）をアセトニトリル溶媒中、ルテニウム触媒の存在下、酸化し、誘導体（１４）と（１５）の混合物を得、得られた混合物を更に酸化し、誘導体（１５）とし、該化合物（１５）に化合物（２０）を反応せしめることを特徴とする一般式（２１）で表されるベンジルアミン誘導体又はその塩の製造方法。
【化４】
［式中、Ｒ1及びＲ2は、アルキル基を示し、Ｒ3は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を示し、Ｒ4は、炭素数７〜１６のアラルキル基、低級アルキル基、炭素数６〜１４のアリール基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、又はフェニル基もしくは低級アルキル基が置換していてもよいアミノ基を示し、Ｘ1及びＸ2は、水素原子又はハロゲン原子を示す。]
【請求項５】
下記一般式（８）で表されるエチレンジアミン誘導体に酸ハライド（１０）を反応せしめて、誘導体（１１）とし、該化合物（１１）に化合物（１２）を反応せしめて誘導体（１３）とし、該化合物（１３）をアセトニトリル溶媒中、ルテニウム触媒の存在下、酸化し、誘導体（１４）と（１５）の混合物を得、得られた混合物を更に酸化し、誘導体（１５）とし、該化合物（１５）に化合物（２０）を反応せしめることを特徴とする一般式（２１）で表されるベンジルアミン誘導体又はその塩の製造方法。
【化５】
［式中、Ｒ1及びＲ2は、アルキル基を示し、Ｒ3は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を示し、Ｒ4は、炭素数７〜１６のアラルキル基、低級アルキル基、炭素数６〜１４のアリール基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、又はフェニル基もしくは低級アルキル基が置換していてもよいアミノ基を示し、Ｘ1及びＸ2は、水素原子又はハロゲン原子を示し、Ｘ3は、ハロゲン原子を示す。]
【請求項６】
下記一般式（１４）及び（１５）で表される化合物の混合物を酸化することを特徴とする一般式（１５）で表されるベンジルアミン誘導体の製造方法。
【化６】
［式中、Ｒ1及びＲ2は、アルキル基を示し、Ｒ3は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を示し、Ｒ4は、炭素数７〜１６のアラルキル基、低級アルキル基、炭素数６〜１４のアリール基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、又はフェニル基もしくは低級アルキル基が置換していてもよいアミノ基を示し、Ｘ1及びＸ2は、水素原子又はハロゲン原子を示す。]
【請求項７】
下記一般式（１３）で表される化合物をアセトニトリル溶媒中、ルテニウム触媒の存在下、酸化することを特徴とする、一般式（１４）及び（１５）で表されるベンジルアミン誘導体の製造方法。
【化７】
［式中、Ｒ1及びＲ2は、アルキル基を示し、Ｒ3は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を示し、Ｒ4は、炭素数７〜１６のアラルキル基、低級アルキル基、炭素数６〜１４のアリール基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、又はフェニル基もしくは低級アルキル基が置換していてもよいアミノ基を示し、Ｘ1及びＸ2は、水素原子又はハロゲン原子を示す。]
【請求項８】
下記一般式（１１）で表される化合物に化合物（１２）を反応せしめることを特徴とする一般式（１３）で表されるベンジルアミン誘導体の製造方法。
【化８】
［式中、Ｒ1及びＲ2は、アルキル基を示し、Ｒ3は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を示し、Ｒ4は、炭素数７〜１６のアラルキル基、低級アルキル基、炭素数６〜１４のアリール基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、又はフェニル基もしくは低級アルキル基が置換していてもよいアミノ基を示し、Ｘ1及びＸ2は、水素原子又はハロゲン原子を示す。]
【請求項９】
下記一般式（８）で表されるエチレンジアミン誘導体に酸ハライド（１０）を反応せしめることを特徴とする一般式（１１）で表されるベンジルアミン誘導体の製造方法。
【化９】
［式中、Ｒ1及びＲ2は、アルキル基を示し、Ｒ3は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を示し、Ｘ1及びＸ2は、水素原子又はハロゲン原子を示し、Ｘ3は、ハロゲン原子を示す。]
【請求項１０】
次の一般式（８）で表されるエチレンジアミン化合物。
【化１０】
［式中、Ｒ1及びＲ2は、アルキル基を示しＸ1及びＸ2は、水素原子又はハロゲン原子を示す。]
【請求項１１】
次の一般式（１１）で表されるベンジルアミン化合物。
【化１１】
［式中、Ｒ1及びＲ2は、アルキル基を示し、Ｒ3は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を示し、Ｘ1及びＸ2は、水素原子又はハロゲン原子を示す。]
【請求項１２】
次の一般式（１３）で表されるベンジルアミン化合物。
【化１２】
［式中、Ｒ1及びＲ2は、アルキル基を示し、Ｒ3は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を示し、Ｒ4は、炭素数７〜１６のアラルキル基、低級アルキル基、炭素数６〜１４のアリール基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、又はフェニル基もしくは低級アルキル基が置換していてもよいアミノ基を示し、Ｘ1及びＸ2は、水素原子又はハロゲン原子を示す。]
【請求項１３】
次の一般式（１４）で表されるベンジルアミン化合物。
【化１３】
［式中、Ｒ1及びＲ2は、アルキル基を示し、Ｒ3は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を示し、Ｒ4は、炭素数７〜１６のアラルキル基、低級アルキル基、炭素数６〜１４のアリール基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、又はフェニル基もしくは低級アルキル基が置換していてもよいアミノ基を示し、Ｘ1及びＸ2は、水素原子又はハロゲン原子を示す。]
【請求項１４】
次の一般式（１５）で表されるベンジルアミン化合物。
【化１４】
［式中、Ｒ1及びＲ2は、アルキル基を示し、Ｒ3は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を示し、Ｒ4は、炭素数７〜１６のアラルキル基、低級アルキル基、炭素数６〜１４のアリール基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、又はフェニル基もしくは低級アルキル基が置換していてもよいアミノ基を示し、Ｘ1及びＸ2は、水素原子又はハロゲン原子を示す。]
【請求項１５】
次の一般式（２１）で表されるベンジルアミン化合物のヒベンズ酸塩又は光学活性な酒石酸塩。
【化１５】
［式中、Ｒ1及びＲ2は、アルキル基を示し、Ｒ3は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を示し、Ｒ4は、炭素数７〜１６のアラルキル基、低級アルキル基、炭素数６〜１４のアリール基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、又はフェニル基もしくは低級アルキル基が置換していてもよいアミノ基を示し、Ｘ1及びＸ2は、水素原子又はハロゲン原子を示す。]
【請求項１６】
下記化合物（１９）に触媒下、水素を反応せしめることを特徴とする化合物（２０）の製造方法。
【化１６】
【請求項１７】
下記化合物（１８）にポリリン酸を反応せしめ、化合物（１９）とし、該化合物（１９）に触媒下、水素を反応せしめることを特徴とする化合物（２０）の製造方法。
【化１７】
【請求項１８】
下記1-ベンジルピペリジン-4-オン(１６)と2-フェニルアセタミド(１７)の溶液に塩酸存在下、化合物（１８）を得、該化合物（１８）にポリリン酸を反応せしめ、化合物（１９）とし、該化合物（１９）に触媒下、水素を反応せしめることを特徴とする化合物（２０）の製造方法。
【化１８】
【請求項１９】
下記化合物（１８）にポリリン酸を反応せしめることを特徴とする化合物（１９）の製造方法。
【化１９】
【請求項２０】
下記1-ベンジルピペリジン-4-オン(１６)と2-フェニルアセタミド(１７)の溶液とを塩酸の存在下反応させることを特徴とする化合物（１８）の製造方法。
【化２０】
【請求項２１】
下記式で表される化合物（１８）。
【化２１】
【公開番号】特開２００８−２７３８４０（Ｐ２００８−２７３８４０Ａ）
【公開日】平成２０年１１月１３日（２００８．１１．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−２０５３２３（Ｐ２００５−２０５３２３）
【出願日】平成１７年７月１４日（２００５．７．１４）
【出願人】（０００１０８３３９）ゼリア新薬工業株式会社 (30)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年１１月１３日（２００８．１１．１３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年７月１４日（２００５．７．１４）
【出願人】（０００１０８３３９）ゼリア新薬工業株式会社 (30)
【Ｆターム（参考）】
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