ベンゼンスルホンアミド誘導体、その製造方法、及び、痛みを治療するためのその使用
【課題】本発明は、式Ｉのベンゼンスルホンアミド型の新規化合物、その製造方法、及び、その治療的使用に関する。
【解決手段】ベンゼンスルホンアミド型化合物は、ａ）式Ｉの化合物及びｂ）前記式Ｉの化合物の酸付加塩からなる群より選択されることを特徴とする。
【解決手段】ベンゼンスルホンアミド型化合物は、ａ）式Ｉの化合物及びｂ）前記式Ｉの化合物の酸付加塩からなる群より選択されることを特徴とする。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）式Ｉの化合物；
【化１】
式中、
−Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、ＣＦ３基又はＯＣＦ３基から選択される１個以上の原子又は原子団を表し、
−ＲａはＣ１−Ｃ４アルキル基を表し、
−Ｙは、酸素原子が間に挟みこまれていてもよい飽和Ｃ２−Ｃ５アルキレン基、又は、不飽和Ｃ２−Ｃ４アルキレン基、又は、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−基を表し、
−ＸはＣＨ基又は窒素原子を表し、
−ｐは２又は３を表し、
−Ａは、単結合、メチル基で置換されていてもよい窒素原子、又は、ヒドロキシル化されていてもよい、若しくは、炭素原子のうちの１個が酸化されてケトン基になっている直鎖若しくは分岐のＣ１−Ｃ５アルキレン基を表し、ＡとＸが同時に窒素原子であることはなく、
−Ｂは、１個又は２個のＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されていてもよい窒素含有複素環又はアミン基を表す：並びに、
ｂ）前記式Ｉの化合物の酸付加塩
からなる群より選択される
ことを特徴とするベンゼンスルホンアミド型化合物。
【請求項２】
Ｙが、酸素原子が間に挟みこまれているＣ３−Ｃ５アルキレン基、好ましくは−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−基を表す
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２及びＲ３について、芳香環の２位、６位がメチル基である
ことを特徴とする請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の式Ｉの化合物及びその付加塩を製造するための方法であって、
以下の段階を含む方法：
ａ）式ＩＩの酸；
【化２】
式中、
−Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、ＣＦ３基又はＯＣＦ３基を表し、
−ＲａはＣ１−Ｃ４アルキル基を表し、
−Ｙは、酸素原子が間に挟みこまれていてもよい飽和Ｃ２−Ｃ５アルキレン基、又は、不飽和Ｃ２−Ｃ４アルキレン基、又は、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−基を表す；
を式ＩＩＩの窒素含有複素環；
【化３】
式中、
−ＸはＣＨ基又は窒素原子を表し、
−ｐは２又は３を表し、
−Ａは、単結合、（Ｘが窒素原子でない場合には）メチル基で置換されていてもよい窒素原子、又は、ヒドロキシル化されていてもよい、若しくは、炭素原子のうちの１個が酸化されてケトン基になっている直鎖若しくは分岐のＣ１−Ｃ５アルキレン基を表し、
−Ｂは、１個又は２個のＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されていてもよい窒素含有複素環又はアミン基を表す（置換されていない窒素原子が存在する場合、この窒素原子はアミノ保護基で保護されている）；
と、溶媒中で、活性剤の存在下、室温と溶媒沸点の間の温度で約２〜１５時間反応させて、式Ｉのアミド；
【化４】
式中、
−Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒａ、Ｙ、ｐ、Ｘ、Ａ及びＢは出発物質での意味と同じものを意味する；
を得る段階、
ｂ）必要であれば、アミノ保護基を除去する段階、
ｃ）必要であれば、式Ｉの化合物と鉱酸又は有機酸との付加塩を得る段階。
【請求項５】
請求項１に記載の式Ｉの化合物及びその付加塩を製造するための方法であって、
以下の段階を含む方法：
ａ）式ＩＩの酸；
【化５】
式中、
−Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、ＣＦ３基又はＯＣＦ３基を表し、
−ＲａはＣ１−Ｃ４アルキル基を表し、
−Ｙは、酸素原子が間に挟みこまれていてもよい飽和Ｃ２−Ｃ５アルキレン基、又は、不飽和Ｃ２−Ｃ４アルキレン基、又は、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−基を表す；
を塩素化剤と反応させて、式ＩＩａの酸塩化物；
【化６】
式中、
−Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒａ及びＹは出発物質での意味と同じものを意味する；
を得る段階、
ｂ）式ＩＩａの酸塩化物を請求項４に記載の式ＩＩＩのアミンと反応させて式Ｉの化合物を得る段階、
ｃ）必要であれば、式Ｉの化合物と鉱酸又は有機酸との付加塩を得る段階。
【請求項６】
請求項１に記載するような式Ｉの化合物及びその付加塩を製造するための方法であって、
以下の段階を含む方法：
ａ）式ＶＩＩの酸性化合物；
【化７】
式中、
−ＲａはＣ１−Ｃ４アルキル基を表し、
−Ｙは、酸素原子が間に挟みこまれていてもよい飽和Ｃ２−Ｃ５アルキレン基を表し、
−Ｚａはアミノ保護基を表す：
を式ＩＩＩの窒素含有複素環；
【化８】
式中、
−ＸはＣＨ基又は窒素原子を表し、
−ｐは２又は３を表し、
−Ａは、単結合、（Ｘが窒素原子でない場合には）メチル基で置換されていてもよい窒素原子、又は、ヒドロキシル化されていてもよい、若しくは、炭素原子のうちの１個が酸化されてケトン基になっている直鎖若しくは分岐のＣ１−Ｃ５アルキレン基を表し、
−Ｂは、１個又は２個のＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されていてもよい窒素含有複素環又はアミン基を表す（置換されていない窒素原子が前記窒素含有複素環上に存在する場合、この窒素原子は、式ＶＩＩの酸性化合物について使用したアミノ保護基とは異なるアミノ保護基で保護されている）；
と、溶媒中で、活性剤の存在下、一般的に室温と溶媒沸点の間の温度で約２〜１５時間反応させて、式ＶＩＩＩのアミド；
【化９】
式中、
−Ｚａ、Ｒａ、Ｙ、ｐ、Ｘ、Ａ及びＢは出発物質での意味と同じものを意味する；
を得る段階、
ｂ）アミノ保護基Ｚａを除去し、式ＩＸの第二級アミン；
【化１０】
式中、
−Ｒａ、Ｙ、ｐ、Ｘ、Ａ及びＢは前記化合物と同じものを意味する；
を得る段階、
ｃ）この式ＩＸの第二級アミンを式ＩＶの塩化ベンゼンスルホニル；
【化１１】
式中、
−Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、ＣＦ３基又はＯＣＦ３基を表す；
と、溶媒中で、非プロトン性有機塩基の存在下、約０〜５０℃で約１〜３時間反応させて、式Ｉのスルホンアミド；
【化１２】
式中、
−Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒａ、Ｙ、ｐ、Ｘ、Ａ及びＢは出発物質での意味と同じものを意味する；
を得る段階、
ｄ）必要であれば、アミノ保護基を除去する段階、
ｅ）必要であれば、式Ｉの化合物と鉱酸又は有機酸との付加塩を得る段階。
【請求項７】
少なくとも一種の生理学的に許容される賦形剤と組み合わせて、請求項１〜３のいずれか１項に記載の少なくとも一種の式Ｉの化合物、又は、その医薬品に許容される酸付加塩の一種を含む
ことを特徴とする治療用組成物。
【請求項８】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、又は、その医薬品に許容される酸付加塩の一種の、痛みの治療用の医薬品を製造するための使用。
【請求項９】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、又は、その医薬品に許容される酸付加塩の一種の、炎症性疾患の治療用の医薬品を製造するための使用。
【請求項１】
ａ）式Ｉの化合物；
【化１】
式中、
−Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、ＣＦ３基又はＯＣＦ３基から選択される１個以上の原子又は原子団を表し、
−ＲａはＣ１−Ｃ４アルキル基を表し、
−Ｙは、酸素原子が間に挟みこまれていてもよい飽和Ｃ２−Ｃ５アルキレン基、又は、不飽和Ｃ２−Ｃ４アルキレン基、又は、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−基を表し、
−ＸはＣＨ基又は窒素原子を表し、
−ｐは２又は３を表し、
−Ａは、単結合、メチル基で置換されていてもよい窒素原子、又は、ヒドロキシル化されていてもよい、若しくは、炭素原子のうちの１個が酸化されてケトン基になっている直鎖若しくは分岐のＣ１−Ｃ５アルキレン基を表し、ＡとＸが同時に窒素原子であることはなく、
−Ｂは、１個又は２個のＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されていてもよい窒素含有複素環又はアミン基を表す：並びに、
ｂ）前記式Ｉの化合物の酸付加塩
からなる群より選択される
ことを特徴とするベンゼンスルホンアミド型化合物。
【請求項２】
Ｙが、酸素原子が間に挟みこまれているＣ３−Ｃ５アルキレン基、好ましくは−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−基を表す
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２及びＲ３について、芳香環の２位、６位がメチル基である
ことを特徴とする請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の式Ｉの化合物及びその付加塩を製造するための方法であって、
以下の段階を含む方法：
ａ）式ＩＩの酸；
【化２】
式中、
−Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、ＣＦ３基又はＯＣＦ３基を表し、
−ＲａはＣ１−Ｃ４アルキル基を表し、
−Ｙは、酸素原子が間に挟みこまれていてもよい飽和Ｃ２−Ｃ５アルキレン基、又は、不飽和Ｃ２−Ｃ４アルキレン基、又は、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−基を表す；
を式ＩＩＩの窒素含有複素環；
【化３】
式中、
−ＸはＣＨ基又は窒素原子を表し、
−ｐは２又は３を表し、
−Ａは、単結合、（Ｘが窒素原子でない場合には）メチル基で置換されていてもよい窒素原子、又は、ヒドロキシル化されていてもよい、若しくは、炭素原子のうちの１個が酸化されてケトン基になっている直鎖若しくは分岐のＣ１−Ｃ５アルキレン基を表し、
−Ｂは、１個又は２個のＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されていてもよい窒素含有複素環又はアミン基を表す（置換されていない窒素原子が存在する場合、この窒素原子はアミノ保護基で保護されている）；
と、溶媒中で、活性剤の存在下、室温と溶媒沸点の間の温度で約２〜１５時間反応させて、式Ｉのアミド；
【化４】
式中、
−Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒａ、Ｙ、ｐ、Ｘ、Ａ及びＢは出発物質での意味と同じものを意味する；
を得る段階、
ｂ）必要であれば、アミノ保護基を除去する段階、
ｃ）必要であれば、式Ｉの化合物と鉱酸又は有機酸との付加塩を得る段階。
【請求項５】
請求項１に記載の式Ｉの化合物及びその付加塩を製造するための方法であって、
以下の段階を含む方法：
ａ）式ＩＩの酸；
【化５】
式中、
−Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、ＣＦ３基又はＯＣＦ３基を表し、
−ＲａはＣ１−Ｃ４アルキル基を表し、
−Ｙは、酸素原子が間に挟みこまれていてもよい飽和Ｃ２−Ｃ５アルキレン基、又は、不飽和Ｃ２−Ｃ４アルキレン基、又は、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−基を表す；
を塩素化剤と反応させて、式ＩＩａの酸塩化物；
【化６】
式中、
−Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒａ及びＹは出発物質での意味と同じものを意味する；
を得る段階、
ｂ）式ＩＩａの酸塩化物を請求項４に記載の式ＩＩＩのアミンと反応させて式Ｉの化合物を得る段階、
ｃ）必要であれば、式Ｉの化合物と鉱酸又は有機酸との付加塩を得る段階。
【請求項６】
請求項１に記載するような式Ｉの化合物及びその付加塩を製造するための方法であって、
以下の段階を含む方法：
ａ）式ＶＩＩの酸性化合物；
【化７】
式中、
−ＲａはＣ１−Ｃ４アルキル基を表し、
−Ｙは、酸素原子が間に挟みこまれていてもよい飽和Ｃ２−Ｃ５アルキレン基を表し、
−Ｚａはアミノ保護基を表す：
を式ＩＩＩの窒素含有複素環；
【化８】
式中、
−ＸはＣＨ基又は窒素原子を表し、
−ｐは２又は３を表し、
−Ａは、単結合、（Ｘが窒素原子でない場合には）メチル基で置換されていてもよい窒素原子、又は、ヒドロキシル化されていてもよい、若しくは、炭素原子のうちの１個が酸化されてケトン基になっている直鎖若しくは分岐のＣ１−Ｃ５アルキレン基を表し、
−Ｂは、１個又は２個のＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されていてもよい窒素含有複素環又はアミン基を表す（置換されていない窒素原子が前記窒素含有複素環上に存在する場合、この窒素原子は、式ＶＩＩの酸性化合物について使用したアミノ保護基とは異なるアミノ保護基で保護されている）；
と、溶媒中で、活性剤の存在下、一般的に室温と溶媒沸点の間の温度で約２〜１５時間反応させて、式ＶＩＩＩのアミド；
【化９】
式中、
−Ｚａ、Ｒａ、Ｙ、ｐ、Ｘ、Ａ及びＢは出発物質での意味と同じものを意味する；
を得る段階、
ｂ）アミノ保護基Ｚａを除去し、式ＩＸの第二級アミン；
【化１０】
式中、
−Ｒａ、Ｙ、ｐ、Ｘ、Ａ及びＢは前記化合物と同じものを意味する；
を得る段階、
ｃ）この式ＩＸの第二級アミンを式ＩＶの塩化ベンゼンスルホニル；
【化１１】
式中、
−Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、ＣＦ３基又はＯＣＦ３基を表す；
と、溶媒中で、非プロトン性有機塩基の存在下、約０〜５０℃で約１〜３時間反応させて、式Ｉのスルホンアミド；
【化１２】
式中、
−Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒａ、Ｙ、ｐ、Ｘ、Ａ及びＢは出発物質での意味と同じものを意味する；
を得る段階、
ｄ）必要であれば、アミノ保護基を除去する段階、
ｅ）必要であれば、式Ｉの化合物と鉱酸又は有機酸との付加塩を得る段階。
【請求項７】
少なくとも一種の生理学的に許容される賦形剤と組み合わせて、請求項１〜３のいずれか１項に記載の少なくとも一種の式Ｉの化合物、又は、その医薬品に許容される酸付加塩の一種を含む
ことを特徴とする治療用組成物。
【請求項８】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、又は、その医薬品に許容される酸付加塩の一種の、痛みの治療用の医薬品を製造するための使用。
【請求項９】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、又は、その医薬品に許容される酸付加塩の一種の、炎症性疾患の治療用の医薬品を製造するための使用。
【公表番号】特表２００６−５２１３３３（Ｐ２００６−５２１３３３Ａ）
【公表日】平成１８年９月２１日（２００６．９．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５０５７４９（Ｐ２００６−５０５７４９）
【出願日】平成１６年３月２４日（２００４．３．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００４／０００７２３
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０８７７００
【国際公開日】平成１６年１０月１４日（２００４．１０．１４）
【出願人】（５９６１６０８９４）ラボラトワール フルニエ エス・アー (16)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年９月２１日（２００６．９．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年３月２４日（２００４．３．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００４／０００７２３
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０８７７００
【国際公開日】平成１６年１０月１４日（２００４．１０．１４）
【出願人】（５９６１６０８９４）ラボラトワール フルニエ エス・アー (16)
【Ｆターム（参考）】
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