ベンゾアゼピン化合物
【課題】バソプレッシン拮抗作用を有する新規なベンゾアゼピン化合物を提供する。
【解決手段】一般式（１）で表される化合物。
［式中、Ｒ１は水素原子を示す。Ｒ２は−Ｏ−Ｒ４基又は−Ｎ（Ｒ５）−Ｏ−Ｒ６基を示す。またＲ１及びＲ２は一緒になって＝Ｎ（Ｒ７）→Ｏ基を示す。Ｒ３は、低級アルキル基を示す。Ｒ４は保護基を有してもよい２−カルボキシ−テトラヒドロキシピラン環を示す。Ｒ５は低級アルキル基を示す。Ｒ６は水素原子又はＲ４基（Ｒ４は前記に同じ）を示す。］
【解決手段】一般式（１）で表される化合物。
［式中、Ｒ１は水素原子を示す。Ｒ２は−Ｏ−Ｒ４基又は−Ｎ（Ｒ５）−Ｏ−Ｒ６基を示す。またＲ１及びＲ２は一緒になって＝Ｎ（Ｒ７）→Ｏ基を示す。Ｒ３は、低級アルキル基を示す。Ｒ４は保護基を有してもよい２−カルボキシ−テトラヒドロキシピラン環を示す。Ｒ５は低級アルキル基を示す。Ｒ６は水素原子又はＲ４基（Ｒ４は前記に同じ）を示す。］
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ベンゾアゼピン化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
バソプレッシン拮抗作用を有する化合物として、例えば特許文献１に記載のベンゾアゼピン化合物が知られている。
【特許文献１】特公平７−７６２１４号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、バソプレッシン拮抗作用を有する新規なベンゾアゼピン化合物を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、ベンゾアゼピン化合物につき種々の研究を重ねるうち、下記一般式（１）で表されるベンゾアゼピン化合物がバソプレッシン拮抗作用を有することを見い出した。本発明は、斯かる知見に基づき完成されたものである。
【０００５】
本発明は、下記項１〜４に示すベンゾアゼピン化合物及び医薬に係る発明を提供する。
項１． 一般式（１）
【０００６】
【化１】
【０００７】
［式中、Ｒ１は、水素原子を示す。
Ｒ２は、−Ｏ−Ｒ４基又は−Ｎ（Ｒ５）−Ｏ−Ｒ６基を示す。
また、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって＝Ｎ（Ｒ７）→Ｏ基を示す。
Ｒ３は、低級アルキル基を示す。
Ｒ４は、基
【０００８】
【化２】
【０００９】
を示す。
Ｒ５は、低級アルキル基を示す。
Ｒ６は、水素原子又はＲ４基（Ｒ４は前記に同じ）を示す。
Ｒ７は、置換基として水酸基又は−ＯＲ４基（Ｒ４は前記に同じ）を有することのある低級アルキル基を示す。
Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、各々保護基を有していてもよい水酸基を示す。
Ｒ１１は、保護基を有していてもよいカルボキシル基を示す。］
で表されるベンゾアゼピン化合物又はその塩。
項２． 項１に記載のベンゾアゼピン化合物又はその塩を有効成分として含有する医薬。
項３． バソプレッシン拮抗剤として使用される項２に記載の医薬。
項４． 血管拡張剤、血圧降下剤、水利尿剤又は血小板凝集抑制剤として使用される項２に記載の医薬。
【００１０】
ベンゾアゼピン化合物
上記一般式（１）において示される各基は、より具体的にはそれぞれ次の通りである。
【００１１】
低級アルキル基としては、直鎖又は分枝鎖状のＣ１−６アルキル基であって、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、３−メチルペンチル基等を挙げることができる。
【００１２】
保護基を有していてもよい水酸基において、保護基としては、例えば低級アルカノイル基等を挙げることができる。低級アルカノイル基としては、直鎖又は分枝鎖状のＣ１−６アルカノイル基であって、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、ヘキサノイル基等を挙げることができる。
【００１３】
保護基を有していてもよいカルボキシル基において、保護基としては、例えば低級アルキル基等を挙げることができる。低級アルキル基は、前記で例示した低級アルキル基と同じである。
【００１４】
本発明の一般式（１）で表されるベンゾアゼピン化合物またはその塩は、後記実施例1乃至８記載の方法と同様にして製造することができる。
【００１５】
本発明の一般式（１）で表されるベンゾアゼピン化合物またはその塩は、立体異性体、光学異性体及び溶媒和物（水和物、エタノレート等）を包含する。
【００１６】
本発明の一般式（１）で表されるベンゾアゼピン化合物の塩は、薬学的に許容される塩であって、例えば、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等）及びアルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩等）等の金属塩；アンモニウム塩；有機塩基塩（例えば、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ、Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩等）等を挙げることができる。
【００１７】
このような塩は、本発明の化合物に、医薬的に許容される対応の塩基性化合物を作用させることにより容易に形成することができる。塩基性化合物としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム等を挙げることができる。
【００１８】
また、本発明の一般式（１）のベンゾアゼピン化合物は、医薬的に許容される酸を作用させることにより容易に酸付加塩とすることができ、本発明はこの酸付加塩をも包含する。上記において、酸としては、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸等の無機酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、マレイン酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、安息香酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、蟻酸、トルエンスルホン酸等の有機酸、アミノ酸（例えば、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等）等を挙げることができる。
【００１９】
医薬
本発明のベンゾアゼピン化合物及びその塩は、通常一般的な医薬製剤の形態で用いられる。医薬製剤は、通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤または賦形剤を用いて慣用の方法により調製される。
【００２０】
本発明の化合物を用いた医薬製剤の形態は、治療目的に応じて適宜選択できる。医薬製剤の形態としては、例えば、錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、軟膏剤等が挙げられるが、特に、注射剤、点眼剤等の水性溶液製剤が好ましい。
【００２１】
例えば、本発明の化合物を用いて注射剤を調製する場合には、液剤、乳剤及び懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であるのが好ましい。また、本発明の化合物を用いて、これら液剤、乳剤及び懸濁剤の形態に製剤するに際しては、希釈剤としてこの分野において慣用されているものをすべて使用できる。そのような希釈剤としては、例えば水、乳酸水溶液、エチルアルコール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を挙げることができる。なお、この場合、等張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖、マンニトールまたはグリセリン等の等張化剤を医薬製剤中に配合してもよく、また通常のｐH調整剤、溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。
【００２２】
本願発明の化合物を用いた注射剤を調製する場合、一般式（１）で表されるベンゾアゼピン化合物又はその塩、緩衝剤、等張化剤、注射用水、及び必要に応じｐＨ調整剤を用いて慣用の方法により調製することができる。
【００２３】
緩衝剤としては、例えば、炭酸塩、ホウ酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、リンゴ酸塩および酒石酸塩等が挙げられ、これらの緩衝剤を構成する酸及び塩基を単独で入れることもできる。
【００２４】
ｐＨ調整剤としては、水酸化ナトリウム等の塩基性化合物及び塩酸等の酸が挙げられる。
【００２５】
さらに、必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を医薬製剤中に配合してもよい。
【００２６】
本発明の一般式（１）で表されるベンゾアゼピン化合物又はその塩の、医薬製剤中の含有量は、特に限定されず、広範囲に適宜選択されるが、通常医薬製剤中０．０１〜７０重量％とするのがよい。
【００２７】
上記の医薬製剤の投与方法について特に制限はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、患者の症状の程度等に応じた方法で投与される。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場合には経口投与される。また、注射剤の場合には、単独でまたはブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、あるいは必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。
【００２８】
本発明の医薬製剤の投与量は用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが、通常、有効成分である一般式（１）で表されるベンゾアゼピン化合物又はその塩は、１日あたり体重１ｋｇに対して０．００１〜１００ｍｇ、好ましくは０．００１〜５０ｍｇを１回〜数回に分けて投与される。
【００２９】
上記投与量は、種々の条件で変動するので、上記範囲より少ない投与量で充分な場合もあるし、また上記範囲を超えた投与量が必要な場合もある。
【００３０】
本発明で引用した特許、特許出願及び文献は、参考として挿入される。
【発明の効果】
【００３１】
本発明のベンゾアゼピン化合物及びその塩は、優れたバソプレッシン拮抗作用を有している。
【００３２】
本発明のベンゾアゼピン化合物及びその塩は、例えば、バソプレッシン拮抗作用、血管拡張作用、血圧降下作用、肝糖放出抑制作用、メサンギウム細胞増殖抑制作用、水利尿作用、血小板凝集抑制作用等を有し、血管拡張剤、血圧降下剤、水利尿剤、血小板凝集抑制剤として有用であり、高血圧、浮腫（例えば、心性浮腫、肝性浮腫、腎性浮腫、脳性浮腫 等）、腹水、心不全（例えば重症心不全等）、腎機能障害、バソプレシン分泌異常症候群（ＳＩＡＤＨ）、肝硬変、低ナトリウム血症、低カリウム血症、糖尿病、循環不全、多発性嚢胞腎（ＰＫＤ）等の予防及び治療に有効である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３３】
以下に実施例を掲げて、本発明をより一層明らかにする。
【００３４】
実施例１
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシ）−６−｛（Ｓ）−１−［４−（２−メチルベンゾイルアミノ）−ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イルオキシ｝−テトラヒドロピラン−２−カルボン酸メチルエステルの合成
【００３５】
【化３】
【００３６】
Ｎ−［４−（（Ｒ）−５−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル）フェニル］−２−メチルベンズアミド２．６ｇ（６．５ミリモル）（特開平９−１６８３９６号公報の参考例２８で得られる化合物）、臭化水銀（II）５．１ｇ（１４ミリモル）及びモレキュラーシーブス４Ａ７．０ｇを１，２−ジクロロエタン２６ｍｌに懸濁し、５５〜６０℃でしばらく撹拌した。懸濁液を室温まで冷却し、これに（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−ブロモ−３，４，５−トリス−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシ）−テトラヒドロピラン−２−カルボン酸メチルエステル６．７ｇ（１３ミリモル）を加え、６０℃で３．５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、不溶物を濾去した。濾物をジクロロメタン１２５ｍｌで洗浄し、濾液及び洗液を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥物を濾過後、濾液を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０→３０：７０）で精製した。精製物を減圧下に濃縮して無色無定形固体の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシ）−６−｛（Ｓ）−１−［４−（２−メチルベンゾイルアミノ）−ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イルオキシ｝−テトラヒドロピラン−２−カルボン酸メチルエステル２．４ｇ（収率４３％）を得た。
【００３７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１００℃）δｐｐｍ：１．０９（９Ｈ，ｓ），１．１０（９Ｈ，ｓ），１．１１（９Ｈ，ｓ），１．５４−２．００（３Ｈ，ｍ），２．１４−２．４３（１Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），３．６７（３Ｈ，ｓ），３．９２−４．４４（１Ｈ，ｍ），４．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．９８−５．２０（３Ｈ，ｍ），５．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１１−７．３０（５Ｈ，ｍ），７．３１−７．４５（３Ｈ，ｍ），７．４９−７．６０（２Ｈ，ｍ），１０．０１（１Ｈ，ｂｓ）。
【００３８】
実施例２
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシ）−６−｛（Ｓ）−１−［４−（２−メチルベンゾイルアミノ）−ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イルオキシ｝−テトラヒドロピラン−２−カルボン酸の合成
【００３９】
【化４】
【００４０】
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシ）−６−｛（Ｓ）−１−［４−（２−メチルベンゾイルアミノ）−ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イルオキシ｝−テトラヒドロピラン−２−カルボン酸メチルエステル２．０ｇ（２．４ミリモル）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）３０ｍｌ及び水３ｍｌの混合溶媒に溶解し、得られる溶液を０℃に冷却した。これに水酸化リチウム１２０ｍｇ（２．９ミリモル）を加え、同温度で１０時間撹拌した。更に水酸化リチウム２４ｍｇ（０．６ミリモル）を追加して同温度で終夜撹拌した。反応液に１Ｎ−塩酸７ｍｌ及び水１００ｍｌを加え、ジエチルエーテル（１００ｍｌ×２回）で抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥物を濾過後、濾液を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル：エタノール＝１０：１０：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮して無色無定形固体の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシ）−６−｛（Ｓ）−１−［４−（２−メチルベンゾイルアミノ）−ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イルオキシ｝−テトラヒドロピラン−２−カルボン酸１．７ｇ（収率８６％）を得た。
【００４１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１００℃）δｐｐｍ：１．０７（９Ｈ，ｓ），１．０９（９Ｈ，ｓ），１．１０（９Ｈ，ｓ），１．５１−２．０６（３Ｈ，ｍ），２．１４−２．４２（１Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．６８−３．４５（１Ｈ，ｍ），３．９１−４．５８（１Ｈ，ｍ），４．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．９５−５．２７（４Ｈ，ｍ），５．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７５Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１１−７．３０（５Ｈ，ｍ），７．３１−７．４６（３Ｈ，ｍ），７．４７−７．６４（２Ｈ，ｍ），１０．０１（１Ｈ，ｂｓ），１２．０８−１３．３１（１Ｈ，ｂｒ）。
【００４２】
実施例３
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−｛（Ｓ）−１−［４−（２−メチルベンゾイルアミノ）−ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イルオキシ｝−テトラヒドロピラン−２−カルボン酸の合成
【００４３】
【化５】
【００４４】
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシ）−６−｛（Ｓ）−１−［４−（２−メチルベンゾイルアミノ）−ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イルオキシ｝−テトラヒドロピラン−２−カルボン酸３．１ｇ（３．８ミリモル）のエタノール溶液（３０ｍｌ）を０℃に冷却し、５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１５ｍｌを加えて室温で２日撹拌した。反応液に９０％エタノール１００ｍｌを加えて希釈し、ＤＯＷＥＸ（Ｒ）５０ＷＸ８を少量ずつ加えて撹拌し、ｐＨ＝４とした。得られた混合物を濾過後、濾物をエタノール及び水で洗浄し、濾液及び洗液を合わせて減圧下に濃縮した。残渣に水２００ｍｌを加え、均一溶液になるまでエタノールを加えた後、減圧下に濃縮した。残渣を中圧カラムクロマトグラフィー（ＯＤＳ−Ｓ−５０Ａ、メタノール：５％酢酸＝５５：４５）で精製し、精製物を減圧下に濃縮した。残渣をエタノールに溶解し、水を加えて生成した不溶物を濾取し、乾燥して無色無定形固体の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−｛（Ｓ）−１−［４−（２−メチルベンゾイルアミノ）−ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イルオキシ｝−テトラヒドロピラン−２−カルボン酸１．３ｇ（収率６１％）を得た。
【００４５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝４：１，１００℃）δｐｐｍ：１．３１−２．１７（４Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．６７−３．５７（４Ｈ，ｍ），３．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），３．７５−４．６６（１Ｈ，ｍ），３．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．９５−５．１９（１Ｈ，ｍ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１１−７．２５（５Ｈ，ｍ），７．２６−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．４１−７．６７（２Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）。
【００４６】
実施例４
２−メチル−Ｎ−（４−｛５−［（Ｚ）−メチルイミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル｝フェニル）ベンズアミド−Ｎ−オキシドの合成
【００４７】
【化６】
【００４８】
２−メチル−Ｎ−［４−（５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル）フェニル］ベンズアミド（特開平６−８０６４１号公報、実施例１の原料化合物）３．９９ｇ（１０．０ミリモル）、Ｎ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩８．５２ｇ（０．１モル）及びピリジン８．１３ｍｌ（０．１モル）をメタノール２００ｍｌに加え、冷却管に２０ｇのモレキュラーシーブス３Ａ １／１６を充填したユニットを取り付け、２．５時間加熱還流下撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、生成した不溶物を濾取した。濾液については後記実施例５に従って処理した。濾物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１→３０：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチル：メタノール＝１０：１０：１→１０：１０：２）で精製した。精製物を減圧下に濃縮し、残渣をメタノールから再結晶して白色粉末の２−メチル−Ｎ−（４−｛５−［（Ｚ）−メチルイミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル｝フェニル）ベンズアミド−Ｎ−オキシド３．２６ｇ（収率７６％）を得た。
融点；２６２−２６５℃。
【００４９】
実施例５
２−メチル−Ｎ−（４−｛５−［（Ｅ）−メチルイミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル｝フェニル）ベンズアミド−Ｎ−オキシドの合成
【００５０】
【化７】
【００５１】
実施例４の濾液を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１→３０：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮し、残渣を中圧カラムクロマトグラフィー（山善（株）製のシリカウルトラパックＳＩ−Ｂ（商品名），ジクロロメタン：酢酸エチル：メタノール＝５：５：１→５：５：２）で精製した。精製物を減圧下に濃縮し、残渣をイソプロピルアルコールから再結晶して無色針状晶の２−メチル−Ｎ−（４−｛５−［（Ｅ）−メチルイミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル｝フェニル）ベンズアミド−Ｎ−オキシド３１ｍｇ（収率１．６％）を得た。
融点；１８４−１８８℃。
【００５２】
実施例６
Ｎ−｛４−［５−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル］フェニル｝−２−メチルベンズアミドの合成
【００５３】
【化８】
【００５４】
２−メチル−Ｎ−（４−｛５−［（Ｚ）−メチルイミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル｝フェニル）ベンズアミド−Ｎ−オキシド１０９ｍｇ（０．２６ミリモル）をエタノール５ｍｌに懸濁し、得られる懸濁液に水素化硼素ナトリウム５２ｍｇ（１．３ミリモル）を加え、１時間加熱還流下に撹拌した。得られる混合物に更に水素化硼素ナトリウム５２ｍｇ（１．３ミリモル）を加え、２時間加熱還流下に撹拌した。室温まで冷却し、反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥物を濾過後、濾液を減圧下に濃縮した。残渣をハイフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１→４０：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮乾固して白色粉末１１０ｍｇ（収率１００％）を得た。エタノール−水（３：７）から再結晶して白色粉末のＮ−｛４−［５−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル］フェニル｝−２−メチルベンズアミドを得た。
融点 １８９−１９２℃。
【００５５】
実施例７
実施例１、２及び３と同様にして下記化合物を製造する。
【００５６】
【化９】
【００５７】
高分解ＦＡＢＭＳ；
Ｃ３２Ｈ３６Ｏ９Ｎ３（Ｍ＋Ｈ）の計算値：６０６．２４５１，実測値：６０６．２４４５。
【００５８】
実施例８
実施例４及び５と同様にして、下記化合物（８−１）及び（８−２）を製造する。
（８−１）
【００５９】
【化１０】
【００６０】
高分解ＦＡＢＭＳ；
Ｃ２６Ｈ２６Ｏ４Ｎ３（Ｍ＋Ｈ）の計算値：４４４．１９２３，実測値：４４４．１９２３
（８−２）
【００６１】
【化１１】
【００６２】
高分解ＦＡＢＭＳ；
Ｃ２６Ｈ２６Ｏ５Ｎ３（Ｍ＋Ｈ）の計算値：４６０．１８７２，実測値：４６０．１８５２。
【００６３】
実施例９
結合阻害実験（ラットＶ２−受容体）
５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＤＴＡ及び０．１％ＢＳＡを含む１００ｍＭのトリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ＝８．０）にて適宜希釈したＶ２−受容体を豊富に含む腎臓細胞膜溶液に種々の濃度の試験化合物及び一定量の［３Ｈ］ＡＶＰを加え、４℃で２時間反応させた。１０倍量の氷冷した５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＤＴＡ及び０．１％ＢＳＡを含む１００ｍＭのトリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ＝８．０）を加えて反応を終了させた後、ワットマン(Whatman)ＧＦ／Ｂフィルターを介して吸引濾過し、５ｍＭ ＭｇＣｌ２及び１ｍＭ ＥＤＴＡを含む１０ｍＭのトリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ＝８．０）にて洗浄後、結合した［３Ｈ］ＡＶＰとフリーの［３Ｈ］ＡＶＰとを分離した。シンチレーションバイアルに移した後，アクアゾール−２（Aquasol−２）を加え、シンチレーションカウンターにて比活性を測定した。なお，非特異的結合を求めるため、非標識ＡＶＰ（最終濃度１μＭ）存在下での結合も併せて検討した。各試験化合物存在下での［３Ｈ］ＡＶＰの結合率を算出後、回帰分析を行い、［３Ｈ］ＡＶＰの結合を５０％阻害する各化合物の濃度（ＩＣ５０）を求めた。
【００６４】
結果を表１に示す。表１において、各測定値は平均値±標準誤差で表した。
【００６５】
【表１】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ベンゾアゼピン化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
バソプレッシン拮抗作用を有する化合物として、例えば特許文献１に記載のベンゾアゼピン化合物が知られている。
【特許文献１】特公平７−７６２１４号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、バソプレッシン拮抗作用を有する新規なベンゾアゼピン化合物を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、ベンゾアゼピン化合物につき種々の研究を重ねるうち、下記一般式（１）で表されるベンゾアゼピン化合物がバソプレッシン拮抗作用を有することを見い出した。本発明は、斯かる知見に基づき完成されたものである。
【０００５】
本発明は、下記項１〜４に示すベンゾアゼピン化合物及び医薬に係る発明を提供する。
項１． 一般式（１）
【０００６】
【化１】
【０００７】
［式中、Ｒ１は、水素原子を示す。
Ｒ２は、−Ｏ−Ｒ４基又は−Ｎ（Ｒ５）−Ｏ−Ｒ６基を示す。
また、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって＝Ｎ（Ｒ７）→Ｏ基を示す。
Ｒ３は、低級アルキル基を示す。
Ｒ４は、基
【０００８】
【化２】
【０００９】
を示す。
Ｒ５は、低級アルキル基を示す。
Ｒ６は、水素原子又はＲ４基（Ｒ４は前記に同じ）を示す。
Ｒ７は、置換基として水酸基又は−ＯＲ４基（Ｒ４は前記に同じ）を有することのある低級アルキル基を示す。
Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、各々保護基を有していてもよい水酸基を示す。
Ｒ１１は、保護基を有していてもよいカルボキシル基を示す。］
で表されるベンゾアゼピン化合物又はその塩。
項２． 項１に記載のベンゾアゼピン化合物又はその塩を有効成分として含有する医薬。
項３． バソプレッシン拮抗剤として使用される項２に記載の医薬。
項４． 血管拡張剤、血圧降下剤、水利尿剤又は血小板凝集抑制剤として使用される項２に記載の医薬。
【００１０】
ベンゾアゼピン化合物
上記一般式（１）において示される各基は、より具体的にはそれぞれ次の通りである。
【００１１】
低級アルキル基としては、直鎖又は分枝鎖状のＣ１−６アルキル基であって、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、３−メチルペンチル基等を挙げることができる。
【００１２】
保護基を有していてもよい水酸基において、保護基としては、例えば低級アルカノイル基等を挙げることができる。低級アルカノイル基としては、直鎖又は分枝鎖状のＣ１−６アルカノイル基であって、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、ヘキサノイル基等を挙げることができる。
【００１３】
保護基を有していてもよいカルボキシル基において、保護基としては、例えば低級アルキル基等を挙げることができる。低級アルキル基は、前記で例示した低級アルキル基と同じである。
【００１４】
本発明の一般式（１）で表されるベンゾアゼピン化合物またはその塩は、後記実施例1乃至８記載の方法と同様にして製造することができる。
【００１５】
本発明の一般式（１）で表されるベンゾアゼピン化合物またはその塩は、立体異性体、光学異性体及び溶媒和物（水和物、エタノレート等）を包含する。
【００１６】
本発明の一般式（１）で表されるベンゾアゼピン化合物の塩は、薬学的に許容される塩であって、例えば、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等）及びアルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩等）等の金属塩；アンモニウム塩；有機塩基塩（例えば、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ、Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩等）等を挙げることができる。
【００１７】
このような塩は、本発明の化合物に、医薬的に許容される対応の塩基性化合物を作用させることにより容易に形成することができる。塩基性化合物としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム等を挙げることができる。
【００１８】
また、本発明の一般式（１）のベンゾアゼピン化合物は、医薬的に許容される酸を作用させることにより容易に酸付加塩とすることができ、本発明はこの酸付加塩をも包含する。上記において、酸としては、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸等の無機酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、マレイン酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、安息香酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、蟻酸、トルエンスルホン酸等の有機酸、アミノ酸（例えば、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等）等を挙げることができる。
【００１９】
医薬
本発明のベンゾアゼピン化合物及びその塩は、通常一般的な医薬製剤の形態で用いられる。医薬製剤は、通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤または賦形剤を用いて慣用の方法により調製される。
【００２０】
本発明の化合物を用いた医薬製剤の形態は、治療目的に応じて適宜選択できる。医薬製剤の形態としては、例えば、錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、軟膏剤等が挙げられるが、特に、注射剤、点眼剤等の水性溶液製剤が好ましい。
【００２１】
例えば、本発明の化合物を用いて注射剤を調製する場合には、液剤、乳剤及び懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であるのが好ましい。また、本発明の化合物を用いて、これら液剤、乳剤及び懸濁剤の形態に製剤するに際しては、希釈剤としてこの分野において慣用されているものをすべて使用できる。そのような希釈剤としては、例えば水、乳酸水溶液、エチルアルコール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を挙げることができる。なお、この場合、等張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖、マンニトールまたはグリセリン等の等張化剤を医薬製剤中に配合してもよく、また通常のｐH調整剤、溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。
【００２２】
本願発明の化合物を用いた注射剤を調製する場合、一般式（１）で表されるベンゾアゼピン化合物又はその塩、緩衝剤、等張化剤、注射用水、及び必要に応じｐＨ調整剤を用いて慣用の方法により調製することができる。
【００２３】
緩衝剤としては、例えば、炭酸塩、ホウ酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、リンゴ酸塩および酒石酸塩等が挙げられ、これらの緩衝剤を構成する酸及び塩基を単独で入れることもできる。
【００２４】
ｐＨ調整剤としては、水酸化ナトリウム等の塩基性化合物及び塩酸等の酸が挙げられる。
【００２５】
さらに、必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を医薬製剤中に配合してもよい。
【００２６】
本発明の一般式（１）で表されるベンゾアゼピン化合物又はその塩の、医薬製剤中の含有量は、特に限定されず、広範囲に適宜選択されるが、通常医薬製剤中０．０１〜７０重量％とするのがよい。
【００２７】
上記の医薬製剤の投与方法について特に制限はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、患者の症状の程度等に応じた方法で投与される。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場合には経口投与される。また、注射剤の場合には、単独でまたはブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、あるいは必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。
【００２８】
本発明の医薬製剤の投与量は用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが、通常、有効成分である一般式（１）で表されるベンゾアゼピン化合物又はその塩は、１日あたり体重１ｋｇに対して０．００１〜１００ｍｇ、好ましくは０．００１〜５０ｍｇを１回〜数回に分けて投与される。
【００２９】
上記投与量は、種々の条件で変動するので、上記範囲より少ない投与量で充分な場合もあるし、また上記範囲を超えた投与量が必要な場合もある。
【００３０】
本発明で引用した特許、特許出願及び文献は、参考として挿入される。
【発明の効果】
【００３１】
本発明のベンゾアゼピン化合物及びその塩は、優れたバソプレッシン拮抗作用を有している。
【００３２】
本発明のベンゾアゼピン化合物及びその塩は、例えば、バソプレッシン拮抗作用、血管拡張作用、血圧降下作用、肝糖放出抑制作用、メサンギウム細胞増殖抑制作用、水利尿作用、血小板凝集抑制作用等を有し、血管拡張剤、血圧降下剤、水利尿剤、血小板凝集抑制剤として有用であり、高血圧、浮腫（例えば、心性浮腫、肝性浮腫、腎性浮腫、脳性浮腫 等）、腹水、心不全（例えば重症心不全等）、腎機能障害、バソプレシン分泌異常症候群（ＳＩＡＤＨ）、肝硬変、低ナトリウム血症、低カリウム血症、糖尿病、循環不全、多発性嚢胞腎（ＰＫＤ）等の予防及び治療に有効である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３３】
以下に実施例を掲げて、本発明をより一層明らかにする。
【００３４】
実施例１
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシ）−６−｛（Ｓ）−１−［４−（２−メチルベンゾイルアミノ）−ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イルオキシ｝−テトラヒドロピラン−２−カルボン酸メチルエステルの合成
【００３５】
【化３】
【００３６】
Ｎ−［４−（（Ｒ）−５−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル）フェニル］−２−メチルベンズアミド２．６ｇ（６．５ミリモル）（特開平９−１６８３９６号公報の参考例２８で得られる化合物）、臭化水銀（II）５．１ｇ（１４ミリモル）及びモレキュラーシーブス４Ａ７．０ｇを１，２−ジクロロエタン２６ｍｌに懸濁し、５５〜６０℃でしばらく撹拌した。懸濁液を室温まで冷却し、これに（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−ブロモ−３，４，５−トリス−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシ）−テトラヒドロピラン−２−カルボン酸メチルエステル６．７ｇ（１３ミリモル）を加え、６０℃で３．５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、不溶物を濾去した。濾物をジクロロメタン１２５ｍｌで洗浄し、濾液及び洗液を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥物を濾過後、濾液を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０→３０：７０）で精製した。精製物を減圧下に濃縮して無色無定形固体の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシ）−６−｛（Ｓ）−１−［４−（２−メチルベンゾイルアミノ）−ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イルオキシ｝−テトラヒドロピラン−２−カルボン酸メチルエステル２．４ｇ（収率４３％）を得た。
【００３７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１００℃）δｐｐｍ：１．０９（９Ｈ，ｓ），１．１０（９Ｈ，ｓ），１．１１（９Ｈ，ｓ），１．５４−２．００（３Ｈ，ｍ），２．１４−２．４３（１Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），３．６７（３Ｈ，ｓ），３．９２−４．４４（１Ｈ，ｍ），４．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．９８−５．２０（３Ｈ，ｍ），５．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１１−７．３０（５Ｈ，ｍ），７．３１−７．４５（３Ｈ，ｍ），７．４９−７．６０（２Ｈ，ｍ），１０．０１（１Ｈ，ｂｓ）。
【００３８】
実施例２
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシ）−６−｛（Ｓ）−１−［４−（２−メチルベンゾイルアミノ）−ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イルオキシ｝−テトラヒドロピラン−２−カルボン酸の合成
【００３９】
【化４】
【００４０】
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシ）−６−｛（Ｓ）−１−［４−（２−メチルベンゾイルアミノ）−ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イルオキシ｝−テトラヒドロピラン−２−カルボン酸メチルエステル２．０ｇ（２．４ミリモル）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）３０ｍｌ及び水３ｍｌの混合溶媒に溶解し、得られる溶液を０℃に冷却した。これに水酸化リチウム１２０ｍｇ（２．９ミリモル）を加え、同温度で１０時間撹拌した。更に水酸化リチウム２４ｍｇ（０．６ミリモル）を追加して同温度で終夜撹拌した。反応液に１Ｎ−塩酸７ｍｌ及び水１００ｍｌを加え、ジエチルエーテル（１００ｍｌ×２回）で抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥物を濾過後、濾液を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル：エタノール＝１０：１０：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮して無色無定形固体の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシ）−６−｛（Ｓ）−１−［４−（２−メチルベンゾイルアミノ）−ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イルオキシ｝−テトラヒドロピラン−２−カルボン酸１．７ｇ（収率８６％）を得た。
【００４１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１００℃）δｐｐｍ：１．０７（９Ｈ，ｓ），１．０９（９Ｈ，ｓ），１．１０（９Ｈ，ｓ），１．５１−２．０６（３Ｈ，ｍ），２．１４−２．４２（１Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．６８−３．４５（１Ｈ，ｍ），３．９１−４．５８（１Ｈ，ｍ），４．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．９５−５．２７（４Ｈ，ｍ），５．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７５Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１１−７．３０（５Ｈ，ｍ），７．３１−７．４６（３Ｈ，ｍ），７．４７−７．６４（２Ｈ，ｍ），１０．０１（１Ｈ，ｂｓ），１２．０８−１３．３１（１Ｈ，ｂｒ）。
【００４２】
実施例３
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−｛（Ｓ）−１−［４−（２−メチルベンゾイルアミノ）−ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イルオキシ｝−テトラヒドロピラン−２−カルボン酸の合成
【００４３】
【化５】
【００４４】
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシ）−６−｛（Ｓ）−１−［４−（２−メチルベンゾイルアミノ）−ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イルオキシ｝−テトラヒドロピラン−２−カルボン酸３．１ｇ（３．８ミリモル）のエタノール溶液（３０ｍｌ）を０℃に冷却し、５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１５ｍｌを加えて室温で２日撹拌した。反応液に９０％エタノール１００ｍｌを加えて希釈し、ＤＯＷＥＸ（Ｒ）５０ＷＸ８を少量ずつ加えて撹拌し、ｐＨ＝４とした。得られた混合物を濾過後、濾物をエタノール及び水で洗浄し、濾液及び洗液を合わせて減圧下に濃縮した。残渣に水２００ｍｌを加え、均一溶液になるまでエタノールを加えた後、減圧下に濃縮した。残渣を中圧カラムクロマトグラフィー（ＯＤＳ−Ｓ−５０Ａ、メタノール：５％酢酸＝５５：４５）で精製し、精製物を減圧下に濃縮した。残渣をエタノールに溶解し、水を加えて生成した不溶物を濾取し、乾燥して無色無定形固体の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−｛（Ｓ）−１−［４−（２−メチルベンゾイルアミノ）−ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−イルオキシ｝−テトラヒドロピラン−２−カルボン酸１．３ｇ（収率６１％）を得た。
【００４５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝４：１，１００℃）δｐｐｍ：１．３１−２．１７（４Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．６７−３．５７（４Ｈ，ｍ），３．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），３．７５−４．６６（１Ｈ，ｍ），３．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．９５−５．１９（１Ｈ，ｍ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１１−７．２５（５Ｈ，ｍ），７．２６−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．４１−７．６７（２Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）。
【００４６】
実施例４
２−メチル−Ｎ−（４−｛５−［（Ｚ）−メチルイミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル｝フェニル）ベンズアミド−Ｎ−オキシドの合成
【００４７】
【化６】
【００４８】
２−メチル−Ｎ−［４−（５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル）フェニル］ベンズアミド（特開平６−８０６４１号公報、実施例１の原料化合物）３．９９ｇ（１０．０ミリモル）、Ｎ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩８．５２ｇ（０．１モル）及びピリジン８．１３ｍｌ（０．１モル）をメタノール２００ｍｌに加え、冷却管に２０ｇのモレキュラーシーブス３Ａ １／１６を充填したユニットを取り付け、２．５時間加熱還流下撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、生成した不溶物を濾取した。濾液については後記実施例５に従って処理した。濾物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１→３０：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチル：メタノール＝１０：１０：１→１０：１０：２）で精製した。精製物を減圧下に濃縮し、残渣をメタノールから再結晶して白色粉末の２−メチル−Ｎ−（４−｛５−［（Ｚ）−メチルイミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル｝フェニル）ベンズアミド−Ｎ−オキシド３．２６ｇ（収率７６％）を得た。
融点；２６２−２６５℃。
【００４９】
実施例５
２−メチル−Ｎ−（４−｛５−［（Ｅ）−メチルイミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル｝フェニル）ベンズアミド−Ｎ−オキシドの合成
【００５０】
【化７】
【００５１】
実施例４の濾液を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１→３０：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮し、残渣を中圧カラムクロマトグラフィー（山善（株）製のシリカウルトラパックＳＩ−Ｂ（商品名），ジクロロメタン：酢酸エチル：メタノール＝５：５：１→５：５：２）で精製した。精製物を減圧下に濃縮し、残渣をイソプロピルアルコールから再結晶して無色針状晶の２−メチル−Ｎ−（４−｛５−［（Ｅ）−メチルイミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル｝フェニル）ベンズアミド−Ｎ−オキシド３１ｍｇ（収率１．６％）を得た。
融点；１８４−１８８℃。
【００５２】
実施例６
Ｎ−｛４−［５−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル］フェニル｝−２−メチルベンズアミドの合成
【００５３】
【化８】
【００５４】
２−メチル−Ｎ−（４−｛５−［（Ｚ）−メチルイミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル｝フェニル）ベンズアミド−Ｎ−オキシド１０９ｍｇ（０．２６ミリモル）をエタノール５ｍｌに懸濁し、得られる懸濁液に水素化硼素ナトリウム５２ｍｇ（１．３ミリモル）を加え、１時間加熱還流下に撹拌した。得られる混合物に更に水素化硼素ナトリウム５２ｍｇ（１．３ミリモル）を加え、２時間加熱還流下に撹拌した。室温まで冷却し、反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥物を濾過後、濾液を減圧下に濃縮した。残渣をハイフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１→４０：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮乾固して白色粉末１１０ｍｇ（収率１００％）を得た。エタノール−水（３：７）から再結晶して白色粉末のＮ−｛４−［５−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−カルボニル］フェニル｝−２−メチルベンズアミドを得た。
融点 １８９−１９２℃。
【００５５】
実施例７
実施例１、２及び３と同様にして下記化合物を製造する。
【００５６】
【化９】
【００５７】
高分解ＦＡＢＭＳ；
Ｃ３２Ｈ３６Ｏ９Ｎ３（Ｍ＋Ｈ）の計算値：６０６．２４５１，実測値：６０６．２４４５。
【００５８】
実施例８
実施例４及び５と同様にして、下記化合物（８−１）及び（８−２）を製造する。
（８−１）
【００５９】
【化１０】
【００６０】
高分解ＦＡＢＭＳ；
Ｃ２６Ｈ２６Ｏ４Ｎ３（Ｍ＋Ｈ）の計算値：４４４．１９２３，実測値：４４４．１９２３
（８−２）
【００６１】
【化１１】
【００６２】
高分解ＦＡＢＭＳ；
Ｃ２６Ｈ２６Ｏ５Ｎ３（Ｍ＋Ｈ）の計算値：４６０．１８７２，実測値：４６０．１８５２。
【００６３】
実施例９
結合阻害実験（ラットＶ２−受容体）
５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＤＴＡ及び０．１％ＢＳＡを含む１００ｍＭのトリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ＝８．０）にて適宜希釈したＶ２−受容体を豊富に含む腎臓細胞膜溶液に種々の濃度の試験化合物及び一定量の［３Ｈ］ＡＶＰを加え、４℃で２時間反応させた。１０倍量の氷冷した５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＤＴＡ及び０．１％ＢＳＡを含む１００ｍＭのトリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ＝８．０）を加えて反応を終了させた後、ワットマン(Whatman)ＧＦ／Ｂフィルターを介して吸引濾過し、５ｍＭ ＭｇＣｌ２及び１ｍＭ ＥＤＴＡを含む１０ｍＭのトリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ＝８．０）にて洗浄後、結合した［３Ｈ］ＡＶＰとフリーの［３Ｈ］ＡＶＰとを分離した。シンチレーションバイアルに移した後，アクアゾール−２（Aquasol−２）を加え、シンチレーションカウンターにて比活性を測定した。なお，非特異的結合を求めるため、非標識ＡＶＰ（最終濃度１μＭ）存在下での結合も併せて検討した。各試験化合物存在下での［３Ｈ］ＡＶＰの結合率を算出後、回帰分析を行い、［３Ｈ］ＡＶＰの結合を５０％阻害する各化合物の濃度（ＩＣ５０）を求めた。
【００６４】
結果を表１に示す。表１において、各測定値は平均値±標準誤差で表した。
【００６５】
【表１】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
［式中、Ｒ１は、水素原子を示す。
Ｒ２は、−Ｏ−Ｒ４基又は−Ｎ（Ｒ５）−Ｏ−Ｒ６基を示す。
また、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって＝Ｎ（Ｒ７）→Ｏ基を示す。
Ｒ３は、低級アルキル基を示す。
Ｒ４は、基
【化２】
を示す。
Ｒ５は、低級アルキル基を示す。
Ｒ６は、水素原子又はＲ４基（Ｒ４は前記に同じ）を示す。
Ｒ７は、置換基として水酸基又は−ＯＲ４基（Ｒ４は前記に同じ）を有することのある低級アルキル基を示す。
Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、各々保護基を有していてもよい水酸基を示す。
Ｒ１１は、保護基を有していてもよいカルボキシル基を示す。］
で表されるベンゾアゼピン化合物又はその塩。
【請求項２】
請求項１に記載のベンゾアゼピン化合物又はその塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項３】
バソプレッシン拮抗剤として使用される請求項２に記載の医薬。
【請求項４】
血管拡張剤、血圧降下剤、水利尿剤又は血小板凝集抑制剤として使用される請求項２に記載の医薬。
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
［式中、Ｒ１は、水素原子を示す。
Ｒ２は、−Ｏ−Ｒ４基又は−Ｎ（Ｒ５）−Ｏ−Ｒ６基を示す。
また、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって＝Ｎ（Ｒ７）→Ｏ基を示す。
Ｒ３は、低級アルキル基を示す。
Ｒ４は、基
【化２】
を示す。
Ｒ５は、低級アルキル基を示す。
Ｒ６は、水素原子又はＲ４基（Ｒ４は前記に同じ）を示す。
Ｒ７は、置換基として水酸基又は−ＯＲ４基（Ｒ４は前記に同じ）を有することのある低級アルキル基を示す。
Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、各々保護基を有していてもよい水酸基を示す。
Ｒ１１は、保護基を有していてもよいカルボキシル基を示す。］
で表されるベンゾアゼピン化合物又はその塩。
【請求項２】
請求項１に記載のベンゾアゼピン化合物又はその塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項３】
バソプレッシン拮抗剤として使用される請求項２に記載の医薬。
【請求項４】
血管拡張剤、血圧降下剤、水利尿剤又は血小板凝集抑制剤として使用される請求項２に記載の医薬。
【公開番号】特開２００８−３７８００（Ｐ２００８−３７８００Ａ）
【公開日】平成２０年２月２１日（２００８．２．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−２１４５４１（Ｐ２００６−２１４５４１）
【出願日】平成１８年８月７日（２００６．８．７）
【出願人】（０００２０６９５６）大塚製薬株式会社 (230)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年２月２１日（２００８．２．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年８月７日（２００６．８．７）
【出願人】（０００２０６９５６）大塚製薬株式会社 (230)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]