ベンゾイミダゾール誘導体を提供する。本発明の化合物はグリコーゲンシンターゼキナーゼ３β阻害剤に有用である。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権
本出願は、２００８年７月３０日提出の米国特許仮出願第６１／０８４，７７０号の恩典を主張し、その全内容は参照により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
技術分野
本発明は、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３）活性を阻害するための化合物、その調製方法、および活性成分としてその化合物を含む薬学的組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３）は、当初、グリコーゲンシンターゼをリン酸化により不活化するタンパク質として同定された、プロリン指向性セリンスレオニンキナーゼである。α（ＧＳＫ３α）およびβ（ＧＳＫ３β）の２つのイソ型が同定されており、これらは互いに高度のアミノ酸相同性を示す。以前の研究は、ＧＳＫ３βがエネルギー代謝、神経細胞発生、および体パターン形成に関与することを報告している（Plyte SE, et al., Biochim. Biophys. Acta, 1114:147-162, 1992（非特許文献１））。
【０００４】
アルツハイマー病を含む、神経変性自然療法は、プロリン指向性セリン／スレオニンリン酸化部位における微小管関連タンパク質タウの異常な過剰リン酸化によって特徴付けられる（Lee VM, et al., Annu. Rev. Neurosci. 24: 1121-1159, 2001（非特許文献２））。ＧＳＫ３βは、疾患関連部位におけるタウ異常リン酸化を仲介する主要な候補として同定された（Hanger DP, et al., Neurosci. Lett. 147: 58-62, 1992（非特許文献３）、Ishiguro K, et al., J. Biol. Chem. 267: 10897-10901, 1992（非特許文献４）、Mandelkow EM, et al., FEBS Lett. 314: 315-321, 1992（非特許文献５）およびPaudel HK, et al., J. Biol. Chem. 268: 23512-23518, 1993（非特許文献６））。したがって、ＧＳＫ３βは、アルツハイマー病を含む、神経変性タウオパチーにおける治療的介入の有望な標的である。
【０００５】
炭酸リチウム、クエン酸リチウムおよび塩化リチウムは、躁病、うつ病、および片頭痛などの様々な障害を治療するために一般に用いられ、また単極性うつ病に用いられる他の標準的薬物の利益を増大させるための「増強」剤としても用いられる。リチウムはＧＳＫ３β阻害剤であり、したがって、ＧＳＫ３β阻害は様々なそのような障害を治療するための有望な標的である。
【０００６】
肥満糖尿病マウスにおけるＧＳＫ３の活性は対照より約２倍高く（Eldar-Finkelman H, et al., Diabetes, 48:1662-1666, 1999（非特許文献７））、２型糖尿病患者におけるＧＳＫ３の活性および発現は健常者に比べて著しく高い（Nikoulina SE, et al., Diabetes, 49:263-271, 2000（非特許文献８））との報告がある。したがって、ＧＳＫ３阻害剤は、グルコースシンターゼの活性を低下させることによる２型糖尿病の治療に利用可能である。
【０００７】
合わせて考えると、ＧＳＫ３β阻害剤は、アルツハイマー病、躁病、うつ病、片頭痛、および２型糖尿病などの広域の疾患に対して用いることができ、ＧＳＫ３β依存性疾患の治療および／または予防のためにそのような阻害剤を開発することが強く必要とされている。
【０００８】
本発明者らは、ベンゾイミダゾール誘導体がＧＳＫ３βの活性を選択的に阻害することができ、したがってＧＳＫ３β依存性疾患の治療および／または予防に有用であることを見いだした。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Plyte SE, et al., Biochim. Biophys. Acta, 1114:147-162, 1992
【非特許文献２】Lee VM, et al., Annu. Rev. Neurosci. 24: 1121-1159, 2001
【非特許文献３】Hanger DP, et al., Neurosci. Lett. 147: 58-62, 1992
【非特許文献４】Ishiguro K, et al., J. Biol. Chem. 267: 10897-10901, 1992
【非特許文献５】Mandelkow EM, et al., FEBS Lett. 314: 315-321, 1992
【非特許文献６】Paudel HK, et al., J. Biol. Chem. 268: 23512-23518, 1993
【非特許文献７】Eldar-Finkelman H, et al., Diabetes, 48:1662-1666, 1999
【非特許文献８】Nikoulina SE, et al., Diabetes, 49:263-271, 2000
【発明の概要】
【００１０】
したがって、本発明の目的は、ＧＳＫ３βに対して高い阻害活性を有するＧＳＫ３β阻害剤を提供することである。
【００１１】
本発明の別の目的は、そのような阻害剤の調製方法を提供することである。
【００１２】
本発明のさらなる目的は、前記化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、および異性体を含む薬学的組成物を提供することである。
【００１３】
本発明の一態様において、式（Ｉ）の化合物、およびその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、または異性体が提供される：

式中
環Ａは（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）（Ｖ）、または（ＶＩ）であり、

式中
Ｘはハロゲンまたはヒドロキシルであり；
Ｙは水素、フェニル、チオフェン−２−イル、フラン−２−イル、シクロプロピル、またはシクロペンチルであり；
Ｚは５〜１０員複素環置換カルボニルアミノであり；かつ
環Ａは、^＊の位置において−Ｌ^１−（ＣＨ_２）_ａ−Ｌ^２−Ｍで置換されており；
Ｌ^１は−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、または単結合であり；
Ｌ^２は、−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ（ＣＯＯＲ^１）−、−ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、および単結合からなる群より選択され、ここでＲ^１は水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
Ｍは、ヒドロキシル、カルボキシル、アミド、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルカルボニル、Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール、Ｃ_６〜Ｃ_１４アリールＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１４アリールカルボニル、Ｃ_６〜Ｃ_１４アリールスルホニル、５〜１４員飽和、不飽和、もしくは芳香族複素環基、５〜１４員不飽和もしくは芳香族複素環基置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、５〜１４員不飽和もしくは芳香族複素環基置換スルホニル、または−ＮＲ^２Ｒ^３からなる群より選択され；
ここでＲ^２およびＲ^３は独立してＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルカルボニル、Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール、Ｃ_６〜Ｃ_１４アリールＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１４アリールカルボニル、Ｃ_６〜Ｃ_１４アリールスルホニル、５〜１４員不飽和もしくは芳香族複素環基、５〜１４員不飽和もしくは芳香族複素環基置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、および５〜１４員不飽和もしくは芳香族複素環基置換スルホニルは、Ａ群からそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
ここでＡ群は、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、アミノ、アミド、ハロゲン、スルファモイル、トリフルオロメチル、ｐ−トルエンスルホニルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルカルボニルアミノ、およびＣ_１〜Ｃ_６アルキルスルホニルアミノからなり；かつ
ａは０〜５の整数である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
態様の説明
定義
本発明において、「アルキル」とは、いかなるヘテロ原子または不飽和炭素−炭素結合も含まない、直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。「Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル」とは、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。
【００１５】
「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル」の例には、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−２−ブチル、３−メチル−２−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２−メチル−３−ペンチル、３−メチル−３−ペンチル、２，３−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−２−ブチル、および２，３−ジメチル−２−ブチルが含まれるが、それらに限定されない。
【００１６】
本発明において、「アルコキシ」とは、Ｒがアルキルである、−ＯＲで表される基を意味する。
【００１７】
「Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ」とは、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味する。「Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ」とは、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味する。
【００１８】
「Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ」の例には、メトキシ、エトキシ、１−プロピルオキシ、２−プロピルオキシ、２−メチル−１−プロピルオキシ、２−メチル−２−プロピルオキシ、ならびに１−ブチルオキシ、および２−ブチルオキシが含まれるが、それらに限定されない。
【００１９】
本発明において、「カルボニル」とは、−（Ｃ＝Ｏ）−で表される基を意味する。
【００２０】
本発明において、「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルカルボニル」とは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルに結合しているカルボニル基を意味する。「Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルカルボニル」とは、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルに結合しているカルボニル基を意味する。
【００２１】
「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルカルボニル」の例には、メチルカルボニル、エチルカルボニル、１−プロピルカルボニル、２−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｓ−ブチルカルボニル、ｔ−ブチルカルボニル、および２−エチルブチルカルボニルが含まれるが、それらに限定されない。
【００２２】
本発明において、「アミノ」とは、−ＮＨ_２で表される基を意味し、ここで水素は置換基で置換されていてもよい。
【００２３】
本発明において、「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルカルボニルアミノ」とは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルカルボニルに結合しているアミノ基を意味する。「Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルカルボニルアミノ」とは、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルカルボニルに結合しているアミノ基を意味する。
【００２４】
「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルカルボニルアミノ」の例には、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、１−プロピルカルボニルアミノ、２−プロピルカルボニルアミノ、ｎ−ブチルカルボニルアミノ、ｓ−ブチルカルボニルアミノ、ｔ−ブチルカルボニルアミノ、および２−エチルブチルカルボニルアミノが含まれるが、それらに限定されない。
【００２５】
本発明において、「スルホニル」は、−ＳＯ_２−で表される基である。
【００２６】
本発明において、「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルスルホニル」とは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルに結合しているスルホニル基を意味する。「Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルスルホニル」とは、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルに結合しているスルホニル基を意味する。
【００２７】
「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルスルホニル」の例には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、１−プロピルスルホニル、２−プロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、ｓ−ブチルスルホニル、ｔ−ブチルスルホニル、および２−エチルブチルスルホニルが含まれるが、それらに限定されない。
【００２８】
本発明において、「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルスルホニルアミノ」とは、「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルスルホニル」に結合しているアミノ基を意味する。「Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルスルホニルアミノ」とは、「Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルスルホニル」に結合しているアミノ基を意味する。
【００２９】
「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルスルホニルアミノ」の例には、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、１−プロピルスルホニルアミノ、２−プロピルスルホニルアミノ、ｎ−ブチルスルホニルアミノ、ｓ−ブチルスルホニルアミノ、ｔ−ブチルスルホニルアミノ、および２−エチルブチルスルホニルアミノが含まれるが、それらに限定されない。
【００３０】
本発明において、「アリール」とは、芳香族炭素環系を意味する。「Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール」とは、６〜１４員アリール環を意味する。「Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール」とは、６〜１０員アリール環を意味する。
【００３１】
「Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール」の例には、フェニル、ナフチル、およびアントリルが含まれるが、それらに限定されない。
【００３２】
本発明において、「Ｃ_６〜Ｃ_１４アリールＣ_１〜Ｃ_６アルキル」とは、水素原子が「Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール」で置換されている「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル」を意味する。「Ｃ_６〜Ｃ_１０アリールＣ_１〜Ｃ_４アルキル」とは、水素原子が「Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール」で置換されている「Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル」を意味する。
【００３３】
「Ｃ_６〜Ｃ_１４アリールＣ_１〜Ｃ_６アルキル」の例には、ベンジル、フェネチル、およびアントリルメチルが含まれるが、それらに限定されない。
【００３４】
本発明において、「Ｃ_６〜Ｃ_１４アリールカルボニル」とは、「Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール」に結合しているカルボニル基を意味する。「Ｃ_６〜Ｃ_１０アリールカルボニル」とは、「Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール」に結合しているカルボニル基を意味する。
【００３５】
「Ｃ_６〜Ｃ_１４アリールカルボニル」の例には、フェニルカルボニル、ナフチルカルボニル、およびアントリルカルボニルが含まれるが、それらに限定されない。
【００３６】
本発明において、「Ｃ_６〜Ｃ_１４アリールスルホニル」とは、「Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール」に結合しているスルホニル基を意味する。「Ｃ_６〜Ｃ_１０アリールスルホニル」とは、「Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール」に結合しているスルホニル基を意味する。
【００３７】
「Ｃ_６〜Ｃ_１４アリールスルホニル」の例には、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル、およびアントリルスルホニルが含まれるが、それらに限定されない。
【００３８】
本発明において、「不飽和または芳香族複素環基」とは、環系内に１つまたは複数のヘテロ原子を有する、不飽和または芳香族複素環基を意味する。「５〜１４員不飽和または芳香族複素環基」とは、環が５〜１４個の原子からなる、不飽和または芳香族複素環基を意味する。「５〜１０員不飽和または芳香族複素環基」とは、環が５〜１０個の原子からなる、不飽和または芳香族複素環基を意味する。
【００３９】
「５〜１４員不飽和または芳香族複素環基」の例には、イミダゾリル、ピロリル、ピリジル、チエニル、フリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびインドリルが含まれるが、それらに限定されない。
【００４０】
本発明において、「５〜１４員不飽和または芳香族複素環基置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル」とは、水素原子が「５〜１４員不飽和または芳香族複素環基」で置換されている、「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル」を意味する。「５〜１０員不飽和または芳香族複素環基置換Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル」とは、水素原子が「５〜１０員不飽和または芳香族複素環基」で置換されている、「Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル」を意味する。
【００４１】
「５〜１４員不飽和または芳香族複素環基置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル」の例には、イミダゾリルメチル、ピロリルメチル、ピリジルメチル、チエニルメチル、フリルメチル、チアゾリルメチル、ピラゾリルメチル、ピラゾリニルメチル、オキサゾリルメチル、イソオキサゾリルメチル、およびインドリルメチルが含まれるが、それらに限定されない。
【００４２】
本発明において、「５〜１４員不飽和または芳香族複素環基置換スルホニル」とは、５〜１４員不飽和または芳香族複素環基」に結合しているスルホニル基を意味する。「５〜１０員不飽和または芳香族複素環基置換スルホニル」とは、「５〜１０員不飽和または芳香族複素環基」に結合しているスルホニル基を意味する。
【００４３】
「５〜１４員不飽和または芳香族複素環基置換スルホニル」の例には、イミダゾリルスルホニル、ピロリルスルホニル、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル、フリルスルホニル、チアゾリルスルホニル、ピラゾリルスルホニル、ピラゾリニルスルホニル、オキサゾリルスルホニル、イソオキサゾリルスルホニル、およびインドリルスルホニルが含まれるが、それらに限定されない。
【００４４】
本発明において、「５〜１０員不飽和または芳香族複素環基置換カルボニルアミノ」とは、「５〜１０員不飽和または芳香族複素環基」に結合しているカルボニル基に結合しているアミノ基を意味する。
【００４５】
「５〜１０員不飽和または芳香族複素環基置換カルボニルアミノ」の例には、イミダゾリルカルボニルアミノ、ピロリルカルボニルアミノ、ピリジルカルボニルアミノ、チエニルカルボニルアミノ、フリルカルボニルアミノ、チアゾリルカルボニルアミノ、ピラゾリルカルボニルアミノ、ピラゾリニルカルボニルアミノ、オキサゾリルカルボニルアミノ、イソオキサゾリルカルボニルアミノ、およびインドリルカルボニルアミノが含まれるが、それらに限定されない。
【００４６】
本発明において、「飽和複素環基」とは、環系内に１つまたは複数のヘテロ原子を有する飽和複素環基を意味する。「５〜１４員飽和複素環基」とは、環が５〜１４個の原子からなる、飽和複素環基を意味する。「５〜１０員飽和複素環基」とは、環が５〜１０個の原子からなる、飽和複素環基を意味する。
【００４７】
「５〜１４員飽和複素環基」の例には、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルが含まれるが、それらに限定されない。
【００４８】
塩は、酸と塩基の中和反応から形成された生成物として定義される。塩は、カチオン（正に荷電したイオン）およびアニオン（負イオン）からなるイオン化合物であり、したがって生成物は電気的に中性である。これらの成分イオンは有機のみならず無機であってもよい。
【００４９】
水和物は、無機化学および有機化学において、物質が水を含むことを示すために用いる用語である。溶媒和物とは、溶媒分子と複合体を形成した、溶液中の分子を意味する。異性体は、同じ分子式を有するが、構造式は異なる化合物である。より具体的には、異性体には化合物の幾何異性体、光学異性体、立体異性体、互変異性体、およびそれらの混合物が含まれる。
【００５０】
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物を提供する：

【００５１】
本発明の式（Ｉ）の化合物の中で、好ましいものは、式中
Ａが（ＩＩ）であり、

式中
Ｘはハロゲンまたはヒドロキシルであり；
Ｙはフェニル、チオフェン−２−イル、フラン−２−イル、シクロプロピル、またはシクロペンチルであり；
環（ＩＩ）は、^＊の位置において−Ｌ^１−（ＣＨ_２）_ａ−Ｌ^２−Ｍで置換されており；
Ｌ^１は−ＣＯＮＨ−または−ＮＨＣＯ−であり；
Ｌ^２は、−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ（ＣＯＯＲ^１）−、−ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）−、および単結合からなる群より選択され、ここでＲ^１は水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
Ｍは、ヒドロキシル、カルボキシル、アミド、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルカルボニル、Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール、Ｃ_６〜Ｃ_１４アリールＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１４アリールカルボニル、Ｃ_６〜Ｃ_１４アリールスルホニル、５〜１４員飽和、不飽和、もしくは芳香族複素環基、５〜１４員不飽和もしくは芳香族複素環基置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、５〜１４員不飽和もしくは芳香族複素環基置換スルホニル、または−ＮＲ^２Ｒ^３からなる群より選択され；
ここでＲ^２およびＲ^３は独立してＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルカルボニル、Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール、Ｃ_６〜Ｃ_１４アリールＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１４アリールカルボニル、Ｃ_６〜Ｃ_１４アリールスルホニル、５〜１４員不飽和もしくは芳香族複素環基、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルで置換された５〜１４員不飽和もしくは芳香族複素環基、および５〜１４員不飽和もしくは芳香族複素環基置換スルホニルは、Ａ群からそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
ここでＡ群は、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、アミノ、アミド、ハロゲン、スルファモイル、トリフルオロメチル、ｐ−トルエンスルホニルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルカルボニルアミノ、およびＣ_１〜Ｃ_６アルキルスルホニルアミノからなり；かつ
ａは０〜５の整数である。
【００５２】
好ましい態様において、本発明は、下記の式（Ｉ−ＩＩ）で表される化合物、またはその塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体を提供する：

式中
Ｌ^１は−ＣＯＮＨ−であり；
Ｌ^２は単結合であり；
ＭはＣ_６〜Ｃ_１０アリールであるか、またはＮ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜１０員不飽和もしくは芳香族複素環基であり、これらは、Ａ群からそれぞれ独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；かつ
Ｘ、Ｙ、およびａは式（Ｉ）で表される前述の態様のとおりに定義される。
【００５３】
この態様において、Ｍは、フェニル、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−５−イル、チオフェン−２−イル、ピロール−２−イル、１，３−チアゾール−２−イル、２−ピラゾリン−４−イル、およびイソオキサゾール−４−イルからなる群より選択され、これらは、以下のＢ群からそれぞれ独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、かつＹは、チオフェン−２−イル、フラン−２−イル、フェニル、シクロプロピル、およびシクロペンチルからなる群より選択される。
【００５４】
Ｂ群はフルオロ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、メチル、メトキシ、およびスルファモイルからなる。
【００５５】
好ましい化合物には、以下の表１に記載の実施例番号８、９、１０、２０、２１、２２、２３、３５、３７、４４、４５、５７、６２、７６、７７、７８、７９、８０、８４、８５、８６、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、１０１、および１０２からなる群より選択される化合物、ならびに前述の化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、および溶媒和物が含まれる。
【００５６】
【表１】




【００５７】
別の好ましい態様において、本発明は、下記の式（Ｉ−ＩＩ）で表される化合物、またはその塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体を提供する：

式中
Ｌ^１は−ＣＯＮＨ−であり；
Ｌ^２は−ＮＨ−であり；
ＭはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであるか、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルカルボニルであるか、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリールカルボニルであるか、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリールスルホニルであるか、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜１０員不飽和もしくは芳香族複素環基であるか、またはＮ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜１０員不飽和もしくは芳香族複素環基で置換されたスルホニルであり、これらは、Ａ群からそれぞれ独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；かつ
Ｘ、Ｙ、およびａは式（Ｉ）で表される前述の態様のとおりに定義される。
【００５８】
この態様において、Ｍは、エチル、イソプロピル、メチルカルボニル、ピリジン−２−イル、フェニルカルボニル、フェニルスルホニル、および４−ピリジルスルホニルからなる群より選択され、これらは、以下のＣ群からそれぞれ独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、かつＹはチオフェン−２−イルおよびフラン−２−イルからなる群より選択される。
【００５９】
Ｃ群はクロロ、ヒドロキシル、メチル、メチルカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、およびｐ−トルエンスルホニルアミノからなる。
【００６０】
一つの好ましい態様において、本発明は、以下の表２に記載の実施例番号１１、１２、３８、３９、４０、４１、４２、４３、６９、７０、および８９からなる群より選択される化合物、ならびに前述の化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、および溶媒和物を提供する。
【００６１】
【表２】



【００６２】
別の好ましい態様において、本発明は、下記の式（Ｉ−ＩＩ）で表される化合物またはその塩を提供する：

式中
Ｌ^１は−ＣＯＮＨ−であり；
Ｌ^２は−ＣＨ（ＣＯＯＲ^１）−であり、ここでＲ^１は水素またはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり；
ＭはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであるか、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリールＣ_１〜Ｃ_４アルキルであるか、またはＮ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜１０員不飽和もしくは芳香族複素環基で置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、これらは、Ａ群からそれぞれ独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；かつ
Ｘ、Ｙ、およびａは式（Ｉ）で表される前述の態様のとおりに定義される。
【００６３】
この態様において、Ｍは、メチル、フェニルメチル、インドール−３−イルメチル、およびイミダゾール−４−イルメチルからなる群より選択され、これらは１〜２個のヒドロキシルで置換されていてもよく、かつＹはチオフェン−２−イルである。
【００６４】
一つの好ましい態様において、本発明は、以下の表３に記載の実施例番号１３、１４、１５、１６、７１、および７２からなる群より選択される化合物、ならびに前述の化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、および溶媒和物を提供する。
【００６５】
【表３】

【００６６】
別の好ましい態様において、本発明は、下記の式（Ｉ−ＩＩ）で表される化合物、またはその塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体を提供する：

式中
Ｌ^１は−ＣＯＮＨ−であり；
Ｌ^２は−Ｏ−であり；
ＭはＣ_６〜Ｃ_１０アリールであるか、またはＮ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜１０員不飽和もしくは芳香族複素環基であり、これらは、Ａ群からそれぞれ独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｘ、Ｙ、およびａは式（Ｉ）で表される前述の態様において定義される。
【００６７】
この態様において、Ｍはフェニルまたはピリジン−２−イルであり、これらは、以下のＤ群からそれぞれ独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、かつＹは好ましくはチオフェン−２−イルからなる。
【００６８】
Ｄ群はアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、およびｐ−トルエンスルホニルアミノからなる。
【００６９】
一つの好ましい態様において、本発明は、以下の表４に記載の実施例番号４９、５０、７３、および７４からなる群より選択される化合物、ならびに前述の化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、および溶媒和物を提供する。
【００７０】
【表４】

【００７１】
別の好ましい態様において、本発明は、下記の式（Ｉ−ＩＩ）で表される化合物、またはその塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体を提供する：

式中
Ｌ^１は−ＣＯＮＨ−であり；
Ｌ^２は−ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）−であり；
Ｍは、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリールＣ_１〜Ｃ_４アルキル、ならびにＮ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜１０員不飽和または芳香族複素環基で置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルからなる群より選択され、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリールＣ_１〜Ｃ_４アルキル、および１〜２個のヘテロ原子を有する５〜１０員不飽和または芳香族複素環基は、Ａ群からそれぞれ独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；かつ
Ｘ、Ｙ、およびａは式（Ｉ）で表される前述の態様のとおりに定義される。
【００７２】
この態様において、Ｍは好ましくはヒドロキシル、フェニルメチル、ｔ−ブチル、またはイミダゾール−５−イルメチルであり、かつＹはチオフェン−２−イルおよびシクロプロピルからなる群より選択される。
【００７３】
一つの好ましい態様において、本発明は、以下の表５に記載の実施例番号１７、１８、１９、および９７からなる群より選択される化合物、ならびに前述の化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、および溶媒和物を提供する。
【００７４】
【表５】

【００７５】
別の好ましい態様において、本発明は、下記の式（Ｉ−ＩＩ）で表される化合物、またはその塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体を提供する：

式中
Ｌ^１は−ＣＯＮＨ−であり；
Ｌ^２は単結合であり；
Ｍは−ＮＲ^２Ｒ^３であり；
ここでＲ^２およびＲ^３は独立して、Ａ群からそれぞれ独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり；かつ
Ｘ、Ｙ、およびａは式（Ｉ）で表される前述の態様において定義される。
【００７６】
この態様において、Ｙはチオフェン−２−イルおよびシクロプロピルからなる群より選択される。
【００７７】
一つの好ましい態様において、本発明は、以下の表６に記載の実施例番号３６および９８からなる群より選択される化合物、ならびに前述の化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、および溶媒和物を提供する。
【００７８】
【表６】

【００７９】
別の好ましい態様において、本発明は、下記の式（Ｉ−ＩＩ）で表される化合物、またはその塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体を提供する：

式中
Ｌ^１は−ＮＨＣＯ−であり；
Ｌ^２は−ＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、または単結合であり；
ＭはＣ_６〜Ｃ_１０アリールであるか、またはＮ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜１０員不飽和もしくは芳香族複素環基であり、これらは、Ａ群からそれぞれ独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；かつ
Ｘ、Ｙ、およびａは式（Ｉ）で表される前述の態様のとおりに定義される。
【００８０】
この態様において、Ｍは好ましくは、１もしくは２個のヒドロキシルを有していてもよいフェニルであるか、またはイミダゾール−５−イルであり、かつＹはシクロプロピルまたはチオフェン−２−イルである。
【００８１】
一つの好ましい態様において、本発明は、以下の表７に記載の実施例番号１０７、１０８、１２０、および１２１からなる群より選択される化合物、ならびに前述の化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、および溶媒和物を提供する。
【００８２】
【表７】

【００８３】
別の好ましい態様において、本発明は、下記の式（Ｉ−ＩＩＩ）で表される化合物、またはその塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体を提供する：

式中
Ｌ^１は−ＣＯＮＨ−または単結合であり；
Ｌ^２は単結合であり；
Ｍはアミドであるか、またはＡ群からそれぞれ独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよい、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１もしくは２個のヘテロ原子を有する５〜１０員不飽和もしくは芳香族複素環基であり；かつ
Ｘ、Ｙ、およびａは式（Ｉ）で表される前述の態様において定義される。
【００８４】
この態様において、Ｙはチオフェン−２−イルである。
【００８５】
一つの好ましい態様において、本発明は、以下の表８に記載の実施例番号６５および６６からなる群より選択される化合物、ならびに前述の化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、および溶媒和物を提供する。
【００８６】
【表８】

【００８７】
別の好ましい態様において、本発明は、下記の式（Ｉ−ＩＶ）で表される化合物、またはその塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体を提供する：

式中
Ｌ^１は−ＣＯＮＨ−であり；
Ｌ^２は単結合であり；
Ｍは、Ａ群からそれぞれ独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１または２個のヘテロ原子を有する５〜１０員不飽和または芳香族複素環基であり；かつ
Ｘ、Ｙ、およびａは式（Ｉ）で表される前述の態様のとおりに定義される。
【００８８】
この態様において、Ｙは水素である。
【００８９】
一つの好ましい態様において、本発明は、以下の表９に記載の実施例番号１１０の化合物、ならびに前述の化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、および溶媒和物を提供する。
【００９０】
【表９】

【００９１】
別の好ましい態様において、本発明は、下記の式（Ｉ−Ｖ）、（Ｉ−ＶＩ）で表される化合物、またはその塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体を提供する：

式中
Ｌ^１は−ＣＯＮＨ−であり；
Ｌ^２は単結合であり；
Ｍは、Ａ群からそれぞれ独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１または２個のヘテロ原子を有する５〜１０員飽和、不飽和、または芳香族複素環基であり；かつ
Ｘ、Ｚ、およびａは式（Ｉ）で表される前述の態様のとおりに定義される。
【００９２】
この態様において、Ｚは好ましくはチオフェン−２−イルカルボニルアミノである。
【００９３】
一つの好ましい態様において、本発明は、以下の表１０に記載の実施例番号１１２および１２２の化合物、ならびに前述の化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、および溶媒和物を提供する。
【００９４】
【表１０】

【００９５】
別の好ましい態様において、本発明は式（Ｉ−ＶＩ）で表される化合物、またはその塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体を提供する：

式中
環Ａは下記の式で表され；

Ｍはカルボキシルであり；
Ｘ、Ｙ、Ｚおよびａは式（Ｉ）で表される前述の態様のとおりに定義される。
【００９６】
この態様において、環Ａは好ましくは式（ＩＩ）である。
【００９７】
一つの好ましい態様において、本発明は、以下の表１１に記載の実施例番号１の化合物、ならびに前述の化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、および溶媒和物を提供する。
【００９８】
【表１１】

【００９９】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、無機酸または有機酸由来の薬学的に許容される塩の形態であってもよく、無機酸または有機酸由来の薬学的に許容される塩の代表例には、塩酸、臭化水素酸、リン酸もしくはスルホン酸などの無機酸、あるいは酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、シュウ酸、コハク酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸、マンデル酸、アスコルビン酸、もしくはリンゴ酸などの有機カルボン酸、メタンスルホン酸、またはパラトルエンスルホン酸を式（Ｉ）の化合物に加えることにより得られる塩が含まれ、これらはその範囲を限定するものではない。そのような酸は通常の方法によって調製してもよく、またそれ自体は薬学的に許容されない、シュウ酸を含む他の酸を、塩基の調製において用いてもよい。
【０１００】
または、本発明の式（Ｉ）の化合物は、無機塩基または有機塩基を加えることにより得られる塩を含む、無機塩基または有機塩基由来の薬学的に許容される塩の形態であってもよい。例えば、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムを含む塩基性物質、または水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムを含むアルカリ土類金属の水酸化物、水酸化アルミニウム、または水酸化アンモニウムを、化合物の無機塩の調製のために用いてもよい。さらに、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンを含む有機塩基も、化合物の有機塩の調製のために用いてもよい。
【０１０１】
式（Ｉ−ＩＩ）および（Ｉ−ＩＩＩ）の本発明の好ましい化合物をスキーム（Ｉ）のとおりに調製してもよい。
【０１０２】
スキーム（Ｉ）

上記において、ｐ−ＴＳＡはｐ−トルエンスルホン酸であり、ＨＡＴＵは２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウムであり、ＤＩＰＥＡはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンであり、かつＹ（Ｙが水素である場合を除く）、ａ、Ｌ^２、およびＭは前述の定義と同じ意味を有する。
【０１０３】
ｐ−トルエンスルホン酸の存在下、アニリンＡとニトリルとを反応させて、アミジンＢを得る。アミジンＢを次亜塩素酸ナトリウムで塩素化し、炭酸水素ナトリウムを用いて環化して、ベンズイミダゾールＣを生成する。中間体Ｃを水酸化ナトリウムでけん化して、メトキシ酸Ｄを得る。化合物Ｄを三臭化ホウ素で処理して、ヒドロキシ酸Ｅを得る。ヒドロキシ酸ＥをＨＡＴＵを用いて様々なアミンと反応させて、式Ｉ−ＩＩの化合物を得る。また、化合物ＤをＨＡＴＵ存在下で様々なアミンと反応させて、アミドＦを得る。アミドＦを三臭化ホウ素で処理して、式（Ｉ−ＩＩＩ）の化合物を得る。
【０１０４】
式（Ｉ−ＩＶ）の本発明の好ましい化合物を、スキーム（ＩＩ）に示すとおりに調製することができる。
【０１０５】
スキーム（ＩＩ）

【０１０６】
化合物ＧをＴＦＡＡ（トリフルオロ酢酸無水物）と反応させ、続いて塩基で加水分解して、中間体カルボン酸を得、これをＨＡＴＵを用いてカップリングさせて、化合物Ｈを得る。化合物Ｈを水素化して、式（Ｉ−ＶＩ）の化合物を得る。
【０１０７】
式（Ｉ−Ｖ）の本発明の好ましい化合物を、スキーム（ＩＩＩ）に示すとおりに調製することができる。
【０１０８】
スキーム（ＩＩＩ）

【０１０９】
アニリンＡをカルボン酸誘導体とカップリングさせて、対応するアミドＩを得る。エステルおよびエーテルを三臭化ホウ素で切断し、得られる酸をアミン誘導体とカップリングさせて、式（Ｉ−Ｖ）の化合物を得る。
【０１１０】
スキーム（ＩＶ）

【０１１１】
酸Ｄをジフェニルホスホリルアジド、トリエチルアミン、およびｔ−ブタノールで処理して、中間体Ｊを得る。Ｂｏｃ基を塩化水素処理により除去して、アミンＫを得る。アミンＫをＨＡＴＵ存在下、必要な酸で処理して、アミドＬを得る。化合物Ｌを三臭化ホウ素と反応させて、フェノールＭを得る。化合物Ｍを、パラジウム存在下、水素で処理して、化合物Ｎを得る（スキームＩＶ）。
【０１１２】
スキームＶ

【０１１３】
酸Ｏを必要なアミンとカップリングさせて、アミドＰを得る。化合物Ｐを標準の水素添加条件下で還元して、アニリンＱを得る。アニリンを必要な酸塩化物と反応させて、中間体Ｒを得る。三臭化ホウ素を用いた最終脱保護により、化合物Ｓを得る。
【０１１４】
本発明の式（Ｉ）の化合物の塩、水和物、溶媒和物、および異性体を、任意の公知の方法を用いて調製してもよい。本発明の式（Ｉ）の化合物、その塩、水和物、溶媒和物、または異性体を、ＧＳＫ３β活性を阻害することによる、アルツハイマー病、躁病、うつ病、片頭痛、および２型糖尿病などのＧＳＫ３β依存性疾患の治療のために用いてもよく、本発明の化合物は、一般には０．０００１〜１００、例えば、０．００１〜５０、好ましくは０．００１〜１０、より好ましくは０．００１〜５の範囲のＩＣ_５０値（μＭ）を有する。
【０１１５】
したがって、本発明は、活性成分として式（Ｉ）の化合物、その塩、水和物、溶媒和物、または異性体の治療的有効量と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物を含み；したがって、本発明の薬学的組成物はＧＳＫβ依存性疾患において優れた予防および治療効果を発揮する。
【０１１６】
薬学的製剤を、任意の通常の手順に従って調製してもよい。製剤の調製においては、好ましくは活性成分を担体と混合するかもしくは担体で希釈するか、または担体、サシェ、もしくは他の容器内に封入する。担体が希釈剤として働く場合、これは活性成分の媒体、賦形剤、または媒質として作用する固体、半固体、または液体の物質であってもよい。したがって、製剤は錠剤、丸剤、散剤、サシェ、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル、ゼラチン軟および硬カプセル剤、滅菌注射液剤、滅菌包装散剤などの形であってもよい。
【０１１７】
適切な担体、賦形剤、および希釈剤の例は、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、ケイ酸カルシウム、セルロース、メチルセルロース、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、水、および鉱油である。製剤はさらに充填剤、抗乳化剤（ａｎｔｉｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒ）、保存剤などを含んでいてもよい。本発明の組成物は、当技術分野において周知の任意の手順を用いてそれらを哺乳動物に投与した後、活性成分の急速、持続、または遅延放出が提供されるように製剤化してもよい。
【０１１８】
本発明の薬学的組成物を、経口、経皮、皮下、静脈内、および筋肉内導入を含む様々な経路を介して投与することができる。
【０１１９】
用量および投与法は、患者の体重および年齢ならびに投与法に応じて異なるが；しかし、当業者であれば適切な投与法を規定どおりに選択することができる。化合物がＤＮＡによってコード可能である場合、遺伝子治療のためにＤＮＡをベクター内に挿入し、ベクターを患者に投与して治療を行うことができる。用量および投与法は、患者の体重、年齢、および症状に応じて異なるが；しかし、当業者であればそれらを適切に選択することができる。
【０１２０】
例えば、本発明の化合物の活性を調節するその用量は症状に左右されるが、標準的な成人（体重６０ｋｇ）に経口投与する場合、用量は一般には１日に約０．１ｍｇから約１００ｍｇ、好ましくは１日に約１．０ｍｇから約５０ｍｇ、より好ましくは１日に約１．０ｍｇから約２０ｍｇである。
【０１２１】
化合物を注射剤の形で標準的な成人（体重６０ｋｇ）に非経口投与する場合、患者、標的臓器、症状、および投与法によって何らかの差があるが、１日に約０．０１ｍｇから約３０ｍｇ、好ましくは１日に約０．１から約２０ｍｇ、およびより好ましくは１日に約０．１から約１０ｍｇの用量を静脈内注射することが好都合である。他の動物の場合、適切な投与量は６０ｋｇの体重に換算することにより規定どおりに計算してもよい。
【実施例】
【０１２２】
以下の実施例は、本発明の範囲を限定することなく、本発明をさらに例示することを意図する。
【０１２３】
実施例１
段階１：４−メトキシ−３−（チオフェン−２−カルボキシミドアミド）安息香酸メチルの合成

ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（４２ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を１２０度で加熱し、固体が完全に融解したら、これを高真空下に１時間置いて水を除去した。真空を解除し、アニリン（２０ｇ、５５ｍｍｏｌ）および２−チオフェンカルボニトリル（２４ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１６０度で４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、続いて飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２５０ｍＬ）および酢酸エチル（２５０ｍＬ）を加えた。層を分離し、水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、１６ｇの粗製アミジン中間体を得た。粗製中間体を酢酸エチル（３５０ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（ジエチルエーテル中２．０Ｍ、５５ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた沈殿物をろ過して、所望の生成物（１６ｇ、収率４２％）を灰白色固体として得た：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２９１ ［Ｃ_１４Ｈ_１４Ｎ_３Ｏ_２Ｓ ＋ Ｈ］^＋。
【０１２４】
段階２：７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸メチルの合成

メタノール（１００ｍＬ）中の段階１からの生成物（１６ｇ、４９ｍｍｏｌ）の溶液に、５％ＮａＯＣｌ水溶液（７５ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１５０ｍＬ）およびメタノール（１５０ｍＬ）を加え、得られた反応混合物を６０度で２日間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮してメタノールを除去した。反応混合物を６Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４まで酸性化し、得られた沈殿物をろ過し、乾燥させて、所望の生成物（８ｇ、収率５７％）を褐色固体として得た：

【０１２５】
段階３：７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸の合成

エタノール（３０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中の段階２からの生成物（４．２ｇ、１４ｍｍｏｌ）の溶液に、６Ｎ ＮａＯＨ（５５ｍＬ）を加え、反応混合物を９０度で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮乾固した。粗製残渣を水（３０ｍＬ）に溶解し、６Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４まで酸性化した。得られた沈殿物をろ過し、乾燥させて、所望の生成物（２．２ｇ、収率５８％）を褐色固体として得た：

【０１２６】
段階４：７−ヒドロキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸の合成

ジクロロエタン（１００ｍＬ）中の段階３からの生成物（２．５ｇ、９．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＢｒ_３（２３ｇ、９１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０度で２日間加熱した。反応混合物を冷却し、氷上に注いだ。得られた固体をろ過し、所望の生成物（０．４５ｇ、収率１９％）を褐色固体として得た。ろ液を６Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４まで酸性化し、得られた沈殿物をろ過して、所望の生成物の第二バッチ（実施例番号１、１．６ｇ、収率８８％）を褐色固体として得た：

【０１２７】
実施例２
段階１：３−メトキシ−４−（チオフェン−２−カルボキシミドアミド）安息香酸メチル塩酸塩の合成

実施例１の段階１について概略を示した手順に従い、４−アミノ−３−メトキシ安息香酸メチル（５．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）を２−チオフェンカルボニトリル（４．４ｇ、４１ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（４．５ｇ、収率５０％）を褐色固体として得た：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２９１ ［Ｃ_１４Ｈ_１４Ｎ_２Ｏ_３Ｓ ＋ Ｈ］^＋。
【０１２８】
段階２：７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸メチルの合成

実施例１の段階２について概略を示した手順に従い、３−メトキシ−４−（チオフェン−２−カルボキシミドアミド）安息香酸メチル塩酸塩（４．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）をＮａＯＣｌと、続いて飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液と反応させて、所望の生成物（３．１ｇ、収率７８％）を褐色固体として得た：

【０１２９】
段階３：７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸の合成

実施例１の段階３について概略を示した手順に従い、７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸メチル（１．５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を水酸化ナトリウムと反応させて、所望の生成物（定量的）を褐色固体として得た：

【０１３０】
実施例３
段階１：３−（フラン−２−カルボキシミドアミド）−４−メトキシ安息香酸メチル塩酸塩の合成

実施例１の段階１について概略を示した手順に従い、３−アミノ−４−メトキシ安息香酸メチル（１０ｇ、５５．２ｍｍｏｌ）を２−フリルカルボニトリル（８．０ｇ、８６ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（８．５ｇ、収率４９％）を灰白色固体として得た：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２７５ ［Ｃ_１４Ｈ_１４Ｎ_３Ｏ_４ ＋ Ｈ］^＋。
【０１３１】
段階２：２−（フラン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸の合成

メタノール（６０ｍＬ）中の３−（フラン−２−カルボキシミドアミド）−４−メトキシ安息香酸メチル塩酸塩（８．５ｇ、２７ｍｍｏｌ）の溶液に、５％ＮａＯＣｌ水溶液（６０ｍＬ、４１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（７０ｍＬ）およびメタノール（６０ｍＬ）を加え、得られた反応混合物を９０度で１６時間加熱した。次いで、６Ｎ ＮａＯＨ（５０ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０度でさらに３時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮して、メタノールを除去した。反応混合物を６Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ５まで酸性化し、得られた沈殿物をろ過し、乾燥させて、所望の生成物（４．０ｇ、収率５７％）を褐色固体として得た：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２６１ ［Ｃ_１３Ｈ_１０Ｎ_２Ｏ_４ ＋ Ｈ］^＋。
【０１３２】
段階３：２−（フラン−２−イル）−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸の合成

実施例１の段階４について概略を示した手順に従い、２−（フラン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸（２．０ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を三臭化ホウ素（１５ｇ、６０ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（１．２ｇ、収率６３％）を褐色固体として得た：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２４５ ［Ｃ_１２Ｈ_８Ｎ_２Ｏ_４ ＋ Ｈ］^＋。
【０１３３】
実施例４
段階１：４−フルオロ−３−（チオフェン−２−カルボキシミドアミド）安息香酸メチル塩酸塩の合成

実施例の段階１について概略を示した手順に従い、３−アミノ−４−フルオロ安息香酸メチル（５ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）を２−チオフェンカルボニトリル（６．５ｇ、５９．２ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（１．８ｇ）を淡褐色固体として得た：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２７９ ［Ｃ_１３Ｈ_１１ＦＮ_２Ｏ_２Ｓ ＋ Ｈ］^＋。
【０１３４】
段階２：７−フルオロ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸メチルの合成

実施例１の段階２について概略を示した手順に従い、４−フルオロ−３−（チオフェン−２−カルボキシミドアミド）安息香酸メチル塩酸塩（１．７ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を５％ＮａＯＣｌ水溶液および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液と反応させて、所望の生成物（０．２１ｇ、収率３％）を黄色固体として得た：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２７７ ［Ｃ_１３Ｈ_９ＦＮ_２Ｏ_２Ｓ ＋ Ｈ］^＋。
【０１３５】
段階３：７−フルオロ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸の合成

実施例１の段階４について概略を示した手順に従い、７−フルオロ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸メチル（０．２ｇ、０．７ｍｍｏｌ）を３Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）と反応させて、所望の生成物（０．１ｇ、粗製）を灰白色固体として得た：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２６３ ［Ｃ_１２Ｈ_７ＦＮ_２Ｏ_２Ｓ ＋ Ｈ］^＋。
【０１３６】
実施例５
段階１：３−（シクロプロパンカルボキシミドアミド）−４−メトキシ安息香酸メチル塩酸塩の合成

実施例１の段階１について概略を示した手順に従い、３−アミノ−４−メトキシ安息香酸メチル（１０ｇ、５５ｍｍｏｌ）をシクロプロパンカルボニトリル（７．４ｇ、１１０ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（１６ｇ、粗製）を黒色固体として得た：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２４９ ［Ｃ_１３Ｈ_１６Ｎ_２Ｏ_３ ＋ Ｈ］^＋。
【０１３７】
段階２：２−シクロプロピル−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸メチルの合成

実施例１の段階２について概略を示した手順に従い、３−（シクロプロパンカルボキシミドアミド）−４−メトキシ安息香酸メチル塩酸塩（１５ｇ、５０ｍｍｏｌ）をＮａＯＣｌ水溶液と、続いて飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液と反応させて、所望の生成物（１２ｇ、粗製）を褐色固体として得た：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２４７ ［Ｃ_１３Ｈ_１４Ｎ_２Ｏ_３ ＋ Ｈ］^＋。
【０１３８】
段階３：２−シクロプロピル−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸の合成

実施例１の段階３について概略を示した手順に従い、２−シクロプロピル−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸メチル（２．０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を水酸化ナトリウムと反応させて、所望の生成物（１．７ｇ、粗製）を黒色固体として得た：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２３３ ［Ｃ_１２Ｈ_１２Ｎ_２Ｏ_３ ＋ Ｈ］^＋。
【０１３９】
段階４：２−シクロプロピル−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸の合成

実施例１の段階４について概略を示した手順に従い、２−シクロプロピル−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸（１．５ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を三臭化ホウ素と反応させて、所望の生成物（１．２ｇ、粗製）を黒色固体として得た：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２１９ ［Ｃ_１１Ｈ_１０Ｎ_２Ｏ_３ ＋ Ｈ］^＋。
【０１４０】
実施例６
段階１：３−（シクロペンタンカルボキシミドアミド）−４−メトキシ安息香酸メチル塩酸塩の合成

実施例１の段階１について概略を示した手順に従い、３−アミノ−４−メトキシ安息香酸メチル（５．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）をシクロペンタンカルボニトリル（５．２ｇ、５５ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（７．７ｇ、粗製）を褐色固体として得た：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２７７ ［Ｃ_１５Ｈ_２０Ｎ_２Ｏ_３＋ Ｈ］^＋。
【０１４１】
段階２：２−シクロペンチル−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸メチルの合成

実施例１の段階２について概略を示した手順に従い、３−（シクロペンタンカルボキシミドアミド）−４−メトキシ安息香酸メチル塩酸塩（５．６ｇ、１８ｍｍｏｌ）をＮａＯＣｌ水溶液と、続いて飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液と反応させて、所望の生成物（４．９ｇ、粗製）を黒色固体として得た：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２７５ ［Ｃ_１５Ｈ_１８Ｎ_２Ｏ_３ ＋ Ｈ］^＋。
【０１４２】
段階３：２−シクロペンチル−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸の合成

実施例１の段階４について概略を示した手順に従い、２−シクロペンチル−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸メチル（１．１ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を三臭化ホウ素と反応させて、所望の生成物（０．９２ｇ、粗製）を黒色固体として得た：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２４７ ［Ｃ_１３Ｈ_１４Ｎ_２Ｏ_３ ＋ Ｈ］^＋。
【０１４３】
実施例７
段階１：３−ベンズイミドアミド−４−メトキシ安息香酸メチル塩酸塩の合成

実施例１の段階１について概略を示した手順に従い、３−アミノ−４−メトキシ安息香酸メチル（５．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）をベンゾニトリル（５．７ｇ、５５ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（７．８ｇ、粗製）を黒色固体として得た：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２８５ ［Ｃ_１６Ｈ_１６Ｎ_２Ｏ_３ ＋ Ｈ］^＋。
【０１４４】
段階２：７−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸メチルの合成

実施例１の段階２について概略を示した手順に従い、３−ベンズイミドアミド−４−メトキシ安息香酸メチル塩酸塩（２．０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）をＮａＯＣｌ水溶液と、続いて飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液と反応させて、所望の生成物（１．７ｇ、粗製）を灰白色固体として得た：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２８３ ［Ｃ_１６Ｈ_１４Ｎ_２Ｏ_３ ＋ Ｈ］^＋。
【０１４５】
段階３：７−ヒドロキシ−２−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸の合成

実施例１の段階４について概略を示した手順に従い、７−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸メチル（４．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）を三臭化ホウ素と反応させて、所望の生成物（２．１ｇ、粗製）を黒色固体として得た：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２５５ ［Ｃ_１４Ｈ_１０Ｎ_２Ｏ_３ ＋ Ｈ］^＋。
【０１４６】
一般手順Ａ − スキーム（１）に記載の式Ｉ−ＩＩの化合物の合成：
ＤＭＦ（５〜１０ｍＬ）中の酸（１．０当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（１．２〜１．５当量）、ＤＩＰＥＡ（３．０〜５．０当量）、およびアミン（１．５〜２．０当量）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌するか、または５０〜７０度で１６時間加熱した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、分取用ＨＰＬＣ（Ｃ１８シリカ、１０〜９０％アセトニトリル／水＋０．０５％ＴＦＡ）で精製した。所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩として得、これをイオン交換カラムに通して溶出（メタノールおよびアンモニア中７Ｎメタノールを用いて）して、所望の生成物を得た。場合によっては、所望の生成物をＴＦＡ（１〜２ｍＬ）で１時間処理し、濃縮し、分取用ＨＰＬＣ（Ｃ１８シリカ、１０〜９０％アセトニトリル／水＋０．０５％ＴＦＡ）で精製した。所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩として得、これをイオン交換カラムに通して溶出（メタノールおよびアンモニア中７Ｎメタノールを用いて）して、所望の生成物を得た。
【０１４７】
実施例８
７−ヒドロキシ−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド

一般手順Ａに従い、７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸（１２５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド（０．１３ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（３０ｍｇ、収率１９％）を淡黄色固体として得た：

【０１４８】
実施例９
Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド

一般手順Ａに従い、７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸（１２５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を（２，４−ジフルオロフェニル）メタンアミン（０．１０ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（３３ｍｇ、収率２４％）を灰白色固体として得た：

【０１４９】
実施例１０
７−ヒドロキシ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド

一般手順Ａに従い、７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸（１４６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をチアゾール−２−アミン（０．０７２ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（１５ｍｇ、収率１０％）を淡褐色固体として得た：

【０１５０】
実施例１１
７−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（ピリジン−２−イルアミノ）エチル］−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド

一般手順Ａに従い、７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸（０．２４ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）をＮ^１−（ピリジン−２−イル）エタン−１，２−ジアミン（０．０９８ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（１１４ｍｇ、収率３３％）を白色固体として得た：

【０１５１】
実施例１２
７−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロピル］−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド

一般手順Ａに従い、７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸（０．１５ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を２−（３−アミノプロピルアミノ）エタノール（０．０８４ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（３１ｍｇ、収率１５％）を黄褐色固体として得た：

【０１５２】
実施例１３
（Ｓ）−２−［７−ヒドロキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド］−３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパン酸メチル

一般手順Ａに従い、７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパン酸メチル（０．１２ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（６６ｍｇ、収率２３％）を淡黄色固体として得た：

【０１５３】
実施例１４
（Ｓ）−２−［７−ヒドロキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸メチル

一般手順Ａに従い、７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸メチル（０．１６ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（６５ｍｇ、収率１３％）を淡黄色固体として得た：

【０１５４】
実施例１５
３−ヒドロキシ−２−［７−ヒドロキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド］プロパン酸メチル

一般手順Ａに従い、７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を２−アミノ−３−ヒドロキシプロパン酸メチル（０．０８４ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（２０ｍｇ、収率１０％）を淡黄色固体として得た：

【０１５５】
実施例１６
２−［７−ヒドロキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド］−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチル

一般手順Ａに従い、７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチル（０．１４ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（１５ｍｇ、収率６％）を淡黄色固体として得た：

【０１５６】
実施例１７
（Ｒ）−７−ヒドロキシ−Ｎ−［１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン−２−イル］−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド

一般手順Ａに従い、７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン−１−オール（０．１０ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（４１ｍｇ、収率１８％）を淡黄色固体として得た：

【０１５７】
実施例１８
（Ｓ）−７−ヒドロキシ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド

一般手順Ａに従い、７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタン−１−オール（０．０８４ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（２４ｍｇ、収率１２％）を淡黄色固体として得た：

【０１５８】
実施例１９
（Ｓ）−７−ヒドロキシ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン−２−イル）−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド

一般手順Ａに従い、７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸（２００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロパン−１−オール（０．１１ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（５５ｍｇ、収率１９％）を淡黄色固体として得た：

【０１５９】
実施例２０
７−ヒドロキシ−２−（チオフェン−２−イル）−Ｎ−［２−（チオフェン−２−イル）エチル］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド

一般手順Ａに従い、７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）を２−（チオフェン−２−イル）エタンアミン（０．０８７ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（４２ｍｇ、収率２０％）を淡黄色固体として得た：

【０１６０】
実施例２１
７−ヒドロキシ−Ｎ−（４−スルファモイルフェネチル）−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド

一般手順Ａに従い、７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）を４−（２−アミノエチル）ベンゼンスルホンアミド（０．１４ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（１８．３ｍｇ、７％）を灰白色固体として得た：

【０１６１】
実施例２２
７−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メトキシフェネチル）−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド

一般手順Ａに従い、７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を２−（３−メトキシフェニル）エタンアミン（０．１１ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（２４ｍｇ、収率１１％）を淡黄色固体として得た：

【０１６２】
実施例２３
７−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メトキシフェネチル）−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド

一般手順Ａに従い、７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を２−（４−メトキシフェニル）エタンアミン（０．１１ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（３０ｍｇ、収率９％）を淡黄色固体として得た：

【０１６３】
一般手順Ｂ − スキーム（１）に記載のアミドＦの合成
トルエン（５〜１５ｍＬ）中の７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸（１．０当量）の懸濁液に、塩化チオニル（４．０当量）を加えた。室温で１６時間撹拌した後、反応混合物を７０度で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮し、残渣をＴＨＦ（１０〜２０ｍＬ）に懸濁し、続いてピリジン（２．０当量）および対応するアミン（２．０当量）を加え、反応混合物を７０度で１６時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（シリカ、０〜１５％メタノール／ジクロロメタン）で精製して、アミドＦを得た。ほとんどの場合に、これらの中間体を粗生成物として単離し、詳細な特徴づけまたはさらなる精製を行うことなく次に進めた。
【０１６４】
実施例２４
７−メトキシ−Ｎ−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル］−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド

一般手順Ｂに従い、７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸（１７０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エタンアミン（０．１５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（１７０ｍｇ）を黄色固体として得た：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３８２ ［Ｃ_１９Ｈ_１９Ｎ_５Ｏ_２Ｓ ＋ Ｈ］^＋。
【０１６５】
実施例２５
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド

一般手順Ｂに従い、７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸（１６０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をＮ^１，Ｎ^１−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（０．１０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（１３６ｍｇ）を褐色ガラス状物質として得た：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３４５ ［Ｃ_１７Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ_２Ｓ ＋ Ｈ］^＋。
【０１６６】
実施例２６
Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド

一般手順Ｂに従い、７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸（１５８ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を（３，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（０．２０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（２４８ｍｇ）を褐色固体として得た：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４２４ ［Ｃ_２２Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_４Ｓ ＋ Ｈ］^＋。
【０１６７】
実施例２７
７−メトキシ−Ｎ−［２−（フェニルスルホンアミド）エチル］−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド

一般手順Ｂに従い、７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸（０．１８ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をＮ−（２−アミノエチル）ベンゼンスルホンアミド（０．２６ｇ、１．３ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（０．１５ｇ、収率５１％）を灰白色固体として得た：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４５７ ［Ｃ_２１Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ_４Ｓ_２ ＋ Ｈ］^＋。
【０１６８】
実施例２８
Ｎ−［２−（４−クロロフェニルスルホンアミド）エチル］−７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド

一般手順Ｂに従い、７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸（０．２０ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）をＮ−（２−アミノエチル）−４−クロロベンゼンスルホンアミド（０．３４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（０．１６ｇ、収率４５％）を灰白色固体として得た：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４９１ ［Ｃ_２１Ｈ_１９ＣｌＮ_４Ｏ_４Ｓ_２ ＋ Ｈ］^＋。
【０１６９】
実施例２９
７−メトキシ−Ｎ−［２−（ピリジン−４−スルホンアミド）エチル］−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド

一般手順Ｂに従い、７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸（０．２０ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）をＮ−（２−アミノエチル）ピリジン−４−スルホンアミド（０．２９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（０．０６９ｇ、収率２１％）を灰白色固体として得た：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４５８ ［Ｃ_２０Ｈ_１９Ｎ_５Ｏ_４Ｓ_２ ＋ Ｈ］^＋。
【０１７０】
実施例３０
７−メトキシ−Ｎ−［２−（４−メチルベンズアミド）エチル］−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド

一般手順Ｂに従い、７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸（０．２０ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）をＮ−（２−アミノエチル）−４−メチルベンズアミド（０．２７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（０．２４ｇ、収率７６％）を灰白色固体として得た：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４３５ ［Ｃ_２３Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_３Ｓ ＋ Ｈ］^＋。
【０１７１】
実施例３１
Ｎ−（２−アセトアミドエチル）−７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド

一般手順Ｂに従い、７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸（０．１０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をＮ−（２−アミノエチル）アセトアミド（０．０７３ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）と反応させて、粗製の所望の生成物を灰白色固体として得た：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３５６ ［Ｃ_１７Ｈ_１８Ｎ_４Ｏ_３Ｓ ＋ Ｈ］^＋。
【０１７２】
実施例３２
Ｎ−［３−（イソプロピルアミノ）プロピル］−７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド

一般手順Ｂに従い、７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸（０．２０ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）をＮ^１−イソプロピルプロパン−１，３−ジアミン（０．１７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物を灰白色固体として得た：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３７３ ［Ｃ_１９Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_２Ｓ ＋ Ｈ］^＋。
【０１７３】
実施例３３
Ｎ−（４−フルオロフェネチル）−７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド

一般手順Ｂに従い、７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸（０．２０ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を２−（４−フルオロフェニル）エタンアミン（０．２１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（０．１４ｇ）を灰白色固体として得た：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３９６ ［Ｃ_２１Ｈ_１８ＦＮ_３Ｏ_２Ｓ ＋ Ｈ］^＋。
【０１７４】
実施例３４
Ｎ−（４−ヒドロキシフェネチル）−７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド

一般手順Ｂに従い、７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸（０．２０ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を４−（２−アミノエチル）フェノール（０．２０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（０．３１ｇ）を灰白色固体として得た：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３９３ ［Ｃ_２１Ｈ_１９Ｎ_３Ｏ_３Ｓ ＋ Ｈ］^＋。
【０１７５】
一般手順Ｃ − スキーム（１）に記載の式（Ｉ−ＩＩＩ）の化合物の合成：
ジクロロエタン（１０〜２５ｍＬ）中のアミドＦ（１．０当量）の懸濁液に、三臭化ホウ素（６．０〜１０当量）を加え、反応混合物を８０度で１６時間加熱した。反応混合物を氷上に注ぎ、得られた混合物を濃縮した。粗精製として、粗製残渣をイオン交換カラムに通して溶出（メタノールおよびアンモニア中７Ｎメタノールを用いて）した。粗生成物を分取用ＨＰＬＣ（Ｃ１８シリカ、１０〜９０％アセトニトリル／水＋０．０５％ＴＦＡ）でさらに精製した。所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩として得、これをイオン交換カラムに通して溶出（メタノールおよびアンモニア中７Ｎメタノールを用いて）して、所望の生成物を得た。
【０１７６】
実施例３５
７−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル］−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド

一般手順Ｃに従い、７−メトキシ−Ｎ−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル］−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド（１７０ｍｇ）を三臭化ホウ素と反応させて、所望の生成物（３６ｍｇ、収率１６％）を白色固体として得た：

【０１７７】
実施例３６
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−７−ヒドロキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド

一般手順Ｃに従い、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド（１３６ｍｇ）を三臭化ホウ素と反応させて、所望の生成物（６９ｍｇ、収率３５％）を淡黄色固体として得た：

【０１７８】
実施例３７
Ｎ−（３，４−ジヒドロキシベンジル）−７−ヒドロキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド

一般手順Ｃに従い、Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド（２４８ｍｇ）を三臭化ホウ素と反応させて、所望の生成物（１８ｍｇ、収率８％）を褐色固体として得た：

【０１７９】
実施例３８
７−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（フェニルスルホンアミド）エチル］−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド

一般手順Ｃに従い、７−メトキシ−Ｎ−［２−（フェニルスルホンアミド）エチル］−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド（１５０ｍｇ）を三臭化ホウ素と反応させて、所望の生成物（３６ｍｇ、収率３７％）を灰白色固体として得た：

【０１８０】
実施例３９
Ｎ−［２−（４−クロロフェニルスルホンアミド）エチル］−７−ヒドロキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド

一般手順Ｃに従い、Ｎ−［２−（４−クロロフェニルスルホンアミド）エチル］−７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド（１６０ｍｇ）を三臭化ホウ素と反応させて、所望の生成物（１７ｍｇ、収率１８％）を灰白色固体として得た：

【０１８１】
実施例４０
７−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（ピリジン−４−スルホンアミド）エチル］−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド

一般手順Ｃに従い、７−メトキシ−Ｎ−［２−（ピリジン−４−スルホンアミド）エチル］−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド（６９ｍｇ）を三臭化ホウ素と反応させて、所望の生成物（１４ｍｇ、収率２１％）を灰白色固体として得た：

【０１８２】
実施例４１
７−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（４−メチルベンズアミド）エチル］−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド

一般手順Ｃに従い、７−メトキシ−Ｎ−［２−（４−メチルベンズアミド）エチル］−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド（０．２４ｇ）を三臭化ホウ素と反応させて、所望の生成物（１６５ｍｇ、収率７１％）を灰白色固体として得た：

【０１８３】
実施例４２
Ｎ−（２−アセトアミドエチル）−７−ヒドロキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド

一般手順Ｃに従い、Ｎ−（２−アセトアミドエチル）−７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド（７３ｍｇ）を三臭化ホウ素と反応させて、所望の生成物（２８ｍｇ、収率２５％）を淡褐色固体として得た：

【０１８４】
実施例４３
Ｎ−［３−（イソプロピルアミノ）プロピル］−７−ヒドロキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド

一般手順Ｃに従い、Ｎ−［３−（イソプロピルアミノ）プロピル］−７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド（１７０ｍｇ）を三臭化ホウ素と反応させて、所望の生成物（３２ｍｇ、収率１２％）を淡褐色固体として得た：

【０１８５】
実施例４４
Ｎ−（４−フルオロフェネチル）−７−ヒドロキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド

一般手順Ｃに従い、Ｎ−（４−フルオロフェネチル）−７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド（１４０ｍｇ）を三臭化ホウ素と反応させて、所望の生成物（１７ｍｇ、収率１３％）を淡褐色固体として得た：

【０１８６】
実施例４５
７−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェネチル）−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド

一般手順Ｃに従い、Ｎ−（４−ヒドロキシフェネチル）−７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド（３１０ｍｇ）を三臭化ホウ素と反応させて、所望の生成物（１９ｍｇ、収率７％）を褐色固体として得た：

【０１８７】
実施例４６
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド

エタノールアミン（５ｍＬ）中の７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸メチル（９７０ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）の懸濁液を１００度で１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿物をろ過し、水で洗浄して、所望の生成物（８５０ｍｇ、収率８０％）を褐色固体として得た：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３１８ ［Ｃ_１５Ｈ_１５Ｎ_３Ｏ_３Ｓ ＋ Ｈ］^＋。
【０１８８】
実施例４７
Ｎ−［２−（５−カルバモイルピリジン−２−イルオキシ）エチル］−７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド

ＤＭＦ（５ｍＬ）中の７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、６０％分散液）を加え、懸濁液を室温で１時間撹拌した。６−クロロ−ニコチンアミド（７４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を８５度で１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、水（２０ｍＬ）で反応を停止させ、ｐＨを７に調節した。得られた沈殿物をろ過し、水で洗浄して、所望の生成物（１０５ｍｇ、粗製）を褐色固体として得た：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４３８ ［Ｃ_２１Ｈ_１９Ｎ_５Ｏ_４Ｓ ＋ Ｈ］^＋。
【０１８９】
実施例４８
７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−Ｎ−（２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド

ＤＭＦ（５ｍＬ）中の７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキシレート（１２５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（７５ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、６０％分散液）を加え、懸濁液を室温で１時間撹拌した。２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン（１４３ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を８５度で１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、水（２０ｍＬ）で反応を停止させ、ｐＨを７に調節した。得られた沈殿物をろ過し、水で洗浄して、所望の生成物（１８０ｍｇ、粗製）を褐色固体として得た：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４６３ ［Ｃ_２１Ｈ_１７Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_３Ｓ ＋ Ｈ］^＋。
【０１９０】
実施例４９
Ｎ−［２−（５−カルバモイルピリジン−２−イルオキシ）エチル］−７−ヒドロキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド

一般手順Ｃに従い、Ｎ−（２−（５−カルバモイルピリジン−２−イルオキシ）エチル）−７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド（０．２４ｍｍｏｌ）を三臭化ホウ素と反応させて、所望の生成物（２８ｍｇ、収率２８％）を淡黄色固体として得た：

【０１９１】
実施例５０
７−ヒドロキシ−２−（チオフェン−２−イル）−Ｎ−［２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）エチル］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド

一般手順Ｃに従い、７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−Ｎ−（２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド（０．３９ｍｍｏｌ）を三臭化ホウ素と反応させて、所望の生成物（３３ｍｇ、２段階で収率１９％）を白色固体として得た：

【０１９２】
実施例５１
３−（１−トシル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アクリル酸メチル

ＴＨＦ（７５ｍＬ）中の１−トシル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボアルデヒド（１．５４ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸メチル（２．４６ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７５度で１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、カラムクロマトグラフィ（シリカ、０〜５０％酢酸エチル／ヘプタン）で精製して、所望の生成物（１．４３ｇ、収率７６％）を透明油状物として得た：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３０７ ［Ｃ_１４Ｈ_１４Ｎ_２Ｏ_４Ｓ ＋ Ｈ］^＋。
【０１９３】
実施例５２
３−（１−トシル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン酸メチル

ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の３−（１−トシル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アクリル酸メチル（１．４３ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）の溶液に１０重量％Ｐｄ／Ｃ触媒（２００ｍｇ）を加え、反応混合物を水素ガス（１ａｔｍ）雰囲気下、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を珪藻土に通してろ過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濃縮して、所望の生成物（１．３５ｇ、収率９４％）をろう状固体として得た：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３０９ ［Ｃ_１４Ｈ_１６Ｎ_２Ｏ_４Ｓ ＋ Ｈ］^＋。
【０１９４】
実施例５３
３−（１−トシル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オールの合成

ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３−（１−トシル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン酸メチル（１．３５ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）の溶液に０度でＤＩＢＡＬ（１１．８ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ、１．０Ｍ）を加え、反応混合物を１．５時間撹拌した。反応混合物を２時間かけて室温まで加温し、濃縮し、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、０〜７５％酢酸エチル／ヘプタン）で精製して、所望の生成物（４９２ｍｇ、収率４０％）を白色固体として得た：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２８１ ［Ｃ_１３Ｈ_１６Ｎ_２Ｏ_３Ｓ ＋ Ｈ］^＋。
【０１９５】
実施例５４
２−［３−（１−トシル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル］イソインドリン−１，３−ジオン

ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３−（１−トシル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オール（４９２ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（６３６ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）、およびフタルイミド（３８６ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）の溶液を０度に冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（５３２ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（７５ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）および塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、０〜７５％酢酸エチル／ヘプタン）で精製して、所望の生成物（６９８ｍｇ、収率９７％）を白色泡状物として得た：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４１０ ［Ｃ_２１Ｈ_１９Ｎ_３Ｏ_４Ｓ ＋ Ｈ］^＋。
【０１９６】
実施例５５
３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−アミン

ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中の２−［３−（１−トシル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル］イソインドリン−１，３−ジオン（６９８ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の懸濁液にヒドラジン水和物（１．９ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、得られた固体をろ過し、ＥｔＯＨで洗浄した。ろ液を濃縮し、粗生成物をイオン交換カラムに通して溶出（メタノールおよびアンモニア中７Ｎメタノールを用いて）して、所望の生成物（３３０ｍｇ、粗製）を透明油状物として得た：

【０１９７】
実施例５６
Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル］−７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド

一般手順Ｂに従い、７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸（０．１５ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−アミン（０．１４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（５６ｍｇ、粗製）を黄褐色固体として得た：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３８２ ［Ｃ_１９Ｈ_１９Ｎ_５Ｏ_２Ｓ ＋ Ｈ］^＋。
【０１９８】
実施例５７
Ｎ−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル）−］７−ヒドロキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド

一般手順Ｃに従い、Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル］−７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド（０．１５ｍｍｏｌ）を三臭化ホウ素と反応させて、所望の生成物（２０ｍｇ、収率３７％）を淡褐色固体として得た：

【０１９９】
実施例５８
３−オキソプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）中の３−ヒドロキシプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液にデス−マーチンペルヨージナン（１．３ｇ、３．１ｍｍｏｌ）およびピリジン（４５０ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）および固体Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（１．０ｇ）を加えて反応を停止させた。層を分離し、水層をジエチルエーテル（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、０〜７５％酢酸エチル／ヘプタン）で精製して、所望の生成物（３６０ｍｇ、収率７３％）を油状物として得た：

【０２００】
実施例５９
２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

ｔ−ＢｕＯＨ（２０ｍＬ）中の３−オキソプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３６０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）の溶液にエチレンジアミン（１３８ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。炭酸カリウム（８６７ｍｇ、６．２７ｍｍｏｌ）およびヨウ素（６９０ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０度で２時間加熱した。反応混合物に飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液（２０ｍＬ）を加えて反応を停止させ、１Ｍ ＮａＯＨでｐＨを１２に調節した。反応混合物をＣＨＣｌ_３／ＩＰＡ ３：１（５０ｍＬ）で抽出し、濃縮して、所望の生成物（３７０ｍｇ、収率８３％）を橙色油状物として得た：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２１４ ［Ｃ_１０Ｈ_１９Ｎ_３Ｏ_２ ＋ Ｈ］^＋。
【０２０１】
実施例６０
２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタンアミン

ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３７０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸カリウム（５２８ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）およびヨードベンゼンジアセテート（１．２３ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を５０度で３時間加熱し、冷却し、水（２５ｍＬ）で希釈し、ＣＨＣｌ_３／ｉ−プロパノール ３：１（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、粗生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）に溶解した後、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗製残渣をイオン交換カラムに通して溶出（メタノールおよびアンモニア中７Ｎメタノールを用いて）して、所望の生成物（１４０ｍｇ）を褐色固体として得た：

【０２０２】
実施例６１
Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル］−７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド

トルエン（１５ｍＬ）中の７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸（０．３４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に塩化チオニル（０．６１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間撹拌した後、反応混合物を７０度で２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣をＴＨＦ（２０ｍＬ）に懸濁した後、ピリジン（９８ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）および２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタンアミン（１４０ｍｇ）を加え、反応混合物を７０度で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（シリカ、０〜１５％メタノール／ジクロロメタン）で精製して、所望の生成物を得た：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３６８ ［Ｃ_１８Ｈ_１７Ｎ_５Ｏ_２Ｓ ＋ Ｈ］^＋。
【０２０３】
実施例６２
Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル］−７−ヒドロキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド

一般手順Ｃに従い、実施例５９からのＮ−（２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル）−７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミドを三臭化ホウ素と反応させて、所望の生成物（５ｍｇ、収率３％）を淡褐色固体として得た：

【０２０４】
実施例６３
７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド

一般手順Ｂに従い、７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を過剰のＮＨ_４ＯＨと反応させて、所望の生成物（４２ｍｇ）を褐色固体として得た：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２７４ ［Ｃ_１３Ｈ_１１Ｎ_３Ｏ_２Ｓ ＋ Ｈ］^＋。
【０２０５】
実施例６４
Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル］−７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド

一般手順Ｂに従い、７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をヒスタミン（０．１４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（９２ｍｇ）を褐色固体として得た：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３６８ ［Ｃ_１８Ｈ_１７Ｎ_５Ｏ_２Ｓ ＋ Ｈ］^＋。
【０２０６】
実施例６５
７−ヒドロキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド

一般手順Ｃに従い、７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド（４０ｍｇ）を三臭化ホウ素と反応させて、所望の生成物（１３ｍｇ、収率３２％）を灰白色固体として得た：

【０２０７】
実施例６６
Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル］−７−ヒドロキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド

一般手順Ｃに従い、Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル］−７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミドを三臭化ホウ素と反応させて、所望の生成物（１２ｍｇ、収率１４％）を淡黄色固体として得た：

【０２０８】
実施例６７
７−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（５−ニトロピリジン−２−イルアミノ）エチル］−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド

ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の７−ヒドロキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸（０．６５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の懸濁液にＮ^１−（５−ニトロピリジン−２−イル）エタン−１，２−ジアミン（０．５０ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．５８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．４０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．９７ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳ分析により、反応が完了していないことが示され、したがって、ジクロロメタンを減圧下で除去し、残渣をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、反応混合物を５０度で１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、水（２０ｍＬ）と合わせて粉砕して、所望の生成物（０．４５ｇ、収率４２％）を黄褐色固体として得た：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４２５ ［Ｃ_１９Ｈ_１６Ｎ_６Ｏ_４Ｓ ＋ Ｈ］^＋。この中間体をそれ以上精製または特徴づけせずに用いた。
【０２０９】
実施例６８
Ｎ−［２−（５−アミノピリジン−２−イルアミノ）エチル］−７−ヒドロキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド塩酸塩

エタノール（５ｍＬ）および６Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）中の７−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（５−ニトロピリジン−２−イルアミノ）エチル）−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド（０．２２ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に鉄粉（０．１２ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮して、所望の生成物を得、これをそれ以上精製または特徴づけせず、ただちに次に進めた：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３９５ ［Ｃ_１９Ｈ_１８Ｎ_６Ｏ_２Ｓ ＋ Ｈ］^＋。
【０２１０】
実施例６９
７−ヒドロキシ−Ｎ−｛２−［５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−２−イルアミノ］エチル｝−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド

ＤＭＦ（５ｍＬ）中の粗製Ｎ−（２−（５−アミノピリジン−２−イルアミノ）エチル）−７−ヒドロキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（０．２９ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（０．４４ｇ、３．４ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．０８５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（シリカ、０〜２０％メタノール／ジクロロメタン）で精製して、所望の生成物（５９ｍｇ、収率１８％）を白色固体として得た：

【０２１１】
実施例７０
Ｎ−［２−（５−アセトアミドピリジン−２−イルアミノ）エチル］−７−ヒドロキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド

ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮ−（２−（５−アミノピリジン−２−イルアミノ）エチル）−７−ヒドロキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（０．２２ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（０．３４ｇ、２．６ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（０．０４５ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（シリカ、０〜２０％メタノール／ジクロロメタン）で精製して、所望の生成物（５５ｍｇ、収率２４％）を灰白色固体として得た：

【０２１２】
実施例７１
（Ｓ）−２−［７−ヒドロキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド］−３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパン酸

３Ｍ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（７−ヒドロキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド）−３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパン酸メチル（３０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の溶液を８０度で４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、３Ｍ ＨＣｌでｐＨ５まで酸性化した。得られた沈殿物をろ過し、粗製固体を分取用ＨＰＬＣ（Ｃ１８シリカ、１０〜９０％アセトニトリル／水＋０．０５％ＴＦＡ）で精製した。所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩として得、これをイオン交換カラムに通して溶出（メタノールおよびアンモニア中７Ｎメタノールを用いて）して、所望の生成物（９．１ｍｇ、収率３１％）を黄色固体として得た：

【０２１３】
実施例７２
（Ｓ）−２−［７−ヒドロキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸

３Ｍ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（７−ヒドロキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸メチル（４０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）の溶液を８０度で４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、３Ｍ ＨＣｌでｐＨ５まで酸性化した。得られた沈殿物をろ過し、粗製固体を分取用ＨＰＬＣ（Ｃ１８シリカ、１０〜９０％アセトニトリル／水＋０．０５％ＴＦＡ）で精製した。所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩として得、これをイオン交換カラムに通して溶出（メタノールおよびアンモニア中７Ｎメタノールを用いて）して、所望の生成物（２５ｍｇ、収率６４％）を黄色固体として得た：

【０２１４】
実施例７３
７−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（４−ニトロフェノキシ）エチル］−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド

一般手順Ａに従い、７−ヒドロキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸（０．２５ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を２−（４−ニトロフェノキシ）エタンアミン（０．３４ｇ、１．９ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（２３０ｍｇ、５７％）を黄色固体として得た：

【０２１５】
実施例７４
７−ヒドロキシ−Ｎ−｛２−［４−（４−メチルフェニルスルホンアミド）フェノキシ］エチル｝−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド

ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の７−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（４−ニトロフェノキシ）エチル）−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド（０．２０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に鉄やすり粉（１６０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）および６Ｎ ＨＣｌ（１５ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１６時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。得られた粗製アニリンをＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した後、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（０．１３ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１６ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で反応を停止させ、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、分取用ＨＰＬＣ（Ｃ１８シリカ、１０〜９０％アセトニトリル／水＋０．０５％ＴＦＡ）で精製して、所望の生成物（１５ｍｇ、収率６％）を淡黄色固体として得た：

式中、ＮＨＴｓはｐ−トルエンスルホンアミドを意味する。
【０２１６】
実施例７５
Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド

一般手順Ｂに従い、７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン−１−アミン（０．１４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（１１７ｍｇ）を淡黄色油状物として得た：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３８２ ［Ｃ_１９Ｈ_１９Ｎ_５Ｏ_２Ｓ ＋ Ｈ］^＋。
【０２１７】
実施例７６
Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−７−ヒドロキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド

一般手順Ｃに従い、Ｎ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）−７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド（１１５ｍｇ）を三臭化ホウ素と反応させて、所望の生成物（４１ｍｇ、収率２０％）を淡黄褐色固体として得た：

【０２１８】
実施例７７
２−（フラン−２−イル）−７−ヒドロキシ−Ｎ−フェネチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド

ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（フラン−２−イル）−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（０．２６ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、２−フェニルエタンアミン（０．１４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．２２ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０度で１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（シリカ、０〜１５％メタノール／ジクロロメタン）で精製して、所望の生成物（１５ｍｇ、収率６．７％）を淡黄色固体として得た：

【０２１９】
実施例７８
２−（フラン−２−イル）−７−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミドの合成

ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（フラン−２−イル）−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（０．２６ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、アニリン（０．１１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．２２ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０度で１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（シリカ、０〜１５％メタノール／ジクロロメタン）で精製して、所望の生成物（２１ｍｇ、収率１０％）を淡黄色固体として得た：

【０２２０】
実施例７９
７−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロピル］−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド

ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（フラン−２−イル）−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（０．２６ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、４−（３−アミノプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン（０．１７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２２ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０度で１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（シリカ、０〜１５％メタノール／ジクロロメタン）で精製して、所望の生成物（１５ｍｇ、収率５％）を淡黄色固体として得た：

【０２２１】
実施例８０
Ｎ−（３，４−ジヒドロキシフェネチル）−２−（フラン−２−イル）−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド

ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（フラン−２−イル）−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（０．２６ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、４−（２−アミノエチル）ベンゼン−１，２−ジオール（０．１８ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．２２ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０度で１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（シリカ、０〜１５％メタノール／ジクロロメタン）で精製して、所望の生成物（２０ｍｇ、収率６％）を灰白色固体として得た：

【０２２２】
実施例８１
２−（フラン−２−イル）−７−メトキシ−Ｎ−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド

一般手順Ｂに従い、２−（フラン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸（０．１５ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を２−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）エタンアミン（０．１４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（１３５ｍｇ）を淡黄色油状物として得た：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３６５ ［Ｃ_２０Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ_３ ＋ Ｈ］^＋。
【０２２３】
実施例８２
Ｎ−［２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）エチル］−２−（フラン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド

一般手順Ｂに従い、２−（フラン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸（０．１５ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）エタンアミン（０．１７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（２３０ｍｇ）を淡黄色油状物として得た：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３８１ ［Ｃ_２０Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ_４＋ Ｈ］^＋。
【０２２４】
実施例８３
２−（フラン−２−イル）−７−メトキシ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド

一般手順Ｂに従い、２−（フラン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸（１７ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）をチアゾール−２−アミン（０．１２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（１９４ｍｇ）を褐色固体として得た：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３４１ ［Ｃ_１６Ｈ_１２Ｎ_４Ｏ_３Ｓ ＋ Ｈ］^＋。
【０２２５】
実施例８４
２−（フラン−２−イル）−７−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）エチル］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド

一般手順Ｃに従い、２−（フラン−２−イル）−７−メトキシ−Ｎ−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド（１３５ｍｇ）を三臭化ホウ素と反応させて、所望の生成物（１８ｍｇ、収率７％）を淡黄褐色固体として得た：

【０２２６】
実施例８５
Ｎ−（２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）エチル）−２−（フラン−２−イル）−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド

一般手順Ｃに従い、Ｎ−［２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）エチル］−２−（フラン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド（２３０ｍｇ）を三臭化ホウ素と反応させて、所望の生成物（１８ｍｇ、収率７％）を灰白色固体として得た：

【０２２７】
実施例８６
２−（フラン−２−イル）−７−ヒドロキシ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド

一般手順Ｃに従い、２−（フラン−２−イル）−７−メトキシ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド（１９４ｍｇ）を三臭化ホウ素と反応させて、所望の生成物（２５ｍｇ、収率１２％）を淡黄色固体として得た：

【０２２８】
実施例８７
２−（フラン−２−イル）−７−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（５−ニトロピリジン−２−イルアミノ）エチル］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド

ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２−（フラン−２−イル）−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸（０．５０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の懸濁液にＮ^１−（５−ニトロピリジン−２−イル）エタン−１，２−ジアミン（０．４１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．９３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０２５ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．７９ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０度で１６時間撹拌した。反応混合物に水（２５ｍＬ）を加えて反応を停止させ、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）と合わせて粉砕し、５０の第一バッチを得た。ろ液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（シリカ、０〜２０％メタノール／ジクロロメタン）で精製し、第一バッチと合わせて、所望の生成物（０．３０ｇ、収率３６％）を黄色固体として得た：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４０９ ［Ｃ_１９Ｈ_１６Ｎ_６Ｏ_５ ＋ Ｈ］^＋。
【０２２９】
実施例８８
Ｎ−［２−（５−アミノピリジン−２−イルアミノ）エチル］−２−（フラン−２−イル）−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド塩酸塩

エタノール（７ｍＬ）および６Ｎ ＨＣｌ（７ｍＬ）中の２−（フラン−２−イル）−７−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（５−ニトロピリジン−２−イルアミノ）エチル］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド（０．３０ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に鉄粉（０．２０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４時間加熱還流した。反応混合物を減圧下で濃縮して、所望の生成物を得、これをそれ以上精製せずに次の段階でただちに用いた：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３７９ ［Ｃ_１９Ｈ_１８Ｎ_６Ｏ_３ ＋ Ｈ］^＋。
【０２３０】
実施例８９
２−（フラン−２−イル）−７−ヒドロキシ−Ｎ−｛２−［５−（４−メチルフェニルスルホンアミド）ピリジン−２−イルアミノ］エチル｝−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド

ＤＭＦ（７ｍＬ）中のＮ−［２−（５−アミノピリジン−２−イルアミノ）エチル］−２−（フラン−２−イル）−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（０．７３ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（０．４７ｇ、３．７ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホニルクロリド（０．１５ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物に水（２５ｍＬ）を加えて反応を停止させ、黒色固体を真空ろ過により除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、粗製残渣をメタノール中で粉砕し、ろ過した。ろ液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（シリカ、０〜２０％メタノール／ジクロロメタン）で精製して、粗生成物を得た。粗生成物を分取用ＨＰＬＣ（Ｃ１８シリカ、１０〜９０％アセトニトリル／水＋０．０５％ＴＦＡ）で精製した。所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩として得、これをイオン交換カラムに通して溶出（メタノールおよびアンモニア中７Ｎメタノールを用いて）して、所望の生成物（４２ｍｇ、収率１１％）を白色固体として得た：

【０２３１】
実施例９０
Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル］−７−フルオロ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド

ＤＭＦ（３ｍＬ）中の７−フルオロ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（１６０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３５ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）、および２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エタンアミン（１００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０度で５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮し、粗製残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカ、メタノール／塩化メチレン ５：９５）で精製して、所望の生成物（１１０ｍｇ、４３％）を灰白色固体として得た：

【０２３２】
実施例９１
２−シクロプロピル−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド

一般手順Ａに従い、２−シクロプロピル−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸（４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を４−アミノフェノール（３１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物１（１８ｍｇ、収率３２％）を黄褐色固体として得た：

【０２３３】
実施例９２
４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェネチル）−２−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド

一般手順Ａに従い、７−ヒドロキシ−２−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸（６３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を４−アミノフェノール（５２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（２０ｍｇ、収率２１％）を淡褐色固体として得た：

【０２３４】
実施例９３
Ｎ−（４−アミノフェネチル）−４−ヒドロキシ−２−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド

一般手順Ａに従い、７−ヒドロキシ−２−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸（６３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をベンゼン−１，４−ジアミン（５２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（１５ｍｇ、収率１６％）を淡褐色固体として得た：

【０２３５】
実施例９４
４−ヒドロキシ−Ｎ−フェネチル−２−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド

一般手順Ａに従い、７−ヒドロキシ−２−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸（６３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を４−（２−アミノエチル）アニリン（４６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（２８ｍｇ、収率２７％）を白色固体として得た：

【０２３６】
実施例９５
２−シクロペンチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェネチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド

一般手順Ａに従い、２−シクロペンチル−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸（８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を４−（２−アミノエチル）フェノール（５８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（２８ｍｇ、収率２７％）を白色固体として得た：

【０２３７】
実施例９６
Ｎ−（４−アミノフェネチル）−２−シクロペンチル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド

一般手順Ａに従い、２−シクロペンチル−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸（８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を４−（２−アミノエチル）アニリン（５８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（２５ｍｇ、収率２５％）を灰白色固体として得た：

【０２３８】
実施例９７
２−シクロプロピル−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド

一般手順Ａに従い、２−シクロプロピル−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸（５５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を３−アミノプロパン−１，２−ジオール（３３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（２３ｍｇ、収率３２％）を淡黄褐色固体として得た：

【０２３９】
実施例９８
２−シクロプロピル−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド

一般手順Ａに従い、２−シクロプロピル−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸（５５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＮ^１，Ｎ^１−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（３３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（３５ｍｇ、収率４９％）を淡黄褐色固体として得た：

【０２４０】
実施例９９
２−シクロプロピル−４−メトキシ−Ｎ−（４−スルファモイルフェネチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド

一般手順Ｂに従い、２−シクロプロピル−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸（８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を４−（２−アミノエチル）ベンゼンスルホンアミド（１０３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（６６ｍｇ、収率４６％）を褐色固体として得た：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４１５ ［Ｃ_２０Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_４Ｓ ＋ Ｈ］^＋。
【０２４１】
実施例１００
２−シクロプロピル−Ｎ−（４−フルオロフェネチル）−４−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド

一般手順Ｂに従い、２−シクロプロピル−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸（８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を２−（４−フルオロフェニル）エタンアミン（７２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（８０ｍｇ、収率６６％）を白色固体として得た：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３５４ ［Ｃ_２０Ｈ_２０ＦＮ_３Ｏ_２ ＋ Ｈ］^＋。
【０２４２】
実施例１０１
２−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−スルファモイルフェネチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド

一般手順Ｃに従い、２−シクロプロピル−４−メトキシ−Ｎ−（４−スルファモイルフェネチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を三臭化ホウ素と反応させて、所望の生成物（１５ｍｇ、収率２６％）を灰白色固体として得た：

【０２４３】
実施例１０２
２−シクロプロピル−Ｎ−（４−フルオロフェネチル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド

一般手順Ｃに従い、２−シクロプロピル−Ｎ−（４−フルオロフェネチル）−４−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を三臭化ホウ素と反応させて、所望の生成物（１５ｍｇ、収率２６％）を灰白色固体として得た：

【０２４４】
実施例１０３
２−シクロプロピル−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび１，３−ビス（２−シクロプロピル−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）尿素

１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中の２−シクロプロピル−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸（１．４ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液にｔ−ブタノール（４ｍＬ）、トリエチルアミン（２．０ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）、およびＤＰＰＡ（２．５ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。さらにｔ−ブタノール（４ｍＬ）を追加し、反応混合物を１００度で１８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮し、氷水（４０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を５％ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、生成物の混合物（１．４ｇ）を暗青色固体として得、これをそれ以上精製せずに次に進めた：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３０４ ［Ｃ_１６Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_３ ＋ Ｈ］^＋およびＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４３３ ［Ｃ_２３Ｈ_２４Ｎ_６Ｏ_３ ＋ Ｈ］^＋。
【０２４５】
実施例１０４
２−シクロプロピル−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−アミン

１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の２−シクロプロピル−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび１，３−ビス（２−シクロプロピル−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）尿素（１．４ｇ）の溶液に水（５ｍＬ）中のＫＯＨ（１．３ｇ、２４ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応混合物を３時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮し、氷水（３０ｍＬ）で希釈した。氷酢酸を用いて混合物のｐＨを７に調節した後、ＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。粗製残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）に溶解し、０度まで冷却した後、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮し、氷水（２０ｍＬ）で希釈した。氷酢酸を用いて混合物のｐＨを７に調節した後、ＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、３３〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、所望の生成物（０．８８ｇ、収率７２％）を暗青色固体として得た：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２０４ ［Ｃ_１１Ｈ_１３Ｎ_３Ｏ ＋ Ｈ］^＋。
【０２４６】
実施例１０５
Ｎ−（２−シクロプロピル−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−（４−メトキシフェニル）アセトアミド

ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−シクロプロピル−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−アミン（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（４８μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）および２−（４−メトキシフェニル）アセチルクロリド（４４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、５％ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。層を分離し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、残渣を分取用ＨＰＬＣ（Ｃ１８シリカ、１０〜９０％アセトニトリル／水＋０．０５％ＴＦＡ）で精製して、所望の生成物（６０ｍｇ、収率７１％）を暗紫青色固体として得た：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３５２ ［Ｃ_２０Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_３ ＋ Ｈ］^＋。
【０２４７】
実施例１０６
１−（２−シクロプロピル−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−３−（４−メトキシフェニル）尿素

ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−シクロプロピル−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−アミン（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（４８μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）および４−メトキシフェニルカルバミン酸クロリド（４４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、５％ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。層を分離し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、残渣を分取用ＨＰＬＣ（Ｃ１８シリカ、１０〜９０％アセトニトリル／水＋０．０５％ＴＦＡ）で精製して、所望の生成物（６６ｍｇ、収率７８％）を暗紫青色固体として得た：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３５３ ［Ｃ_１９Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ_３ ＋ Ｈ］^＋。
【０２４８】
実施例１０７
Ｎ−（２−シクロプロピル−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）中のＮ−（２−シクロプロピル−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−（４−メトキシフェニル）アセトアミド（４５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液にＢＢｒ_３（２．１ｍＬ、ＣＨ_２Ｃｌ_２中１Ｍ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を氷水（１５ｍＬ）に注ぎ、濃ＮＨ_４ＯＨを用いてｐＨを６に調節した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を５％ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。層を分離し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、残渣を分取用ＨＰＬＣ（Ｃ１８シリカ、１０〜９０％アセトニトリル／水＋０．０５％ＴＦＡ）で精製して、所望の生成物（２２ｍｇ、収率５３％）を淡紫青色固体として得た：

【０２４９】
実施例１０８
１−（２−シクロプロピル−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−３−４−ヒドロキシフェニル）尿素

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）中の１−（２−シクロプロピル−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−３−（４−メトキシフェニル）尿素（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液にＢＢｒ_３（２．１３ｍＬ、ＣＨ_２Ｃｌ_２中１Ｍ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を氷水（１５ｍＬ）に注ぎ、濃ＮＨ_４ＯＨを用いてｐＨを６に調節した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を５％ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、残渣を分取用ＨＰＬＣ（Ｃ１８シリカ、１０〜９０％アセトニトリル／水＋０．０５％ＴＦＡ）で精製して、所望の生成物（１９ｍｇ、収率４２％）を淡青色固体として得た：

【０２５０】
実施例１０９
Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル］−７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡＡ（２．０ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物に水（５０ｍＬ）を加えて反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、粗製残渣を６Ｎ ＮａＯＨ（１５ｍＬ）およびエタノール（１５ｍＬ）で希釈し、１８時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、６Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ２まで酸性化した。得られた固体をろ過し、乾燥させて、粗製酸（１．０ｇ）を灰白色固体として得た。粗製酸中間体（０．５ｇ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した後、ＨＡＴＵ（０．８４ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．２ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）、ヒスタミン（０．５０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）と合わせて粉砕した。固体をろ過して、所望の生成物（０．１５ｇ、２段階で１９％）を得た：

【０２５１】
実施例１１０
Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル］−７−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド

メタノール（２０ｍＬ）中のＮ−（２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル）−７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（０．１５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に１０重量％Ｐｄ／炭素（触媒）を加え、反応混合物を水素雰囲気下（１ａｔｍ）、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を珪藻土に通してろ過し、ろ液を濃縮し、分取用ＨＰＬＣ（Ｃ１８シリカ、１０〜９０％アセトニトリル／水＋０．０５％ＴＦＡ）で精製した。所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩として得、これをイオン交換カラムに通して溶出（メタノールおよびアンモニア中７Ｎメタノールを用いて）して、所望の生成物（２４ｍｇ、収率２２％）を得た：

【０２５２】
実施例１１１
４−メトキシ−３−（チオフェン−２−カルボキサミド）安息香酸メチル

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）中の３−アミノ−４−メトキシ安息香酸メチル（０．３１ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣ（０．４８ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．２３ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、およびチオフェン−２−カルボン酸（０．２７ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィ（シリカゲル、０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、所望の生成物（０．１９ｇ、収率３９％）を灰白色固体として得た：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２９２ ［Ｃ_１４Ｈ_１３ＮＯ_４Ｓ ＋ Ｈ］^＋。
【０２５３】
実施例１１２
Ｎ−｛５−［２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチルカルバモイル］−２−ヒドロキシフェニル｝チオフェン−２−カルボキサミド

ジクロロエタン（２０ｍＬ）中の４−メトキシ−３−（チオフェン−２−カルボキサミド）安息香酸メチル（０．１９ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に三臭化ホウ素（６．５ｍＬ、ＣＨ_２Ｃｌ_２中１．０Ｍ）を加え、反応混合物を８０度で１６時間加熱した。ＬＣＭＳ分析によると反応は不完全であり、したがって、さらに三臭化ホウ素（３．３ｍＬ、ＣＨ_２Ｃｌ_２中１．０Ｍ）を追加し、反応混合物を８０度で２４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水（１５ｍＬ）を加えて反応を停止させ、得られた固体をろ過して、粗製ヒドロキシ酸を得た。粗製酸をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した後、ＨＡＴＵ（０．１５ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２０ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）、およびヒスタミン（０．０５１ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０度で１８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、残渣を分取用ＨＰＬＣ（Ｃ１８シリカ、１０〜９０％アセトニトリル／水＋０．０５％ＴＦＡ）で精製した。所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩として得、これをイオン交換カラムに通して溶出（メタノールおよびアンモニア中７Ｎメタノールを用いて）して、所望の生成物（３６ｍｇ、２段階で収率２７％）を得た：

【０２５４】
一般手順Ｄ − アミンの合成：ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の２−アミノエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０当量）の溶液にトリエチルアミン（３．０当量）および必要なスルホニルクロリドまたは酸塩化物（１．２当量）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗製中間体を得、酢酸エチル（４０ｍＬ）に溶解した後、ジエチルエーテル中の２Ｎ ＨＣｌ（２．８５当量）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた固体をろ取して、所望の生成物を得た。これらのアミンをそれ以上精製せずに次の反応で用いた。
【０２５５】
実施例１１３
Ｎ−（２−アミノエチル）ベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩

一般手順Ｄに従い、２−アミノエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）をベンゼンスルホニルクロリド（０．５４ｇ、３．４ｍｍｏｌ）と反応させて、中間体（ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２０１ ［Ｃ_１３Ｈ_２０Ｎ_２Ｏ_４Ｓ − Ｂｏｃ ＋ Ｈ］^＋）を得、これを２Ｎ ＨＣｌで処理した。ＬＣＭＳ分析によると反応は完了まで進でおらず、これを濃縮し、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）に溶解し、室温で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、所望の生成物（１．２ｇ、収率９９％）を黄褐色固体として得た：

【０２５６】
実施例１１４
Ｎ−（２−アミノエチル）−４−クロロベンゼンスルホンアミド塩酸塩

一般手順Ｄに従い、２−アミノエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を４−クロロベンゼンスルホニルクロリド（０．７２ｇ、３．４ｍｍｏｌ）と反応させて、中間体（ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２３５ ［Ｃ_１３Ｈ_１９ＣｌＮ_２Ｏ_４Ｓ − Ｂｏｃ ＋ Ｈ］^＋）を得、これを２Ｎ ＨＣｌで処理して、所望の生成物（０．６０ｇ、収率７９％）を白色固体として得た：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２３５ ［Ｃ_８Ｈ_１１ＣｌＮ_２Ｏ_２Ｓ ＋ Ｈ］^＋。
【０２５７】
実施例１１５
Ｎ−（２−アミノエチル）ピリジン−４−スルホンアミド二塩酸塩

一般手順Ｄに従い、２−アミノエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５４ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を４−ピリジルスルホニルクロリド（０．７３ｇ、３．４ｍｍｏｌ）と反応させて中間体を得、これを２Ｎ ＨＣｌと反応させて、所望の生成物（０．７２ｇ、収率９４％）を白色固体として得た：

【０２５８】
実施例１１６
Ｎ−（２−アミノエチル）ベンズアミド塩酸塩

一般手順Ｄに従い、２−アミノエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を４−トリルベンゾイルクロリド（０．４７ｇ、３．４ｍｍｏｌ）と反応させて、中間体（ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ １７９ ［Ｃ_１５Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_３ − Ｂｏｃ ＋ Ｈ］^＋）を得、これを２Ｎ ＨＣｌと反応させて、所望の生成物（０．４０ｇ、収率６７％）を白色固体として得た：

【０２５９】
実施例１１７
７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

１，４−ジオキサン（３５ｍＬ）中の７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸（０．６０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、（ＰｈＯ）_２Ｐ（Ｏ）Ｎ_３（０．７８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で４時間撹拌した。ｔ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ）を加えた後、反応混合物を１００度で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、メタノール／塩化メチレン勾配）で精製して、所望の生成物（３６０ｍｇ、収率４７％）を黄色固体として得た：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３４６ ［Ｃ_１７Ｈ_１９Ｎ_３Ｏ_３Ｓ ＋ Ｈ］^＋。
【０２６０】
実施例１１８
７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−アミン塩酸塩

ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中の７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液にジエチルエーテル（３．５ｍＬ）中の２．０Ｍ ＨＣｌを加え、反応混合物を室温で５時間撹拌した。得られた沈殿物をろ過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×１０ｍＬ）で洗浄して、所望の生成物（２９０ｍｇ、収率８５５）を白色固体として得た：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２４６ ［Ｃ_１２Ｈ_１１Ｎ_３ＯＳ ＋ Ｈ］^＋。
【０２６１】
実施例１１９
（Ｅ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−Ｎ−（７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）アクリルアミド

ＴＨＦ（４ｍＬ）中の（Ｅ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アクリル酸（０．１３ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．３６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（４ｍＬ）中の７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−アミン塩酸塩（０．１８ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３３ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応混合物を６０度で６４時間加熱した。反応混合物を冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、メタノール／塩化メチレン勾配）で精製して、所望の生成物（２００ｍｇ、収率８７％）を灰白色固体として得た：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３６６ ［Ｃ_１８Ｈ_１５Ｎ_５Ｏ_２Ｓ ＋ Ｈ］^＋。
【０２６２】
実施例１２０
（Ｅ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−Ｎ−（７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）アクリルアミド

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１２ｍＬ）中の（Ｅ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−Ｎ−（７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）アクリルアミド（０．２０ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液を０度に冷却し、ＢＢｒ_３（１．６ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を室温まで加温し、１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をメタノール（５ｍＬ）中で撹拌し、分取用ＨＰＬＣ（Ｃ１８シリカ、１０〜９０％アセトニトリル／水＋０．０５％ＴＦＡ）で精製した。所望の画分を濃縮し、イオン交換カラムに通して溶出（メタノールおよびアンモニア中７Ｎメタノールを用いて）して、所望の生成物（２５ｍｇ、収率１３％）を灰白色固体として得た：

【０２６３】
実施例１２１
Ｎ−（７−ヒドロキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパンアミド

エタノール（２０ｍＬ）中の（Ｅ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−Ｎ−（７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）アクリルアミド（１９ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）および１０重量％パラジウム／炭素（５０ｍｇ）の溶液を水素ガス（５０ｐｓｉ）とともにｐａｒｒ振盪機に２時間置いた。反応混合物を丸底フラスコに移し、水素ガス（１ａｔｍ）雰囲気下に置き、１６時間撹拌した。反応混合物を珪藻土に通してろ過し、ろ液を濃縮し、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）に懸濁した。得られた沈殿物をろ過し、乾燥させて、所望の生成物（１２ｍｇ、収率６３％）を緑色固体として得た：

【０２６４】
実施例１２２
段階１：３−（４−メトキシ−２−ニトロベンズアミド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成

ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−メトキシ−２−ニトロ安息香酸（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（０．２０ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４６０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、水（１０ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。有機相を水（２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｍｇ_２ＳＯ_４で乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン勾配）で精製して、所望の生成物（３３０ｍｇ、８８％）を白色固体として得た：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４０２ ［Ｃ_１８Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_６ ＋ Ｎａ］^＋。
【０２６５】
段階２：３−（２−アミノ−４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成

ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ（各５ｍＬ）中の３−（４−メトキシ−２−ニトロベンズアミド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に１０重量％パラジウム／炭素（２０ｍｇ）を加え、反応混合物を水素雰囲気下で３時間撹拌した。反応混合物を珪藻土に通してろ過し、ろ液を濃縮して、所望の生成物（１７０ｍｇ、定量的）を白色固体として得た：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３５１ ［Ｃ_１８Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_４ ＋ Ｈ］^＋。
【０２６６】
段階３：３−（４−メトキシ−２−（チオフェン−２−カルボキサミド）ベンズアミド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成

ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）およびピリジン（１ｍＬ）中の３−（２−アミノ−４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、０度でチオフェン−２−カルボニルクロリド（８８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を１８時間撹拌し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン勾配）で精製して、所望の生成物（２００ｍｇ、８９％）を白色固体として得た：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４６０ ［Ｃ_２３Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_５Ｓ ＋ Ｈ］^＋。
【０２６７】
段階４：Ｎ−（５−ヒドロキシ−２−（ピペリジン−３−イルカルバモイル）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミドの合成

ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）中の３−（４−メトキシ−２−（チオフェン−２−カルボキサミド）ベンズアミド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８度でＢＢｒ_３（２．０ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ、ＣＨ_２Ｃｌ_２中１Ｍ）を加え、反応混合物を室温まで加温し、１８時間撹拌した。反応混合物に氷およびメタノール（２ｍＬ）を加えて反応を停止させ、濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣ（Ｃ１８シリカ、１０〜９０％アセトニトリル／水＋０．０５％ＴＦＡ）で精製した。所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩として得、これをイオン交換カラムに通して溶出（メタノールおよびアンモニア中７Ｎメタノールを用いて）して、所望の生成物（１２ｍｇ、９４％）を白色固体として得た：

【０２６８】
実施例１２３
キナーゼアッセイ
ＧＳＫ３β活性を化合物の存在下または非存在下で、Ｚ’−ＬＹＴＥキナーゼアッセイ（Ｒｏｄｅｍｓ ＳＭ， ｅｔ ａｌ．， Ａｓｓａｙ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ Ｔｅｃｈｎｏｌ． １： ９−１９， ２００２．）キットおよびＳＥＲ／ＴＨＲ ９ペプチド（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を製造者の指示に従い用いて測定した。Ｚ’−ＬＹＴＥキナーゼアッセイキットは、基質ペプチドの各末端に連結された２つのフルオロフォアであるクマリンとフルオレセインとの間の蛍光共鳴エネルギー転移（ＦＲＥＴ）を用いる。
【０２６９】
試験化合物をＤＭＳＯに１２．５ｍＭで溶解し、次いでアッセイ試料中のＤＭＳＯ濃度が１％となるようにして連続希釈した。連続希釈した化合物、０．０４ｎｇ／ｍｃｌ ＧＳＫβ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）および２ｍｃＭ ＳＥＲ／ＴＨＲ ９ペプチドを反応緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、０．０１％Ｂｒｉｊ−３５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１５ｍｃＭ ＡＴＰ）中で反応させた。０％リン酸化対照については、ＡＴＰを反応混合物から省いた。１００％リン酸化対照については、ＳＥＲ／ＴＨＲ ９ペプチドの代わりにＳＥＲ／ＴＨＲ ９リンペプチドを用いた。室温で１時間インキュベートした後、アッセイ量の半量の展開溶液を加えて反応を停止させ、室温でさらに１時間インキュベートした。アッセイ量の半量の停止試薬を加えた後、クマリンおよびフルオレセインの発光シグナルをＷａｌｌａｃ ＥｎＶｉｓｉｏｎ ２１０３マルチラベルリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で測定した。リン酸化の程度を以下の式を用いて０％および１００％リン酸化対照により求めた：

式中

Ｃ_１００％＝１００％リン酸化対照のクマリン発光シグナル
Ｃ_０％＝０％リン酸化対照のクマリン発光シグナル
Ｆ_１００％＝１００％リン酸化対照のフルオレセイン発光シグナル
Ｆ_０％＝０％リン酸化対照のフルオレセイン発光シグナル
【０２７０】
ＩＣ_５０値をＳｉｇｍａＰｌｏｔ、バージョン１０．０（Ｓｙｓｔａｔ Ｓｏｆｔｗａｒｅ， Ｉｎｃ．）を用いて非線形４パラメーターフィットにより計算した。
【０２７１】
本発明の典型的な化合物のＩＣ_５０値を以下の表１２に示す。
【０２７２】
【表１２】



【０２７３】
産業上の利用可能性
本発明は、ＧＳＫ３β阻害効果を有する新規ベンゾイミダゾール化合物を提供する。本発明の化合物は、ＧＳＫ３βを阻害するための薬学的組成物用に用いてもよい。そのような薬学的組成物は、ＧＳＫ３βに関連する疾患を治療または予防するのに適している。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される化合物、またはその塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体：

式中
環Ａは下記の式で表され、

式中
Ｘはハロゲンまたはヒドロキシルであり；
Ｙは水素、フェニル、チオフェン−２−イル、フラン−２−イル、シクロプロピル、またはシクロペンチルであり；
Ｚは５〜１０員複素環置換カルボニルアミノであり；かつ
^＊の位置に−Ｌ^１−（ＣＨ_２）_ａ−Ｌ^２−Ｍが存在し；
式中、Ｌ^１は−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、または単結合であり；
Ｌ^２は、−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ（ＣＯＯＲ^１）−、−ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、および単結合からなる群より選択され、ここでＲ^１は水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；かつ
Ｍは、ヒドロキシル、カルボキシル、アミド、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルカルボニル、Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール、Ｃ_６〜Ｃ_１４アリールＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１４アリールカルボニル、Ｃ_６〜Ｃ_１４アリールスルホニル、５〜１４員飽和、不飽和、もしくは芳香族複素環基、５〜１４員不飽和もしくは芳香族複素環基置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、５〜１４員不飽和もしくは芳香族複素環基置換スルホニル、および−ＮＲ^２Ｒ^３からなる群より選択され、ここでＲ^２およびＲ^３はそれぞれ独立してＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
ここでＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルカルボニル、Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール、Ｃ_６〜Ｃ_１４アリールＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１４アリールカルボニル、Ｃ_６〜Ｃ_１４アリールスルホニル、５〜１４員不飽和もしくは芳香族複素環基、５〜１４員不飽和もしくは芳香族複素環基置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、または５〜１４員不飽和もしくは芳香族複素環基置換スルホニルは、Ａ群からそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
ここでＡ群は、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、アミノ、アミド、ハロゲン、スルファモイル、トリフルオロメチル、ｐ−トルエンスルホニルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルカルボニルアミノ、およびＣ_１〜Ｃ_６アルキルスルホニルアミノからなる群より選択され；かつ
ａは０〜５の整数である。
【請求項２】
式（Ｉ−ＩＩ）で表される、請求項１記載の化合物：

式中
Ｌ^１は−ＣＯＮＨ−であり；
Ｌ^２は単結合であり；かつ
ＭはＣ_６〜Ｃ_１０アリールであるか、またはＮ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜１０員不飽和もしくは芳香族複素環基であり、これらの各々は、Ａ群からそれぞれ独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい。
【請求項３】
Ｍがフェニル、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−５−イル、チオフェン−２−イル、ピロール−２−イル、１，３−チアゾール−２−イル、２−ピラゾリン−４−イル、またはイソオキサゾール−４−イルであり、これらの各々は、Ｂ群からそれぞれ独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく；
ここでＢ群は、フルオロ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、メチル、メトキシ、およびスルファモイルからなる群より選択される、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
式（Ｉ−ＩＩ）で表される、請求項１記載の化合物：

式中
Ｌ^１は−ＣＯＮＨ−であり；
Ｌ^２は−ＮＨ−であり；かつ
ＭはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであるか、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルカルボニルであるか、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリールカルボニルであるか、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリールスルホニルであるか、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜１０員不飽和もしくは芳香族複素環基であるか、またはＮ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜１０員不飽和もしくは芳香族複素環基で置換されたスルホニルであり、これらの各々は、Ａ群からそれぞれ独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい。
【請求項５】
Ｍがエチル、イソプロピル、メチルカルボニル、ピリジン−２−イル、フェニルカルボニル、フェニルスルホニル、または４−ピリジルスルホニルであり、これらの各々は、Ｃ群からそれぞれ独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく；
ここでＣ群は、クロロ、ヒドロキシル、メチル、メチルカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、およびｐ−トルエンスルホニルアミノからなる群より選択される、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
式（Ｉ−ＩＩ）で表される、請求項１記載の化合物：

式中
Ｌ^１は−ＣＯＮＨ−であり；
Ｌ^２は−ＣＨ（ＣＯＯＲ^１）−であり、ここでＲ^１は水素またはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり；かつ
ＭはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであるか、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリールＣ_１〜Ｃ_４アルキルであるか、またはＮ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜１０員不飽和もしくは芳香族複素環基で置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、これらの各々は、Ａ群からそれぞれ独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい。
【請求項７】
Ｍがメチル、フェニルメチル、インドール−３−イルメチル、またはイミダゾール−４−イルメチルであり、これらの各々は、１〜２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
式（Ｉ−ＩＩ）で表される、請求項１記載の化合物：

式中
Ｌ^１は−ＣＯＮＨ−であり；
Ｌ^２は−Ｏ−であり；かつ
ＭはＣ_６〜Ｃ_１０アリールであるか、またはＮ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜１０員不飽和もしくは芳香族複素環基であり、これらの各々は、Ａ群からそれぞれ独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい。
【請求項９】
Ｍがフェニルまたはピリジン−２−イルであり、これらの各々は、Ｄ群からそれぞれ独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
ここでＤ群は、アミド、ニトロ、トリフルオロメチル、およびｐ−トルエンスルホニルアミノからなる群より選択される、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
式（Ｉ−ＩＩ）で表される、請求項１記載の化合物：

式中
Ｌ^１は−ＣＯＮＨ−であり；
Ｌ^２は−ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）−であり；かつ
Ｍは、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリールＣ_１〜Ｃ_４アルキル、ならびにＮ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜１０員不飽和または芳香族複素環基で置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルからなる群より選択され、
ここでＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリールＣ_１〜Ｃ_４アルキル、および５〜１０員不飽和または芳香族複素環基は各々、Ａ群からそれぞれ独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい。
【請求項１１】
Ｍがヒドロキシル、フェニルメチル、ｔ−ブチル、またはイミダゾール−５−イルメチルである、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
式（Ｉ−ＩＩ）で表される、請求項１記載の化合物：

式中
Ｌ^１は−ＣＯＮＨ−であり；
Ｌ^２は単結合であり；かつ
Ｍは−ＮＲ^２Ｒ^３であり；
ここでＲ^２およびＲ^３はそれぞれ独立して、Ａ群からそれぞれ独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。
【請求項１３】
式（Ｉ−ＩＩ）で表される、請求項１記載の化合物：

式中
Ｌ^１は−ＮＨＣＯ−であり；
Ｌ^２は−ＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、または単結合であり；かつ
ＭはＣ_６〜Ｃ_１０アリールであるか、またはＮ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜１０員不飽和もしくは芳香族複素環基であり、これらの各々は、Ａ群からそれぞれ独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい。
【請求項１４】
Ｍが、１もしくは２個のヒドロキシルを有していてもよいフェニルであるか、またはイミダゾール−５−イル基である、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
式（Ｉ−ＩＩＩ）で表される、請求項１記載の化合物：

式中
Ｌ^１は−ＣＯＮＨ−または単結合であり；
Ｌ^２は単結合であり；かつ
Ｍはアミドであるか、またはＡ群からそれぞれ独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよい、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１もしくは２個のヘテロ原子を有する５〜１０員不飽和もしくは芳香族複素環基である。
【請求項１６】
式（Ｉ−ＩＶ）で表される、請求項１記載の化合物：

式中
Ｌ^１は−ＣＯＮＨ−であり；
Ｌ^２は単結合であり；かつ
Ｍは、Ａ群からそれぞれ独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１または２個のヘテロ原子を有する５〜１０員不飽和または芳香族複素環基である。
【請求項１７】
式（Ｉ−Ｖ）または（Ｉ−ＶＩ）で表される、請求項１記載の化合物：

式中
Ｌ^１は−ＣＯＮＨ−であり；
Ｌ^２は単結合であり；かつ
Ｍは、Ａ群からそれぞれ独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１または２個のヘテロ原子を有する５〜１０員飽和、不飽和、または芳香族複素環基である。
【請求項１８】
Ｌ^１およびＬ^２がいずれも単結合であり；
Ｍがカルボキシルまたはアミドであり；かつ
ａが０である、請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
Ｙがチオフェン−２−イルである、請求項１〜１６および１８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２０】
Ｙがフラン−２−イルである、請求項１〜１６および１８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２１】
Ｙがフェニルである、請求項１〜１６および１８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２２】
Ｙがシクロプロピルである、請求項１〜１６および１８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２３】
Ｙがシクロペンチルである、請求項１〜１６および１８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２４】
Ｙが水素である、請求項１〜１６および１８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２５】
Ｚがチオフェン−２−イルカルボニルアミノである、請求項１、１７、および１８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２６】
下記からなる群より選択される、請求項１記載の化合物：
７−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（フェニルスルホンアミド）エチル］−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［２−（４−クロロフェニルスルホンアミド）エチル］−７−ヒドロキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［２−（５−カルバモイルピリジン−２−イルオキシ）エチル］−７−ヒドロキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド、
７−ヒドロキシ−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド、
７−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メトキシフェネチル）−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［２−（５−アセトアミドピリジン−２−イルアミノ）エチル］−７−ヒドロキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−７−ヒドロキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド、
７−ヒドロキシ−Ｎ−（４−スルファモイルフェネチル）−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド、
７−ヒドロキシ−Ｎ−｛２−［５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−２−イルアミノ］エチル｝−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド、
７−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル］−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド、
７−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（４−ニトロフェノキシ）エチル］−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド、
３−ヒドロキシ−２−［７−ヒドロキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド］プロパン酸メチル、
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−７−ヒドロキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−［７−ヒドロキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸、
７−ヒドロキシ−２−（チオフェン−２−イル）−Ｎ−［２−（チオフェン−２−イル）エチル］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（２−アセトアミドエチル）−７−ヒドロキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル）−］７−ヒドロキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド、
２−［７−ヒドロキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド］−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチル、
Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル］−７−ヒドロキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド、
２−（フラン−２−イル）−７−ヒドロキシ−Ｎ−フェネチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド、
２−（フラン−２−イル）−７−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド、
２−（フラン−２−イル）−７−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）エチル］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド、
２−（フラン−２−イル）−７−ヒドロキシ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド、
７−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロピル］−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）エチル）−２−（フラン−２−イル）−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド、
１−（２−シクロプロピル−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）尿素、
Ｎ−（２−シクロプロピル−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド、
２−シクロペンチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェネチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド、
Ｎ−（４−アミノフェネチル）−２−シクロペンチル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド、
４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェネチル）−２−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド、
Ｎ−（４−アミノフェネチル）−４−ヒドロキシ−２−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド、
４−ヒドロキシ−Ｎ−フェネチル−２−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド、
７−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メトキシフェネチル）−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロフェネチル）−７−ヒドロキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド、
７−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（ピリジン−４−スルホンアミド）エチル］−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド、
７−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（４−メチルベンズアミド）エチル］−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド、
７−ヒドロキシ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド、
７−ヒドロキシ−２−（チオフェン−２−イル）−Ｎ−［２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）エチル］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド、
７−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（ピリジン−２−イルアミノ）エチル］−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド、
７−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェネチル）−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド、
７−ヒドロキシ−Ｎ−｛２−［４−（４−メチルフェニルスルホンアミド）フェノキシ］エチル｝−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−［７−ヒドロキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド］−３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパン酸、
（Ｓ）−２−［７−ヒドロキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸メチル、
（Ｓ）−２−［７−ヒドロキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド］−３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパン酸メチル、
７−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロピル］−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［３−（イソプロピルアミノ）プロピル］−７−ヒドロキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−７−ヒドロキシ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン−２−イル）−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド、
７−ヒドロキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸、
（Ｓ）−７−ヒドロキシ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−７−ヒドロキシ−Ｎ−［１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン−２−イル］−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（３，４−ジヒドロキシベンジル）−７−ヒドロキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド、
２−（フラン−２−イル）−７−ヒドロキシ−Ｎ−｛２−［５−（４−メチルフェニルスルホンアミド）ピリジン−２−イルアミノ］エチル｝−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（３，４−ジヒドロキシフェネチル）−２−（フラン−２−イル）−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド、
２−シクロプロピル−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド、
２−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−スルファモイルフェネチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド、
２−シクロプロピル−Ｎ−（４−フルオロフェネチル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド、
２−シクロプロピル−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド、
２−シクロプロピル−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド、
７−ヒドロキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド（実施例番号６５）、
Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル］−７−ヒドロキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−｛５−［２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチルカルバモイル］−２−ヒドロキシフェニル｝チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル］−７−フルオロ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル］−７−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、
（Ｅ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−Ｎ−（７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）アクリルアミド、
Ｎ−（７−ヒドロキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパンアミド、および
Ｎ−（５−ヒドロキシ−２−（ピペリジン−３−イルカルバモイル）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド。
【請求項２７】
請求項２〜１５のいずれか一項記載の化合物を調製するための方法であって、
カルボキシアルキル置換アニリン誘導体をニトリルと酸存在下で反応させる段階；
中間体アミジンを環化してベンズイミダゾール誘導体を得る段階；
ベンズイミダゾール誘導体のカルボキシアルキルをけん化する段階；および
カップリング後にさらに修飾および伸長を行ってもよい、得られたカルボン酸をアミン誘導体とカップリングさせること、またはカップリング後にさらに修飾および伸長を行ってもよい、カルボン酸をアミンに変換し、次いでカルボン酸誘導体とカップリングさせることのいずれかによりアミドを形成して、請求項２〜１５のいずれか一項記載のアミド化合物を得る段階
を含む方法。
【請求項２８】
請求項１６記載の化合物を調製するための方法であって、
インドール誘導体をトリフルオロ酢酸無水物で処理してトリフルオロメチルケトンを得る段階；
加水分解してカルボン酸とする段階；および
カルボン酸をアミン誘導体とカップリングさせて請求項１６記載の化合物を得る段階
を含む方法。
【請求項２９】
請求項１７記載の化合物を調製するための方法であって、
カルボキシアルキル置換アニリン誘導体をカルボン酸誘導体とカップリングさせる段階；
得られたアミドのカルボキシメチルを加水分解してカルボン酸を得る段階；および
カルボン酸をアミン誘導体とカップリングさせて請求項１７記載の化合物を得る段階
を含む方法。
【請求項３０】
少なくとも１つの請求項１記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
【請求項３１】
アルツハイマー病、躁病、うつ病、片頭痛、および２型糖尿病からなる群より選択される疾患の予防または治療に利用可能である、請求項３０記載の薬学的組成物。
【請求項３２】
少なくとも１つの請求項１記載の化合物を含む、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３β阻害剤。

【公表番号】特表２０１１−５２９９０３（Ｐ２０１１−５２９９０３Ａ）
【公表日】平成２３年１２月１５日（２０１１．１２．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５２１３１３（Ｐ２０１１−５２１３１３）
【出願日】平成２１年７月３０日（２００９．７．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０５２２２５
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０１４７９４
【国際公開日】平成２２年２月４日（２０１０．２．４）
【出願人】（５０２２４０１１３）オンコセラピー・サイエンス株式会社 (142)
【Ｆターム（参考）】