ベンゾジアゼピンＣＧＲＰ受容体拮抗物質
本発明は、ＣＧＲＰ受容体の拮抗物質として有用であり、頭痛、片頭痛、群発性頭痛などＣＧＲＰが関与する疾患の治療又は予防に有用である式Ｉの化合物を対象とする：Ｉ
（式中、変数Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｇ、Ｊ、Ｑ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ及びＹは本明細書に記載されたとおりである）。本発明は、これらの化合物を含む薬剤組成物、並びにＣＧＲＰが関与するかかる疾患の予防又は治療におけるこれらの化合物及び組成物の使用も対象とする。
（式中、変数Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｇ、Ｊ、Ｑ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ及びＹは本明細書に記載されたとおりである）。本発明は、これらの化合物を含む薬剤組成物、並びにＣＧＲＰが関与するかかる疾患の予防又は治療におけるこれらの化合物及び組成物の使用も対象とする。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
ＣＧＲＰ（カルシトニン遺伝子関連ペプチド）は、カルシトニンメッセンジャーＲＮＡの組織特異的選択的プロセシング（ａｌｔｅｒｎａｔｅ ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ）によって産生される天然の３７アミノ酸ペプチドであり、中枢及び末梢神経系に広く分布する。ＣＧＲＰは、感覚求心性神経及び中枢ニューロンに主に局在し、血管拡張を含めて、いくつかの生物学的作用を媒介する。ＣＧＲＰは、ラット及びヒトにおいて、それぞれ１個及び３個のアミノ酸が異なるアルファ型及びベータ型として発現される。ＣＧＲＰ−アルファとＣＧＲＰ−ベータは類似した生物学的諸特性を示す。ＣＧＲＰは、細胞から放出されると、アデニリルシクラーゼの活性化に主に関連する特異的細胞表面受容体に結合することによって、その生物学的応答を惹起する。ＣＧＲＰ受容体は、脳、心血管、内皮及び平滑筋起源のものを含めて、いくつかの組織及び細胞において特定され、薬理学的に評価されてきた。
【０００２】
ＣＧＲＰは、片頭痛、群発性頭痛などの脳血管障害の病理に関係する強力な血管拡張薬である。臨床試験において、片頭痛の発作中に頚静脈におけるＣＧＲＰレベルが高くなることが見出された（Ｇｏａｄｓｂｙ等、Ａｎｎ． Ｎｅｕｒｏｌ．、１９９０、２８、１８３〜１８７）。ＣＧＲＰは、頭蓋内血管の平滑筋上の受容体を活性化し、血管拡張を促進し、片頭痛発作中の頭痛の主原因と考えられている（Ｌａｎｃｅ、Ｈｅａｄａｃｈｅ Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ： Ｍｏｎｏａｍｉｎｅｓ， Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ， Ｐｕｒｉｎｅｓ ａｎｄ Ｎｉｔｒｉｃ Ｏｘｉｄｅ、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９９７、３〜９）。硬膜中の基本動脈（ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ ａｒｔｅｒｙ）である中硬膜動脈は、ＣＧＲＰを含めて、いくつかの神経ペプチドを含む三叉神経節由来の知覚線維によって神経支配されている。ネコの三叉神経節を刺激するとＣＧＲＰレベルが増加し、ヒトにおいては、三叉神経系の活性化は顔面紅潮を引き起こし、外頚静脈におけるＣＧＲＰレベルを増加させた（Ｇｏａｄｓｂｙ等、Ａｎｎ． Ｎｅｕｒｏｌ．、１９８８、２３、１９３〜１９６）。ラットの硬膜を電気刺激すると、中硬膜動脈の直径、ペプチドＣＧＲＰ拮抗物質であるＣＧＲＰ（８−３７）の前回投与によって遮断された効果が増大した（Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ等、Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ、１９９７、１７、５２５〜５３１）。三叉神経節を刺激すると、ラットの顔面の血流が増大した。これは、ＣＧＲＰ（８−３７）によって阻害された（Ｅｓｃｏｔｔ等、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．１９９５、６６９、９３〜９９）。マモセットの三叉神経節を電気刺激すると、顔面の血流が増大した。これは、非ペプチドＣＧＲＰ拮抗物質ＢＩＢＮ４０９６ＢＳによって遮断することができた（Ｄｏｏｄｓ等、Ｂｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２０００、１２９、４２０〜４２３）。したがって、血管に対するＣＧＲＰの効力は、ＣＧＲＰ拮抗物質によって低下させ、防止し、又は逆転させることができる。
【０００３】
ＣＧＲＰによって媒介されるラット中硬膜動脈の血管拡張は、三叉神経尾側核のニューロンの感受性を増加させることが判明した（Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ等、Ｔｈｅ ＣＧＲＰ Ｆａｍｉｌｙ： Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ Ｇｅｎｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ Ｐｅｐｔｉｄｅ （ＣＧＲＰ）， Ａｍｙｌｉｎ， ａｎｄ Ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ、Ｌａｎｄｅｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、２０００、２４５〜２４７）。同様に、片頭痛中に硬膜血管が膨張すると、三叉神経のニューロンの感受性が増大することがある。頭蓋外の頭痛及び顔面異痛症を含めて、片頭痛に付随する症状の一部は、感受性が増した三叉神経ニューロンに起因している可能性がある（Ｂｕｒｓｔｅｉｎ等、Ａｎｎ． Ｎｅｕｒｏｌ． ２０００、４７、６１４〜６２４）。ＣＧＲＰ拮抗物質は、ニューロンの感受性増大効力を抑制し、防止し、又は逆転させるのに有益である可能性がある。
【０００４】
本発明の化合物は、ＣＧＲＰ拮抗物質として作用し得ることから、ヒト及び動物、特にヒトにおいてＣＧＲＰが関与する障害に対する有用な薬剤である。かかる障害としては、片頭痛及び群発性頭痛（Ｄｏｏｄｓ、Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｉｎｖｅｓ Ｄｒｕｇｓ、２００１、２（９）、１２６１〜１２６８；Ｅｄｖｉｎｓｓｏｎ等、Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ、１９９４、１４、３２０〜３２７）；慢性緊張型頭痛（Ａｓｈｉｎａ等、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、２０００、１４、１３３５〜１３４０）；とう痛（Ｙｕ等、Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍ．、１９９８、３４７、２７５〜２８２）；慢性痛（Ｈｕｌｓｅｂｏｓｃｈ等、Ｐａｉｎ、２０００、８６、１６３〜１７５）；神経原性炎症及び炎症性とう痛（Ｈｏｌｚｅｒ、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、１９８８、２４、７３９〜７６８；Ｄｅｌａｙ−Ｇｏｙｅｔ等、Ａｃｔａ Ｐｈｙｓｉｏｌ． Ｓｃａｎｄａ． １９９２、１４６、５３７〜５３８；Ｓａｌｍｏｎ等、Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２００１、４（４）、３５７〜３５８）；眼痛（Ｍａｙ等 Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ、２００２、２２、１９５〜１９６）、歯痛（Ａｗａｗｄｅｈ等、Ｉｎｔ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎ． Ｊ．、２００２、３５、３０〜３６）、インシュリン非依存性糖尿病（Ｍｏｌｉｎａ等、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、１９９０、３９、２６０〜２６５）；血管障害；炎症（Ｚｈａｎｇ等、Ｐａｉｎ、２００１、８９、２６５）、関節炎、気道過敏性、喘息、（Ｆｏｓｔｅｒ等、Ａｎｎ． ＮＹ Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．、１９９２、６５７、３９７〜４０４；Ｓｃｈｉｎｉ等、Ａｍ． Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ．、１９９４、２６７、Ｈ２４８３〜Ｈ２４９０；Ｚｈｅｎｇ等、Ｊ． Ｖｉｒｏｌ．、１９９３、６７、５７８６〜５７９１）；ショック、敗血症（Ｂｅｅｒ等、Ｃｒｉｔ． Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．、２００２、３０（８）、１７９４〜１７９８）；オピエート離脱症候群（Ｓａｌｍｏｎ等、Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２００１、４（４）、３５７〜３５８） モルヒネ耐性（Ｍｅｎａｒｄ等、Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、１９９６、１６（７）、２３４２〜２３５１）；男性及び女性におけるほてり（ｈｏｔ ｆｌａｓｈ）（Ｃｈｅｎ等、Ｌａｎｃｅｔ、１９９３、３４２、４９；Ｓｐｅｔｚ等、Ｊ． Ｕｒｏｌｏｇｙ、２００１、１６６、１７２０〜１７２３）；アレルギー性皮膚炎（Ｗａｌｌｅｎｇｒｅｎ、Ｃｏｎｔａｃｔ Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ、２０００、４３（３）、１３７〜１４３）；乾せん；脳炎、脳損傷、虚血、発作、てんかん及び神経変性疾患（Ｒｏｈｒｅｎｂｅｃｋ等、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ． ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅ １９９９、６、１５〜３４）；皮膚病（Ｇｅｐｐｅｔｔｉ及びＨｏｌｚｅｒ編、Ｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ、１９９６、ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ、Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ、ＦＬ）、神経原性の皮膚の発赤、酒さ（ｓｋｉｎ ｒｏｓａｃｅｏｕｓｎｅｓｓ）及び紅斑；耳鳴（Ｈｅｒｚｏｇ等、Ｊ． Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ、２００２、１８９（３）、２２５）；炎症性腸疾患、過敏性大腸症候群、（Ｈｏｆｆｍａｎ等、Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、２００２、３７（４） ４１４〜４２２）、膀胱炎などが挙げられる。特に重要なのは、片頭痛及び群発性頭痛を含めた頭痛の急性期治療又は予防治療である。
【発明の開示】
【０００５】
本発明は、ＣＧＲＰ受容体リガンド、特にＣＧＲＰ受容体拮抗物質として有用な化合物、その調製方法、治療におけるその使用、それを含む薬剤組成物、及びそれを使用した治療方法に関する。
【０００６】
（発明の要旨）
本発明は、ＣＧＲＰ受容体の拮抗物質として有用であり、かつ頭痛、片頭痛、群発性頭痛などＣＧＲＰが関与する疾患の治療又は予防に有用である式Ｉの化合物を対象とする
【０００７】
【化７】
（式中、変数Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｇ、Ｊ、Ｑ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ及びＹは本明細書に記載されたとおりである）。本発明は、これらの化合物を含む薬剤組成物、並びにＣＧＲＰが関与するかかる疾患の予防又は治療におけるこれらの化合物及び組成物の使用も対象とする。
【０００８】
（発明の詳細な説明）
本発明は、式Ｉの化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマーを対象とする。
【０００９】
【化８】
式中、
Ｒ１は、
１） 非置換、又は
ａ） Ｃ１−６アルキル、
ｂ） Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ） 非置換アリール、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されたアリール、
ｄ） 非置換ヘテロアリール、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されたヘテロアリール、
ｅ） 非置換複素環、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換された複素環、
ｆ） （Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ） ハロゲン、
ｈ） ＯＲ４、
ｉ） Ｏ（ＣＨ２）ＳＯＲ４、
ｊ） ＣＯ２Ｒ４、
ｋ） （ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ） Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ） Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ） ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ） Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ） Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ） ＣＮ、
ｔ） ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、及び
ｖ） Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から独立に選択される１個以上の置換基で置換された、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル及び複素環、並びに、
２） 非置換、又は
ａ） Ｃ１−６アルキル、
ｂ） Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ） 非置換アリール、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されたアリール、
ｄ） 非置換ヘテロアリール、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されたヘテロアリール、
ｅ） 非置換複素環、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換された複素環、
ｆ） （Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ） ハロゲン、
ｈ） ＯＲ４、
ｉ） Ｏ（ＣＨ２）ＳＯＲ４、
ｊ） ＣＯ２Ｒ４、
ｋ） （ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ） Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ） Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ） ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ） Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ） Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ） ＣＮ、
ｔ） ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、及び
ｖ） Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から独立に選択される１個以上の置換基で置換された、アリール又はヘテロアリール
から選択され、
Ｒ２は、Ｈ並びに
１） Ｃ１−６アルキル、
２） Ｃ３−６シクロアルキル、
３） 非置換アリール、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されたアリール、
４） 非置換ヘテロアリール、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されたヘテロアリール、
５） 非置換複素環、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換された複素環、６） （Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
７） ハロゲン、
８） ＯＲ４、
９） Ｏ（ＣＨ２）ＳＯＲ４、
１０） ＣＯ２Ｒ４、
１１） （ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
１２） Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
１３） Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
１４） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
１５） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
１６） ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
１７） Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
１８） Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
１９） ＣＮ、
２０） ＮＲ１０Ｒ１１、
２１） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、及び
２２） Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から独立に選択され、
Ｒ７は、
１） 非置換、又は
ａ） Ｃ１−６アルキル、
ｂ） Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ） 非置換アリール、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されたアリール、
ｄ） 非置換ヘテロアリール、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されたヘテロアリール、
ｅ） 非置換複素環、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換された複素環、ｆ） （Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ） ハロゲン、
ｈ） ＯＲ４、
ｉ） Ｏ（ＣＨ２）ＳＯＲ４、
ｊ） ＣＯ２Ｒ４、
ｋ） （ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ） Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ） Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ） ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ） Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ） Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ） ＣＮ、
ｔ） ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、
ｖ） Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から独立に選択される１個以上の置換基で置換された、Ｈ、Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル及び複素環、並びに
２） 非置換、又は
ａ） Ｃ１−６アルキル、
ｂ） Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ） 非置換アリール、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されたアリール、
ｄ） 非置換ヘテロアリール、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されたヘテロアリール、
ｅ） 非置換複素環、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換された複素環、
ｆ） （Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ） ハロゲン、
ｈ） ＯＲ４、
ｉ） Ｏ（ＣＨ２）ＳＯＲ４、
ｊ） ＣＯ２Ｒ４、
ｋ） （ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ） Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ） Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ） ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ） Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ） Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ） ＣＮ、
ｔ） ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、及び
ｖ） Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から独立に選択される１個以上の置換基で置換された、アリール又はヘテロアリール
から選択され、
Ｒ４は、非置換、又はハロゲン、ヒドロキシ若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換された、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、（Ｆ）ｐＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びベンジルから選択され、
Ｒ５は、Ｈ、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯ２Ｒ４及び（Ｆ）ｐＣ１−６アルキルから独立に選択され、
ＷはＯ、ＮＲ４又はＣ（Ｒ４）２であり、
ＸはＣ又はＳであり、
ＹはＯ、（Ｒ４）２、ＮＣＮ、ＮＳＯ２ＣＨ３若しくはＮＣＯＮＨ２であり、又はＸがＳであるときにはＹはＯ２であり、
Ｒ３は、Ｈ、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＮ及びＣＯ２Ｒ４から独立に選択され、
Ｒ６は、Ｈ並びに
ａ） Ｃ１−６アルキル、
ｂ） Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ） 非置換アリール、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されたアリール、
ｄ） 非置換ヘテロアリール、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されたヘテロアリール、
ｅ） 非置換複素環、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換された複素環、
ｆ） （Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ） ハロゲン、
ｈ） ＯＲ４、
ｉ） Ｏ（ＣＨ２）ＳＯＲ４、
ｊ） ＣＯ２Ｒ４、
ｋ） （ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ） Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ） Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ） ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ） Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ） Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ） ＣＮ、
ｔ） ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、及び
ｖ） Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から独立に選択され、
Ｒ１０及びＲ１１は、非置換、又はハロゲン、ヒドロキシ若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換された、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、（Ｆ）ｐＣ１−６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びベンジルから独立に選択され、Ｒ１０とＲ１１は結合して、非置換、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されたアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選択される環を形成することができ、
Ｇ−Ｊは、Ｎ、Ｎ−Ｃ（Ｒ５）２、Ｃ＝Ｃ（Ｒ５）、Ｃ＝Ｎ；Ｃ（Ｒ５）、Ｃ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ５）２−Ｃ（Ｒ５）２、Ｃ＝Ｃ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）、Ｃ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ５）２−Ｎ（Ｒ５）、Ｃ＝Ｃ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ５）、Ｃ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ、Ｃ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ５）２、Ｃ＝Ｎ−Ｃ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｒ５）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）、Ｃ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ５）、Ｃ＝Ｎ−Ｎ（Ｒ５）、Ｎ−Ｃ（Ｒ５）２−Ｃ（Ｒ５）２、Ｎ−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）、Ｎ−Ｃ（Ｒ５）２−Ｎ（Ｒ５）、Ｎ−Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ、Ｎ−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ５）２及びＮ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）から選択され、
Ｑ、Ｔ、Ｕ及びＶは各々独立に炭素原子又は窒素原子であり、Ｑ、Ｔ、Ｕ及びＶの少なくとも１個かつ３個以下は窒素原子であり、Ｑ、Ｔ、Ｕ又はＶのいずれかが炭素原子であるときにはそれは非置換であり、又はＲ６から独立に選択される置換基で置換されており、
ｐは、ｑ個の炭素を有する置換基の場合、０から２ｑ＋１であり、
ｍは０、１又は２であり、
ｎは０又は１であり、
ｓは１、２又は３である。
【００１０】
本発明の一実施態様は、式Ｉａの化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマーを含む。
【００１１】
【化９】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｇ、Ｊ、Ｑ、Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷは本明細書に記載されたとおりである。
【００１２】
本発明の別の実施態様は、Ｒ７が非置換フェニルである、又は
ａ） Ｃ１−６アルキル、
ｂ） ＯＨ、
ｃ） ＯＲ５、
ｄ） ハロゲン、
ｅ） ＣＯ２Ｒ４、
ｆ） Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、
ｇ） Ｎ（Ｒ４）２、及び
ｊ） ＣＮ
から独立に選択される１個以上の置換基で置換されたフェニルである、式Ｉａの化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマーを含む。式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｇ、Ｊ、Ｑ、Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷは本明細書に記載されたとおりである。
【００１３】
本発明の別の実施態様は、Ｒ７が非置換ヘテロアリールである、又は
ａ） Ｃ１−６アルキル、
ｂ） ＯＨ、
ｃ） ＯＲ５、
ｄ） ハロゲン、
ｅ） ＣＯ２Ｒ４、
ｆ） Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、
ｇ） Ｎ（Ｒ４）２、及び
ｊ） ＣＮ
から独立に選択される１個以上の置換基で置換されたヘテロアリールである、式Ｉａの化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマーを含む。式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｇ、Ｊ、Ｑ、Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷは本明細書に記載されたとおりである。
【００１４】
本発明のさらに別の実施態様は、Ｒ７が、非置換又は
ａ） Ｃ１−６アルキル、
ｂ） Ｃ１−６アルコキシ、
ｃ） フッ素、
ｄ） ＨＯ、
ｅ） ＯＲ５、
ｆ） ＣＯ２Ｒ４、
ｇ） ＣＯＮ（Ｒ４）２、
ｈ） Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、及び
ｉ） Ｎ（Ｒ４）２
から独立に選択される１個以上の置換基で置換されたＨ及びＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルから選択された、式Ｉａの化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマーを含む。式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｇ、Ｊ、Ｑ、Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷは本明細書に記載されたとおりである。
【００１５】
本発明の別の実施態様は、Ｒ７が非置換複素環である、又は
ａ） Ｃ１−６アルキル、
ｂ） Ｃ１−６アルコキシ、
ｃ） フッ素、
ｄ） ＨＯ、
ｅ） ＯＲ５、
ｆ） ＣＯ２Ｒ４、
ｇ） ＣＯＮ（Ｒ４）２、
ｈ） Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、及び
ｉ） Ｎ（Ｒ４）２
から独立に選択される１個以上の置換基で置換された複素環である、式Ｉａの化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマーを含む。式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｇ、Ｊ、Ｑ、Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷは本明細書に記載されたとおりである。
【００１６】
本発明のさらに別の実施態様は、式Ｉｂの化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマーを含む。
【００１７】
【化１０】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｇ、Ｊ、Ｑ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｘ及びＹは本明細書に記載されたとおりである。
【００１８】
本発明のさらに別の実施態様は、式Ｉｃの化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマーを含む。
【００１９】
【化１１】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｇ、Ｊ、Ｑ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｘ及びＹは本明細書に記載されたとおりである。
【００２０】
本発明のさらに別の実施態様は、式Ｉｄの化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマーを含む。
【００２１】
【化１２】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｇ、Ｊ、Ｑ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｘ及びＹは本明細書に記載されたとおりである。
【００２２】
上記構造又はサブ構造の１つ以上が同じ名称を有する複数の置換基を列挙する場合には、かかる各可変要素は、同様に指定された各可変要素と同じでも異なっていてもよいことを理解されたい。例えば、Ｒ２は式Ｉにおいて４回列挙され、式Ｉ中の各Ｒ２は独立に、Ｒ２によって定義されるサブ構造のいずれであってもよい。本発明は、所与の構造に対して各Ｒ２が同じでなければならない構造及びサブ構造に限定されない。構造及びサブ構造において複数回出現するあらゆる可変要素についても同じである。
【００２３】
本発明の化合物は、１個以上の不斉中心を含み、したがって、ラセミ体及びラセミ混合物、単一鏡像異性体、ジアステレオマー混合物、及び個々のジアステレオマーとして存在することができる。さらに別の不斉中心が、分子上の様々な置換基の性質に応じて存在することができる。かかる各不斉中心は、２種類の光学異性体を独立に生じ、混合物として、また、純粋な化合物又はある程度精製された化合物として、考えられる光学異性体及びジアステレオマーのすべてが本発明の範囲内にあるものとする。本発明は、これらの化合物のかかる異性体のすべてを包含するものとする。
【００２４】
本明細書に記載する化合物の一部は、オレフィン二重結合を含み、別段の指定がないかぎり、Ｅ幾何異性体とＺ幾何異性体の両方を含むものとする。
【００２５】
これらのジアステレオマー、又はそれらのクロマトグラフィー分離物は、当分野で知られているように、本明細書に開示する方法を適切に改変することによって、個別に合成することができる。それらの絶対立体配置は、必要に応じて、絶対配置が知られている不斉中心を含む試薬を用いて、誘導体化された結晶性生成物又は結晶性中間体のｘ線結晶学によって決定することができる。
【００２６】
必要に応じて、化合物のラセミ混合物を分離して、個々の鏡像異性体を単離することができる。この分離は、化合物のラセミ混合物を、鏡像異性的に純粋な化合物にカップリングさせてジアステレオマー混合物を形成し、続いて、分別結晶、クロマトグラフィーなどの標準方法によって個々のジアステレオマーに分離するなど、当分野で周知の方法によって実施することができる。カップリング反応は、鏡像異性的に純粋な酸又は塩基を用いた塩の形成であることが多い。次いで、付加した鏡像異性残基を切断することによって、ジアステレオマー誘導体を純粋な鏡像異性体に転化することができる。これらの化合物のラセミ混合物も、キラル固定相を利用したクロマトグラフィー方法によって直接分離することができる。これらの方法は当分野で周知である。
【００２７】
或いは、立体配置が既知である光学的に純粋な出発材料又は試薬を用いて、当分野で周知の方法による立体選択的合成によって、化合物の任意の鏡像異性体を得ることができる。
【００２８】
Ｒ１０及びＲ１１置換基のすべてが環構造を形成できるわけではないことを当業者は理解されたい。さらに、環形成可能な置換基でも環構造を形成してもしなくてもよい。
【００２９】
本明細書において使用されるハロ、すなわちハロゲンは、クロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードを含むことも当業者は理解されたい。
【００３０】
本明細書において使用される「アルキル」は、二重結合も三重結合も持たない線状、分枝及び環式構造を意味するものとする。すなわち、Ｃ１−６アルキルは、線状又は分枝状配列の１、２、３、４、５又は６個の炭素を有する基であると定義される。具体的には、Ｃ１−６アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどである。「シクロアルキル」は、その一部又は全部が３原子以上の環を形成するアルキルである。Ｃ０又はＣ０アルキルは、直接の共有結合であると定義される。
【００３１】
「アルケニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有し、水素がさらに別の炭素−炭素二重結合で置換されていてもよい、示された数の炭素原子の線状又は分枝構造、及びそれらの組み合せを意味する。例えば、Ｃ２−６アルケニルとしては、エテニル、プロペニル、１−メチルエテニル、ブテニルなどが挙げられる。
【００３２】
「アルキニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する、示された数の炭素原子の線状又は分枝構造、及びそれらの組み合せを意味する。すなわち、Ｃ２−６アルキニルは、線状又は分枝配列の２、３、４、５又は６個の炭素を有する基と定義される。具体的には、Ｃ２−６アルキニルとしては２−ヘキシニル、２−ペンチニルなどが挙げられる。
【００３３】
本明細書において使用される「アリール」は、少なくとも１個の環が芳香族であり、各環が最高７員環の安定な単環式又は二環式炭素環を意味するものとする。かかるアリール成分の例は、フェニル、ナフチル（ｎａｐｔｈｙｌ）、テトラヒドロナフチル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｎａｐｔｈｙｌ）、インダニル又はビフェニルである。
【００３４】
本明細書において使用される「複素環」又は「複素環式」という用語は、特に断りのない限り、安定な５から７員環単環式又は安定な８から１１員環二環式複素環構造であり、飽和又は不飽和であり、炭素原子並びにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１個から４個のヘテロ原子からなり、窒素及び硫黄ヘテロ原子は、場合によっては酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は場合によっては第四級であってもよく、上記複素環のいずれかがベンゼン環に縮合した二環式基を含む。複素環は、任意のヘテロ原子又は炭素原子において結合し、安定な構造を生成することができる。かかる複素環式基の例としては、アゼチジン、クロマン、ジヒドロフラン、ジヒドロピラン、ジオキサン、ジオキソラン、ヘキサヒドロアゼピン、イミダゾリジン、イミダゾリジノン、イミダゾリン、イミダリジノン、インドリン、イソクロマン、イソインドリン、イソチアゾリン、イソチアゾリジン、イソキサゾリン、イソオキサゾリジン、モルホリン、モルホリノン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、オキセタン、２−オキソヘキサヒドロアゼピン、２−オキソピペラジン、２−オキソピペリジン、２−オキソピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピロリジン、ピロリン、キヌクリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、チアモルホリン、チアゾリン、チアゾリジン、チオモルホリン及びこれらのＮ−酸化物が挙げられるが、これらだけに限定されない。
【００３５】
本明細書において使用される「ヘテロアリール」という用語は、特に断りのない限り、芳香環を含む安定な５から７員環単環式又は安定な９から１０員環縮合二環式複素環構造であり、そのうちの任意の環がピペリジニルなどのように飽和でも、部分的に飽和でも、ピリジニルなどのように不飽和でもよく、炭素原子並びにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１個から４個のヘテロ原子からなり、窒素及び硫黄ヘテロ原子は、場合によっては酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は場合によっては第四級でもよく、上記複素環のいずれかがベンゼン環に縮合した二環式基を含む。複素環は、任意のヘテロ原子又は炭素原子において結合し、安定な構造を生成することができる。かかるヘテロアリール基の例としては、ベンズイミダゾール、ベンズイソチアゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、ベンゾキサゾール、カルボリン、シンノリン、フラン、フラザン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリジン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアジン、トリアゾール及びこれらのＮ−酸化物が挙げられるが、これらだけに限定されない。
【００３６】
Ｃ１−Ｃ６アルコキシにおけるような「アルコキシ」という用語は、直鎖、分枝及び環式配置の１個から６個の炭素原子のアルコキシ基を含むものとする。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。
【００３７】
「薬剤として許容される」という句は、本明細書では、過剰な毒性、刺激作用、アレルギー性応答、又は他の問題若しくは合併症がなく、妥当な利点／リスク比でヒト及び動物の組織と接触して使用するのに、健全な医学的判断の範囲内で適切である化合物、材料、組成物及び／又は剤形を意味するものとする。
【００３８】
本明細書において使用する「薬剤として許容される塩」とは、親化合物が、その酸塩又は塩基塩を生成することによって改変された誘導体を指す。薬剤として許容される塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の無機酸塩又は有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩又は有機塩などが挙げられるが、これらだけに限定されない。薬剤として許容される塩としては、例えば、無毒の無機酸又は有機酸から形成された親化合物の従来の無毒の塩又は四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、かかる従来の無毒の塩としては、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導された塩；及び酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機酸から調製される塩がある。
【００３９】
ある例において存在するある変数の数は、存在する炭素の数によって規定される。例えば、変数「ｐ」は、「ｐは、ｑ個の炭素を有する置換基に対して０から２ｑ＋１である」のように定義されることがある。置換基が「（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル」である場合には、これは、炭素が１個であるときには２（１）＋１＝３個のフッ素が存在することを意味する。炭素が２個であるときには、２（２）＋１＝５個のフッ素が存在し、３個の炭素があるときには２（３）＝１＝７個のフッ素が存在する。
【００４０】
本発明の化合物が塩基性のときには、塩は、無機酸及び有機酸を含めて薬剤として許容される無毒の酸から調製することができる。かかる酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。本発明の一側面においては、塩は、クエン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸及び酒石酸である。本明細書において使用される、式Ｉの化合物という表記は、薬剤として許容される塩も含むものであることを理解されたい。
【００４１】
本発明は、実施例及び本明細書に開示された化合物を使用することによって例証される。本発明内の具体的な化合物としては、以下の実施例に開示する化合物からなる群から選択される化合物、薬剤として許容されるその塩及びその個々のジアステレオマーなどが挙げられる。
【００４２】
本化合物は、ＣＧＲＰ受容体の拮抗作用を必要とする哺乳動物などの患者において、本化合物の有効量を投与することを含む拮抗方法に有用である。本発明は、ＣＧＲＰ受容体拮抗物質として本明細書に開示する化合物の使用を対象とする。霊長類、特にヒトに加えて、様々な他の哺乳動物を本発明の方法によって治療することができる。
【００４３】
本発明の別の実施態様は、ＣＧＲＰ受容体拮抗物質である化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、患者においてＣＧＲＰ受容体が関与する疾患又は障害を治療し、管理し、寛解させ、又はそのリスクを軽減する方法を対象とする。
【００４４】
本発明は、さらに、本発明の化合物と薬剤担体又は希釈剤とを組み合わせることを含む、ヒト及び動物におけるＣＧＲＰ受容体活性の拮抗用医薬品を製造する方法を対象とする。
【００４５】
本方法において治療を受ける対象は、一般に、ＣＧＲＰ受容体活性の拮抗が求められるオス又はメスの哺乳動物、例えばヒトである。「治療有効量」という用語は、研究者、獣医、医師又は他の臨床家によって求められる、組織、系、動物又はヒトの生物学的若しくは医学的応答を誘発する本化合物の量を意味する。本明細書において使用される「治療」という用語は、特にかかる疾患又は障害に罹り易い患者における上記症状の治療と予防又は予防治療の両方を指す。
【００４６】
本明細書において使用される「組成物」という用語は、指定成分を指定量含む生成物、及び各指定成分を指定量で組み合わせて直接的又は間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。薬剤組成物に関係するかかる用語は、活性成分と担体を構成する不活性成分とを含む生成物、並びに任意の２種類以上の成分の組み合せ、複合若しくは集合から、又は１種類以上の成分の解離から、又は１種類以上の成分の他のタイプの反応若しくは相互作用から、直接的若しくは間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。したがって、本発明の薬剤組成物は、本発明の化合物と薬剤として許容される担体とを混合することによって調製される任意の組成物を包含する。「薬剤として許容される」とは、担体、希釈剤又は賦形剤が、製剤の他の成分と親和性があり、かつそのレシピエントに無害でなければならないことを意味する。
【００４７】
化合物の「投与」及び又は化合物を「投与すること」という用語は、治療を必要とする個体に本発明の化合物又は本発明の化合物のプロドラッグを投与することを意味すると理解すべきである。
【００４８】
ＣＧＲＰ受容体活性の拮抗物質としての本発明による化合物の有用性は、当分野で既知の方法によって証明することができる。受容体への１２５Ｉ−ＣＧＲＰの結合の阻害及びＣＧＲＰ受容体の機能的拮抗作用は、以下のとおり決定された。
【００４９】
未変性受容体結合アッセイ：ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞膜中の受容体への１２５Ｉ−ＣＧＲＰの結合は、本質的に（Ｅｄｖｉｎｓｓｏｎ等（２００１） Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｍａｃｏｌ． ４１５、３９〜４４）に記載されたように実施された。手短に述べると、１０ｐＭ １２５Ｉ−ＣＧＲＰと拮抗物質を含む結合緩衝剤［１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、５ｍＭ ＭｇＣｌ２及び０．２％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）］１ｍｌ中で膜（２５μｇ）をインキュベートした。室温で３時間インキュベートした後、０．５％ポリエチレンイミンで３時間ブロックしたＧＦＢガラス繊維フィルタープレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を通してろ過することによってアッセイを終了した。このフィルターを氷冷アッセイ緩衝剤で３回洗浄し、次いでプレートを風乾した。シンチレーション流体（５０μｌ）を添加し、放射能をＴｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）で計数した。Ｐｒｉｓｍを用いてデータを解析し、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式によってＫｉを求めた（Ｃｈｅｎｇ ＆ Ｐｒｕｓｏｆｆ（１９７３） Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２２、３０９９〜３１０８）。
【００５０】
未変性受容体機能アッセイ：１０％ウシ胎児血清、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、０．１ｍＭ非必須アミノ酸、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、１００単位／ｍｌペニシリン及び１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを補充した最少基本培地（ＭＥＭ）中で３７℃、湿度９５％及び５％ＣＯ２でＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞を増殖させた。ｃＡＭＰアッセイの場合には、細胞を、９６ウェルのポリ−Ｄ−リジン被覆プレート（Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）中、５×１０５細胞／ウェルで蒔き、約１８時間培養した後に分析した。細胞をリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ、Ｓｉｇｍａ）で洗浄し、次いで３００μＭイソブチルメチルキサンチンとともに無血清ＭＥＭ中、３７℃で３０分間プレインキュベートした。拮抗物質を添加し、細胞を１０分間インキュベートした後にＣＧＲＰを添加した。インキュベーションをさらに１５分間継続し、次いで細胞をＰＢＳで洗浄し、製造者の推奨プロトコルに従ってｃＡＭＰ測定用に処理した。基礎量を超える最大刺激は、１００ｎＭ ＣＧＲＰを用いて規定された。用量反応曲線はＰｒｉｓｍを用いて作成された。用量比（ＤＲ）を計算し、それを使用して完全なシルドプロットを作成した（Ａｒｕｎｌａｋｓｈａｎａ ＆ Ｓｃｈｉｌｄ（１９５９） Ｂｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １４、４８〜５８）。
【００５１】
組換え受容体：ヒトＣＲＬＲ（Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号Ｌ７６３８０）を発現ベクターｐＩＲＥＳｈｙｇ２（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）に５’ＮｈｅＩ及び３’ＰｍｅＩ断片としてサブクローニングした。ヒトＲＡＭＰ１（Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＡＪ００１０１４）を発現ベクターｐＩＲＥＳｐｕｒｏ２（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）に５’ＮｈｅＩ及び３’ＮｏｔＩ断片としてサブクローニングした。２９３個の細胞（ヒト胚性腎臓細胞；ＡＴＣＣ＃ＣＲＬ−１５７３）を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１００単位／ｍＬペニシリン及び１００ｕｇ／ｍｌストレプトマイシンが補充され、４．５ｇ／Ｌグルコース、１ｍＭピルビン酸ナトリウム及び２ｍＭグルタミンを含むＤＭＥＭ中で培養し、３７℃、湿度９５％に維持した。細胞を０．２５％トリプシンと０．１％ＥＤＴＡのＨＢＳＳ溶液で処理して継代培養した。ＤＮＡ １０ｕｇとＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）３０ｕｇを７５ｃｍ２フラスコ中で同時形質移入することによって安定な細胞系を産生した。等量のＣＲＬＲ及びＲＡＭＰ１発現構築体を同時形質移入した。形質移入から２４時間後に細胞を希釈し、その翌日に選択培地（増殖培地＋３００ｕｇ／ｍｌハイグロマイシン及び１ｕｇ／ｍｌピューロマイシン）を添加した。ＦＡＣＳ Ｖａｎｔａｇｅ ＳＥ（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を利用した単細胞付着によってクローン細胞系を生成した。増殖培地は、細胞増殖用に１５０ｕｇ／ｍｌハイグロマイシン及び０．５ｕｇ／ｍｌピューロマイシンに調節された。
【００５２】
組換え受容体結合アッセイ：組換えヒトＣＲＬＲ／ＲＡＭＰ１を発現する細胞をＰＢＳで洗浄し、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ ＥＤＴＡ及び完全プロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ）を含む収集緩衝剤を用いて収集した。細胞懸濁液を実験室用ホモジナイザーを用いて破壊し、４８，０００ｇで遠心分離して膜を単離した。ペレットを２５０ｍＭスクロースを含む収集緩衝剤に再懸濁し、−７０℃で保存した。結合アッセイのために、膜１０ｕｇを、１０ｐＭ １２５Ｉ−ｈＣＧＲＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）と拮抗物質を含む結合緩衝剤（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、５ｍＭ ＭｇＣｌ２及び０．２％ＢＳＡ）１ｍｌ中で室温で３時間インキュベートした。０．０５％ポリエチレンイミンでブロックされた９６ウェルＧＦＢガラス繊維フィルタープレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を通してろ過することによってアッセイを終了した。このフィルターを氷冷アッセイ緩衝剤（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）で３回洗浄した。シンチレーション流体を添加し、Ｔｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いてプレートを計数した。非特異的結合を求め、データを解析し、結合ＣＰＭデータを下式に一致させる非線形最小二乗法によって見掛け解離定数（Ｋｉ）を求めた。
【００５３】
【数１】
ここで、Ｙは結合ＣＰＭ実測値であり、Ｙｍａｘは全結合カウントであり、Ｙｍｉｎは非特異的結合カウントであり、（Ｙｍａｘ−Ｙｍｉｎ）は特異的結合カウントであり、％Ｉｍａｘは最大阻害割合であり、％Ｉｍｉｎは最少阻害割合であり、放射能標識はプローブであり、Ｋｄは、Ｈｏｔ飽和実験によって求められる、受容体に対する放射性リガンドの見掛け解離定数である。
【００５４】
組換え受容体機能アッセイ：細胞を、９６ウェルのポリ−Ｄ−リジン被覆プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）中の完全増殖培地中に８５，０００細胞／ウェルで蒔き、約１９時間培養した後に分析した。細胞をＰＢＳで洗浄し、次いでＬ−グルタミンと１ｇ／Ｌ ＢＳＡを含むＣｅｌｌｇｒｏ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｓｅｒｕｍ−Ｆｒｅｅ／Ｌｏｗ−Ｐｒｏｔｅｉｎ培地（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ， Ｉｎｃ．）中で阻害剤とともに３７℃、湿度９５％で３０分間インキュベートした。イソブチル−メチルキサンチンを濃度３００μＭで細胞に添加し、３７℃で３０分間インキュベートした。ヒトα−ＣＧＲＰを濃度０．３ｎＭで細胞に添加し、３７℃で５分間インキュベートした。α−ＣＧＲＰ刺激後、細胞をＰＢＳで洗浄し、製造者の推奨プロトコルに従って二段階アッセイ手順を利用してｃＡＭＰ測定用に処理した（ｃＡＭＰ ＳＰＡ直接スクリーニングアッセイシステム；ＲＰＡ ５５９；Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）。用量反応曲線をプロットし、式ｙ＝（（ａ−ｄ）／（１＋（ｘ／ｃ）ｂ）＋ｄ（式中、ｙ＝応答、ｘ＝用量、ａ＝最大応答、ｄ＝最小応答、ｃ＝変曲点及びｂ＝傾き）によって定義される４パラメータロジスティックフィットからＩＣ５０値を求めた。
【００５５】
特に、以下の実施例の化合物は、上記アッセイにおいてＣＧＲＰ受容体の拮抗物質としての活性を有し、一般に、Ｋｉ又はＩＣ５０値は約５０μＭ未満であった。かかる結果は、ＣＧＲＰ受容体拮抗物質として使用される本化合物の固有の活性を示している。
【００５６】
本発明の化合物は、ＣＧＲＰ拮抗物質として作用し得ることから、ヒト及び動物、特にヒトにおいて、ＣＧＲＰが関与する障害に対する有用な薬剤である。
【００５７】
本発明の化合物は、以下の症状又は疾患、すなわち、頭痛；片頭痛；群発性頭痛；慢性緊張型頭痛；とう痛；慢性痛；神経原性炎症及び炎症性とう痛；神経因性とう痛；眼痛；歯痛；糖尿病；インシュリン非依存性糖尿病；血管障害；炎症；関節炎；気道過敏性、喘息；ショック；敗血症；オピエート離脱症候群；モルヒネ耐性；男性及び女性におけるほてり；アレルギー性皮膚炎；乾せん；脳炎；脳損傷；てんかん；神経変性疾患；皮膚病；神経原性の皮膚の発赤、酒さ及び紅斑；炎症性腸疾患、過敏性大腸症候群、膀胱炎；及びＣＧＲＰ受容体の拮抗作用によって治療又は防止することができる他の症状の１種類以上を治療し、防止し、寛解させ、管理し、又はそのリスクを軽減するのに有用である。特に重要なのは、片頭痛及び群発性頭痛を含めた頭痛の急性期治療又は予防治療である。
【００５８】
本化合物は、さらに、本明細書に記載する疾患、障害及び症状を予防し、治療し、管理し、寛解させ、又はそのリスクを軽減する方法において有用である。
【００５９】
本化合物は、さらに、他の薬剤と組み合わせて、上記疾患、障害及び症状を予防し、治療し、管理し、寛解させ、又はそのリスクを軽減する方法において有用である。
【００６０】
本発明の化合物は、式Ｉの化合物又は他の薬物が有用になり得る疾患又は症状を治療し、予防し、管理し、寛解させ、又はそのリスクを軽減するのに、１種類以上の他の薬物と併用することができる。これらの薬物の併用は、各薬物単体よりも安全で有効である。かかる他の薬物は、そのために一般に使用される経路及び量で、式Ｉの化合物と同時に又は連続して投与することができる。式Ｉの化合物を１種類以上の他の薬物と同時に使用するときには、かかる他の薬物と式Ｉの化合物を含む単位剤形の薬剤組成物が好ましい。しかし、併用療法は、式Ｉの化合物と１種類以上の他の薬物とを異なる重複スケジュールで投与する療法も含むことができる。また、１種類以上の他の活性成分と併用するときには、本発明の化合物と他の活性成分を、各々を単体で使用するときよりも少ない用量で使用することができると考えられる。したがって、本発明の薬剤組成物は、式Ｉの化合物に加えて１種類以上の他の活性成分を含む薬剤組成物を含む。
【００６１】
例えば、本化合物は、エルゴタミン、ジヒドロエルゴタミンなどの抗片頭痛薬、又は他のセロトニン作動薬、特に５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄ作用物質、例えば、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、ドニトリプタン及びリザトリプタン、ＰＮＵ−１４２６３３などの５−ＨＴ１Ｄ作用物質及びＬＹ３３４３７０などの５−ＨＴ１Ｆ作用物質；選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、例えば、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ又はパラコキシブ（ｐａｒａｃｏｘｉｂ）などのシクロオキシゲナーゼ阻害剤；非ステロイド抗炎症剤又はサイトカイン抑制抗炎症剤、例えば、イブプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、スリンダク、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、ロルノキシカム、ケトロラック、エトドラク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、ジクロフェナク、オキサプロジン、アパゾン、ニメスリド、ナブメトン、テニダップ、エタネルセプト、トルメチン、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ジフルニサル、サルサレート、オルサラジン又はスルファサラジンなどの化合物と；或いはグルココルチコイドと併用することができる。同様に、本化合物は、アスピリン、アセトアミノフェン、フェナセチン、フェンタニル、スフェンタニル、メサドン、アセチルメタドール、ブプレノルフィン、モルヒネなどの鎮痛剤とともに投与することができる。
【００６２】
また、本化合物は、インターロイキン−１阻害剤などのインターロイキン阻害剤；ＮＫ−１受容体拮抗物質、例えば、アプレピタント；ＮＭＤＡ拮抗物質；ＮＲ２Ｂ拮抗物質；ブラジキニン−１受容体拮抗物質；アデノシンＡ１受容体作用物質；ナトリウムチャネル遮断薬、例えば、ラモトリジン；レボメサジルアセタート、メサジルアセタートなどのオピエート作用物質；５−リポキシゲナーゼ阻害剤などのリポキシゲナーゼ阻害剤；アルファ受容体拮抗物質、例えば、インドラミン；アルファ受容体作用物質；バニロイド受容体拮抗物質；レニン阻害剤；グランザイムＢ阻害剤；サブスタンスＰ拮抗物質；エンドセリン拮抗物質；ノルエピネフリン前駆体；ジアゼパム、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロラゼプ酸などの抗不安薬；セロトニン５ＨＴ２受容体拮抗物質；コデイン、ヒドロコドン、トラマドール、デキストロプロポキシフェン、フェブタニル（ｆｅｂｔａｎｙｌ）などのオピオド（ｏｐｉｏｄ）作用物質；ｍＧｌｕＲ５作用物質、拮抗物質又は増強剤；ＧＡＢＡ Ａ受容体調節物質、例えば、アカンプロセートカルシウム；ニコチンを含めたニコチン拮抗物質又は作用物質；ムスカリン性作用物質又は拮抗物質；選択的セロトニン再取り込み阻害薬、例えば、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、デュロキセチン、エスシタロプラム又はシタロプラム；抗うつ薬、例えば、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、クロミプラミン、イミプラミン、ベンラファキシン、ドキセピン、プロトリプチリン、デシプラミン、トリミプラミン又はイミプラミン；ロイコトリエン拮抗物質、例えば、モンテルカスト又はザフィルルカスト；一酸化窒素阻害剤又は一酸化窒素合成阻害剤と併用することができる。
【００６３】
また、本化合物は、ギャップ結合阻害剤；シバミドなどのニューロンのカルシウムチャネル遮断薬；ＬＹ２９３５５８などのＡＭＰＡ／ＫＡ拮抗物質；シグマ受容体作用物質；及びビタミンＢ２と併用することができる。
【００６４】
また、本化合物は、エルゴタミン及びジヒドロエルゴタミン以外の麦角アルカロイド、例えば、エルゴノビン、エルゴノビン、メチルエルゴノビン、メテルゴリン、メシル酸エルゴロイド、ジヒドロエルゴコルニン、ジヒドロエルゴクリスチン、ジヒドロエルゴクリプチン、ジヒドロ−α−エルゴクリプチン、ジヒドロ−β−エルゴクリプチン、エルゴトキシン、エルゴコルニン、エルゴクリスチン、エルゴクリプチン、α−エルゴクリプチン、β−エルゴクリプチン、エルゴシン、エルゴスタン、ブロモクリプチン又はメチセルジドと併用することができる。
【００６５】
さらに、本化合物は、チモロール、プロパノロール、アテノロール、メトプロロール、ナドロールなどのベータ−アドレナリン拮抗薬；ＭＡＯ阻害剤、例えばフェネルジン；カルシウムチャネル遮断薬、例えば、フルナリジン、ジルチアゼム、アムロジピン、フェロジピン、ニソリピン、イスラジピン、ニモジピン、ロメリジン、ベラパミル、ニフェジピン又はプロクロルペラジン；オランザピン、ドロペリドール、プロクロルペラジン、クロルプロマジン、クエチアピンなどの神経遮断薬；トピラメート、ゾニサミド、トナベルサト、カラベルサト、レベチラセタム、ラモトリジン、チアガビン、ガバペンチン、プレガバリン、ジバルプロックスナトリウムなどの抗けいれん薬；アンジオテンシンＩＩ拮抗物質、例えば、ロサルタン、イルベサリチン（ｉｒｂｅｓａｒｔｉｎ）、バルサルタン、エプロサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン、メドキソミル、カンデサルタン及びカンデサルタンシレキセチル、アンジオテンシンＩ拮抗物質、リシノプリル、エナラプリル、カプトプリル、ベナゼプリル、キナプリル、ペリンドプリル、ラミプリル、トランドラプリルなどのアンジオテンシン変換酵素阻害薬などの血圧降下薬；或いはボツリヌス毒素タイプＡ又はＢと併用することができる。
【００６６】
本化合物は、カフェイン、Ｈ２−拮抗物質、シメチコン、アルミニウム、水酸化マグネシウムなどの増強剤；オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、レボ−デゾキシ−エフェドリンなどのうっ血除去薬；カラミフェン、カルベタペンタン、デキストロメトルファンなどの鎮咳薬；利尿薬；メトクロプラミド、ドンペリドンなどの運動促進薬；アクリバスチン、アザタジン、ブロモジフェンヒドラミン、ブロムフェニラミン、カルビノキサミン、クロルフェニラミン、クレマスチン、デキスブロムフェニラミン、デキスクロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、ロラタジン、フェニンダミン、フェニラミン、フェニルトロキサミン、プロメタジン、ピリラミン、テルフェナジン、トリプロリジン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリンなどの鎮静性又は非鎮静性抗ヒスタミン薬と併用することができる。本化合物は制吐薬と併用することもできる。
【００６７】
特に好ましい実施態様においては、本化合物は、エルゴタミン又はジヒドロエルゴタミン；５−ＨＴ１作用物質、特に５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄ作用物質、特に、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、ドニトリプタン、アビトリプタン及びリザトリプタン、他のセロトニン作動薬などの片頭痛薬；及び選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、特に、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ、パラコキシブ（ｐａｒａｃｏｘｉｂ）などのシクロオキシゲナーゼ阻害剤と併用される。
【００６８】
上記組み合せは、本発明の化合物と１種類の他の活性化合物だけでなく、２種類以上の他の活性化合物との組み合せも含む。同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾患又は症状の予防、治療、管理又は寛解に使用される他の薬物と併用することができる。かかる他の薬物は、本発明の化合物と同時に又は連続して、そのために一般に使用される経路及び量で投与することができる。本発明の化合物を１種類以上の他の薬物と同時に使用するときには、本発明の化合物に加えてかかる他の薬物を含む薬剤組成物が好ましい。したがって、本発明の薬剤組成物は、本発明の化合物に加えて１種類以上の他の活性成分も含む薬剤組成物を含む。
【００６９】
本発明の化合物と他の活性成分との重量比は変動し得るものであり、各成分の有効量によって決まる。一般には、各々の有効量が使用される。したがって、例えば、本発明の化合物を他の薬剤と組み合わせるときには、本発明の化合物と他の薬剤の重量比は、一般には約１０００：１から約１：１０００であり、又は約２００：１から約１：２００である。本発明の化合物と他の活性成分の組み合せは一般に上記範囲内にあるが、各場合において各活性成分の有効量を使用すべきである。
【００７０】
かかる組み合せにおいては、本発明の化合物と他の活性薬剤を別々に又は一緒に投与することができる。また、１つの要素は、他の薬剤の投与前、投与と同時又は投与後に、同じ投与経路によってでも異なる投与経路によってでも投与することができる。
【００７１】
本発明の化合物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、大槽内注射若しくは注入、皮下注射又は移植片）、吸入噴霧、経鼻、経膣、経直腸、舌下又は局所的投与経路で投与することができ、単独で又は一緒に、各投与経路に適切な、薬剤として許容される従来の無毒の担体、アジュバント及びビヒクルを含む適切な単位用量製剤として処方することができる。温血動物の治療に加えて、本発明の化合物はヒトにおける使用に有効である。
【００７２】
本発明の化合物を投与するための薬剤組成物は、好都合には単位用量の形とすることができ、薬学分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。すべての方法は、１種類以上の補助成分を構成する担体と活性成分を会合させる段階を含む。一般に、これらの薬剤組成物は、液体担体又は細かく分割された固体担体又はその両方と活性成分を均一かつ十分に会合させ、次いで必要に応じてその生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。薬剤組成物においては、活性化合物は、疾患プロセス又は症状に所望の効果をもたらすのに十分な量で含まれる。本明細書において使用される「組成物」という用語は、指定成分を指定量で含む生成物、及び各指定成分を指定量で組み合わせて直接的又は間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。
【００７３】
活性成分を含む薬剤組成物は、経口用途、例えば、錠剤、トローチ剤、舐剤、水性又は油性懸濁液剤、分散性散剤又は顆粒剤、乳剤、溶液剤、硬又は軟カプセル剤、或いはシロップ剤又はエリキシル剤に適切な剤形とすることができる。経口用組成物は、薬剤組成物製造分野で既知の任意の方法によって調製することができ、かかる組成物は、薬剤的に優れた、口当たりの良い製剤を提供するために、甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤及び保存剤からなる群から選択される１種類以上の薬剤を含むことができる。錠剤は、錠剤の製造に適切である、薬剤として許容される無毒の賦形剤と混合された活性成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；顆粒化剤及び崩壊剤、例えば、コーンスターチ又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン又はアラビアゴム；及び潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクとすることができる。錠剤は被覆されていなくてもよく、或いは消化管内での崩壊及び吸収を遅らせ、それによって長時間の持続作用をもたらす既知の技術によって被覆することもできる。例えば、モノステアリン酸グリセリン、ジステアリン酸グリセリンなどの遅延材料を使用することができる。これらは、米国特許第４，２５６，１０８号、同４，１６６，４５２号及び同４，２６５，８７４号に記載の技術によって被覆して、放出を制御する浸透圧治療錠剤（ｏｓｍｏｔｉｃ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｂｌｅｔ）を形成することもできる。経口錠剤は、溶融の速い錠剤又はウェーハ、溶解の迅速な錠剤、溶解の速いフィルムなどの即時放出用に処方することもできる。
【００７４】
経口製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合されている硬質ゼラチンカプセル剤、或いは活性成分が水又はオイル媒体、例えば、落花生油、流動パラフィン若しくはオリーブオイルと混合されている軟質ゼラチンカプセル剤とすることができる。
【００７５】
水性懸濁液剤は、水性懸濁液剤の製造に適切な賦形剤と混合された活性材料を含む。かかる賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムであり、分散剤又は湿潤剤は、天然リン脂質、例えば、レシチン、又はアルキレンオキサイドと脂肪酸の縮合物、例えば、ポリオキシエチレンステアレート、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートなどの脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、又は脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレアートとすることができる。水性懸濁液剤は、１種類以上の防腐剤、例えば、エチル、又はｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１種類以上の着色剤、１種類以上の矯味矯臭剤、及びスクロース、サッカリンなどの１種類以上の甘味剤を含むこともできる。
【００７６】
油性懸濁液剤は、植物油、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油若しくはヤシ油、又は流動パラフィンなどの鉱物油中に活性成分を懸濁させることによって調剤することができる。油性懸濁液剤は、増粘剤、例えば、蜜ろう、固形パラフィン又はセチルアルコールを含むことができる。上述したものなどの甘味剤、及び矯味矯臭剤は、口当たりの良い経口製剤を提供するために添加することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を添加することによって保存することができる。
【００７７】
水を添加することによって水性懸濁液剤を調製するのに適切な分散性散剤及び顆粒剤によって、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１種類以上の防腐剤と混合された活性成分が提供される。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は上述されたものによって例示されている。追加の賦形剤、例えば、甘味料、矯味矯臭剤及び着色剤も入れることができる。
【００７８】
本発明の薬剤組成物は水中油型乳剤の形とすることもできる。油層は、植物油、例えば、オリーブ油若しくは落花生油、又は鉱物油、例えば、流動パラフィン、又はこれらの混合物とすることができる。適切な乳化剤は、天然ゴム、例えば、アラビアゴム又はトラガカントゴム、天然リン脂質、例えば、ダイズ、レシチン、及び脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導されるエステル又は部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレアート、及び前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートとすることができる。乳剤は甘味料及び矯味矯臭剤を含むこともできる。
【００７９】
シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースとともに処方することができる。かかる製剤は、粘滑薬、防腐剤及び矯味矯臭剤及び着色剤を含むこともできる。
【００８０】
薬剤組成物は、無菌注射用水性又は油脂性懸濁液剤の形とすることができる。この懸濁液剤は、上述された適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて既知の技術によって処方することができる。無菌注射用製剤は、無毒の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒、例えば１，３−ブタンジオール溶液の無菌注射液又は懸濁液とすることもできる。使用可能な許容されるビヒクル及び溶媒は、水、リンゲル液及び等張性塩化ナトリウム溶液である。また、無菌不揮発性油が溶媒又は分散媒体として従来使用されている。このため、合成モノ又はジグリセリドを含めてあらゆる無刺激性不揮発性油を使用することができる。また、オレイン酸などの脂肪酸も注射用製剤に使用される。
【００８１】
本発明の化合物は、薬物を直腸投与するための坐剤の形で投与することもできる。常温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって、直腸内で溶融して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と薬物を混合することによって、これらの組成物を調製することができる。かかる材料はカカオ脂及びポリエチレングリコールである。
【００８２】
局所に使用する場合は、本発明の化合物を含むクリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、液剤、懸濁液剤などが使用される。同様に、経皮貼付剤も局所的投与に使用することができる。
【００８３】
本発明の薬剤組成物及び方法は、さらに、上述の病的症状の治療に通常適用される、本明細書に記載する他の治療上活性な化合物を含むことができる。
【００８４】
ＣＧＲＰ受容体活性の拮抗を必要とする症状の治療、予防、管理、寛解又はそのリスク軽減においては、適切な投与量レベルは、一般に、約０．０１から５００ｍｇ／ｋｇ患者体重／日であり、これを単回又は複数回投与することができる。適切な投与レベルは、約０．０１から２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５から１００ｍｇ／ｋｇ／日又は約０．１から５０ｍｇ／ｋｇ／日とすることができる。この範囲内で、投与量を０．０５から０．５、０．５から５又は５から５０ｍｇ／ｋｇ／日とすることができる。経口投与の場合には、本組成物は、治療すべき患者に対する投与量の症候性調節のために、活性成分の１．０から１０００ミリグラム、特に活性成分の１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０及び１０００．０ミリグラムを含む錠剤の形で提供することができる。本化合物は、毎日１回から４回の投与計画で投与することができ、或いは毎日１回又は２回投与することができる。
【００８５】
頭痛、片頭痛、群発性頭痛又は本発明の化合物が指定される他の疾患を治療し、防止し、管理し、寛解させ、又はそのリスクを軽減する場合には、本発明の化合物が約０．１ミリグラムから約１００ミリグラム／キログラム動物体重の１日用量、単回の１日量、又は１日２回から６回の分割用量、又は徐放製剤で投与されるときに一般に満足のいく結果が得られる。ほとんどの大型哺乳動物では、合計１日用量は約１．０ミリグラムから約１０００ミリグラムであり、又は約１ミリグラムから約５０ミリグラムである。７０ｋｇの成人の場合には、合計１日量は、一般に約７ミリグラムから約３５０ミリグラムである。この投与計画は、最適な治療応答を得るために調節することができる。
【００８６】
しかし、任意の特定の患者に対する具体的用量レベル及び投与頻度は変わることがあり、使用した特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用期間、年齢、体重、全般的健康状態、性別、食餌、投与形式及び時間、排出速度、薬物組み合せ、特定の症状の重篤度、並びに治療を受けるホストを含めて様々な要因によって決まることを理解されたい。
【００８７】
本発明の化合物を調製するいくつかの方法を以下のスキーム及び実施例に示す。出発材料は、当分野で既知の手順又は本明細書に示す手順に従って作製される。
【００８８】
本発明の化合物は、容易に利用可能な出発材料、試薬及び従来の合成手順を用いて、以下のスキーム及び具体例又はその改変例に従って容易に調製することができる。これらの反応においては、それ自体当業者に既知ではあるが、あまり詳細には述べられていない変異体を利用することもできる。当業者は、本発明において特許請求される化合物を生成する一般的手順を以下のスキームを考察することによって容易に理解し、評価することができる。
【００８９】
本発明の化合物の調製に有用な中間体の合成は、スキーム１〜７に記載のように実施することができる。
【００９０】
最終化合物の調製は、式ＩＩ及びＩＩＩの中間体などの中間体を経て進行する。一般式ＩＩ及びＩＩＩの化合物は市販されており、文献公知であり、又は当業者に知られた様々な方法によって好都合に調製することができる。
【００９１】
【化１３】
【００９２】
３−アミノ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンの代表的な合成としては、Ｂｏｃｋ等、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ、１９８７、２８、９３９〜９４２；Ｂｏｃｋ等、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．、１９８７、５２、３２３２〜３２３９；Ｓｈｅｒｒｉｌｌ等、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９５、６０、７３０〜７３４；Ｂｕｔｃｈｅｒ等、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９９６、３７、６６８５〜６６８８；及びＳｅｌｎｉｃｋ等、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９７、４０、３８６５〜３８６８などが挙げられる。式ＩＩの３−アミノ基が例えばカルボニルベンジルオキシ又はｔ−ブトキシカルボニル保護基によって保護されているときには、アミド基（Ｒ１＝Ｈ）は、ジメチルホルムアミドのような極性非プロトン溶媒中の水素化ナトリウム又は炭酸セシウムを含めて様々な塩基及び溶媒を用いて、アルキル化剤と選択的に反応することができる。続く脱保護によって、必要な３−アミノ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン中間体が生成される（スキーム１）。
【００９３】
【化１４】
【００９４】
アミン中間体の鏡像異性分割は、Ｒｉｔｔｌｅ等、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、１９８７、２８、５２１〜５２２；Ｒｅｉｄｅｒ、Ｃｈｅｍ． ＆ Ｉｎｄｕｓ． １９８８、１２、３９４〜３９８；Ｒｅｉｄｅｒ等、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９８７、５２、９５５〜９５７；Ｓｈｅｒｒｉｌｌ等、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９５、６０、７３０〜７３４；Ｓｈｉ等、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９９、５５、９０９〜９１８によって記載された方法を含めて、いくつかの方法によって実施することができる。
【００９５】
スキーム２に示されたように、アミノベンゾジアゼピンＩＩは４−ニトロフェニルカルバメート３に転化され、続いて中間体ＩＩＩと反応してウレア４を形成する。当業者に知られている他の活性中間体を使用して４のような化合物を調製することができる。
【００９６】
【化１５】
【００９７】
中間体ＩＩＩで表される化合物の合成は、適切な出発材料を用いて、Ｈｅｎｎｉｎｇ等、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、１９８７、３０、８１４〜８１９；Ｃａｒｐｉｎｏ等、国際公開第９６／３５７１３号；Ｂｒｏｗｎ等、Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９５７、６８２〜６８６；Ｂａｒｌｉｎ等、Ａｕｓｔ． Ｊ． Ｃｈｅｍ． １９８２、３５（１１）、２２９９〜２３０６；及びこれらの中に引用された参考文献に示された手順と類似の手順によって実施することができる。
【００９８】
さらに、中間体ＩＩＩで表される化合物の合成は、以下のスキームによって実施することができる。
【００９９】
例えば、スキーム３における２，３−ジアミノピリジン５などのジアミノ複素環は、６などのケトンを用いて還元アルキル化してモノアルキル化生成物７を生成することができる。カルボニルジイミダゾールを用いて閉環してイミダゾロン８が得られる。最後に脱保護をし、標準条件下でベンゾジアゼピン３と反応させて最終生成物１０が得られる。
【０１００】
【化１６】
【０１０１】
或いは、スキーム４に示されたように、１１のように適切に保護された４−アミノピペリジンは、適切なハロゲン化ヘテロアリール又は等価物、例えば４−ブロモピリジンによるパラジウム触媒を用いたアリール化を含めたいくつかの方法によってアリール化され、次いで１２が生成される。標準条件下でニトロ化して１３を生成し、接触水素化を含めた多数の方法によってこれをアミン１４に還元することができる。カルボニルジイミダゾールを用いた１４のアシル化と閉環によって１５が生成する。保護基を除去して１６のような化合物が得られる。
【０１０２】
【化１７】
【０１０３】
スキーム５においては、適切に保護された４−アミノピペリジン１７は、例えばメチル２−ブロモピラジン−３−カルボキシラートを用いてＳＮＡｒ反応によってアリール化することができる。得られた生成物１８は、アシルヒドラジド１９を経由してアシルアジドに転化することができる。アシルアジドの熱転位（クルチウス転位）と同時に閉環が起こり２０を生成することができる。最後に標準条件で脱保護して所望の複素環２１を得る。
【０１０４】
【化１８】
【０１０５】
さらに別の複素環を類似の方法で合成することができる。例えば、スキーム６の２２（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９８、３１、２１３６〜４５）などの複素環カルボキシアルデヒドは、２３などのアミンを用いて還元アミノ化してモノアルキル化生成物２４を得ることができる。酸を用いて脱保護し、カルボニルジイミダゾールを用いて閉環して、ピリドジヒドロピリミジノン２６が得られる。最後に標準塩基条件下で脱保護して生成物２７が得られる。
【０１０６】
【化１９】
【０１０７】
類似の合成戦略を使用し市販アルデヒド２８から出発して、関係する式２９のピリドジヒドロピリミジノンを構築することができる。
【０１０８】
【化２０】
【０１０９】
或いは、３１などの適切に保護されたアミンを市販クロロピリジン３０に付加し、続いてニトリル還元してジアミン３３が得られる。このジアミノ複素環は、６などのケトンを用いて還元アルキル化して、モノアルキル化生成物３４を得ることができる。カルボニルジイミダゾールを用いて閉環してピリドジヒドロピリミジノン３５が得られる。最後にトリフルオロ酢酸を用いて脱保護して生成物３６が得られる。
【０１１０】
【化２１】
【０１１１】
類似の合成戦略を使用し公知のニトリル３７から出発して、関係する式３８のピリドジヒドロピリミジノンを構築することができる。
【０１１２】
【化２２】
【０１１３】
最終生成物は、例えば、置換基の操作によってさらに改変できることがある。これらの操作としては、当業者に一般に知られている還元、酸化、アルキル化、アシル化、加水分解反応などが挙げられるが、これらだけに限定されない。
【０１１４】
上述の反応スキームを実施する順序は、反応を促進し、又は望ましくない反応生成物を回避するために変わることがある。以下の実施例によって、本発明をさらに理解することができるはずである。これらの実施例は説明のためにのみあり、本発明を限定するものと決して解釈すべきではない。
【０１１５】
中間体１
【０１１６】
【化２３】
【０１１７】
２−オキソ−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン二塩酸塩
【０１１８】
段階Ａ． ２−アミノ−３−［（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリジン
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１４．５ｇ、６８．７ｍｍｏｌ）を２，３−ジアミノピリジン（５．００ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）とＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリドン（９．５８ｇ、４８．１ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（７５ｍＬ）溶液に室温で添加した。５時間後に追加のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．８ｇ）を添加し、さらに２．５時間後に添加した。反応物を終夜撹拌し、５％水酸化ナトリウム水溶液でクエンチした。これを塩化メチレンで抽出し、５％水酸化ナトリウム水溶液、水及び塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムを用いて脱水した後に、溶液をろ過し、蒸発させて粗製生成物を得た。これをクロマトグラフィー（シリカゲル、３％から５％メタノールの塩化メチレン溶液勾配溶出）によって精製して、標記化合物（４．４４ｇ）を得た。ＭＳ ２９３（Ｍ＋１） １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．３２（ｄｄ、Ｊ＝１、５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄｄ、Ｊ＝１、８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９（ｄｄ、Ｊ＝５、８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、２Ｈ）、３．４６（ｍ、１Ｈ）、２．９８（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、２．０１（ｄｄ、Ｊ＝２、１２Ｈｚ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．３７（ｑｄ、Ｊ＝４、１２Ｈｚ、２Ｈ）。
【０１１９】
段階Ｂ． ２−オキソ−１−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
カルボニルジイミダゾール（０．７０ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）を２−アミノ−３−［（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）アミノ］ピリジン（１．１５ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５０ｍＬ）溶液に室温で添加した。数時間後に追加のカルボニルジイミダゾール（０．８１ｇ）を添加し、反応物を終夜撹拌した。アセトニトリルを減圧下で蒸発させ、残渣を水とクロロホルムに分配させ、有機相を飽和塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて脱水した。粗製生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、１．２％から２．５％メタノールの塩化メチレン溶液勾配溶出）によって精製して、標記化合物（１．０９ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ９．３９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄｄ、Ｊ＝１、５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄ、Ｊ＝１、８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄｄ、Ｊ＝５、８Ｈｚ，１Ｈ）、４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．３２（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、２．８６（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、２．２０（ｍ、２Ｈ）、１．８６（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）．
【０１２０】
段階Ｃ． ２−オキソ−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン二塩酸塩
２−オキソ−１−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（１．０３ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍＬ）に溶解し、２Ｎ塩酸のエーテル（８ｍＬ）溶液を室温で添加した。２時間後に揮発性物質を減圧除去して標記化合物（０．９２ｇ）を得た。ＭＳ ２１９（Ｍ＋１）． １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８．０１（ｄｄ、Ｊ＝１、６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄｄ、Ｊ＝６、８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０（ｍ、１Ｈ）、３．５９（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、３．２１（ｔ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、２．７０（ｄｑ、Ｊ＝４、１３Ｈｚ、２Ｈ）、２．１２（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、２Ｈ）．
【０１２１】
中間体２
【０１２２】
【化２４】
【０１２３】
２−オキソ−３−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン二臭化水素酸塩
【０１２４】
段階Ａ． エチル４−（ピリジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
エチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシラート（２．２０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）、４−ブロモピリジン（３．４７ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（４．５４ｇ、４７．２ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．３９８ｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）と酢酸パラジウム（０．１４３ｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）溶液を６０℃で終夜加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチルと水に分配させた。水層を塩化メチレンで３回洗浄し、混合有機層を硫酸ナトリウムを用いて脱水した。粗製生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、０％から１０％｛５％水酸化アンモニウムのメタノール溶液｝の塩化メチレン溶液勾配溶出）によって精製して、標記化合物（１．３ｇ、４１％収率）を得た。
【０１２５】
段階Ｂ． エチル４−［（３−ニトロピリン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
エチル４−（ピリジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（１．３０ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）の９０％硫酸（１７ｍＬ）溶液を０℃に冷却した。これに、７０％硝酸（１．２ｍＬ）の９０％硫酸（８ｍＬ）溶液を添加した。反応物を０℃で１．５時間撹拌し、次いで氷水（１５０ｍＬ）に注いだ。固体炭酸ナトリウムを添加して溶液を塩基性にした。この混合物を塩化メチレンで４回抽出し、脱水し、ろ過し、濃縮した。粗製生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、０％から１０％｛５％水酸化アンモニウムのメタノール溶液｝の塩化メチレン溶液勾配溶出）によって精製して、標記化合物（１．０９ｇ、７１％収率）を得た。
【０１２６】
段階Ｃ． エチル４−［（３−アミノピリン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
エチル４−［（３−ニトロピリン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート（１．０９ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）のエタノール溶液を炭素担持３０％パラジウム（３００ｍｇ）を用いて４時間水素化（１ａｔｍ水素）した。反応物をセライトによってろ過し、減圧濃縮して標記化合物（０．９８ｇ、１００％）を得た。
【０１２７】
段階Ｄ． エチル４−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
エチル４−［（３−アミノピリン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート（０．９８ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）とカルボニルジイミダゾール（１．８０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液を出発材料が消費されるまで還流した。溶媒を減圧除去し、粗製生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、０％から１０％｛５％水酸化アンモニウムのメタノール溶液｝の塩化メチレン溶液勾配溶出）によって精製した。生成物を含む画分を塩化メチレンに溶解し、飽和炭酸ナトリウムで洗浄して、共溶出したイミダゾールを除去した。有機相を硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、濃縮して標題化合物を得た（０．３６０ｇ、３３％収率）。
【０１２８】
段階Ｅ． ２−オキソ−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル［４，５−ｃ］ピリジン二臭化水素酸塩
エチル４−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（０．１２０ｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）の３０％臭化水素／酢酸（１ｍＬ）溶液を７０℃で終夜加熱した。反応物を冷却し、減圧濃縮した。得られた固体を、塩化メチレンを用いてすり潰し、脱水して、標記化合物（０．１２３ｇ、７８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４８（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、２Ｈ）、３．３０（ｍ、溶媒ピークによって一部不明瞭）、２．８１（ｄｑ、Ｊ＝４、１２Ｈｚ、２Ｈ）、２．１６（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）。
【０１２９】
中間体３
【０１３０】
【化２５】
【０１３１】
２−オキソ−３−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
【０１３２】
段階Ａ． ４−アミノ−３−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリジン
３，４−ジアミノピリジン（１．１ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、１−ベンジル−４−ピペリドン（３．２ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４．０ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）と酢酸（１０．７ｍＬ）の混合物のジクロロエタン（１０ｍＬ）溶液を室温で約６日間撹拌した。反応物をほぼ濃縮乾固し、クロロホルム（５×５０ｍＬ）と１Ｎ水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）に分配した。有機相を、硫酸マグネシウムを用いて脱水し、濃縮して標記化合物（２．８ｇ）を得た。ＭＳ ２８３（Ｍ＋１）．
【０１３３】
段階Ｂ． ２−オキソ−３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
４−アミノ−３−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリジン（２．８ｇ、９．９ｍｍｏｌ）とカルボニルジイミダゾール（３．０ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を終夜還流した。反応物を冷却し、濃縮し、クロロホルム（５００ｍＬ）と飽和炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）に分配した。有機相を、硫酸マグネシウムを用いて脱水し、濃縮して標記化合物（２．８ｇ）を得た。ＭＳ ２０９（Ｍ＋１）．
【０１３４】
段階Ｃ． ２−オキソ−３−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
２−オキソ−３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（０．５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のメタノール（２５０ｍＬ）溶液を２０％Ｐｄ（ＯＨ）２と一緒に水素雰囲気下、室温で４８時間振とうした。反応物をろ過し、濃縮して、白色固体の標記化合物（０．３ｇ）を得た。ＭＳ ２１９（Ｍ＋１）．
【０１３５】
中間体４
【０１３６】
【化２６】
【０１３７】
２−オキソ−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン
【０１３８】
段階Ａ． メチル３−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］ピラジン−２−カルボキシラート
メチル２−ブロモピラジン−３−カルボキシラート（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、１９６９、１２、２８５）（２．２ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）と４−アミノ−１−ベンジルピペリジン（２．０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の混合物を２−プロパノール中で終夜還流した。薄層クロマトグラフィー（１０％メタノールの酢酸エチル溶液）によって、反応が終了したことが確認された。溶媒を蒸発させ、粗製生成物をクロロホルム（１００ｍＬ）に溶解し、炭酸ナトリウム飽和溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて脱水した。ゴム状の標記化合物が得られた（３．８ｇ）。ＭＳ ３２７（Ｍ＋１）．
【０１３９】
段階Ｂ． ３−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］ピラジン−２−カルボヒドラジド
メチル３−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］ピラジン−２−カルボキシラート（３．０ｇ、９．２ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（６ｍＬ）の混合物のエタノール（１００ｍＬ）溶液を撹拌しながら２時間還流した。反応物を冷却し、濃縮して標記化合物（３．０ｇ）を得た。ＭＳ ３２７（Ｍ＋１）．
【０１４０】
段階Ｃ． ２−オキソ−１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン
３−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］ピラジン−２−カルボヒドラジド（３．０ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。これに亜硝酸ナトリウム（０．８ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）溶液を添加した。０．５時間後に炭酸水素ナトリウムを添加し、その塩基性溶液をクロロホルム（５×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウムを用いて脱水した。粗製アシルアジドをメトキシエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、１８０℃で３時間加熱した。反応の進行を薄層クロマトグラフィー（１０％メタノールのクロロホルム溶液）によってモニターした。反応物を冷却し、濃縮し、粗製生成物を分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、７５：２５ テトラヒドロフラン：へキサン）によって精製して標記化合物（１．７ｇ）を得た。ＭＳ ３１０（Ｍ＋１）．
【０１４１】
段階Ｄ． ２−オキソ−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン
２−オキソ−１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン（１．７ｇ、５．５ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、炭素担持２０％パラジウム（０．５ｇ）を用いて水素５５ｐｓｉ（３８０ｋＰａ）で終夜水素化した。触媒をろ過し、溶媒を蒸発させて標記化合物（１．５ｇ）を得た。
【０１４２】
中間体５
【０１４３】
【化２７】
【０１４４】
７−ピペリジン−４−イル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン塩酸塩
【０１４５】
段階Ａ． ４−アミノ−５−［（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリミジン
４，５−ジアミノピリミジン（１．０ｇ、９．１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリドン（３．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の混合物のジクロロエタン（６０ｍＬ）溶液を室温で３日間撹拌した。反応物をクロロホルム（２００ｍＬ）と３Ｎ水酸化ナトリウム（３０ｍＬ）に分配させた。硫酸マグネシウムを用いて脱水した後に有機相を濃縮して黄褐色ゴム状の標記化合物を得た。ＭＳ ２９４（Ｍ＋１）
【０１４６】
段階Ｂ． ７−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
段階Ａから得られた粗製生成物の４−アミノ−５−［（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリミジンをカルボニルジイミダゾール（３．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）溶液と一緒に２日間還流し、冷却し、濃縮した。粗製生成物を酢酸エチル（２５−５０ｍＬ）に溶解し、４回回収して（ｉｎ ｆｏｕｒ ｃｒｏｐｓ）白色結晶性固体の標記化合物（１．３ｇ）を得た。ＭＳ ３２０（Ｍ＋１）
【０１４７】
段階Ｃ． ７−ピペリジン−４−イル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン塩酸塩
７−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（１．２ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の４Ｎ塩化水素のジオキサン（５０ｍＬ）溶液の混合物を室温で３時間激しく撹拌した。反応物を減圧濃縮して白色固体の標題化合物を得た。ＭＳ ２２０（Ｍ＋１）
【０１４８】
中間体６
【０１４９】
【化２８】
【０１５０】
３−ピペリジン−４−イル−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０１５１】
段階Ａ． エチル４−［（｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．７０ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．２９、４．８２ｍｍｏｌ）を、Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−３−ピリジンカルボキシアルデヒド（０．３６ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）とエチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシラート（０．３３ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（５ｍＬ）溶液に室温で添加した。反応物を終夜撹拌し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液でクエンチした。これを分離し、酢酸エチルで抽出し、混合有機物を硫酸ナトリウムを用いて脱水した。溶液をろ過し、蒸発させて粗製生成物を得た。これをクロマトグラフィー（シリカゲル、０％から１２％メタノールの塩化メチレン溶液勾配溶出）によって精製して標記化合物（０．２４ｇ）を得た。ＭＳ ３７９．２．
【０１５２】
段階Ｂ． エチル４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
トリフルオロ酢酸（０．５０ｍＬ）を、段階Ａから得られた材料（０．２４ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に添加した。終夜撹拌後にトリフルオロ酢酸０．５ｍＬをさらに添加した。さらに２時間後に反応物を濃縮した。この材料をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、カルボニルジイミダゾール（０．３１ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。２時間後にアセトニトリルを減圧蒸発させ、残渣を１Ｎ ＮａＯＨとジクロロメタンに分配し、有機相を硫酸マグネシウムを用いて脱水した。粗製生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％から１５％メタノールの塩化メチレン溶液勾配溶出）によって精製して、標記化合物（０．０８９ｇ）を得た。ＭＳ ３０５．３．
【０１５３】
段階Ｃ． ３−ピペリジン−４−イル−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
エチル４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（０．０８９ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を１Ｎ ＮａＯＨ（５ｍＬ）で希釈し、加熱還流した。４時間後に反応物を減圧濃縮し、残渣をＭｅＯＨ：ＤＣＭで希釈し、ろ過し、濃縮した。粗製材料を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、５％から９５％ ０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリルの０．１％トリフルオロ酢酸水溶液勾配溶出）によって精製して標記化合物のＴＦＡ塩（０．１２ｇ）を得た。ＭＳ ２３３．３（Ｍ＋１）．
【０１５４】
中間体７
【０１５５】
【化２９】
【０１５６】
３−ピペリジン−４−イル−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０１５７】
段階Ａ． エチル４−［（｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．５７ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．４１、６．７５ｍｍｏｌ）を、Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−４−ピリジンカルボキシアルデヒド（０．５０ｇ、２２５ｍｍｏｌ）とエチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシラート（０．４７ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（５ｍＬ）溶液に室温で添加した。反応物を終夜撹拌し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液でクエンチした。これを分離し、酢酸エチルで抽出し、混合有機物を硫酸ナトリウムを用いて脱水した。溶液をろ過し、蒸発して粗製生成物を得た。これをクロマトグラフィー（シリカゲル、１％から１２％メタノールの塩化メチレン溶液勾配溶出）によって精製して標記化合物（０．４７ｇ）を得た。ＭＳ ３７９．３．
【０１５８】
段階Ｂ． エチル４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
トリフルオロ酢酸（１．４３ｇ）を、段階Ａから得られた材料（０．４７ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に添加した。終夜撹拌した後に反応物を濃縮した。この材料をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、カルボニルジイミダゾール（０．６２ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。２日後にアセトニトリルを減圧蒸発させ、残渣を１Ｎ ＮａＯＨとジクロロメタンに分配し、硫酸マグネシウムを用いて有機相を脱水した。粗製生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、１％から２０％メタノールの塩化メチレン溶液勾配溶出）によって精製して標記化合物（０．１５ｇ）を得た。ＭＳ ３０５．２．
【０１５９】
段階Ｃ． ３−ピペリジン−４−イル−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
エチル４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（０．１５ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を１Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、加熱還流した。５時間後に反応物を減圧濃縮し、残渣をＭｅＯＨ：ＤＣＭで希釈し、ろ過し、濃縮した。粗製材料を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、５％から９５％ ０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリルの０．１％トリフルオロ酢酸水溶液勾配溶出）によって精製して標記化合物のＴＦＡ塩（０．１７ｇ）を得た。ＭＳ ２３３．３（Ｍ＋１）．
【０１６０】
中間体８
【０１６１】
【化３０】
【０１６２】
３−ピペリジン−４−イル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０１６３】
段階Ａ． ２−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］ニコチノニトリル
２，４−ジメトキシベンジルアミン（２．９０ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．７５ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を２−クロロニコチノニトリル（２．０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２９ｍＬ）溶液に連続して添加した。反応物を８０℃で４時間加熱し、水を用いてクエンチし、ジエチルエーテル（３×）で抽出した。混合有機抽出物を水、飽和塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて脱水し、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、（０．１トリエチルアミンを含む）０〜５％酢酸エチルのジクロロメタン溶液勾配溶出）によって精製して標記化合物（２．８０ｇ）を得た。ＭＳ ２７０．３（Ｍ＋１）．
【０１６４】
段階Ｂ． ３−（アミノメチル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）ピリジン−２−アミン
水素化アルミニウムリチウム（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液、１１．４ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）を２−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］ニコチノニトリル（２．８０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３５ｍＬ）溶液に０℃で徐々に添加した。反応物を室温に加温し、４時間撹拌した。反応物を硫酸ナトリウム飽和水溶液によって注意深くクエンチし、多量のジクロロメタンでろ過し、濃縮して標記化合物（２．９２ｇ）を得た。ＭＳ ２７４．３（Ｍ＋１）．
【０１６５】
段階Ｃ． ｔｅｒｔ−ブチル４−［（｛２−［（２，４−ジメトキシベンジルアミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．７８ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．２２ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を、段階Ｂから得られた材料の一部（１．００ｇ、＜３．６６ｍｍｏｌ）とＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリドン（０．７３ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２０ｍＬ）溶液に室温で添加した。３時間後に反応物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、溶液をろ過し、蒸発させて生成物（１．８３ｇ）を得た。ＭＳ ４５７．３（Ｍ＋１）．
【０１６６】
段階Ｄ． ｔｅｒｔ−ブチル４−［１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−オキソ−１，４−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート
カルボニルジイミダゾール（０．６５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を、段階Ｃから得られた材料のジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に添加し、リテイン（ｒｅｔａｉｎ）を１５０℃に加熱した。１日後にさらにカルボニルジイミダゾール（０．６５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をさらに３時間加熱した。反応物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムを用いて脱水した。粗製生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％から８０％酢酸エチルの塩化メチレン溶液勾配溶出）によって精製して標記化合物（０．３５ｇ）を得た。ＭＳ ４８３．３（Ｍ＋１）．
【０１６７】
段階Ｅ． ３−ピペリジン−４−イル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
ｔｅｒｔ−ブチル４−［１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−オキソ−１，４−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート（０．２１ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）に溶解し、終夜撹拌した。次いで反応物を５０℃に３時間加熱し、濃縮して標記化合物のビスＴＦＡ塩（０．１１ｇ）を得た。ＭＳ ２３３．３（Ｍ＋１）．
【０１６８】
中間体９
【０１６９】
【化３１】
【０１７０】
３−ピペリジン−４−イル−３，４−ジヒドロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０１７１】
段階Ａ． ３−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］ピリジン−２−カルボニトリル
２，４−ジメトキシベンジルアミン（３．２９ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．９９ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を２−シアノ−３−フルオロピリジン（２．０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）（Ｓａｋａｍｏｔｏ等、Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ．、１９８５、３３、５６５〜７１）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２９ｍＬ）溶液に連続添加した。反応物を８０℃で４時間加熱し、水を用いてクエンチし、ジエチルエーテル（３×）で抽出した。混合有機抽出物を水、飽和塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて脱水し、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、（０．１トリエチルアミンを含む）０〜１２％酢酸エチルのジクロロメタン溶液勾配溶出）によって精製して標記化合物（３．２５ｇ）を得た。ＭＳ ２７０．３（Ｍ＋１）．
【０１７２】
段階Ｂ． ２−（アミノメチル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）ピリジン−３−アミン
水素化アルミニウムリチウム（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液、１３．３ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）を３−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］ピリジン−２−カルボニトリル（３．２５ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に０℃で徐々に添加した。反応物を室温に加温し、４時間撹拌した。反応物を硫酸ナトリウム飽和水溶液によって注意深くクエンチし、多量のジクロロメタンでろ過し、濃縮して標記化合物（２．６８ｇ）を得た。ＭＳ ２７４．３（Ｍ＋１）．
【０１７３】
段階Ｃ． ｔｅｒｔ−ブチル４−［（｛３−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］ピリジン−２−イル｝メチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．１６ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．２２ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を、段階Ｂから得られた材料の一部（１．７２ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）とＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリドン（０．８８ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２０ｍＬ）溶液に室温で添加した。３時間後に反応物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、溶液をろ過し、蒸発させて生成物（１．７２ｇ）を得た。ＭＳ ４５７．３（Ｍ＋１）．
【０１７４】
段階Ｄ． ｔｅｒｔ−ブチル４−［１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−オキソ−１，４−ジヒドロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート
カルボニルジイミダゾール（１．２２ｇ、７．５３ｍｍｏｌ）を、段階Ｃから得られた材料のジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に添加し、リテインを１５０℃に終夜加熱した。反応物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムを用いて脱水した。粗製生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、３０％から１００％酢酸エチルの塩化メチレン溶液勾配溶出）によって精製して標記化合物（０．１０ｇ）を得た。ＭＳ ４８３．３（Ｍ＋１）．
【０１７５】
段階Ｅ． ３−ピペリジン−４−イル−３，４−ジヒドロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
ｔｅｒｔ−ブチル４−［１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−オキソ−１，４−ジヒドロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート（０．１０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）に溶解し、終夜撹拌した。反応物を濃縮して標記化合物のビスＴＦＡ塩（０．０４８ｇ）を得た。ＭＳ ２３３．２（Ｍ＋１）．
【０１７６】
中間体１０
【０１７７】
【化３２】
【０１７８】
３−（４−ピペリジニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］ジアザピン−２−オン塩酸塩
【０１７９】
段階Ａ． ３−（２−ヒドロキシエチル）−２−ニトロピリジン
硫化ジメチル−ボラン錯体（１５．９ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を２−ニトロ−３−ビニルピリジン（２．４ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）（Ｙａｍａｋａ等、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、１９９２、３４、２３７９〜２３８４）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液にアルゴン下で添加した。反応物を２０℃で２時間撹拌し、減圧濃縮した。濃縮物をテトラヒドロフランに再溶解し、２０％水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）及び３０％過酸化水素溶液（２０ｍＬ）と一緒に終夜撹拌した。塩化メチレンを添加し、混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムを用いて脱水した。粗製生成物を精製（シリカゲル、０〜５０％酢酸エチルのへキサン溶液勾配溶出）して標記化合物（０．３００ｇ）を得た。ＭＳ １６９（Ｍ＋１）．
【０１８０】
段階Ｂ． ３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−２−ニトロピリジン
塩化メタンスルホニル（０．１６ｍＬ、２．１４ｍｍｏｌ）を３−（２−ヒドロキシエチル）−２−ニトロピリジン（０．３００ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．３７ｍＬ、２．６７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液にアルゴン下０℃で添加した。１時間後に反応物を飽和炭酸水素ナトリウム及び塩化メチレンで処理し、有機相を硫酸ナトリウムを用いて脱水し、濃縮して標記化合物を得た。ＭＳ ２４７（Ｍ＋１）
【０１８１】
段階Ｃ． ３−（２−アジドエチル）−２−ニトロピリジン
アジ化ナトリウム（１．１６ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−２−ニトロピリジン（０．４４ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（５ｍＬ）溶液に添加し、次いで５０℃で終夜撹拌した。反応物を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム及び塩化メチレンで処理した。有機相を硫酸ナトリウムを用いて脱水した。この材料をクロマトグラフ（シリカゲル、０〜５０％酢酸エチルのへキサン溶液、勾配溶出）にかけて黄色オイルの標記化合物（０．１９０ｇ）を得た。ＭＳ １９４（Ｍ＋１）．
【０１８２】
段階Ｄ． ３−（２−アミノエチル）−２−アミノピリジン
３−（２−アジドエチル）−２−ニトロピリジン（０．１９０ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液を炭素担持１０％パラジウム（５０ｍｇ）と一緒に１ａｔｍ水素下、２０℃で９６時間撹拌した。混合物をセライトによってろ過し、ろ液を濃縮して標記化合物（０．１２２ｇ）を得た。
【０１８３】
段階Ｅ． ３−［２−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニルアミノ）エチル］−２−アミノピリジン
酢酸２滴を含む３−（２−アミノエチル）−２−アミノピリジン（０．１２２ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）と１−ｔ−ブトキシカルボニル４−ピペリドン（０．１７７ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（３ｍＬ）溶液を、出発材料がもはや消費されなくなるまでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２８ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）によって２０〜７５℃で処理した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム及び塩化メチレンで処理し、硫酸ナトリウムを用いて脱水した。粗製生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１０％｛０．１％水酸化アンモニウムのメタノール溶液｝の塩化メチレン溶液、勾配溶出）によって精製して、黄色オイルの標記化合物（０．１１９ｇ）を得た。ＭＳ ３２１（Ｍ＋１）．
【０１８４】
段階Ｆ． ３−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジニル）］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］ジアザピン−２−オン
３−［２−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニルアミノ）エチル］−２−アミノピリジン（０．１１９ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）とカルボニルジイミダゾール（０．１５２ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７ｍＬ）溶液を、反応が完結するまでアルゴン下、２０℃で撹拌した。水酸化ナトリウム（１ｍＬ、１Ｍ水溶液）を添加し、３０分間撹拌し続けた。反応物を塩化メチレンで抽出し、脱水し、濃縮して標記化合物（１４４ｍｇ）を得た。ＭＳ ３４７（Ｍ＋１）．
【０１８５】
段階Ｇ． ３−（４−ピペリジニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］ジアザピン−２−オン塩酸塩
３−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジニル）］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］ジアザピン−２−オン（０．１２９ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液を塩化水素ガスで１０分間飽和させた。減圧濃度して標記化合物の二塩酸塩（０．１１８ｇ）を得た。ＭＳ ２４７（Ｍ＋１）
【実施例１】
【０１８６】
【化３３】
【０１８７】
Ｎ−［（３Ｒ）−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
（３Ｒ）３−アミノ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン（Ｙ．−Ｊ． Ｓｈｉ等、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９９、５５、９０９〜９１８）（０．１５０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）とクロロギ酸４−ニトロフェニル（０．０９１ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）溶液をアルゴン下で０℃に冷却した。トリエチルアミン（０．０６３ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１時間撹拌した。２−オキソ−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン二塩酸塩（０．１３０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．１９０ｍＬ）のジメチルスルホキシド（２．５ｍＬ）溶液を添加した。反応物を室温にし、終夜撹拌した。粗製生成物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、５％から９５％ ０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリルの０．１％トリフルオロ酢酸水溶液勾配溶出）によって精製した。純粋画分を塩化メチレン及び飽和炭酸水素ナトリウムで抽出した。有機層を脱水し、ろ過し、濃縮した。生成物をメタノールにとり塩化水素で処理した。溶媒を蒸発させ、得られた固体を減圧乾燥させて標記化合物（１８４ｍｇ、６６％収率）を得た。ＭＳ ５７８．２１１８（Ｍ＋１） １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８．０２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０（ｍ、３Ｈ）、７．５０（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄｄ、Ｊ＝６、８Ｈｚ、１Ｈ）、５．５５（ｓ、１Ｈ）、５．２６（ｍ、１Ｈ）、４．６１（ｍ、２Ｈ）、４．３５（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、２Ｈ）、３．０８（ｑ、Ｊ＝１３Ｈｚ、２Ｈ）、２．４０（ｍ、２Ｈ）、１．９１（ｍ、２Ｈ）．
【実施例２】
【０１８８】
【化３４】
【０１８９】
Ｎ−［（３Ｒ）−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
（３Ｒ）３−アミノ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン（０．０３０ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）とクロロギ酸４−ニトロフェニル（０．０１８ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）溶液をアルゴン下で０℃に冷却した。トリエチルアミン（０．０１３ｍＬ、０．０９０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１時間撹拌した。２−オキソ−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル［４，５−ｃ］ピリジン二臭化水素酸塩（０．０３４ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０６５ｍＬ）のジメチルスルホキシド（０．５ｍＬ）溶液を添加した。反応物を室温にし、完結するまで撹拌した。粗製生成物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、５％から９５％ ０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリルの０．１％トリフルオロ酢酸水溶液勾配溶出）によって精製して標記化合物（０．０２８ｇ、４５％収率）を得た。ＭＳ ５７８．２１０８（Ｍ＋１）
【実施例３】
【０１９０】
【化３５】
【０１９１】
Ｎ−［（３Ｒ）−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
標記化合物を、（３Ｒ）３−アミノ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン及び２−オキソ−３−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンから上記実施例１及び２に記載の手順によって調製した。ＭＳ ５７８．２１４（Ｍ＋１）
【実施例４】
【０１９２】
【化３６】
【０１９３】
Ｎ−［（３Ｒ）−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
標記化合物を、（３Ｒ）３−アミノ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン及び２−オキソ−３−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（Ｐ．Ａ． Ｃａｒｐｉｎｏ他、国際公開第９６／３５７１３号）から上記実施例１及び２に記載の手順によって調製した。ＭＳ ５７８．２１１８（Ｍ＋１）
【実施例５】
【０１９４】
【化３７】
【０１９５】
Ｎ−［（３Ｒ）−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
標記化合物を、（３Ｒ）３−アミノ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン及び２−オキソ−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジンから上記実施例１及び２に記載の手順によって調製した。ＭＳ ５６１．１９９９（Ｍ＋１−Ｈ２Ｏ）
【実施例６】
【０１９６】
【化３８】
【０１９７】
Ｎ−［（３Ｒ）−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］４−（８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
標記化合物を、（３Ｒ）３−アミノ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン及び７−ピペリジン−４−イル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン塩酸塩から上記実施例１及び２に記載の手順によって調製した。ＭＳ ５６１．１９９９ （Ｍ＋Ｋ） ６１７．１６６６３
【実施例７】
【０１９８】
【化３９】
【０１９９】
４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−［（３Ｒ）−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド
（３Ｒ）３−アミノ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン（０．０３０ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）とクロロギ酸４−ニトロフェニル（０．０１８ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液をアルゴン下で０℃に冷却した。トリエチルアミン（０．０１３ｍＬ、０．０９０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１時間撹拌した。固体３−ピペリジン−４−イル−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンビスＴＦＡ塩（０．９０ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（０．０６５ｍｌ）を添加した。反応物を室温にし、１時間撹拌した。反応物を１Ｎ ＮａＯＨを用いてクエンチし、濃縮した。粗製生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、０％から１５％メタノールの塩化メチレン溶液勾配溶出）によって精製して、標記化合物（０．０１３ｇ、２４％収率）を得た。ＭＳ ５９２．２２８６（Ｍ＋１）．
【実施例８】
【０２００】
【化４０】
【０２０１】
４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−［（３Ｒ）−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド
（３Ｒ）３−アミノ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン（０．０３０ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）とクロロギ酸４−ニトロフェニル（０．０１８ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液をアルゴン下で０℃に冷却した。トリエチルアミン（０．０１３ｍＬ、０．０９０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１時間撹拌した。固体３−ピペリジン−４−イル−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンビスＴＦＡ塩（０．９０ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（０．０６５ｍｌ）を添加した。反応物を室温にし、１時間撹拌した。反応物を１Ｎ ＮａＯＨを用いてクエンチし、濃縮した。粗製生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、０％から１０％メタノールの塩化メチレン溶液勾配溶出）によって精製して、標記化合物（０．０１４ｇ、２７％収率）を得た。ＭＳ ５９２．２２７６（Ｍ＋１）．
【実施例９】
【０２０２】
【化４１】
【０２０３】
４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−［（３Ｒ）−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド
（３Ｒ）３−アミノ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン（０．０３７ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）とクロロギ酸４−ニトロフェニル（０．０２３８ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液をアルゴン下で０℃に冷却した。トリエチルアミン（０．０１１ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１時間撹拌した。３−ピペリジン−４−イル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンビスＴＦＡ塩（０．１１２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）溶液、続いてトリエチルアミン（０．０５５ｇ）を添加した。反応物を室温にし、４時間撹拌した。反応物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、５％から９５％ ０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリルの０．１％トリフルオロ酢酸水溶液勾配溶出）によって精製して標記化合物のＴＦＡ塩（０．０２３ｇ、２９％収率）を得た。ＭＳ ５９２．２２６１（Ｍ＋１）．
【実施例１０】
【０２０４】
【化４２】
【０２０５】
４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−３−（２Ｈ）−イル）−Ｎ−［（３Ｒ）−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド
（３Ｒ）３−アミノ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン（０．０３７ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）とクロロギ酸４−ニトロフェニル（０．０２３８ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液をアルゴン下で０℃に冷却した。トリエチルアミン（０．０１１ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１時間撹拌した。３−ピペリジン−４−イル−３，４−ジヒドロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンビスＴＦＡ塩（０．１０３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）溶液、続いてトリエチルアミン（０．０５５ｇ）を添加した。反応物を室温にし、４時間撹拌した。反応物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、５％から９５％ ０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリルの０．１％トリフルオロ酢酸水溶液勾配溶出）によって精製して標記化合物のＴＦＡ塩（０．０１２３ｇ、２０％収率）を得た。ＭＳ ５９２．２３０８（Ｍ＋１）．
【実施例１１】
【０２０６】
【化４３】
【０２０７】
Ｎ−［３Ｒ）−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−４−（２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］ジアゼピン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
（３Ｒ）３−アミノ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン（０．０１５ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）とクロロギ酸４−ニトロフェニル（０．００９ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）溶液をアルゴン下で０℃に冷却した。トリエチルアミン（０．００６ｍＬ、０．０４５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１時間撹拌した。３−（４−ピペリジニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］ジアザピン−２−オン二塩酸塩（０．０１４ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（０．５ｍＬ）溶液を添加し、続いてトリエチルアミン（０．０２２ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にし、終夜撹拌した。反応物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、５％から９５％ ０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリルの０．１％トリフルオロ酢酸水溶液勾配溶出）によって精製して標記化合物のトリフルオロ酢酸塩（０．０１４ｇ）を得た。ＭＳ ６０６（Ｍ＋１）．
【背景技術】
【０００１】
ＣＧＲＰ（カルシトニン遺伝子関連ペプチド）は、カルシトニンメッセンジャーＲＮＡの組織特異的選択的プロセシング（ａｌｔｅｒｎａｔｅ ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ）によって産生される天然の３７アミノ酸ペプチドであり、中枢及び末梢神経系に広く分布する。ＣＧＲＰは、感覚求心性神経及び中枢ニューロンに主に局在し、血管拡張を含めて、いくつかの生物学的作用を媒介する。ＣＧＲＰは、ラット及びヒトにおいて、それぞれ１個及び３個のアミノ酸が異なるアルファ型及びベータ型として発現される。ＣＧＲＰ−アルファとＣＧＲＰ−ベータは類似した生物学的諸特性を示す。ＣＧＲＰは、細胞から放出されると、アデニリルシクラーゼの活性化に主に関連する特異的細胞表面受容体に結合することによって、その生物学的応答を惹起する。ＣＧＲＰ受容体は、脳、心血管、内皮及び平滑筋起源のものを含めて、いくつかの組織及び細胞において特定され、薬理学的に評価されてきた。
【０００２】
ＣＧＲＰは、片頭痛、群発性頭痛などの脳血管障害の病理に関係する強力な血管拡張薬である。臨床試験において、片頭痛の発作中に頚静脈におけるＣＧＲＰレベルが高くなることが見出された（Ｇｏａｄｓｂｙ等、Ａｎｎ． Ｎｅｕｒｏｌ．、１９９０、２８、１８３〜１８７）。ＣＧＲＰは、頭蓋内血管の平滑筋上の受容体を活性化し、血管拡張を促進し、片頭痛発作中の頭痛の主原因と考えられている（Ｌａｎｃｅ、Ｈｅａｄａｃｈｅ Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ： Ｍｏｎｏａｍｉｎｅｓ， Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ， Ｐｕｒｉｎｅｓ ａｎｄ Ｎｉｔｒｉｃ Ｏｘｉｄｅ、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９９７、３〜９）。硬膜中の基本動脈（ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ ａｒｔｅｒｙ）である中硬膜動脈は、ＣＧＲＰを含めて、いくつかの神経ペプチドを含む三叉神経節由来の知覚線維によって神経支配されている。ネコの三叉神経節を刺激するとＣＧＲＰレベルが増加し、ヒトにおいては、三叉神経系の活性化は顔面紅潮を引き起こし、外頚静脈におけるＣＧＲＰレベルを増加させた（Ｇｏａｄｓｂｙ等、Ａｎｎ． Ｎｅｕｒｏｌ．、１９８８、２３、１９３〜１９６）。ラットの硬膜を電気刺激すると、中硬膜動脈の直径、ペプチドＣＧＲＰ拮抗物質であるＣＧＲＰ（８−３７）の前回投与によって遮断された効果が増大した（Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ等、Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ、１９９７、１７、５２５〜５３１）。三叉神経節を刺激すると、ラットの顔面の血流が増大した。これは、ＣＧＲＰ（８−３７）によって阻害された（Ｅｓｃｏｔｔ等、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．１９９５、６６９、９３〜９９）。マモセットの三叉神経節を電気刺激すると、顔面の血流が増大した。これは、非ペプチドＣＧＲＰ拮抗物質ＢＩＢＮ４０９６ＢＳによって遮断することができた（Ｄｏｏｄｓ等、Ｂｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２０００、１２９、４２０〜４２３）。したがって、血管に対するＣＧＲＰの効力は、ＣＧＲＰ拮抗物質によって低下させ、防止し、又は逆転させることができる。
【０００３】
ＣＧＲＰによって媒介されるラット中硬膜動脈の血管拡張は、三叉神経尾側核のニューロンの感受性を増加させることが判明した（Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ等、Ｔｈｅ ＣＧＲＰ Ｆａｍｉｌｙ： Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ Ｇｅｎｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ Ｐｅｐｔｉｄｅ （ＣＧＲＰ）， Ａｍｙｌｉｎ， ａｎｄ Ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ、Ｌａｎｄｅｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、２０００、２４５〜２４７）。同様に、片頭痛中に硬膜血管が膨張すると、三叉神経のニューロンの感受性が増大することがある。頭蓋外の頭痛及び顔面異痛症を含めて、片頭痛に付随する症状の一部は、感受性が増した三叉神経ニューロンに起因している可能性がある（Ｂｕｒｓｔｅｉｎ等、Ａｎｎ． Ｎｅｕｒｏｌ． ２０００、４７、６１４〜６２４）。ＣＧＲＰ拮抗物質は、ニューロンの感受性増大効力を抑制し、防止し、又は逆転させるのに有益である可能性がある。
【０００４】
本発明の化合物は、ＣＧＲＰ拮抗物質として作用し得ることから、ヒト及び動物、特にヒトにおいてＣＧＲＰが関与する障害に対する有用な薬剤である。かかる障害としては、片頭痛及び群発性頭痛（Ｄｏｏｄｓ、Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｉｎｖｅｓ Ｄｒｕｇｓ、２００１、２（９）、１２６１〜１２６８；Ｅｄｖｉｎｓｓｏｎ等、Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ、１９９４、１４、３２０〜３２７）；慢性緊張型頭痛（Ａｓｈｉｎａ等、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、２０００、１４、１３３５〜１３４０）；とう痛（Ｙｕ等、Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍ．、１９９８、３４７、２７５〜２８２）；慢性痛（Ｈｕｌｓｅｂｏｓｃｈ等、Ｐａｉｎ、２０００、８６、１６３〜１７５）；神経原性炎症及び炎症性とう痛（Ｈｏｌｚｅｒ、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、１９８８、２４、７３９〜７６８；Ｄｅｌａｙ−Ｇｏｙｅｔ等、Ａｃｔａ Ｐｈｙｓｉｏｌ． Ｓｃａｎｄａ． １９９２、１４６、５３７〜５３８；Ｓａｌｍｏｎ等、Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２００１、４（４）、３５７〜３５８）；眼痛（Ｍａｙ等 Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ、２００２、２２、１９５〜１９６）、歯痛（Ａｗａｗｄｅｈ等、Ｉｎｔ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎ． Ｊ．、２００２、３５、３０〜３６）、インシュリン非依存性糖尿病（Ｍｏｌｉｎａ等、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、１９９０、３９、２６０〜２６５）；血管障害；炎症（Ｚｈａｎｇ等、Ｐａｉｎ、２００１、８９、２６５）、関節炎、気道過敏性、喘息、（Ｆｏｓｔｅｒ等、Ａｎｎ． ＮＹ Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．、１９９２、６５７、３９７〜４０４；Ｓｃｈｉｎｉ等、Ａｍ． Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ．、１９９４、２６７、Ｈ２４８３〜Ｈ２４９０；Ｚｈｅｎｇ等、Ｊ． Ｖｉｒｏｌ．、１９９３、６７、５７８６〜５７９１）；ショック、敗血症（Ｂｅｅｒ等、Ｃｒｉｔ． Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．、２００２、３０（８）、１７９４〜１７９８）；オピエート離脱症候群（Ｓａｌｍｏｎ等、Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２００１、４（４）、３５７〜３５８） モルヒネ耐性（Ｍｅｎａｒｄ等、Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、１９９６、１６（７）、２３４２〜２３５１）；男性及び女性におけるほてり（ｈｏｔ ｆｌａｓｈ）（Ｃｈｅｎ等、Ｌａｎｃｅｔ、１９９３、３４２、４９；Ｓｐｅｔｚ等、Ｊ． Ｕｒｏｌｏｇｙ、２００１、１６６、１７２０〜１７２３）；アレルギー性皮膚炎（Ｗａｌｌｅｎｇｒｅｎ、Ｃｏｎｔａｃｔ Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ、２０００、４３（３）、１３７〜１４３）；乾せん；脳炎、脳損傷、虚血、発作、てんかん及び神経変性疾患（Ｒｏｈｒｅｎｂｅｃｋ等、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ． ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅ １９９９、６、１５〜３４）；皮膚病（Ｇｅｐｐｅｔｔｉ及びＨｏｌｚｅｒ編、Ｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ、１９９６、ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ、Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ、ＦＬ）、神経原性の皮膚の発赤、酒さ（ｓｋｉｎ ｒｏｓａｃｅｏｕｓｎｅｓｓ）及び紅斑；耳鳴（Ｈｅｒｚｏｇ等、Ｊ． Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ、２００２、１８９（３）、２２５）；炎症性腸疾患、過敏性大腸症候群、（Ｈｏｆｆｍａｎ等、Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、２００２、３７（４） ４１４〜４２２）、膀胱炎などが挙げられる。特に重要なのは、片頭痛及び群発性頭痛を含めた頭痛の急性期治療又は予防治療である。
【発明の開示】
【０００５】
本発明は、ＣＧＲＰ受容体リガンド、特にＣＧＲＰ受容体拮抗物質として有用な化合物、その調製方法、治療におけるその使用、それを含む薬剤組成物、及びそれを使用した治療方法に関する。
【０００６】
（発明の要旨）
本発明は、ＣＧＲＰ受容体の拮抗物質として有用であり、かつ頭痛、片頭痛、群発性頭痛などＣＧＲＰが関与する疾患の治療又は予防に有用である式Ｉの化合物を対象とする
【０００７】
【化７】
（式中、変数Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｇ、Ｊ、Ｑ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ及びＹは本明細書に記載されたとおりである）。本発明は、これらの化合物を含む薬剤組成物、並びにＣＧＲＰが関与するかかる疾患の予防又は治療におけるこれらの化合物及び組成物の使用も対象とする。
【０００８】
（発明の詳細な説明）
本発明は、式Ｉの化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマーを対象とする。
【０００９】
【化８】
式中、
Ｒ１は、
１） 非置換、又は
ａ） Ｃ１−６アルキル、
ｂ） Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ） 非置換アリール、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されたアリール、
ｄ） 非置換ヘテロアリール、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されたヘテロアリール、
ｅ） 非置換複素環、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換された複素環、
ｆ） （Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ） ハロゲン、
ｈ） ＯＲ４、
ｉ） Ｏ（ＣＨ２）ＳＯＲ４、
ｊ） ＣＯ２Ｒ４、
ｋ） （ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ） Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ） Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ） ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ） Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ） Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ） ＣＮ、
ｔ） ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、及び
ｖ） Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から独立に選択される１個以上の置換基で置換された、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル及び複素環、並びに、
２） 非置換、又は
ａ） Ｃ１−６アルキル、
ｂ） Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ） 非置換アリール、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されたアリール、
ｄ） 非置換ヘテロアリール、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されたヘテロアリール、
ｅ） 非置換複素環、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換された複素環、
ｆ） （Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ） ハロゲン、
ｈ） ＯＲ４、
ｉ） Ｏ（ＣＨ２）ＳＯＲ４、
ｊ） ＣＯ２Ｒ４、
ｋ） （ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ） Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ） Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ） ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ） Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ） Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ） ＣＮ、
ｔ） ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、及び
ｖ） Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から独立に選択される１個以上の置換基で置換された、アリール又はヘテロアリール
から選択され、
Ｒ２は、Ｈ並びに
１） Ｃ１−６アルキル、
２） Ｃ３−６シクロアルキル、
３） 非置換アリール、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されたアリール、
４） 非置換ヘテロアリール、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されたヘテロアリール、
５） 非置換複素環、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換された複素環、６） （Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
７） ハロゲン、
８） ＯＲ４、
９） Ｏ（ＣＨ２）ＳＯＲ４、
１０） ＣＯ２Ｒ４、
１１） （ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
１２） Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
１３） Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
１４） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
１５） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
１６） ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
１７） Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
１８） Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
１９） ＣＮ、
２０） ＮＲ１０Ｒ１１、
２１） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、及び
２２） Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から独立に選択され、
Ｒ７は、
１） 非置換、又は
ａ） Ｃ１−６アルキル、
ｂ） Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ） 非置換アリール、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されたアリール、
ｄ） 非置換ヘテロアリール、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されたヘテロアリール、
ｅ） 非置換複素環、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換された複素環、ｆ） （Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ） ハロゲン、
ｈ） ＯＲ４、
ｉ） Ｏ（ＣＨ２）ＳＯＲ４、
ｊ） ＣＯ２Ｒ４、
ｋ） （ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ） Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ） Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ） ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ） Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ） Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ） ＣＮ、
ｔ） ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、
ｖ） Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から独立に選択される１個以上の置換基で置換された、Ｈ、Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル及び複素環、並びに
２） 非置換、又は
ａ） Ｃ１−６アルキル、
ｂ） Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ） 非置換アリール、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されたアリール、
ｄ） 非置換ヘテロアリール、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されたヘテロアリール、
ｅ） 非置換複素環、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換された複素環、
ｆ） （Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ） ハロゲン、
ｈ） ＯＲ４、
ｉ） Ｏ（ＣＨ２）ＳＯＲ４、
ｊ） ＣＯ２Ｒ４、
ｋ） （ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ） Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ） Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ） ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ） Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ） Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ） ＣＮ、
ｔ） ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、及び
ｖ） Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から独立に選択される１個以上の置換基で置換された、アリール又はヘテロアリール
から選択され、
Ｒ４は、非置換、又はハロゲン、ヒドロキシ若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換された、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、（Ｆ）ｐＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びベンジルから選択され、
Ｒ５は、Ｈ、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯ２Ｒ４及び（Ｆ）ｐＣ１−６アルキルから独立に選択され、
ＷはＯ、ＮＲ４又はＣ（Ｒ４）２であり、
ＸはＣ又はＳであり、
ＹはＯ、（Ｒ４）２、ＮＣＮ、ＮＳＯ２ＣＨ３若しくはＮＣＯＮＨ２であり、又はＸがＳであるときにはＹはＯ２であり、
Ｒ３は、Ｈ、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＮ及びＣＯ２Ｒ４から独立に選択され、
Ｒ６は、Ｈ並びに
ａ） Ｃ１−６アルキル、
ｂ） Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ） 非置換アリール、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されたアリール、
ｄ） 非置換ヘテロアリール、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されたヘテロアリール、
ｅ） 非置換複素環、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換された複素環、
ｆ） （Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ） ハロゲン、
ｈ） ＯＲ４、
ｉ） Ｏ（ＣＨ２）ＳＯＲ４、
ｊ） ＣＯ２Ｒ４、
ｋ） （ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ） Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ） Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ） ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ） Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ） Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ） ＣＮ、
ｔ） ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、及び
ｖ） Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から独立に選択され、
Ｒ１０及びＲ１１は、非置換、又はハロゲン、ヒドロキシ若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換された、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、（Ｆ）ｐＣ１−６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びベンジルから独立に選択され、Ｒ１０とＲ１１は結合して、非置換、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されたアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選択される環を形成することができ、
Ｇ−Ｊは、Ｎ、Ｎ−Ｃ（Ｒ５）２、Ｃ＝Ｃ（Ｒ５）、Ｃ＝Ｎ；Ｃ（Ｒ５）、Ｃ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ５）２−Ｃ（Ｒ５）２、Ｃ＝Ｃ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）、Ｃ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ５）２−Ｎ（Ｒ５）、Ｃ＝Ｃ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ５）、Ｃ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ、Ｃ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ５）２、Ｃ＝Ｎ−Ｃ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｒ５）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）、Ｃ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ５）、Ｃ＝Ｎ−Ｎ（Ｒ５）、Ｎ−Ｃ（Ｒ５）２−Ｃ（Ｒ５）２、Ｎ−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）、Ｎ−Ｃ（Ｒ５）２−Ｎ（Ｒ５）、Ｎ−Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ、Ｎ−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ５）２及びＮ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）から選択され、
Ｑ、Ｔ、Ｕ及びＶは各々独立に炭素原子又は窒素原子であり、Ｑ、Ｔ、Ｕ及びＶの少なくとも１個かつ３個以下は窒素原子であり、Ｑ、Ｔ、Ｕ又はＶのいずれかが炭素原子であるときにはそれは非置換であり、又はＲ６から独立に選択される置換基で置換されており、
ｐは、ｑ個の炭素を有する置換基の場合、０から２ｑ＋１であり、
ｍは０、１又は２であり、
ｎは０又は１であり、
ｓは１、２又は３である。
【００１０】
本発明の一実施態様は、式Ｉａの化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマーを含む。
【００１１】
【化９】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｇ、Ｊ、Ｑ、Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷは本明細書に記載されたとおりである。
【００１２】
本発明の別の実施態様は、Ｒ７が非置換フェニルである、又は
ａ） Ｃ１−６アルキル、
ｂ） ＯＨ、
ｃ） ＯＲ５、
ｄ） ハロゲン、
ｅ） ＣＯ２Ｒ４、
ｆ） Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、
ｇ） Ｎ（Ｒ４）２、及び
ｊ） ＣＮ
から独立に選択される１個以上の置換基で置換されたフェニルである、式Ｉａの化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマーを含む。式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｇ、Ｊ、Ｑ、Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷは本明細書に記載されたとおりである。
【００１３】
本発明の別の実施態様は、Ｒ７が非置換ヘテロアリールである、又は
ａ） Ｃ１−６アルキル、
ｂ） ＯＨ、
ｃ） ＯＲ５、
ｄ） ハロゲン、
ｅ） ＣＯ２Ｒ４、
ｆ） Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、
ｇ） Ｎ（Ｒ４）２、及び
ｊ） ＣＮ
から独立に選択される１個以上の置換基で置換されたヘテロアリールである、式Ｉａの化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマーを含む。式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｇ、Ｊ、Ｑ、Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷは本明細書に記載されたとおりである。
【００１４】
本発明のさらに別の実施態様は、Ｒ７が、非置換又は
ａ） Ｃ１−６アルキル、
ｂ） Ｃ１−６アルコキシ、
ｃ） フッ素、
ｄ） ＨＯ、
ｅ） ＯＲ５、
ｆ） ＣＯ２Ｒ４、
ｇ） ＣＯＮ（Ｒ４）２、
ｈ） Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、及び
ｉ） Ｎ（Ｒ４）２
から独立に選択される１個以上の置換基で置換されたＨ及びＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルから選択された、式Ｉａの化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマーを含む。式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｇ、Ｊ、Ｑ、Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷは本明細書に記載されたとおりである。
【００１５】
本発明の別の実施態様は、Ｒ７が非置換複素環である、又は
ａ） Ｃ１−６アルキル、
ｂ） Ｃ１−６アルコキシ、
ｃ） フッ素、
ｄ） ＨＯ、
ｅ） ＯＲ５、
ｆ） ＣＯ２Ｒ４、
ｇ） ＣＯＮ（Ｒ４）２、
ｈ） Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、及び
ｉ） Ｎ（Ｒ４）２
から独立に選択される１個以上の置換基で置換された複素環である、式Ｉａの化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマーを含む。式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｇ、Ｊ、Ｑ、Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷは本明細書に記載されたとおりである。
【００１６】
本発明のさらに別の実施態様は、式Ｉｂの化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマーを含む。
【００１７】
【化１０】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｇ、Ｊ、Ｑ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｘ及びＹは本明細書に記載されたとおりである。
【００１８】
本発明のさらに別の実施態様は、式Ｉｃの化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマーを含む。
【００１９】
【化１１】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｇ、Ｊ、Ｑ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｘ及びＹは本明細書に記載されたとおりである。
【００２０】
本発明のさらに別の実施態様は、式Ｉｄの化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマーを含む。
【００２１】
【化１２】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｇ、Ｊ、Ｑ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｘ及びＹは本明細書に記載されたとおりである。
【００２２】
上記構造又はサブ構造の１つ以上が同じ名称を有する複数の置換基を列挙する場合には、かかる各可変要素は、同様に指定された各可変要素と同じでも異なっていてもよいことを理解されたい。例えば、Ｒ２は式Ｉにおいて４回列挙され、式Ｉ中の各Ｒ２は独立に、Ｒ２によって定義されるサブ構造のいずれであってもよい。本発明は、所与の構造に対して各Ｒ２が同じでなければならない構造及びサブ構造に限定されない。構造及びサブ構造において複数回出現するあらゆる可変要素についても同じである。
【００２３】
本発明の化合物は、１個以上の不斉中心を含み、したがって、ラセミ体及びラセミ混合物、単一鏡像異性体、ジアステレオマー混合物、及び個々のジアステレオマーとして存在することができる。さらに別の不斉中心が、分子上の様々な置換基の性質に応じて存在することができる。かかる各不斉中心は、２種類の光学異性体を独立に生じ、混合物として、また、純粋な化合物又はある程度精製された化合物として、考えられる光学異性体及びジアステレオマーのすべてが本発明の範囲内にあるものとする。本発明は、これらの化合物のかかる異性体のすべてを包含するものとする。
【００２４】
本明細書に記載する化合物の一部は、オレフィン二重結合を含み、別段の指定がないかぎり、Ｅ幾何異性体とＺ幾何異性体の両方を含むものとする。
【００２５】
これらのジアステレオマー、又はそれらのクロマトグラフィー分離物は、当分野で知られているように、本明細書に開示する方法を適切に改変することによって、個別に合成することができる。それらの絶対立体配置は、必要に応じて、絶対配置が知られている不斉中心を含む試薬を用いて、誘導体化された結晶性生成物又は結晶性中間体のｘ線結晶学によって決定することができる。
【００２６】
必要に応じて、化合物のラセミ混合物を分離して、個々の鏡像異性体を単離することができる。この分離は、化合物のラセミ混合物を、鏡像異性的に純粋な化合物にカップリングさせてジアステレオマー混合物を形成し、続いて、分別結晶、クロマトグラフィーなどの標準方法によって個々のジアステレオマーに分離するなど、当分野で周知の方法によって実施することができる。カップリング反応は、鏡像異性的に純粋な酸又は塩基を用いた塩の形成であることが多い。次いで、付加した鏡像異性残基を切断することによって、ジアステレオマー誘導体を純粋な鏡像異性体に転化することができる。これらの化合物のラセミ混合物も、キラル固定相を利用したクロマトグラフィー方法によって直接分離することができる。これらの方法は当分野で周知である。
【００２７】
或いは、立体配置が既知である光学的に純粋な出発材料又は試薬を用いて、当分野で周知の方法による立体選択的合成によって、化合物の任意の鏡像異性体を得ることができる。
【００２８】
Ｒ１０及びＲ１１置換基のすべてが環構造を形成できるわけではないことを当業者は理解されたい。さらに、環形成可能な置換基でも環構造を形成してもしなくてもよい。
【００２９】
本明細書において使用されるハロ、すなわちハロゲンは、クロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードを含むことも当業者は理解されたい。
【００３０】
本明細書において使用される「アルキル」は、二重結合も三重結合も持たない線状、分枝及び環式構造を意味するものとする。すなわち、Ｃ１−６アルキルは、線状又は分枝状配列の１、２、３、４、５又は６個の炭素を有する基であると定義される。具体的には、Ｃ１−６アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどである。「シクロアルキル」は、その一部又は全部が３原子以上の環を形成するアルキルである。Ｃ０又はＣ０アルキルは、直接の共有結合であると定義される。
【００３１】
「アルケニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有し、水素がさらに別の炭素−炭素二重結合で置換されていてもよい、示された数の炭素原子の線状又は分枝構造、及びそれらの組み合せを意味する。例えば、Ｃ２−６アルケニルとしては、エテニル、プロペニル、１−メチルエテニル、ブテニルなどが挙げられる。
【００３２】
「アルキニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する、示された数の炭素原子の線状又は分枝構造、及びそれらの組み合せを意味する。すなわち、Ｃ２−６アルキニルは、線状又は分枝配列の２、３、４、５又は６個の炭素を有する基と定義される。具体的には、Ｃ２−６アルキニルとしては２−ヘキシニル、２−ペンチニルなどが挙げられる。
【００３３】
本明細書において使用される「アリール」は、少なくとも１個の環が芳香族であり、各環が最高７員環の安定な単環式又は二環式炭素環を意味するものとする。かかるアリール成分の例は、フェニル、ナフチル（ｎａｐｔｈｙｌ）、テトラヒドロナフチル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｎａｐｔｈｙｌ）、インダニル又はビフェニルである。
【００３４】
本明細書において使用される「複素環」又は「複素環式」という用語は、特に断りのない限り、安定な５から７員環単環式又は安定な８から１１員環二環式複素環構造であり、飽和又は不飽和であり、炭素原子並びにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１個から４個のヘテロ原子からなり、窒素及び硫黄ヘテロ原子は、場合によっては酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は場合によっては第四級であってもよく、上記複素環のいずれかがベンゼン環に縮合した二環式基を含む。複素環は、任意のヘテロ原子又は炭素原子において結合し、安定な構造を生成することができる。かかる複素環式基の例としては、アゼチジン、クロマン、ジヒドロフラン、ジヒドロピラン、ジオキサン、ジオキソラン、ヘキサヒドロアゼピン、イミダゾリジン、イミダゾリジノン、イミダゾリン、イミダリジノン、インドリン、イソクロマン、イソインドリン、イソチアゾリン、イソチアゾリジン、イソキサゾリン、イソオキサゾリジン、モルホリン、モルホリノン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、オキセタン、２−オキソヘキサヒドロアゼピン、２−オキソピペラジン、２−オキソピペリジン、２−オキソピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピロリジン、ピロリン、キヌクリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、チアモルホリン、チアゾリン、チアゾリジン、チオモルホリン及びこれらのＮ−酸化物が挙げられるが、これらだけに限定されない。
【００３５】
本明細書において使用される「ヘテロアリール」という用語は、特に断りのない限り、芳香環を含む安定な５から７員環単環式又は安定な９から１０員環縮合二環式複素環構造であり、そのうちの任意の環がピペリジニルなどのように飽和でも、部分的に飽和でも、ピリジニルなどのように不飽和でもよく、炭素原子並びにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１個から４個のヘテロ原子からなり、窒素及び硫黄ヘテロ原子は、場合によっては酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は場合によっては第四級でもよく、上記複素環のいずれかがベンゼン環に縮合した二環式基を含む。複素環は、任意のヘテロ原子又は炭素原子において結合し、安定な構造を生成することができる。かかるヘテロアリール基の例としては、ベンズイミダゾール、ベンズイソチアゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、ベンゾキサゾール、カルボリン、シンノリン、フラン、フラザン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリジン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアジン、トリアゾール及びこれらのＮ−酸化物が挙げられるが、これらだけに限定されない。
【００３６】
Ｃ１−Ｃ６アルコキシにおけるような「アルコキシ」という用語は、直鎖、分枝及び環式配置の１個から６個の炭素原子のアルコキシ基を含むものとする。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。
【００３７】
「薬剤として許容される」という句は、本明細書では、過剰な毒性、刺激作用、アレルギー性応答、又は他の問題若しくは合併症がなく、妥当な利点／リスク比でヒト及び動物の組織と接触して使用するのに、健全な医学的判断の範囲内で適切である化合物、材料、組成物及び／又は剤形を意味するものとする。
【００３８】
本明細書において使用する「薬剤として許容される塩」とは、親化合物が、その酸塩又は塩基塩を生成することによって改変された誘導体を指す。薬剤として許容される塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の無機酸塩又は有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩又は有機塩などが挙げられるが、これらだけに限定されない。薬剤として許容される塩としては、例えば、無毒の無機酸又は有機酸から形成された親化合物の従来の無毒の塩又は四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、かかる従来の無毒の塩としては、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導された塩；及び酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機酸から調製される塩がある。
【００３９】
ある例において存在するある変数の数は、存在する炭素の数によって規定される。例えば、変数「ｐ」は、「ｐは、ｑ個の炭素を有する置換基に対して０から２ｑ＋１である」のように定義されることがある。置換基が「（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル」である場合には、これは、炭素が１個であるときには２（１）＋１＝３個のフッ素が存在することを意味する。炭素が２個であるときには、２（２）＋１＝５個のフッ素が存在し、３個の炭素があるときには２（３）＝１＝７個のフッ素が存在する。
【００４０】
本発明の化合物が塩基性のときには、塩は、無機酸及び有機酸を含めて薬剤として許容される無毒の酸から調製することができる。かかる酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。本発明の一側面においては、塩は、クエン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸及び酒石酸である。本明細書において使用される、式Ｉの化合物という表記は、薬剤として許容される塩も含むものであることを理解されたい。
【００４１】
本発明は、実施例及び本明細書に開示された化合物を使用することによって例証される。本発明内の具体的な化合物としては、以下の実施例に開示する化合物からなる群から選択される化合物、薬剤として許容されるその塩及びその個々のジアステレオマーなどが挙げられる。
【００４２】
本化合物は、ＣＧＲＰ受容体の拮抗作用を必要とする哺乳動物などの患者において、本化合物の有効量を投与することを含む拮抗方法に有用である。本発明は、ＣＧＲＰ受容体拮抗物質として本明細書に開示する化合物の使用を対象とする。霊長類、特にヒトに加えて、様々な他の哺乳動物を本発明の方法によって治療することができる。
【００４３】
本発明の別の実施態様は、ＣＧＲＰ受容体拮抗物質である化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、患者においてＣＧＲＰ受容体が関与する疾患又は障害を治療し、管理し、寛解させ、又はそのリスクを軽減する方法を対象とする。
【００４４】
本発明は、さらに、本発明の化合物と薬剤担体又は希釈剤とを組み合わせることを含む、ヒト及び動物におけるＣＧＲＰ受容体活性の拮抗用医薬品を製造する方法を対象とする。
【００４５】
本方法において治療を受ける対象は、一般に、ＣＧＲＰ受容体活性の拮抗が求められるオス又はメスの哺乳動物、例えばヒトである。「治療有効量」という用語は、研究者、獣医、医師又は他の臨床家によって求められる、組織、系、動物又はヒトの生物学的若しくは医学的応答を誘発する本化合物の量を意味する。本明細書において使用される「治療」という用語は、特にかかる疾患又は障害に罹り易い患者における上記症状の治療と予防又は予防治療の両方を指す。
【００４６】
本明細書において使用される「組成物」という用語は、指定成分を指定量含む生成物、及び各指定成分を指定量で組み合わせて直接的又は間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。薬剤組成物に関係するかかる用語は、活性成分と担体を構成する不活性成分とを含む生成物、並びに任意の２種類以上の成分の組み合せ、複合若しくは集合から、又は１種類以上の成分の解離から、又は１種類以上の成分の他のタイプの反応若しくは相互作用から、直接的若しくは間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。したがって、本発明の薬剤組成物は、本発明の化合物と薬剤として許容される担体とを混合することによって調製される任意の組成物を包含する。「薬剤として許容される」とは、担体、希釈剤又は賦形剤が、製剤の他の成分と親和性があり、かつそのレシピエントに無害でなければならないことを意味する。
【００４７】
化合物の「投与」及び又は化合物を「投与すること」という用語は、治療を必要とする個体に本発明の化合物又は本発明の化合物のプロドラッグを投与することを意味すると理解すべきである。
【００４８】
ＣＧＲＰ受容体活性の拮抗物質としての本発明による化合物の有用性は、当分野で既知の方法によって証明することができる。受容体への１２５Ｉ−ＣＧＲＰの結合の阻害及びＣＧＲＰ受容体の機能的拮抗作用は、以下のとおり決定された。
【００４９】
未変性受容体結合アッセイ：ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞膜中の受容体への１２５Ｉ−ＣＧＲＰの結合は、本質的に（Ｅｄｖｉｎｓｓｏｎ等（２００１） Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｍａｃｏｌ． ４１５、３９〜４４）に記載されたように実施された。手短に述べると、１０ｐＭ １２５Ｉ−ＣＧＲＰと拮抗物質を含む結合緩衝剤［１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、５ｍＭ ＭｇＣｌ２及び０．２％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）］１ｍｌ中で膜（２５μｇ）をインキュベートした。室温で３時間インキュベートした後、０．５％ポリエチレンイミンで３時間ブロックしたＧＦＢガラス繊維フィルタープレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を通してろ過することによってアッセイを終了した。このフィルターを氷冷アッセイ緩衝剤で３回洗浄し、次いでプレートを風乾した。シンチレーション流体（５０μｌ）を添加し、放射能をＴｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）で計数した。Ｐｒｉｓｍを用いてデータを解析し、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式によってＫｉを求めた（Ｃｈｅｎｇ ＆ Ｐｒｕｓｏｆｆ（１９７３） Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２２、３０９９〜３１０８）。
【００５０】
未変性受容体機能アッセイ：１０％ウシ胎児血清、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、０．１ｍＭ非必須アミノ酸、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、１００単位／ｍｌペニシリン及び１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを補充した最少基本培地（ＭＥＭ）中で３７℃、湿度９５％及び５％ＣＯ２でＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞を増殖させた。ｃＡＭＰアッセイの場合には、細胞を、９６ウェルのポリ−Ｄ−リジン被覆プレート（Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）中、５×１０５細胞／ウェルで蒔き、約１８時間培養した後に分析した。細胞をリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ、Ｓｉｇｍａ）で洗浄し、次いで３００μＭイソブチルメチルキサンチンとともに無血清ＭＥＭ中、３７℃で３０分間プレインキュベートした。拮抗物質を添加し、細胞を１０分間インキュベートした後にＣＧＲＰを添加した。インキュベーションをさらに１５分間継続し、次いで細胞をＰＢＳで洗浄し、製造者の推奨プロトコルに従ってｃＡＭＰ測定用に処理した。基礎量を超える最大刺激は、１００ｎＭ ＣＧＲＰを用いて規定された。用量反応曲線はＰｒｉｓｍを用いて作成された。用量比（ＤＲ）を計算し、それを使用して完全なシルドプロットを作成した（Ａｒｕｎｌａｋｓｈａｎａ ＆ Ｓｃｈｉｌｄ（１９５９） Ｂｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １４、４８〜５８）。
【００５１】
組換え受容体：ヒトＣＲＬＲ（Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号Ｌ７６３８０）を発現ベクターｐＩＲＥＳｈｙｇ２（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）に５’ＮｈｅＩ及び３’ＰｍｅＩ断片としてサブクローニングした。ヒトＲＡＭＰ１（Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＡＪ００１０１４）を発現ベクターｐＩＲＥＳｐｕｒｏ２（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）に５’ＮｈｅＩ及び３’ＮｏｔＩ断片としてサブクローニングした。２９３個の細胞（ヒト胚性腎臓細胞；ＡＴＣＣ＃ＣＲＬ−１５７３）を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１００単位／ｍＬペニシリン及び１００ｕｇ／ｍｌストレプトマイシンが補充され、４．５ｇ／Ｌグルコース、１ｍＭピルビン酸ナトリウム及び２ｍＭグルタミンを含むＤＭＥＭ中で培養し、３７℃、湿度９５％に維持した。細胞を０．２５％トリプシンと０．１％ＥＤＴＡのＨＢＳＳ溶液で処理して継代培養した。ＤＮＡ １０ｕｇとＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）３０ｕｇを７５ｃｍ２フラスコ中で同時形質移入することによって安定な細胞系を産生した。等量のＣＲＬＲ及びＲＡＭＰ１発現構築体を同時形質移入した。形質移入から２４時間後に細胞を希釈し、その翌日に選択培地（増殖培地＋３００ｕｇ／ｍｌハイグロマイシン及び１ｕｇ／ｍｌピューロマイシン）を添加した。ＦＡＣＳ Ｖａｎｔａｇｅ ＳＥ（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を利用した単細胞付着によってクローン細胞系を生成した。増殖培地は、細胞増殖用に１５０ｕｇ／ｍｌハイグロマイシン及び０．５ｕｇ／ｍｌピューロマイシンに調節された。
【００５２】
組換え受容体結合アッセイ：組換えヒトＣＲＬＲ／ＲＡＭＰ１を発現する細胞をＰＢＳで洗浄し、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ ＥＤＴＡ及び完全プロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ）を含む収集緩衝剤を用いて収集した。細胞懸濁液を実験室用ホモジナイザーを用いて破壊し、４８，０００ｇで遠心分離して膜を単離した。ペレットを２５０ｍＭスクロースを含む収集緩衝剤に再懸濁し、−７０℃で保存した。結合アッセイのために、膜１０ｕｇを、１０ｐＭ １２５Ｉ−ｈＣＧＲＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）と拮抗物質を含む結合緩衝剤（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、５ｍＭ ＭｇＣｌ２及び０．２％ＢＳＡ）１ｍｌ中で室温で３時間インキュベートした。０．０５％ポリエチレンイミンでブロックされた９６ウェルＧＦＢガラス繊維フィルタープレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を通してろ過することによってアッセイを終了した。このフィルターを氷冷アッセイ緩衝剤（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）で３回洗浄した。シンチレーション流体を添加し、Ｔｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いてプレートを計数した。非特異的結合を求め、データを解析し、結合ＣＰＭデータを下式に一致させる非線形最小二乗法によって見掛け解離定数（Ｋｉ）を求めた。
【００５３】
【数１】
ここで、Ｙは結合ＣＰＭ実測値であり、Ｙｍａｘは全結合カウントであり、Ｙｍｉｎは非特異的結合カウントであり、（Ｙｍａｘ−Ｙｍｉｎ）は特異的結合カウントであり、％Ｉｍａｘは最大阻害割合であり、％Ｉｍｉｎは最少阻害割合であり、放射能標識はプローブであり、Ｋｄは、Ｈｏｔ飽和実験によって求められる、受容体に対する放射性リガンドの見掛け解離定数である。
【００５４】
組換え受容体機能アッセイ：細胞を、９６ウェルのポリ−Ｄ−リジン被覆プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）中の完全増殖培地中に８５，０００細胞／ウェルで蒔き、約１９時間培養した後に分析した。細胞をＰＢＳで洗浄し、次いでＬ−グルタミンと１ｇ／Ｌ ＢＳＡを含むＣｅｌｌｇｒｏ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｓｅｒｕｍ−Ｆｒｅｅ／Ｌｏｗ−Ｐｒｏｔｅｉｎ培地（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ， Ｉｎｃ．）中で阻害剤とともに３７℃、湿度９５％で３０分間インキュベートした。イソブチル−メチルキサンチンを濃度３００μＭで細胞に添加し、３７℃で３０分間インキュベートした。ヒトα−ＣＧＲＰを濃度０．３ｎＭで細胞に添加し、３７℃で５分間インキュベートした。α−ＣＧＲＰ刺激後、細胞をＰＢＳで洗浄し、製造者の推奨プロトコルに従って二段階アッセイ手順を利用してｃＡＭＰ測定用に処理した（ｃＡＭＰ ＳＰＡ直接スクリーニングアッセイシステム；ＲＰＡ ５５９；Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）。用量反応曲線をプロットし、式ｙ＝（（ａ−ｄ）／（１＋（ｘ／ｃ）ｂ）＋ｄ（式中、ｙ＝応答、ｘ＝用量、ａ＝最大応答、ｄ＝最小応答、ｃ＝変曲点及びｂ＝傾き）によって定義される４パラメータロジスティックフィットからＩＣ５０値を求めた。
【００５５】
特に、以下の実施例の化合物は、上記アッセイにおいてＣＧＲＰ受容体の拮抗物質としての活性を有し、一般に、Ｋｉ又はＩＣ５０値は約５０μＭ未満であった。かかる結果は、ＣＧＲＰ受容体拮抗物質として使用される本化合物の固有の活性を示している。
【００５６】
本発明の化合物は、ＣＧＲＰ拮抗物質として作用し得ることから、ヒト及び動物、特にヒトにおいて、ＣＧＲＰが関与する障害に対する有用な薬剤である。
【００５７】
本発明の化合物は、以下の症状又は疾患、すなわち、頭痛；片頭痛；群発性頭痛；慢性緊張型頭痛；とう痛；慢性痛；神経原性炎症及び炎症性とう痛；神経因性とう痛；眼痛；歯痛；糖尿病；インシュリン非依存性糖尿病；血管障害；炎症；関節炎；気道過敏性、喘息；ショック；敗血症；オピエート離脱症候群；モルヒネ耐性；男性及び女性におけるほてり；アレルギー性皮膚炎；乾せん；脳炎；脳損傷；てんかん；神経変性疾患；皮膚病；神経原性の皮膚の発赤、酒さ及び紅斑；炎症性腸疾患、過敏性大腸症候群、膀胱炎；及びＣＧＲＰ受容体の拮抗作用によって治療又は防止することができる他の症状の１種類以上を治療し、防止し、寛解させ、管理し、又はそのリスクを軽減するのに有用である。特に重要なのは、片頭痛及び群発性頭痛を含めた頭痛の急性期治療又は予防治療である。
【００５８】
本化合物は、さらに、本明細書に記載する疾患、障害及び症状を予防し、治療し、管理し、寛解させ、又はそのリスクを軽減する方法において有用である。
【００５９】
本化合物は、さらに、他の薬剤と組み合わせて、上記疾患、障害及び症状を予防し、治療し、管理し、寛解させ、又はそのリスクを軽減する方法において有用である。
【００６０】
本発明の化合物は、式Ｉの化合物又は他の薬物が有用になり得る疾患又は症状を治療し、予防し、管理し、寛解させ、又はそのリスクを軽減するのに、１種類以上の他の薬物と併用することができる。これらの薬物の併用は、各薬物単体よりも安全で有効である。かかる他の薬物は、そのために一般に使用される経路及び量で、式Ｉの化合物と同時に又は連続して投与することができる。式Ｉの化合物を１種類以上の他の薬物と同時に使用するときには、かかる他の薬物と式Ｉの化合物を含む単位剤形の薬剤組成物が好ましい。しかし、併用療法は、式Ｉの化合物と１種類以上の他の薬物とを異なる重複スケジュールで投与する療法も含むことができる。また、１種類以上の他の活性成分と併用するときには、本発明の化合物と他の活性成分を、各々を単体で使用するときよりも少ない用量で使用することができると考えられる。したがって、本発明の薬剤組成物は、式Ｉの化合物に加えて１種類以上の他の活性成分を含む薬剤組成物を含む。
【００６１】
例えば、本化合物は、エルゴタミン、ジヒドロエルゴタミンなどの抗片頭痛薬、又は他のセロトニン作動薬、特に５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄ作用物質、例えば、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、ドニトリプタン及びリザトリプタン、ＰＮＵ−１４２６３３などの５−ＨＴ１Ｄ作用物質及びＬＹ３３４３７０などの５−ＨＴ１Ｆ作用物質；選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、例えば、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ又はパラコキシブ（ｐａｒａｃｏｘｉｂ）などのシクロオキシゲナーゼ阻害剤；非ステロイド抗炎症剤又はサイトカイン抑制抗炎症剤、例えば、イブプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、スリンダク、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、ロルノキシカム、ケトロラック、エトドラク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、ジクロフェナク、オキサプロジン、アパゾン、ニメスリド、ナブメトン、テニダップ、エタネルセプト、トルメチン、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ジフルニサル、サルサレート、オルサラジン又はスルファサラジンなどの化合物と；或いはグルココルチコイドと併用することができる。同様に、本化合物は、アスピリン、アセトアミノフェン、フェナセチン、フェンタニル、スフェンタニル、メサドン、アセチルメタドール、ブプレノルフィン、モルヒネなどの鎮痛剤とともに投与することができる。
【００６２】
また、本化合物は、インターロイキン−１阻害剤などのインターロイキン阻害剤；ＮＫ−１受容体拮抗物質、例えば、アプレピタント；ＮＭＤＡ拮抗物質；ＮＲ２Ｂ拮抗物質；ブラジキニン−１受容体拮抗物質；アデノシンＡ１受容体作用物質；ナトリウムチャネル遮断薬、例えば、ラモトリジン；レボメサジルアセタート、メサジルアセタートなどのオピエート作用物質；５−リポキシゲナーゼ阻害剤などのリポキシゲナーゼ阻害剤；アルファ受容体拮抗物質、例えば、インドラミン；アルファ受容体作用物質；バニロイド受容体拮抗物質；レニン阻害剤；グランザイムＢ阻害剤；サブスタンスＰ拮抗物質；エンドセリン拮抗物質；ノルエピネフリン前駆体；ジアゼパム、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロラゼプ酸などの抗不安薬；セロトニン５ＨＴ２受容体拮抗物質；コデイン、ヒドロコドン、トラマドール、デキストロプロポキシフェン、フェブタニル（ｆｅｂｔａｎｙｌ）などのオピオド（ｏｐｉｏｄ）作用物質；ｍＧｌｕＲ５作用物質、拮抗物質又は増強剤；ＧＡＢＡ Ａ受容体調節物質、例えば、アカンプロセートカルシウム；ニコチンを含めたニコチン拮抗物質又は作用物質；ムスカリン性作用物質又は拮抗物質；選択的セロトニン再取り込み阻害薬、例えば、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、デュロキセチン、エスシタロプラム又はシタロプラム；抗うつ薬、例えば、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、クロミプラミン、イミプラミン、ベンラファキシン、ドキセピン、プロトリプチリン、デシプラミン、トリミプラミン又はイミプラミン；ロイコトリエン拮抗物質、例えば、モンテルカスト又はザフィルルカスト；一酸化窒素阻害剤又は一酸化窒素合成阻害剤と併用することができる。
【００６３】
また、本化合物は、ギャップ結合阻害剤；シバミドなどのニューロンのカルシウムチャネル遮断薬；ＬＹ２９３５５８などのＡＭＰＡ／ＫＡ拮抗物質；シグマ受容体作用物質；及びビタミンＢ２と併用することができる。
【００６４】
また、本化合物は、エルゴタミン及びジヒドロエルゴタミン以外の麦角アルカロイド、例えば、エルゴノビン、エルゴノビン、メチルエルゴノビン、メテルゴリン、メシル酸エルゴロイド、ジヒドロエルゴコルニン、ジヒドロエルゴクリスチン、ジヒドロエルゴクリプチン、ジヒドロ−α−エルゴクリプチン、ジヒドロ−β−エルゴクリプチン、エルゴトキシン、エルゴコルニン、エルゴクリスチン、エルゴクリプチン、α−エルゴクリプチン、β−エルゴクリプチン、エルゴシン、エルゴスタン、ブロモクリプチン又はメチセルジドと併用することができる。
【００６５】
さらに、本化合物は、チモロール、プロパノロール、アテノロール、メトプロロール、ナドロールなどのベータ−アドレナリン拮抗薬；ＭＡＯ阻害剤、例えばフェネルジン；カルシウムチャネル遮断薬、例えば、フルナリジン、ジルチアゼム、アムロジピン、フェロジピン、ニソリピン、イスラジピン、ニモジピン、ロメリジン、ベラパミル、ニフェジピン又はプロクロルペラジン；オランザピン、ドロペリドール、プロクロルペラジン、クロルプロマジン、クエチアピンなどの神経遮断薬；トピラメート、ゾニサミド、トナベルサト、カラベルサト、レベチラセタム、ラモトリジン、チアガビン、ガバペンチン、プレガバリン、ジバルプロックスナトリウムなどの抗けいれん薬；アンジオテンシンＩＩ拮抗物質、例えば、ロサルタン、イルベサリチン（ｉｒｂｅｓａｒｔｉｎ）、バルサルタン、エプロサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン、メドキソミル、カンデサルタン及びカンデサルタンシレキセチル、アンジオテンシンＩ拮抗物質、リシノプリル、エナラプリル、カプトプリル、ベナゼプリル、キナプリル、ペリンドプリル、ラミプリル、トランドラプリルなどのアンジオテンシン変換酵素阻害薬などの血圧降下薬；或いはボツリヌス毒素タイプＡ又はＢと併用することができる。
【００６６】
本化合物は、カフェイン、Ｈ２−拮抗物質、シメチコン、アルミニウム、水酸化マグネシウムなどの増強剤；オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、レボ−デゾキシ−エフェドリンなどのうっ血除去薬；カラミフェン、カルベタペンタン、デキストロメトルファンなどの鎮咳薬；利尿薬；メトクロプラミド、ドンペリドンなどの運動促進薬；アクリバスチン、アザタジン、ブロモジフェンヒドラミン、ブロムフェニラミン、カルビノキサミン、クロルフェニラミン、クレマスチン、デキスブロムフェニラミン、デキスクロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、ロラタジン、フェニンダミン、フェニラミン、フェニルトロキサミン、プロメタジン、ピリラミン、テルフェナジン、トリプロリジン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリンなどの鎮静性又は非鎮静性抗ヒスタミン薬と併用することができる。本化合物は制吐薬と併用することもできる。
【００６７】
特に好ましい実施態様においては、本化合物は、エルゴタミン又はジヒドロエルゴタミン；５−ＨＴ１作用物質、特に５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄ作用物質、特に、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、ドニトリプタン、アビトリプタン及びリザトリプタン、他のセロトニン作動薬などの片頭痛薬；及び選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、特に、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ、パラコキシブ（ｐａｒａｃｏｘｉｂ）などのシクロオキシゲナーゼ阻害剤と併用される。
【００６８】
上記組み合せは、本発明の化合物と１種類の他の活性化合物だけでなく、２種類以上の他の活性化合物との組み合せも含む。同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾患又は症状の予防、治療、管理又は寛解に使用される他の薬物と併用することができる。かかる他の薬物は、本発明の化合物と同時に又は連続して、そのために一般に使用される経路及び量で投与することができる。本発明の化合物を１種類以上の他の薬物と同時に使用するときには、本発明の化合物に加えてかかる他の薬物を含む薬剤組成物が好ましい。したがって、本発明の薬剤組成物は、本発明の化合物に加えて１種類以上の他の活性成分も含む薬剤組成物を含む。
【００６９】
本発明の化合物と他の活性成分との重量比は変動し得るものであり、各成分の有効量によって決まる。一般には、各々の有効量が使用される。したがって、例えば、本発明の化合物を他の薬剤と組み合わせるときには、本発明の化合物と他の薬剤の重量比は、一般には約１０００：１から約１：１０００であり、又は約２００：１から約１：２００である。本発明の化合物と他の活性成分の組み合せは一般に上記範囲内にあるが、各場合において各活性成分の有効量を使用すべきである。
【００７０】
かかる組み合せにおいては、本発明の化合物と他の活性薬剤を別々に又は一緒に投与することができる。また、１つの要素は、他の薬剤の投与前、投与と同時又は投与後に、同じ投与経路によってでも異なる投与経路によってでも投与することができる。
【００７１】
本発明の化合物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、大槽内注射若しくは注入、皮下注射又は移植片）、吸入噴霧、経鼻、経膣、経直腸、舌下又は局所的投与経路で投与することができ、単独で又は一緒に、各投与経路に適切な、薬剤として許容される従来の無毒の担体、アジュバント及びビヒクルを含む適切な単位用量製剤として処方することができる。温血動物の治療に加えて、本発明の化合物はヒトにおける使用に有効である。
【００７２】
本発明の化合物を投与するための薬剤組成物は、好都合には単位用量の形とすることができ、薬学分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。すべての方法は、１種類以上の補助成分を構成する担体と活性成分を会合させる段階を含む。一般に、これらの薬剤組成物は、液体担体又は細かく分割された固体担体又はその両方と活性成分を均一かつ十分に会合させ、次いで必要に応じてその生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。薬剤組成物においては、活性化合物は、疾患プロセス又は症状に所望の効果をもたらすのに十分な量で含まれる。本明細書において使用される「組成物」という用語は、指定成分を指定量で含む生成物、及び各指定成分を指定量で組み合わせて直接的又は間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。
【００７３】
活性成分を含む薬剤組成物は、経口用途、例えば、錠剤、トローチ剤、舐剤、水性又は油性懸濁液剤、分散性散剤又は顆粒剤、乳剤、溶液剤、硬又は軟カプセル剤、或いはシロップ剤又はエリキシル剤に適切な剤形とすることができる。経口用組成物は、薬剤組成物製造分野で既知の任意の方法によって調製することができ、かかる組成物は、薬剤的に優れた、口当たりの良い製剤を提供するために、甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤及び保存剤からなる群から選択される１種類以上の薬剤を含むことができる。錠剤は、錠剤の製造に適切である、薬剤として許容される無毒の賦形剤と混合された活性成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；顆粒化剤及び崩壊剤、例えば、コーンスターチ又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン又はアラビアゴム；及び潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクとすることができる。錠剤は被覆されていなくてもよく、或いは消化管内での崩壊及び吸収を遅らせ、それによって長時間の持続作用をもたらす既知の技術によって被覆することもできる。例えば、モノステアリン酸グリセリン、ジステアリン酸グリセリンなどの遅延材料を使用することができる。これらは、米国特許第４，２５６，１０８号、同４，１６６，４５２号及び同４，２６５，８７４号に記載の技術によって被覆して、放出を制御する浸透圧治療錠剤（ｏｓｍｏｔｉｃ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｂｌｅｔ）を形成することもできる。経口錠剤は、溶融の速い錠剤又はウェーハ、溶解の迅速な錠剤、溶解の速いフィルムなどの即時放出用に処方することもできる。
【００７４】
経口製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合されている硬質ゼラチンカプセル剤、或いは活性成分が水又はオイル媒体、例えば、落花生油、流動パラフィン若しくはオリーブオイルと混合されている軟質ゼラチンカプセル剤とすることができる。
【００７５】
水性懸濁液剤は、水性懸濁液剤の製造に適切な賦形剤と混合された活性材料を含む。かかる賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムであり、分散剤又は湿潤剤は、天然リン脂質、例えば、レシチン、又はアルキレンオキサイドと脂肪酸の縮合物、例えば、ポリオキシエチレンステアレート、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートなどの脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、又は脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレアートとすることができる。水性懸濁液剤は、１種類以上の防腐剤、例えば、エチル、又はｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１種類以上の着色剤、１種類以上の矯味矯臭剤、及びスクロース、サッカリンなどの１種類以上の甘味剤を含むこともできる。
【００７６】
油性懸濁液剤は、植物油、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油若しくはヤシ油、又は流動パラフィンなどの鉱物油中に活性成分を懸濁させることによって調剤することができる。油性懸濁液剤は、増粘剤、例えば、蜜ろう、固形パラフィン又はセチルアルコールを含むことができる。上述したものなどの甘味剤、及び矯味矯臭剤は、口当たりの良い経口製剤を提供するために添加することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を添加することによって保存することができる。
【００７７】
水を添加することによって水性懸濁液剤を調製するのに適切な分散性散剤及び顆粒剤によって、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１種類以上の防腐剤と混合された活性成分が提供される。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は上述されたものによって例示されている。追加の賦形剤、例えば、甘味料、矯味矯臭剤及び着色剤も入れることができる。
【００７８】
本発明の薬剤組成物は水中油型乳剤の形とすることもできる。油層は、植物油、例えば、オリーブ油若しくは落花生油、又は鉱物油、例えば、流動パラフィン、又はこれらの混合物とすることができる。適切な乳化剤は、天然ゴム、例えば、アラビアゴム又はトラガカントゴム、天然リン脂質、例えば、ダイズ、レシチン、及び脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導されるエステル又は部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレアート、及び前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートとすることができる。乳剤は甘味料及び矯味矯臭剤を含むこともできる。
【００７９】
シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースとともに処方することができる。かかる製剤は、粘滑薬、防腐剤及び矯味矯臭剤及び着色剤を含むこともできる。
【００８０】
薬剤組成物は、無菌注射用水性又は油脂性懸濁液剤の形とすることができる。この懸濁液剤は、上述された適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて既知の技術によって処方することができる。無菌注射用製剤は、無毒の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒、例えば１，３−ブタンジオール溶液の無菌注射液又は懸濁液とすることもできる。使用可能な許容されるビヒクル及び溶媒は、水、リンゲル液及び等張性塩化ナトリウム溶液である。また、無菌不揮発性油が溶媒又は分散媒体として従来使用されている。このため、合成モノ又はジグリセリドを含めてあらゆる無刺激性不揮発性油を使用することができる。また、オレイン酸などの脂肪酸も注射用製剤に使用される。
【００８１】
本発明の化合物は、薬物を直腸投与するための坐剤の形で投与することもできる。常温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって、直腸内で溶融して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と薬物を混合することによって、これらの組成物を調製することができる。かかる材料はカカオ脂及びポリエチレングリコールである。
【００８２】
局所に使用する場合は、本発明の化合物を含むクリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、液剤、懸濁液剤などが使用される。同様に、経皮貼付剤も局所的投与に使用することができる。
【００８３】
本発明の薬剤組成物及び方法は、さらに、上述の病的症状の治療に通常適用される、本明細書に記載する他の治療上活性な化合物を含むことができる。
【００８４】
ＣＧＲＰ受容体活性の拮抗を必要とする症状の治療、予防、管理、寛解又はそのリスク軽減においては、適切な投与量レベルは、一般に、約０．０１から５００ｍｇ／ｋｇ患者体重／日であり、これを単回又は複数回投与することができる。適切な投与レベルは、約０．０１から２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５から１００ｍｇ／ｋｇ／日又は約０．１から５０ｍｇ／ｋｇ／日とすることができる。この範囲内で、投与量を０．０５から０．５、０．５から５又は５から５０ｍｇ／ｋｇ／日とすることができる。経口投与の場合には、本組成物は、治療すべき患者に対する投与量の症候性調節のために、活性成分の１．０から１０００ミリグラム、特に活性成分の１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０及び１０００．０ミリグラムを含む錠剤の形で提供することができる。本化合物は、毎日１回から４回の投与計画で投与することができ、或いは毎日１回又は２回投与することができる。
【００８５】
頭痛、片頭痛、群発性頭痛又は本発明の化合物が指定される他の疾患を治療し、防止し、管理し、寛解させ、又はそのリスクを軽減する場合には、本発明の化合物が約０．１ミリグラムから約１００ミリグラム／キログラム動物体重の１日用量、単回の１日量、又は１日２回から６回の分割用量、又は徐放製剤で投与されるときに一般に満足のいく結果が得られる。ほとんどの大型哺乳動物では、合計１日用量は約１．０ミリグラムから約１０００ミリグラムであり、又は約１ミリグラムから約５０ミリグラムである。７０ｋｇの成人の場合には、合計１日量は、一般に約７ミリグラムから約３５０ミリグラムである。この投与計画は、最適な治療応答を得るために調節することができる。
【００８６】
しかし、任意の特定の患者に対する具体的用量レベル及び投与頻度は変わることがあり、使用した特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用期間、年齢、体重、全般的健康状態、性別、食餌、投与形式及び時間、排出速度、薬物組み合せ、特定の症状の重篤度、並びに治療を受けるホストを含めて様々な要因によって決まることを理解されたい。
【００８７】
本発明の化合物を調製するいくつかの方法を以下のスキーム及び実施例に示す。出発材料は、当分野で既知の手順又は本明細書に示す手順に従って作製される。
【００８８】
本発明の化合物は、容易に利用可能な出発材料、試薬及び従来の合成手順を用いて、以下のスキーム及び具体例又はその改変例に従って容易に調製することができる。これらの反応においては、それ自体当業者に既知ではあるが、あまり詳細には述べられていない変異体を利用することもできる。当業者は、本発明において特許請求される化合物を生成する一般的手順を以下のスキームを考察することによって容易に理解し、評価することができる。
【００８９】
本発明の化合物の調製に有用な中間体の合成は、スキーム１〜７に記載のように実施することができる。
【００９０】
最終化合物の調製は、式ＩＩ及びＩＩＩの中間体などの中間体を経て進行する。一般式ＩＩ及びＩＩＩの化合物は市販されており、文献公知であり、又は当業者に知られた様々な方法によって好都合に調製することができる。
【００９１】
【化１３】
【００９２】
３−アミノ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンの代表的な合成としては、Ｂｏｃｋ等、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ、１９８７、２８、９３９〜９４２；Ｂｏｃｋ等、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．、１９８７、５２、３２３２〜３２３９；Ｓｈｅｒｒｉｌｌ等、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９５、６０、７３０〜７３４；Ｂｕｔｃｈｅｒ等、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９９６、３７、６６８５〜６６８８；及びＳｅｌｎｉｃｋ等、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９７、４０、３８６５〜３８６８などが挙げられる。式ＩＩの３−アミノ基が例えばカルボニルベンジルオキシ又はｔ−ブトキシカルボニル保護基によって保護されているときには、アミド基（Ｒ１＝Ｈ）は、ジメチルホルムアミドのような極性非プロトン溶媒中の水素化ナトリウム又は炭酸セシウムを含めて様々な塩基及び溶媒を用いて、アルキル化剤と選択的に反応することができる。続く脱保護によって、必要な３−アミノ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン中間体が生成される（スキーム１）。
【００９３】
【化１４】
【００９４】
アミン中間体の鏡像異性分割は、Ｒｉｔｔｌｅ等、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、１９８７、２８、５２１〜５２２；Ｒｅｉｄｅｒ、Ｃｈｅｍ． ＆ Ｉｎｄｕｓ． １９８８、１２、３９４〜３９８；Ｒｅｉｄｅｒ等、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９８７、５２、９５５〜９５７；Ｓｈｅｒｒｉｌｌ等、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９５、６０、７３０〜７３４；Ｓｈｉ等、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９９、５５、９０９〜９１８によって記載された方法を含めて、いくつかの方法によって実施することができる。
【００９５】
スキーム２に示されたように、アミノベンゾジアゼピンＩＩは４−ニトロフェニルカルバメート３に転化され、続いて中間体ＩＩＩと反応してウレア４を形成する。当業者に知られている他の活性中間体を使用して４のような化合物を調製することができる。
【００９６】
【化１５】
【００９７】
中間体ＩＩＩで表される化合物の合成は、適切な出発材料を用いて、Ｈｅｎｎｉｎｇ等、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、１９８７、３０、８１４〜８１９；Ｃａｒｐｉｎｏ等、国際公開第９６／３５７１３号；Ｂｒｏｗｎ等、Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９５７、６８２〜６８６；Ｂａｒｌｉｎ等、Ａｕｓｔ． Ｊ． Ｃｈｅｍ． １９８２、３５（１１）、２２９９〜２３０６；及びこれらの中に引用された参考文献に示された手順と類似の手順によって実施することができる。
【００９８】
さらに、中間体ＩＩＩで表される化合物の合成は、以下のスキームによって実施することができる。
【００９９】
例えば、スキーム３における２，３−ジアミノピリジン５などのジアミノ複素環は、６などのケトンを用いて還元アルキル化してモノアルキル化生成物７を生成することができる。カルボニルジイミダゾールを用いて閉環してイミダゾロン８が得られる。最後に脱保護をし、標準条件下でベンゾジアゼピン３と反応させて最終生成物１０が得られる。
【０１００】
【化１６】
【０１０１】
或いは、スキーム４に示されたように、１１のように適切に保護された４−アミノピペリジンは、適切なハロゲン化ヘテロアリール又は等価物、例えば４−ブロモピリジンによるパラジウム触媒を用いたアリール化を含めたいくつかの方法によってアリール化され、次いで１２が生成される。標準条件下でニトロ化して１３を生成し、接触水素化を含めた多数の方法によってこれをアミン１４に還元することができる。カルボニルジイミダゾールを用いた１４のアシル化と閉環によって１５が生成する。保護基を除去して１６のような化合物が得られる。
【０１０２】
【化１７】
【０１０３】
スキーム５においては、適切に保護された４−アミノピペリジン１７は、例えばメチル２−ブロモピラジン−３−カルボキシラートを用いてＳＮＡｒ反応によってアリール化することができる。得られた生成物１８は、アシルヒドラジド１９を経由してアシルアジドに転化することができる。アシルアジドの熱転位（クルチウス転位）と同時に閉環が起こり２０を生成することができる。最後に標準条件で脱保護して所望の複素環２１を得る。
【０１０４】
【化１８】
【０１０５】
さらに別の複素環を類似の方法で合成することができる。例えば、スキーム６の２２（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９８、３１、２１３６〜４５）などの複素環カルボキシアルデヒドは、２３などのアミンを用いて還元アミノ化してモノアルキル化生成物２４を得ることができる。酸を用いて脱保護し、カルボニルジイミダゾールを用いて閉環して、ピリドジヒドロピリミジノン２６が得られる。最後に標準塩基条件下で脱保護して生成物２７が得られる。
【０１０６】
【化１９】
【０１０７】
類似の合成戦略を使用し市販アルデヒド２８から出発して、関係する式２９のピリドジヒドロピリミジノンを構築することができる。
【０１０８】
【化２０】
【０１０９】
或いは、３１などの適切に保護されたアミンを市販クロロピリジン３０に付加し、続いてニトリル還元してジアミン３３が得られる。このジアミノ複素環は、６などのケトンを用いて還元アルキル化して、モノアルキル化生成物３４を得ることができる。カルボニルジイミダゾールを用いて閉環してピリドジヒドロピリミジノン３５が得られる。最後にトリフルオロ酢酸を用いて脱保護して生成物３６が得られる。
【０１１０】
【化２１】
【０１１１】
類似の合成戦略を使用し公知のニトリル３７から出発して、関係する式３８のピリドジヒドロピリミジノンを構築することができる。
【０１１２】
【化２２】
【０１１３】
最終生成物は、例えば、置換基の操作によってさらに改変できることがある。これらの操作としては、当業者に一般に知られている還元、酸化、アルキル化、アシル化、加水分解反応などが挙げられるが、これらだけに限定されない。
【０１１４】
上述の反応スキームを実施する順序は、反応を促進し、又は望ましくない反応生成物を回避するために変わることがある。以下の実施例によって、本発明をさらに理解することができるはずである。これらの実施例は説明のためにのみあり、本発明を限定するものと決して解釈すべきではない。
【０１１５】
中間体１
【０１１６】
【化２３】
【０１１７】
２−オキソ−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン二塩酸塩
【０１１８】
段階Ａ． ２−アミノ−３−［（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリジン
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１４．５ｇ、６８．７ｍｍｏｌ）を２，３−ジアミノピリジン（５．００ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）とＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリドン（９．５８ｇ、４８．１ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（７５ｍＬ）溶液に室温で添加した。５時間後に追加のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．８ｇ）を添加し、さらに２．５時間後に添加した。反応物を終夜撹拌し、５％水酸化ナトリウム水溶液でクエンチした。これを塩化メチレンで抽出し、５％水酸化ナトリウム水溶液、水及び塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムを用いて脱水した後に、溶液をろ過し、蒸発させて粗製生成物を得た。これをクロマトグラフィー（シリカゲル、３％から５％メタノールの塩化メチレン溶液勾配溶出）によって精製して、標記化合物（４．４４ｇ）を得た。ＭＳ ２９３（Ｍ＋１） １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．３２（ｄｄ、Ｊ＝１、５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄｄ、Ｊ＝１、８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９（ｄｄ、Ｊ＝５、８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、２Ｈ）、３．４６（ｍ、１Ｈ）、２．９８（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、２．０１（ｄｄ、Ｊ＝２、１２Ｈｚ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．３７（ｑｄ、Ｊ＝４、１２Ｈｚ、２Ｈ）。
【０１１９】
段階Ｂ． ２−オキソ−１−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
カルボニルジイミダゾール（０．７０ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）を２−アミノ−３−［（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）アミノ］ピリジン（１．１５ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５０ｍＬ）溶液に室温で添加した。数時間後に追加のカルボニルジイミダゾール（０．８１ｇ）を添加し、反応物を終夜撹拌した。アセトニトリルを減圧下で蒸発させ、残渣を水とクロロホルムに分配させ、有機相を飽和塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて脱水した。粗製生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、１．２％から２．５％メタノールの塩化メチレン溶液勾配溶出）によって精製して、標記化合物（１．０９ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ９．３９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄｄ、Ｊ＝１、５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄ、Ｊ＝１、８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄｄ、Ｊ＝５、８Ｈｚ，１Ｈ）、４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．３２（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、２．８６（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、２．２０（ｍ、２Ｈ）、１．８６（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）．
【０１２０】
段階Ｃ． ２−オキソ−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン二塩酸塩
２−オキソ−１−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（１．０３ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍＬ）に溶解し、２Ｎ塩酸のエーテル（８ｍＬ）溶液を室温で添加した。２時間後に揮発性物質を減圧除去して標記化合物（０．９２ｇ）を得た。ＭＳ ２１９（Ｍ＋１）． １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８．０１（ｄｄ、Ｊ＝１、６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄｄ、Ｊ＝６、８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０（ｍ、１Ｈ）、３．５９（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、３．２１（ｔ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、２．７０（ｄｑ、Ｊ＝４、１３Ｈｚ、２Ｈ）、２．１２（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、２Ｈ）．
【０１２１】
中間体２
【０１２２】
【化２４】
【０１２３】
２−オキソ−３−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン二臭化水素酸塩
【０１２４】
段階Ａ． エチル４−（ピリジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
エチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシラート（２．２０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）、４−ブロモピリジン（３．４７ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（４．５４ｇ、４７．２ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．３９８ｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）と酢酸パラジウム（０．１４３ｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）溶液を６０℃で終夜加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチルと水に分配させた。水層を塩化メチレンで３回洗浄し、混合有機層を硫酸ナトリウムを用いて脱水した。粗製生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、０％から１０％｛５％水酸化アンモニウムのメタノール溶液｝の塩化メチレン溶液勾配溶出）によって精製して、標記化合物（１．３ｇ、４１％収率）を得た。
【０１２５】
段階Ｂ． エチル４−［（３−ニトロピリン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
エチル４−（ピリジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（１．３０ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）の９０％硫酸（１７ｍＬ）溶液を０℃に冷却した。これに、７０％硝酸（１．２ｍＬ）の９０％硫酸（８ｍＬ）溶液を添加した。反応物を０℃で１．５時間撹拌し、次いで氷水（１５０ｍＬ）に注いだ。固体炭酸ナトリウムを添加して溶液を塩基性にした。この混合物を塩化メチレンで４回抽出し、脱水し、ろ過し、濃縮した。粗製生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、０％から１０％｛５％水酸化アンモニウムのメタノール溶液｝の塩化メチレン溶液勾配溶出）によって精製して、標記化合物（１．０９ｇ、７１％収率）を得た。
【０１２６】
段階Ｃ． エチル４−［（３−アミノピリン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
エチル４−［（３−ニトロピリン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート（１．０９ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）のエタノール溶液を炭素担持３０％パラジウム（３００ｍｇ）を用いて４時間水素化（１ａｔｍ水素）した。反応物をセライトによってろ過し、減圧濃縮して標記化合物（０．９８ｇ、１００％）を得た。
【０１２７】
段階Ｄ． エチル４−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
エチル４−［（３−アミノピリン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート（０．９８ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）とカルボニルジイミダゾール（１．８０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液を出発材料が消費されるまで還流した。溶媒を減圧除去し、粗製生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、０％から１０％｛５％水酸化アンモニウムのメタノール溶液｝の塩化メチレン溶液勾配溶出）によって精製した。生成物を含む画分を塩化メチレンに溶解し、飽和炭酸ナトリウムで洗浄して、共溶出したイミダゾールを除去した。有機相を硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、濃縮して標題化合物を得た（０．３６０ｇ、３３％収率）。
【０１２８】
段階Ｅ． ２−オキソ−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル［４，５−ｃ］ピリジン二臭化水素酸塩
エチル４−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（０．１２０ｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）の３０％臭化水素／酢酸（１ｍＬ）溶液を７０℃で終夜加熱した。反応物を冷却し、減圧濃縮した。得られた固体を、塩化メチレンを用いてすり潰し、脱水して、標記化合物（０．１２３ｇ、７８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４８（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、２Ｈ）、３．３０（ｍ、溶媒ピークによって一部不明瞭）、２．８１（ｄｑ、Ｊ＝４、１２Ｈｚ、２Ｈ）、２．１６（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）。
【０１２９】
中間体３
【０１３０】
【化２５】
【０１３１】
２−オキソ−３−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
【０１３２】
段階Ａ． ４−アミノ−３−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリジン
３，４−ジアミノピリジン（１．１ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、１−ベンジル−４−ピペリドン（３．２ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４．０ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）と酢酸（１０．７ｍＬ）の混合物のジクロロエタン（１０ｍＬ）溶液を室温で約６日間撹拌した。反応物をほぼ濃縮乾固し、クロロホルム（５×５０ｍＬ）と１Ｎ水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）に分配した。有機相を、硫酸マグネシウムを用いて脱水し、濃縮して標記化合物（２．８ｇ）を得た。ＭＳ ２８３（Ｍ＋１）．
【０１３３】
段階Ｂ． ２−オキソ−３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
４−アミノ−３−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリジン（２．８ｇ、９．９ｍｍｏｌ）とカルボニルジイミダゾール（３．０ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を終夜還流した。反応物を冷却し、濃縮し、クロロホルム（５００ｍＬ）と飽和炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）に分配した。有機相を、硫酸マグネシウムを用いて脱水し、濃縮して標記化合物（２．８ｇ）を得た。ＭＳ ２０９（Ｍ＋１）．
【０１３４】
段階Ｃ． ２−オキソ−３−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
２−オキソ−３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（０．５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のメタノール（２５０ｍＬ）溶液を２０％Ｐｄ（ＯＨ）２と一緒に水素雰囲気下、室温で４８時間振とうした。反応物をろ過し、濃縮して、白色固体の標記化合物（０．３ｇ）を得た。ＭＳ ２１９（Ｍ＋１）．
【０１３５】
中間体４
【０１３６】
【化２６】
【０１３７】
２−オキソ−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン
【０１３８】
段階Ａ． メチル３−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］ピラジン−２−カルボキシラート
メチル２−ブロモピラジン−３−カルボキシラート（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、１９６９、１２、２８５）（２．２ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）と４−アミノ−１−ベンジルピペリジン（２．０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の混合物を２−プロパノール中で終夜還流した。薄層クロマトグラフィー（１０％メタノールの酢酸エチル溶液）によって、反応が終了したことが確認された。溶媒を蒸発させ、粗製生成物をクロロホルム（１００ｍＬ）に溶解し、炭酸ナトリウム飽和溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて脱水した。ゴム状の標記化合物が得られた（３．８ｇ）。ＭＳ ３２７（Ｍ＋１）．
【０１３９】
段階Ｂ． ３−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］ピラジン−２−カルボヒドラジド
メチル３−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］ピラジン−２−カルボキシラート（３．０ｇ、９．２ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（６ｍＬ）の混合物のエタノール（１００ｍＬ）溶液を撹拌しながら２時間還流した。反応物を冷却し、濃縮して標記化合物（３．０ｇ）を得た。ＭＳ ３２７（Ｍ＋１）．
【０１４０】
段階Ｃ． ２−オキソ−１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン
３−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］ピラジン−２−カルボヒドラジド（３．０ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。これに亜硝酸ナトリウム（０．８ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）溶液を添加した。０．５時間後に炭酸水素ナトリウムを添加し、その塩基性溶液をクロロホルム（５×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウムを用いて脱水した。粗製アシルアジドをメトキシエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、１８０℃で３時間加熱した。反応の進行を薄層クロマトグラフィー（１０％メタノールのクロロホルム溶液）によってモニターした。反応物を冷却し、濃縮し、粗製生成物を分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、７５：２５ テトラヒドロフラン：へキサン）によって精製して標記化合物（１．７ｇ）を得た。ＭＳ ３１０（Ｍ＋１）．
【０１４１】
段階Ｄ． ２−オキソ−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン
２−オキソ−１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン（１．７ｇ、５．５ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、炭素担持２０％パラジウム（０．５ｇ）を用いて水素５５ｐｓｉ（３８０ｋＰａ）で終夜水素化した。触媒をろ過し、溶媒を蒸発させて標記化合物（１．５ｇ）を得た。
【０１４２】
中間体５
【０１４３】
【化２７】
【０１４４】
７−ピペリジン−４−イル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン塩酸塩
【０１４５】
段階Ａ． ４−アミノ−５−［（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリミジン
４，５−ジアミノピリミジン（１．０ｇ、９．１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリドン（３．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の混合物のジクロロエタン（６０ｍＬ）溶液を室温で３日間撹拌した。反応物をクロロホルム（２００ｍＬ）と３Ｎ水酸化ナトリウム（３０ｍＬ）に分配させた。硫酸マグネシウムを用いて脱水した後に有機相を濃縮して黄褐色ゴム状の標記化合物を得た。ＭＳ ２９４（Ｍ＋１）
【０１４６】
段階Ｂ． ７−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
段階Ａから得られた粗製生成物の４−アミノ−５−［（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリミジンをカルボニルジイミダゾール（３．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）溶液と一緒に２日間還流し、冷却し、濃縮した。粗製生成物を酢酸エチル（２５−５０ｍＬ）に溶解し、４回回収して（ｉｎ ｆｏｕｒ ｃｒｏｐｓ）白色結晶性固体の標記化合物（１．３ｇ）を得た。ＭＳ ３２０（Ｍ＋１）
【０１４７】
段階Ｃ． ７−ピペリジン−４−イル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン塩酸塩
７−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（１．２ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の４Ｎ塩化水素のジオキサン（５０ｍＬ）溶液の混合物を室温で３時間激しく撹拌した。反応物を減圧濃縮して白色固体の標題化合物を得た。ＭＳ ２２０（Ｍ＋１）
【０１４８】
中間体６
【０１４９】
【化２８】
【０１５０】
３−ピペリジン−４−イル−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０１５１】
段階Ａ． エチル４−［（｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．７０ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．２９、４．８２ｍｍｏｌ）を、Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−３−ピリジンカルボキシアルデヒド（０．３６ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）とエチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシラート（０．３３ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（５ｍＬ）溶液に室温で添加した。反応物を終夜撹拌し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液でクエンチした。これを分離し、酢酸エチルで抽出し、混合有機物を硫酸ナトリウムを用いて脱水した。溶液をろ過し、蒸発させて粗製生成物を得た。これをクロマトグラフィー（シリカゲル、０％から１２％メタノールの塩化メチレン溶液勾配溶出）によって精製して標記化合物（０．２４ｇ）を得た。ＭＳ ３７９．２．
【０１５２】
段階Ｂ． エチル４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
トリフルオロ酢酸（０．５０ｍＬ）を、段階Ａから得られた材料（０．２４ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に添加した。終夜撹拌後にトリフルオロ酢酸０．５ｍＬをさらに添加した。さらに２時間後に反応物を濃縮した。この材料をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、カルボニルジイミダゾール（０．３１ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。２時間後にアセトニトリルを減圧蒸発させ、残渣を１Ｎ ＮａＯＨとジクロロメタンに分配し、有機相を硫酸マグネシウムを用いて脱水した。粗製生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％から１５％メタノールの塩化メチレン溶液勾配溶出）によって精製して、標記化合物（０．０８９ｇ）を得た。ＭＳ ３０５．３．
【０１５３】
段階Ｃ． ３−ピペリジン−４−イル−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
エチル４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（０．０８９ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を１Ｎ ＮａＯＨ（５ｍＬ）で希釈し、加熱還流した。４時間後に反応物を減圧濃縮し、残渣をＭｅＯＨ：ＤＣＭで希釈し、ろ過し、濃縮した。粗製材料を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、５％から９５％ ０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリルの０．１％トリフルオロ酢酸水溶液勾配溶出）によって精製して標記化合物のＴＦＡ塩（０．１２ｇ）を得た。ＭＳ ２３３．３（Ｍ＋１）．
【０１５４】
中間体７
【０１５５】
【化２９】
【０１５６】
３−ピペリジン−４−イル−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０１５７】
段階Ａ． エチル４−［（｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．５７ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．４１、６．７５ｍｍｏｌ）を、Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−４−ピリジンカルボキシアルデヒド（０．５０ｇ、２２５ｍｍｏｌ）とエチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシラート（０．４７ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（５ｍＬ）溶液に室温で添加した。反応物を終夜撹拌し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液でクエンチした。これを分離し、酢酸エチルで抽出し、混合有機物を硫酸ナトリウムを用いて脱水した。溶液をろ過し、蒸発して粗製生成物を得た。これをクロマトグラフィー（シリカゲル、１％から１２％メタノールの塩化メチレン溶液勾配溶出）によって精製して標記化合物（０．４７ｇ）を得た。ＭＳ ３７９．３．
【０１５８】
段階Ｂ． エチル４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
トリフルオロ酢酸（１．４３ｇ）を、段階Ａから得られた材料（０．４７ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に添加した。終夜撹拌した後に反応物を濃縮した。この材料をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、カルボニルジイミダゾール（０．６２ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。２日後にアセトニトリルを減圧蒸発させ、残渣を１Ｎ ＮａＯＨとジクロロメタンに分配し、硫酸マグネシウムを用いて有機相を脱水した。粗製生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、１％から２０％メタノールの塩化メチレン溶液勾配溶出）によって精製して標記化合物（０．１５ｇ）を得た。ＭＳ ３０５．２．
【０１５９】
段階Ｃ． ３−ピペリジン−４−イル−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
エチル４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（０．１５ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を１Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、加熱還流した。５時間後に反応物を減圧濃縮し、残渣をＭｅＯＨ：ＤＣＭで希釈し、ろ過し、濃縮した。粗製材料を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、５％から９５％ ０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリルの０．１％トリフルオロ酢酸水溶液勾配溶出）によって精製して標記化合物のＴＦＡ塩（０．１７ｇ）を得た。ＭＳ ２３３．３（Ｍ＋１）．
【０１６０】
中間体８
【０１６１】
【化３０】
【０１６２】
３−ピペリジン−４−イル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０１６３】
段階Ａ． ２−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］ニコチノニトリル
２，４−ジメトキシベンジルアミン（２．９０ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．７５ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を２−クロロニコチノニトリル（２．０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２９ｍＬ）溶液に連続して添加した。反応物を８０℃で４時間加熱し、水を用いてクエンチし、ジエチルエーテル（３×）で抽出した。混合有機抽出物を水、飽和塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて脱水し、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、（０．１トリエチルアミンを含む）０〜５％酢酸エチルのジクロロメタン溶液勾配溶出）によって精製して標記化合物（２．８０ｇ）を得た。ＭＳ ２７０．３（Ｍ＋１）．
【０１６４】
段階Ｂ． ３−（アミノメチル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）ピリジン−２−アミン
水素化アルミニウムリチウム（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液、１１．４ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）を２−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］ニコチノニトリル（２．８０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３５ｍＬ）溶液に０℃で徐々に添加した。反応物を室温に加温し、４時間撹拌した。反応物を硫酸ナトリウム飽和水溶液によって注意深くクエンチし、多量のジクロロメタンでろ過し、濃縮して標記化合物（２．９２ｇ）を得た。ＭＳ ２７４．３（Ｍ＋１）．
【０１６５】
段階Ｃ． ｔｅｒｔ−ブチル４−［（｛２−［（２，４−ジメトキシベンジルアミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．７８ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．２２ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を、段階Ｂから得られた材料の一部（１．００ｇ、＜３．６６ｍｍｏｌ）とＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリドン（０．７３ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２０ｍＬ）溶液に室温で添加した。３時間後に反応物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、溶液をろ過し、蒸発させて生成物（１．８３ｇ）を得た。ＭＳ ４５７．３（Ｍ＋１）．
【０１６６】
段階Ｄ． ｔｅｒｔ−ブチル４−［１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−オキソ−１，４−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート
カルボニルジイミダゾール（０．６５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を、段階Ｃから得られた材料のジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に添加し、リテイン（ｒｅｔａｉｎ）を１５０℃に加熱した。１日後にさらにカルボニルジイミダゾール（０．６５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をさらに３時間加熱した。反応物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムを用いて脱水した。粗製生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％から８０％酢酸エチルの塩化メチレン溶液勾配溶出）によって精製して標記化合物（０．３５ｇ）を得た。ＭＳ ４８３．３（Ｍ＋１）．
【０１６７】
段階Ｅ． ３−ピペリジン−４−イル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
ｔｅｒｔ−ブチル４−［１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−オキソ−１，４−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート（０．２１ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）に溶解し、終夜撹拌した。次いで反応物を５０℃に３時間加熱し、濃縮して標記化合物のビスＴＦＡ塩（０．１１ｇ）を得た。ＭＳ ２３３．３（Ｍ＋１）．
【０１６８】
中間体９
【０１６９】
【化３１】
【０１７０】
３−ピペリジン−４−イル−３，４−ジヒドロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０１７１】
段階Ａ． ３−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］ピリジン−２−カルボニトリル
２，４−ジメトキシベンジルアミン（３．２９ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．９９ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を２−シアノ−３−フルオロピリジン（２．０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）（Ｓａｋａｍｏｔｏ等、Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ．、１９８５、３３、５６５〜７１）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２９ｍＬ）溶液に連続添加した。反応物を８０℃で４時間加熱し、水を用いてクエンチし、ジエチルエーテル（３×）で抽出した。混合有機抽出物を水、飽和塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて脱水し、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、（０．１トリエチルアミンを含む）０〜１２％酢酸エチルのジクロロメタン溶液勾配溶出）によって精製して標記化合物（３．２５ｇ）を得た。ＭＳ ２７０．３（Ｍ＋１）．
【０１７２】
段階Ｂ． ２−（アミノメチル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）ピリジン−３−アミン
水素化アルミニウムリチウム（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液、１３．３ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）を３−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］ピリジン−２−カルボニトリル（３．２５ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に０℃で徐々に添加した。反応物を室温に加温し、４時間撹拌した。反応物を硫酸ナトリウム飽和水溶液によって注意深くクエンチし、多量のジクロロメタンでろ過し、濃縮して標記化合物（２．６８ｇ）を得た。ＭＳ ２７４．３（Ｍ＋１）．
【０１７３】
段階Ｃ． ｔｅｒｔ−ブチル４−［（｛３−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］ピリジン−２−イル｝メチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．１６ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．２２ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を、段階Ｂから得られた材料の一部（１．７２ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）とＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリドン（０．８８ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２０ｍＬ）溶液に室温で添加した。３時間後に反応物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、溶液をろ過し、蒸発させて生成物（１．７２ｇ）を得た。ＭＳ ４５７．３（Ｍ＋１）．
【０１７４】
段階Ｄ． ｔｅｒｔ−ブチル４−［１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−オキソ−１，４−ジヒドロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート
カルボニルジイミダゾール（１．２２ｇ、７．５３ｍｍｏｌ）を、段階Ｃから得られた材料のジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に添加し、リテインを１５０℃に終夜加熱した。反応物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムを用いて脱水した。粗製生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、３０％から１００％酢酸エチルの塩化メチレン溶液勾配溶出）によって精製して標記化合物（０．１０ｇ）を得た。ＭＳ ４８３．３（Ｍ＋１）．
【０１７５】
段階Ｅ． ３−ピペリジン−４−イル−３，４−ジヒドロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
ｔｅｒｔ−ブチル４−［１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−オキソ−１，４−ジヒドロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート（０．１０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）に溶解し、終夜撹拌した。反応物を濃縮して標記化合物のビスＴＦＡ塩（０．０４８ｇ）を得た。ＭＳ ２３３．２（Ｍ＋１）．
【０１７６】
中間体１０
【０１７７】
【化３２】
【０１７８】
３−（４−ピペリジニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］ジアザピン−２−オン塩酸塩
【０１７９】
段階Ａ． ３−（２−ヒドロキシエチル）−２−ニトロピリジン
硫化ジメチル−ボラン錯体（１５．９ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を２−ニトロ−３−ビニルピリジン（２．４ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）（Ｙａｍａｋａ等、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、１９９２、３４、２３７９〜２３８４）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液にアルゴン下で添加した。反応物を２０℃で２時間撹拌し、減圧濃縮した。濃縮物をテトラヒドロフランに再溶解し、２０％水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）及び３０％過酸化水素溶液（２０ｍＬ）と一緒に終夜撹拌した。塩化メチレンを添加し、混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムを用いて脱水した。粗製生成物を精製（シリカゲル、０〜５０％酢酸エチルのへキサン溶液勾配溶出）して標記化合物（０．３００ｇ）を得た。ＭＳ １６９（Ｍ＋１）．
【０１８０】
段階Ｂ． ３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−２−ニトロピリジン
塩化メタンスルホニル（０．１６ｍＬ、２．１４ｍｍｏｌ）を３−（２−ヒドロキシエチル）−２−ニトロピリジン（０．３００ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．３７ｍＬ、２．６７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液にアルゴン下０℃で添加した。１時間後に反応物を飽和炭酸水素ナトリウム及び塩化メチレンで処理し、有機相を硫酸ナトリウムを用いて脱水し、濃縮して標記化合物を得た。ＭＳ ２４７（Ｍ＋１）
【０１８１】
段階Ｃ． ３−（２−アジドエチル）−２−ニトロピリジン
アジ化ナトリウム（１．１６ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−２−ニトロピリジン（０．４４ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（５ｍＬ）溶液に添加し、次いで５０℃で終夜撹拌した。反応物を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム及び塩化メチレンで処理した。有機相を硫酸ナトリウムを用いて脱水した。この材料をクロマトグラフ（シリカゲル、０〜５０％酢酸エチルのへキサン溶液、勾配溶出）にかけて黄色オイルの標記化合物（０．１９０ｇ）を得た。ＭＳ １９４（Ｍ＋１）．
【０１８２】
段階Ｄ． ３−（２−アミノエチル）−２−アミノピリジン
３−（２−アジドエチル）−２−ニトロピリジン（０．１９０ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液を炭素担持１０％パラジウム（５０ｍｇ）と一緒に１ａｔｍ水素下、２０℃で９６時間撹拌した。混合物をセライトによってろ過し、ろ液を濃縮して標記化合物（０．１２２ｇ）を得た。
【０１８３】
段階Ｅ． ３−［２−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニルアミノ）エチル］−２−アミノピリジン
酢酸２滴を含む３−（２−アミノエチル）−２−アミノピリジン（０．１２２ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）と１−ｔ−ブトキシカルボニル４−ピペリドン（０．１７７ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（３ｍＬ）溶液を、出発材料がもはや消費されなくなるまでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２８ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）によって２０〜７５℃で処理した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム及び塩化メチレンで処理し、硫酸ナトリウムを用いて脱水した。粗製生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１０％｛０．１％水酸化アンモニウムのメタノール溶液｝の塩化メチレン溶液、勾配溶出）によって精製して、黄色オイルの標記化合物（０．１１９ｇ）を得た。ＭＳ ３２１（Ｍ＋１）．
【０１８４】
段階Ｆ． ３−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジニル）］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］ジアザピン−２−オン
３−［２−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニルアミノ）エチル］−２−アミノピリジン（０．１１９ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）とカルボニルジイミダゾール（０．１５２ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７ｍＬ）溶液を、反応が完結するまでアルゴン下、２０℃で撹拌した。水酸化ナトリウム（１ｍＬ、１Ｍ水溶液）を添加し、３０分間撹拌し続けた。反応物を塩化メチレンで抽出し、脱水し、濃縮して標記化合物（１４４ｍｇ）を得た。ＭＳ ３４７（Ｍ＋１）．
【０１８５】
段階Ｇ． ３−（４−ピペリジニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］ジアザピン−２−オン塩酸塩
３−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジニル）］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］ジアザピン−２−オン（０．１２９ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液を塩化水素ガスで１０分間飽和させた。減圧濃度して標記化合物の二塩酸塩（０．１１８ｇ）を得た。ＭＳ ２４７（Ｍ＋１）
【実施例１】
【０１８６】
【化３３】
【０１８７】
Ｎ−［（３Ｒ）−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
（３Ｒ）３−アミノ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン（Ｙ．−Ｊ． Ｓｈｉ等、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９９、５５、９０９〜９１８）（０．１５０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）とクロロギ酸４−ニトロフェニル（０．０９１ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）溶液をアルゴン下で０℃に冷却した。トリエチルアミン（０．０６３ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１時間撹拌した。２−オキソ−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン二塩酸塩（０．１３０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．１９０ｍＬ）のジメチルスルホキシド（２．５ｍＬ）溶液を添加した。反応物を室温にし、終夜撹拌した。粗製生成物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、５％から９５％ ０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリルの０．１％トリフルオロ酢酸水溶液勾配溶出）によって精製した。純粋画分を塩化メチレン及び飽和炭酸水素ナトリウムで抽出した。有機層を脱水し、ろ過し、濃縮した。生成物をメタノールにとり塩化水素で処理した。溶媒を蒸発させ、得られた固体を減圧乾燥させて標記化合物（１８４ｍｇ、６６％収率）を得た。ＭＳ ５７８．２１１８（Ｍ＋１） １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８．０２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０（ｍ、３Ｈ）、７．５０（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄｄ、Ｊ＝６、８Ｈｚ、１Ｈ）、５．５５（ｓ、１Ｈ）、５．２６（ｍ、１Ｈ）、４．６１（ｍ、２Ｈ）、４．３５（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、２Ｈ）、３．０８（ｑ、Ｊ＝１３Ｈｚ、２Ｈ）、２．４０（ｍ、２Ｈ）、１．９１（ｍ、２Ｈ）．
【実施例２】
【０１８８】
【化３４】
【０１８９】
Ｎ−［（３Ｒ）−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
（３Ｒ）３−アミノ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン（０．０３０ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）とクロロギ酸４−ニトロフェニル（０．０１８ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）溶液をアルゴン下で０℃に冷却した。トリエチルアミン（０．０１３ｍＬ、０．０９０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１時間撹拌した。２−オキソ−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル［４，５−ｃ］ピリジン二臭化水素酸塩（０．０３４ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０６５ｍＬ）のジメチルスルホキシド（０．５ｍＬ）溶液を添加した。反応物を室温にし、完結するまで撹拌した。粗製生成物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、５％から９５％ ０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリルの０．１％トリフルオロ酢酸水溶液勾配溶出）によって精製して標記化合物（０．０２８ｇ、４５％収率）を得た。ＭＳ ５７８．２１０８（Ｍ＋１）
【実施例３】
【０１９０】
【化３５】
【０１９１】
Ｎ−［（３Ｒ）−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
標記化合物を、（３Ｒ）３−アミノ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン及び２−オキソ−３−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンから上記実施例１及び２に記載の手順によって調製した。ＭＳ ５７８．２１４（Ｍ＋１）
【実施例４】
【０１９２】
【化３６】
【０１９３】
Ｎ−［（３Ｒ）−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
標記化合物を、（３Ｒ）３−アミノ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン及び２−オキソ−３−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（Ｐ．Ａ． Ｃａｒｐｉｎｏ他、国際公開第９６／３５７１３号）から上記実施例１及び２に記載の手順によって調製した。ＭＳ ５７８．２１１８（Ｍ＋１）
【実施例５】
【０１９４】
【化３７】
【０１９５】
Ｎ−［（３Ｒ）−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
標記化合物を、（３Ｒ）３−アミノ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン及び２−オキソ−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジンから上記実施例１及び２に記載の手順によって調製した。ＭＳ ５６１．１９９９（Ｍ＋１−Ｈ２Ｏ）
【実施例６】
【０１９６】
【化３８】
【０１９７】
Ｎ−［（３Ｒ）−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］４−（８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
標記化合物を、（３Ｒ）３−アミノ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン及び７−ピペリジン−４−イル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン塩酸塩から上記実施例１及び２に記載の手順によって調製した。ＭＳ ５６１．１９９９ （Ｍ＋Ｋ） ６１７．１６６６３
【実施例７】
【０１９８】
【化３９】
【０１９９】
４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−［（３Ｒ）−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド
（３Ｒ）３−アミノ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン（０．０３０ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）とクロロギ酸４−ニトロフェニル（０．０１８ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液をアルゴン下で０℃に冷却した。トリエチルアミン（０．０１３ｍＬ、０．０９０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１時間撹拌した。固体３−ピペリジン−４−イル−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンビスＴＦＡ塩（０．９０ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（０．０６５ｍｌ）を添加した。反応物を室温にし、１時間撹拌した。反応物を１Ｎ ＮａＯＨを用いてクエンチし、濃縮した。粗製生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、０％から１５％メタノールの塩化メチレン溶液勾配溶出）によって精製して、標記化合物（０．０１３ｇ、２４％収率）を得た。ＭＳ ５９２．２２８６（Ｍ＋１）．
【実施例８】
【０２００】
【化４０】
【０２０１】
４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−［（３Ｒ）−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド
（３Ｒ）３−アミノ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン（０．０３０ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）とクロロギ酸４−ニトロフェニル（０．０１８ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液をアルゴン下で０℃に冷却した。トリエチルアミン（０．０１３ｍＬ、０．０９０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１時間撹拌した。固体３−ピペリジン−４−イル−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンビスＴＦＡ塩（０．９０ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（０．０６５ｍｌ）を添加した。反応物を室温にし、１時間撹拌した。反応物を１Ｎ ＮａＯＨを用いてクエンチし、濃縮した。粗製生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、０％から１０％メタノールの塩化メチレン溶液勾配溶出）によって精製して、標記化合物（０．０１４ｇ、２７％収率）を得た。ＭＳ ５９２．２２７６（Ｍ＋１）．
【実施例９】
【０２０２】
【化４１】
【０２０３】
４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−［（３Ｒ）−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド
（３Ｒ）３−アミノ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン（０．０３７ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）とクロロギ酸４−ニトロフェニル（０．０２３８ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液をアルゴン下で０℃に冷却した。トリエチルアミン（０．０１１ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１時間撹拌した。３−ピペリジン−４−イル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンビスＴＦＡ塩（０．１１２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）溶液、続いてトリエチルアミン（０．０５５ｇ）を添加した。反応物を室温にし、４時間撹拌した。反応物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、５％から９５％ ０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリルの０．１％トリフルオロ酢酸水溶液勾配溶出）によって精製して標記化合物のＴＦＡ塩（０．０２３ｇ、２９％収率）を得た。ＭＳ ５９２．２２６１（Ｍ＋１）．
【実施例１０】
【０２０４】
【化４２】
【０２０５】
４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−３−（２Ｈ）−イル）−Ｎ−［（３Ｒ）−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド
（３Ｒ）３−アミノ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン（０．０３７ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）とクロロギ酸４−ニトロフェニル（０．０２３８ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液をアルゴン下で０℃に冷却した。トリエチルアミン（０．０１１ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１時間撹拌した。３−ピペリジン−４−イル−３，４−ジヒドロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンビスＴＦＡ塩（０．１０３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）溶液、続いてトリエチルアミン（０．０５５ｇ）を添加した。反応物を室温にし、４時間撹拌した。反応物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、５％から９５％ ０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリルの０．１％トリフルオロ酢酸水溶液勾配溶出）によって精製して標記化合物のＴＦＡ塩（０．０１２３ｇ、２０％収率）を得た。ＭＳ ５９２．２３０８（Ｍ＋１）．
【実施例１１】
【０２０６】
【化４３】
【０２０７】
Ｎ−［３Ｒ）−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−４−（２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］ジアゼピン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
（３Ｒ）３−アミノ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン（０．０１５ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）とクロロギ酸４−ニトロフェニル（０．００９ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）溶液をアルゴン下で０℃に冷却した。トリエチルアミン（０．００６ｍＬ、０．０４５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１時間撹拌した。３−（４−ピペリジニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］ジアザピン−２−オン二塩酸塩（０．０１４ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（０．５ｍＬ）溶液を添加し、続いてトリエチルアミン（０．０２２ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にし、終夜撹拌した。反応物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、５％から９５％ ０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリルの０．１％トリフルオロ酢酸水溶液勾配溶出）によって精製して標記化合物のトリフルオロ酢酸塩（０．０１４ｇ）を得た。ＭＳ ６０６（Ｍ＋１）．
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマー。
【化１】
（式中、
Ｒ１は、
１） 非置換、又は
ａ） Ｃ１−６アルキル、
ｂ） Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ） 非置換アリール、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されたアリール、
ｄ） 非置換ヘテロアリール、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されたヘテロアリール、
ｅ） 非置換複素環、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換された複素環、
ｆ） （Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ） ハロゲン、
ｈ） ＯＲ４、
ｉ） Ｏ（ＣＨ２）ＳＯＲ４、
ｊ） ＣＯ２Ｒ４、
ｋ） （ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ） Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ） Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ） ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ） Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ） Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ） ＣＮ、
ｔ） ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、及び
ｖ） Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から独立に選択される１個以上の置換基で置換された、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル及び複素環、並びに、
２） 非置換、又は
ａ） Ｃ１−６アルキル、
ｂ） Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ） 非置換アリール、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されたアリール、
ｄ） 非置換ヘテロアリール、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されたヘテロアリール、
ｅ） 非置換複素環、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換された複素環、
ｆ） （Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ） ハロゲン、
ｈ） ＯＲ４、
ｉ） Ｏ（ＣＨ２）ＳＯＲ４、
ｊ） ＣＯ２Ｒ４、
ｋ） （ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ） Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ） Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ） ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ） Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ） Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ） ＣＮ、
ｔ） ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、及び
ｖ） Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から独立に選択される１個以上の置換基で置換された、アリール又はヘテロアリール
から選択され、
Ｒ２は、Ｈ並びに
１） Ｃ１−６アルキル、
２） Ｃ３−６シクロアルキル、
３） 非置換アリール、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されたアリール、
４） 非置換ヘテロアリール、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されたヘテロアリール、
５） 非置換複素環、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換された複素環、
６） （Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
７） ハロゲン、
８） ＯＲ４、
９） Ｏ（ＣＨ２）ＳＯＲ４、
１０） ＣＯ２Ｒ４、
１１） （ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
１２） Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
１３） Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
１４） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
１５） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
１６） ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
１７） Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
１８） Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
１９） ＣＮ、
２０） ＮＲ１０Ｒ１１、
２１） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、及び
２２） Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から独立に選択され、
Ｒ７は、
１） 非置換、又は
ａ） Ｃ１−６アルキル、
ｂ） Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ） 非置換アリール、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されたアリール、
ｄ） 非置換ヘテロアリール、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されたヘテロアリール、
ｅ） 非置換複素環、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換された複素環、
ｆ） （Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ） ハロゲン、
ｈ） ＯＲ４、
ｉ） Ｏ（ＣＨ２）ＳＯＲ４、
ｊ） ＣＯ２Ｒ４、
ｋ） （ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ） Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ） Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ） ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ） Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ） Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ） ＣＮ、
ｔ） ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、
ｖ） Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から独立に選択される１個以上の置換基で置換された、Ｈ、Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル及び複素環、並びに
２） 非置換、又は
ａ） Ｃ１−６アルキル、
ｂ） Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ） 非置換アリール、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されたアリール、
ｄ） 非置換ヘテロアリール、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されたヘテロアリール、
ｅ） 非置換複素環、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換された複素環、
ｆ） （Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ） ハロゲン、
ｈ） ＯＲ４、
ｉ） Ｏ（ＣＨ２）ＳＯＲ４、
ｊ） ＣＯ２Ｒ４、
ｋ） （ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ） Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ） Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ） ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ） Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ） Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ） ＣＮ、
ｔ） ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、及び
ｖ） Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から独立に選択される１個以上の置換基で置換された、アリール又はヘテロアリール
から選択され、
Ｒ４は、非置換、又はハロゲン、ヒドロキシ若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換された、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、（Ｆ）ｐＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びベンジルから選択され、
Ｒ５は、Ｈ、置換又は非置換、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯ２Ｒ４及び（Ｆ）ｐＣ１−６アルキルから独立に選択され、
ＷはＯ、ＮＲ４又はＣ（Ｒ４）２であり、
ＸはＣ又はＳであり、
ＹはＯ、（Ｒ４）２、ＮＣＮ、ＮＳＯ２ＣＨ３若しくはＮＣＯＮＨ２であり、又はＸがＳであるときにはＹはＯ２であり、
Ｒ３は、Ｈ、置換又は非置換、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＮ及びＣＯ２Ｒ４から独立に選択され、
Ｒ６は、Ｈ並びに
ａ） Ｃ１−６アルキル、
ｂ） Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ） 非置換アリール、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されたアリール、
ｄ） 非置換ヘテロアリール、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されたヘテロアリール、
ｅ） 非置換複素環、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換された複素環、
ｆ） （Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ） ハロゲン、
ｈ） ＯＲ４、
ｉ） Ｏ（ＣＨ２）ＳＯＲ４、
ｊ） ＣＯ２Ｒ４、
ｋ） （ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ） Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ） Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ） ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ） Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ） Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ） ＣＮ、
ｔ） ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、及び
ｖ） Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から独立に選択され、
Ｒ１０及びＲ１１は、非置換、又はハロゲン、ヒドロキシ若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換された、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、（Ｆ）ｐＣ１−６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びベンジルから独立に選択され、Ｒ１０とＲ１１は結合して、非置換、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されたアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選択される環を形成することができ、
Ｇ−Ｊは、Ｎ、Ｎ−Ｃ（Ｒ５）２、Ｃ＝Ｃ（Ｒ５）、Ｃ＝Ｎ；Ｃ（Ｒ５）、Ｃ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ５）２−Ｃ（Ｒ５）２、Ｃ＝Ｃ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）、Ｃ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ５）２−Ｎ（Ｒ５）、Ｃ＝Ｃ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ５）、Ｃ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ、Ｃ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ５）２、Ｃ＝Ｎ−Ｃ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｒ５）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）、Ｃ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ５）、Ｃ＝Ｎ−Ｎ（Ｒ５）、Ｎ−Ｃ（Ｒ５）２−Ｃ（Ｒ５）２、Ｎ−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）、Ｎ−Ｃ（Ｒ５）２−Ｎ（Ｒ５）、Ｎ−Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ、Ｎ−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ５）２及びＮ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）から選択され、
Ｑ、Ｔ、Ｕ及びＶは各々独立に炭素原子又は窒素原子であり、Ｑ、Ｔ、Ｕ及びＶの少なくとも１個かつ３個以下は窒素原子であり、Ｑ、Ｔ、Ｕ又はＶのいずれかが炭素原子であるときにはそれは非置換であり、又はＲ６から独立に選択される置換基で置換されており、
ｐは、ｑ個の炭素を有する置換基の場合、０から２ｑ＋１であり、
ｍは０、１又は２であり、
ｎは０又は１であり、
ｓは１、２又は３である。）
【請求項２】
式Ｉａの請求項１に記載の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマー。
【化２】
【請求項３】
Ｒ７が非置換フェニル、又は
ａ） Ｃ１−６アルキル、
ｂ） ＯＨ、
ｃ） ＯＲ５、
ｄ） ハロゲン、
ｅ） ＣＯ２Ｒ４、
ｆ） Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、
ｇ） Ｎ（Ｒ４）２、及び
ｊ） ＣＮ
から独立に選択される１個以上の置換基で置換されたフェニルである、請求項２に記載の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマー。
【請求項４】
Ｒ７が非置換ヘテロアリール、又は
ａ） Ｃ１−６アルキル、
ｂ） ＯＨ、
ｃ） ＯＲ５、
ｄ） ハロゲン、
ｅ） ＣＯ２Ｒ４、
ｆ） Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、
ｇ） Ｎ（Ｒ４）２、及び
ｊ） ＣＮ
から独立に選択される１個以上の置換基で置換されたヘテロアリールである、請求項２に記載の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマー。
【請求項５】
Ｒ７が、非置換、又は
ａ） Ｃ１−６アルキル、
ｂ） Ｃ１−６アルコキシ、
ｃ） フッ素、
ｄ） ＨＯ、
ｅ） ＯＲ５、
ｆ） ＣＯ２Ｒ４、
ｇ） ＣＯＮ（Ｒ４）２、
ｈ） Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、及び
ｉ） Ｎ（Ｒ４）２
から独立に選択される１個以上の置換基で置換された、Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される、請求項２に記載の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマー。
【請求項６】
Ｒ７が非置換複素環、又は
ａ） Ｃ１−６アルキル、
ｂ） Ｃ１−６アルコキシ、
ｃ） フッ素、
ｄ） ＨＯ、
ｅ） ＯＲ５、
ｆ） ＣＯ２Ｒ４、
ｇ） ＣＯＮ（Ｒ４）２、
ｈ） Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、及び
ｉ） Ｎ（Ｒ４）２
から独立に選択される１個以上の置換基で置換された複素環である、請求項２に記載の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマー。
【請求項７】
式Ｉｂの請求項１に記載の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマー。
【化３】
【請求項８】
式Ｉｃの請求項１に記載の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマー。
【化４】
【請求項９】
式Ｉｄの請求項１に記載の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマー。
【化５】
【請求項１０】
【化６】
から選択される化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマー。
【請求項１１】
不活性担体と請求項１に記載の化合物とを含む薬剤組成物。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物の有効量の投与を含む、哺乳動物におけるＣＧＲＰ受容体活性の拮抗方法。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物の治療有効量をそのようなものを必要とする哺乳動物患者に投与することを含む、前記患者における頭痛、片頭痛又は群発性頭痛を治療し、管理し、寛解させ、又はそれらのリスクを軽減する方法。
【請求項１４】
片頭痛、群発性頭痛及び頭痛の治療を必要とする人に、
請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量と、
セロトニン作動薬、鎮痛薬、抗炎症剤、血圧降下薬及び抗けいれん薬から選択される第２の薬剤の治療有効量と
を同時投与することを含む、片頭痛、群発性頭痛及び頭痛を治療又は予防する方法。
【請求項１５】
前記第２の薬剤が、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ作用物質、５ＨＴ１Ｄ作用物質及び５ＨＴ１Ｆ作用物質から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記第２の薬剤が、リザトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、アルモトリプタン、エレトリプタン、アビトリプタン、フロバトリプタン、ＬＹ３３４３７０及びＰＮＵ−１４２６３３から選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記第２の薬剤がエルゴタミン及びジヒドロエルゴタミンから選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
前記第２の薬剤がアスピリン又はアセトアミノフェンである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
前記第２の薬剤がグルココルチコイドである、請求項１４に記載の方法。
【請求項２０】
前記第２の薬剤が非ステロイド性抗炎症剤である、請求項１４に記載の方法。
【請求項２１】
前記第２の薬剤が、イブプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、スリンダク、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、ロルノキシカム、ケトロラック、エトドラク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、ジクロフェナク、オキサプロジン、アパゾン、ニメスリド、ナブメトン、テニダップ、エタネルセプト、トルメチン、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ジフルニサル、サルサレート、オルサラジン及びスルファサラジンから選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記第２の薬剤が、トピラメート、ゾニサミド、ジバルプロックスナトリウム、プレガバリン、ガバペンチン、レベチラセタム、ラモトリジン及びチアガビンから選択される抗けいれん薬である、請求項１４に記載の方法。
【請求項２３】
前記第２の薬剤が、アンジオテンシンＩＩ拮抗物質、アンジオテンシンＩ拮抗物質、アンジオテンシン変換酵素阻害薬及びレニン阻害剤から選択される血圧降下薬である、請求項１４に記載の方法。
【請求項２４】
前記第２の薬剤が、ロサルタン、カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、イルベサルタン、バルサルタン、エプロサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン、メドキソミル、カプトプリル、ベナゼプリル、キナプリル、ペリンドプリル、ラミプリル、トランドラプリル、リシノプリル及びエナラプリルから選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
片頭痛、群発性頭痛及び頭痛の治療を必要とする人に、
請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量と
抗不安薬及び神経遮断薬から選択される第２の薬剤の治療有効量と
を同時投与することを含む、片頭痛、群発性頭痛及び頭痛を治療又は予防する方法。
【請求項２６】
前記第２の薬剤が、ジアゼパム、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、オランザピン、ドロペリドール、プロクロルペラジン、クロルプロマジン及びクエチアピンから選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
片頭痛、群発性頭痛及び頭痛の治療を必要とする人に、
請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量と
ベータ−遮断薬及びカルシウムチャネル遮断薬から選択される第２の薬剤の治療有効量と
を同時投与することを含む、片頭痛、群発性頭痛及び頭痛を治療又は予防する方法。
【請求項２８】
前記第２の薬剤が、チモロール、プロパノロール（ｐｒｏｐａｎｏｌｏｌ）、アテノロール、メトプロロール、ナドロール、フルナリジン、ジルチアゼム、アムロジピン、フェロジピン、ニソリピン（ｎｉｓｏｌｉｐｉｎｅ）、イスラジピン、ニモジピン、ロメリジン、ベラパミル、ニフェジピン、プロクロルペラジン及びシバミド（ｃｉｖａｍｉｄｅ）から選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
片頭痛、群発性頭痛及び頭痛の治療を必要とする人に、
請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量と
抗うつ薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬及びＮＥ再取り込み阻害薬から選択される第２の薬剤の治療有効量と
を同時投与することを含む、片頭痛、群発性頭痛及び頭痛を治療又は予防する方法。
【請求項３０】
前記第２の薬剤が、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、クロミプラミン、イミプラミン、ベンラファキシン、ドキセピン、プロトリプチリン、デシプラミン、トリミプラミン、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、デュロキセチン、エスシタロプラム及びシタロプラムから選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
片頭痛、群発性頭痛及び頭痛の治療を必要とする人に、
請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量と
ボツリヌス毒素Ａ又はＢから選択される第２の薬剤の治療有効量と
を同時投与することを含む、片頭痛、群発性頭痛及び頭痛を治療又は予防する方法。
【請求項３２】
片頭痛、群発性頭痛及び頭痛の治療を必要とする人に、
請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量と
バニロイド受容体拮抗物質、アデノシン１拮抗物質、ＮＲ２Ｂ拮抗物質、サブスタンスＰ拮抗物質、グランザイムＢ阻害剤、エンドセリン拮抗物質、ノルエピネフリン前駆体、一酸化窒素シンターゼ阻害剤、神経遮断薬、ブラジキニン拮抗物質、ギャップ結合阻害剤、ＡＭＰＡ／ＫＡ拮抗物質、シグマ受容体作用物質、塩素イオンチャネルエンハンサー、モノアミンオキシダーゼ阻害薬、オピオイド作用物質及びロイコトリエン受容体拮抗物質から選択される第２の薬剤の治療有効量と
を同時投与することを含む、片頭痛、群発性頭痛及び頭痛を治療又は予防する方法。
【請求項３３】
前記第２の薬剤がモンテルカスト及びザフィルルカストから選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記第２の薬剤がアプレピタントである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
片頭痛、群発性頭痛及び頭痛の治療を必要とする人に、
請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量と
制吐薬、消化管運動改善薬及びヒスタミンＨ１拮抗物質からなる群から選択される第２の薬剤の治療有効量と
を同時投与することを含む、片頭痛、群発性頭痛及び頭痛を治療又は予防する方法。
【請求項３６】
請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量と
セロトニン作動薬、鎮痛薬、抗炎症剤及び抗けいれん薬から選択される第２の薬剤の治療有効量と
を含む薬剤組成物。
【請求項３７】
前記第２の薬剤が、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ作用物質、５ＨＴ１Ｄ作用物質及び５ＨＴ１Ｆ作用物質から選択される、請求項３６に記載の組成物。
【請求項３８】
前記第２の薬剤が、リザトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、アルモトリプタン、エレトリプタン、アビトリプタン、フロバトリプタン、ＬＹ３３４３７０及びＰＮＵ−１４２６３３から選択される、請求項３７に記載の組成物。
【請求項３９】
前記第２の薬剤がエルゴタミン及びジヒドロエルゴタミンから選択される、請求項３６に記載の組成物。
【請求項４０】
前記第２の薬剤がアスピリン又はアセトアミノフェンである、請求項３６に記載の組成物。
【請求項４１】
前記第２の薬剤がグルココルチコイドである、請求項３６に記載の組成物。
【請求項４２】
前記第２の薬剤が非ステロイド性抗炎症剤である、請求項３６に記載の組成物。
【請求項４３】
前記第２の薬剤が、イブプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、スリンダク、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、ロルノキシカム、ケトロラック、エトドラク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、ジクロフェナク、オキサプロジン、アパゾン、ニメスリド、ナブメトン、テニダップ、エタネルセプト、トルメチン、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ジフルニサル、サルサレート、オルサラジン及びスルファサラジンから選択される、請求項４２に記載の組成物。
【請求項４４】
前記第２の薬剤が、トピラメート、ゾニサミド、ジバルプロックスナトリウム、プレガバリン、ガバペンチン、レベチラセタム、ラモトリジン及びチアガビンから選択される抗けいれん薬である、請求項３６に記載の組成物。
【請求項４５】
請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量と
アンジオテンシンＩＩ拮抗物質、アンジオテンシンＩ拮抗物質、アンジオテンシン変換酵素阻害薬及びレニン阻害剤から選択される第２の薬剤の治療有効量と
を含む薬剤組成物。
【請求項４６】
前記第２の薬剤が、ロサルタン、カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、イルベサルタン、バルサルタン、エプロサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン、メドキソミル、カプトプリル、ベナゼプリル、キナプリル、ペリンドプリル、ラミプリル、トランドラプリル、リシノプリル及びエナラプリルから選択される、請求項４５に記載の組成物。
【請求項４７】
請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量と
抗不安薬及び神経遮断薬から選択される第２の薬剤の治療有効量と
を含む薬剤組成物。
【請求項４８】
前記第２の薬剤が、ジアゼパム、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、オランザピン、ドロペリドール、プロクロルペラジン、クロルプロマジン及びクエチアピンから選択される、請求項４７に記載の組成物。
【請求項４９】
請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量と
ベータ−遮断薬及びカルシウムチャネル遮断薬から選択される第２の薬剤の治療有効量と
を含む薬剤組成物。
【請求項５０】
前記第２の薬剤が、チモロール、プロパノロール、アテノロール、メトプロロール、ナドロール、フルナリジン、ジルチアゼム、アムロジピン、フェロジピン、ニソリピン、イスラジピン、ニモジピン、ロメリジン、ベラパミル、ニフェジピン、プロクロルペラジン及びシバミドから選択される、請求項４９に記載の組成物。
【請求項５１】
請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量と
抗うつ薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬及びＮＥ再取り込み阻害薬から選択される第２の薬剤の治療有効量と
を含む薬剤組成物。
【請求項５２】
前記第２の薬剤が、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、クロミプラミン、イミプラミン、ベンラファキシン、ドキセピン、プロトリプチリン、デシプラミン、トリミプラミン、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、デュロキセチン、エスシタロプラム及びシタロプラムから選択される、請求項５１に記載の組成物。
【請求項５３】
請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量と
ボツリヌス毒素Ａ又はＢから選択される第２の薬剤の治療有効量と
を含む薬剤組成物。
【請求項５４】
請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量と
バニロイド受容体拮抗物質、アデノシン１拮抗物質、ＮＲ２Ｂ拮抗物質、サブスタンスＰ拮抗物質、グランザイムＢ阻害剤、エンドセリン拮抗物質、ノルエピネフリン前駆体、一酸化窒素シンターゼ阻害剤、神経遮断薬、ブラジキニン拮抗物質、ギャップ結合阻害剤、ＡＭＰＡ／ＫＡ拮抗物質、シグマ受容体作用物質、塩素イオンチャネルエンハンサー、モノアミンオキシダーゼ阻害薬、オピオイド作用物質及びロイコトリエン受容体拮抗物質から選択される第２の薬剤の治療有効量と
を含む薬剤組成物。
【請求項５５】
前記第２の薬剤がモンテルカスト及びザフィルルカストから選択される、請求項５４に記載の組成物。
【請求項５６】
前記第２の薬剤がアプレピタントである、請求項５４に記載の組成物。
【請求項５７】
請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量と
制吐薬、消化管運動改善薬及びヒスタミンＨ１拮抗物質からなる群から選択される第２の薬剤の治療有効量と
を含む薬剤組成物。
【請求項１】
式Ｉの化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマー。
【化１】
（式中、
Ｒ１は、
１） 非置換、又は
ａ） Ｃ１−６アルキル、
ｂ） Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ） 非置換アリール、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されたアリール、
ｄ） 非置換ヘテロアリール、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されたヘテロアリール、
ｅ） 非置換複素環、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換された複素環、
ｆ） （Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ） ハロゲン、
ｈ） ＯＲ４、
ｉ） Ｏ（ＣＨ２）ＳＯＲ４、
ｊ） ＣＯ２Ｒ４、
ｋ） （ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ） Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ） Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ） ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ） Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ） Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ） ＣＮ、
ｔ） ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、及び
ｖ） Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から独立に選択される１個以上の置換基で置換された、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル及び複素環、並びに、
２） 非置換、又は
ａ） Ｃ１−６アルキル、
ｂ） Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ） 非置換アリール、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されたアリール、
ｄ） 非置換ヘテロアリール、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されたヘテロアリール、
ｅ） 非置換複素環、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換された複素環、
ｆ） （Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ） ハロゲン、
ｈ） ＯＲ４、
ｉ） Ｏ（ＣＨ２）ＳＯＲ４、
ｊ） ＣＯ２Ｒ４、
ｋ） （ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ） Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ） Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ） ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ） Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ） Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ） ＣＮ、
ｔ） ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、及び
ｖ） Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から独立に選択される１個以上の置換基で置換された、アリール又はヘテロアリール
から選択され、
Ｒ２は、Ｈ並びに
１） Ｃ１−６アルキル、
２） Ｃ３−６シクロアルキル、
３） 非置換アリール、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されたアリール、
４） 非置換ヘテロアリール、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されたヘテロアリール、
５） 非置換複素環、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換された複素環、
６） （Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
７） ハロゲン、
８） ＯＲ４、
９） Ｏ（ＣＨ２）ＳＯＲ４、
１０） ＣＯ２Ｒ４、
１１） （ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
１２） Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
１３） Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
１４） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
１５） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
１６） ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
１７） Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
１８） Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
１９） ＣＮ、
２０） ＮＲ１０Ｒ１１、
２１） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、及び
２２） Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から独立に選択され、
Ｒ７は、
１） 非置換、又は
ａ） Ｃ１−６アルキル、
ｂ） Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ） 非置換アリール、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されたアリール、
ｄ） 非置換ヘテロアリール、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されたヘテロアリール、
ｅ） 非置換複素環、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換された複素環、
ｆ） （Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ） ハロゲン、
ｈ） ＯＲ４、
ｉ） Ｏ（ＣＨ２）ＳＯＲ４、
ｊ） ＣＯ２Ｒ４、
ｋ） （ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ） Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ） Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ） ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ） Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ） Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ） ＣＮ、
ｔ） ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、
ｖ） Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から独立に選択される１個以上の置換基で置換された、Ｈ、Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル及び複素環、並びに
２） 非置換、又は
ａ） Ｃ１−６アルキル、
ｂ） Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ） 非置換アリール、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されたアリール、
ｄ） 非置換ヘテロアリール、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されたヘテロアリール、
ｅ） 非置換複素環、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換された複素環、
ｆ） （Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ） ハロゲン、
ｈ） ＯＲ４、
ｉ） Ｏ（ＣＨ２）ＳＯＲ４、
ｊ） ＣＯ２Ｒ４、
ｋ） （ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ） Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ） Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ） ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ） Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ） Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ） ＣＮ、
ｔ） ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、及び
ｖ） Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から独立に選択される１個以上の置換基で置換された、アリール又はヘテロアリール
から選択され、
Ｒ４は、非置換、又はハロゲン、ヒドロキシ若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換された、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、（Ｆ）ｐＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びベンジルから選択され、
Ｒ５は、Ｈ、置換又は非置換、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯ２Ｒ４及び（Ｆ）ｐＣ１−６アルキルから独立に選択され、
ＷはＯ、ＮＲ４又はＣ（Ｒ４）２であり、
ＸはＣ又はＳであり、
ＹはＯ、（Ｒ４）２、ＮＣＮ、ＮＳＯ２ＣＨ３若しくはＮＣＯＮＨ２であり、又はＸがＳであるときにはＹはＯ２であり、
Ｒ３は、Ｈ、置換又は非置換、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＮ及びＣＯ２Ｒ４から独立に選択され、
Ｒ６は、Ｈ並びに
ａ） Ｃ１−６アルキル、
ｂ） Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ） 非置換アリール、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されたアリール、
ｄ） 非置換ヘテロアリール、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されたヘテロアリール、
ｅ） 非置換複素環、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換された複素環、
ｆ） （Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ） ハロゲン、
ｈ） ＯＲ４、
ｉ） Ｏ（ＣＨ２）ＳＯＲ４、
ｊ） ＣＯ２Ｒ４、
ｋ） （ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ） Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ） Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ） ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ） Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ） Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ） ＣＮ、
ｔ） ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ） Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、及び
ｖ） Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から独立に選択され、
Ｒ１０及びＲ１１は、非置換、又はハロゲン、ヒドロキシ若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換された、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、（Ｆ）ｐＣ１−６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びベンジルから独立に選択され、Ｒ１０とＲ１１は結合して、非置換、又はＲ４から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されたアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選択される環を形成することができ、
Ｇ−Ｊは、Ｎ、Ｎ−Ｃ（Ｒ５）２、Ｃ＝Ｃ（Ｒ５）、Ｃ＝Ｎ；Ｃ（Ｒ５）、Ｃ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ５）２−Ｃ（Ｒ５）２、Ｃ＝Ｃ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）、Ｃ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ５）２−Ｎ（Ｒ５）、Ｃ＝Ｃ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ５）、Ｃ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ、Ｃ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ５）２、Ｃ＝Ｎ−Ｃ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｒ５）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）、Ｃ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ５）、Ｃ＝Ｎ−Ｎ（Ｒ５）、Ｎ−Ｃ（Ｒ５）２−Ｃ（Ｒ５）２、Ｎ−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）、Ｎ−Ｃ（Ｒ５）２−Ｎ（Ｒ５）、Ｎ−Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ、Ｎ−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ５）２及びＮ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）から選択され、
Ｑ、Ｔ、Ｕ及びＶは各々独立に炭素原子又は窒素原子であり、Ｑ、Ｔ、Ｕ及びＶの少なくとも１個かつ３個以下は窒素原子であり、Ｑ、Ｔ、Ｕ又はＶのいずれかが炭素原子であるときにはそれは非置換であり、又はＲ６から独立に選択される置換基で置換されており、
ｐは、ｑ個の炭素を有する置換基の場合、０から２ｑ＋１であり、
ｍは０、１又は２であり、
ｎは０又は１であり、
ｓは１、２又は３である。）
【請求項２】
式Ｉａの請求項１に記載の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマー。
【化２】
【請求項３】
Ｒ７が非置換フェニル、又は
ａ） Ｃ１−６アルキル、
ｂ） ＯＨ、
ｃ） ＯＲ５、
ｄ） ハロゲン、
ｅ） ＣＯ２Ｒ４、
ｆ） Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、
ｇ） Ｎ（Ｒ４）２、及び
ｊ） ＣＮ
から独立に選択される１個以上の置換基で置換されたフェニルである、請求項２に記載の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマー。
【請求項４】
Ｒ７が非置換ヘテロアリール、又は
ａ） Ｃ１−６アルキル、
ｂ） ＯＨ、
ｃ） ＯＲ５、
ｄ） ハロゲン、
ｅ） ＣＯ２Ｒ４、
ｆ） Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、
ｇ） Ｎ（Ｒ４）２、及び
ｊ） ＣＮ
から独立に選択される１個以上の置換基で置換されたヘテロアリールである、請求項２に記載の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマー。
【請求項５】
Ｒ７が、非置換、又は
ａ） Ｃ１−６アルキル、
ｂ） Ｃ１−６アルコキシ、
ｃ） フッ素、
ｄ） ＨＯ、
ｅ） ＯＲ５、
ｆ） ＣＯ２Ｒ４、
ｇ） ＣＯＮ（Ｒ４）２、
ｈ） Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、及び
ｉ） Ｎ（Ｒ４）２
から独立に選択される１個以上の置換基で置換された、Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される、請求項２に記載の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマー。
【請求項６】
Ｒ７が非置換複素環、又は
ａ） Ｃ１−６アルキル、
ｂ） Ｃ１−６アルコキシ、
ｃ） フッ素、
ｄ） ＨＯ、
ｅ） ＯＲ５、
ｆ） ＣＯ２Ｒ４、
ｇ） ＣＯＮ（Ｒ４）２、
ｈ） Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、及び
ｉ） Ｎ（Ｒ４）２
から独立に選択される１個以上の置換基で置換された複素環である、請求項２に記載の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマー。
【請求項７】
式Ｉｂの請求項１に記載の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマー。
【化３】
【請求項８】
式Ｉｃの請求項１に記載の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマー。
【化４】
【請求項９】
式Ｉｄの請求項１に記載の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマー。
【化５】
【請求項１０】
【化６】
から選択される化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマー。
【請求項１１】
不活性担体と請求項１に記載の化合物とを含む薬剤組成物。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物の有効量の投与を含む、哺乳動物におけるＣＧＲＰ受容体活性の拮抗方法。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物の治療有効量をそのようなものを必要とする哺乳動物患者に投与することを含む、前記患者における頭痛、片頭痛又は群発性頭痛を治療し、管理し、寛解させ、又はそれらのリスクを軽減する方法。
【請求項１４】
片頭痛、群発性頭痛及び頭痛の治療を必要とする人に、
請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量と、
セロトニン作動薬、鎮痛薬、抗炎症剤、血圧降下薬及び抗けいれん薬から選択される第２の薬剤の治療有効量と
を同時投与することを含む、片頭痛、群発性頭痛及び頭痛を治療又は予防する方法。
【請求項１５】
前記第２の薬剤が、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ作用物質、５ＨＴ１Ｄ作用物質及び５ＨＴ１Ｆ作用物質から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記第２の薬剤が、リザトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、アルモトリプタン、エレトリプタン、アビトリプタン、フロバトリプタン、ＬＹ３３４３７０及びＰＮＵ−１４２６３３から選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記第２の薬剤がエルゴタミン及びジヒドロエルゴタミンから選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
前記第２の薬剤がアスピリン又はアセトアミノフェンである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
前記第２の薬剤がグルココルチコイドである、請求項１４に記載の方法。
【請求項２０】
前記第２の薬剤が非ステロイド性抗炎症剤である、請求項１４に記載の方法。
【請求項２１】
前記第２の薬剤が、イブプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、スリンダク、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、ロルノキシカム、ケトロラック、エトドラク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、ジクロフェナク、オキサプロジン、アパゾン、ニメスリド、ナブメトン、テニダップ、エタネルセプト、トルメチン、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ジフルニサル、サルサレート、オルサラジン及びスルファサラジンから選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記第２の薬剤が、トピラメート、ゾニサミド、ジバルプロックスナトリウム、プレガバリン、ガバペンチン、レベチラセタム、ラモトリジン及びチアガビンから選択される抗けいれん薬である、請求項１４に記載の方法。
【請求項２３】
前記第２の薬剤が、アンジオテンシンＩＩ拮抗物質、アンジオテンシンＩ拮抗物質、アンジオテンシン変換酵素阻害薬及びレニン阻害剤から選択される血圧降下薬である、請求項１４に記載の方法。
【請求項２４】
前記第２の薬剤が、ロサルタン、カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、イルベサルタン、バルサルタン、エプロサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン、メドキソミル、カプトプリル、ベナゼプリル、キナプリル、ペリンドプリル、ラミプリル、トランドラプリル、リシノプリル及びエナラプリルから選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
片頭痛、群発性頭痛及び頭痛の治療を必要とする人に、
請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量と
抗不安薬及び神経遮断薬から選択される第２の薬剤の治療有効量と
を同時投与することを含む、片頭痛、群発性頭痛及び頭痛を治療又は予防する方法。
【請求項２６】
前記第２の薬剤が、ジアゼパム、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、オランザピン、ドロペリドール、プロクロルペラジン、クロルプロマジン及びクエチアピンから選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
片頭痛、群発性頭痛及び頭痛の治療を必要とする人に、
請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量と
ベータ−遮断薬及びカルシウムチャネル遮断薬から選択される第２の薬剤の治療有効量と
を同時投与することを含む、片頭痛、群発性頭痛及び頭痛を治療又は予防する方法。
【請求項２８】
前記第２の薬剤が、チモロール、プロパノロール（ｐｒｏｐａｎｏｌｏｌ）、アテノロール、メトプロロール、ナドロール、フルナリジン、ジルチアゼム、アムロジピン、フェロジピン、ニソリピン（ｎｉｓｏｌｉｐｉｎｅ）、イスラジピン、ニモジピン、ロメリジン、ベラパミル、ニフェジピン、プロクロルペラジン及びシバミド（ｃｉｖａｍｉｄｅ）から選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
片頭痛、群発性頭痛及び頭痛の治療を必要とする人に、
請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量と
抗うつ薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬及びＮＥ再取り込み阻害薬から選択される第２の薬剤の治療有効量と
を同時投与することを含む、片頭痛、群発性頭痛及び頭痛を治療又は予防する方法。
【請求項３０】
前記第２の薬剤が、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、クロミプラミン、イミプラミン、ベンラファキシン、ドキセピン、プロトリプチリン、デシプラミン、トリミプラミン、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、デュロキセチン、エスシタロプラム及びシタロプラムから選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
片頭痛、群発性頭痛及び頭痛の治療を必要とする人に、
請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量と
ボツリヌス毒素Ａ又はＢから選択される第２の薬剤の治療有効量と
を同時投与することを含む、片頭痛、群発性頭痛及び頭痛を治療又は予防する方法。
【請求項３２】
片頭痛、群発性頭痛及び頭痛の治療を必要とする人に、
請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量と
バニロイド受容体拮抗物質、アデノシン１拮抗物質、ＮＲ２Ｂ拮抗物質、サブスタンスＰ拮抗物質、グランザイムＢ阻害剤、エンドセリン拮抗物質、ノルエピネフリン前駆体、一酸化窒素シンターゼ阻害剤、神経遮断薬、ブラジキニン拮抗物質、ギャップ結合阻害剤、ＡＭＰＡ／ＫＡ拮抗物質、シグマ受容体作用物質、塩素イオンチャネルエンハンサー、モノアミンオキシダーゼ阻害薬、オピオイド作用物質及びロイコトリエン受容体拮抗物質から選択される第２の薬剤の治療有効量と
を同時投与することを含む、片頭痛、群発性頭痛及び頭痛を治療又は予防する方法。
【請求項３３】
前記第２の薬剤がモンテルカスト及びザフィルルカストから選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記第２の薬剤がアプレピタントである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
片頭痛、群発性頭痛及び頭痛の治療を必要とする人に、
請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量と
制吐薬、消化管運動改善薬及びヒスタミンＨ１拮抗物質からなる群から選択される第２の薬剤の治療有効量と
を同時投与することを含む、片頭痛、群発性頭痛及び頭痛を治療又は予防する方法。
【請求項３６】
請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量と
セロトニン作動薬、鎮痛薬、抗炎症剤及び抗けいれん薬から選択される第２の薬剤の治療有効量と
を含む薬剤組成物。
【請求項３７】
前記第２の薬剤が、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ作用物質、５ＨＴ１Ｄ作用物質及び５ＨＴ１Ｆ作用物質から選択される、請求項３６に記載の組成物。
【請求項３８】
前記第２の薬剤が、リザトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、アルモトリプタン、エレトリプタン、アビトリプタン、フロバトリプタン、ＬＹ３３４３７０及びＰＮＵ−１４２６３３から選択される、請求項３７に記載の組成物。
【請求項３９】
前記第２の薬剤がエルゴタミン及びジヒドロエルゴタミンから選択される、請求項３６に記載の組成物。
【請求項４０】
前記第２の薬剤がアスピリン又はアセトアミノフェンである、請求項３６に記載の組成物。
【請求項４１】
前記第２の薬剤がグルココルチコイドである、請求項３６に記載の組成物。
【請求項４２】
前記第２の薬剤が非ステロイド性抗炎症剤である、請求項３６に記載の組成物。
【請求項４３】
前記第２の薬剤が、イブプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、スリンダク、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、ロルノキシカム、ケトロラック、エトドラク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、ジクロフェナク、オキサプロジン、アパゾン、ニメスリド、ナブメトン、テニダップ、エタネルセプト、トルメチン、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ジフルニサル、サルサレート、オルサラジン及びスルファサラジンから選択される、請求項４２に記載の組成物。
【請求項４４】
前記第２の薬剤が、トピラメート、ゾニサミド、ジバルプロックスナトリウム、プレガバリン、ガバペンチン、レベチラセタム、ラモトリジン及びチアガビンから選択される抗けいれん薬である、請求項３６に記載の組成物。
【請求項４５】
請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量と
アンジオテンシンＩＩ拮抗物質、アンジオテンシンＩ拮抗物質、アンジオテンシン変換酵素阻害薬及びレニン阻害剤から選択される第２の薬剤の治療有効量と
を含む薬剤組成物。
【請求項４６】
前記第２の薬剤が、ロサルタン、カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、イルベサルタン、バルサルタン、エプロサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン、メドキソミル、カプトプリル、ベナゼプリル、キナプリル、ペリンドプリル、ラミプリル、トランドラプリル、リシノプリル及びエナラプリルから選択される、請求項４５に記載の組成物。
【請求項４７】
請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量と
抗不安薬及び神経遮断薬から選択される第２の薬剤の治療有効量と
を含む薬剤組成物。
【請求項４８】
前記第２の薬剤が、ジアゼパム、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、オランザピン、ドロペリドール、プロクロルペラジン、クロルプロマジン及びクエチアピンから選択される、請求項４７に記載の組成物。
【請求項４９】
請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量と
ベータ−遮断薬及びカルシウムチャネル遮断薬から選択される第２の薬剤の治療有効量と
を含む薬剤組成物。
【請求項５０】
前記第２の薬剤が、チモロール、プロパノロール、アテノロール、メトプロロール、ナドロール、フルナリジン、ジルチアゼム、アムロジピン、フェロジピン、ニソリピン、イスラジピン、ニモジピン、ロメリジン、ベラパミル、ニフェジピン、プロクロルペラジン及びシバミドから選択される、請求項４９に記載の組成物。
【請求項５１】
請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量と
抗うつ薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬及びＮＥ再取り込み阻害薬から選択される第２の薬剤の治療有効量と
を含む薬剤組成物。
【請求項５２】
前記第２の薬剤が、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、クロミプラミン、イミプラミン、ベンラファキシン、ドキセピン、プロトリプチリン、デシプラミン、トリミプラミン、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、デュロキセチン、エスシタロプラム及びシタロプラムから選択される、請求項５１に記載の組成物。
【請求項５３】
請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量と
ボツリヌス毒素Ａ又はＢから選択される第２の薬剤の治療有効量と
を含む薬剤組成物。
【請求項５４】
請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量と
バニロイド受容体拮抗物質、アデノシン１拮抗物質、ＮＲ２Ｂ拮抗物質、サブスタンスＰ拮抗物質、グランザイムＢ阻害剤、エンドセリン拮抗物質、ノルエピネフリン前駆体、一酸化窒素シンターゼ阻害剤、神経遮断薬、ブラジキニン拮抗物質、ギャップ結合阻害剤、ＡＭＰＡ／ＫＡ拮抗物質、シグマ受容体作用物質、塩素イオンチャネルエンハンサー、モノアミンオキシダーゼ阻害薬、オピオイド作用物質及びロイコトリエン受容体拮抗物質から選択される第２の薬剤の治療有効量と
を含む薬剤組成物。
【請求項５５】
前記第２の薬剤がモンテルカスト及びザフィルルカストから選択される、請求項５４に記載の組成物。
【請求項５６】
前記第２の薬剤がアプレピタントである、請求項５４に記載の組成物。
【請求項５７】
請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量と
制吐薬、消化管運動改善薬及びヒスタミンＨ１拮抗物質からなる群から選択される第２の薬剤の治療有効量と
を含む薬剤組成物。
【公表番号】特表２００７−５１６１８３（Ｐ２００７−５１６１８３Ａ）
【公表日】平成１９年６月２１日（２００７．６．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５１７５９９（Ｐ２００６−５１７５９９）
【出願日】平成１６年６月２４日（２００４．６．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２０２０９
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０１３８９４
【国際公開日】平成１７年２月１７日（２００５．２．１７）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年６月２１日（２００７．６．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年６月２４日（２００４．６．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２０２０９
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０１３８９４
【国際公開日】平成１７年２月１７日（２００５．２．１７）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
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