ベンゾジアゼピンCGRP受容体拮抗物質

本発明は、CGRP受容体の拮抗物質として有用であり、頭痛、片頭痛、群発性頭痛などCGRPが関与する疾患の治療又は予防に有用である式Iの化合物を対象とする:I


(式中、変数R1、R2、R3、R6、R7、G、J、Q、T、U、V、W、X及びYは本明細書に記載されたとおりである)。本発明は、これらの化合物を含む薬剤組成物、並びにCGRPが関与するかかる疾患の予防又は治療におけるこれらの化合物及び組成物の使用も対象とする。

【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【0001】
CGRP(カルシトニン遺伝子関連ペプチド)は、カルシトニンメッセンジャーRNAの組織特異的選択的プロセシング(alternate processing)によって産生される天然の37アミノ酸ペプチドであり、中枢及び末梢神経系に広く分布する。CGRPは、感覚求心性神経及び中枢ニューロンに主に局在し、血管拡張を含めて、いくつかの生物学的作用を媒介する。CGRPは、ラット及びヒトにおいて、それぞれ1個及び3個のアミノ酸が異なるアルファ型及びベータ型として発現される。CGRP−アルファとCGRP−ベータは類似した生物学的諸特性を示す。CGRPは、細胞から放出されると、アデニリルシクラーゼの活性化に主に関連する特異的細胞表面受容体に結合することによって、その生物学的応答を惹起する。CGRP受容体は、脳、心血管、内皮及び平滑筋起源のものを含めて、いくつかの組織及び細胞において特定され、薬理学的に評価されてきた。
【0002】
CGRPは、片頭痛、群発性頭痛などの脳血管障害の病理に関係する強力な血管拡張薬である。臨床試験において、片頭痛の発作中に頚静脈におけるCGRPレベルが高くなることが見出された(Goadsby等、Ann. Neurol.、1990、28、183〜187)。CGRPは、頭蓋内血管の平滑筋上の受容体を活性化し、血管拡張を促進し、片頭痛発作中の頭痛の主原因と考えられている(Lance、Headache Pathogenesis: Monoamines, Neuropeptides, Purines and Nitric Oxide、Lippincott−Raven Publishers、1997、3〜9)。硬膜中の基本動脈(principle artery)である中硬膜動脈は、CGRPを含めて、いくつかの神経ペプチドを含む三叉神経節由来の知覚線維によって神経支配されている。ネコの三叉神経節を刺激するとCGRPレベルが増加し、ヒトにおいては、三叉神経系の活性化は顔面紅潮を引き起こし、外頚静脈におけるCGRPレベルを増加させた(Goadsby等、Ann. Neurol.、1988、23、193〜196)。ラットの硬膜を電気刺激すると、中硬膜動脈の直径、ペプチドCGRP拮抗物質であるCGRP(8−37)の前回投与によって遮断された効果が増大した(Williamson等、Cephalalgia、1997、17、525〜531)。三叉神経節を刺激すると、ラットの顔面の血流が増大した。これは、CGRP(8−37)によって阻害された(Escott等、Brain Res.1995、669、93〜99)。マモセットの三叉神経節を電気刺激すると、顔面の血流が増大した。これは、非ペプチドCGRP拮抗物質BIBN4096BSによって遮断することができた(Doods等、Br. J. Pharmacol.、2000、129、420〜423)。したがって、血管に対するCGRPの効力は、CGRP拮抗物質によって低下させ、防止し、又は逆転させることができる。
【0003】
CGRPによって媒介されるラット中硬膜動脈の血管拡張は、三叉神経尾側核のニューロンの感受性を増加させることが判明した(Williamson等、The CGRP Family: Calcitonin Gene−Related Peptide (CGRP), Amylin, and Adrenomedullin、Landes Bioscience、2000、245〜247)。同様に、片頭痛中に硬膜血管が膨張すると、三叉神経のニューロンの感受性が増大することがある。頭蓋外の頭痛及び顔面異痛症を含めて、片頭痛に付随する症状の一部は、感受性が増した三叉神経ニューロンに起因している可能性がある(Burstein等、Ann. Neurol. 2000、47、614〜624)。CGRP拮抗物質は、ニューロンの感受性増大効力を抑制し、防止し、又は逆転させるのに有益である可能性がある。
【0004】
本発明の化合物は、CGRP拮抗物質として作用し得ることから、ヒト及び動物、特にヒトにおいてCGRPが関与する障害に対する有用な薬剤である。かかる障害としては、片頭痛及び群発性頭痛(Doods、Curr Opin Inves Drugs、2001、2(9)、1261〜1268;Edvinsson等、Cephalalgia、1994、14、320〜327);慢性緊張型頭痛(Ashina等、Neurology、2000、14、1335〜1340);とう痛(Yu等、Eur. J. Pharm.、1998、347、275〜282);慢性痛(Hulsebosch等、Pain、2000、86、163〜175);神経原性炎症及び炎症性とう痛(Holzer、Neurosci.、1988、24、739〜768;Delay−Goyet等、Acta Physiol. Scanda. 1992、146、537〜538;Salmon等、Nature Neurosci.、2001、4(4)、357〜358);眼痛(May等 Cephalalgia、2002、22、195〜196)、歯痛(Awawdeh等、Int. Endocrin. J.、2002、35、30〜36)、インシュリン非依存性糖尿病(Molina等、Diabetes、1990、39、260〜265);血管障害;炎症(Zhang等、Pain、2001、89、265)、関節炎、気道過敏性、喘息、(Foster等、Ann. NY Acad. Sci.、1992、657、397〜404;Schini等、Am. J. Physiol.、1994、267、H2483〜H2490;Zheng等、J. Virol.、1993、67、5786〜5791);ショック、敗血症(Beer等、Crit. Care Med.、2002、30(8)、1794〜1798);オピエート離脱症候群(Salmon等、Nature Neurosci.、2001、4(4)、357〜358) モルヒネ耐性(Menard等、J. Neurosci.、1996、16(7)、2342〜2351);男性及び女性におけるほてり(hot flash)(Chen等、Lancet、1993、342、49;Spetz等、J. Urology、2001、166、1720〜1723);アレルギー性皮膚炎(Wallengren、Contact Dermatitis、2000、43(3)、137〜143);乾せん;脳炎、脳損傷、虚血、発作、てんかん及び神経変性疾患(Rohrenbeck等、Neurobiol. of Disease 1999、6、15〜34);皮膚病(Geppetti及びHolzer編、Neurogenic Inflammation、1996、CRC Press、Boca Raton、FL)、神経原性の皮膚の発赤、酒さ(skin rosaceousness)及び紅斑;耳鳴(Herzog等、J. Membrane Biology、2002、189(3)、225);炎症性腸疾患、過敏性大腸症候群、(Hoffman等、Scandinavian Journal of Gastroenterology、2002、37(4) 414〜422)、膀胱炎などが挙げられる。特に重要なのは、片頭痛及び群発性頭痛を含めた頭痛の急性期治療又は予防治療である。
【発明の開示】
【0005】
本発明は、CGRP受容体リガンド、特にCGRP受容体拮抗物質として有用な化合物、その調製方法、治療におけるその使用、それを含む薬剤組成物、及びそれを使用した治療方法に関する。
【0006】
(発明の要旨)
本発明は、CGRP受容体の拮抗物質として有用であり、かつ頭痛、片頭痛、群発性頭痛などCGRPが関与する疾患の治療又は予防に有用である式Iの化合物を対象とする
【0007】
【化7】

(式中、変数R、R、R、R、R、G、J、Q、T、U、V、W、X及びYは本明細書に記載されたとおりである)。本発明は、これらの化合物を含む薬剤組成物、並びにCGRPが関与するかかる疾患の予防又は治療におけるこれらの化合物及び組成物の使用も対象とする。
【0008】
(発明の詳細な説明)
本発明は、式Iの化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマーを対象とする。
【0009】
【化8】

式中、
は、
1) 非置換、又は
a) C1−6アルキル、
b) C3−6シクロアルキル、
c) 非置換アリール、又はRから独立に選択される1個から5個の置換基で置換されたアリール、
d) 非置換ヘテロアリール、又はRから独立に選択される1個から5個の置換基で置換されたヘテロアリール、
e) 非置換複素環、又はRから独立に選択される1個から5個の置換基で置換された複素環、
f) (F)1−3アルキル、
g) ハロゲン、
h) OR
i) O(CHOR
j) CO
k) (CO)NR1011
l) O(CO)NR1011
m) N(R)(CO)NR1011
n) N(R10)(CO)R11
o) N(R10)(CO)OR11
p) SONR1011
q) N(R10)SO11
r) S(O)10
s) CN、
t) NR1011
u) N(R10)(CO)NR11、及び
v) O(CO)R
から独立に選択される1個以上の置換基で置換された、H、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C3−6シクロアルキル及び複素環、並びに、
2) 非置換、又は
a) C1−6アルキル、
b) C3−6シクロアルキル、
c) 非置換アリール、又はRから独立に選択される1個から5個の置換基で置換されたアリール、
d) 非置換ヘテロアリール、又はRから独立に選択される1個から5個の置換基で置換されたヘテロアリール、
e) 非置換複素環、又はRから独立に選択される1個から5個の置換基で置換された複素環、
f) (F)1−3アルキル、
g) ハロゲン、
h) OR
i) O(CHOR
j) CO
k) (CO)NR1011
l) O(CO)NR1011
m) N(R)(CO)NR1011
n) N(R10)(CO)R11
o) N(R10)(CO)OR11
p) SONR1011
q) N(R10)SO11
r) S(O)10
s) CN、
t) NR1011
u) N(R10)(CO)NR11、及び
v) O(CO)R
から独立に選択される1個以上の置換基で置換された、アリール又はヘテロアリール
から選択され、
は、H並びに
1) C1−6アルキル、
2) C3−6シクロアルキル、
3) 非置換アリール、又はRから独立に選択される1個から5個の置換基で置換されたアリール、
4) 非置換ヘテロアリール、又はRから独立に選択される1個から5個の置換基で置換されたヘテロアリール、
5) 非置換複素環、又はRから独立に選択される1個から5個の置換基で置換された複素環、6) (F)1−3アルキル、
7) ハロゲン、
8) OR
9) O(CHOR
10) CO
11) (CO)NR1011
12) O(CO)NR1011
13) N(R)(CO)NR1011
14) N(R10)(CO)R11
15) N(R10)(CO)OR11
16) SONR1011
17) N(R10)SO11
18) S(O)10
19) CN、
20) NR1011
21) N(R10)(CO)NR11、及び
22) O(CO)R
から独立に選択され、
は、
1) 非置換、又は
a) C1−6アルキル、
b) C3−6シクロアルキル、
c) 非置換アリール、又はRから独立に選択される1個から5個の置換基で置換されたアリール、
d) 非置換ヘテロアリール、又はRから独立に選択される1個から5個の置換基で置換されたヘテロアリール、
e) 非置換複素環、又はRから独立に選択される1個から5個の置換基で置換された複素環、f) (F)1−3アルキル、
g) ハロゲン、
h) OR
i) O(CHOR
j) CO
k) (CO)NR1011
l) O(CO)NR1011
m) N(R)(CO)NR1011
n) N(R10)(CO)R11
o) N(R10)(CO)OR11
p) SONR1011
q) N(R10)SO11
r) S(O)10
s) CN、
t) NR1011
u) N(R10)(CO)NR11
v) O(CO)R
から独立に選択される1個以上の置換基で置換された、H、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C3−6シクロアルキル及び複素環、並びに
2) 非置換、又は
a) C1−6アルキル、
b) C3−6シクロアルキル、
c) 非置換アリール、又はRから独立に選択される1個から5個の置換基で置換されたアリール、
d) 非置換ヘテロアリール、又はRから独立に選択される1個から5個の置換基で置換されたヘテロアリール、
e) 非置換複素環、又はRから独立に選択される1個から5個の置換基で置換された複素環、
f) (F)1−3アルキル、
g) ハロゲン、
h) OR
i) O(CHOR
j) CO
k) (CO)NR1011
l) O(CO)NR1011
m) N(R)(CO)NR1011
n) N(R10)(CO)R11
o) N(R10)(CO)OR11
p) SONR1011
q) N(R10)SO11
r) S(O)10
s) CN、
t) NR1011
u) N(R10)(CO)NR11、及び
v) O(CO)R
から独立に選択される1個以上の置換基で置換された、アリール又はヘテロアリール
から選択され、
は、非置換、又はハロゲン、ヒドロキシ若しくはC−Cアルコキシで置換された、H、C1−6アルキル、(F)1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びベンジルから選択され、
は、H、置換又は非置換C−Cアルキル、C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、OR、N(R、CO及び(F)1−6アルキルから独立に選択され、
WはO、NR又はC(Rであり、
XはC又はSであり、
YはO、(R、NCN、NSOCH若しくはNCONHであり、又はXがSであるときにはYはOであり、
は、H、置換又は非置換C−Cアルキル、CN及びCOから独立に選択され、
は、H並びに
a) C1−6アルキル、
b) C3−6シクロアルキル、
c) 非置換アリール、又はRから独立に選択される1個から5個の置換基で置換されたアリール、
d) 非置換ヘテロアリール、又はRから独立に選択される1個から5個の置換基で置換されたヘテロアリール、
e) 非置換複素環、又はRから独立に選択される1個から5個の置換基で置換された複素環、
f) (F)1−3アルキル、
g) ハロゲン、
h) OR
i) O(CHOR
j) CO
k) (CO)NR1011
l) O(CO)NR1011
m) N(R)(CO)NR1011
n) N(R10)(CO)R11
o) N(R10)(CO)OR11
p) SONR1011
q) N(R10)SO11
r) S(O)10
s) CN、
t) NR1011
u) N(R10)(CO)NR11、及び
v) O(CO)R
から独立に選択され、
10及びR11は、非置換、又はハロゲン、ヒドロキシ若しくはC−Cアルコキシで置換された、H、C1−6アルキル、(F)1−6アルキル、C−Cシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びベンジルから独立に選択され、R10とR11は結合して、非置換、又はRから独立に選択される1個から5個の置換基で置換されたアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選択される環を形成することができ、
G−Jは、N、N−C(R、C=C(R)、C=N;C(R)、C(R)−C(R、C(R)−C(R−C(R、C=C(R)−C(R、C(R)−C(R)=C(R)、C(R)−C(R−N(R)、C=C(R)−N(R)、C(R)−C(R)=N、C(R)−N(R)−C(R、C=N−C(R、C(R)−N=C(R)、C(R)−N(R)−N(R)、C=N−N(R)、N−C(R−C(R、N−C(R)=C(R)、N−C(R−N(R)、N−C(R)=N、N−N(R)−C(R及びN−N=C(R)から選択され、
Q、T、U及びVは各々独立に炭素原子又は窒素原子であり、Q、T、U及びVの少なくとも1個かつ3個以下は窒素原子であり、Q、T、U又はVのいずれかが炭素原子であるときにはそれは非置換であり、又はRから独立に選択される置換基で置換されており、
pは、q個の炭素を有する置換基の場合、0から2q+1であり、
mは0、1又は2であり、
nは0又は1であり、
sは1、2又は3である。
【0010】
本発明の一実施態様は、式Iaの化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマーを含む。
【0011】
【化9】

式中、R、R、R、R、R、G、J、Q、T、U、V及びWは本明細書に記載されたとおりである。
【0012】
本発明の別の実施態様は、Rが非置換フェニルである、又は
a) C1−6アルキル、
b) OH、
c) OR
d) ハロゲン、
e) CO
f) S(O)
g) N(R、及び
j) CN
から独立に選択される1個以上の置換基で置換されたフェニルである、式Iaの化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマーを含む。式中、R、R、R、R、G、J、Q、T、U、V及びWは本明細書に記載されたとおりである。
【0013】
本発明の別の実施態様は、Rが非置換ヘテロアリールである、又は
a) C1−6アルキル、
b) OH、
c) OR
d) ハロゲン、
e) CO
f) S(O)
g) N(R、及び
j) CN
から独立に選択される1個以上の置換基で置換されたヘテロアリールである、式Iaの化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマーを含む。式中、R、R、R、R、G、J、Q、T、U、V及びWは本明細書に記載されたとおりである。
【0014】
本発明のさらに別の実施態様は、Rが、非置換又は
a) C1−6アルキル、
b) C1−6アルコキシ、
c) フッ素、
d) HO、
e) OR
f) CO
g) CON(R
h) S(O)、及び
i) N(R
から独立に選択される1個以上の置換基で置換されたH及びC−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cシクロアルキルから選択された、式Iaの化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマーを含む。式中、R、R、R、R、G、J、Q、T、U、V及びWは本明細書に記載されたとおりである。
【0015】
本発明の別の実施態様は、Rが非置換複素環である、又は
a) C1−6アルキル、
b) C1−6アルコキシ、
c) フッ素、
d) HO、
e) OR
f) CO
g) CON(R
h) S(O)、及び
i) N(R
から独立に選択される1個以上の置換基で置換された複素環である、式Iaの化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマーを含む。式中、R、R、R、R、G、J、Q、T、U、V及びWは本明細書に記載されたとおりである。
【0016】
本発明のさらに別の実施態様は、式Ibの化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマーを含む。
【0017】
【化10】

式中、R、R、R、R、R、G、J、Q、T、U、V、X及びYは本明細書に記載されたとおりである。
【0018】
本発明のさらに別の実施態様は、式Icの化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマーを含む。
【0019】
【化11】

式中、R、R、R、R、R、G、J、Q、T、U、V、X及びYは本明細書に記載されたとおりである。
【0020】
本発明のさらに別の実施態様は、式Idの化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマーを含む。
【0021】
【化12】

式中、R、R、R、R、R、G、J、Q、T、U、V、X及びYは本明細書に記載されたとおりである。
【0022】
上記構造又はサブ構造の1つ以上が同じ名称を有する複数の置換基を列挙する場合には、かかる各可変要素は、同様に指定された各可変要素と同じでも異なっていてもよいことを理解されたい。例えば、Rは式Iにおいて4回列挙され、式I中の各Rは独立に、Rによって定義されるサブ構造のいずれであってもよい。本発明は、所与の構造に対して各Rが同じでなければならない構造及びサブ構造に限定されない。構造及びサブ構造において複数回出現するあらゆる可変要素についても同じである。
【0023】
本発明の化合物は、1個以上の不斉中心を含み、したがって、ラセミ体及びラセミ混合物、単一鏡像異性体、ジアステレオマー混合物、及び個々のジアステレオマーとして存在することができる。さらに別の不斉中心が、分子上の様々な置換基の性質に応じて存在することができる。かかる各不斉中心は、2種類の光学異性体を独立に生じ、混合物として、また、純粋な化合物又はある程度精製された化合物として、考えられる光学異性体及びジアステレオマーのすべてが本発明の範囲内にあるものとする。本発明は、これらの化合物のかかる異性体のすべてを包含するものとする。
【0024】
本明細書に記載する化合物の一部は、オレフィン二重結合を含み、別段の指定がないかぎり、E幾何異性体とZ幾何異性体の両方を含むものとする。
【0025】
これらのジアステレオマー、又はそれらのクロマトグラフィー分離物は、当分野で知られているように、本明細書に開示する方法を適切に改変することによって、個別に合成することができる。それらの絶対立体配置は、必要に応じて、絶対配置が知られている不斉中心を含む試薬を用いて、誘導体化された結晶性生成物又は結晶性中間体のx線結晶学によって決定することができる。
【0026】
必要に応じて、化合物のラセミ混合物を分離して、個々の鏡像異性体を単離することができる。この分離は、化合物のラセミ混合物を、鏡像異性的に純粋な化合物にカップリングさせてジアステレオマー混合物を形成し、続いて、分別結晶、クロマトグラフィーなどの標準方法によって個々のジアステレオマーに分離するなど、当分野で周知の方法によって実施することができる。カップリング反応は、鏡像異性的に純粋な酸又は塩基を用いた塩の形成であることが多い。次いで、付加した鏡像異性残基を切断することによって、ジアステレオマー誘導体を純粋な鏡像異性体に転化することができる。これらの化合物のラセミ混合物も、キラル固定相を利用したクロマトグラフィー方法によって直接分離することができる。これらの方法は当分野で周知である。
【0027】
或いは、立体配置が既知である光学的に純粋な出発材料又は試薬を用いて、当分野で周知の方法による立体選択的合成によって、化合物の任意の鏡像異性体を得ることができる。
【0028】
10及びR11置換基のすべてが環構造を形成できるわけではないことを当業者は理解されたい。さらに、環形成可能な置換基でも環構造を形成してもしなくてもよい。
【0029】
本明細書において使用されるハロ、すなわちハロゲンは、クロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードを含むことも当業者は理解されたい。
【0030】
本明細書において使用される「アルキル」は、二重結合も三重結合も持たない線状、分枝及び環式構造を意味するものとする。すなわち、C1−6アルキルは、線状又は分枝状配列の1、2、3、4、5又は6個の炭素を有する基であると定義される。具体的には、C1−6アルキルは、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどである。「シクロアルキル」は、その一部又は全部が3原子以上の環を形成するアルキルである。C又はCアルキルは、直接の共有結合であると定義される。
【0031】
「アルケニル」という用語は、少なくとも1個の炭素−炭素二重結合を有し、水素がさらに別の炭素−炭素二重結合で置換されていてもよい、示された数の炭素原子の線状又は分枝構造、及びそれらの組み合せを意味する。例えば、C2−6アルケニルとしては、エテニル、プロペニル、1−メチルエテニル、ブテニルなどが挙げられる。
【0032】
「アルキニル」という用語は、少なくとも1個の炭素−炭素三重結合を有する、示された数の炭素原子の線状又は分枝構造、及びそれらの組み合せを意味する。すなわち、C2−6アルキニルは、線状又は分枝配列の2、3、4、5又は6個の炭素を有する基と定義される。具体的には、C2−6アルキニルとしては2−ヘキシニル、2−ペンチニルなどが挙げられる。
【0033】
本明細書において使用される「アリール」は、少なくとも1個の環が芳香族であり、各環が最高7員環の安定な単環式又は二環式炭素環を意味するものとする。かかるアリール成分の例は、フェニル、ナフチル(napthyl)、テトラヒドロナフチル(tetrahydronapthyl)、インダニル又はビフェニルである。
【0034】
本明細書において使用される「複素環」又は「複素環式」という用語は、特に断りのない限り、安定な5から7員環単環式又は安定な8から11員環二環式複素環構造であり、飽和又は不飽和であり、炭素原子並びにN、O及びSからなる群から選択される1個から4個のヘテロ原子からなり、窒素及び硫黄ヘテロ原子は、場合によっては酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は場合によっては第四級であってもよく、上記複素環のいずれかがベンゼン環に縮合した二環式基を含む。複素環は、任意のヘテロ原子又は炭素原子において結合し、安定な構造を生成することができる。かかる複素環式基の例としては、アゼチジン、クロマン、ジヒドロフラン、ジヒドロピラン、ジオキサン、ジオキソラン、ヘキサヒドロアゼピン、イミダゾリジン、イミダゾリジノン、イミダゾリン、イミダリジノン、インドリン、イソクロマン、イソインドリン、イソチアゾリン、イソチアゾリジン、イソキサゾリン、イソオキサゾリジン、モルホリン、モルホリノン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、オキセタン、2−オキソヘキサヒドロアゼピン、2−オキソピペラジン、2−オキソピペリジン、2−オキソピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピロリジン、ピロリン、キヌクリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、チアモルホリン、チアゾリン、チアゾリジン、チオモルホリン及びこれらのN−酸化物が挙げられるが、これらだけに限定されない。
【0035】
本明細書において使用される「ヘテロアリール」という用語は、特に断りのない限り、芳香環を含む安定な5から7員環単環式又は安定な9から10員環縮合二環式複素環構造であり、そのうちの任意の環がピペリジニルなどのように飽和でも、部分的に飽和でも、ピリジニルなどのように不飽和でもよく、炭素原子並びにN、O及びSからなる群から選択される1個から4個のヘテロ原子からなり、窒素及び硫黄ヘテロ原子は、場合によっては酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は場合によっては第四級でもよく、上記複素環のいずれかがベンゼン環に縮合した二環式基を含む。複素環は、任意のヘテロ原子又は炭素原子において結合し、安定な構造を生成することができる。かかるヘテロアリール基の例としては、ベンズイミダゾール、ベンズイソチアゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、ベンゾキサゾール、カルボリン、シンノリン、フラン、フラザン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリジン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアジン、トリアゾール及びこれらのN−酸化物が挙げられるが、これらだけに限定されない。
【0036】
−Cアルコキシにおけるような「アルコキシ」という用語は、直鎖、分枝及び環式配置の1個から6個の炭素原子のアルコキシ基を含むものとする。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。
【0037】
「薬剤として許容される」という句は、本明細書では、過剰な毒性、刺激作用、アレルギー性応答、又は他の問題若しくは合併症がなく、妥当な利点/リスク比でヒト及び動物の組織と接触して使用するのに、健全な医学的判断の範囲内で適切である化合物、材料、組成物及び/又は剤形を意味するものとする。
【0038】
本明細書において使用する「薬剤として許容される塩」とは、親化合物が、その酸塩又は塩基塩を生成することによって改変された誘導体を指す。薬剤として許容される塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の無機酸塩又は有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩又は有機塩などが挙げられるが、これらだけに限定されない。薬剤として許容される塩としては、例えば、無毒の無機酸又は有機酸から形成された親化合物の従来の無毒の塩又は四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、かかる従来の無毒の塩としては、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導された塩;及び酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機酸から調製される塩がある。
【0039】
ある例において存在するある変数の数は、存在する炭素の数によって規定される。例えば、変数「p」は、「pは、q個の炭素を有する置換基に対して0から2q+1である」のように定義されることがある。置換基が「(F)1−3アルキル」である場合には、これは、炭素が1個であるときには2(1)+1=3個のフッ素が存在することを意味する。炭素が2個であるときには、2(2)+1=5個のフッ素が存在し、3個の炭素があるときには2(3)=1=7個のフッ素が存在する。
【0040】
本発明の化合物が塩基性のときには、塩は、無機酸及び有機酸を含めて薬剤として許容される無毒の酸から調製することができる。かかる酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、p−トルエンスルホン酸などが挙げられる。本発明の一側面においては、塩は、クエン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸及び酒石酸である。本明細書において使用される、式Iの化合物という表記は、薬剤として許容される塩も含むものであることを理解されたい。
【0041】
本発明は、実施例及び本明細書に開示された化合物を使用することによって例証される。本発明内の具体的な化合物としては、以下の実施例に開示する化合物からなる群から選択される化合物、薬剤として許容されるその塩及びその個々のジアステレオマーなどが挙げられる。
【0042】
本化合物は、CGRP受容体の拮抗作用を必要とする哺乳動物などの患者において、本化合物の有効量を投与することを含む拮抗方法に有用である。本発明は、CGRP受容体拮抗物質として本明細書に開示する化合物の使用を対象とする。霊長類、特にヒトに加えて、様々な他の哺乳動物を本発明の方法によって治療することができる。
【0043】
本発明の別の実施態様は、CGRP受容体拮抗物質である化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、患者においてCGRP受容体が関与する疾患又は障害を治療し、管理し、寛解させ、又はそのリスクを軽減する方法を対象とする。
【0044】
本発明は、さらに、本発明の化合物と薬剤担体又は希釈剤とを組み合わせることを含む、ヒト及び動物におけるCGRP受容体活性の拮抗用医薬品を製造する方法を対象とする。
【0045】
本方法において治療を受ける対象は、一般に、CGRP受容体活性の拮抗が求められるオス又はメスの哺乳動物、例えばヒトである。「治療有効量」という用語は、研究者、獣医、医師又は他の臨床家によって求められる、組織、系、動物又はヒトの生物学的若しくは医学的応答を誘発する本化合物の量を意味する。本明細書において使用される「治療」という用語は、特にかかる疾患又は障害に罹り易い患者における上記症状の治療と予防又は予防治療の両方を指す。
【0046】
本明細書において使用される「組成物」という用語は、指定成分を指定量含む生成物、及び各指定成分を指定量で組み合わせて直接的又は間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。薬剤組成物に関係するかかる用語は、活性成分と担体を構成する不活性成分とを含む生成物、並びに任意の2種類以上の成分の組み合せ、複合若しくは集合から、又は1種類以上の成分の解離から、又は1種類以上の成分の他のタイプの反応若しくは相互作用から、直接的若しくは間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。したがって、本発明の薬剤組成物は、本発明の化合物と薬剤として許容される担体とを混合することによって調製される任意の組成物を包含する。「薬剤として許容される」とは、担体、希釈剤又は賦形剤が、製剤の他の成分と親和性があり、かつそのレシピエントに無害でなければならないことを意味する。
【0047】
化合物の「投与」及び又は化合物を「投与すること」という用語は、治療を必要とする個体に本発明の化合物又は本発明の化合物のプロドラッグを投与することを意味すると理解すべきである。
【0048】
CGRP受容体活性の拮抗物質としての本発明による化合物の有用性は、当分野で既知の方法によって証明することができる。受容体への125I−CGRPの結合の阻害及びCGRP受容体の機能的拮抗作用は、以下のとおり決定された。
【0049】
未変性受容体結合アッセイ:SK−N−MC細胞膜中の受容体への125I−CGRPの結合は、本質的に(Edvinsson等(2001) Eur. J. Phamacol. 415、39〜44)に記載されたように実施された。手短に述べると、10pM 125I−CGRPと拮抗物質を含む結合緩衝剤[10mM HEPES、pH7.4、5mM MgCl及び0.2%ウシ血清アルブミン(BSA)]1ml中で膜(25μg)をインキュベートした。室温で3時間インキュベートした後、0.5%ポリエチレンイミンで3時間ブロックしたGFBガラス繊維フィルタープレート(Millipore)を通してろ過することによってアッセイを終了した。このフィルターを氷冷アッセイ緩衝剤で3回洗浄し、次いでプレートを風乾した。シンチレーション流体(50μl)を添加し、放射能をTopcount(Packard Instrument)で計数した。Prismを用いてデータを解析し、Cheng−Prusoff式によってKを求めた(Cheng & Prusoff(1973) Biochem. Pharmacol. 22、3099〜3108)。
【0050】
未変性受容体機能アッセイ:10%ウシ胎児血清、2mM L−グルタミン、0.1mM非必須アミノ酸、1mMピルビン酸ナトリウム、100単位/mlペニシリン及び100μg/mlストレプトマイシンを補充した最少基本培地(MEM)中で37℃、湿度95%及び5%COでSK−N−MC細胞を増殖させた。cAMPアッセイの場合には、細胞を、96ウェルのポリ−D−リジン被覆プレート(Becton−Dickinson)中、5×10細胞/ウェルで蒔き、約18時間培養した後に分析した。細胞をリン酸緩衝食塩水(PBS、Sigma)で洗浄し、次いで300μMイソブチルメチルキサンチンとともに無血清MEM中、37℃で30分間プレインキュベートした。拮抗物質を添加し、細胞を10分間インキュベートした後にCGRPを添加した。インキュベーションをさらに15分間継続し、次いで細胞をPBSで洗浄し、製造者の推奨プロトコルに従ってcAMP測定用に処理した。基礎量を超える最大刺激は、100nM CGRPを用いて規定された。用量反応曲線はPrismを用いて作成された。用量比(DR)を計算し、それを使用して完全なシルドプロットを作成した(Arunlakshana & Schild(1959) Br. J. Pharmacol. 14、48〜58)。
【0051】
組換え受容体:ヒトCRLR(Genbank受託番号L76380)を発現ベクターpIREShyg2(BD Biosciences Clontech)に5’NheI及び3’PmeI断片としてサブクローニングした。ヒトRAMP1(Genbank受託番号AJ001014)を発現ベクターpIRESpuro2(BD Biosciences Clontech)に5’NheI及び3’NotI断片としてサブクローニングした。293個の細胞(ヒト胚性腎臓細胞;ATCC#CRL−1573)を、10%ウシ胎児血清(FBS)、100単位/mLペニシリン及び100ug/mlストレプトマイシンが補充され、4.5g/Lグルコース、1mMピルビン酸ナトリウム及び2mMグルタミンを含むDMEM中で培養し、37℃、湿度95%に維持した。細胞を0.25%トリプシンと0.1%EDTAのHBSS溶液で処理して継代培養した。DNA 10ugとLipofectamine 2000(Invitrogen)30ugを75cmフラスコ中で同時形質移入することによって安定な細胞系を産生した。等量のCRLR及びRAMP1発現構築体を同時形質移入した。形質移入から24時間後に細胞を希釈し、その翌日に選択培地(増殖培地+300ug/mlハイグロマイシン及び1ug/mlピューロマイシン)を添加した。FACS Vantage SE(Becton Dickinson)を利用した単細胞付着によってクローン細胞系を生成した。増殖培地は、細胞増殖用に150ug/mlハイグロマイシン及び0.5ug/mlピューロマイシンに調節された。
【0052】
組換え受容体結合アッセイ:組換えヒトCRLR/RAMP1を発現する細胞をPBSで洗浄し、50mM HEPES、1mM EDTA及び完全プロテアーゼ阻害剤(Roche)を含む収集緩衝剤を用いて収集した。細胞懸濁液を実験室用ホモジナイザーを用いて破壊し、48,000gで遠心分離して膜を単離した。ペレットを250mMスクロースを含む収集緩衝剤に再懸濁し、−70℃で保存した。結合アッセイのために、膜10ugを、10pM 125I−hCGRP(Amersham Biosciences)と拮抗物質を含む結合緩衝剤(10mM HEPES、pH7.4、5mM MgCl及び0.2%BSA)1ml中で室温で3時間インキュベートした。0.05%ポリエチレンイミンでブロックされた96ウェルGFBガラス繊維フィルタープレート(Millipore)を通してろ過することによってアッセイを終了した。このフィルターを氷冷アッセイ緩衝剤(10mM HEPES、pH7.4)で3回洗浄した。シンチレーション流体を添加し、Topcount(Packard)を用いてプレートを計数した。非特異的結合を求め、データを解析し、結合CPMデータを下式に一致させる非線形最小二乗法によって見掛け解離定数(K)を求めた。
【0053】
【数1】

ここで、Yは結合CPM実測値であり、Ymaxは全結合カウントであり、Yminは非特異的結合カウントであり、(Ymax−Ymin)は特異的結合カウントであり、%Imaxは最大阻害割合であり、%Iminは最少阻害割合であり、放射能標識はプローブであり、Kは、Hot飽和実験によって求められる、受容体に対する放射性リガンドの見掛け解離定数である。
【0054】
組換え受容体機能アッセイ:細胞を、96ウェルのポリ−D−リジン被覆プレート(Corning)中の完全増殖培地中に85,000細胞/ウェルで蒔き、約19時間培養した後に分析した。細胞をPBSで洗浄し、次いでL−グルタミンと1g/L BSAを含むCellgro Complete Serum−Free/Low−Protein培地(Mediatech, Inc.)中で阻害剤とともに37℃、湿度95%で30分間インキュベートした。イソブチル−メチルキサンチンを濃度300μMで細胞に添加し、37℃で30分間インキュベートした。ヒトα−CGRPを濃度0.3nMで細胞に添加し、37℃で5分間インキュベートした。α−CGRP刺激後、細胞をPBSで洗浄し、製造者の推奨プロトコルに従って二段階アッセイ手順を利用してcAMP測定用に処理した(cAMP SPA直接スクリーニングアッセイシステム;RPA 559;Amersham Biosciences)。用量反応曲線をプロットし、式y=((a−d)/(1+(x/c))+d(式中、y=応答、x=用量、a=最大応答、d=最小応答、c=変曲点及びb=傾き)によって定義される4パラメータロジスティックフィットからIC50値を求めた。
【0055】
特に、以下の実施例の化合物は、上記アッセイにおいてCGRP受容体の拮抗物質としての活性を有し、一般に、K又はIC50値は約50μM未満であった。かかる結果は、CGRP受容体拮抗物質として使用される本化合物の固有の活性を示している。
【0056】
本発明の化合物は、CGRP拮抗物質として作用し得ることから、ヒト及び動物、特にヒトにおいて、CGRPが関与する障害に対する有用な薬剤である。
【0057】
本発明の化合物は、以下の症状又は疾患、すなわち、頭痛;片頭痛;群発性頭痛;慢性緊張型頭痛;とう痛;慢性痛;神経原性炎症及び炎症性とう痛;神経因性とう痛;眼痛;歯痛;糖尿病;インシュリン非依存性糖尿病;血管障害;炎症;関節炎;気道過敏性、喘息;ショック;敗血症;オピエート離脱症候群;モルヒネ耐性;男性及び女性におけるほてり;アレルギー性皮膚炎;乾せん;脳炎;脳損傷;てんかん;神経変性疾患;皮膚病;神経原性の皮膚の発赤、酒さ及び紅斑;炎症性腸疾患、過敏性大腸症候群、膀胱炎;及びCGRP受容体の拮抗作用によって治療又は防止することができる他の症状の1種類以上を治療し、防止し、寛解させ、管理し、又はそのリスクを軽減するのに有用である。特に重要なのは、片頭痛及び群発性頭痛を含めた頭痛の急性期治療又は予防治療である。
【0058】
本化合物は、さらに、本明細書に記載する疾患、障害及び症状を予防し、治療し、管理し、寛解させ、又はそのリスクを軽減する方法において有用である。
【0059】
本化合物は、さらに、他の薬剤と組み合わせて、上記疾患、障害及び症状を予防し、治療し、管理し、寛解させ、又はそのリスクを軽減する方法において有用である。
【0060】
本発明の化合物は、式Iの化合物又は他の薬物が有用になり得る疾患又は症状を治療し、予防し、管理し、寛解させ、又はそのリスクを軽減するのに、1種類以上の他の薬物と併用することができる。これらの薬物の併用は、各薬物単体よりも安全で有効である。かかる他の薬物は、そのために一般に使用される経路及び量で、式Iの化合物と同時に又は連続して投与することができる。式Iの化合物を1種類以上の他の薬物と同時に使用するときには、かかる他の薬物と式Iの化合物を含む単位剤形の薬剤組成物が好ましい。しかし、併用療法は、式Iの化合物と1種類以上の他の薬物とを異なる重複スケジュールで投与する療法も含むことができる。また、1種類以上の他の活性成分と併用するときには、本発明の化合物と他の活性成分を、各々を単体で使用するときよりも少ない用量で使用することができると考えられる。したがって、本発明の薬剤組成物は、式Iの化合物に加えて1種類以上の他の活性成分を含む薬剤組成物を含む。
【0061】
例えば、本化合物は、エルゴタミン、ジヒドロエルゴタミンなどの抗片頭痛薬、又は他のセロトニン作動薬、特に5−HT1B/1D作用物質、例えば、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、ドニトリプタン及びリザトリプタン、PNU−142633などの5−HT1D作用物質及びLY334370などの5−HT1F作用物質;選択的シクロオキシゲナーゼ−2阻害剤、例えば、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ又はパラコキシブ(paracoxib)などのシクロオキシゲナーゼ阻害剤;非ステロイド抗炎症剤又はサイトカイン抑制抗炎症剤、例えば、イブプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、スリンダク、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、ロルノキシカム、ケトロラック、エトドラク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、ジクロフェナク、オキサプロジン、アパゾン、ニメスリド、ナブメトン、テニダップ、エタネルセプト、トルメチン、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ジフルニサル、サルサレート、オルサラジン又はスルファサラジンなどの化合物と;或いはグルココルチコイドと併用することができる。同様に、本化合物は、アスピリン、アセトアミノフェン、フェナセチン、フェンタニル、スフェンタニル、メサドン、アセチルメタドール、ブプレノルフィン、モルヒネなどの鎮痛剤とともに投与することができる。
【0062】
また、本化合物は、インターロイキン−1阻害剤などのインターロイキン阻害剤;NK−1受容体拮抗物質、例えば、アプレピタント;NMDA拮抗物質;NR2B拮抗物質;ブラジキニン−1受容体拮抗物質;アデノシンA1受容体作用物質;ナトリウムチャネル遮断薬、例えば、ラモトリジン;レボメサジルアセタート、メサジルアセタートなどのオピエート作用物質;5−リポキシゲナーゼ阻害剤などのリポキシゲナーゼ阻害剤;アルファ受容体拮抗物質、例えば、インドラミン;アルファ受容体作用物質;バニロイド受容体拮抗物質;レニン阻害剤;グランザイムB阻害剤;サブスタンスP拮抗物質;エンドセリン拮抗物質;ノルエピネフリン前駆体;ジアゼパム、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロラゼプ酸などの抗不安薬;セロトニン5HT受容体拮抗物質;コデイン、ヒドロコドン、トラマドール、デキストロプロポキシフェン、フェブタニル(febtanyl)などのオピオド(opiod)作用物質;mGluR5作用物質、拮抗物質又は増強剤;GABA A受容体調節物質、例えば、アカンプロセートカルシウム;ニコチンを含めたニコチン拮抗物質又は作用物質;ムスカリン性作用物質又は拮抗物質;選択的セロトニン再取り込み阻害薬、例えば、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、デュロキセチン、エスシタロプラム又はシタロプラム;抗うつ薬、例えば、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、クロミプラミン、イミプラミン、ベンラファキシン、ドキセピン、プロトリプチリン、デシプラミン、トリミプラミン又はイミプラミン;ロイコトリエン拮抗物質、例えば、モンテルカスト又はザフィルルカスト;一酸化窒素阻害剤又は一酸化窒素合成阻害剤と併用することができる。
【0063】
また、本化合物は、ギャップ結合阻害剤;シバミドなどのニューロンのカルシウムチャネル遮断薬;LY293558などのAMPA/KA拮抗物質;シグマ受容体作用物質;及びビタミンB2と併用することができる。
【0064】
また、本化合物は、エルゴタミン及びジヒドロエルゴタミン以外の麦角アルカロイド、例えば、エルゴノビン、エルゴノビン、メチルエルゴノビン、メテルゴリン、メシル酸エルゴロイド、ジヒドロエルゴコルニン、ジヒドロエルゴクリスチン、ジヒドロエルゴクリプチン、ジヒドロ−α−エルゴクリプチン、ジヒドロ−β−エルゴクリプチン、エルゴトキシン、エルゴコルニン、エルゴクリスチン、エルゴクリプチン、α−エルゴクリプチン、β−エルゴクリプチン、エルゴシン、エルゴスタン、ブロモクリプチン又はメチセルジドと併用することができる。
【0065】
さらに、本化合物は、チモロール、プロパノロール、アテノロール、メトプロロール、ナドロールなどのベータ−アドレナリン拮抗薬;MAO阻害剤、例えばフェネルジン;カルシウムチャネル遮断薬、例えば、フルナリジン、ジルチアゼム、アムロジピン、フェロジピン、ニソリピン、イスラジピン、ニモジピン、ロメリジン、ベラパミル、ニフェジピン又はプロクロルペラジン;オランザピン、ドロペリドール、プロクロルペラジン、クロルプロマジン、クエチアピンなどの神経遮断薬;トピラメート、ゾニサミド、トナベルサト、カラベルサト、レベチラセタム、ラモトリジン、チアガビン、ガバペンチン、プレガバリン、ジバルプロックスナトリウムなどの抗けいれん薬;アンジオテンシンII拮抗物質、例えば、ロサルタン、イルベサリチン(irbesartin)、バルサルタン、エプロサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン、メドキソミル、カンデサルタン及びカンデサルタンシレキセチル、アンジオテンシンI拮抗物質、リシノプリル、エナラプリル、カプトプリル、ベナゼプリル、キナプリル、ペリンドプリル、ラミプリル、トランドラプリルなどのアンジオテンシン変換酵素阻害薬などの血圧降下薬;或いはボツリヌス毒素タイプA又はBと併用することができる。
【0066】
本化合物は、カフェイン、H2−拮抗物質、シメチコン、アルミニウム、水酸化マグネシウムなどの増強剤;オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、レボ−デゾキシ−エフェドリンなどのうっ血除去薬;カラミフェン、カルベタペンタン、デキストロメトルファンなどの鎮咳薬;利尿薬;メトクロプラミド、ドンペリドンなどの運動促進薬;アクリバスチン、アザタジン、ブロモジフェンヒドラミン、ブロムフェニラミン、カルビノキサミン、クロルフェニラミン、クレマスチン、デキスブロムフェニラミン、デキスクロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、ロラタジン、フェニンダミン、フェニラミン、フェニルトロキサミン、プロメタジン、ピリラミン、テルフェナジン、トリプロリジン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリンなどの鎮静性又は非鎮静性抗ヒスタミン薬と併用することができる。本化合物は制吐薬と併用することもできる。
【0067】
特に好ましい実施態様においては、本化合物は、エルゴタミン又はジヒドロエルゴタミン;5−HT作用物質、特に5−HT1B/1D作用物質、特に、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、ドニトリプタン、アビトリプタン及びリザトリプタン、他のセロトニン作動薬などの片頭痛薬;及び選択的シクロオキシゲナーゼ−2阻害剤、特に、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ、パラコキシブ(paracoxib)などのシクロオキシゲナーゼ阻害剤と併用される。
【0068】
上記組み合せは、本発明の化合物と1種類の他の活性化合物だけでなく、2種類以上の他の活性化合物との組み合せも含む。同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾患又は症状の予防、治療、管理又は寛解に使用される他の薬物と併用することができる。かかる他の薬物は、本発明の化合物と同時に又は連続して、そのために一般に使用される経路及び量で投与することができる。本発明の化合物を1種類以上の他の薬物と同時に使用するときには、本発明の化合物に加えてかかる他の薬物を含む薬剤組成物が好ましい。したがって、本発明の薬剤組成物は、本発明の化合物に加えて1種類以上の他の活性成分も含む薬剤組成物を含む。
【0069】
本発明の化合物と他の活性成分との重量比は変動し得るものであり、各成分の有効量によって決まる。一般には、各々の有効量が使用される。したがって、例えば、本発明の化合物を他の薬剤と組み合わせるときには、本発明の化合物と他の薬剤の重量比は、一般には約1000:1から約1:1000であり、又は約200:1から約1:200である。本発明の化合物と他の活性成分の組み合せは一般に上記範囲内にあるが、各場合において各活性成分の有効量を使用すべきである。
【0070】
かかる組み合せにおいては、本発明の化合物と他の活性薬剤を別々に又は一緒に投与することができる。また、1つの要素は、他の薬剤の投与前、投与と同時又は投与後に、同じ投与経路によってでも異なる投与経路によってでも投与することができる。
【0071】
本発明の化合物は、経口、非経口(例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ICV、大槽内注射若しくは注入、皮下注射又は移植片)、吸入噴霧、経鼻、経膣、経直腸、舌下又は局所的投与経路で投与することができ、単独で又は一緒に、各投与経路に適切な、薬剤として許容される従来の無毒の担体、アジュバント及びビヒクルを含む適切な単位用量製剤として処方することができる。温血動物の治療に加えて、本発明の化合物はヒトにおける使用に有効である。
【0072】
本発明の化合物を投与するための薬剤組成物は、好都合には単位用量の形とすることができ、薬学分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。すべての方法は、1種類以上の補助成分を構成する担体と活性成分を会合させる段階を含む。一般に、これらの薬剤組成物は、液体担体又は細かく分割された固体担体又はその両方と活性成分を均一かつ十分に会合させ、次いで必要に応じてその生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。薬剤組成物においては、活性化合物は、疾患プロセス又は症状に所望の効果をもたらすのに十分な量で含まれる。本明細書において使用される「組成物」という用語は、指定成分を指定量で含む生成物、及び各指定成分を指定量で組み合わせて直接的又は間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。
【0073】
活性成分を含む薬剤組成物は、経口用途、例えば、錠剤、トローチ剤、舐剤、水性又は油性懸濁液剤、分散性散剤又は顆粒剤、乳剤、溶液剤、硬又は軟カプセル剤、或いはシロップ剤又はエリキシル剤に適切な剤形とすることができる。経口用組成物は、薬剤組成物製造分野で既知の任意の方法によって調製することができ、かかる組成物は、薬剤的に優れた、口当たりの良い製剤を提供するために、甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤及び保存剤からなる群から選択される1種類以上の薬剤を含むことができる。錠剤は、錠剤の製造に適切である、薬剤として許容される無毒の賦形剤と混合された活性成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤;顆粒化剤及び崩壊剤、例えば、コーンスターチ又はアルギン酸;結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン又はアラビアゴム;及び潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクとすることができる。錠剤は被覆されていなくてもよく、或いは消化管内での崩壊及び吸収を遅らせ、それによって長時間の持続作用をもたらす既知の技術によって被覆することもできる。例えば、モノステアリン酸グリセリン、ジステアリン酸グリセリンなどの遅延材料を使用することができる。これらは、米国特許第4,256,108号、同4,166,452号及び同4,265,874号に記載の技術によって被覆して、放出を制御する浸透圧治療錠剤(osmotic therapeutic tablet)を形成することもできる。経口錠剤は、溶融の速い錠剤又はウェーハ、溶解の迅速な錠剤、溶解の速いフィルムなどの即時放出用に処方することもできる。
【0074】
経口製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合されている硬質ゼラチンカプセル剤、或いは活性成分が水又はオイル媒体、例えば、落花生油、流動パラフィン若しくはオリーブオイルと混合されている軟質ゼラチンカプセル剤とすることができる。
【0075】
水性懸濁液剤は、水性懸濁液剤の製造に適切な賦形剤と混合された活性材料を含む。かかる賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムであり、分散剤又は湿潤剤は、天然リン脂質、例えば、レシチン、又はアルキレンオキサイドと脂肪酸の縮合物、例えば、ポリオキシエチレンステアレート、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートなどの脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、又は脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレアートとすることができる。水性懸濁液剤は、1種類以上の防腐剤、例えば、エチル、又はn−プロピル、p−ヒドロキシ安息香酸、1種類以上の着色剤、1種類以上の矯味矯臭剤、及びスクロース、サッカリンなどの1種類以上の甘味剤を含むこともできる。
【0076】
油性懸濁液剤は、植物油、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油若しくはヤシ油、又は流動パラフィンなどの鉱物油中に活性成分を懸濁させることによって調剤することができる。油性懸濁液剤は、増粘剤、例えば、蜜ろう、固形パラフィン又はセチルアルコールを含むことができる。上述したものなどの甘味剤、及び矯味矯臭剤は、口当たりの良い経口製剤を提供するために添加することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を添加することによって保存することができる。
【0077】
水を添加することによって水性懸濁液剤を調製するのに適切な分散性散剤及び顆粒剤によって、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び1種類以上の防腐剤と混合された活性成分が提供される。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は上述されたものによって例示されている。追加の賦形剤、例えば、甘味料、矯味矯臭剤及び着色剤も入れることができる。
【0078】
本発明の薬剤組成物は水中油型乳剤の形とすることもできる。油層は、植物油、例えば、オリーブ油若しくは落花生油、又は鉱物油、例えば、流動パラフィン、又はこれらの混合物とすることができる。適切な乳化剤は、天然ゴム、例えば、アラビアゴム又はトラガカントゴム、天然リン脂質、例えば、ダイズ、レシチン、及び脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導されるエステル又は部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレアート、及び前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートとすることができる。乳剤は甘味料及び矯味矯臭剤を含むこともできる。
【0079】
シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースとともに処方することができる。かかる製剤は、粘滑薬、防腐剤及び矯味矯臭剤及び着色剤を含むこともできる。
【0080】
薬剤組成物は、無菌注射用水性又は油脂性懸濁液剤の形とすることができる。この懸濁液剤は、上述された適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて既知の技術によって処方することができる。無菌注射用製剤は、無毒の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒、例えば1,3−ブタンジオール溶液の無菌注射液又は懸濁液とすることもできる。使用可能な許容されるビヒクル及び溶媒は、水、リンゲル液及び等張性塩化ナトリウム溶液である。また、無菌不揮発性油が溶媒又は分散媒体として従来使用されている。このため、合成モノ又はジグリセリドを含めてあらゆる無刺激性不揮発性油を使用することができる。また、オレイン酸などの脂肪酸も注射用製剤に使用される。
【0081】
本発明の化合物は、薬物を直腸投与するための坐剤の形で投与することもできる。常温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって、直腸内で溶融して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と薬物を混合することによって、これらの組成物を調製することができる。かかる材料はカカオ脂及びポリエチレングリコールである。
【0082】
局所に使用する場合は、本発明の化合物を含むクリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、液剤、懸濁液剤などが使用される。同様に、経皮貼付剤も局所的投与に使用することができる。
【0083】
本発明の薬剤組成物及び方法は、さらに、上述の病的症状の治療に通常適用される、本明細書に記載する他の治療上活性な化合物を含むことができる。
【0084】
CGRP受容体活性の拮抗を必要とする症状の治療、予防、管理、寛解又はそのリスク軽減においては、適切な投与量レベルは、一般に、約0.01から500mg/kg患者体重/日であり、これを単回又は複数回投与することができる。適切な投与レベルは、約0.01から250mg/kg/日、約0.05から100mg/kg/日又は約0.1から50mg/kg/日とすることができる。この範囲内で、投与量を0.05から0.5、0.5から5又は5から50mg/kg/日とすることができる。経口投与の場合には、本組成物は、治療すべき患者に対する投与量の症候性調節のために、活性成分の1.0から1000ミリグラム、特に活性成分の1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0及び1000.0ミリグラムを含む錠剤の形で提供することができる。本化合物は、毎日1回から4回の投与計画で投与することができ、或いは毎日1回又は2回投与することができる。
【0085】
頭痛、片頭痛、群発性頭痛又は本発明の化合物が指定される他の疾患を治療し、防止し、管理し、寛解させ、又はそのリスクを軽減する場合には、本発明の化合物が約0.1ミリグラムから約100ミリグラム/キログラム動物体重の1日用量、単回の1日量、又は1日2回から6回の分割用量、又は徐放製剤で投与されるときに一般に満足のいく結果が得られる。ほとんどの大型哺乳動物では、合計1日用量は約1.0ミリグラムから約1000ミリグラムであり、又は約1ミリグラムから約50ミリグラムである。70kgの成人の場合には、合計1日量は、一般に約7ミリグラムから約350ミリグラムである。この投与計画は、最適な治療応答を得るために調節することができる。
【0086】
しかし、任意の特定の患者に対する具体的用量レベル及び投与頻度は変わることがあり、使用した特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用期間、年齢、体重、全般的健康状態、性別、食餌、投与形式及び時間、排出速度、薬物組み合せ、特定の症状の重篤度、並びに治療を受けるホストを含めて様々な要因によって決まることを理解されたい。
【0087】
本発明の化合物を調製するいくつかの方法を以下のスキーム及び実施例に示す。出発材料は、当分野で既知の手順又は本明細書に示す手順に従って作製される。
【0088】
本発明の化合物は、容易に利用可能な出発材料、試薬及び従来の合成手順を用いて、以下のスキーム及び具体例又はその改変例に従って容易に調製することができる。これらの反応においては、それ自体当業者に既知ではあるが、あまり詳細には述べられていない変異体を利用することもできる。当業者は、本発明において特許請求される化合物を生成する一般的手順を以下のスキームを考察することによって容易に理解し、評価することができる。
【0089】
本発明の化合物の調製に有用な中間体の合成は、スキーム1〜7に記載のように実施することができる。
【0090】
最終化合物の調製は、式II及びIIIの中間体などの中間体を経て進行する。一般式II及びIIIの化合物は市販されており、文献公知であり、又は当業者に知られた様々な方法によって好都合に調製することができる。
【0091】
【化13】

【0092】
3−アミノ−1,4−ベンゾジアゼピン−2−オンの代表的な合成としては、Bock等、Tetrahedron Lett、1987、28、939〜942;Bock等、J. Org. Chem.、1987、52、3232〜3239;Sherrill等、J. Org. Chem. 1995、60、730〜734;Butcher等、Tetrahedron Lett. 1996、37、6685〜6688;及びSelnick等、J. Med. Chem. 1997、40、3865〜3868などが挙げられる。式IIの3−アミノ基が例えばカルボニルベンジルオキシ又はt−ブトキシカルボニル保護基によって保護されているときには、アミド基(R=H)は、ジメチルホルムアミドのような極性非プロトン溶媒中の水素化ナトリウム又は炭酸セシウムを含めて様々な塩基及び溶媒を用いて、アルキル化剤と選択的に反応することができる。続く脱保護によって、必要な3−アミノ−1,4−ベンゾジアゼピン−2−オン中間体が生成される(スキーム1)。
【0093】
【化14】

【0094】
アミン中間体の鏡像異性分割は、Rittle等、Tetrahedron Lett.、1987、28、521〜522;Reider、Chem. & Indus. 1988、12、394〜398;Reider等、J. Org. Chem. 1987、52、955〜957;Sherrill等、J. Org. Chem. 1995、60、730〜734;Shi等、Tetrahedron、1999、55、909〜918によって記載された方法を含めて、いくつかの方法によって実施することができる。
【0095】
スキーム2に示されたように、アミノベンゾジアゼピンIIは4−ニトロフェニルカルバメート3に転化され、続いて中間体IIIと反応してウレア4を形成する。当業者に知られている他の活性中間体を使用して4のような化合物を調製することができる。
【0096】
【化15】

【0097】
中間体IIIで表される化合物の合成は、適切な出発材料を用いて、Henning等、J. Med. Chem.、1987、30、814〜819;Carpino等、国際公開第96/35713号;Brown等、J. Chem. Soc. 1957、682〜686;Barlin等、Aust. J. Chem. 1982、35(11)、2299〜2306;及びこれらの中に引用された参考文献に示された手順と類似の手順によって実施することができる。
【0098】
さらに、中間体IIIで表される化合物の合成は、以下のスキームによって実施することができる。
【0099】
例えば、スキーム3における2,3−ジアミノピリジン5などのジアミノ複素環は、6などのケトンを用いて還元アルキル化してモノアルキル化生成物7を生成することができる。カルボニルジイミダゾールを用いて閉環してイミダゾロン8が得られる。最後に脱保護をし、標準条件下でベンゾジアゼピン3と反応させて最終生成物10が得られる。
【0100】
【化16】

【0101】
或いは、スキーム4に示されたように、11のように適切に保護された4−アミノピペリジンは、適切なハロゲン化ヘテロアリール又は等価物、例えば4−ブロモピリジンによるパラジウム触媒を用いたアリール化を含めたいくつかの方法によってアリール化され、次いで12が生成される。標準条件下でニトロ化して13を生成し、接触水素化を含めた多数の方法によってこれをアミン14に還元することができる。カルボニルジイミダゾールを用いた14のアシル化と閉環によって15が生成する。保護基を除去して16のような化合物が得られる。
【0102】
【化17】

【0103】
スキーム5においては、適切に保護された4−アミノピペリジン17は、例えばメチル2−ブロモピラジン−3−カルボキシラートを用いてSNAr反応によってアリール化することができる。得られた生成物18は、アシルヒドラジド19を経由してアシルアジドに転化することができる。アシルアジドの熱転位(クルチウス転位)と同時に閉環が起こり20を生成することができる。最後に標準条件で脱保護して所望の複素環21を得る。
【0104】
【化18】

【0105】
さらに別の複素環を類似の方法で合成することができる。例えば、スキーム6の22(J. Med. Chem. 1998、31、2136〜45)などの複素環カルボキシアルデヒドは、23などのアミンを用いて還元アミノ化してモノアルキル化生成物24を得ることができる。酸を用いて脱保護し、カルボニルジイミダゾールを用いて閉環して、ピリドジヒドロピリミジノン26が得られる。最後に標準塩基条件下で脱保護して生成物27が得られる。
【0106】
【化19】

【0107】
類似の合成戦略を使用し市販アルデヒド28から出発して、関係する式29のピリドジヒドロピリミジノンを構築することができる。
【0108】
【化20】

【0109】
或いは、31などの適切に保護されたアミンを市販クロロピリジン30に付加し、続いてニトリル還元してジアミン33が得られる。このジアミノ複素環は、6などのケトンを用いて還元アルキル化して、モノアルキル化生成物34を得ることができる。カルボニルジイミダゾールを用いて閉環してピリドジヒドロピリミジノン35が得られる。最後にトリフルオロ酢酸を用いて脱保護して生成物36が得られる。
【0110】
【化21】

【0111】
類似の合成戦略を使用し公知のニトリル37から出発して、関係する式38のピリドジヒドロピリミジノンを構築することができる。
【0112】
【化22】

【0113】
最終生成物は、例えば、置換基の操作によってさらに改変できることがある。これらの操作としては、当業者に一般に知られている還元、酸化、アルキル化、アシル化、加水分解反応などが挙げられるが、これらだけに限定されない。
【0114】
上述の反応スキームを実施する順序は、反応を促進し、又は望ましくない反応生成物を回避するために変わることがある。以下の実施例によって、本発明をさらに理解することができるはずである。これらの実施例は説明のためにのみあり、本発明を限定するものと決して解釈すべきではない。
【0115】
中間体1
【0116】
【化23】

【0117】
2−オキソ−1−(4−ピペリジニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン二塩酸塩
【0118】
段階A. 2−アミノ−3−[(1−t−ブトキシカルボニルピペリジン−4−イル)アミノ)ピリジン
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(14.5g、68.7mmol)を2,3−ジアミノピリジン(5.00g、45.8mmol)とN−(t−ブトキシカルボニル)−4−ピペリドン(9.58g、48.1mmol)のジクロロエタン(75mL)溶液に室温で添加した。5時間後に追加のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.8g)を添加し、さらに2.5時間後に添加した。反応物を終夜撹拌し、5%水酸化ナトリウム水溶液でクエンチした。これを塩化メチレンで抽出し、5%水酸化ナトリウム水溶液、水及び塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムを用いて脱水した後に、溶液をろ過し、蒸発させて粗製生成物を得た。これをクロマトグラフィー(シリカゲル、3%から5%メタノールの塩化メチレン溶液勾配溶出)によって精製して、標記化合物(4.44g)を得た。MS 293(M+1) H NMR(500MHz、CDOD)δ 7.32(dd、J=1、5Hz、1H)、6.85(dd、J=1、8Hz、1H)、6.59(dd、J=5、8Hz、1H)、4.04(d、J=13Hz、2H)、3.46(m、1H)、2.98(br s、2H)、2.01(dd、J=2、12Hz、2H)、1.46(s、9H)、1.37(qd、J=4、12Hz、2H)。
【0119】
段階B. 2−オキソ−1−(1−t−ブトキシカルボニルピペリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
カルボニルジイミダゾール(0.70g、4.33mmol)を2−アミノ−3−[(1−t−ブトキシカルボニルピペリジン−4−イル)アミノ]ピリジン(1.15g、3.93mmol)のアセトニトリル(150mL)溶液に室温で添加した。数時間後に追加のカルボニルジイミダゾール(0.81g)を添加し、反応物を終夜撹拌した。アセトニトリルを減圧下で蒸発させ、残渣を水とクロロホルムに分配させ、有機相を飽和塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて脱水した。粗製生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、1.2%から2.5%メタノールの塩化メチレン溶液勾配溶出)によって精製して、標記化合物(1.09g)を得た。H NMR (500MHz、CDCl) δ 9.39(br s、1H)、8.04(dd、J=1、5Hz、1H)、7.33(dd、J=1、8Hz、1H)、6.99(dd、J=5、8Hz,1H)、4.50(m、1H)、4.32(br s、2H)、2.86(br s、2H)、2.20(m、2H)、1.86(d、J=12Hz、2H)、1.50(s、9H).
【0120】
段階C. 2−オキソ−1−(4−ピペリジニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン二塩酸塩
2−オキソ−1−(1−t−ブトキシカルボニルピペリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(1.03g、3.23mmol)をメタノール(25mL)に溶解し、2N塩酸のエーテル(8mL)溶液を室温で添加した。2時間後に揮発性物質を減圧除去して標記化合物(0.92g)を得た。MS 219(M+1). H NMR(500MHz、CDOD)δ 8.01(dd、J=1、6Hz、1H)、7.83(d、J=8Hz、1H)、7.28(dd、J=6、8Hz、1H)、4.60(m、1H)、3.59(d、J=12Hz、2H)、3.21(t、J=12Hz、2H)、2.70(dq、J=4、13Hz、2H)、2.12(d、J=13Hz、2H).
【0121】
中間体2
【0122】
【化24】

【0123】
2−オキソ−3−(4−ピペリジニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン二臭化水素酸塩
【0124】
段階A. エチル4−(ピリジン−4−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシラート
エチル4−アミノピペリジン−1−カルボキシラート(2.20g、12.7mmol)、4−ブロモピリジン(3.47g、17.8mmol)、ナトリウムt−ブトキシド(4.54g、47.2mmol)、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(0.398g、0.639mmol)と酢酸パラジウム(0.143g、0.639mmol)のトルエン(40mL)溶液を60℃で終夜加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチルと水に分配させた。水層を塩化メチレンで3回洗浄し、混合有機層を硫酸ナトリウムを用いて脱水した。粗製生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、0%から10%{5%水酸化アンモニウムのメタノール溶液}の塩化メチレン溶液勾配溶出)によって精製して、標記化合物(1.3g、41%収率)を得た。
【0125】
段階B. エチル4−[(3−ニトロピリン−4−イル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシラート
エチル4−(ピリジン−4−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシラート(1.30g、5.21mmol)の90%硫酸(17mL)溶液を0℃に冷却した。これに、70%硝酸(1.2mL)の90%硫酸(8mL)溶液を添加した。反応物を0℃で1.5時間撹拌し、次いで氷水(150mL)に注いだ。固体炭酸ナトリウムを添加して溶液を塩基性にした。この混合物を塩化メチレンで4回抽出し、脱水し、ろ過し、濃縮した。粗製生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、0%から10%{5%水酸化アンモニウムのメタノール溶液}の塩化メチレン溶液勾配溶出)によって精製して、標記化合物(1.09g、71%収率)を得た。
【0126】
段階C. エチル4−[(3−アミノピリン−4−イル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシラート
エチル4−[(3−ニトロピリン−4−イル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシラート(1.09g、3.70mmol)のエタノール溶液を炭素担持30%パラジウム(300mg)を用いて4時間水素化(1atm水素)した。反応物をセライトによってろ過し、減圧濃縮して標記化合物(0.98g、100%)を得た。
【0127】
段階D. エチル4−[(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾル[4,5−c]ピリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート
エチル4−[(3−アミノピリン−4−イル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシラート(0.98g、3.70mmol)とカルボニルジイミダゾール(1.80g、11.1mmol)のテトラヒドロフラン(40mL)溶液を出発材料が消費されるまで還流した。溶媒を減圧除去し、粗製生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、0%から10%{5%水酸化アンモニウムのメタノール溶液}の塩化メチレン溶液勾配溶出)によって精製した。生成物を含む画分を塩化メチレンに溶解し、飽和炭酸ナトリウムで洗浄して、共溶出したイミダゾールを除去した。有機相を硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、濃縮して標題化合物を得た(0.360g、33%収率)。
【0128】
段階E. 2−オキソ−1−(4−ピペリジニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾル[4,5−c]ピリジン二臭化水素酸塩
エチル4−[(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾル[4,5−c]ピリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート(0.120g、0.413mmol)の30%臭化水素/酢酸(1mL)溶液を70℃で終夜加熱した。反応物を冷却し、減圧濃縮した。得られた固体を、塩化メチレンを用いてすり潰し、脱水して、標記化合物(0.123g、78%収率)を得た。H NMR(500MHz、CDOD)δ 8.48(d、J=6Hz、1H)、8.46(s、1H)、7.94(d、J=6Hz、1H)、4.80(m、1H)、3.60(d、J=10Hz、2H)、3.30(m、溶媒ピークによって一部不明瞭)、2.81(dq、J=4、12Hz、2H)、2.16(d、J=12Hz、2H)。
【0129】
中間体3
【0130】
【化25】

【0131】
2−オキソ−3−(4−ピペリジニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
【0132】
段階A. 4−アミノ−3−[(1−ベンジルピペリジン−4−イル)アミノ)ピリジン
3,4−ジアミノピリジン(1.1g、10.1mmol)、1−ベンジル−4−ピペリドン(3.2g、16.9mmol)トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(4.0g、18.9mmol)と酢酸(10.7mL)の混合物のジクロロエタン(10mL)溶液を室温で約6日間撹拌した。反応物をほぼ濃縮乾固し、クロロホルム(5×50mL)と1N水酸化ナトリウム(50mL)に分配した。有機相を、硫酸マグネシウムを用いて脱水し、濃縮して標記化合物(2.8g)を得た。MS 283(M+1).
【0133】
段階B. 2−オキソ−3−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
4−アミノ−3−[(1−ベンジルピペリジン−4−イル)アミノ)ピリジン(2.8g、9.9mmol)とカルボニルジイミダゾール(3.0g、18.5mmol)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液を終夜還流した。反応物を冷却し、濃縮し、クロロホルム(500mL)と飽和炭酸ナトリウム(100mL)に分配した。有機相を、硫酸マグネシウムを用いて脱水し、濃縮して標記化合物(2.8g)を得た。MS 209(M+1).
【0134】
段階C. 2−オキソ−3−(4−ピペリジニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
2−オキソ−3−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(0.5g、1.6mmol)のメタノール(250mL)溶液を20%Pd(OH)と一緒に水素雰囲気下、室温で48時間振とうした。反応物をろ過し、濃縮して、白色固体の標記化合物(0.3g)を得た。MS 219(M+1).
【0135】
中間体4
【0136】
【化26】

【0137】
2−オキソ−1−(4−ピペリジニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン
【0138】
段階A. メチル3−[(1−ベンジルピペリジン−4−イル)アミノ]ピラジン−2−カルボキシラート
メチル2−ブロモピラジン−3−カルボキシラート(J. Med. Chem.、1969、12、285)(2.2g、10.1mmol)と4−アミノ−1−ベンジルピペリジン(2.0g、10.5mmol)の混合物を2−プロパノール中で終夜還流した。薄層クロマトグラフィー(10%メタノールの酢酸エチル溶液)によって、反応が終了したことが確認された。溶媒を蒸発させ、粗製生成物をクロロホルム(100mL)に溶解し、炭酸ナトリウム飽和溶液(20mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて脱水した。ゴム状の標記化合物が得られた(3.8g)。MS 327(M+1).
【0139】
段階B. 3−[(1−ベンジルピペリジン−4−イル)アミノ]ピラジン−2−カルボヒドラジド
メチル3−[(1−ベンジルピペリジン−4−イル)アミノ]ピラジン−2−カルボキシラート(3.0g、9.2mmol)とヒドラジン水和物(6mL)の混合物のエタノール(100mL)溶液を撹拌しながら2時間還流した。反応物を冷却し、濃縮して標記化合物(3.0g)を得た。MS 327(M+1).
【0140】
段階C. 2−オキソ−1−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン
3−[(1−ベンジルピペリジン−4−イル)アミノ]ピラジン−2−カルボヒドラジド(3.0g、9.2mmol)を1N HCl(20mL)と水(40mL)に溶解し、0℃に冷却した。これに亜硝酸ナトリウム(0.8g、11.6mmol)の水(5mL)溶液を添加した。0.5時間後に炭酸水素ナトリウムを添加し、その塩基性溶液をクロロホルム(5×50mL)で抽出し、硫酸マグネシウムを用いて脱水した。粗製アシルアジドをメトキシエタノール(20mL)に溶解し、180℃で3時間加熱した。反応の進行を薄層クロマトグラフィー(10%メタノールのクロロホルム溶液)によってモニターした。反応物を冷却し、濃縮し、粗製生成物を分取薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、75:25 テトラヒドロフラン:へキサン)によって精製して標記化合物(1.7g)を得た。MS 310(M+1).
【0141】
段階D. 2−オキソ−1−(4−ピペリジニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン
2−オキソ−1−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン(1.7g、5.5mmol)をメタノール(100mL)に溶解し、炭素担持20%パラジウム(0.5g)を用いて水素55psi(380kPa)で終夜水素化した。触媒をろ過し、溶媒を蒸発させて標記化合物(1.5g)を得た。
【0142】
中間体5
【0143】
【化27】

【0144】
7−ピペリジン−4−イル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン塩酸塩
【0145】
段階A. 4−アミノ−5−[(1−t−ブトキシカルボニルピペリジン−4−イル)アミノ)ピリミジン
4,5−ジアミノピリミジン(1.0g、9.1mmol)、N−(t−ブトキシカルボニル)−4−ピペリドン(3.0g、15mmol)とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.2g、5.6mmol)の混合物のジクロロエタン(60mL)溶液を室温で3日間撹拌した。反応物をクロロホルム(200mL)と3N水酸化ナトリウム(30mL)に分配させた。硫酸マグネシウムを用いて脱水した後に有機相を濃縮して黄褐色ゴム状の標記化合物を得た。MS 294(M+1)
【0146】
段階B. 7−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
段階Aから得られた粗製生成物の4−アミノ−5−[(1−t−ブトキシカルボニルピペリジン−4−イル)アミノ)ピリミジンをカルボニルジイミダゾール(3.0g、18mmol)のテトラヒドロフラン(250mL)溶液と一緒に2日間還流し、冷却し、濃縮した。粗製生成物を酢酸エチル(25−50mL)に溶解し、4回回収して(in four crops)白色結晶性固体の標記化合物(1.3g)を得た。MS 320(M+1)
【0147】
段階C. 7−ピペリジン−4−イル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン塩酸塩
7−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン(1.2g、3.7mmol)の4N塩化水素のジオキサン(50mL)溶液の混合物を室温で3時間激しく撹拌した。反応物を減圧濃縮して白色固体の標題化合物を得た。MS 220(M+1)
【0148】
中間体6
【0149】
【化28】

【0150】
3−ピペリジン−4−イル−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン
【0151】
段階A. エチル4−[({4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシラート
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.70g、8.03mmol)及び酢酸(0.29、4.82mmol)を、N−Boc−4−アミノ−3−ピリジンカルボキシアルデヒド(0.36g、1.61mmol)とエチル4−アミノピペリジン−1−カルボキシラート(0.33g、1.93mmol)のジクロロエタン(5mL)溶液に室温で添加した。反応物を終夜撹拌し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液でクエンチした。これを分離し、酢酸エチルで抽出し、混合有機物を硫酸ナトリウムを用いて脱水した。溶液をろ過し、蒸発させて粗製生成物を得た。これをクロマトグラフィー(シリカゲル、0%から12%メタノールの塩化メチレン溶液勾配溶出)によって精製して標記化合物(0.24g)を得た。MS 379.2.
【0152】
段階B. エチル4−(2−オキソ−1,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート
トリフルオロ酢酸(0.50mL)を、段階Aから得られた材料(0.24g、0.63mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液に添加した。終夜撹拌後にトリフルオロ酢酸0.5mLをさらに添加した。さらに2時間後に反応物を濃縮した。この材料をアセトニトリル(5mL)に溶解し、カルボニルジイミダゾール(0.31g、1.89mmol)を室温で添加した。2時間後にアセトニトリルを減圧蒸発させ、残渣を1N NaOHとジクロロメタンに分配し、有機相を硫酸マグネシウムを用いて脱水した。粗製生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、10%から15%メタノールの塩化メチレン溶液勾配溶出)によって精製して、標記化合物(0.089g)を得た。MS 305.3.
【0153】
段階C. 3−ピペリジン−4−イル−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン
エチル4−(2−オキソ−1,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート(0.089g、0.29mmol)を1N NaOH(5mL)で希釈し、加熱還流した。4時間後に反応物を減圧濃縮し、残渣をMeOH:DCMで希釈し、ろ過し、濃縮した。粗製材料を逆相HPLC(C−18、5%から95% 0.1%トリフルオロ酢酸/アセトニトリルの0.1%トリフルオロ酢酸水溶液勾配溶出)によって精製して標記化合物のTFA塩(0.12g)を得た。MS 233.3(M+1).
【0154】
中間体7
【0155】
【化29】

【0156】
3−ピペリジン−4−イル−3,4−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−2(1H)−オン
【0157】
段階A. エチル4−[({3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ピリジン−4−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシラート
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.57g、2.70mmol)及び酢酸(0.41、6.75mmol)を、N−Boc−3−アミノ−4−ピリジンカルボキシアルデヒド(0.50g、225mmol)とエチル4−アミノピペリジン−1−カルボキシラート(0.47g、2.70mmol)のジクロロエタン(5mL)溶液に室温で添加した。反応物を終夜撹拌し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液でクエンチした。これを分離し、酢酸エチルで抽出し、混合有機物を硫酸ナトリウムを用いて脱水した。溶液をろ過し、蒸発して粗製生成物を得た。これをクロマトグラフィー(シリカゲル、1%から12%メタノールの塩化メチレン溶液勾配溶出)によって精製して標記化合物(0.47g)を得た。MS 379.3.
【0158】
段階B. エチル4−(2−オキソ−1,4−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−3(2H)−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート
トリフルオロ酢酸(1.43g)を、段階Aから得られた材料(0.47g、1.24mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に添加した。終夜撹拌した後に反応物を濃縮した。この材料をアセトニトリル(5mL)に溶解し、カルボニルジイミダゾール(0.62g、3.73mmol)を室温で添加した。2日後にアセトニトリルを減圧蒸発させ、残渣を1N NaOHとジクロロメタンに分配し、硫酸マグネシウムを用いて有機相を脱水した。粗製生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、1%から20%メタノールの塩化メチレン溶液勾配溶出)によって精製して標記化合物(0.15g)を得た。MS 305.2.
【0159】
段階C. 3−ピペリジン−4−イル−3,4−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−2(1H)−オン
エチル4−(2−オキソ−1,4−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−3(2H)−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート(0.15g、0.48mmol)を1N NaOH(10mL)で希釈し、加熱還流した。5時間後に反応物を減圧濃縮し、残渣をMeOH:DCMで希釈し、ろ過し、濃縮した。粗製材料を逆相HPLC(C−18、5%から95% 0.1%トリフルオロ酢酸/アセトニトリルの0.1%トリフルオロ酢酸水溶液勾配溶出)によって精製して標記化合物のTFA塩(0.17g)を得た。MS 233.3(M+1).
【0160】
中間体8
【0161】
【化30】

【0162】
3−ピペリジン−4−イル−3,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン
【0163】
段階A. 2−[(2,4−ジメトキシベンジル)アミノ]ニコチノニトリル
2,4−ジメトキシベンジルアミン(2.90g、17.3mmol)及びトリエチルアミン(1.75g、17.3mmol)を2−クロロニコチノニトリル(2.0g、14.4mmol)のN,N−ジメチルアセトアミド(29mL)溶液に連続して添加した。反応物を80℃で4時間加熱し、水を用いてクエンチし、ジエチルエーテル(3×)で抽出した。混合有機抽出物を水、飽和塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて脱水し、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、(0.1トリエチルアミンを含む)0〜5%酢酸エチルのジクロロメタン溶液勾配溶出)によって精製して標記化合物(2.80g)を得た。MS 270.3(M+1).
【0164】
段階B. 3−(アミノメチル)−N−(2,4−ジメトキシベンジル)ピリジン−2−アミン
水素化アルミニウムリチウム(1.0M THF溶液、11.4mL、11.4mmol)を2−[(2,4−ジメトキシベンジル)アミノ]ニコチノニトリル(2.80g、10.4mmol)のテトラヒドロフラン(35mL)溶液に0℃で徐々に添加した。反応物を室温に加温し、4時間撹拌した。反応物を硫酸ナトリウム飽和水溶液によって注意深くクエンチし、多量のジクロロメタンでろ過し、濃縮して標記化合物(2.92g)を得た。MS 274.3(M+1).
【0165】
段階C. tert−ブチル4−[({2−[(2,4−ジメトキシベンジルアミノ]ピリジン−3−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシラート
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.78g、3.66mmol)及び酢酸(0.22g、3.66mmol)を、段階Bから得られた材料の一部(1.00g、<3.66mmol)とN−(t−ブトキシカルボニル)−4−ピペリドン(0.73g、3.66mmol)のジクロロエタン(20mL)溶液に室温で添加した。3時間後に反応物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、溶液をろ過し、蒸発させて生成物(1.83g)を得た。MS 457.3(M+1).
【0166】
段階D. tert−ブチル4−[1−(2,4−ジメトキシベンジル)−2−オキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]ピペリジン−1−カルボキシラート
カルボニルジイミダゾール(0.65g、4.0mmol)を、段階Cから得られた材料のジメチルホルムアミド(20mL)溶液に添加し、リテイン(retain)を150℃に加熱した。1日後にさらにカルボニルジイミダゾール(0.65g、4.0mmol)を添加し、反応物をさらに3時間加熱した。反応物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムを用いて脱水した。粗製生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、20%から80%酢酸エチルの塩化メチレン溶液勾配溶出)によって精製して標記化合物(0.35g)を得た。MS 483.3(M+1).
【0167】
段階E. 3−ピペリジン−4−イル−3,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン
tert−ブチル4−[1−(2,4−ジメトキシベンジル)−2−オキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル]ピペリジン−1−カルボキシラート(0.21g、0.43mmol)をトリフルオロ酢酸(5mL)に溶解し、終夜撹拌した。次いで反応物を50℃に3時間加熱し、濃縮して標記化合物のビスTFA塩(0.11g)を得た。MS 233.3(M+1).
【0168】
中間体9
【0169】
【化31】

【0170】
3−ピペリジン−4−イル−3,4−ジヒドロピリド[3,2−d]ピリミジン−2(1H)−オン
【0171】
段階A. 3−[(2,4−ジメトキシベンジル)アミノ]ピリジン−2−カルボニトリル
2,4−ジメトキシベンジルアミン(3.29g、19.7mmol)及びトリエチルアミン(1.99g、19.7mmol)を2−シアノ−3−フルオロピリジン(2.0g、16.4mmol)(Sakamoto等、Chem. Pharm. Bull.、1985、33、565〜71)のN,N−ジメチルアセトアミド(29mL)溶液に連続添加した。反応物を80℃で4時間加熱し、水を用いてクエンチし、ジエチルエーテル(3×)で抽出した。混合有機抽出物を水、飽和塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて脱水し、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、(0.1トリエチルアミンを含む)0〜12%酢酸エチルのジクロロメタン溶液勾配溶出)によって精製して標記化合物(3.25g)を得た。MS 270.3(M+1).
【0172】
段階B. 2−(アミノメチル)−N−(2,4−ジメトキシベンジル)ピリジン−3−アミン
水素化アルミニウムリチウム(1.0M THF溶液、13.3mL、13.3mmol)を3−[(2,4−ジメトキシベンジル)アミノ]ピリジン−2−カルボニトリル(3.25g、12.1mmol)のテトラヒドロフラン(40mL)溶液に0℃で徐々に添加した。反応物を室温に加温し、4時間撹拌した。反応物を硫酸ナトリウム飽和水溶液によって注意深くクエンチし、多量のジクロロメタンでろ過し、濃縮して標記化合物(2.68g)を得た。MS 274.3(M+1).
【0173】
段階C. tert−ブチル4−[({3−[(2,4−ジメトキシベンジル)アミノ]ピリジン−2−イル}メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシラート
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.16g、5.49mmol)及び酢酸(0.22g、3.66mmol)を、段階Bから得られた材料の一部(1.72g、3.66mmol)とN−(t−ブトキシカルボニル)−4−ピペリドン(0.88g、4.39mmol)のジクロロエタン(20mL)溶液に室温で添加した。3時間後に反応物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、溶液をろ過し、蒸発させて生成物(1.72g)を得た。MS 457.3(M+1).
【0174】
段階D. tert−ブチル4−[1−(2,4−ジメトキシベンジル)−2−オキソ−1,4−ジヒドロピリド[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル]ピペリジン−1−カルボキシラート
カルボニルジイミダゾール(1.22g、7.53mmol)を、段階Cから得られた材料のジメチルホルムアミド(20mL)溶液に添加し、リテインを150℃に終夜加熱した。反応物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムを用いて脱水した。粗製生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、30%から100%酢酸エチルの塩化メチレン溶液勾配溶出)によって精製して標記化合物(0.10g)を得た。MS 483.3(M+1).
【0175】
段階E. 3−ピペリジン−4−イル−3,4−ジヒドロピリド[3,2−d]ピリミジン−2(1H)−オン
tert−ブチル4−[1−(2,4−ジメトキシベンジル)−2−オキソ−1,4−ジヒドロピリド[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル]ピペリジン−1−カルボキシラート(0.10g、0.21mmol)をトリフルオロ酢酸(5mL)に溶解し、終夜撹拌した。反応物を濃縮して標記化合物のビスTFA塩(0.048g)を得た。MS 233.2(M+1).
【0176】
中間体10
【0177】
【化32】

【0178】
3−(4−ピペリジニル)−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−ピリド[2,3−d][1,3]ジアザピン−2−オン塩酸塩
【0179】
段階A. 3−(2−ヒドロキシエチル)−2−ニトロピリジン
硫化ジメチル−ボラン錯体(15.9mL、32mmol)を2−ニトロ−3−ビニルピリジン(2.4g、15.9mmol)(Yamaka等、Heterocycles、1992、34、2379〜2384)のテトラヒドロフラン(30mL)溶液にアルゴン下で添加した。反応物を20℃で2時間撹拌し、減圧濃縮した。濃縮物をテトラヒドロフランに再溶解し、20%水酸化ナトリウム水溶液(20mL)及び30%過酸化水素溶液(20mL)と一緒に終夜撹拌した。塩化メチレンを添加し、混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムを用いて脱水した。粗製生成物を精製(シリカゲル、0〜50%酢酸エチルのへキサン溶液勾配溶出)して標記化合物(0.300g)を得た。MS 169(M+1).
【0180】
段階B. 3−(2−メタンスルホニルオキシエチル)−2−ニトロピリジン
塩化メタンスルホニル(0.16mL、2.14mmol)を3−(2−ヒドロキシエチル)−2−ニトロピリジン(0.300g、1.78mmol)とトリエチルアミン(0.37mL、2.67mmol)の塩化メチレン(5mL)溶液にアルゴン下0℃で添加した。1時間後に反応物を飽和炭酸水素ナトリウム及び塩化メチレンで処理し、有機相を硫酸ナトリウムを用いて脱水し、濃縮して標記化合物を得た。MS 247(M+1)
【0181】
段階C. 3−(2−アジドエチル)−2−ニトロピリジン
アジ化ナトリウム(1.16g、17.8mmol)を3−(2−メタンスルホニルオキシエチル)−2−ニトロピリジン(0.44g、1.78mmol)のジメチルスルホキシド(5mL)溶液に添加し、次いで50℃で終夜撹拌した。反応物を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム及び塩化メチレンで処理した。有機相を硫酸ナトリウムを用いて脱水した。この材料をクロマトグラフ(シリカゲル、0〜50%酢酸エチルのへキサン溶液、勾配溶出)にかけて黄色オイルの標記化合物(0.190g)を得た。MS 194(M+1).
【0182】
段階D. 3−(2−アミノエチル)−2−アミノピリジン
3−(2−アジドエチル)−2−ニトロピリジン(0.190g、0.98mmol)のメタノール(5mL)溶液を炭素担持10%パラジウム(50mg)と一緒に1atm水素下、20℃で96時間撹拌した。混合物をセライトによってろ過し、ろ液を濃縮して標記化合物(0.122g)を得た。
【0183】
段階E. 3−[2−(1−t−ブトキシカルボニル−4−ピペリジニルアミノ)エチル]−2−アミノピリジン
酢酸2滴を含む3−(2−アミノエチル)−2−アミノピリジン(0.122g、0.88mmol)と1−t−ブトキシカルボニル4−ピペリドン(0.177g、0.88mmol)のジクロロエタン(3mL)溶液を、出発材料がもはや消費されなくなるまでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.28g、1.33mmol)によって20〜75℃で処理した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム及び塩化メチレンで処理し、硫酸ナトリウムを用いて脱水した。粗製生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜10%{0.1%水酸化アンモニウムのメタノール溶液}の塩化メチレン溶液、勾配溶出)によって精製して、黄色オイルの標記化合物(0.119g)を得た。MS 321(M+1).
【0184】
段階F. 3−[4−(1−t−ブトキシカルボニルピペリジニル)]−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−ピリド[2,3−d][1,3]ジアザピン−2−オン
3−[2−(1−t−ブトキシカルボニル−4−ピペリジニルアミノ)エチル]−2−アミノピリジン(0.119g、0.37mmol)とカルボニルジイミダゾール(0.152g、0.94mmol)のアセトニトリル(7mL)溶液を、反応が完結するまでアルゴン下、20℃で撹拌した。水酸化ナトリウム(1mL、1M水溶液)を添加し、30分間撹拌し続けた。反応物を塩化メチレンで抽出し、脱水し、濃縮して標記化合物(144mg)を得た。MS 347(M+1).
【0185】
段階G. 3−(4−ピペリジニル)−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−ピリド[2,3−d][1,3]ジアザピン−2−オン塩酸塩
3−[4−(1−t−ブトキシカルボニルピペリジニル)]−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−ピリド[2,3−d][1,3]ジアザピン−2−オン(0.129g、0.37mmol)の酢酸エチル(10mL)溶液を塩化水素ガスで10分間飽和させた。減圧濃度して標記化合物の二塩酸塩(0.118g)を得た。MS 247(M+1)
【実施例1】
【0186】
【化33】

【0187】
N−[(3R)−2−オキソ−5−フェニル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル]4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド
(3R)3−アミノ−2−オキソ−5−フェニル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン(Y.−J. Shi等、Tetrahedron、1999、55、909〜918)(0.150g、0.45mmol)とクロロギ酸4−ニトロフェニル(0.091g、0.45mmol)の無水テトラヒドロフラン(2.5mL)溶液をアルゴン下で0℃に冷却した。トリエチルアミン(0.063mL、0.45mmol)を添加し、反応物を1時間撹拌した。2−オキソ−1−(4−ピペリジニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン二塩酸塩(0.130g、0.45mmol)とトリエチルアミン(0.190mL)のジメチルスルホキシド(2.5mL)溶液を添加した。反応物を室温にし、終夜撹拌した。粗製生成物を逆相HPLC(C−18、5%から95% 0.1%トリフルオロ酢酸/アセトニトリルの0.1%トリフルオロ酢酸水溶液勾配溶出)によって精製した。純粋画分を塩化メチレン及び飽和炭酸水素ナトリウムで抽出した。有機層を脱水し、ろ過し、濃縮した。生成物をメタノールにとり塩化水素で処理した。溶媒を蒸発させ、得られた固体を減圧乾燥させて標記化合物(184mg、66%収率)を得た。MS 578.2118(M+1) H NMR(500MHz、CDOD)δ 8.02(d、J=8Hz、1H)、8.00(d、J=6Hz、1H)、7.80(d、J=3Hz、2H)、7.60(m、3H)、7.50(t、J=8Hz、2H)、7.45(m、1H)、7.39(d、J=7Hz、1H)、7.34(dd、J=6、8Hz、1H)、5.55(s、1H)、5.26(m、1H)、4.61(m、2H)、4.35(d、J=13Hz、2H)、3.08(q、J=13Hz、2H)、2.40(m、2H)、1.91(m、2H).
【実施例2】
【0188】
【化34】

【0189】
N−[(3R)−2−オキソ−5−フェニル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル]4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド
(3R)3−アミノ−2−オキソ−5−フェニル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン(0.030g、0.090mmol)とクロロギ酸4−ニトロフェニル(0.018g、0.090mmol)の無水テトラヒドロフラン(0.5mL)溶液をアルゴン下で0℃に冷却した。トリエチルアミン(0.013mL、0.090mmol)を添加し、反応物を1時間撹拌した。2−オキソ−1−(4−ピペリジニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾル[4,5−c]ピリジン二臭化水素酸塩(0.034g、0.90mmol)とトリエチルアミン(0.065mL)のジメチルスルホキシド(0.5mL)溶液を添加した。反応物を室温にし、完結するまで撹拌した。粗製生成物を逆相HPLC(C−18、5%から95% 0.1%トリフルオロ酢酸/アセトニトリルの0.1%トリフルオロ酢酸水溶液勾配溶出)によって精製して標記化合物(0.028g、45%収率)を得た。MS 578.2108(M+1)
【実施例3】
【0190】
【化35】

【0191】
N−[(3R)−2−オキソ−5−フェニル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル]4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド
標記化合物を、(3R)3−アミノ−2−オキソ−5−フェニル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン及び2−オキソ−3−(4−ピペリジニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンから上記実施例1及び2に記載の手順によって調製した。MS 578.214(M+1)
【実施例4】
【0192】
【化36】

【0193】
N−[(3R)−2−オキソ−5−フェニル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル]4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド
標記化合物を、(3R)3−アミノ−2−オキソ−5−フェニル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン及び2−オキソ−3−(4−ピペリジニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(P.A. Carpino他、国際公開第96/35713号)から上記実施例1及び2に記載の手順によって調製した。MS 578.2118(M+1)
【実施例5】
【0194】
【化37】

【0195】
N−[(3R)−2−オキソ−5−フェニル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル]4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド
標記化合物を、(3R)3−アミノ−2−オキソ−5−フェニル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン及び2−オキソ−1−(4−ピペリジニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジンから上記実施例1及び2に記載の手順によって調製した。MS 561.1999(M+1−HO)
【実施例6】
【0196】
【化38】

【0197】
N−[(3R)−2−オキソ−5−フェニル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル]4−(8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−7−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド
標記化合物を、(3R)3−アミノ−2−オキソ−5−フェニル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン及び7−ピペリジン−4−イル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン塩酸塩から上記実施例1及び2に記載の手順によって調製した。MS 561.1999 (M+K) 617.16663
【実施例7】
【0198】
【化39】

【0199】
4−(2−オキソ−1,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル)−N−[(3R)−2−オキソ−5−フェニル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル]ピペリジン−1−カルボキサミド
(3R)3−アミノ−2−オキソ−5−フェニル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン(0.030g、0.090mmol)とクロロギ酸4−ニトロフェニル(0.018g、0.090mmol)の無水テトラヒドロフラン(2mL)溶液をアルゴン下で0℃に冷却した。トリエチルアミン(0.013mL、0.090mmol)を添加し、反応物を1時間撹拌した。固体3−ピペリジン−4−イル−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オンビスTFA塩(0.90mmol)、続いてトリエチルアミン(0.065ml)を添加した。反応物を室温にし、1時間撹拌した。反応物を1N NaOHを用いてクエンチし、濃縮した。粗製生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、0%から15%メタノールの塩化メチレン溶液勾配溶出)によって精製して、標記化合物(0.013g、24%収率)を得た。MS 592.2286(M+1).
【実施例8】
【0200】
【化40】

【0201】
4−(2−オキソ−1,4−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−3(2H)−イル)−N−[(3R)−2−オキソ−5−フェニル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル]ピペリジン−1−カルボキサミド
(3R)3−アミノ−2−オキソ−5−フェニル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン(0.030g、0.090mmol)とクロロギ酸4−ニトロフェニル(0.018g、0.090mmol)の無水テトラヒドロフラン(2mL)溶液をアルゴン下で0℃に冷却した。トリエチルアミン(0.013mL、0.090mmol)を添加し、反応物を1時間撹拌した。固体3−ピペリジン−4−イル−3,4−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−2(1H)−オンビスTFA塩(0.90mmol)、続いてトリエチルアミン(0.065ml)を添加した。反応物を室温にし、1時間撹拌した。反応物を1N NaOHを用いてクエンチし、濃縮した。粗製生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、0%から10%メタノールの塩化メチレン溶液勾配溶出)によって精製して、標記化合物(0.014g、27%収率)を得た。MS 592.2276(M+1).
【実施例9】
【0202】
【化41】

【0203】
4−(2−オキソ−1,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル)−N−[(3R)−2−オキソ−5−フェニル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル]ピペリジン−1−カルボキサミド
(3R)3−アミノ−2−オキソ−5−フェニル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン(0.037g、0.112mmol)とクロロギ酸4−ニトロフェニル(0.0238g、0.112mmol)の無水テトラヒドロフラン(2mL)溶液をアルゴン下で0℃に冷却した。トリエチルアミン(0.011g、0.112mmol)を添加し、反応物を1時間撹拌した。3−ピペリジン−4−イル−3,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−2(1H)−オンビスTFA塩(0.112mmol)のDMSO(1mL)溶液、続いてトリエチルアミン(0.055g)を添加した。反応物を室温にし、4時間撹拌した。反応物を濃縮し、逆相HPLC(C−18、5%から95% 0.1%トリフルオロ酢酸/アセトニトリルの0.1%トリフルオロ酢酸水溶液勾配溶出)によって精製して標記化合物のTFA塩(0.023g、29%収率)を得た。MS 592.2261(M+1).
【実施例10】
【0204】
【化42】

【0205】
4−(2−オキソ−1,4−ジヒドロピリド[3,2−d]ピリミジン−3−(2H)−イル)−N−[(3R)−2−オキソ−5−フェニル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル]ピペリジン−1−カルボキサミド
(3R)3−アミノ−2−オキソ−5−フェニル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン(0.037g、0.112mmol)とクロロギ酸4−ニトロフェニル(0.0238g、0.112mmol)の無水テトラヒドロフラン(2mL)溶液をアルゴン下で0℃に冷却した。トリエチルアミン(0.011g、0.112mmol)を添加し、反応物を1時間撹拌した。3−ピペリジン−4−イル−3,4−ジヒドロピリド[3,2−d]ピリミジン−2(1H)−オンビスTFA塩(0.103mmol)のDMSO(1mL)溶液、続いてトリエチルアミン(0.055g)を添加した。反応物を室温にし、4時間撹拌した。反応物を濃縮し、逆相HPLC(C−18、5%から95% 0.1%トリフルオロ酢酸/アセトニトリルの0.1%トリフルオロ酢酸水溶液勾配溶出)によって精製して標記化合物のTFA塩(0.0123g、20%収率)を得た。MS 592.2308(M+1).
【実施例11】
【0206】
【化43】

【0207】
N−[3R)−2−オキソ−5−フェニル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル]−4−(2−オキソ−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−ピリド[2,3−d][1,3]ジアゼピン−3−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド
(3R)3−アミノ−2−オキソ−5−フェニル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン(0.015g、0.045mmol)とクロロギ酸4−ニトロフェニル(0.009g、0.045mmol)の無水テトラヒドロフラン(0.5mL)溶液をアルゴン下で0℃に冷却した。トリエチルアミン(0.006mL、0.045mmol)を添加し、反応物を1時間撹拌した。3−(4−ピペリジニル)−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−ピリド[2,3−d][1,3]ジアザピン−2−オン二塩酸塩(0.014g、0.045mmol)のジメチルスルホキシド(0.5mL)溶液を添加し、続いてトリエチルアミン(0.022mL、0.16mmol)を添加した。反応物を室温にし、終夜撹拌した。反応物を濃縮し、逆相HPLC(C−18、5%から95% 0.1%トリフルオロ酢酸/アセトニトリルの0.1%トリフルオロ酢酸水溶液勾配溶出)によって精製して標記化合物のトリフルオロ酢酸塩(0.014g)を得た。MS 606(M+1).

【特許請求の範囲】
【請求項1】
式Iの化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマー。
【化1】

(式中、
は、
1) 非置換、又は
a) C1−6アルキル、
b) C3−6シクロアルキル、
c) 非置換アリール、又はRから独立に選択される1個から5個の置換基で置換されたアリール、
d) 非置換ヘテロアリール、又はRから独立に選択される1個から5個の置換基で置換されたヘテロアリール、
e) 非置換複素環、又はRから独立に選択される1個から5個の置換基で置換された複素環、
f) (F)1−3アルキル、
g) ハロゲン、
h) OR
i) O(CHOR
j) CO
k) (CO)NR1011
l) O(CO)NR1011
m) N(R)(CO)NR1011
n) N(R10)(CO)R11
o) N(R10)(CO)OR11
p) SONR1011
q) N(R10)SO11
r) S(O)10
s) CN、
t) NR1011
u) N(R10)(CO)NR11、及び
v) O(CO)R
から独立に選択される1個以上の置換基で置換された、H、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C3−6シクロアルキル及び複素環、並びに、
2) 非置換、又は
a) C1−6アルキル、
b) C3−6シクロアルキル、
c) 非置換アリール、又はRから独立に選択される1個から5個の置換基で置換されたアリール、
d) 非置換ヘテロアリール、又はRから独立に選択される1個から5個の置換基で置換されたヘテロアリール、
e) 非置換複素環、又はRから独立に選択される1個から5個の置換基で置換された複素環、
f) (F)1−3アルキル、
g) ハロゲン、
h) OR
i) O(CHOR
j) CO
k) (CO)NR1011
l) O(CO)NR1011
m) N(R)(CO)NR1011
n) N(R10)(CO)R11
o) N(R10)(CO)OR11
p) SONR1011
q) N(R10)SO11
r) S(O)10
s) CN、
t) NR1011
u) N(R10)(CO)NR11、及び
v) O(CO)R
から独立に選択される1個以上の置換基で置換された、アリール又はヘテロアリール
から選択され、
は、H並びに
1) C1−6アルキル、
2) C3−6シクロアルキル、
3) 非置換アリール、又はRから独立に選択される1個から5個の置換基で置換されたアリール、
4) 非置換ヘテロアリール、又はRから独立に選択される1個から5個の置換基で置換されたヘテロアリール、
5) 非置換複素環、又はRから独立に選択される1個から5個の置換基で置換された複素環、
6) (F)1−3アルキル、
7) ハロゲン、
8) OR
9) O(CHOR
10) CO
11) (CO)NR1011
12) O(CO)NR1011
13) N(R)(CO)NR1011
14) N(R10)(CO)R11
15) N(R10)(CO)OR11
16) SONR1011
17) N(R10)SO11
18) S(O)10
19) CN、
20) NR1011
21) N(R10)(CO)NR11、及び
22) O(CO)R
から独立に選択され、
は、
1) 非置換、又は
a) C1−6アルキル、
b) C3−6シクロアルキル、
c) 非置換アリール、又はRから独立に選択される1個から5個の置換基で置換されたアリール、
d) 非置換ヘテロアリール、又はRから独立に選択される1個から5個の置換基で置換されたヘテロアリール、
e) 非置換複素環、又はRから独立に選択される1個から5個の置換基で置換された複素環、
f) (F)1−3アルキル、
g) ハロゲン、
h) OR
i) O(CHOR
j) CO
k) (CO)NR1011
l) O(CO)NR1011
m) N(R)(CO)NR1011
n) N(R10)(CO)R11
o) N(R10)(CO)OR11
p) SONR1011
q) N(R10)SO11
r) S(O)10
s) CN、
t) NR1011
u) N(R10)(CO)NR11
v) O(CO)R
から独立に選択される1個以上の置換基で置換された、H、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C3−6シクロアルキル及び複素環、並びに
2) 非置換、又は
a) C1−6アルキル、
b) C3−6シクロアルキル、
c) 非置換アリール、又はRから独立に選択される1個から5個の置換基で置換されたアリール、
d) 非置換ヘテロアリール、又はRから独立に選択される1個から5個の置換基で置換されたヘテロアリール、
e) 非置換複素環、又はRから独立に選択される1個から5個の置換基で置換された複素環、
f) (F)1−3アルキル、
g) ハロゲン、
h) OR
i) O(CHOR
j) CO
k) (CO)NR1011
l) O(CO)NR1011
m) N(R)(CO)NR1011
n) N(R10)(CO)R11
o) N(R10)(CO)OR11
p) SONR1011
q) N(R10)SO11
r) S(O)10
s) CN、
t) NR1011
u) N(R10)(CO)NR11、及び
v) O(CO)R
から独立に選択される1個以上の置換基で置換された、アリール又はヘテロアリール
から選択され、
は、非置換、又はハロゲン、ヒドロキシ若しくはC−Cアルコキシで置換された、H、C1−6アルキル、(F)1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びベンジルから選択され、
は、H、置換又は非置換、C−Cアルキル、C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、OR、N(R、CO及び(F)1−6アルキルから独立に選択され、
WはO、NR又はC(Rであり、
XはC又はSであり、
YはO、(R、NCN、NSOCH若しくはNCONHであり、又はXがSであるときにはYはOであり、
は、H、置換又は非置換、C−Cアルキル、CN及びCOから独立に選択され、
は、H並びに
a) C1−6アルキル、
b) C3−6シクロアルキル、
c) 非置換アリール、又はRから独立に選択される1個から5個の置換基で置換されたアリール、
d) 非置換ヘテロアリール、又はRから独立に選択される1個から5個の置換基で置換されたヘテロアリール、
e) 非置換複素環、又はRから独立に選択される1個から5個の置換基で置換された複素環、
f) (F)1−3アルキル、
g) ハロゲン、
h) OR
i) O(CHOR
j) CO
k) (CO)NR1011
l) O(CO)NR1011
m) N(R)(CO)NR1011
n) N(R10)(CO)R11
o) N(R10)(CO)OR11
p) SONR1011
q) N(R10)SO11
r) S(O)10
s) CN、
t) NR1011
u) N(R10)(CO)NR11、及び
v) O(CO)R
から独立に選択され、
10及びR11は、非置換、又はハロゲン、ヒドロキシ若しくはC−Cアルコキシで置換された、H、C1−6アルキル、(F)1−6アルキル、C−Cシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びベンジルから独立に選択され、R10とR11は結合して、非置換、又はRから独立に選択される1個から5個の置換基で置換されたアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選択される環を形成することができ、
G−Jは、N、N−C(R、C=C(R)、C=N;C(R)、C(R)−C(R、C(R)−C(R−C(R、C=C(R)−C(R、C(R)−C(R)=C(R)、C(R)−C(R−N(R)、C=C(R)−N(R)、C(R)−C(R)=N、C(R)−N(R)−C(R、C=N−C(R、C(R)−N=C(R)、C(R)−N(R)−N(R)、C=N−N(R)、N−C(R−C(R、N−C(R)=C(R)、N−C(R−N(R)、N−C(R)=N、N−N(R)−C(R及びN−N=C(R)から選択され、
Q、T、U及びVは各々独立に炭素原子又は窒素原子であり、Q、T、U及びVの少なくとも1個かつ3個以下は窒素原子であり、Q、T、U又はVのいずれかが炭素原子であるときにはそれは非置換であり、又はRから独立に選択される置換基で置換されており、
pは、q個の炭素を有する置換基の場合、0から2q+1であり、
mは0、1又は2であり、
nは0又は1であり、
sは1、2又は3である。)
【請求項2】
式Iaの請求項1に記載の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマー。
【化2】

【請求項3】
が非置換フェニル、又は
a) C1−6アルキル、
b) OH、
c) OR
d) ハロゲン、
e) CO
f) S(O)
g) N(R、及び
j) CN
から独立に選択される1個以上の置換基で置換されたフェニルである、請求項2に記載の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマー。
【請求項4】
が非置換ヘテロアリール、又は
a) C1−6アルキル、
b) OH、
c) OR
d) ハロゲン、
e) CO
f) S(O)
g) N(R、及び
j) CN
から独立に選択される1個以上の置換基で置換されたヘテロアリールである、請求項2に記載の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマー。
【請求項5】
が、非置換、又は
a) C1−6アルキル、
b) C1−6アルコキシ、
c) フッ素、
d) HO、
e) OR
f) CO
g) CON(R
h) S(O)、及び
i) N(R
から独立に選択される1個以上の置換基で置換された、H及びC−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cシクロアルキルから選択される、請求項2に記載の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマー。
【請求項6】
が非置換複素環、又は
a) C1−6アルキル、
b) C1−6アルコキシ、
c) フッ素、
d) HO、
e) OR
f) CO
g) CON(R
h) S(O)、及び
i) N(R
から独立に選択される1個以上の置換基で置換された複素環である、請求項2に記載の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマー。
【請求項7】
式Ibの請求項1に記載の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマー。
【化3】

【請求項8】
式Icの請求項1に記載の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマー。
【化4】

【請求項9】
式Idの請求項1に記載の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマー。
【化5】

【請求項10】
【化6】




から選択される化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマー。
【請求項11】
不活性担体と請求項1に記載の化合物とを含む薬剤組成物。
【請求項12】
請求項1に記載の化合物の有効量の投与を含む、哺乳動物におけるCGRP受容体活性の拮抗方法。
【請求項13】
請求項1に記載の化合物の治療有効量をそのようなものを必要とする哺乳動物患者に投与することを含む、前記患者における頭痛、片頭痛又は群発性頭痛を治療し、管理し、寛解させ、又はそれらのリスクを軽減する方法。
【請求項14】
片頭痛、群発性頭痛及び頭痛の治療を必要とする人に、
請求項1に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量と、
セロトニン作動薬、鎮痛薬、抗炎症剤、血圧降下薬及び抗けいれん薬から選択される第2の薬剤の治療有効量と
を同時投与することを含む、片頭痛、群発性頭痛及び頭痛を治療又は予防する方法。
【請求項15】
前記第2の薬剤が、5HT1B/1D作用物質、5HT1D作用物質及び5HT1F作用物質から選択される、請求項14に記載の方法。
【請求項16】
前記第2の薬剤が、リザトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、アルモトリプタン、エレトリプタン、アビトリプタン、フロバトリプタン、LY334370及びPNU−142633から選択される、請求項15に記載の方法。
【請求項17】
前記第2の薬剤がエルゴタミン及びジヒドロエルゴタミンから選択される、請求項14に記載の方法。
【請求項18】
前記第2の薬剤がアスピリン又はアセトアミノフェンである、請求項14に記載の方法。
【請求項19】
前記第2の薬剤がグルココルチコイドである、請求項14に記載の方法。
【請求項20】
前記第2の薬剤が非ステロイド性抗炎症剤である、請求項14に記載の方法。
【請求項21】
前記第2の薬剤が、イブプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、スリンダク、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、ロルノキシカム、ケトロラック、エトドラク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、ジクロフェナク、オキサプロジン、アパゾン、ニメスリド、ナブメトン、テニダップ、エタネルセプト、トルメチン、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ジフルニサル、サルサレート、オルサラジン及びスルファサラジンから選択される、請求項20に記載の方法。
【請求項22】
前記第2の薬剤が、トピラメート、ゾニサミド、ジバルプロックスナトリウム、プレガバリン、ガバペンチン、レベチラセタム、ラモトリジン及びチアガビンから選択される抗けいれん薬である、請求項14に記載の方法。
【請求項23】
前記第2の薬剤が、アンジオテンシンII拮抗物質、アンジオテンシンI拮抗物質、アンジオテンシン変換酵素阻害薬及びレニン阻害剤から選択される血圧降下薬である、請求項14に記載の方法。
【請求項24】
前記第2の薬剤が、ロサルタン、カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、イルベサルタン、バルサルタン、エプロサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン、メドキソミル、カプトプリル、ベナゼプリル、キナプリル、ペリンドプリル、ラミプリル、トランドラプリル、リシノプリル及びエナラプリルから選択される、請求項23に記載の方法。
【請求項25】
片頭痛、群発性頭痛及び頭痛の治療を必要とする人に、
請求項1に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量と
抗不安薬及び神経遮断薬から選択される第2の薬剤の治療有効量と
を同時投与することを含む、片頭痛、群発性頭痛及び頭痛を治療又は予防する方法。
【請求項26】
前記第2の薬剤が、ジアゼパム、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、オランザピン、ドロペリドール、プロクロルペラジン、クロルプロマジン及びクエチアピンから選択される、請求項25に記載の方法。
【請求項27】
片頭痛、群発性頭痛及び頭痛の治療を必要とする人に、
請求項1に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量と
ベータ−遮断薬及びカルシウムチャネル遮断薬から選択される第2の薬剤の治療有効量と
を同時投与することを含む、片頭痛、群発性頭痛及び頭痛を治療又は予防する方法。
【請求項28】
前記第2の薬剤が、チモロール、プロパノロール(propanolol)、アテノロール、メトプロロール、ナドロール、フルナリジン、ジルチアゼム、アムロジピン、フェロジピン、ニソリピン(nisolipine)、イスラジピン、ニモジピン、ロメリジン、ベラパミル、ニフェジピン、プロクロルペラジン及びシバミド(civamide)から選択される、請求項27に記載の方法。
【請求項29】
片頭痛、群発性頭痛及び頭痛の治療を必要とする人に、
請求項1に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量と
抗うつ薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬及びNE再取り込み阻害薬から選択される第2の薬剤の治療有効量と
を同時投与することを含む、片頭痛、群発性頭痛及び頭痛を治療又は予防する方法。
【請求項30】
前記第2の薬剤が、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、クロミプラミン、イミプラミン、ベンラファキシン、ドキセピン、プロトリプチリン、デシプラミン、トリミプラミン、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、デュロキセチン、エスシタロプラム及びシタロプラムから選択される、請求項29に記載の方法。
【請求項31】
片頭痛、群発性頭痛及び頭痛の治療を必要とする人に、
請求項1に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量と
ボツリヌス毒素A又はBから選択される第2の薬剤の治療有効量と
を同時投与することを含む、片頭痛、群発性頭痛及び頭痛を治療又は予防する方法。
【請求項32】
片頭痛、群発性頭痛及び頭痛の治療を必要とする人に、
請求項1に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量と
バニロイド受容体拮抗物質、アデノシン1拮抗物質、NR2B拮抗物質、サブスタンスP拮抗物質、グランザイムB阻害剤、エンドセリン拮抗物質、ノルエピネフリン前駆体、一酸化窒素シンターゼ阻害剤、神経遮断薬、ブラジキニン拮抗物質、ギャップ結合阻害剤、AMPA/KA拮抗物質、シグマ受容体作用物質、塩素イオンチャネルエンハンサー、モノアミンオキシダーゼ阻害薬、オピオイド作用物質及びロイコトリエン受容体拮抗物質から選択される第2の薬剤の治療有効量と
を同時投与することを含む、片頭痛、群発性頭痛及び頭痛を治療又は予防する方法。
【請求項33】
前記第2の薬剤がモンテルカスト及びザフィルルカストから選択される、請求項32に記載の方法。
【請求項34】
前記第2の薬剤がアプレピタントである、請求項32に記載の方法。
【請求項35】
片頭痛、群発性頭痛及び頭痛の治療を必要とする人に、
請求項1に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量と
制吐薬、消化管運動改善薬及びヒスタミンH1拮抗物質からなる群から選択される第2の薬剤の治療有効量と
を同時投与することを含む、片頭痛、群発性頭痛及び頭痛を治療又は予防する方法。
【請求項36】
請求項1に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量と
セロトニン作動薬、鎮痛薬、抗炎症剤及び抗けいれん薬から選択される第2の薬剤の治療有効量と
を含む薬剤組成物。
【請求項37】
前記第2の薬剤が、5HT1B/1D作用物質、5HT1D作用物質及び5HT1F作用物質から選択される、請求項36に記載の組成物。
【請求項38】
前記第2の薬剤が、リザトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、アルモトリプタン、エレトリプタン、アビトリプタン、フロバトリプタン、LY334370及びPNU−142633から選択される、請求項37に記載の組成物。
【請求項39】
前記第2の薬剤がエルゴタミン及びジヒドロエルゴタミンから選択される、請求項36に記載の組成物。
【請求項40】
前記第2の薬剤がアスピリン又はアセトアミノフェンである、請求項36に記載の組成物。
【請求項41】
前記第2の薬剤がグルココルチコイドである、請求項36に記載の組成物。
【請求項42】
前記第2の薬剤が非ステロイド性抗炎症剤である、請求項36に記載の組成物。
【請求項43】
前記第2の薬剤が、イブプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、スリンダク、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、ロルノキシカム、ケトロラック、エトドラク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、ジクロフェナク、オキサプロジン、アパゾン、ニメスリド、ナブメトン、テニダップ、エタネルセプト、トルメチン、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ジフルニサル、サルサレート、オルサラジン及びスルファサラジンから選択される、請求項42に記載の組成物。
【請求項44】
前記第2の薬剤が、トピラメート、ゾニサミド、ジバルプロックスナトリウム、プレガバリン、ガバペンチン、レベチラセタム、ラモトリジン及びチアガビンから選択される抗けいれん薬である、請求項36に記載の組成物。
【請求項45】
請求項1に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量と
アンジオテンシンII拮抗物質、アンジオテンシンI拮抗物質、アンジオテンシン変換酵素阻害薬及びレニン阻害剤から選択される第2の薬剤の治療有効量と
を含む薬剤組成物。
【請求項46】
前記第2の薬剤が、ロサルタン、カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、イルベサルタン、バルサルタン、エプロサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン、メドキソミル、カプトプリル、ベナゼプリル、キナプリル、ペリンドプリル、ラミプリル、トランドラプリル、リシノプリル及びエナラプリルから選択される、請求項45に記載の組成物。
【請求項47】
請求項1に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量と
抗不安薬及び神経遮断薬から選択される第2の薬剤の治療有効量と
を含む薬剤組成物。
【請求項48】
前記第2の薬剤が、ジアゼパム、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、オランザピン、ドロペリドール、プロクロルペラジン、クロルプロマジン及びクエチアピンから選択される、請求項47に記載の組成物。
【請求項49】
請求項1に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量と
ベータ−遮断薬及びカルシウムチャネル遮断薬から選択される第2の薬剤の治療有効量と
を含む薬剤組成物。
【請求項50】
前記第2の薬剤が、チモロール、プロパノロール、アテノロール、メトプロロール、ナドロール、フルナリジン、ジルチアゼム、アムロジピン、フェロジピン、ニソリピン、イスラジピン、ニモジピン、ロメリジン、ベラパミル、ニフェジピン、プロクロルペラジン及びシバミドから選択される、請求項49に記載の組成物。
【請求項51】
請求項1に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量と
抗うつ薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬及びNE再取り込み阻害薬から選択される第2の薬剤の治療有効量と
を含む薬剤組成物。
【請求項52】
前記第2の薬剤が、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、クロミプラミン、イミプラミン、ベンラファキシン、ドキセピン、プロトリプチリン、デシプラミン、トリミプラミン、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、デュロキセチン、エスシタロプラム及びシタロプラムから選択される、請求項51に記載の組成物。
【請求項53】
請求項1に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量と
ボツリヌス毒素A又はBから選択される第2の薬剤の治療有効量と
を含む薬剤組成物。
【請求項54】
請求項1に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量と
バニロイド受容体拮抗物質、アデノシン1拮抗物質、NR2B拮抗物質、サブスタンスP拮抗物質、グランザイムB阻害剤、エンドセリン拮抗物質、ノルエピネフリン前駆体、一酸化窒素シンターゼ阻害剤、神経遮断薬、ブラジキニン拮抗物質、ギャップ結合阻害剤、AMPA/KA拮抗物質、シグマ受容体作用物質、塩素イオンチャネルエンハンサー、モノアミンオキシダーゼ阻害薬、オピオイド作用物質及びロイコトリエン受容体拮抗物質から選択される第2の薬剤の治療有効量と
を含む薬剤組成物。
【請求項55】
前記第2の薬剤がモンテルカスト及びザフィルルカストから選択される、請求項54に記載の組成物。
【請求項56】
前記第2の薬剤がアプレピタントである、請求項54に記載の組成物。
【請求項57】
請求項1に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量と
制吐薬、消化管運動改善薬及びヒスタミンH1拮抗物質からなる群から選択される第2の薬剤の治療有効量と
を含む薬剤組成物。

【公表番号】特表2007−516183(P2007−516183A)
【公表日】平成19年6月21日(2007.6.21)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2006−517599(P2006−517599)
【出願日】平成16年6月24日(2004.6.24)
【国際出願番号】PCT/US2004/020209
【国際公開番号】WO2005/013894
【国際公開日】平成17年2月17日(2005.2.17)
【出願人】(390023526)メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】MERCK & COMPANY INCOPORATED
【Fターム(参考)】