ベンゾチアジン化合物ジマレイン酸塩の新規結晶
【課題】本発明は、安定性に優れ、取り扱いが容易である、アレルギー性疾患及び炎症性疾患の予防及び／又は治療剤に有用な新規結晶形を提供することを目的とする。
【解決手段】Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ）＝７．６０付近、９．２８付近、１７．８４付近、２２．４２付近及び２７．４８付近に特徴的なピークを有する、７−［３−｛４−（Ｎ−エトキシエチルベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１−ピペラジニル｝プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−３−オン・ジマレイン酸塩の結晶（β型結晶）、及びＸ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ）＝１７．１０付近、２２．７８付近、２４．１４付近、２５．９６付近、２６．４０付近及び２８．５４付近に特徴的なピークを有する、７−［３−｛４−（Ｎ−エトキシエチルベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１−ピペラジニル｝プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−３−オン・ジマレイン酸塩の結晶（γ型結晶）。
【解決手段】Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ）＝７．６０付近、９．２８付近、１７．８４付近、２２．４２付近及び２７．４８付近に特徴的なピークを有する、７−［３−｛４−（Ｎ−エトキシエチルベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１−ピペラジニル｝プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−３−オン・ジマレイン酸塩の結晶（β型結晶）、及びＸ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ）＝１７．１０付近、２２．７８付近、２４．１４付近、２５．９６付近、２６．４０付近及び２８．５４付近に特徴的なピークを有する、７−［３−｛４−（Ｎ−エトキシエチルベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１−ピペラジニル｝プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−３−オン・ジマレイン酸塩の結晶（γ型結晶）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ベンゾチアジン化合物のジマレイン酸塩の新規結晶及びその製造方法、並びに該結晶を含有するアレルギー疾患又は炎症性疾患の予防及び／又は治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
次式（１）：
【０００３】
【化１】
【０００４】
（式中、ｌは１又は２の整数を示し、ｍは１又は２の整数を示し、ｎは１〜４の整数を示す）
で表されるベンゾチアジン化合物は、抗ヒスタミン作用及び抗ロイコトリエン作用を有し、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎等のアレルギー性疾患、喘息、乾癬、リウマチ及び炎症性大腸炎等の炎症性疾患の予防又は治療薬として有用である（特許文献１）。
【０００５】
また、該ベンゾチアジン化合物は、その構造中に塩基性窒素原子を３個有することから、種々の酸付加塩の形態になり、特許文献１においてはジマレイン酸塩として単離されている（特許文献１の実施例２８）。
【０００６】
一方、医薬品原体は、医薬品製造の容易性に加えて、製造スケール等が変化した場合であっても、常に同程度の収率と純度をもって製造できるという一定の再現性を有することが望まれる。そして、それに加えて、医薬品原体の結晶性、非吸湿性、水溶性、可視光及び紫外線に対する安定性、温度及び湿度に対する分解度の低さなどの様々な条件を満たすことが必要とされる。医薬として活性な化合物がこの様な医薬品原体として適当な物理化学的性質を有さない場合、通常種々の改善検討がなされる。すなわち、結晶化、水溶性、バイオアベイラビリティ、光安定性、保存安定性、非吸湿性等の改善を目的として、化合物の塩、水和物、結晶形の検討がしばしば行われており、化合物は改善された結果、適当な物理化学的性質を有する医薬品原体として医薬品製造に用いられている。
【０００７】
例えば、油状物や不定形の化合物を結晶化することで、取り扱いやすくなるので、品質管理が容易となる一方で、その化合物の溶解度やバイオアベイラビリティに差が出ることが報告されている（非特許文献１参照）。また、化合物の結晶形が安定形であれば、製剤工程において結晶形変化のリスクが少なくなる。また、化合物の結晶化が容易であれば、再結晶による目的化合物の精製収率を向上させることができ、生産過程での品質管理も有利に進めることが可能である（非特許文献２）。化合物の水溶性の改善は経口剤のバイオアベイラビリティを向上させ、注射剤や点眼剤の製造工程を容易にすることができる。化合物の熱及び光安定性の改善は医薬の品質を保証する上で有用であり、化合物の非吸湿性は原体の保管や製剤化工程において有利である。このようなことから、医薬品製造にあたっては最適な物理化学的性質を有する医薬原体を見出すことが非常に重要であり、そのために様々な医薬原体の形態を徹底的に検討することが望まれている。しかしながら、新たに生成した塩、水和物、結晶形がいかなる物理化学的性状を有するかを事前に予測することは困難である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特許第３５８８１２６号公報
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｒｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，９４５，１２（７），１９９５
【非特許文献２】Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，２０９，１０５，１９９４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、前記式（１）で表されるベンゾチアジン化合物のジマレイン酸塩の新たな結晶形を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
そこで、本発明者らは、前記ベンゾチアジン化合物のジマレイン酸塩について種々検討を行った結果、既に前記特許文献１で報告されている結晶形（α型結晶）とは異なる新規結晶形β型及びγ型が存在することを見出し、本発明を完成するに至った。さらに、本発明者らは、該新規結晶体がアレルギー性疾患（特に、アレルギー性結膜炎）の治療又は予防に有効に用いることができることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１２】
すなわち、本発明は、下記の通りである。
［１］Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ）＝７．６０付近、９．２８付近、１７．８４付近、２２．４２付近及び２７．４８付近に特徴的なピークを有する、７−［３−｛４−（Ｎ−エトキシエチルベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１−ピペラジニル｝プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−３−オン・ジマレイン酸塩の結晶（β型結晶）。
［２］融点が約１１２℃±１．０℃である、前記［１］に記載の結晶。
［３］Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ）＝１７．１０付近、２２．７８付近、２４．１４付近、２５．９６付近、２６．４０付近及び２８．５４付近に特徴的なピークを有する、７−［３−｛４−（Ｎ−エトキシエチルベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１−ピペラジニル｝プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−３−オン・ジマレイン酸塩の結晶（γ型結晶）。
［４］融点が約１２６．２±０．５℃である、前記［３］に記載の結晶。
［５］前記［１］〜［４］のいずれか一つに記載の結晶を含有する医薬組成物。
［６］前記［１］〜［４］のいずれか一つに記載の結晶を含有するアレルギー性疾患の予防及び／又は治療剤。
［７］前記アレルギー性疾患が、アレルギー性眼疾患である、前記［６］に記載の予防及び／又は治療剤。
［８］前記アレルギー性眼疾患が、アレルギー性結膜炎である、前記［７］に記載の予防及び／又は治療剤。
【００１３】
［９］プロパノールを溶媒として用いて結晶化を行う、７−［３−｛４−（Ｎ−エトキシエチルベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１−ピペラジニル｝プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−３−オン・ジマレイン酸塩の結晶（β型結晶）の製造方法。
［１０］前記プロパノールが、１−プロパノール又は２−プロパノールである、前記［９］に記載の製造方法。
［１１］さらに、メタノールを溶媒として用いて結晶化を行う、前記［９］又は［１０］に記載の製造方法。
［１２］アルコール系溶媒とジアルキルケトン溶媒との混合溶媒を用いて結晶化を行う、７−［３−｛４−（Ｎ−エトキシエチルベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１−ピペラジニル｝プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−３−オン・ジマレイン酸塩の結晶（γ型結晶）の製造方法。
［１３］前記アルコール系溶媒が、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール又はヘプタノールである、前記［１２］に記載の製造方法。
［１４］前記ジアルキルケトン溶媒が、次式（４）：
【００１４】
【化２】
【００１５】
〔式中、Ｒ1及びＲ2は、互いに同一又は異なっていてもよいＣ1-6アルキル基を示す。〕
である、前記［１２］又は［１３］に記載の製造方法。
［１５］前記ジアルキルケトン溶媒が、メチルイソブチルケトンである、前記［１２］又は［１３］に記載の製造方法。
［１６］アレルギー性疾患の予防及び／又は治療用の、前記［１］〜［４］のいずれか一つに記載の結晶。
［１７］前記アレルギー性疾患が、アレルギー性眼疾患である、前記［１６］に記載の結晶。
［１８］前記アレルギー性眼疾患が、アレルギー性結膜炎である、前記［１７］に記載の結晶。
【００１６】
［１９］前記［１］〜［４］のいずれか一つに記載の結晶の、アレルギー性疾患の予防及び／又は治療剤製造のための使用。
［２０］前記アレルギー性疾患が、アレルギー性眼疾患である、前記［１９］に記載の使用。
［２１］前記アレルギー性眼疾患が、アレルギー性結膜炎である、前記［２０］に記載の使用。
【００１７】
［２２］前記［１］〜［４］のいずれか一つに記載の結晶を投与することを特徴とするアレルギー性疾患の予防及び／又は治療方法。
［２３］前記アレルギー性疾患が、アレルギー性眼疾患である、前記［２２］に記載の方法。
［２４］前記アレルギー性眼疾患が、アレルギー性結膜炎である、前記［２３］に記載の方法。
【発明の効果】
【００１８】
本発明に係るベンゾチアジン化合物のジマレイン酸塩新規結晶形β型結晶及びγ型結晶は、安定性に優れているため、取り扱いが容易であり、アレルギー疾患又は炎症性疾患の予防及び／又は治療剤の製造に適している。また、該新規結晶形β型結晶及びγ型結晶は、アレルギー性疾患又は炎症性疾患に対して優れた治療及び予防効果を示す。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】実施例３−（ｉ）で得られたβ型結晶（３ｂ）の熱分析データ（ＴＧ−ＤＴＡ測定）を示すチャートである。
【図２】実施例３−（ｉ）で得られたβ型結晶（３ｂ）の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図３】実施例３−（ｉｉ）で得られたγ型結晶（３ｃ）の熱分析データ（ＴＧ−ＤＴＡ測定）を示すチャートである。
【図４】実施例３−（ｉｉ）で得られたγ型結晶（３ｃ）の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図５】比較例１で得られたα型結晶（３ａ）の熱分析データ（ＴＧ−ＤＴＡ測定）を示すチャートである。
【図６】比較例１で得られたα型結晶（３ａ）の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明に係る７−［３−｛４−（Ｎ−エトキシエチルベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１−ピペラジニル｝プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−３−オン・ジマレイン酸塩の新規結晶形β型結晶及びγ型結晶は、次に示す方法により製造することができる。
【００２１】
７−［３−｛４−（Ｎ−エトキシエチルベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１−ピペラジニル｝プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−３−オン・ジマレイン酸塩（２ａ）（以下、単にジマレイン酸化合物（２ａ）と略称する場合がある。）は、例えば、日本特許登録公報第３５８８１２６号に記載の方法に従って製造することができる。また、該化合物の製造を行う際において、反応部位以外の官能基については必要に応じて予め保護しておき、適当な段階においてこれを脱保護してもよい。保護、脱保護条件としては一般に用いられる方法（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９９ に記載された方法）を参考にして行うことができる。さらに、各工程において、反応は通常行われる方法（例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ；１９９９に記載された方法）で行えばよく、単離精製は結晶化、再結晶化又はクロマトグラフィー等の通常の方法を適宜選択し、又は組み合わせて行えばよい。
【００２２】
ジマレイン酸化合物（２ａ）のβ型結晶又はγ型結晶は、非晶形のジマレイン酸化合物（２ａ）又はジマレイン酸化合物（２ａ）の他の結晶形を、加熱又は未加熱の状態で所定の溶媒に溶かした後、該溶液を冷却することによって該化合物を結晶析出させることで製造できる。
【００２３】
（ｉ）β型結晶の製造
β型結晶を製造するために用いることができる溶媒は、プロパノール、又はプロパノールとメタノールとの混合溶媒である。該プロパノールとして、１−プロパノール又は２−プロパノールを用いることができるが、２−プロパノールを用いることが好ましい。混合溶媒を用いる場合には、２種の溶媒を混合した後にジマレイン酸化合物（２ａ）を溶解させてもよく、あるいは１種の溶媒にジマレイン酸化合物（２ａ）を溶解させた後に、残りの溶媒を加えてもよい。また、これら溶媒にさらに異なる種類の溶媒を加えることもできる。
【００２４】
溶媒の使用量は、特に限定されないが、例えば、ジマレイン酸化合物（２ａ）１ｇに対して、溶媒全体として、通常約２〜１０ｍＬであり、好ましくは約４〜６ｍＬである。混合溶媒を用いる場合の混合比は、特に限定されないが、容量換算で、メタノール：プロパノール＝１：１〜１：６が好ましく、メタノール：プロパノール＝１：４がより好ましい。
【００２５】
ジマレイン酸化合物（２ａ）を溶媒に溶かす際の加熱温度は、特に限定されないが、例えば、通常４０℃〜１００℃である。また、ジマレイン酸化合物（２ａ）の結晶を析出させるための冷却温度は、特に限定されないが、例えば、通常約１０℃〜約３５℃、好ましくは約２０℃〜約３０℃である。冷却下では溶液撹拌を行ってもよく、その際の撹拌時間は、通常約１時間〜約５時間、好ましくは約３時間である。析出した結晶は、濾過などの自体公知の方法で単離することができる。濾過温度は、通常約１５℃〜約３０℃である。
【００２６】
上記操作により得られた結晶を自体公知の方法で乾燥させることにより、本発明の結晶を得ることができる。乾燥手段は、特に限定されないが、減圧乾燥、あるいは通風による乾燥でもよい。乾燥温度は４０℃以下が好ましく、より好ましくは約２５℃〜約３５℃である。乾燥時間は、通常約３時間〜約１５時間、好ましくは約６時間〜約９時間である。
【００２７】
（ｉｉ）γ型結晶の製造
γ型結晶を製造するために用いることができる溶媒は、アルコール系溶媒とジアルキルケトン溶媒との混合溶媒である。アルコール系溶媒としては、特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール又はヘプタノール等を用いることができ、メタノールが特に好ましい。ジアルキルケトン溶媒としては、特に限定されないが、例えば、次式（４）：
【００２８】
【化３】
【００２９】
〔式中、Ｒ1及びＲ2は、互いに同一又は異なっていてもよいＣ1-6アルキル基を示す。〕で示される溶媒を用いることができ、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）が特に好ましい。ジマレイン酸化合物（２ａ）を溶解させる際には、２種の溶媒を混合した後にジマレイン酸化合物（２ａ）を溶解させてもよく、あるいは１種の溶媒にジマレイン酸化合物（２ａ）を溶解させた後に残りの溶媒を加えてもよい。また、これら混合溶媒にさらに異なる種類の溶媒を加えることもできる。
【００３０】
溶媒の使用量は、特に限定されないが、例えば、ジマレイン酸化合物（２ａ）１ｇに対して、溶媒全体として、通常約２〜１０ｍＬであり、好ましくは約４〜６ｍＬである。混合溶媒の混合比は、特に限定されないが、容量換算で、アルコール系溶媒：ジアルキルケトン溶媒＝１：１〜１：６が好ましく、アルコール系溶媒：ジアルキルケトン溶媒＝１：４がより好ましい。
【００３１】
ジマレイン酸化合物（２ａ）を溶媒に溶かす際の加熱温度は、特に限定されないが、例えば、通常４０℃〜１００℃である。また、ジマレイン酸化合物（２ａ）の結晶を析出させるための冷却温度は、特に限定されないが、例えば、通常約１０℃〜約３５℃、好ましくは約２０℃〜約３０℃である。冷却下では溶液撹拌を行ってもよく、その際の撹拌時間は、通常約１時間〜約５時間、好ましくは約３時間である。析出した結晶は、濾過などの自体公知の方法で単離することができる。濾過温度は、通常約１５℃〜約３０℃である。
【００３２】
上記操作により得られた結晶を自体公知の方法で乾燥させることにより、本発明の結晶を得ることができる。乾燥手段は、特に限定されないが、減圧乾燥、あるいは通風による乾燥でもよい。乾燥温度は４０℃以下が好ましく、より好ましくは約２５℃〜約３５℃である。乾燥時間は、通常約３時間〜約１５時間、好ましくは約６時間〜約９時間である。
【００３３】
得られた結晶の解析方法としては、Ｘ線回折による結晶解析の方法が一般的である。さらに、結晶の方位を決定する方法としては、機械的な方法または光学的な方法（例えば、ＦＴ−ラマンスペクトル、固体ＮＭＲスペクトル）なども挙げられる。上記解析方法により得られるスペクトルのピークは、その性質上一定の測定誤差が必然的に生じる。スペクトルのピークの数値が当該誤差範囲のものも本発明の結晶に含まれる。
【００３４】
７−［３−｛４−（Ｎ−エトキシエチルベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１−ピペラジニル｝プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−３−オン・ジマレイン酸塩の結晶としては、Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ）＝７．６０付近、９．２８付近、１７．８４付近、２２．４２付近及び２７．４８付近に特徴的なピークを有する結晶（β型結晶：融点１１２℃±１．０℃）、あるいは回折角（２θ）＝１７．１０付近、２２．７８付近、２４．１４付近、２５．９６付近、２６．４０付近及び２８．５４付近に特徴的なピークを有する結晶（γ型結晶：融点約１２６．２±０．５℃）が挙げられる。
【００３５】
本発明のジマレイン酸化合物（２ａ）の結晶は、水和物などの溶媒和物であってもよく、非溶媒和物であってもよい。該「水和物」としては、０．５水和物ないし５．０水和物が挙げられる。このうち、０．５水和物、１．０水和物、１．５水和物、２．０水和物、２．５水和物が好ましい。また、本発明のジマレイン酸化合物（２ａ）の結晶は、水和物以外の溶媒和物であってもよい。
【００３６】
本発明のジマレイン酸化合物（２ａ）の溶媒和物結晶としては、例えばメタノール和物結晶、エタノール和物結晶等のアルコール和物結晶（好ましくはＣ1-6アルコール和物結晶）や水および有機溶媒が付加した有機溶媒・水和物結晶（例えば、アルコール・水和物結晶、好ましくはメタノール・水和物、エタノール・水和物などのＣ1-6アルコール・水和物結晶）などが挙げられる。
【００３７】
本発明のジマレイン酸化合物（２ａ）のβ型結晶及び／又はγ型結晶を含有する医薬を製造する際には、この結晶を単独で用いてよいが、通常は医薬として許容される担体、添加物等を配合して使用してもよい。医薬組成物の投与形態は、特に限定されず、治療目的に応じて適宜選択できる。例えば、経口剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、吸入剤、点眼剤、点鼻剤、貼付剤等のいずれでもよい。これらの投与形態に適した医薬組成物は、公知の製剤方法により製造できる。また、本発明のジマレイン酸化合物（２ａ）のβ型結晶及び／又はγ型結晶は、他の疾患治療に有効な化合物、例えばアレルギー性疾患の治療に有効な他の化合物と併用することもできる。
【００３８】
経口用固形製剤を調製する場合は、ジマレイン酸化合物（２ａ）のβ型結晶及び／又はγ型結晶に賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。添加剤は、当該分野で一般的に使用されているものでよい。
【００３９】
経口用液体製剤を調製する場合は、ジマレイン酸化合物（２ａ）のβ型結晶及び／又はγ型結晶に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。
【００４０】
点眼剤を調製する場合は、ジマレイン酸化合物（２ａ）のβ型結晶及び／又はγ型結晶にｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、防腐剤、抗酸化剤、粘稠化剤、キレート剤等を用いて、常法により製造することができる。
【００４１】
注射剤を調製する場合は、ジマレイン酸化合物（２ａ）のβ型結晶及び／又はγ型結晶にｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉及び静脈内注射剤を製造することができる。
【００４２】
坐剤を調製する場合は、ジマレイン酸化合物（２ａ）のβ型結晶及び／又はγ型結晶に公知の坐剤用担体、例えば、ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセライド等、さらに必要に応じてツイーン（登録商標）等の界面活性剤等を加えた後、常法により製造することができる。
【００４３】
軟膏剤を調製する場合は、ジマレイン酸化合物（２ａ）のβ型結晶及び／又はγ型結晶に通常使用される基剤、安定化剤、湿潤剤、保存剤等を必要に応じて配合し、常法により混合、製剤化することができる。
【００４４】
ジマレイン酸化合物（２ａ）のβ型結晶及び／又はγ型結晶は、上記以外に常法を利用して適宜好ましい製剤とすることができ、常法により吸入剤、点眼剤、点鼻剤とすることもできる。
【００４５】
本発明の医薬の投与量は、患者の体重、年齢、性別、症状等によって異なるが、通常成人の場合、ジマレイン酸化合物（２ａ）のβ型結晶及び／又はγ型結晶として、約０．０１〜１０００ｍｇを１日１〜４回に分けて投与することができる。好ましくは約０．１〜１００ｍｇを１日１〜４回に分けて投与することができる。
【実施例】
【００４６】
以下、実施例、比較例及び試験例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。なお、下記実施例中で用いられている略号は下記の意味を示す。
ｓ：シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｄ：ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｔ：トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｑ：クアルテット（ｑｕａｒｔｅｔ）
ｍ：マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
ｂｒ：ブロード（ｂｒｏａｄ）
Ｊ：カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｃｏｎｓｔａｎｔ）
Ｈｚ：ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）
ＣＤＣｌ3：重クロロホルム
1Ｈ-ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴
【００４７】
実施例１：７−［３−｛４−（Ｎ−エトキシエチルベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１−ピペラジニル｝プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−３−オン（１ａ）の製造（フリー体の製造）
【００４８】
【化４】
【００４９】
ａ）特開昭６０−４１７６号、特開昭５９−７０６７５号に記載の方法によって得られた７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−３−オン６５ ｇ（３５９ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、テトラヒドロフラン（１９４ｍＬ）に懸濁し、トリフェニルホスフィン１０４ ｇ（３９７ｍｍｏｌ）及び３−クロロプロパノール３２ｍＬ（３７９ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却した。次いで、得られた反応液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピルエステル７８ｍＬ（３９６ｍｍｏｌ）を３０℃以下で滴下した後、室温で１時間攪拌した。得られた溶液から溶媒を減圧留去した後、メタノール（３９０ｍL）を加えて室温で１時間攪拌した。析出した結晶をろ取した後、５０℃で５時間減圧乾燥し、７−（３−クロロプロポキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−３−オン５９ｇ（収率６４％）を青白色結晶として得た。
【００５０】
【化５】
【００５１】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．１２（２Ｈ,ｑｕｉｎｔ,Ｊ＝６．２Ｈｚ）,３．２８（２Ｈ,ｓ）,３．７６（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝６．２Ｈｚ）,４．０３（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝５.８Ｈｚ）,６．７８（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝２．８,８．８Ｈｚ）,６．８８（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８．８Ｈｚ）,６．９０（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２．８Ｈｚ）,１０．３８（１Ｈ,ｓ）
【００５２】
ｂ）７−（３−クロロプロポキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−３−オン５７ｇ（２２１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１７２ｍＬ）に懸濁し、炭酸カリウム４９ｇ（３５５ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム４０ｇ（２４１ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン４３ｇ（２３１ｍｍｏｌ）を加え、１００℃に加熱して４時間攪拌した。反応液に水（３４４ｍＬ）を加えた後、０℃に冷却し、さらに同温で１時間攪拌した。析出した結晶をろ取した後、５０℃で５時間減圧乾燥し、７−〔３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジニル）プロポキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−３−オン８９ｇ（収率９９％）を青白色結晶として得た。
【００５３】
【化６】
【００５４】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．３９（９Ｈ，ｓ），１．８３（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．３１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），２．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．３０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．４１（２Ｈ，ｓ），３．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｓ），１０．３８（１Ｈ，ｓ）
【００５５】
ｃ）７−｛３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジニル）プロポキシ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−３−オン８７ｇ（２１４ｍｍｏｌ）をエタノール（１７４ｍＬ）に懸濁し、６Ｎ塩酸水溶液（１７４ｍＬ）を５０℃で滴下し、同温で１時間攪拌した。反応液にエタノール（５２２ｍＬ）を加えた後、０℃に冷却し、さらに同温で１時間攪拌した。析出した結晶をろ取した後、５０℃で５時間減圧乾燥し、７−｛３−（ピペラジン−１−イル）プロポキシ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−３−オン・２塩酸塩７５ｇ（収率９２％）を青白色結晶として得た。
【００５６】
【化７】
【００５７】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ：２．１３（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝５．９，１５．６Ｈｚ），３．３４（２Ｈ，ｓ），３．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．４４−３．６４（８Ｈ，ｍ），４．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）
【００５８】
ｄ）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９８７），２４（１），３１−３７に記載の方法によって得られた１−（２−エトキシエチル）−２−クロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールをテトラヒドロフラン（２９３ｍＬ）と水（１４７ｍＬ）の混合液に溶解し、実施例１−１の工程ｃ）で製造した７−｛３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジニル）プロポキシ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３−オン７３ｇ（１９２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、ジイソプロピルエチルアミン１１７ｍＬ（６７３ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム３５ｇ（２１１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（２９３ｍＬ）及び水（１４７ｍＬ）を加えて抽出し、有機層を２０％食塩水（１４７ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、表題化合物（１ａ）１１５ｇ（２工程、定量的）を褐色油状物として得た。
【００５９】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．１３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．９３（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．４０−２．７０（８Ｈ，ｍ），２．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．４１（２Ｈ，ｓ），３．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．８８（２Ｈ，ｓ），３．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．６Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２４−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，６．０，６．８Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，６．０，６．８Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｓ）
【００６０】
実施例２：７−［３−｛４−（Ｎ−エトキシエチルベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１−ピペラジニル｝プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−３−オン・ジマレイン酸塩の製造
【００６１】
【化８】
【００６２】
７−［３−｛４−（Ｎ−エトキシエチルベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１−ピペラジニル｝プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−３−オン１５．９ｇ（３１．１ｍｍｏｌ）をエタノール７０ｍＬに溶解し、溶液を６０℃に加温した後、マレイン酸８．０ｇ（６８．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間攪拌した。析出した結晶をろ取した後、５０℃で５時間減圧乾燥し、７−［３−｛４−（Ｎ−エトキシエチルベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１−ピペラジニル｝プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−３−オン・ジマレイン酸塩を１３．３ｇ得た。得られた化合物をメタノール（１３ｍＬ）に溶解し、６０℃に加温した後、ＴＨＦ（５２ｍＬ）を加え、室温で２０時間攪拌した。得られた結晶をろ取した後、５０℃で５時間減圧乾燥し、７−［３−｛４−（Ｎ−エトキシエチルベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１−ピペラジニル｝プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−３−オン・ジマレイン酸塩（２ａ）を１０．３ｇ（収率４５％）を青白色結晶として得た。
【００６３】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．０１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．００−２．０７（２Ｈ，ｍ），３．００（４Ｈ，ｍ），３．２０（２Ｈ，ｍ），３．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．４１−３．４７（４Ｈ，ｍ），３．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．９５（２Ｈ，ｓ），３．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），６．１４（４Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｍ），７．１９−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１０．４０（１Ｈ，ｓ）
【００６４】
実施例３：７−［３−｛４−（Ｎ−エトキシエチルベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１−ピペラジニル｝プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−３−オン・ジマレイン酸塩の新規結晶形の製造
【００６５】
（ｉ）β型結晶の製造
（ａ）７−［３−｛４−（Ｎ−エトキシエチルベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１−ピペラジニル｝プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−３−オン・ジマレイン酸塩（１ｇ）を取り、２−プロパノール（２０ｍＬ）を加えて１００℃に加熱し、その後自然放冷しながら３時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、減圧下室温にて９時間乾燥して、β型結晶（３ｂ）を得た（収率８９％）。
【００６６】
（ｂ）７−［３−｛４−（Ｎ−エトキシエチルベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１−ピペラジニル｝プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−３−オン・ジマレイン酸塩（２ｇ）を取り、メタノール（２ｍＬ）を加えて６０℃まで加熱し、２−プロパノール（８ｍＬ）を加えた。その後室温まで自然放冷しながら１５時間撹拌し、析出した結晶をろ取した。ろ取した結晶を減圧下室温にて８時間乾燥し、β型結晶（３ｂ）を得た（収率１０４％）。
【００６７】
実施例３−（ｉ）で得られたβ型結晶（３ｂ）について熱分析測定を行った。熱分析測定は、サンプル約５ｍｇを熱分析用アルミパンに精密に秤量し、基準物質としてＡｌ2Ｏ3を使用して、雰囲気Ｎ2ガス（１５０ｍＬ／ｍｉｎ）存在下、昇温速度１０℃／分とし、熱分析装置Ｔｈｅｒｍｏ Ｐｌｕｓ ２ システム（リガク社製）を用いて、示差熱分析法（ＤＴＡ）及び熱質量測定法（ＴＧ）によって行った。熱分析測定の結果を図１に示す。図１で見られるように、β型結晶（３ｂ）の融点は１１２℃であった（ＢＵＣＨＩ社製、Ｂ−５４５）。
【００６８】
実施例３−（ｉ）で得られたβ型結晶（３ｂ）について粉末Ｘ線回折の測定を行った。粉末Ｘ線回折の測定は、サンプルをＸ線回折用シリコン無反射試料板の試料ホルダー部分に充填し、デスクトップＸ線回折装置：ＭｉｎｉＦｌｅｘ（リガク社製）により、回折角２θの走査範囲；３．００°〜４０．００°、サンプリング幅；０．０２°、スキャン速度；２．００°／分の条件下で行った。得られた回折パターンは図２に示す。β型結晶（３ｂ）は、下記表１に示す特有の回折角度及び相対強度を有した。
【００６９】
【表１】
【００７０】
（ｉｉ）γ型結晶の製造
７−［３−｛４−（Ｎ−エトキシエチルベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１−ピペラジニル｝プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−３−オン・ジマレイン酸塩（２ｇ）を取り、メタノール（２ｍＬ）を加えて６０℃まで加熱し、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）（８ｍＬ）を加えた。その後室温まで自然放冷しながら１５時間撹拌し、析出した結晶をろ取した。ろ取した結晶を減圧下５０℃で８時間乾燥し、γ型結晶（３ｃ）を得た（収率９４％）。
【００７１】
実施例３−（ｉ）と同じ条件下にて、γ型結晶（３ｃ）について熱分析測定及び粉末Ｘ線回折測定を行った。熱分析測定の結果を図３に示し、得られた回折パターンを図４に示す。図３で見られるように、γ型結晶（３ｃ）の融点は１２６．２℃であった（ＢＵＣＨＩ社製、Ｂ−５４５）。また、γ型結晶（３ｃ）は、下記表２に示す特有の回折角度及び相対強度を有した。
【００７２】
【表２】
【００７３】
比較例１：α型結晶の製造
（ａ）７−［３−｛４−（Ｎ−エトキシエチルベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１−ピペラジニル｝プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−３−オン・ジマレイン酸塩（０．５ｇ）を取り、メタノール（０．５ｍＬ）を加えて６０℃まで加熱し、エタノール（２ｍＬ）を加えた。その後室温まで自然放冷しながら１８時間撹拌し、析出した結晶をろ取した。ろ取した結晶を減圧下室温にて乾燥し、α型結晶（３ａ）を得た（収率８２％）。
【００７４】
（ｂ）前記溶媒であるエタノールの代わりに、アセトン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルのいずれかを用いる点を除いて、上記比較例１（ａ）に記載の方法と同じ手法によって結晶化工程を行った。結果、アセトン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルのいずれの溶媒を用いた場合にも、α型結晶（３ａ）が得られた（収率アセトン：７９％、テトラヒドロフラン：８５％、アセトニトリル：６２％）。
【００７５】
実施例３−（ｉ）と同じ条件下にて、α型結晶（３ａ）について熱分析測定及び粉末Ｘ線回折測定を行った。熱分析測定の結果を図５に示し、得られた回折パターンを図６に示す。図５で見られるように、α型結晶（３ａ）の融点は１２７．８℃であった（ＢＵＣＨＩ社製、Ｂ−５４５）。また、α型結晶（３ａ）は、下記表３に示す特有の回折角度及び相対強度を有した。
【００７６】
【表３】
【００７７】
比較例２
７−［３−｛４−（Ｎ−エトキシエチルベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１−ピペラジニル｝プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−３−オン・ジマレイン酸塩（０．５ｇ）を取り、メタノール（０．５ｍＬ）を加えて６０℃まで加熱し、トルエン又は酢酸エチル（２ｍＬ）を加えた。その後室温まで自然放冷しながら撹拌したが、結晶を析出させることはできなかった。
【００７８】
以上、７−［３−｛４−（Ｎ−エトキシエチルベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１−ピペラジニル｝プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−３−オン・ジマレイン酸塩の新規結晶形の検討結果を下記表に纏める（表４参照）。
【００７９】
【表４】
【００８０】
以上の検討結果から、特定の溶媒または特定溶媒の組み合わせを用いた場合に、７−［３−｛４−（Ｎ−エトキシエチルベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１−ピペラジニル｝プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−３−オン・ジマレイン酸塩の新規結晶形であるβ型結晶又はγ型結晶を得られることが分かった。
【産業上の利用可能性】
【００８１】
本発明に係るベンゾチアジン化合物のジマレイン酸塩新規結晶形β型結晶及びγ型結晶は、安定性に優れているため、取り扱いが容易であり、アレルギー疾患又は炎症性疾患の予防及び／又は治療剤の製造に適している。また、該新規結晶形β型結晶及びγ型結晶は、アレルギー性疾患又は炎症性疾患に対して優れた治療及び予防効果を示す。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ベンゾチアジン化合物のジマレイン酸塩の新規結晶及びその製造方法、並びに該結晶を含有するアレルギー疾患又は炎症性疾患の予防及び／又は治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
次式（１）：
【０００３】
【化１】
【０００４】
（式中、ｌは１又は２の整数を示し、ｍは１又は２の整数を示し、ｎは１〜４の整数を示す）
で表されるベンゾチアジン化合物は、抗ヒスタミン作用及び抗ロイコトリエン作用を有し、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎等のアレルギー性疾患、喘息、乾癬、リウマチ及び炎症性大腸炎等の炎症性疾患の予防又は治療薬として有用である（特許文献１）。
【０００５】
また、該ベンゾチアジン化合物は、その構造中に塩基性窒素原子を３個有することから、種々の酸付加塩の形態になり、特許文献１においてはジマレイン酸塩として単離されている（特許文献１の実施例２８）。
【０００６】
一方、医薬品原体は、医薬品製造の容易性に加えて、製造スケール等が変化した場合であっても、常に同程度の収率と純度をもって製造できるという一定の再現性を有することが望まれる。そして、それに加えて、医薬品原体の結晶性、非吸湿性、水溶性、可視光及び紫外線に対する安定性、温度及び湿度に対する分解度の低さなどの様々な条件を満たすことが必要とされる。医薬として活性な化合物がこの様な医薬品原体として適当な物理化学的性質を有さない場合、通常種々の改善検討がなされる。すなわち、結晶化、水溶性、バイオアベイラビリティ、光安定性、保存安定性、非吸湿性等の改善を目的として、化合物の塩、水和物、結晶形の検討がしばしば行われており、化合物は改善された結果、適当な物理化学的性質を有する医薬品原体として医薬品製造に用いられている。
【０００７】
例えば、油状物や不定形の化合物を結晶化することで、取り扱いやすくなるので、品質管理が容易となる一方で、その化合物の溶解度やバイオアベイラビリティに差が出ることが報告されている（非特許文献１参照）。また、化合物の結晶形が安定形であれば、製剤工程において結晶形変化のリスクが少なくなる。また、化合物の結晶化が容易であれば、再結晶による目的化合物の精製収率を向上させることができ、生産過程での品質管理も有利に進めることが可能である（非特許文献２）。化合物の水溶性の改善は経口剤のバイオアベイラビリティを向上させ、注射剤や点眼剤の製造工程を容易にすることができる。化合物の熱及び光安定性の改善は医薬の品質を保証する上で有用であり、化合物の非吸湿性は原体の保管や製剤化工程において有利である。このようなことから、医薬品製造にあたっては最適な物理化学的性質を有する医薬原体を見出すことが非常に重要であり、そのために様々な医薬原体の形態を徹底的に検討することが望まれている。しかしながら、新たに生成した塩、水和物、結晶形がいかなる物理化学的性状を有するかを事前に予測することは困難である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特許第３５８８１２６号公報
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｒｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，９４５，１２（７），１９９５
【非特許文献２】Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，２０９，１０５，１９９４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、前記式（１）で表されるベンゾチアジン化合物のジマレイン酸塩の新たな結晶形を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
そこで、本発明者らは、前記ベンゾチアジン化合物のジマレイン酸塩について種々検討を行った結果、既に前記特許文献１で報告されている結晶形（α型結晶）とは異なる新規結晶形β型及びγ型が存在することを見出し、本発明を完成するに至った。さらに、本発明者らは、該新規結晶体がアレルギー性疾患（特に、アレルギー性結膜炎）の治療又は予防に有効に用いることができることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１２】
すなわち、本発明は、下記の通りである。
［１］Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ）＝７．６０付近、９．２８付近、１７．８４付近、２２．４２付近及び２７．４８付近に特徴的なピークを有する、７−［３−｛４−（Ｎ−エトキシエチルベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１−ピペラジニル｝プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−３−オン・ジマレイン酸塩の結晶（β型結晶）。
［２］融点が約１１２℃±１．０℃である、前記［１］に記載の結晶。
［３］Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ）＝１７．１０付近、２２．７８付近、２４．１４付近、２５．９６付近、２６．４０付近及び２８．５４付近に特徴的なピークを有する、７−［３−｛４−（Ｎ−エトキシエチルベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１−ピペラジニル｝プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−３−オン・ジマレイン酸塩の結晶（γ型結晶）。
［４］融点が約１２６．２±０．５℃である、前記［３］に記載の結晶。
［５］前記［１］〜［４］のいずれか一つに記載の結晶を含有する医薬組成物。
［６］前記［１］〜［４］のいずれか一つに記載の結晶を含有するアレルギー性疾患の予防及び／又は治療剤。
［７］前記アレルギー性疾患が、アレルギー性眼疾患である、前記［６］に記載の予防及び／又は治療剤。
［８］前記アレルギー性眼疾患が、アレルギー性結膜炎である、前記［７］に記載の予防及び／又は治療剤。
【００１３】
［９］プロパノールを溶媒として用いて結晶化を行う、７−［３−｛４−（Ｎ−エトキシエチルベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１−ピペラジニル｝プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−３−オン・ジマレイン酸塩の結晶（β型結晶）の製造方法。
［１０］前記プロパノールが、１−プロパノール又は２−プロパノールである、前記［９］に記載の製造方法。
［１１］さらに、メタノールを溶媒として用いて結晶化を行う、前記［９］又は［１０］に記載の製造方法。
［１２］アルコール系溶媒とジアルキルケトン溶媒との混合溶媒を用いて結晶化を行う、７−［３−｛４−（Ｎ−エトキシエチルベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１−ピペラジニル｝プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−３−オン・ジマレイン酸塩の結晶（γ型結晶）の製造方法。
［１３］前記アルコール系溶媒が、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール又はヘプタノールである、前記［１２］に記載の製造方法。
［１４］前記ジアルキルケトン溶媒が、次式（４）：
【００１４】
【化２】
【００１５】
〔式中、Ｒ1及びＲ2は、互いに同一又は異なっていてもよいＣ1-6アルキル基を示す。〕
である、前記［１２］又は［１３］に記載の製造方法。
［１５］前記ジアルキルケトン溶媒が、メチルイソブチルケトンである、前記［１２］又は［１３］に記載の製造方法。
［１６］アレルギー性疾患の予防及び／又は治療用の、前記［１］〜［４］のいずれか一つに記載の結晶。
［１７］前記アレルギー性疾患が、アレルギー性眼疾患である、前記［１６］に記載の結晶。
［１８］前記アレルギー性眼疾患が、アレルギー性結膜炎である、前記［１７］に記載の結晶。
【００１６】
［１９］前記［１］〜［４］のいずれか一つに記載の結晶の、アレルギー性疾患の予防及び／又は治療剤製造のための使用。
［２０］前記アレルギー性疾患が、アレルギー性眼疾患である、前記［１９］に記載の使用。
［２１］前記アレルギー性眼疾患が、アレルギー性結膜炎である、前記［２０］に記載の使用。
【００１７】
［２２］前記［１］〜［４］のいずれか一つに記載の結晶を投与することを特徴とするアレルギー性疾患の予防及び／又は治療方法。
［２３］前記アレルギー性疾患が、アレルギー性眼疾患である、前記［２２］に記載の方法。
［２４］前記アレルギー性眼疾患が、アレルギー性結膜炎である、前記［２３］に記載の方法。
【発明の効果】
【００１８】
本発明に係るベンゾチアジン化合物のジマレイン酸塩新規結晶形β型結晶及びγ型結晶は、安定性に優れているため、取り扱いが容易であり、アレルギー疾患又は炎症性疾患の予防及び／又は治療剤の製造に適している。また、該新規結晶形β型結晶及びγ型結晶は、アレルギー性疾患又は炎症性疾患に対して優れた治療及び予防効果を示す。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】実施例３−（ｉ）で得られたβ型結晶（３ｂ）の熱分析データ（ＴＧ−ＤＴＡ測定）を示すチャートである。
【図２】実施例３−（ｉ）で得られたβ型結晶（３ｂ）の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図３】実施例３−（ｉｉ）で得られたγ型結晶（３ｃ）の熱分析データ（ＴＧ−ＤＴＡ測定）を示すチャートである。
【図４】実施例３−（ｉｉ）で得られたγ型結晶（３ｃ）の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図５】比較例１で得られたα型結晶（３ａ）の熱分析データ（ＴＧ−ＤＴＡ測定）を示すチャートである。
【図６】比較例１で得られたα型結晶（３ａ）の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明に係る７−［３−｛４−（Ｎ−エトキシエチルベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１−ピペラジニル｝プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−３−オン・ジマレイン酸塩の新規結晶形β型結晶及びγ型結晶は、次に示す方法により製造することができる。
【００２１】
７−［３−｛４−（Ｎ−エトキシエチルベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１−ピペラジニル｝プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−３−オン・ジマレイン酸塩（２ａ）（以下、単にジマレイン酸化合物（２ａ）と略称する場合がある。）は、例えば、日本特許登録公報第３５８８１２６号に記載の方法に従って製造することができる。また、該化合物の製造を行う際において、反応部位以外の官能基については必要に応じて予め保護しておき、適当な段階においてこれを脱保護してもよい。保護、脱保護条件としては一般に用いられる方法（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９９ に記載された方法）を参考にして行うことができる。さらに、各工程において、反応は通常行われる方法（例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ；１９９９に記載された方法）で行えばよく、単離精製は結晶化、再結晶化又はクロマトグラフィー等の通常の方法を適宜選択し、又は組み合わせて行えばよい。
【００２２】
ジマレイン酸化合物（２ａ）のβ型結晶又はγ型結晶は、非晶形のジマレイン酸化合物（２ａ）又はジマレイン酸化合物（２ａ）の他の結晶形を、加熱又は未加熱の状態で所定の溶媒に溶かした後、該溶液を冷却することによって該化合物を結晶析出させることで製造できる。
【００２３】
（ｉ）β型結晶の製造
β型結晶を製造するために用いることができる溶媒は、プロパノール、又はプロパノールとメタノールとの混合溶媒である。該プロパノールとして、１−プロパノール又は２−プロパノールを用いることができるが、２−プロパノールを用いることが好ましい。混合溶媒を用いる場合には、２種の溶媒を混合した後にジマレイン酸化合物（２ａ）を溶解させてもよく、あるいは１種の溶媒にジマレイン酸化合物（２ａ）を溶解させた後に、残りの溶媒を加えてもよい。また、これら溶媒にさらに異なる種類の溶媒を加えることもできる。
【００２４】
溶媒の使用量は、特に限定されないが、例えば、ジマレイン酸化合物（２ａ）１ｇに対して、溶媒全体として、通常約２〜１０ｍＬであり、好ましくは約４〜６ｍＬである。混合溶媒を用いる場合の混合比は、特に限定されないが、容量換算で、メタノール：プロパノール＝１：１〜１：６が好ましく、メタノール：プロパノール＝１：４がより好ましい。
【００２５】
ジマレイン酸化合物（２ａ）を溶媒に溶かす際の加熱温度は、特に限定されないが、例えば、通常４０℃〜１００℃である。また、ジマレイン酸化合物（２ａ）の結晶を析出させるための冷却温度は、特に限定されないが、例えば、通常約１０℃〜約３５℃、好ましくは約２０℃〜約３０℃である。冷却下では溶液撹拌を行ってもよく、その際の撹拌時間は、通常約１時間〜約５時間、好ましくは約３時間である。析出した結晶は、濾過などの自体公知の方法で単離することができる。濾過温度は、通常約１５℃〜約３０℃である。
【００２６】
上記操作により得られた結晶を自体公知の方法で乾燥させることにより、本発明の結晶を得ることができる。乾燥手段は、特に限定されないが、減圧乾燥、あるいは通風による乾燥でもよい。乾燥温度は４０℃以下が好ましく、より好ましくは約２５℃〜約３５℃である。乾燥時間は、通常約３時間〜約１５時間、好ましくは約６時間〜約９時間である。
【００２７】
（ｉｉ）γ型結晶の製造
γ型結晶を製造するために用いることができる溶媒は、アルコール系溶媒とジアルキルケトン溶媒との混合溶媒である。アルコール系溶媒としては、特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール又はヘプタノール等を用いることができ、メタノールが特に好ましい。ジアルキルケトン溶媒としては、特に限定されないが、例えば、次式（４）：
【００２８】
【化３】
【００２９】
〔式中、Ｒ1及びＲ2は、互いに同一又は異なっていてもよいＣ1-6アルキル基を示す。〕で示される溶媒を用いることができ、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）が特に好ましい。ジマレイン酸化合物（２ａ）を溶解させる際には、２種の溶媒を混合した後にジマレイン酸化合物（２ａ）を溶解させてもよく、あるいは１種の溶媒にジマレイン酸化合物（２ａ）を溶解させた後に残りの溶媒を加えてもよい。また、これら混合溶媒にさらに異なる種類の溶媒を加えることもできる。
【００３０】
溶媒の使用量は、特に限定されないが、例えば、ジマレイン酸化合物（２ａ）１ｇに対して、溶媒全体として、通常約２〜１０ｍＬであり、好ましくは約４〜６ｍＬである。混合溶媒の混合比は、特に限定されないが、容量換算で、アルコール系溶媒：ジアルキルケトン溶媒＝１：１〜１：６が好ましく、アルコール系溶媒：ジアルキルケトン溶媒＝１：４がより好ましい。
【００３１】
ジマレイン酸化合物（２ａ）を溶媒に溶かす際の加熱温度は、特に限定されないが、例えば、通常４０℃〜１００℃である。また、ジマレイン酸化合物（２ａ）の結晶を析出させるための冷却温度は、特に限定されないが、例えば、通常約１０℃〜約３５℃、好ましくは約２０℃〜約３０℃である。冷却下では溶液撹拌を行ってもよく、その際の撹拌時間は、通常約１時間〜約５時間、好ましくは約３時間である。析出した結晶は、濾過などの自体公知の方法で単離することができる。濾過温度は、通常約１５℃〜約３０℃である。
【００３２】
上記操作により得られた結晶を自体公知の方法で乾燥させることにより、本発明の結晶を得ることができる。乾燥手段は、特に限定されないが、減圧乾燥、あるいは通風による乾燥でもよい。乾燥温度は４０℃以下が好ましく、より好ましくは約２５℃〜約３５℃である。乾燥時間は、通常約３時間〜約１５時間、好ましくは約６時間〜約９時間である。
【００３３】
得られた結晶の解析方法としては、Ｘ線回折による結晶解析の方法が一般的である。さらに、結晶の方位を決定する方法としては、機械的な方法または光学的な方法（例えば、ＦＴ−ラマンスペクトル、固体ＮＭＲスペクトル）なども挙げられる。上記解析方法により得られるスペクトルのピークは、その性質上一定の測定誤差が必然的に生じる。スペクトルのピークの数値が当該誤差範囲のものも本発明の結晶に含まれる。
【００３４】
７−［３−｛４−（Ｎ−エトキシエチルベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１−ピペラジニル｝プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−３−オン・ジマレイン酸塩の結晶としては、Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ）＝７．６０付近、９．２８付近、１７．８４付近、２２．４２付近及び２７．４８付近に特徴的なピークを有する結晶（β型結晶：融点１１２℃±１．０℃）、あるいは回折角（２θ）＝１７．１０付近、２２．７８付近、２４．１４付近、２５．９６付近、２６．４０付近及び２８．５４付近に特徴的なピークを有する結晶（γ型結晶：融点約１２６．２±０．５℃）が挙げられる。
【００３５】
本発明のジマレイン酸化合物（２ａ）の結晶は、水和物などの溶媒和物であってもよく、非溶媒和物であってもよい。該「水和物」としては、０．５水和物ないし５．０水和物が挙げられる。このうち、０．５水和物、１．０水和物、１．５水和物、２．０水和物、２．５水和物が好ましい。また、本発明のジマレイン酸化合物（２ａ）の結晶は、水和物以外の溶媒和物であってもよい。
【００３６】
本発明のジマレイン酸化合物（２ａ）の溶媒和物結晶としては、例えばメタノール和物結晶、エタノール和物結晶等のアルコール和物結晶（好ましくはＣ1-6アルコール和物結晶）や水および有機溶媒が付加した有機溶媒・水和物結晶（例えば、アルコール・水和物結晶、好ましくはメタノール・水和物、エタノール・水和物などのＣ1-6アルコール・水和物結晶）などが挙げられる。
【００３７】
本発明のジマレイン酸化合物（２ａ）のβ型結晶及び／又はγ型結晶を含有する医薬を製造する際には、この結晶を単独で用いてよいが、通常は医薬として許容される担体、添加物等を配合して使用してもよい。医薬組成物の投与形態は、特に限定されず、治療目的に応じて適宜選択できる。例えば、経口剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、吸入剤、点眼剤、点鼻剤、貼付剤等のいずれでもよい。これらの投与形態に適した医薬組成物は、公知の製剤方法により製造できる。また、本発明のジマレイン酸化合物（２ａ）のβ型結晶及び／又はγ型結晶は、他の疾患治療に有効な化合物、例えばアレルギー性疾患の治療に有効な他の化合物と併用することもできる。
【００３８】
経口用固形製剤を調製する場合は、ジマレイン酸化合物（２ａ）のβ型結晶及び／又はγ型結晶に賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。添加剤は、当該分野で一般的に使用されているものでよい。
【００３９】
経口用液体製剤を調製する場合は、ジマレイン酸化合物（２ａ）のβ型結晶及び／又はγ型結晶に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。
【００４０】
点眼剤を調製する場合は、ジマレイン酸化合物（２ａ）のβ型結晶及び／又はγ型結晶にｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、防腐剤、抗酸化剤、粘稠化剤、キレート剤等を用いて、常法により製造することができる。
【００４１】
注射剤を調製する場合は、ジマレイン酸化合物（２ａ）のβ型結晶及び／又はγ型結晶にｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉及び静脈内注射剤を製造することができる。
【００４２】
坐剤を調製する場合は、ジマレイン酸化合物（２ａ）のβ型結晶及び／又はγ型結晶に公知の坐剤用担体、例えば、ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセライド等、さらに必要に応じてツイーン（登録商標）等の界面活性剤等を加えた後、常法により製造することができる。
【００４３】
軟膏剤を調製する場合は、ジマレイン酸化合物（２ａ）のβ型結晶及び／又はγ型結晶に通常使用される基剤、安定化剤、湿潤剤、保存剤等を必要に応じて配合し、常法により混合、製剤化することができる。
【００４４】
ジマレイン酸化合物（２ａ）のβ型結晶及び／又はγ型結晶は、上記以外に常法を利用して適宜好ましい製剤とすることができ、常法により吸入剤、点眼剤、点鼻剤とすることもできる。
【００４５】
本発明の医薬の投与量は、患者の体重、年齢、性別、症状等によって異なるが、通常成人の場合、ジマレイン酸化合物（２ａ）のβ型結晶及び／又はγ型結晶として、約０．０１〜１０００ｍｇを１日１〜４回に分けて投与することができる。好ましくは約０．１〜１００ｍｇを１日１〜４回に分けて投与することができる。
【実施例】
【００４６】
以下、実施例、比較例及び試験例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。なお、下記実施例中で用いられている略号は下記の意味を示す。
ｓ：シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｄ：ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｔ：トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｑ：クアルテット（ｑｕａｒｔｅｔ）
ｍ：マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
ｂｒ：ブロード（ｂｒｏａｄ）
Ｊ：カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｃｏｎｓｔａｎｔ）
Ｈｚ：ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）
ＣＤＣｌ3：重クロロホルム
1Ｈ-ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴
【００４７】
実施例１：７−［３−｛４−（Ｎ−エトキシエチルベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１−ピペラジニル｝プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−３−オン（１ａ）の製造（フリー体の製造）
【００４８】
【化４】
【００４９】
ａ）特開昭６０−４１７６号、特開昭５９−７０６７５号に記載の方法によって得られた７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−３−オン６５ ｇ（３５９ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、テトラヒドロフラン（１９４ｍＬ）に懸濁し、トリフェニルホスフィン１０４ ｇ（３９７ｍｍｏｌ）及び３−クロロプロパノール３２ｍＬ（３７９ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却した。次いで、得られた反応液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピルエステル７８ｍＬ（３９６ｍｍｏｌ）を３０℃以下で滴下した後、室温で１時間攪拌した。得られた溶液から溶媒を減圧留去した後、メタノール（３９０ｍL）を加えて室温で１時間攪拌した。析出した結晶をろ取した後、５０℃で５時間減圧乾燥し、７−（３−クロロプロポキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−３−オン５９ｇ（収率６４％）を青白色結晶として得た。
【００５０】
【化５】
【００５１】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．１２（２Ｈ,ｑｕｉｎｔ,Ｊ＝６．２Ｈｚ）,３．２８（２Ｈ,ｓ）,３．７６（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝６．２Ｈｚ）,４．０３（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝５.８Ｈｚ）,６．７８（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝２．８,８．８Ｈｚ）,６．８８（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８．８Ｈｚ）,６．９０（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２．８Ｈｚ）,１０．３８（１Ｈ,ｓ）
【００５２】
ｂ）７−（３−クロロプロポキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−３−オン５７ｇ（２２１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１７２ｍＬ）に懸濁し、炭酸カリウム４９ｇ（３５５ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム４０ｇ（２４１ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン４３ｇ（２３１ｍｍｏｌ）を加え、１００℃に加熱して４時間攪拌した。反応液に水（３４４ｍＬ）を加えた後、０℃に冷却し、さらに同温で１時間攪拌した。析出した結晶をろ取した後、５０℃で５時間減圧乾燥し、７−〔３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジニル）プロポキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−３−オン８９ｇ（収率９９％）を青白色結晶として得た。
【００５３】
【化６】
【００５４】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．３９（９Ｈ，ｓ），１．８３（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．３１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），２．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．３０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．４１（２Ｈ，ｓ），３．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｓ），１０．３８（１Ｈ，ｓ）
【００５５】
ｃ）７−｛３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジニル）プロポキシ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−３−オン８７ｇ（２１４ｍｍｏｌ）をエタノール（１７４ｍＬ）に懸濁し、６Ｎ塩酸水溶液（１７４ｍＬ）を５０℃で滴下し、同温で１時間攪拌した。反応液にエタノール（５２２ｍＬ）を加えた後、０℃に冷却し、さらに同温で１時間攪拌した。析出した結晶をろ取した後、５０℃で５時間減圧乾燥し、７−｛３−（ピペラジン−１−イル）プロポキシ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−３−オン・２塩酸塩７５ｇ（収率９２％）を青白色結晶として得た。
【００５６】
【化７】
【００５７】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ：２．１３（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝５．９，１５．６Ｈｚ），３．３４（２Ｈ，ｓ），３．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．４４−３．６４（８Ｈ，ｍ），４．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）
【００５８】
ｄ）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９８７），２４（１），３１−３７に記載の方法によって得られた１−（２−エトキシエチル）−２−クロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールをテトラヒドロフラン（２９３ｍＬ）と水（１４７ｍＬ）の混合液に溶解し、実施例１−１の工程ｃ）で製造した７−｛３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジニル）プロポキシ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３−オン７３ｇ（１９２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、ジイソプロピルエチルアミン１１７ｍＬ（６７３ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム３５ｇ（２１１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（２９３ｍＬ）及び水（１４７ｍＬ）を加えて抽出し、有機層を２０％食塩水（１４７ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、表題化合物（１ａ）１１５ｇ（２工程、定量的）を褐色油状物として得た。
【００５９】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．１３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．９３（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．４０−２．７０（８Ｈ，ｍ），２．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．４１（２Ｈ，ｓ），３．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．８８（２Ｈ，ｓ），３．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．６Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２４−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，６．０，６．８Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，６．０，６．８Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｓ）
【００６０】
実施例２：７−［３−｛４−（Ｎ−エトキシエチルベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１−ピペラジニル｝プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−３−オン・ジマレイン酸塩の製造
【００６１】
【化８】
【００６２】
７−［３−｛４−（Ｎ−エトキシエチルベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１−ピペラジニル｝プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−３−オン１５．９ｇ（３１．１ｍｍｏｌ）をエタノール７０ｍＬに溶解し、溶液を６０℃に加温した後、マレイン酸８．０ｇ（６８．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間攪拌した。析出した結晶をろ取した後、５０℃で５時間減圧乾燥し、７−［３−｛４−（Ｎ−エトキシエチルベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１−ピペラジニル｝プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−３−オン・ジマレイン酸塩を１３．３ｇ得た。得られた化合物をメタノール（１３ｍＬ）に溶解し、６０℃に加温した後、ＴＨＦ（５２ｍＬ）を加え、室温で２０時間攪拌した。得られた結晶をろ取した後、５０℃で５時間減圧乾燥し、７−［３−｛４−（Ｎ−エトキシエチルベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１−ピペラジニル｝プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−３−オン・ジマレイン酸塩（２ａ）を１０．３ｇ（収率４５％）を青白色結晶として得た。
【００６３】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．０１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．００−２．０７（２Ｈ，ｍ），３．００（４Ｈ，ｍ），３．２０（２Ｈ，ｍ），３．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．４１−３．４７（４Ｈ，ｍ），３．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．９５（２Ｈ，ｓ），３．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），６．１４（４Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｍ），７．１９−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１０．４０（１Ｈ，ｓ）
【００６４】
実施例３：７−［３−｛４−（Ｎ−エトキシエチルベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１−ピペラジニル｝プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−３−オン・ジマレイン酸塩の新規結晶形の製造
【００６５】
（ｉ）β型結晶の製造
（ａ）７−［３−｛４−（Ｎ−エトキシエチルベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１−ピペラジニル｝プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−３−オン・ジマレイン酸塩（１ｇ）を取り、２−プロパノール（２０ｍＬ）を加えて１００℃に加熱し、その後自然放冷しながら３時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、減圧下室温にて９時間乾燥して、β型結晶（３ｂ）を得た（収率８９％）。
【００６６】
（ｂ）７−［３−｛４−（Ｎ−エトキシエチルベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１−ピペラジニル｝プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−３−オン・ジマレイン酸塩（２ｇ）を取り、メタノール（２ｍＬ）を加えて６０℃まで加熱し、２−プロパノール（８ｍＬ）を加えた。その後室温まで自然放冷しながら１５時間撹拌し、析出した結晶をろ取した。ろ取した結晶を減圧下室温にて８時間乾燥し、β型結晶（３ｂ）を得た（収率１０４％）。
【００６７】
実施例３−（ｉ）で得られたβ型結晶（３ｂ）について熱分析測定を行った。熱分析測定は、サンプル約５ｍｇを熱分析用アルミパンに精密に秤量し、基準物質としてＡｌ2Ｏ3を使用して、雰囲気Ｎ2ガス（１５０ｍＬ／ｍｉｎ）存在下、昇温速度１０℃／分とし、熱分析装置Ｔｈｅｒｍｏ Ｐｌｕｓ ２ システム（リガク社製）を用いて、示差熱分析法（ＤＴＡ）及び熱質量測定法（ＴＧ）によって行った。熱分析測定の結果を図１に示す。図１で見られるように、β型結晶（３ｂ）の融点は１１２℃であった（ＢＵＣＨＩ社製、Ｂ−５４５）。
【００６８】
実施例３−（ｉ）で得られたβ型結晶（３ｂ）について粉末Ｘ線回折の測定を行った。粉末Ｘ線回折の測定は、サンプルをＸ線回折用シリコン無反射試料板の試料ホルダー部分に充填し、デスクトップＸ線回折装置：ＭｉｎｉＦｌｅｘ（リガク社製）により、回折角２θの走査範囲；３．００°〜４０．００°、サンプリング幅；０．０２°、スキャン速度；２．００°／分の条件下で行った。得られた回折パターンは図２に示す。β型結晶（３ｂ）は、下記表１に示す特有の回折角度及び相対強度を有した。
【００６９】
【表１】
【００７０】
（ｉｉ）γ型結晶の製造
７−［３−｛４−（Ｎ−エトキシエチルベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１−ピペラジニル｝プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−３−オン・ジマレイン酸塩（２ｇ）を取り、メタノール（２ｍＬ）を加えて６０℃まで加熱し、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）（８ｍＬ）を加えた。その後室温まで自然放冷しながら１５時間撹拌し、析出した結晶をろ取した。ろ取した結晶を減圧下５０℃で８時間乾燥し、γ型結晶（３ｃ）を得た（収率９４％）。
【００７１】
実施例３−（ｉ）と同じ条件下にて、γ型結晶（３ｃ）について熱分析測定及び粉末Ｘ線回折測定を行った。熱分析測定の結果を図３に示し、得られた回折パターンを図４に示す。図３で見られるように、γ型結晶（３ｃ）の融点は１２６．２℃であった（ＢＵＣＨＩ社製、Ｂ−５４５）。また、γ型結晶（３ｃ）は、下記表２に示す特有の回折角度及び相対強度を有した。
【００７２】
【表２】
【００７３】
比較例１：α型結晶の製造
（ａ）７−［３−｛４−（Ｎ−エトキシエチルベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１−ピペラジニル｝プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−３−オン・ジマレイン酸塩（０．５ｇ）を取り、メタノール（０．５ｍＬ）を加えて６０℃まで加熱し、エタノール（２ｍＬ）を加えた。その後室温まで自然放冷しながら１８時間撹拌し、析出した結晶をろ取した。ろ取した結晶を減圧下室温にて乾燥し、α型結晶（３ａ）を得た（収率８２％）。
【００７４】
（ｂ）前記溶媒であるエタノールの代わりに、アセトン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルのいずれかを用いる点を除いて、上記比較例１（ａ）に記載の方法と同じ手法によって結晶化工程を行った。結果、アセトン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルのいずれの溶媒を用いた場合にも、α型結晶（３ａ）が得られた（収率アセトン：７９％、テトラヒドロフラン：８５％、アセトニトリル：６２％）。
【００７５】
実施例３−（ｉ）と同じ条件下にて、α型結晶（３ａ）について熱分析測定及び粉末Ｘ線回折測定を行った。熱分析測定の結果を図５に示し、得られた回折パターンを図６に示す。図５で見られるように、α型結晶（３ａ）の融点は１２７．８℃であった（ＢＵＣＨＩ社製、Ｂ−５４５）。また、α型結晶（３ａ）は、下記表３に示す特有の回折角度及び相対強度を有した。
【００７６】
【表３】
【００７７】
比較例２
７−［３−｛４−（Ｎ−エトキシエチルベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１−ピペラジニル｝プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−３−オン・ジマレイン酸塩（０．５ｇ）を取り、メタノール（０．５ｍＬ）を加えて６０℃まで加熱し、トルエン又は酢酸エチル（２ｍＬ）を加えた。その後室温まで自然放冷しながら撹拌したが、結晶を析出させることはできなかった。
【００７８】
以上、７−［３−｛４−（Ｎ−エトキシエチルベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１−ピペラジニル｝プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−３−オン・ジマレイン酸塩の新規結晶形の検討結果を下記表に纏める（表４参照）。
【００７９】
【表４】
【００８０】
以上の検討結果から、特定の溶媒または特定溶媒の組み合わせを用いた場合に、７−［３−｛４−（Ｎ−エトキシエチルベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１−ピペラジニル｝プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−３−オン・ジマレイン酸塩の新規結晶形であるβ型結晶又はγ型結晶を得られることが分かった。
【産業上の利用可能性】
【００８１】
本発明に係るベンゾチアジン化合物のジマレイン酸塩新規結晶形β型結晶及びγ型結晶は、安定性に優れているため、取り扱いが容易であり、アレルギー疾患又は炎症性疾患の予防及び／又は治療剤の製造に適している。また、該新規結晶形β型結晶及びγ型結晶は、アレルギー性疾患又は炎症性疾患に対して優れた治療及び予防効果を示す。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ）＝７．６０付近、９．２８付近、１７．８４付近、２２．４２付近及び２７．４８付近に特徴的なピークを有する、７−［３−｛４−（Ｎ−エトキシエチルベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１−ピペラジニル｝プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−３−オン・ジマレイン酸塩の結晶。
【請求項２】
融点が約１１２℃±１．０℃である、請求項１に記載の結晶。
【請求項３】
Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ）＝１７．１０付近、２２．７８付近、２４．１４付近、２５．９６付近、２６．４０付近及び２８．５４付近に特徴的なピークを有する、７−［３−｛４−（Ｎ−エトキシエチルベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１−ピペラジニル｝プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−３−オン・ジマレイン酸塩の結晶。
【請求項４】
融点が約１２６．２±０．５℃である、請求項３に記載の結晶。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の結晶を含有する医薬組成物。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の結晶を含有するアレルギー性疾患の予防及び／又は治療剤。
【請求項７】
前記アレルギー性疾患が、アレルギー性眼疾患である、請求項６に記載の予防及び／又は治療剤。
【請求項８】
前記アレルギー性眼疾患が、アレルギー性結膜炎である、請求項７に記載の予防及び／又は治療剤。
【請求項９】
プロパノールを溶媒として用いて結晶化を行う、７−［３−｛４−（Ｎ−エトキシエチルベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１−ピペラジニル｝プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−３−オン・ジマレイン酸塩の結晶の製造方法。
【請求項１０】
前記プロパノールが、１−プロパノール又は２−プロパノールである、請求項９に記載の製造方法。
【請求項１１】
さらに、メタノールを溶媒として用いて結晶化を行う、請求項９又は１０に記載の製造方法。
【請求項１２】
アルコール系溶媒とジアルキルケトン溶媒との混合溶媒を用いて結晶化を行う、７−［３−｛４−（Ｎ−エトキシエチルベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１−ピペラジニル｝プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−３−オン・ジマレイン酸塩の結晶の製造方法。
【請求項１３】
前記アルコール系溶媒が、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール又はヘプタノールである、請求項１２に記載の製造方法。
【請求項１４】
前記ジアルキルケトン溶媒が、次式（４）：
【化１】
〔式中、Ｒ1及びＲ2は、互いに同一又は異なっていてもよいＣ1-6アルキル基を示す。〕
である、請求項１２又は１３に記載の製造方法。
【請求項１５】
前記ジアルキルケトン溶媒が、メチルイソブチルケトンである、請求項１２又は１３に記載の製造方法。
【請求項１】
Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ）＝７．６０付近、９．２８付近、１７．８４付近、２２．４２付近及び２７．４８付近に特徴的なピークを有する、７−［３−｛４−（Ｎ−エトキシエチルベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１−ピペラジニル｝プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−３−オン・ジマレイン酸塩の結晶。
【請求項２】
融点が約１１２℃±１．０℃である、請求項１に記載の結晶。
【請求項３】
Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ）＝１７．１０付近、２２．７８付近、２４．１４付近、２５．９６付近、２６．４０付近及び２８．５４付近に特徴的なピークを有する、７−［３−｛４−（Ｎ−エトキシエチルベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１−ピペラジニル｝プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−３−オン・ジマレイン酸塩の結晶。
【請求項４】
融点が約１２６．２±０．５℃である、請求項３に記載の結晶。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の結晶を含有する医薬組成物。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の結晶を含有するアレルギー性疾患の予防及び／又は治療剤。
【請求項７】
前記アレルギー性疾患が、アレルギー性眼疾患である、請求項６に記載の予防及び／又は治療剤。
【請求項８】
前記アレルギー性眼疾患が、アレルギー性結膜炎である、請求項７に記載の予防及び／又は治療剤。
【請求項９】
プロパノールを溶媒として用いて結晶化を行う、７−［３−｛４−（Ｎ−エトキシエチルベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１−ピペラジニル｝プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−３−オン・ジマレイン酸塩の結晶の製造方法。
【請求項１０】
前記プロパノールが、１−プロパノール又は２−プロパノールである、請求項９に記載の製造方法。
【請求項１１】
さらに、メタノールを溶媒として用いて結晶化を行う、請求項９又は１０に記載の製造方法。
【請求項１２】
アルコール系溶媒とジアルキルケトン溶媒との混合溶媒を用いて結晶化を行う、７−［３−｛４−（Ｎ−エトキシエチルベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１−ピペラジニル｝プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−３−オン・ジマレイン酸塩の結晶の製造方法。
【請求項１３】
前記アルコール系溶媒が、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール又はヘプタノールである、請求項１２に記載の製造方法。
【請求項１４】
前記ジアルキルケトン溶媒が、次式（４）：
【化１】
〔式中、Ｒ1及びＲ2は、互いに同一又は異なっていてもよいＣ1-6アルキル基を示す。〕
である、請求項１２又は１３に記載の製造方法。
【請求項１５】
前記ジアルキルケトン溶媒が、メチルイソブチルケトンである、請求項１２又は１３に記載の製造方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【公開番号】特開２０１３−３５７７３（Ｐ２０１３−３５７７３Ａ）
【公開日】平成２５年２月２１日（２０１３．２．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−１７２２５６（Ｐ２０１１−１７２２５６）
【出願日】平成２３年８月５日（２０１１．８．５）
【出願人】（０００１６３００６）興和株式会社 (618)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２５年２月２１日（２０１３．２．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年８月５日（２０１１．８．５）
【出願人】（０００１６３００６）興和株式会社 (618)
【Ｆターム（参考）】
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