ベンゾチオフェン誘導体とその付加塩及びスフィンゴシン−１−リン酸（Ｓ１Ｐ４）受容体調節剤
【課題】関節リウマチ、慢性気管支喘息、アトピー性皮膚炎などに有効なS1P４受容体に対して優れた調節作用を有するベンゾチオフェン誘導体を提供する。
【解決手段】一般式（１）
【化１】
［式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子又は炭素数１〜６のアルキル基を、
Ｒ２は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基又はヒドロキシメチル基を、
Ｒ３は水素原子又はＰＯ（ＯＨ）２を、
ｍは２〜４の整数を示す。］
で表されるベンゾチオフェン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物を見出した。
【解決手段】一般式（１）
【化１】
［式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子又は炭素数１〜６のアルキル基を、
Ｒ２は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基又はヒドロキシメチル基を、
Ｒ３は水素原子又はＰＯ（ＯＨ）２を、
ｍは２〜４の整数を示す。］
で表されるベンゾチオフェン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物を見出した。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、スフィンゴシン−１−リン酸−４（以下Ｓ１Ｐ４と略記）受容体調節剤として有用なベンゾチオフェン誘導体、その塩及びその水和物に関する。
【背景技術】
【０００２】
スフィンゴシン−１−リン酸（S1P）は、スフィンゴシン代謝における中間代謝物にすぎないとみなされていたが、細胞増殖促進作用や細胞運動機能の制御作用を有することが報告されるに至り、アポトーシス作用、細胞形態調節作用、血管収縮などの多彩な生理作用を発揮する新しい脂質メディエーターであることが明らかとなってきている(非特許文献１、非特許文献２)。この脂質メディエーターは細胞内セカンドメッセンジャーとしての作用と、細胞間メディエーターとしての二つの作用を併せ持つが、特に細胞間メディエーターとして作用に関する研究が活発に行なわれており、細胞膜表面上に存在する複数のＧ蛋白質共役型受容体（Endothelial Differentiation Gene,
EDG）を介して情報伝達がなされていることが報告されている（非特許文献１、非特許文献３）。現在Ｓ１Ｐ受容体にはEdg-1、Edg-3、Edg-5、Edg-6及びEdg-8の５つのサブタイプが知られており、各々S1P1、S1P3、S1P2、S1P4、S1P5とも呼ばれている。
【０００３】
これらS1P受容体に対する様々な研究から、この受容体へのアゴニスト活性あるいはアンタゴニスト活性を示す、いわゆるS1P受容体調節剤が多岐にわたる疾患に対し有効性を発揮する報告がなされるようになった。例えばEdg-5(S1P2)に作用する化合物が動脈硬化症、腎線維症、肺線維症、肝線維症に有効であることが特許文献１に開示されている。又、Edg-1(S1P1)、Edg-3(S1P3)又はEdg-5へ作用する化合物が、慢性気管支喘息、びまん性過誤腫性肺脈管筋腫症、成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺炎、特発性間質性肺炎、肺癌、過敏性肺臓炎などの呼吸器疾患の治療及び予防剤として有効であることが特許文献２に開示されている。さらにEdg-1アゴニスト作用を有する化合物が閉塞性動脈硬化症、閉塞性血栓血管炎、バージャー病、糖尿病性ニュロパチーの末梢動脈疾患、敗血症、血管炎、腎炎、肺炎、脳梗塞、心筋梗塞症、浮腫性疾患、動脈硬化症、痔核、裂肛、痔ろうなどの静脈瘤、解離性大動脈瘤、狭心症、ＤＩＣ、胸膜炎、うっ血性心不全、多臓器不全、とこずれ、火傷、潰瘍性大腸炎、クローン病、心移植、腎移植、皮膚移植、肝移植、骨髄移植、骨粗しょう、慢性肝炎、肝硬変、慢性腎不全、腎糸球体硬化症の治療及び予防剤として有効であることが特許文献３に開示されている。
【０００４】
さらに、S1P受容体アゴニスト活性を有する化合物が白血球の遊走を調節することが非特許文献４及び非特許文献５に報告され、またこれらS1P受容体アゴニストの一連の誘導体においても各種臓器移植、ＧＶＨＤに対する有効性以外に関節リウマチ、ループス腎炎、全身性エリテマトーデス、橋本病、多発性硬化症、重症筋無力症、I及びII型糖尿病、クローン病などの自己免疫疾患、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性接触皮膚炎などのアレルギー性疾患、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎などの炎症性疾患に有効であることが特許文献４及び特許文献５に開示されている。又、上記文献（特許文献４ならびに特許文献５）に類似した構造のリン酸誘導体がS1P受容体拮抗薬として特許文献６にも開示されている。最近では、アミノアルコール誘導体、リン酸エステル誘導体、カルボン酸誘導体など様々な化合物がにS1P1受容体を中心としたS1P1〜S1P5受容体調節剤として、あるいは免疫抑制剤として開示されている（例えば特許文献７〜１２）。
【０００５】
さらにS1P4受容体については白血球などの免疫担当細胞や免疫系に大きく関与する臓器に極度に分布することから、免疫系への深い関与が示唆されており、実際にSLE、リウマチなどの自己免疫疾患や喘息、アトピー性皮膚炎などのアレルギー疾患や炎症性疾患治療薬を目的にS1P4アゴニスト活性を有する化合物が特許文献９、特許文献１０及び特許文献１１に開示されている。しかし、本願化合物とは構造的に異なるものである。また、本出願化合物と構造が類似したベンゾチオフェン誘導体が免疫抑制作用を有する化合物として特許文献１２に開示されているが、本願の化合物とは構造的に異なり、Ｓ１Ｐ４受容体調節作用については報告されていない。
【０００６】
【特許文献１】ＷＯ０１９８３０１号パンフレット
【特許文献２】ＷＯ０３０２０３１３号パンフレット
【特許文献３】ＷＯ０２０９２０６８号パンフレット
【特許文献４】ＷＯ０２１８３９５号パンフレット
【特許文献５】ＷＯ０２０７６９９５号パンフレット
【特許文献６】特開２００３−１３７８９４号公報
【特許文献７】ＷＯ０３０６２２４８号パンフレット
【特許文献８】ＷＯ０３０７４００８号パンフレット
【特許文献９】ＷＯ０４０７４２９７号パンフレット
【特許文献１０】ＷＯ０５０４１８９９号パンフレット
【特許文献１１】ＷＯ０６００１４６３号パンフレット
【特許文献１２】特開２００４−３０７４４２号公報
【非特許文献１】Y.Takuma et al., Mol. Cell.Endocrinol., 177, 3(2001).
【非特許文献２】Y. Igarashi, Ann, N.Y. Acad. Sci., 845,19(1998).
【非特許文献３】H. Okazaki et al.,Biochem. Biophs. Res. Commun., 190, 1104(1993).
【非特許文献４】S. Mandala et al., Science, 296,346(2002).
【非特許文献５】V. Brinkmann et al., J. Biol. Chem., 277,21453(2002).
【非特許文献６】M. G. Sanna et al., J. Biol. Chem.,279, 13839(2004).
【非特許文献７】M. Forrest et al., J.Pharmacol. Exp. Ther., 309, 758(2004).
【非特許文献８】B. Levkau et al.,Circulation, 110, 3358(2004).
【非特許文献９】S. Salomone et al., Eur.J. Pharmacol. 469, 125(2003).
【非特許文献１０】Y. Gon et al., PNAS102, 9270(2005).
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明が解決しようとする課題は、Ｓ１Ｐ４受容体に対して優れた調節作用を有するベンゾチオフェン誘導体を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、Ｓ１Ｐ４受容体調節作用を有し、かつ安全性の高い化合物を創製すべく鋭意研究を重ねた結果、これまでに知られているＳ１Ｐ受容体調節剤とは構造を異にした新規なベンゾチオフェン誘導体がＳ１Ｐ４受容体に選択的な調節作用を有することを見出し、本発明を完成した。
【０００９】
即ち、本発明は
１）
一般式（１）
【００１０】
【化１】
【００１１】
［式中、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子又は炭素数１〜６のアルキル基を、
Ｒ２は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基又はヒドロキシメチル基を、
Ｒ３は水素原子又はＰＯ（ＯＨ）２を、
ｍは２〜４の整数を示す。］
で表されるベンゾチオフェン誘導体、それらの光学異性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物、
【００１２】
２） 一般式（１ａ）
【００１３】
【化２】
【００１４】
[式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は前述の通り]
で表される前記１）に記載のベンゾチオフェン誘導体、その光学活性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物、
【００１５】
３）化合物が、
２−アミノ−２−[３−(６−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル)プロピル]−１，３−プロパンジオール、
２−アミノ−２−メチル−５−(２−メチル−６−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル)ペンタン−１−オール
２−アミノ−５−(２−クロロ−６−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル)−２−メチルペンタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−５−(６−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル)ペンタン−１−オール、
である前記１）に記載のベンゾチオフェン誘導体、その光学活性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物、
【００１６】
４）１）〜３）の何れかに記載のベンゾチオフェン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物を有効成分とするＳ１Ｐ４受容体調節薬、
【００１７】
５）１）〜３）の何れかに記載のベンゾチオフェン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物を有効成分として含有する医薬、
に関するものである。
【発明の効果】
【００１８】
本発明は、新規なベンゾチオフェン誘導体とその付加塩が優れたＳ１Ｐ４受容体調節作用を有することを見出したものである。このようなＳ１Ｐ４受容体調節作用を有する化合物は、関節リウマチ、慢性気管支喘息、アトピー性皮膚炎などの予防又は治療薬として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
本発明においてＲ１、Ｒ２の炭素数１〜６のアルキル基とは、直鎖又は分岐鎖を有する炭素数１〜６のアルキル基であり、好ましくは炭素数１〜４のアルキル基である。例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基若しくはｔ−ブチル基などを挙げることができる。
【００２０】
本発明においてＲ１のハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子若しくはヨウ素原子である。
【００２１】
本発明において薬理学的に許容される塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩のような酸付加塩、又はナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩のようなアルカリ金属塩が挙げられる。
【００２２】
本発明によれば、一般式（１）で表される化合物のうち、Ｒ２が水素原子又はヒドロキシメチル基、Ｒ３が水素原子である化合物、即ち一般式（１ｂ）
【００２３】
【化３】
【００２４】
［式中、Ｒ４は水素原子又はヒドロキシメチル基を示し、Ｒ１及びｍは前述の通り］
で表される化合物は、例えば以下に示すような経路により製造することができる。
【００２５】
＜合成経路Ａ＞
【００２６】
【化４】
【００２７】
合成経路Aで一般式（３）
【００２８】
【化５】
【００２９】
［式中、Ｒ５は炭素数１〜６のアルキル基を、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基を示し、Ｒ１及びｍは前述の通り］
で表される化合物は、一般式（５）
【００３０】
【化６】
【００３１】
[式中、Ｒ５及びＢｏｃは前述の通り]
で表される化合物を塩基で処理した後に、一般式（２）
【００３２】
【化７】
【００３３】
[式中、Ｙはハロゲン原子を示し、Ｒ１及びｍは前述の通り]
で表される化合物を作用させることによって製造することが出来る（工程Ａ−１）。
【００３４】
反応は水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド若しくはカリウムアルコキシドなどを塩基として用い、メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）又はＴＨＦとＤＭＦの混合溶媒などを溶媒として用い、０℃〜加熱還流下にて、好ましくは加熱還流下にて行うことができる。
【００３５】
合成経路Ａで一般式（４）
【００３６】
【化８】
【００３７】
[式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｂｏｃは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（３）で表される化合物を還元することによって製造することができる（工程Ａ−２）。
【００３８】
反応は、ボラン（ＢＨ３）や９−ボラビシクロ[３．３．１]ノナン（９−ＢＢＮ）のようなアルキルボラン誘導体、ジイソプロピルアルミニウムヒドリド（ｉＢｕ２ＡｌＨ）、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）、水素化ホウ素リチウム（ＬｉＢＨ４）等の金属水素錯化合物、好ましくはＬｉＢＨ４を用い、ＴＨＦやエタノール、メタノール等の溶媒中、−７８℃〜加熱還流下に行うことができる。
【００３９】
合成経路Ａで前記一般式（１ｂ）で表される化合物は、一般式（４）で表される化合物を酸加水分解することによって製造することができる（工程Ａ−３）。
反応は、酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの無機酸又は有機酸中、あるいはメタノール、エタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、酢酸エチルなどの有機溶媒との混合液中、０℃〜常温下に行うことができる。
【００４０】
一般式（１）で表される化合物の中、Ｒ２がヒドロキシメチル基でＲ３がＰＯ（ＯＨ）２である化合物、即ち一般式（１ｃ）
【００４１】
【化９】
【００４２】
[式中、Ｒ１、及びｍは前述の通り]
で表される化合物は例えば以下に示すような経路により製造することができる。
【００４３】
＜合成経路Ｂ＞
【００４４】
【化１０】
【００４５】
合成経路Bで一般式（７）
【００４６】
【化１１】
【００４７】
[式中、Ｐｒｏはメトキシメチル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基、テトラヒドロピラニル基若しくはアセチル基などのアルコールの一般的な保護基を示し、Ｒ１、ｍ及びＢｏｃは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（６）で表される化合物を各種アルコール保護基導入反応に付すことによって製造することができる（工程Ｂ−１）。
【００４８】
反応は例えば、メトキシメチル基を導入する場合、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基存在下、メトキシメチルクロリド、又はメトキシメチルブロミドを、ＴＨＦ、アセトニトリル又は、ジクロロメタン等の溶媒中、０℃〜常温下に行うことができる。又、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基を導入する場合、反応はトリエチルアミン、イミダゾールなどの塩基存在下、対応するシリルクロリド、又はシリルブロミド、シリルトリフルオロメタンスルホナートを、ＴＨＦ，シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、ＤＭＦ、アセトニトリル、ジクロロメタン等の溶媒中、０℃〜常温下に行うことができる。又、テトラヒドロピラニル基を導入する場合、反応はジヒドロピランをｐ−トルエンスルホン酸などの酸触媒存在下、ジクロロメタン等の溶媒中、０℃〜常温下に行うことができる。又、アセチル基を導入する場合、反応はアセチルクロリド、アセチルブロミド又は、無水酢酸を、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基存在下、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン等の溶媒中、０℃〜常温下に行うことができる。またこの場合、塩基を兼ねた溶媒としてピリジン等を用いて行うこともできる。
【００４９】
合成経路Ｂで一般式（８）
【００５０】
【化１２】
【００５１】
[式中、Ｒ６は炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｒ１、ｍ、Ｂｏｃ及びＰｒｏは前述の通り]で表される化合物は、一般式（１０）
【００５２】
【化１３】
【００５３】
[式中、Ｒ６は前述の通り]
で表される化合物と一般式（７）で表される化合物を四臭化炭素又は四塩化テルル存在下に作用させることで製造することができる（工程Ｂ−２）。
【００５４】
反応は四臭化炭素を用いる場合、ピリジン存在下、無溶媒若しくは塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、酢酸エチル、ＴＨＦ、エーテル等を溶媒として少量用い、０℃〜常温下に行うことができる。四塩化テルルを用いる場合、塩基として２，６−ルチジン、ピリジン、２，４，６−コリジン、好ましくは２，６−ルチジンを用い、ジクロロメタン、クロロホルム等の溶媒中、０℃〜常温下に行うことができる。
【００５５】
合成経路Ｂで一般式（９）
【００５６】
【化１４】
【００５７】
[式中、Ｒ１、Ｒ６、ｍ及びＢｏｃは前述の通り]
で表される化合物は一般式（８）で表される化合物を一般に用いられるアルコール類の保護基の脱保護反応に付すことによって製造することができる（工程Ｂ−３）。
【００５８】
反応は、保護基がメトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基の場合、塩化水素含有メタノール、エタノール、酢酸エチル、ジエチルエーテル若しくは１，４−ジオキサン等を用い、０℃〜加熱還流下に行うことができる。保護基がシリル基の場合、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド又はフッ化カリウム、フッ化ナトリウム、フッ化セシウムなどを用い、ジクロロメタン、ＤＭＦ、ＴＨＦ、アセトニトリル等の溶媒中、０℃〜常温に行うことができる。アセチル基の場合は、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、ＣＰＭＥ、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ若しくは１，４−ジオキサン等の溶媒中、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液、水酸化ナトリウム水溶液、好ましくは水酸化ナトリウム水溶液を用い、常温〜加熱還流下に行うことができる。
【００５９】
合成経路Ｂで一般式（１ｃ）で表される化合物は、一般式（９）で表される化合物にトリメチルシリルヨージドを作用させることによって製造することができる（工程Ｂ−４）。
反応は、ジクロロメタン、アセトニトリル、ＴＨＦ若しくはＤＭＦ等の溶媒中、−７８℃〜常温下に行うことができる。
【００６０】
一般式（１）で表される化合物の中、R２が炭素数１〜６のアルキル基でＲ３が水素原子である化合物、即ち一般式（１ｄ）
【００６１】
【化１５】
【００６２】
[式中、Ｒ７は炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｒ１及びｍは前述の通り]
で表される化合物とR２が炭素数１〜６のアルキル基でＲ３がＰＯ（ＯH）２である化合物、即ち一般式（１ｅ）
【００６３】
【化１６】
【００６４】
[式中、Ｒ１、Ｒ７及びｍは前述の通り]
で表される化合物は例えば以下に示すような経路により製造することができる。
【００６５】
＜合成経路Ｃ＞
【００６６】
【化１７】
【００６７】
合成経路Ｃで一般式（１２）
【００６８】
【化１８】
【００６９】
[式中、Ｒ８は炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｒ７及びｍは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１７）
【００７０】
【化１９】
【００７１】
[式中、Ｒ７及びＲ８は前述の通り]
で表される化合物と一般式（１１）
【００７２】
【化２０】
【００７３】
[式中、Ｙ及びｍは前述の通り]
で表される化合物を塩基の存在下に作用させることにより製造することができる（工程Ｃ−１）。
【００７４】
反応はＴＨＦ、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン若しくはジクロロメタン等の溶媒中、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド等の塩基、好ましくはｎ−ブチルリチウムを用い、−７８℃にて一般式（１７）で表される化合物を処理した後、一般式（１１）で表される化合物を−７８℃にて作用させ、徐々に常温までゆるやかに昇温させながら反応させることができる。
【００７５】
合成経路Ｃで一般式（１３）
【００７６】
【化２１】
【００７７】
[式中、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８及びｍは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１２）で表される化合物を塩基で処理し、
Ｒ１が炭素数１〜６のアルキル基の場合は、一般式（１８）
【００７８】
【化２２】
【００７９】
[式中、Ｒ９は炭素数１〜６のアルキル基を、Ｘはハロゲン原子を示す]
で表される化合物を作用させることにより、Ｒ１が塩素原子の場合は、ヘキサクロロエタンを作用させることにより、Ｒ１が臭素原子の場合は、四臭化炭素を作用させることにより、Ｒ１がヨウ素原子の場合は、ジヨードエタンを作用させることにより製造することができる（工程Ｃ−２−１）。
【００８０】
反応は、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ジクロロメタン等の溶媒中、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド等の塩基、好ましくはｎ−ブチルリチウムを用い、−７８℃にて一般式（１２）で表される化合物を処理した後、Ｒ１が炭素数１〜６のアルキル基の場合、一般式（１８）で表される化合物を、Ｒ１が塩素原子の場合ヘキサクロロエタンを、Ｒ１が臭素原子の場合四臭化炭素を、Ｒ１がヨウ素原子の場合ジヨードエタンを−７８℃にて作用させ、徐々に常温までゆるやかに昇温させながら反応させることができる。
【００８１】
また、合成経路Ｃで一般式（１３）で表される化合物は、前記一般式（１７）で表される化合物と前記一般式（２）で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによっても製造することができる（工程Ｃ−２−２）。
反応はＴＨＦ、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン若しくはジクロロメタン等の溶媒中、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド等の塩基、好ましくはｎ−ブチルリチウムを用い、−７８℃にて一般式（１７）で表される化合物を処理した後、一般式（１２）で表される化合物を−７８℃にて作用させ、徐々に常温までゆるやかに昇温させながら反応させることができる。
【００８２】
合成経路Ｃで一般式（１４）
【００８３】
【化２３】
【００８４】
[式中、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８、ｍ及びＢｏｃは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１３）で表される化合物を酸加水分解した後に、ｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）にて窒素原子を保護することによって製造することができる（工程Ｃ−３）。
反応は、塩酸を溶解させたメタノール、エタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、酢酸エチル、好ましくは塩酸含有１，４−ジオキサンを用いて常温下に反応させた後、塩基で中和しアミノエステル体を得た後に酢酸エチル、ＴＨＦ、ＤＭＦ、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルム、メタノール、エタノール、アセトニトリル等の溶媒中、Ｂｏｃ２Ｏと０℃〜常温下に作用させることが好ましい。
【００８５】
合成経路Ｃで一般式（１５）
【００８６】
【化２４】
【００８７】
[式中、Ｒ１、Ｒ７、ｍ及びＢｏｃは前述の通り]
で表される化合物は、前記一般式（１４）で表される化合物を還元することによって製造することができる（工程Ｃ−４）。
反応は工程Ａ−２と同様に行うことができる。
【００８８】
合成経路Ｃで一般式（１ｄ）
【００８９】
【化２５】
【００９０】
[式中、Ｒ１、Ｒ７及びｍは前述の通り]
で表される化合物を脱保護することによって製造することができる（工程Ｃ−５）。
反応は、メタノール、エタノール、ジクロロメタン等の溶媒中、塩酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸などを用い、常温〜加熱還流下に行うことができる。
【００９１】
合成経路Ｃで一般式（１６）
【００９２】
【化２６】
【００９３】
[式中、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、ｍ及びＢｏｃは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１５）で表される化合物と一般式（１０）で表される化合物を四臭化炭素、又は四塩化テルル存在下に作用させることで製造することができる（工程Ｃ−６）。
反応は工程Ｂ−２と同様に行うことができる。
【００９４】
合成経路Ｃで一般式（１ｅ）
【００９５】
【化２７】
【００９６】
[式中、Ｒ１、Ｒ７及びｍは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１６）で表される化合物にヨードトリメチルシランを作用させることによって製造することができる（工程Ｃ−７）。
反応は工程Ｂ−４と同様に行うことができる。
【実施例】
【００９７】
次に本発明を具体例によって説明するが、これらの例によって本発明が限定されるものではない。
【００９８】
＜実施例１＞
ジエチル ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−[３−（６−トリフルオロメチルベンゾ[b]チオフェン−３−イル）プロピル]マロネート
【００９９】
【化２８】
【０１００】
２−(Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ)マロン酸ジエチルエステル(528 μL)のＴＨＦ(10 mL)とＤＭＦ(1.0 mL)溶液にアルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム(82.9 mg)を加え、８０℃で３０分間攪拌した。反応液に３−（３−ヨードプロピル）−６−トリフルオロメチルベンゾ[b]チオフェン(500 mg)のＴＨＦ(4
mL)とＤＭＦ (0.4 mL)溶液を滴下し、４時間加熱還流した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチル(100 mL)で抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去したのち、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝ 10 : 1 )により精製し、目的物(747 mg)を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.20 (6H, t, J = 7.3 Hz),
1.40 (9H, s), 1.59−1.69 (2H, m), 2.34−2.47 (2H, m), 2.90 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.11−4.31 (4H, m), 5.94 (1H, s), 7.28 (1H, s), 7.58 (1H, dd, J =
8.6, 1.2 Hz), 7.78 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.12 (1H, brs).
【０１０１】
＜実施例２＞
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−[３−（６−トリフルオロメチルベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）プロピル]プロパン−１，３−ジオール
【０１０２】
【化２９】
【０１０３】
実施例１の化合物(668 mg)のＴＨＦ溶液(15 mL)に０℃で水素化ホウ素リチウム(280 mg)を加え、ついでエタノール(1.5 mL)を滴下し、０℃で２時間攪拌した。水
と１０ ％ クエン酸水溶液を加え、酢酸エチル(100 mL)で抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去したのち、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝ 2 : 1)により精製し、目的物（374 mg）を白色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.42 (9H, s), 1.67−1.84 (4H, m), 2.88 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.22 (2H, brs), 3.60
(2H, d, J = 11.6 Hz), 3.82 (2H, d, J = 11.6 Hz), 4.94 (1H, s),
7.31 (1H, s), 7.60 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.81 (1H, d, J =
8.6 Hz), 8.14 (1H, brs).
【０１０４】
＜実施例３＞
２−アミノ−２−[３−（６−トリフルオロメチルベンゾ[b]チオフェン−３−イル）プロピル]プロパン−１，３−ジオール 塩酸塩
【０１０５】
【化３０】
【０１０６】
実施例２の化合物 (96.2 mg)に１０％塩酸−メタノール溶液(5 mL)を加え、常温で１２時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去したのち、再結晶(メタノール−ジイソプロピルエーテル)により精製し、目的物（66.5 mg）を無色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ1.59−1.80 (4H,
m), 2.85 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.40−3.51 (4H, m),
5.32 (2H, t, J = 4.9 Hz), 7.65−7.77 (5H, m),
8.04 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.51 (1H, s).
FABMS(+) : 334
[M+H]+.
HRFABMS(+) :
334.1073 (C15H18F3NO2Sとして計算値 334.1089).
元素分析 : 実測値 C 48.28%, H 5.05%, N 3.51%, C15H18F3NO2S,HCl,1/8H2Oとして計算値 C 48.42%, H 5.21%, N 3.76%.
【０１０７】
＜実施例４＞
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−５−（６−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ペンタン−１−オール
【０１０８】
【化３１】
【０１０９】
実施例２の化合物(268 mg)のＤＭＦ(8 mL)溶液にトリエチルアミン(137 mg)を加え、０℃でｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン(107 mg)を加え、０℃で３０分間、常温で３時間攪拌した。水（20 mL）を加え、酢酸エチル(50 mL)で抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去したのち、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝ 15 : 1)により精製し、目的物（193 mg）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.05 (6H, d, J = 3.1 Hz),
0.87 (9H, s), 1.42 (9H, s), 1.52−1.74 (2H, m), 1.74−1.99 (2H, m), 2.82−2.91 (2H, m), 3.51 (1H,
d, J = 9.8 Hz), 3.56−3.71 (2H, m), 3.81 (1H, d, J
= 9.8 Hz), 4.06 (1H, s), 5.09 (1H, br s), 7.30 (1H, s), 7.58 (1H, d, J =
8.6 Hz), 7.81 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.13 (1H, s).
【０１１０】
＜実施例５＞
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−１−ジメトキシホスホリルオキシ−５−（６−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ペンタン
【０１１１】
【化３２】
【０１１２】
実施例４の化合物（250 mg）のピリジン(3 mL)溶液に０℃で四臭化炭素(303 mg, 0.913 mmol)と亜リン酸トリメチル(108 μL)を加え、０℃で４時間攪拌した。水(50 mL)を加え、酢酸エチル(150 mL)で抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去したのち、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝ 3 : 2 )により精製し、目的物(254 mg)を淡褐色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.03 (6H, s), 0.86 (9H, s), 1.40
(9H, s), 1.68−1.87 (3H, m), 1.89−2.08 (1H, m), 2.87 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.59(1H, d, J
= 9.2 Hz), 3.63 (1H, d, J = 9.2 Hz), 3.74 (3H, d, J = 1.2 Hz),
3.76 (3H, d, J = 1.2 Hz), 4.08−4.16 (2H, m),
4.67 (1H, br s), 7.29 (1H, s), 7.57 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.82 (1H,
d, J = 8.6 Hz), 8.13 (1H, s).
【０１１３】
＜実施例６＞
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ジメトキシホスホリルオキシメチル−５−（６−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ペンタン−１−オール
【０１１４】
【化３３】
【０１１５】
実施例５の化合物(243 mg)のＴＨＦ(5 mL)溶液に０℃で1 mol/L テトラブチルアンモニウムフルオリド−ＴＨＦ溶液(445 μL)を加え、常温で1時間攪拌した。水(30mL)を加え、酢酸エチル(50 mL)で抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去したのち、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝ 1 : 1)により精製し、目的物(191 mg)を無色油状として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.41 (9H, s), 1.61−1.88 (3H, m), 1.98−2.12 (1H, m), 2.88 (2H,
t, J = 7.3 Hz), 3.61 (1H, d, J = 12.2 Hz), 3.66 (1H, d, J
= 12.2 Hz), 3.76 (3H, d, J = 1.2 Hz), 3.78 (3H, d, J = 1.2 Hz),
4.11−4.24 (3H, m), 4.85 (1H, br s), 7.31 (1H, s), 7.58
(1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.13 (1H,
s).
【０１１６】
＜実施例７＞
２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−５−（６−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ペンチルホスホン酸モノエステル
【０１１７】
【化３４】
【０１１８】
実施例６の化合物(188 mg)に１０％塩酸―メタノール溶液(5 mL)を加え、常温で１６時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧下留去したのち、残渣を酢酸エチル(10mL)に溶解し、その溶液をトリエチルアミンで中和した。析出晶を濾去し、濾液の溶媒を減圧留去した。残渣をアセトニトリル(3 mL)に溶解し、アルゴン雰囲気下、０℃でヨードトリメチルシラン(148 μL)を加え、０℃で１時間攪拌した。溶媒を減圧下留去したのち、残渣を逆層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(水：アセトニトリル＝ 9 : 1 →
6 : 1 → 3 : 1 → 1 : 1)により精製し、目的物(25.7 mg)を無色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ1.59−1.82 (4H,
m), 2.80−2.89 (2H, m), 3.15−3.52
(7H, m), 3.64−3.85 (2H, m), 7.70 (1H, dd, J =
8.6, 1.8 Hz), 7.74 (1H, s), 8.03 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.49 (1H, s).
FABMS(+) : 414
[M+H]+.
HRFABMS(+) :
414.0771 (C15H19F3NO5PSとして計算値 414.0752).
元素分析 : 実測値 C 42.53%, H 4.60%, N 3.24%, C15H19F3NO5PS,1/2H2Oとして計算値 C 42.66%, H 4.77%, N 3.32%.
【０１１９】
＜実施例８＞
（２Ｒ，５Ｓ）−３，６−ジエトキシ−２−メチル−５−イソプロピル−２−[３−（６−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）プロピル]−２，５−ジヒドロピラジン
【０１２０】
【化３５】
【０１２１】
（２Ｓ）−３，６−ジエトキシ−５−メチル−２−イソプロピル−２，５−ジヒドロピラジン（0.962 mg）のＴＨＦ(20 mL)溶液にアルゴン雰囲気下、−７８℃で2.67
mol/L n−ブチルリチウム−ヘキサン溶液(1.59 mL)を滴下し、−７８℃で３０分間攪拌した。−７８℃で
３−（３−ヨードプロピル）−６−トリフルオロメチルベンゾ[b]チオフェン(1.73
g)のＴＨＦ(7 mL)溶液を滴下し、−７８℃で３０分間攪拌後、徐々に常温まで昇温した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチル(100 mL)で抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去したのち、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝ 30 : 1 v/v)により精製し、目的物（1.42 g）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.69 (3H, d, J = 6.7 Hz),
1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.16−1.33 (10H, m),
1.38−1.65 (2H, m), 1.88−1.99
(1H, m), 2.19−2.33 (1H, m), 2.81 (2H, t, J = 7.3
Hz), 3.85−4.25 (5H, m), 7.24 (1H, s), 7.57 (1H, d, J
= 7.3 Hz), 7.77 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.12 (1H, s).
【０１２２】
＜実施例９＞
（２Ｓ，５Ｒ）−３，６−ジエトキシ−２−メチル−５−イソプロピル−２−[３−（６−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）プロピル]−２，５−ジヒドロピラジン
【０１２３】
【化３６】
【０１２４】
（２Ｒ）−３，６−ジエトキシ−５−メチル−２−イソプロピル−２，５−ジヒドロピラジンを用い、実施例８と同様の方法で目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.70 (3H, d, J = 7.3 Hz),
1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.15−1.29 (6H, m),
1.31 (3H, s), 1.38−1.49 (1H, m), 1.50−1.66 (2H, m), 1.89−1.99 (1H, m), 2.19−2.32 (1H, m), 2.81 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.90 (1H, br s), 3.94−4.21 (4H, m), 7.24 (1H, s), 7.57 (1H, dd, J = 8.6, 1.2 Hz),
7.77 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.12 (1H, br s).
【０１２５】
＜実施例１０＞
（２Ｒ,５Ｓ）−２−[３−（２−クロロ−６−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）プロピル]−３，６−ジエトキシ−２−メチル−５−イソプロピル−２，５−ジヒドロピラジン
【０１２６】
【化３７】
【０１２７】
実施例８の化合物(1.15
g)のＴＨＦ(30 mL)溶液にアルゴン雰囲気下、−７８℃で2.67 mol/L ｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液(0.919 mL)を滴下し、−７８℃で３０分間攪拌した。−７８℃でヘキサクロロエタン(1.16 g)のＴＨＦ(5 mL)溶液を滴下し、−７８℃で３０分間攪拌後、常温まで昇温し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。反応液を酢酸エチル(150 mL)で抽出し、抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去したのち、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝ 50 : 1)により精製し、目的物(1.12 g)を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.68 (3H, d, J = 6.7 Hz),
1.03 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.14 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.21 (3H, t, J
= 7.3 Hz), 1.28−1.39 (1H, m), 1.29 (3H, s), 1.39−1.53 (1H, m), 1.53−1.64 (1H, m), 1.84−1.95 (1H, m), 2.16−2.28 (1H, m), 2.82 (2H,
t, J = 7.3 Hz), 3.86 (1H, d, J = 3.1 Hz), 3.89−4.17 (4H, m), 7.55 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.66 (1H, d, J
= 8.6 Hz), 7.97 (1H, br s).
【０１２８】
＜実施例１１＞
（２Ｓ,５Ｒ）−２−[３−（２−クロロ−６−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）プロピル]−３，６−ジエトキシ−２−メチル−５−イソプロピル−２，５−ジヒドロピラジン
【０１２９】
【化３８】
【０１３０】
実施例９の化合物を用い、実施例１０と同様の方法で目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.68 (3H, d, J = 6.7 Hz),
1.03 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.14 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.21 (3H, t, J
= 7.3 Hz), 1.26−1.39 (1H, m), 1.29 (3H, s), 1.39−1.52 (1H, m), 1.52−1.62 (1H, m), 1.83−1.95 (1H, m), 2.15−2.29 (1H, m), 2.82 (2H,
t, J = 7.3 Hz), 3.86 (1H, d, J = 3.1 Hz), 3.89−4.17 (4H, m), 7.56 (1H, dd, J = 8.6, 1.2 Hz), 7.66 (1H, d, J
= 8.6 Hz), 7.97 (1H, br s).
【０１３１】
＜実施例１２＞
（２Ｒ,５Ｓ）−３，６−ジエトキシ−２−メチル−５−イソプロピル−２−[３−（２−メチル−６−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）プロピル]−２，５−ジヒドロピラジン
【０１３２】
【化３９】
【０１３３】
実施例８の化合物(1.58 g)のＴＨＦ(30 mL)溶液にアルゴン雰囲気下、−７８℃で2.67 mol/L ｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液(0.919 mL)を滴下し、−７８℃で３０分間攪拌した。−７８℃でヨードメタン(303
μL)のＴＨＦ(5 mL)溶液を滴下し、−７８℃で３０分間攪拌後、常温まで昇温し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。反応液を酢酸エチル(150 mL)で抽出し、抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去したのち、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝ 30 : 1)により精製し、目的物(1.60 g)を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.67 (3H, d, J = 6.7 Hz),
1.03 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.14 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.21 (3H, t, J
= 7.3 Hz), 1.29 (3H, s), 1.33−1.45 (1H, m), 1.50−1.61 (1H, m), 1.82−1.94 (1H, m), 2.15−2.32 (1H, m), 2.49 (3H, s), 2.68−2.78 (2H,
m), 3.85 (1H, d, J = 3.1 Hz), 3.85 (1H, d, J = 3.1 Hz), 3.89−4.10 (4H, m), 7.51 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.61 (1H, d, J
= 8.6 Hz), 8.00 (1H, s).
【０１３４】
＜実施例１３＞
（２Ｓ,５Ｒ）−３，６−ジエトキシ−２−メチル−５−イソプロピル−２−[３−（２−メチル−６−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）プロピル]−２，５−ジヒドロピラジン
【０１３５】
【化４０】
【０１３６】
実施例９の化合物を用い、実施例１２と同様の方法で目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.58 (3H, d, J = 6.7 Hz),
1.03 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.09 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.19 (3H, t, J
= 7.3 Hz), 1.21 (3H, s), 1.30−1.65 (3H, m), 1.77−1.87 (1H, m), 2.24−2.36 (1H, m), 2.50 (3H,
s), 2.69−2.84 (2H, m), 3.81 (1H, d, J = 3.1 Hz),
3.90−4.10 (4H, m), 7.51 (1H, dd, J = 8.6, 1.2
Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.01 (1H, s).
【０１３７】
＜実施例１４＞
（Ｒ）−エチル ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−５−（２−メチル−６−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ペンタネート
【０１３８】
【化４１】
【０１３９】
実施例１２の化合物（1.38 g）の１，４−ジオキサン(30 mL)溶液に0.5 mol/L 塩酸（15 mL）を加え、常温で２４時間攪拌した。濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチル(150 mL)で抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液の溶媒を減圧留去したのち、残渣をアセトニトリル(25 mL)に溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシジカルボネート(637 mg)を加え、常温で２４時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去したのち、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝ 15 : 1)により精製し、目的物（1.02 g）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.14 (3H, t, J = 7.3 Hz),
1.38 (9H, s), 1.49 (3H, s), 1.52−1.68 (2H, m), 1.80−1.91 (1H, m), 2.25 (1H, br s), 2.51 (3H, s), 2.72−2.85 (2H, m), 4.05−4.16 (2H, m), 5.32 (1H,
br s), 7.52 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.6 Hz),
8.01 (1H, s).
【０１４０】
＜実施例１５＞
（Ｓ）−エチル ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−５−（２−メチル−６−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ペンタネート
【０１４１】
【化４２】
【０１４２】
実施例１３の化合物を用い、実施例１４と同様の方法で目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.14 (3H, t, J = 7.3 Hz),
1.38 (9H, s), 1.49 (3H, s), 1.52−1.67 (2H, m), 1.80−1.90 (1H, m), 2.15−2.36 (1H, m), 2.51 (3H,
s), 2.79 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.04−4.16 (2H, m),
5.31 (1H, br s), 7.51 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.6
Hz), 8.01 (1H, s).
【０１４３】
＜実施例１６＞
（Ｒ）−エチル ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−５−（６−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ペンタネート
【０１４４】
【化４３】
【０１４５】
実施例８の化合物を用い、実施例１４と同様の方法で目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.19 (3H, t, J = 7.3 Hz),
1.40 (9H, s), 1.52 (3H, s), 1.53−1.64 (1H, m), 1.67−1.83 (1H, m), 1.90 (1H, td, J = 13.4, 4.3 Hz), 2.19−2.36 (1H, m), 2.80−2.92 (2H, m), 4.08−4.22 (2H, m), 5.34 (1H, br s), 7.28 (1H, s), 7.58 (1H, dd, J
= 8.6, 1.8 Hz), 7.78 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.13 (1H, br s).
【０１４６】
＜実施例１７＞
（Ｓ）−エチル ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−５−（６−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ペンタネート
【０１４７】
【化４４】
【０１４８】
実施例９の化合物を用い、実施例１４と同様の方法で目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.19 (3H, t, J = 7.3 Hz),
1.40 (9H, s), 1.52 (3H, s), 1.53−1.63 (1H, m), 1.67−1.83 (1H, m), 1.90 (1H, td, J = 12.2, 4.3 Hz), 2.17−2.38 (1H, m), 2.80−2.92 (2H, m), 4.08−4.19 (2H, m), 5.34 (1H, br s), 7.28 (1H, s), 7.58 (1H, dd, J
= 8.6, 1.8 Hz), 7.78 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.13 (1H, br s).
【０１４９】
＜実施例１８＞
（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（２−クロロ−６−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−２−メチル−ペンタン−１−オール
【０１５０】
【化４５】
【０１５１】
実施例１０の化合物（1.12 g）の１，４−ジオキサン(30 mL)溶液に0.5 mol/L 塩酸（15 mL）を加え、常温で２４時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去したのち、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチル(150 mL)で抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液の溶媒を減圧留去したのち、残渣をアセトニトリル(25 mL)に溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシジカルボネート(637 mg)を加えた。常温で２４時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去したのち、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝ 15 : 1)により粗精製し、得られた粗生成物をＴＨＦ(15 mL)に溶解し、０℃でＬｉＢＨ４(243 mg)を加え、エタノール(1.50 mL)を滴下した。０℃で１時間攪拌後、常温で１時間攪拌した。１０％クエン酸水溶液と水を加え、酢酸エチル(100 mL)で抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝ 3 : 1）により精製し、目的物(730 mg)を無色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.11 (3H, s), 1.40 (9H, s),
1.52-1.79 (3H, m), 1.87−1.99 (1H, m), 2.90 (2H, t, J
= 7.3 Hz), 3.58 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.62 (1H, d, J = 11.6 Hz),
4.53 (1H, br s), 7.59 (1H, dd, J = 8.6, 1.2 Hz), 7.72 (1H, d, J =
8.6 Hz), 7.99 (1H, br s).
【０１５２】
＜実施例１９＞
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（２−クロロ−６−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−２−メチル−ペンタン−１−オール
【０１５３】
【化４６】
【０１５４】
実施例１１の化合物を用い、実施例１８と同様の方法で目的物を無色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.11 (3H, s), 1.40 (9H, s), 1.50−1.79 (3H, m), 1.87−2.00 (1H, m), 2.90 (2H,
t, J = 7.3 Hz), 3.58 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.62 (1H, d, J
= 11.6 Hz), 4.54 (1H, br s), 7.58 (1H, dd, J = 8.6, 1.2 Hz), 7.72 (1H,
d, J = 8.6 Hz), 7.99 (1H, br s).
【０１５５】
＜実施例２０＞
（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−５−（２−メチル−６−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ペンタン−１−オール
【０１５６】
【化４７】
【０１５７】
実施例１４の化合物(1.02 g)のＴＨＦ(10 mL)溶液に０℃でＬｉＢＨ４(120 mg)とエタノール(1 mL)を加え、０℃で２時間攪拌した。水と10 % クエン酸水溶液加え、酢酸エチル(100 mL)で抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去したのち、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝ 4 : 1)により精製し、目的物(894 mg)を無色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.09 (3H, s), 1.39 (9H, s), 1.52−1.75 (3H, m), 1.86−1.98 (1H, m), 2.53 (3H,
s), 2.77−2.87 (2H, m), 3.60 (2H, s), 3.93 (1H, br s),
4.52 (1H, br s), 7.54 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.67 (1H, d, J =
8.6 Hz), 8.02 (1H, s).
【０１５８】
＜実施例２１＞
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−５−（２−メチル−６−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ペンタン−１−オール
【０１５９】
【化４８】
【０１６０】
実施例１５の化合物を用い、実施例２０と同様の方法で目的物を無色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.09 (3H, s), 1.39 (9H, s), 1.55−1.74 (3H, m), 1.86−1.99 (1H, m), 2.53 (3H,
s), 2.76−2.87 (2H, m), 3.60 (2H, s), 3.93 (1H, br s),
4.52 (1H, br s), 7.54 (1H, dd, J = 8.6, 1.2 Hz), 7.67 (1H, d, J =
8.6 Hz), 8.02 (1H, s).
【０１６１】
＜実施例２２＞
（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−５−（６−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ペンタン−１−オール
【０１６２】
【化４９】
【０１６３】
実施例１６の化合物を用い、実施例２０と同様の方法で目的物を無色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.14 (3H, s), 1.41 (9H, s), 1.57
(1H, br s), 1.68−1.80 (2H, m), 1.80−1.97 (2H, m), 2.89 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.63 (2H, d, J
= 1.2 Hz), 4.57 (1H, br s), 7.31 (1H, s), 7.59 (1H, dd, J = 8.6, 1.2
Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.14 (1H, d, J = 1.2 Hz).
【０１６４】
＜実施例２３＞
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−５−（６−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ペンタン−１−オール
【０１６５】
【化５０】
【０１６６】
実施例１７の化合物を用い、実施例２０と同様の方法で目的物を無色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.14 (3H, s), 1.41 (9H, s), 1.65−1.99 (5H, m), 2.90 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.63 (2H, d, J
= 1.8 Hz), 4.57 (1H, br s), 7.31 (1H, s), 7.60 (1H, dd, J = 8.6, 1.2
Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.14 (1H, br s).
【０１６７】
＜実施例２４＞
（Ｒ）−２−アミノ−５−（２−クロロ−６−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−２−メチルペンタン−１−オール 塩酸塩
【０１６８】
【化５１】
【０１６９】
実施例１８の化合物(350 mg)に10%塩酸―メタノール溶液(10 mL)を加え、常温で２４時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去し目的物(285
mg)を無色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ1.09 (3H, s), 1.54−1.70 (4H, m), 2.85−2.95 (2H, m), 3.27−3.45 (2H, m), 5.46 (1H, t, J = 4.9 Hz), 7.72−7.82 (4H, m), 8.04 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.52 (1H, br s).
FABMS(+) :
352[M+H]+.
元素分析 : 実測値 C 46.11%, H 4.56%, N 3.59%, C15H17ClF3NOS,HClとして計算値 C 46.40%, H 4.67%, N 3.61%.
【０１７０】
＜実施例２５＞
（Ｓ）−２−アミノ−５−（２−クロロ−６−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−２−メチルペンタン−１−オール 塩酸塩
【０１７１】
【化５２】
【０１７２】
実施例１９の化合物を用い、実施例２４と同様の方法で目的物を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ1.14 (3H, s), 1.53−1.82 (4H, m), 2.87 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.33−3.46 (2H, m), 5.47 (1H, t, J = 4.9 Hz), 7.76 (1H, dd, J
= 8.6, 1.8 Hz), 7.76 (3H, br s), 8.04 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.51 (1H, br
s).
FABMS(+) : 352
[M+H]+.
元素分析 : 実測値 C 46.11%, H 4.51%, N 3.61%, C15H17ClF3NOS,HClとして計算値 C 46.40%, H 4.67%, N 3.61%.
【０１７３】
＜実施例２６＞
（Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−５−（２−メチル−６−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ペンタン−１−オール 塩酸塩
【０１７４】
【化５３】
【０１７５】
実施例２０の化合物を用い、実施例２４と同様の方法で目的物を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ1.08 (3H, s), 1.51−1.70 (4H, m), 2.55 (3H, s), 2.77−2.87 (2H,
m), 3.28−3.40 (2H, m), 5.45 (1H, t, J = 4.9 Hz),
7.66 (1H, dd, J = 8.6, 1.2 Hz), 7.76 (3H, br s), 7.90 (1H, d, J =
8.6 Hz), 8.38 (1H, s).
FABMS(+) : 332
[M+H]+.
HRFABMS(+) :
332.1262 (C16H20F3NOS,HClとして計算値 332.1296).
【０１７６】
＜実施例２７＞
（Ｓ）−２−アミノ−２−メチル−５−（２−メチル−６−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ペンタン−１−オール 塩酸塩
【０１７７】
【化５４】
【０１７８】
実施例２１の化合物を用い、実施例２４と同様の方法で目的物を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ1.08 (3H, s), 1.50−1.70 (4H, m), 2.55 (3H, s), 2.77−2.87 (2H,
m), 3.27−3.40 (2H, m), 5.45 (1H, t, J = 5.5 Hz),
7.66 (1H, dd, J = 8.6, 1.2 Hz), 7.73 (3H, br s), 7.90 (1H, d, J =
8.6 Hz), 8.38 (1H, s).
FABMS(+) : 332
[M+H]+.
HRFABMS(+) :
332.1288 (C16H20F3NOS,HClとして計算値 332.1296).
【０１７９】
＜実施例２８＞
（Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−５−（６−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ペンタン−１−オール 塩酸塩
【０１８０】
【化５５】
【０１８１】
実施例２２の化合物を用い、実施例２４と同様の方法で目的物を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ1.14 (3H, s), 1.53−1.81 (4H, m), 2.83−2.91 (2H, m), 3.34−3.45 (2H, m), 5.47 (1H, t, J = 5.5 Hz), 7.71 (1H, dd, J
= 8.6, 1.8 Hz), 7.74 (1H, s), 7.83 (3H, br s), 8.04 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.51
(1H, br s).
FABMS(+) :
318[M+H]+.
元素分析 : 実測値C 50.63%, H 5.50%, N 3.88%, C15H18F3NOS,HCl,1/8H2Oとして計算値
C 50.60%, H 5.45%, N 3.93%.
【０１８２】
＜実施例２９＞
（Ｓ）−２−アミノ−２−メチル−５−（６−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ペンタン−１−オール 塩酸塩
【０１８３】
【化５６】
【０１８４】
実施例２３の化合物を用い、実施例２４と同様の方法で目的物を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ1.14 (3H, s), 1.53−1.82 (4H, m), 2.87 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.33−3.46 (2H, m), 5.47 (1H, t, J = 4.9 Hz), 7.71 (1H, dd, J
= 8.6, 1.8 Hz), 7.74 (1H, s), 7.83 (3H, br s), 8.04 (1H, d, J = 8.6 Hz),
8.51 (1H, br s).
FABMS(+) :
318[M+H]+.
元素分析 : 実測値C 50.61%, H 5.37%, N 3.94%, C15H18F3NOS,HCl,1/8H2Oとして計算値 C 50.60%, H 5.45%, N 3.93%.
【０１８５】
＜実施例３０＞
（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ジメトキシホスホリルオキシ−２−メチル−５−（６−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ペンタン
【０１８６】
【化５７】
【０１８７】
実施例２２の化合物(290 mg)のピリジン(5 mL)溶液に０℃で四臭化炭素(460 mg)と亜リン酸トリメチル(164 μL)を加え、０℃で２時間攪拌した。水(30 mL)を加え、酢酸エチル(100 mL)で抽出した。抽出液を0.5 mol/L 塩酸、水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去したのち、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝ 2 : 1 →
1 : 1)により精製し、目的物(291 mg)を淡褐色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.26 (3H, s), 1.40 (9H, s), 1.70−1.83 (2H, m), 1.90−2.06 (2H, m), 2.88 (2H,
t, J = 7.3 Hz), 3.74 (3H, d, J = 1.8 Hz), 3.77 (3H, d, J =
1.8 Hz), 3.98 (1H, dd, J = 9.8, 4.9 Hz), 4.16 (1H, dd, J = 9.8,
4.9 Hz), 4.53 (1H, br s), 7.30 (1H, s), 7.59 (1H, dd, J = 8.6, 1.2 Hz),
7.82 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.14 (1H, br s).
【０１８８】
＜実施例３１＞
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ジメトキシホスホリルオキシ−２−メチル−５−（６−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ペンタン
【０１８９】
【化５８】
【０１９０】
実施例２３の化合物を用い、実施例３０と同様の方法で目的物を淡褐色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.26 (3H, s), 1.40 (9H, s), 1.70−1.83 (2H, m), 1.90−2.07 (2H, m), 2.88 (2H,
t, J = 7.3 Hz), 3.74 (3H, d, J = 1.8 Hz), 3.77 (3H, d, J =
1.8 Hz), 3.98 (1H, dd, J = 9.8, 4.9 Hz), 4.16 (1H, dd, J = 9.8,
4.9 Hz), 4.53 (1H, br s), 7.30 (1H, s), 7.59 (1H, dd, J = 8.6, 1.2 Hz),
7.82 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.14 (1H, br s).
【０１９１】
＜実施例３２＞
（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ジメトキシホスホリルオキシ−２−メチル−５−（２−メチル−６−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ペンタン
【０１９２】
【化５９】
【０１９３】
実施例２０の化合物を用い、実施例３０と同様の方法で目的物を淡褐色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.21 (3H, s), 1.38 (9H, s), 1.55−1.65 (3H, m), 1.90−2.03 (1H, m), 2.52 (3H,
s), 2.80 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.73 (3H, d, J = 2.4 Hz), 3.75 (3H,
d, J = 2.4 Hz), 3.90−3.99 (1H, m), 4.08−4.15 (1H, m), 4.48 (1H, br s), 7.53 (1H, dd, J = 8.6, 1.2
Hz), 7.67 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.01 (1H, s).
【０１９４】
＜実施例３３＞
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ジメトキシホスホリルオキシ−２−メチル−５−（２−メチル−６−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ペンタン
【０１９５】
【化６０】
【０１９６】
実施例２1の化合物を用い、実施例３０と同様の方法で目的物を淡褐色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.21 (3H, s), 1.39 (9H, s), 1.55−1.66 (2H, m), 1.90−2.07 (2H, m), 2.52 (3H,
s), 2.81 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.73 (3H, d, J = 2.4 Hz), 3.76 (3H,
d, J = 2.4 Hz), 3.95 (1H, dd, J = 9.8, 4.9 Hz), 4.08−4.17 (1H, m), 4.48 (1H, br s), 7.53 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz),
7.67 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.02 (1H, s).
【０１９７】
＜実施例３４＞
（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（２−クロロ−６−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−１−ジメトキシホスホリルオキシ−２−メチルペンタン
【０１９８】
【化６１】
【０１９９】
実施例１８の化合物(369 mg)のジクロロメタン(10 mL)溶液に亜リン酸トリメチル(289 μL)と２，６−ルチジン(263 mg)を加え、アルゴン雰囲気下、０℃で攪拌しながら、四塩化テルル(440 mg)を加えた。０℃で２時間攪拌後、反応液の溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝ 4 : 1)により精製し、目的物(272 mg)を淡褐色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.22 (3H, s), 1.38 (9H, s), 1.58−1.76 (3H, m), 1.92−2.07 (1H, m), 2.85−2.93 (2H, m), 3.74 (3H, d, J = 2.4 Hz), 3.76 (3H, d, J
= 2.4 Hz), 3.95 (1H, dd, J = 9.8, 4.9 Hz), 4.12 (1H, dd, J = 9.8,
4.9 Hz), 4.49 (1H, br s), 7.58 (1H, dd, J = 8.6, 1.2 Hz), 7.72 (1H, d, J
= 8.6 Hz), 7.99 (1H, br s).
【０２００】
＜実施例３５＞
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（２−クロロ−６−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−１−ジメトキシホスホリルオキシ−２−メチルペンタン
【０２０１】
【化６２】
【０２０２】
実施例１９の化合物を用い、実施例３４と同様の方法で目的物を淡褐色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.22 (3H, s), 1.38 (9H, s), 1.56−1.78 (3H, m), 1.92−2.05 (1H, m), 2.85−2.93 (2H, m), 3.74 (3H, d, J = 2.4 Hz), 3.76 (3H, d, J
= 2.4 Hz), 3.95 (1H, dd, J = 9.8, 5.5 Hz), 4.12 (1H, dd, J = 9.8,
5.5 Hz), 4.49 (1H, br s), 7.58 (1H, dd, J = 8.6, 1.2 Hz), 7.72 (1H, d, J
= 8.6 Hz), 7.99 (1H, br s).
【０２０３】
＜実施例３６＞
（Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−５−（６−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ペンチルホスホン酸モノエステル
【０２０４】
【化６３】
【０２０５】
実施例３０の化合物(291 mg)のアセトニトリル(5 mL)溶液にアルゴン雰囲気下、０℃でヨードトリメチルシラン(315 μL)を滴下し、０℃で３０分間攪拌した。水(30 mL)を加え、析出晶をろ取した。結晶を水と酢酸エチルで洗浄し、目的物(153
mg)を無色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6+CF3COOD)
δ1.20 (3H, s), 1.60−1.83 (4H, m), 2.85−2.93 (2H, m), 3.81 (1H,
dd, J = 11.0, 4.9 Hz), 3.87 (1H, dd, J = 11.0, 5.5 Hz), 7.71 (1H,
dd, J = 8.6, 1.2 Hz), 7.72 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 8.6 Hz),
8.50 (1H, br s).
FABMS(+) :
398[M+H]+.
元素分析 : 実測値 C 45.10%, H 4.72%, N 3.51%, C15H19F3NO4PSとして計算値 C 45.34%, H 4.82%, N 3.53%.
【０２０６】
＜実施例３７＞
（Ｓ）−２−アミノ−２−メチル−５−（６−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ペンチルホスホン酸モノエステル
【０２０７】
【化６４】
【０２０８】
実施例３１の化合物を用い、実施例３６と同様の方法で目的物を無色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6+CF3COOD)
δ1.20 (3H, s), 1.62−1.84 (4H, m), 2.85−2.93 (2H, m), 3.82 (1H,
dd, J = 11.0, 4.9 Hz), 3.87 (1H, dd, J = 11.0, 5.5 Hz), 7.71 (1H,
dd, J = 8.6, 1.2 Hz), 7.72 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 8.6 Hz),
8.50 (1H, br s).
FABMS(+) :
398[M+H]+.
元素分析 : 実測値 C 45.23%, H 4.76%, N 3.49%, C15H19F3NO4PSとして計算値 C 45.34%, H 4.82%, N 3.53%.
【０２０９】
＜実施例３８＞
（Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−５−（２−メチル−６−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ペンチルホスホン酸モノエステル
【０２１０】
【化６５】
【０２１１】
実施例３２の化合物を用い、実施例３６と同様の方法で目的物を無色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO−d6+CF3COOD) δ1.15 (3H, s), 1.50−1.80 (4H, m), 2.55 (3H, s), 2.83 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.77
(1H, dd, J = 11.0, 5.5 Hz), 3.82 (1H, dd, J = 11.0, 5.5 Hz), 7.66
(1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.91 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.37 (1H,
s).
FABMS(+) :
412[M+H]+.
HRFABMS(+) :
412.0934 (C16H21F3NO4PSとして計算値 412.0959).
【０２１２】
＜実施例３９＞
（Ｓ）−２−アミノ−２−メチル−５−（２−メチル−６−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ペンチルホスホン酸モノエステル
【０２１３】
【化６６】
【０２１４】
実施例３３の化合物を用い、実施例３６と同様の方法で目的物を無色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO−d6+CF3COOD) δ1.15 (3H, s), 1.51−1.64 (2H, m), 1.64−1.78 (2H, m), 2.55 (3H,
s), 2.78−2.88 (2H, m), 3.78 (1H, dd, J = 11.0,
4.9 Hz), 3.83 (1H, dd, J = 11.0, 5.5 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 8.6,
1.2 Hz), 7.91 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.37 (1H, s).
FABMS(+) :
412[M+H]+.
HRFABMS(+) :
412.0906 (C16H21F3NO4PSとして計算値 412.0959).
【０２１５】
＜実施例４０＞
（Ｒ）−２−アミノ−５−（２−クロロ−６−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）２−メチルペンチルホスホン酸モノエステル
【０２１６】
【化６７】
【０２１７】
実施例３４の化合物用い、実施例３６と同様の方法で目的物を無色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6+CF3COOD)
δ1.15 (3H, s), 1.59−1.78 (4H, m), 2.87−2.96 (2H, m), 3.78 (1H,
dd, J = 11.0, 4.9 Hz), 3.83 (1H, dd, J = 11.0, 5.5 Hz), 7.75 (1H,
dd, J = 8.6, 1.2 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.51 (1H, br s).
FABMS(+) : 432[M+H]+.
元素分析 : 実測値 C 40.84%, H 4.05%, N 3.15%, C15H19F3NO4PS,2/5H2Oとして計算値 C 41.04%, H 4.32%, N 3.19%.
【０２１８】
＜実施例４１＞
（Ｓ）−２−アミノ−５−（２−クロロ−６−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）２−メチルペンチルホスホン酸モノエステル
【０２１９】
【化６８】
【０２２０】
実施例３５の化合物用い、実施例３６と同様の方法で目的物を無色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6+CF3COOD)
δ1.16 (3H, s), 1.59−1.78 (4H, m), 2.87−2.96 (2H, m), 3.79 (1H,
dd, J = 11.0, 5.5 Hz), 3.83 (1H, dd, J = 11.0, 5.5 Hz), 7.75 (1H,
dd, J = 8.6, 1.2 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.50 (1H, br s).
FABMS(+) :
432[M+H]+.
元素分析 : 実測値 C 40.84%, H 4.39%, N 3.20%, C15H19F3NO4PS,2/5H2Oとして計算値 C 41.04%, H 4.32%, N 3.19%.
【０２２１】
次に本発明化合物について、有用性を裏付ける成績を実験例によって示す。
【０２２２】
＜実験例＞ ヒトS1P（スフィンゴシン-1-リン酸）受容体発現細胞に対する被験化合物の細胞内カルシウム動員誘導試験
10%のウシ胎児血清、及び400μg/mLのGeneticinを含むHam’s F-12培地で継代培養したヒトS1P受容体発現CHO-K1細胞（hS1P1受容体発現CHO-K1細胞、hS1P3受容体発現CHO-K1細胞、hS1P4受容体発現CHO-K1細胞）を使用した。hS1P1及びhS1P3受容体発現CHO-K1細胞は7×104cells/wellで、hS1P4受容体発現CHO-K1細胞は4×104 cells/wellで96穴黒色クリアボトム培養プレート（BD Falcon）に播種し、37℃、5%CO2条件下で一晩培養した。Ca2+結合性蛍光指示薬としてCalcium Kit-Fluo3試薬（同仁化学研究所）に添付の試薬(Loading buffer)を添加し、37℃、5%CO2条件下で80分間培養した。PBSでウェルを洗浄し、Calcium Kit-Fluo3試薬に添付の試薬(Recording buffer)を添加し、37℃、5% CO2条件下で20分間培養した。培養後、マイクロプレート蛍光分光光度計（FLEX Station、モレキュラーデバイス）を用いて、励起波長485nm、検出波長525nmにおける蛍光強度を測定した。最終濃度の10倍の濃度になるよう培地で調製したS1P、あるいは被験化合物（最終DMSO濃度0.1%）を蛍光測定開始18秒後に添加し、1.5秒毎で添加後100秒まで蛍光強度を連続測定した。測定データより最大蛍光強度から最小蛍光強度を引いた値（蛍光増加量）を算出し、溶媒を添加したときの蛍光増加量とS1Pを10-6Mで作用させたときの蛍光増加量の差を100%として、被験化合物の蛍光増加率（%）を算出した。これを被験化合物の細胞内カルシウム動員誘導作用として、PRISMソフトウェア（GraphPad）を用いてEC50値を求めた。EC50値≧1μmol/Lについては−、1μmol/L＞EC50値≧0.01μmol/Lについては＋、0.01μmol/L＞EC50値については＋＋と表記し、表１に示した。
【０２２３】
【表１】
【０２２４】
以上の結果から本発明化合物はヒトＳ１Ｐ４受容体に対して選択的に作用することが認められた。
【産業上の利用可能性】
【０２２５】
本発明は、新規なベンゾチオフェン誘導体とその付加塩が優れたＳ１Ｐ４受容体調節作用を有することを見出したものである。このようなＳ１Ｐ４受容体調節作用を有する化合物は、関節リウマチ、慢性気管支喘息、アトピー性皮膚炎などの予防又は治療薬として有用である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、スフィンゴシン−１−リン酸−４（以下Ｓ１Ｐ４と略記）受容体調節剤として有用なベンゾチオフェン誘導体、その塩及びその水和物に関する。
【背景技術】
【０００２】
スフィンゴシン−１−リン酸（S1P）は、スフィンゴシン代謝における中間代謝物にすぎないとみなされていたが、細胞増殖促進作用や細胞運動機能の制御作用を有することが報告されるに至り、アポトーシス作用、細胞形態調節作用、血管収縮などの多彩な生理作用を発揮する新しい脂質メディエーターであることが明らかとなってきている(非特許文献１、非特許文献２)。この脂質メディエーターは細胞内セカンドメッセンジャーとしての作用と、細胞間メディエーターとしての二つの作用を併せ持つが、特に細胞間メディエーターとして作用に関する研究が活発に行なわれており、細胞膜表面上に存在する複数のＧ蛋白質共役型受容体（Endothelial Differentiation Gene,
EDG）を介して情報伝達がなされていることが報告されている（非特許文献１、非特許文献３）。現在Ｓ１Ｐ受容体にはEdg-1、Edg-3、Edg-5、Edg-6及びEdg-8の５つのサブタイプが知られており、各々S1P1、S1P3、S1P2、S1P4、S1P5とも呼ばれている。
【０００３】
これらS1P受容体に対する様々な研究から、この受容体へのアゴニスト活性あるいはアンタゴニスト活性を示す、いわゆるS1P受容体調節剤が多岐にわたる疾患に対し有効性を発揮する報告がなされるようになった。例えばEdg-5(S1P2)に作用する化合物が動脈硬化症、腎線維症、肺線維症、肝線維症に有効であることが特許文献１に開示されている。又、Edg-1(S1P1)、Edg-3(S1P3)又はEdg-5へ作用する化合物が、慢性気管支喘息、びまん性過誤腫性肺脈管筋腫症、成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺炎、特発性間質性肺炎、肺癌、過敏性肺臓炎などの呼吸器疾患の治療及び予防剤として有効であることが特許文献２に開示されている。さらにEdg-1アゴニスト作用を有する化合物が閉塞性動脈硬化症、閉塞性血栓血管炎、バージャー病、糖尿病性ニュロパチーの末梢動脈疾患、敗血症、血管炎、腎炎、肺炎、脳梗塞、心筋梗塞症、浮腫性疾患、動脈硬化症、痔核、裂肛、痔ろうなどの静脈瘤、解離性大動脈瘤、狭心症、ＤＩＣ、胸膜炎、うっ血性心不全、多臓器不全、とこずれ、火傷、潰瘍性大腸炎、クローン病、心移植、腎移植、皮膚移植、肝移植、骨髄移植、骨粗しょう、慢性肝炎、肝硬変、慢性腎不全、腎糸球体硬化症の治療及び予防剤として有効であることが特許文献３に開示されている。
【０００４】
さらに、S1P受容体アゴニスト活性を有する化合物が白血球の遊走を調節することが非特許文献４及び非特許文献５に報告され、またこれらS1P受容体アゴニストの一連の誘導体においても各種臓器移植、ＧＶＨＤに対する有効性以外に関節リウマチ、ループス腎炎、全身性エリテマトーデス、橋本病、多発性硬化症、重症筋無力症、I及びII型糖尿病、クローン病などの自己免疫疾患、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性接触皮膚炎などのアレルギー性疾患、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎などの炎症性疾患に有効であることが特許文献４及び特許文献５に開示されている。又、上記文献（特許文献４ならびに特許文献５）に類似した構造のリン酸誘導体がS1P受容体拮抗薬として特許文献６にも開示されている。最近では、アミノアルコール誘導体、リン酸エステル誘導体、カルボン酸誘導体など様々な化合物がにS1P1受容体を中心としたS1P1〜S1P5受容体調節剤として、あるいは免疫抑制剤として開示されている（例えば特許文献７〜１２）。
【０００５】
さらにS1P4受容体については白血球などの免疫担当細胞や免疫系に大きく関与する臓器に極度に分布することから、免疫系への深い関与が示唆されており、実際にSLE、リウマチなどの自己免疫疾患や喘息、アトピー性皮膚炎などのアレルギー疾患や炎症性疾患治療薬を目的にS1P4アゴニスト活性を有する化合物が特許文献９、特許文献１０及び特許文献１１に開示されている。しかし、本願化合物とは構造的に異なるものである。また、本出願化合物と構造が類似したベンゾチオフェン誘導体が免疫抑制作用を有する化合物として特許文献１２に開示されているが、本願の化合物とは構造的に異なり、Ｓ１Ｐ４受容体調節作用については報告されていない。
【０００６】
【特許文献１】ＷＯ０１９８３０１号パンフレット
【特許文献２】ＷＯ０３０２０３１３号パンフレット
【特許文献３】ＷＯ０２０９２０６８号パンフレット
【特許文献４】ＷＯ０２１８３９５号パンフレット
【特許文献５】ＷＯ０２０７６９９５号パンフレット
【特許文献６】特開２００３−１３７８９４号公報
【特許文献７】ＷＯ０３０６２２４８号パンフレット
【特許文献８】ＷＯ０３０７４００８号パンフレット
【特許文献９】ＷＯ０４０７４２９７号パンフレット
【特許文献１０】ＷＯ０５０４１８９９号パンフレット
【特許文献１１】ＷＯ０６００１４６３号パンフレット
【特許文献１２】特開２００４−３０７４４２号公報
【非特許文献１】Y.Takuma et al., Mol. Cell.Endocrinol., 177, 3(2001).
【非特許文献２】Y. Igarashi, Ann, N.Y. Acad. Sci., 845,19(1998).
【非特許文献３】H. Okazaki et al.,Biochem. Biophs. Res. Commun., 190, 1104(1993).
【非特許文献４】S. Mandala et al., Science, 296,346(2002).
【非特許文献５】V. Brinkmann et al., J. Biol. Chem., 277,21453(2002).
【非特許文献６】M. G. Sanna et al., J. Biol. Chem.,279, 13839(2004).
【非特許文献７】M. Forrest et al., J.Pharmacol. Exp. Ther., 309, 758(2004).
【非特許文献８】B. Levkau et al.,Circulation, 110, 3358(2004).
【非特許文献９】S. Salomone et al., Eur.J. Pharmacol. 469, 125(2003).
【非特許文献１０】Y. Gon et al., PNAS102, 9270(2005).
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明が解決しようとする課題は、Ｓ１Ｐ４受容体に対して優れた調節作用を有するベンゾチオフェン誘導体を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、Ｓ１Ｐ４受容体調節作用を有し、かつ安全性の高い化合物を創製すべく鋭意研究を重ねた結果、これまでに知られているＳ１Ｐ受容体調節剤とは構造を異にした新規なベンゾチオフェン誘導体がＳ１Ｐ４受容体に選択的な調節作用を有することを見出し、本発明を完成した。
【０００９】
即ち、本発明は
１）
一般式（１）
【００１０】
【化１】
【００１１】
［式中、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子又は炭素数１〜６のアルキル基を、
Ｒ２は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基又はヒドロキシメチル基を、
Ｒ３は水素原子又はＰＯ（ＯＨ）２を、
ｍは２〜４の整数を示す。］
で表されるベンゾチオフェン誘導体、それらの光学異性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物、
【００１２】
２） 一般式（１ａ）
【００１３】
【化２】
【００１４】
[式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は前述の通り]
で表される前記１）に記載のベンゾチオフェン誘導体、その光学活性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物、
【００１５】
３）化合物が、
２−アミノ−２−[３−(６−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル)プロピル]−１，３−プロパンジオール、
２−アミノ−２−メチル−５−(２−メチル−６−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル)ペンタン−１−オール
２−アミノ−５−(２−クロロ−６−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル)−２−メチルペンタン−１−オール、
２−アミノ−２−メチル−５−(６−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル)ペンタン−１−オール、
である前記１）に記載のベンゾチオフェン誘導体、その光学活性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物、
【００１６】
４）１）〜３）の何れかに記載のベンゾチオフェン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物を有効成分とするＳ１Ｐ４受容体調節薬、
【００１７】
５）１）〜３）の何れかに記載のベンゾチオフェン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物を有効成分として含有する医薬、
に関するものである。
【発明の効果】
【００１８】
本発明は、新規なベンゾチオフェン誘導体とその付加塩が優れたＳ１Ｐ４受容体調節作用を有することを見出したものである。このようなＳ１Ｐ４受容体調節作用を有する化合物は、関節リウマチ、慢性気管支喘息、アトピー性皮膚炎などの予防又は治療薬として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
本発明においてＲ１、Ｒ２の炭素数１〜６のアルキル基とは、直鎖又は分岐鎖を有する炭素数１〜６のアルキル基であり、好ましくは炭素数１〜４のアルキル基である。例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基若しくはｔ−ブチル基などを挙げることができる。
【００２０】
本発明においてＲ１のハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子若しくはヨウ素原子である。
【００２１】
本発明において薬理学的に許容される塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩のような酸付加塩、又はナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩のようなアルカリ金属塩が挙げられる。
【００２２】
本発明によれば、一般式（１）で表される化合物のうち、Ｒ２が水素原子又はヒドロキシメチル基、Ｒ３が水素原子である化合物、即ち一般式（１ｂ）
【００２３】
【化３】
【００２４】
［式中、Ｒ４は水素原子又はヒドロキシメチル基を示し、Ｒ１及びｍは前述の通り］
で表される化合物は、例えば以下に示すような経路により製造することができる。
【００２５】
＜合成経路Ａ＞
【００２６】
【化４】
【００２７】
合成経路Aで一般式（３）
【００２８】
【化５】
【００２９】
［式中、Ｒ５は炭素数１〜６のアルキル基を、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基を示し、Ｒ１及びｍは前述の通り］
で表される化合物は、一般式（５）
【００３０】
【化６】
【００３１】
[式中、Ｒ５及びＢｏｃは前述の通り]
で表される化合物を塩基で処理した後に、一般式（２）
【００３２】
【化７】
【００３３】
[式中、Ｙはハロゲン原子を示し、Ｒ１及びｍは前述の通り]
で表される化合物を作用させることによって製造することが出来る（工程Ａ−１）。
【００３４】
反応は水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド若しくはカリウムアルコキシドなどを塩基として用い、メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）又はＴＨＦとＤＭＦの混合溶媒などを溶媒として用い、０℃〜加熱還流下にて、好ましくは加熱還流下にて行うことができる。
【００３５】
合成経路Ａで一般式（４）
【００３６】
【化８】
【００３７】
[式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｂｏｃは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（３）で表される化合物を還元することによって製造することができる（工程Ａ−２）。
【００３８】
反応は、ボラン（ＢＨ３）や９−ボラビシクロ[３．３．１]ノナン（９−ＢＢＮ）のようなアルキルボラン誘導体、ジイソプロピルアルミニウムヒドリド（ｉＢｕ２ＡｌＨ）、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）、水素化ホウ素リチウム（ＬｉＢＨ４）等の金属水素錯化合物、好ましくはＬｉＢＨ４を用い、ＴＨＦやエタノール、メタノール等の溶媒中、−７８℃〜加熱還流下に行うことができる。
【００３９】
合成経路Ａで前記一般式（１ｂ）で表される化合物は、一般式（４）で表される化合物を酸加水分解することによって製造することができる（工程Ａ−３）。
反応は、酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの無機酸又は有機酸中、あるいはメタノール、エタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、酢酸エチルなどの有機溶媒との混合液中、０℃〜常温下に行うことができる。
【００４０】
一般式（１）で表される化合物の中、Ｒ２がヒドロキシメチル基でＲ３がＰＯ（ＯＨ）２である化合物、即ち一般式（１ｃ）
【００４１】
【化９】
【００４２】
[式中、Ｒ１、及びｍは前述の通り]
で表される化合物は例えば以下に示すような経路により製造することができる。
【００４３】
＜合成経路Ｂ＞
【００４４】
【化１０】
【００４５】
合成経路Bで一般式（７）
【００４６】
【化１１】
【００４７】
[式中、Ｐｒｏはメトキシメチル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基、テトラヒドロピラニル基若しくはアセチル基などのアルコールの一般的な保護基を示し、Ｒ１、ｍ及びＢｏｃは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（６）で表される化合物を各種アルコール保護基導入反応に付すことによって製造することができる（工程Ｂ−１）。
【００４８】
反応は例えば、メトキシメチル基を導入する場合、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基存在下、メトキシメチルクロリド、又はメトキシメチルブロミドを、ＴＨＦ、アセトニトリル又は、ジクロロメタン等の溶媒中、０℃〜常温下に行うことができる。又、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基を導入する場合、反応はトリエチルアミン、イミダゾールなどの塩基存在下、対応するシリルクロリド、又はシリルブロミド、シリルトリフルオロメタンスルホナートを、ＴＨＦ，シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、ＤＭＦ、アセトニトリル、ジクロロメタン等の溶媒中、０℃〜常温下に行うことができる。又、テトラヒドロピラニル基を導入する場合、反応はジヒドロピランをｐ−トルエンスルホン酸などの酸触媒存在下、ジクロロメタン等の溶媒中、０℃〜常温下に行うことができる。又、アセチル基を導入する場合、反応はアセチルクロリド、アセチルブロミド又は、無水酢酸を、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基存在下、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン等の溶媒中、０℃〜常温下に行うことができる。またこの場合、塩基を兼ねた溶媒としてピリジン等を用いて行うこともできる。
【００４９】
合成経路Ｂで一般式（８）
【００５０】
【化１２】
【００５１】
[式中、Ｒ６は炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｒ１、ｍ、Ｂｏｃ及びＰｒｏは前述の通り]で表される化合物は、一般式（１０）
【００５２】
【化１３】
【００５３】
[式中、Ｒ６は前述の通り]
で表される化合物と一般式（７）で表される化合物を四臭化炭素又は四塩化テルル存在下に作用させることで製造することができる（工程Ｂ−２）。
【００５４】
反応は四臭化炭素を用いる場合、ピリジン存在下、無溶媒若しくは塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、酢酸エチル、ＴＨＦ、エーテル等を溶媒として少量用い、０℃〜常温下に行うことができる。四塩化テルルを用いる場合、塩基として２，６−ルチジン、ピリジン、２，４，６−コリジン、好ましくは２，６−ルチジンを用い、ジクロロメタン、クロロホルム等の溶媒中、０℃〜常温下に行うことができる。
【００５５】
合成経路Ｂで一般式（９）
【００５６】
【化１４】
【００５７】
[式中、Ｒ１、Ｒ６、ｍ及びＢｏｃは前述の通り]
で表される化合物は一般式（８）で表される化合物を一般に用いられるアルコール類の保護基の脱保護反応に付すことによって製造することができる（工程Ｂ−３）。
【００５８】
反応は、保護基がメトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基の場合、塩化水素含有メタノール、エタノール、酢酸エチル、ジエチルエーテル若しくは１，４−ジオキサン等を用い、０℃〜加熱還流下に行うことができる。保護基がシリル基の場合、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド又はフッ化カリウム、フッ化ナトリウム、フッ化セシウムなどを用い、ジクロロメタン、ＤＭＦ、ＴＨＦ、アセトニトリル等の溶媒中、０℃〜常温に行うことができる。アセチル基の場合は、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、ＣＰＭＥ、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ若しくは１，４−ジオキサン等の溶媒中、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液、水酸化ナトリウム水溶液、好ましくは水酸化ナトリウム水溶液を用い、常温〜加熱還流下に行うことができる。
【００５９】
合成経路Ｂで一般式（１ｃ）で表される化合物は、一般式（９）で表される化合物にトリメチルシリルヨージドを作用させることによって製造することができる（工程Ｂ−４）。
反応は、ジクロロメタン、アセトニトリル、ＴＨＦ若しくはＤＭＦ等の溶媒中、−７８℃〜常温下に行うことができる。
【００６０】
一般式（１）で表される化合物の中、R２が炭素数１〜６のアルキル基でＲ３が水素原子である化合物、即ち一般式（１ｄ）
【００６１】
【化１５】
【００６２】
[式中、Ｒ７は炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｒ１及びｍは前述の通り]
で表される化合物とR２が炭素数１〜６のアルキル基でＲ３がＰＯ（ＯH）２である化合物、即ち一般式（１ｅ）
【００６３】
【化１６】
【００６４】
[式中、Ｒ１、Ｒ７及びｍは前述の通り]
で表される化合物は例えば以下に示すような経路により製造することができる。
【００６５】
＜合成経路Ｃ＞
【００６６】
【化１７】
【００６７】
合成経路Ｃで一般式（１２）
【００６８】
【化１８】
【００６９】
[式中、Ｒ８は炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｒ７及びｍは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１７）
【００７０】
【化１９】
【００７１】
[式中、Ｒ７及びＲ８は前述の通り]
で表される化合物と一般式（１１）
【００７２】
【化２０】
【００７３】
[式中、Ｙ及びｍは前述の通り]
で表される化合物を塩基の存在下に作用させることにより製造することができる（工程Ｃ−１）。
【００７４】
反応はＴＨＦ、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン若しくはジクロロメタン等の溶媒中、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド等の塩基、好ましくはｎ−ブチルリチウムを用い、−７８℃にて一般式（１７）で表される化合物を処理した後、一般式（１１）で表される化合物を−７８℃にて作用させ、徐々に常温までゆるやかに昇温させながら反応させることができる。
【００７５】
合成経路Ｃで一般式（１３）
【００７６】
【化２１】
【００７７】
[式中、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８及びｍは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１２）で表される化合物を塩基で処理し、
Ｒ１が炭素数１〜６のアルキル基の場合は、一般式（１８）
【００７８】
【化２２】
【００７９】
[式中、Ｒ９は炭素数１〜６のアルキル基を、Ｘはハロゲン原子を示す]
で表される化合物を作用させることにより、Ｒ１が塩素原子の場合は、ヘキサクロロエタンを作用させることにより、Ｒ１が臭素原子の場合は、四臭化炭素を作用させることにより、Ｒ１がヨウ素原子の場合は、ジヨードエタンを作用させることにより製造することができる（工程Ｃ−２−１）。
【００８０】
反応は、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ジクロロメタン等の溶媒中、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド等の塩基、好ましくはｎ−ブチルリチウムを用い、−７８℃にて一般式（１２）で表される化合物を処理した後、Ｒ１が炭素数１〜６のアルキル基の場合、一般式（１８）で表される化合物を、Ｒ１が塩素原子の場合ヘキサクロロエタンを、Ｒ１が臭素原子の場合四臭化炭素を、Ｒ１がヨウ素原子の場合ジヨードエタンを−７８℃にて作用させ、徐々に常温までゆるやかに昇温させながら反応させることができる。
【００８１】
また、合成経路Ｃで一般式（１３）で表される化合物は、前記一般式（１７）で表される化合物と前記一般式（２）で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによっても製造することができる（工程Ｃ−２−２）。
反応はＴＨＦ、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン若しくはジクロロメタン等の溶媒中、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド等の塩基、好ましくはｎ−ブチルリチウムを用い、−７８℃にて一般式（１７）で表される化合物を処理した後、一般式（１２）で表される化合物を−７８℃にて作用させ、徐々に常温までゆるやかに昇温させながら反応させることができる。
【００８２】
合成経路Ｃで一般式（１４）
【００８３】
【化２３】
【００８４】
[式中、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８、ｍ及びＢｏｃは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１３）で表される化合物を酸加水分解した後に、ｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）にて窒素原子を保護することによって製造することができる（工程Ｃ−３）。
反応は、塩酸を溶解させたメタノール、エタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、酢酸エチル、好ましくは塩酸含有１，４−ジオキサンを用いて常温下に反応させた後、塩基で中和しアミノエステル体を得た後に酢酸エチル、ＴＨＦ、ＤＭＦ、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルム、メタノール、エタノール、アセトニトリル等の溶媒中、Ｂｏｃ２Ｏと０℃〜常温下に作用させることが好ましい。
【００８５】
合成経路Ｃで一般式（１５）
【００８６】
【化２４】
【００８７】
[式中、Ｒ１、Ｒ７、ｍ及びＢｏｃは前述の通り]
で表される化合物は、前記一般式（１４）で表される化合物を還元することによって製造することができる（工程Ｃ−４）。
反応は工程Ａ−２と同様に行うことができる。
【００８８】
合成経路Ｃで一般式（１ｄ）
【００８９】
【化２５】
【００９０】
[式中、Ｒ１、Ｒ７及びｍは前述の通り]
で表される化合物を脱保護することによって製造することができる（工程Ｃ−５）。
反応は、メタノール、エタノール、ジクロロメタン等の溶媒中、塩酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸などを用い、常温〜加熱還流下に行うことができる。
【００９１】
合成経路Ｃで一般式（１６）
【００９２】
【化２６】
【００９３】
[式中、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、ｍ及びＢｏｃは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１５）で表される化合物と一般式（１０）で表される化合物を四臭化炭素、又は四塩化テルル存在下に作用させることで製造することができる（工程Ｃ−６）。
反応は工程Ｂ−２と同様に行うことができる。
【００９４】
合成経路Ｃで一般式（１ｅ）
【００９５】
【化２７】
【００９６】
[式中、Ｒ１、Ｒ７及びｍは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１６）で表される化合物にヨードトリメチルシランを作用させることによって製造することができる（工程Ｃ−７）。
反応は工程Ｂ−４と同様に行うことができる。
【実施例】
【００９７】
次に本発明を具体例によって説明するが、これらの例によって本発明が限定されるものではない。
【００９８】
＜実施例１＞
ジエチル ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−[３−（６−トリフルオロメチルベンゾ[b]チオフェン−３−イル）プロピル]マロネート
【００９９】
【化２８】
【０１００】
２−(Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ)マロン酸ジエチルエステル(528 μL)のＴＨＦ(10 mL)とＤＭＦ(1.0 mL)溶液にアルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム(82.9 mg)を加え、８０℃で３０分間攪拌した。反応液に３−（３−ヨードプロピル）−６−トリフルオロメチルベンゾ[b]チオフェン(500 mg)のＴＨＦ(4
mL)とＤＭＦ (0.4 mL)溶液を滴下し、４時間加熱還流した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチル(100 mL)で抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去したのち、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝ 10 : 1 )により精製し、目的物(747 mg)を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.20 (6H, t, J = 7.3 Hz),
1.40 (9H, s), 1.59−1.69 (2H, m), 2.34−2.47 (2H, m), 2.90 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.11−4.31 (4H, m), 5.94 (1H, s), 7.28 (1H, s), 7.58 (1H, dd, J =
8.6, 1.2 Hz), 7.78 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.12 (1H, brs).
【０１０１】
＜実施例２＞
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−[３−（６−トリフルオロメチルベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）プロピル]プロパン−１，３−ジオール
【０１０２】
【化２９】
【０１０３】
実施例１の化合物(668 mg)のＴＨＦ溶液(15 mL)に０℃で水素化ホウ素リチウム(280 mg)を加え、ついでエタノール(1.5 mL)を滴下し、０℃で２時間攪拌した。水
と１０ ％ クエン酸水溶液を加え、酢酸エチル(100 mL)で抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去したのち、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝ 2 : 1)により精製し、目的物（374 mg）を白色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.42 (9H, s), 1.67−1.84 (4H, m), 2.88 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.22 (2H, brs), 3.60
(2H, d, J = 11.6 Hz), 3.82 (2H, d, J = 11.6 Hz), 4.94 (1H, s),
7.31 (1H, s), 7.60 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.81 (1H, d, J =
8.6 Hz), 8.14 (1H, brs).
【０１０４】
＜実施例３＞
２−アミノ−２−[３−（６−トリフルオロメチルベンゾ[b]チオフェン−３−イル）プロピル]プロパン−１，３−ジオール 塩酸塩
【０１０５】
【化３０】
【０１０６】
実施例２の化合物 (96.2 mg)に１０％塩酸−メタノール溶液(5 mL)を加え、常温で１２時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去したのち、再結晶(メタノール−ジイソプロピルエーテル)により精製し、目的物（66.5 mg）を無色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ1.59−1.80 (4H,
m), 2.85 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.40−3.51 (4H, m),
5.32 (2H, t, J = 4.9 Hz), 7.65−7.77 (5H, m),
8.04 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.51 (1H, s).
FABMS(+) : 334
[M+H]+.
HRFABMS(+) :
334.1073 (C15H18F3NO2Sとして計算値 334.1089).
元素分析 : 実測値 C 48.28%, H 5.05%, N 3.51%, C15H18F3NO2S,HCl,1/8H2Oとして計算値 C 48.42%, H 5.21%, N 3.76%.
【０１０７】
＜実施例４＞
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−５−（６−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ペンタン−１−オール
【０１０８】
【化３１】
【０１０９】
実施例２の化合物(268 mg)のＤＭＦ(8 mL)溶液にトリエチルアミン(137 mg)を加え、０℃でｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン(107 mg)を加え、０℃で３０分間、常温で３時間攪拌した。水（20 mL）を加え、酢酸エチル(50 mL)で抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去したのち、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝ 15 : 1)により精製し、目的物（193 mg）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.05 (6H, d, J = 3.1 Hz),
0.87 (9H, s), 1.42 (9H, s), 1.52−1.74 (2H, m), 1.74−1.99 (2H, m), 2.82−2.91 (2H, m), 3.51 (1H,
d, J = 9.8 Hz), 3.56−3.71 (2H, m), 3.81 (1H, d, J
= 9.8 Hz), 4.06 (1H, s), 5.09 (1H, br s), 7.30 (1H, s), 7.58 (1H, d, J =
8.6 Hz), 7.81 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.13 (1H, s).
【０１１０】
＜実施例５＞
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−１−ジメトキシホスホリルオキシ−５−（６−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ペンタン
【０１１１】
【化３２】
【０１１２】
実施例４の化合物（250 mg）のピリジン(3 mL)溶液に０℃で四臭化炭素(303 mg, 0.913 mmol)と亜リン酸トリメチル(108 μL)を加え、０℃で４時間攪拌した。水(50 mL)を加え、酢酸エチル(150 mL)で抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去したのち、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝ 3 : 2 )により精製し、目的物(254 mg)を淡褐色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.03 (6H, s), 0.86 (9H, s), 1.40
(9H, s), 1.68−1.87 (3H, m), 1.89−2.08 (1H, m), 2.87 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.59(1H, d, J
= 9.2 Hz), 3.63 (1H, d, J = 9.2 Hz), 3.74 (3H, d, J = 1.2 Hz),
3.76 (3H, d, J = 1.2 Hz), 4.08−4.16 (2H, m),
4.67 (1H, br s), 7.29 (1H, s), 7.57 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.82 (1H,
d, J = 8.6 Hz), 8.13 (1H, s).
【０１１３】
＜実施例６＞
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ジメトキシホスホリルオキシメチル−５−（６−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ペンタン−１−オール
【０１１４】
【化３３】
【０１１５】
実施例５の化合物(243 mg)のＴＨＦ(5 mL)溶液に０℃で1 mol/L テトラブチルアンモニウムフルオリド−ＴＨＦ溶液(445 μL)を加え、常温で1時間攪拌した。水(30mL)を加え、酢酸エチル(50 mL)で抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去したのち、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝ 1 : 1)により精製し、目的物(191 mg)を無色油状として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.41 (9H, s), 1.61−1.88 (3H, m), 1.98−2.12 (1H, m), 2.88 (2H,
t, J = 7.3 Hz), 3.61 (1H, d, J = 12.2 Hz), 3.66 (1H, d, J
= 12.2 Hz), 3.76 (3H, d, J = 1.2 Hz), 3.78 (3H, d, J = 1.2 Hz),
4.11−4.24 (3H, m), 4.85 (1H, br s), 7.31 (1H, s), 7.58
(1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.13 (1H,
s).
【０１１６】
＜実施例７＞
２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−５−（６−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ペンチルホスホン酸モノエステル
【０１１７】
【化３４】
【０１１８】
実施例６の化合物(188 mg)に１０％塩酸―メタノール溶液(5 mL)を加え、常温で１６時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧下留去したのち、残渣を酢酸エチル(10mL)に溶解し、その溶液をトリエチルアミンで中和した。析出晶を濾去し、濾液の溶媒を減圧留去した。残渣をアセトニトリル(3 mL)に溶解し、アルゴン雰囲気下、０℃でヨードトリメチルシラン(148 μL)を加え、０℃で１時間攪拌した。溶媒を減圧下留去したのち、残渣を逆層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(水：アセトニトリル＝ 9 : 1 →
6 : 1 → 3 : 1 → 1 : 1)により精製し、目的物(25.7 mg)を無色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ1.59−1.82 (4H,
m), 2.80−2.89 (2H, m), 3.15−3.52
(7H, m), 3.64−3.85 (2H, m), 7.70 (1H, dd, J =
8.6, 1.8 Hz), 7.74 (1H, s), 8.03 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.49 (1H, s).
FABMS(+) : 414
[M+H]+.
HRFABMS(+) :
414.0771 (C15H19F3NO5PSとして計算値 414.0752).
元素分析 : 実測値 C 42.53%, H 4.60%, N 3.24%, C15H19F3NO5PS,1/2H2Oとして計算値 C 42.66%, H 4.77%, N 3.32%.
【０１１９】
＜実施例８＞
（２Ｒ，５Ｓ）−３，６−ジエトキシ−２−メチル−５−イソプロピル−２−[３−（６−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）プロピル]−２，５−ジヒドロピラジン
【０１２０】
【化３５】
【０１２１】
（２Ｓ）−３，６−ジエトキシ−５−メチル−２−イソプロピル−２，５−ジヒドロピラジン（0.962 mg）のＴＨＦ(20 mL)溶液にアルゴン雰囲気下、−７８℃で2.67
mol/L n−ブチルリチウム−ヘキサン溶液(1.59 mL)を滴下し、−７８℃で３０分間攪拌した。−７８℃で
３−（３−ヨードプロピル）−６−トリフルオロメチルベンゾ[b]チオフェン(1.73
g)のＴＨＦ(7 mL)溶液を滴下し、−７８℃で３０分間攪拌後、徐々に常温まで昇温した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチル(100 mL)で抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去したのち、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝ 30 : 1 v/v)により精製し、目的物（1.42 g）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.69 (3H, d, J = 6.7 Hz),
1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.16−1.33 (10H, m),
1.38−1.65 (2H, m), 1.88−1.99
(1H, m), 2.19−2.33 (1H, m), 2.81 (2H, t, J = 7.3
Hz), 3.85−4.25 (5H, m), 7.24 (1H, s), 7.57 (1H, d, J
= 7.3 Hz), 7.77 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.12 (1H, s).
【０１２２】
＜実施例９＞
（２Ｓ，５Ｒ）−３，６−ジエトキシ−２−メチル−５−イソプロピル−２−[３−（６−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）プロピル]−２，５−ジヒドロピラジン
【０１２３】
【化３６】
【０１２４】
（２Ｒ）−３，６−ジエトキシ−５−メチル−２−イソプロピル−２，５−ジヒドロピラジンを用い、実施例８と同様の方法で目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.70 (3H, d, J = 7.3 Hz),
1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.15−1.29 (6H, m),
1.31 (3H, s), 1.38−1.49 (1H, m), 1.50−1.66 (2H, m), 1.89−1.99 (1H, m), 2.19−2.32 (1H, m), 2.81 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.90 (1H, br s), 3.94−4.21 (4H, m), 7.24 (1H, s), 7.57 (1H, dd, J = 8.6, 1.2 Hz),
7.77 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.12 (1H, br s).
【０１２５】
＜実施例１０＞
（２Ｒ,５Ｓ）−２−[３−（２−クロロ−６−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）プロピル]−３，６−ジエトキシ−２−メチル−５−イソプロピル−２，５−ジヒドロピラジン
【０１２６】
【化３７】
【０１２７】
実施例８の化合物(1.15
g)のＴＨＦ(30 mL)溶液にアルゴン雰囲気下、−７８℃で2.67 mol/L ｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液(0.919 mL)を滴下し、−７８℃で３０分間攪拌した。−７８℃でヘキサクロロエタン(1.16 g)のＴＨＦ(5 mL)溶液を滴下し、−７８℃で３０分間攪拌後、常温まで昇温し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。反応液を酢酸エチル(150 mL)で抽出し、抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去したのち、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝ 50 : 1)により精製し、目的物(1.12 g)を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.68 (3H, d, J = 6.7 Hz),
1.03 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.14 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.21 (3H, t, J
= 7.3 Hz), 1.28−1.39 (1H, m), 1.29 (3H, s), 1.39−1.53 (1H, m), 1.53−1.64 (1H, m), 1.84−1.95 (1H, m), 2.16−2.28 (1H, m), 2.82 (2H,
t, J = 7.3 Hz), 3.86 (1H, d, J = 3.1 Hz), 3.89−4.17 (4H, m), 7.55 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.66 (1H, d, J
= 8.6 Hz), 7.97 (1H, br s).
【０１２８】
＜実施例１１＞
（２Ｓ,５Ｒ）−２−[３−（２−クロロ−６−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）プロピル]−３，６−ジエトキシ−２−メチル−５−イソプロピル−２，５−ジヒドロピラジン
【０１２９】
【化３８】
【０１３０】
実施例９の化合物を用い、実施例１０と同様の方法で目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.68 (3H, d, J = 6.7 Hz),
1.03 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.14 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.21 (3H, t, J
= 7.3 Hz), 1.26−1.39 (1H, m), 1.29 (3H, s), 1.39−1.52 (1H, m), 1.52−1.62 (1H, m), 1.83−1.95 (1H, m), 2.15−2.29 (1H, m), 2.82 (2H,
t, J = 7.3 Hz), 3.86 (1H, d, J = 3.1 Hz), 3.89−4.17 (4H, m), 7.56 (1H, dd, J = 8.6, 1.2 Hz), 7.66 (1H, d, J
= 8.6 Hz), 7.97 (1H, br s).
【０１３１】
＜実施例１２＞
（２Ｒ,５Ｓ）−３，６−ジエトキシ−２−メチル−５−イソプロピル−２−[３−（２−メチル−６−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）プロピル]−２，５−ジヒドロピラジン
【０１３２】
【化３９】
【０１３３】
実施例８の化合物(1.58 g)のＴＨＦ(30 mL)溶液にアルゴン雰囲気下、−７８℃で2.67 mol/L ｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液(0.919 mL)を滴下し、−７８℃で３０分間攪拌した。−７８℃でヨードメタン(303
μL)のＴＨＦ(5 mL)溶液を滴下し、−７８℃で３０分間攪拌後、常温まで昇温し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。反応液を酢酸エチル(150 mL)で抽出し、抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去したのち、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝ 30 : 1)により精製し、目的物(1.60 g)を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.67 (3H, d, J = 6.7 Hz),
1.03 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.14 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.21 (3H, t, J
= 7.3 Hz), 1.29 (3H, s), 1.33−1.45 (1H, m), 1.50−1.61 (1H, m), 1.82−1.94 (1H, m), 2.15−2.32 (1H, m), 2.49 (3H, s), 2.68−2.78 (2H,
m), 3.85 (1H, d, J = 3.1 Hz), 3.85 (1H, d, J = 3.1 Hz), 3.89−4.10 (4H, m), 7.51 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.61 (1H, d, J
= 8.6 Hz), 8.00 (1H, s).
【０１３４】
＜実施例１３＞
（２Ｓ,５Ｒ）−３，６−ジエトキシ−２−メチル−５−イソプロピル−２−[３−（２−メチル−６−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）プロピル]−２，５−ジヒドロピラジン
【０１３５】
【化４０】
【０１３６】
実施例９の化合物を用い、実施例１２と同様の方法で目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.58 (3H, d, J = 6.7 Hz),
1.03 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.09 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.19 (3H, t, J
= 7.3 Hz), 1.21 (3H, s), 1.30−1.65 (3H, m), 1.77−1.87 (1H, m), 2.24−2.36 (1H, m), 2.50 (3H,
s), 2.69−2.84 (2H, m), 3.81 (1H, d, J = 3.1 Hz),
3.90−4.10 (4H, m), 7.51 (1H, dd, J = 8.6, 1.2
Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.01 (1H, s).
【０１３７】
＜実施例１４＞
（Ｒ）−エチル ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−５−（２−メチル−６−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ペンタネート
【０１３８】
【化４１】
【０１３９】
実施例１２の化合物（1.38 g）の１，４−ジオキサン(30 mL)溶液に0.5 mol/L 塩酸（15 mL）を加え、常温で２４時間攪拌した。濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチル(150 mL)で抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液の溶媒を減圧留去したのち、残渣をアセトニトリル(25 mL)に溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシジカルボネート(637 mg)を加え、常温で２４時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去したのち、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝ 15 : 1)により精製し、目的物（1.02 g）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.14 (3H, t, J = 7.3 Hz),
1.38 (9H, s), 1.49 (3H, s), 1.52−1.68 (2H, m), 1.80−1.91 (1H, m), 2.25 (1H, br s), 2.51 (3H, s), 2.72−2.85 (2H, m), 4.05−4.16 (2H, m), 5.32 (1H,
br s), 7.52 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.6 Hz),
8.01 (1H, s).
【０１４０】
＜実施例１５＞
（Ｓ）−エチル ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−５−（２−メチル−６−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ペンタネート
【０１４１】
【化４２】
【０１４２】
実施例１３の化合物を用い、実施例１４と同様の方法で目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.14 (3H, t, J = 7.3 Hz),
1.38 (9H, s), 1.49 (3H, s), 1.52−1.67 (2H, m), 1.80−1.90 (1H, m), 2.15−2.36 (1H, m), 2.51 (3H,
s), 2.79 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.04−4.16 (2H, m),
5.31 (1H, br s), 7.51 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.6
Hz), 8.01 (1H, s).
【０１４３】
＜実施例１６＞
（Ｒ）−エチル ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−５−（６−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ペンタネート
【０１４４】
【化４３】
【０１４５】
実施例８の化合物を用い、実施例１４と同様の方法で目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.19 (3H, t, J = 7.3 Hz),
1.40 (9H, s), 1.52 (3H, s), 1.53−1.64 (1H, m), 1.67−1.83 (1H, m), 1.90 (1H, td, J = 13.4, 4.3 Hz), 2.19−2.36 (1H, m), 2.80−2.92 (2H, m), 4.08−4.22 (2H, m), 5.34 (1H, br s), 7.28 (1H, s), 7.58 (1H, dd, J
= 8.6, 1.8 Hz), 7.78 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.13 (1H, br s).
【０１４６】
＜実施例１７＞
（Ｓ）−エチル ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−５−（６−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ペンタネート
【０１４７】
【化４４】
【０１４８】
実施例９の化合物を用い、実施例１４と同様の方法で目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.19 (3H, t, J = 7.3 Hz),
1.40 (9H, s), 1.52 (3H, s), 1.53−1.63 (1H, m), 1.67−1.83 (1H, m), 1.90 (1H, td, J = 12.2, 4.3 Hz), 2.17−2.38 (1H, m), 2.80−2.92 (2H, m), 4.08−4.19 (2H, m), 5.34 (1H, br s), 7.28 (1H, s), 7.58 (1H, dd, J
= 8.6, 1.8 Hz), 7.78 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.13 (1H, br s).
【０１４９】
＜実施例１８＞
（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（２−クロロ−６−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−２−メチル−ペンタン−１−オール
【０１５０】
【化４５】
【０１５１】
実施例１０の化合物（1.12 g）の１，４−ジオキサン(30 mL)溶液に0.5 mol/L 塩酸（15 mL）を加え、常温で２４時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去したのち、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチル(150 mL)で抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液の溶媒を減圧留去したのち、残渣をアセトニトリル(25 mL)に溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシジカルボネート(637 mg)を加えた。常温で２４時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去したのち、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝ 15 : 1)により粗精製し、得られた粗生成物をＴＨＦ(15 mL)に溶解し、０℃でＬｉＢＨ４(243 mg)を加え、エタノール(1.50 mL)を滴下した。０℃で１時間攪拌後、常温で１時間攪拌した。１０％クエン酸水溶液と水を加え、酢酸エチル(100 mL)で抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝ 3 : 1）により精製し、目的物(730 mg)を無色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.11 (3H, s), 1.40 (9H, s),
1.52-1.79 (3H, m), 1.87−1.99 (1H, m), 2.90 (2H, t, J
= 7.3 Hz), 3.58 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.62 (1H, d, J = 11.6 Hz),
4.53 (1H, br s), 7.59 (1H, dd, J = 8.6, 1.2 Hz), 7.72 (1H, d, J =
8.6 Hz), 7.99 (1H, br s).
【０１５２】
＜実施例１９＞
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（２−クロロ−６−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−２−メチル−ペンタン−１−オール
【０１５３】
【化４６】
【０１５４】
実施例１１の化合物を用い、実施例１８と同様の方法で目的物を無色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.11 (3H, s), 1.40 (9H, s), 1.50−1.79 (3H, m), 1.87−2.00 (1H, m), 2.90 (2H,
t, J = 7.3 Hz), 3.58 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.62 (1H, d, J
= 11.6 Hz), 4.54 (1H, br s), 7.58 (1H, dd, J = 8.6, 1.2 Hz), 7.72 (1H,
d, J = 8.6 Hz), 7.99 (1H, br s).
【０１５５】
＜実施例２０＞
（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−５−（２−メチル−６−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ペンタン−１−オール
【０１５６】
【化４７】
【０１５７】
実施例１４の化合物(1.02 g)のＴＨＦ(10 mL)溶液に０℃でＬｉＢＨ４(120 mg)とエタノール(1 mL)を加え、０℃で２時間攪拌した。水と10 % クエン酸水溶液加え、酢酸エチル(100 mL)で抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去したのち、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝ 4 : 1)により精製し、目的物(894 mg)を無色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.09 (3H, s), 1.39 (9H, s), 1.52−1.75 (3H, m), 1.86−1.98 (1H, m), 2.53 (3H,
s), 2.77−2.87 (2H, m), 3.60 (2H, s), 3.93 (1H, br s),
4.52 (1H, br s), 7.54 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.67 (1H, d, J =
8.6 Hz), 8.02 (1H, s).
【０１５８】
＜実施例２１＞
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−５−（２−メチル−６−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ペンタン−１−オール
【０１５９】
【化４８】
【０１６０】
実施例１５の化合物を用い、実施例２０と同様の方法で目的物を無色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.09 (3H, s), 1.39 (9H, s), 1.55−1.74 (3H, m), 1.86−1.99 (1H, m), 2.53 (3H,
s), 2.76−2.87 (2H, m), 3.60 (2H, s), 3.93 (1H, br s),
4.52 (1H, br s), 7.54 (1H, dd, J = 8.6, 1.2 Hz), 7.67 (1H, d, J =
8.6 Hz), 8.02 (1H, s).
【０１６１】
＜実施例２２＞
（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−５−（６−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ペンタン−１−オール
【０１６２】
【化４９】
【０１６３】
実施例１６の化合物を用い、実施例２０と同様の方法で目的物を無色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.14 (3H, s), 1.41 (9H, s), 1.57
(1H, br s), 1.68−1.80 (2H, m), 1.80−1.97 (2H, m), 2.89 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.63 (2H, d, J
= 1.2 Hz), 4.57 (1H, br s), 7.31 (1H, s), 7.59 (1H, dd, J = 8.6, 1.2
Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.14 (1H, d, J = 1.2 Hz).
【０１６４】
＜実施例２３＞
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−５−（６−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ペンタン−１−オール
【０１６５】
【化５０】
【０１６６】
実施例１７の化合物を用い、実施例２０と同様の方法で目的物を無色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.14 (3H, s), 1.41 (9H, s), 1.65−1.99 (5H, m), 2.90 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.63 (2H, d, J
= 1.8 Hz), 4.57 (1H, br s), 7.31 (1H, s), 7.60 (1H, dd, J = 8.6, 1.2
Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.14 (1H, br s).
【０１６７】
＜実施例２４＞
（Ｒ）−２−アミノ−５−（２−クロロ−６−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−２−メチルペンタン−１−オール 塩酸塩
【０１６８】
【化５１】
【０１６９】
実施例１８の化合物(350 mg)に10%塩酸―メタノール溶液(10 mL)を加え、常温で２４時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去し目的物(285
mg)を無色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ1.09 (3H, s), 1.54−1.70 (4H, m), 2.85−2.95 (2H, m), 3.27−3.45 (2H, m), 5.46 (1H, t, J = 4.9 Hz), 7.72−7.82 (4H, m), 8.04 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.52 (1H, br s).
FABMS(+) :
352[M+H]+.
元素分析 : 実測値 C 46.11%, H 4.56%, N 3.59%, C15H17ClF3NOS,HClとして計算値 C 46.40%, H 4.67%, N 3.61%.
【０１７０】
＜実施例２５＞
（Ｓ）−２−アミノ−５−（２−クロロ−６−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−２−メチルペンタン−１−オール 塩酸塩
【０１７１】
【化５２】
【０１７２】
実施例１９の化合物を用い、実施例２４と同様の方法で目的物を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ1.14 (3H, s), 1.53−1.82 (4H, m), 2.87 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.33−3.46 (2H, m), 5.47 (1H, t, J = 4.9 Hz), 7.76 (1H, dd, J
= 8.6, 1.8 Hz), 7.76 (3H, br s), 8.04 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.51 (1H, br
s).
FABMS(+) : 352
[M+H]+.
元素分析 : 実測値 C 46.11%, H 4.51%, N 3.61%, C15H17ClF3NOS,HClとして計算値 C 46.40%, H 4.67%, N 3.61%.
【０１７３】
＜実施例２６＞
（Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−５−（２−メチル−６−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ペンタン−１−オール 塩酸塩
【０１７４】
【化５３】
【０１７５】
実施例２０の化合物を用い、実施例２４と同様の方法で目的物を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ1.08 (3H, s), 1.51−1.70 (4H, m), 2.55 (3H, s), 2.77−2.87 (2H,
m), 3.28−3.40 (2H, m), 5.45 (1H, t, J = 4.9 Hz),
7.66 (1H, dd, J = 8.6, 1.2 Hz), 7.76 (3H, br s), 7.90 (1H, d, J =
8.6 Hz), 8.38 (1H, s).
FABMS(+) : 332
[M+H]+.
HRFABMS(+) :
332.1262 (C16H20F3NOS,HClとして計算値 332.1296).
【０１７６】
＜実施例２７＞
（Ｓ）−２−アミノ−２−メチル−５−（２−メチル−６−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ペンタン−１−オール 塩酸塩
【０１７７】
【化５４】
【０１７８】
実施例２１の化合物を用い、実施例２４と同様の方法で目的物を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ1.08 (3H, s), 1.50−1.70 (4H, m), 2.55 (3H, s), 2.77−2.87 (2H,
m), 3.27−3.40 (2H, m), 5.45 (1H, t, J = 5.5 Hz),
7.66 (1H, dd, J = 8.6, 1.2 Hz), 7.73 (3H, br s), 7.90 (1H, d, J =
8.6 Hz), 8.38 (1H, s).
FABMS(+) : 332
[M+H]+.
HRFABMS(+) :
332.1288 (C16H20F3NOS,HClとして計算値 332.1296).
【０１７９】
＜実施例２８＞
（Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−５−（６−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ペンタン−１−オール 塩酸塩
【０１８０】
【化５５】
【０１８１】
実施例２２の化合物を用い、実施例２４と同様の方法で目的物を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ1.14 (3H, s), 1.53−1.81 (4H, m), 2.83−2.91 (2H, m), 3.34−3.45 (2H, m), 5.47 (1H, t, J = 5.5 Hz), 7.71 (1H, dd, J
= 8.6, 1.8 Hz), 7.74 (1H, s), 7.83 (3H, br s), 8.04 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.51
(1H, br s).
FABMS(+) :
318[M+H]+.
元素分析 : 実測値C 50.63%, H 5.50%, N 3.88%, C15H18F3NOS,HCl,1/8H2Oとして計算値
C 50.60%, H 5.45%, N 3.93%.
【０１８２】
＜実施例２９＞
（Ｓ）−２−アミノ−２−メチル−５−（６−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ペンタン−１−オール 塩酸塩
【０１８３】
【化５６】
【０１８４】
実施例２３の化合物を用い、実施例２４と同様の方法で目的物を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ1.14 (3H, s), 1.53−1.82 (4H, m), 2.87 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.33−3.46 (2H, m), 5.47 (1H, t, J = 4.9 Hz), 7.71 (1H, dd, J
= 8.6, 1.8 Hz), 7.74 (1H, s), 7.83 (3H, br s), 8.04 (1H, d, J = 8.6 Hz),
8.51 (1H, br s).
FABMS(+) :
318[M+H]+.
元素分析 : 実測値C 50.61%, H 5.37%, N 3.94%, C15H18F3NOS,HCl,1/8H2Oとして計算値 C 50.60%, H 5.45%, N 3.93%.
【０１８５】
＜実施例３０＞
（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ジメトキシホスホリルオキシ−２−メチル−５−（６−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ペンタン
【０１８６】
【化５７】
【０１８７】
実施例２２の化合物(290 mg)のピリジン(5 mL)溶液に０℃で四臭化炭素(460 mg)と亜リン酸トリメチル(164 μL)を加え、０℃で２時間攪拌した。水(30 mL)を加え、酢酸エチル(100 mL)で抽出した。抽出液を0.5 mol/L 塩酸、水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去したのち、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝ 2 : 1 →
1 : 1)により精製し、目的物(291 mg)を淡褐色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.26 (3H, s), 1.40 (9H, s), 1.70−1.83 (2H, m), 1.90−2.06 (2H, m), 2.88 (2H,
t, J = 7.3 Hz), 3.74 (3H, d, J = 1.8 Hz), 3.77 (3H, d, J =
1.8 Hz), 3.98 (1H, dd, J = 9.8, 4.9 Hz), 4.16 (1H, dd, J = 9.8,
4.9 Hz), 4.53 (1H, br s), 7.30 (1H, s), 7.59 (1H, dd, J = 8.6, 1.2 Hz),
7.82 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.14 (1H, br s).
【０１８８】
＜実施例３１＞
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ジメトキシホスホリルオキシ−２−メチル−５−（６−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ペンタン
【０１８９】
【化５８】
【０１９０】
実施例２３の化合物を用い、実施例３０と同様の方法で目的物を淡褐色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.26 (3H, s), 1.40 (9H, s), 1.70−1.83 (2H, m), 1.90−2.07 (2H, m), 2.88 (2H,
t, J = 7.3 Hz), 3.74 (3H, d, J = 1.8 Hz), 3.77 (3H, d, J =
1.8 Hz), 3.98 (1H, dd, J = 9.8, 4.9 Hz), 4.16 (1H, dd, J = 9.8,
4.9 Hz), 4.53 (1H, br s), 7.30 (1H, s), 7.59 (1H, dd, J = 8.6, 1.2 Hz),
7.82 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.14 (1H, br s).
【０１９１】
＜実施例３２＞
（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ジメトキシホスホリルオキシ−２−メチル−５−（２−メチル−６−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ペンタン
【０１９２】
【化５９】
【０１９３】
実施例２０の化合物を用い、実施例３０と同様の方法で目的物を淡褐色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.21 (3H, s), 1.38 (9H, s), 1.55−1.65 (3H, m), 1.90−2.03 (1H, m), 2.52 (3H,
s), 2.80 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.73 (3H, d, J = 2.4 Hz), 3.75 (3H,
d, J = 2.4 Hz), 3.90−3.99 (1H, m), 4.08−4.15 (1H, m), 4.48 (1H, br s), 7.53 (1H, dd, J = 8.6, 1.2
Hz), 7.67 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.01 (1H, s).
【０１９４】
＜実施例３３＞
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ジメトキシホスホリルオキシ−２−メチル−５−（２−メチル−６−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ペンタン
【０１９５】
【化６０】
【０１９６】
実施例２1の化合物を用い、実施例３０と同様の方法で目的物を淡褐色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.21 (3H, s), 1.39 (9H, s), 1.55−1.66 (2H, m), 1.90−2.07 (2H, m), 2.52 (3H,
s), 2.81 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.73 (3H, d, J = 2.4 Hz), 3.76 (3H,
d, J = 2.4 Hz), 3.95 (1H, dd, J = 9.8, 4.9 Hz), 4.08−4.17 (1H, m), 4.48 (1H, br s), 7.53 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz),
7.67 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.02 (1H, s).
【０１９７】
＜実施例３４＞
（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（２−クロロ−６−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−１−ジメトキシホスホリルオキシ−２−メチルペンタン
【０１９８】
【化６１】
【０１９９】
実施例１８の化合物(369 mg)のジクロロメタン(10 mL)溶液に亜リン酸トリメチル(289 μL)と２，６−ルチジン(263 mg)を加え、アルゴン雰囲気下、０℃で攪拌しながら、四塩化テルル(440 mg)を加えた。０℃で２時間攪拌後、反応液の溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝ 4 : 1)により精製し、目的物(272 mg)を淡褐色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.22 (3H, s), 1.38 (9H, s), 1.58−1.76 (3H, m), 1.92−2.07 (1H, m), 2.85−2.93 (2H, m), 3.74 (3H, d, J = 2.4 Hz), 3.76 (3H, d, J
= 2.4 Hz), 3.95 (1H, dd, J = 9.8, 4.9 Hz), 4.12 (1H, dd, J = 9.8,
4.9 Hz), 4.49 (1H, br s), 7.58 (1H, dd, J = 8.6, 1.2 Hz), 7.72 (1H, d, J
= 8.6 Hz), 7.99 (1H, br s).
【０２００】
＜実施例３５＞
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（２−クロロ−６−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−１−ジメトキシホスホリルオキシ−２−メチルペンタン
【０２０１】
【化６２】
【０２０２】
実施例１９の化合物を用い、実施例３４と同様の方法で目的物を淡褐色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.22 (3H, s), 1.38 (9H, s), 1.56−1.78 (3H, m), 1.92−2.05 (1H, m), 2.85−2.93 (2H, m), 3.74 (3H, d, J = 2.4 Hz), 3.76 (3H, d, J
= 2.4 Hz), 3.95 (1H, dd, J = 9.8, 5.5 Hz), 4.12 (1H, dd, J = 9.8,
5.5 Hz), 4.49 (1H, br s), 7.58 (1H, dd, J = 8.6, 1.2 Hz), 7.72 (1H, d, J
= 8.6 Hz), 7.99 (1H, br s).
【０２０３】
＜実施例３６＞
（Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−５−（６−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ペンチルホスホン酸モノエステル
【０２０４】
【化６３】
【０２０５】
実施例３０の化合物(291 mg)のアセトニトリル(5 mL)溶液にアルゴン雰囲気下、０℃でヨードトリメチルシラン(315 μL)を滴下し、０℃で３０分間攪拌した。水(30 mL)を加え、析出晶をろ取した。結晶を水と酢酸エチルで洗浄し、目的物(153
mg)を無色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6+CF3COOD)
δ1.20 (3H, s), 1.60−1.83 (4H, m), 2.85−2.93 (2H, m), 3.81 (1H,
dd, J = 11.0, 4.9 Hz), 3.87 (1H, dd, J = 11.0, 5.5 Hz), 7.71 (1H,
dd, J = 8.6, 1.2 Hz), 7.72 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 8.6 Hz),
8.50 (1H, br s).
FABMS(+) :
398[M+H]+.
元素分析 : 実測値 C 45.10%, H 4.72%, N 3.51%, C15H19F3NO4PSとして計算値 C 45.34%, H 4.82%, N 3.53%.
【０２０６】
＜実施例３７＞
（Ｓ）−２−アミノ−２−メチル−５−（６−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ペンチルホスホン酸モノエステル
【０２０７】
【化６４】
【０２０８】
実施例３１の化合物を用い、実施例３６と同様の方法で目的物を無色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6+CF3COOD)
δ1.20 (3H, s), 1.62−1.84 (4H, m), 2.85−2.93 (2H, m), 3.82 (1H,
dd, J = 11.0, 4.9 Hz), 3.87 (1H, dd, J = 11.0, 5.5 Hz), 7.71 (1H,
dd, J = 8.6, 1.2 Hz), 7.72 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 8.6 Hz),
8.50 (1H, br s).
FABMS(+) :
398[M+H]+.
元素分析 : 実測値 C 45.23%, H 4.76%, N 3.49%, C15H19F3NO4PSとして計算値 C 45.34%, H 4.82%, N 3.53%.
【０２０９】
＜実施例３８＞
（Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−５−（２−メチル−６−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ペンチルホスホン酸モノエステル
【０２１０】
【化６５】
【０２１１】
実施例３２の化合物を用い、実施例３６と同様の方法で目的物を無色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO−d6+CF3COOD) δ1.15 (3H, s), 1.50−1.80 (4H, m), 2.55 (3H, s), 2.83 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.77
(1H, dd, J = 11.0, 5.5 Hz), 3.82 (1H, dd, J = 11.0, 5.5 Hz), 7.66
(1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.91 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.37 (1H,
s).
FABMS(+) :
412[M+H]+.
HRFABMS(+) :
412.0934 (C16H21F3NO4PSとして計算値 412.0959).
【０２１２】
＜実施例３９＞
（Ｓ）−２−アミノ−２−メチル−５−（２−メチル−６−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ペンチルホスホン酸モノエステル
【０２１３】
【化６６】
【０２１４】
実施例３３の化合物を用い、実施例３６と同様の方法で目的物を無色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO−d6+CF3COOD) δ1.15 (3H, s), 1.51−1.64 (2H, m), 1.64−1.78 (2H, m), 2.55 (3H,
s), 2.78−2.88 (2H, m), 3.78 (1H, dd, J = 11.0,
4.9 Hz), 3.83 (1H, dd, J = 11.0, 5.5 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 8.6,
1.2 Hz), 7.91 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.37 (1H, s).
FABMS(+) :
412[M+H]+.
HRFABMS(+) :
412.0906 (C16H21F3NO4PSとして計算値 412.0959).
【０２１５】
＜実施例４０＞
（Ｒ）−２−アミノ−５−（２−クロロ−６−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）２−メチルペンチルホスホン酸モノエステル
【０２１６】
【化６７】
【０２１７】
実施例３４の化合物用い、実施例３６と同様の方法で目的物を無色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6+CF3COOD)
δ1.15 (3H, s), 1.59−1.78 (4H, m), 2.87−2.96 (2H, m), 3.78 (1H,
dd, J = 11.0, 4.9 Hz), 3.83 (1H, dd, J = 11.0, 5.5 Hz), 7.75 (1H,
dd, J = 8.6, 1.2 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.51 (1H, br s).
FABMS(+) : 432[M+H]+.
元素分析 : 実測値 C 40.84%, H 4.05%, N 3.15%, C15H19F3NO4PS,2/5H2Oとして計算値 C 41.04%, H 4.32%, N 3.19%.
【０２１８】
＜実施例４１＞
（Ｓ）−２−アミノ−５−（２−クロロ−６−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）２−メチルペンチルホスホン酸モノエステル
【０２１９】
【化６８】
【０２２０】
実施例３５の化合物用い、実施例３６と同様の方法で目的物を無色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6+CF3COOD)
δ1.16 (3H, s), 1.59−1.78 (4H, m), 2.87−2.96 (2H, m), 3.79 (1H,
dd, J = 11.0, 5.5 Hz), 3.83 (1H, dd, J = 11.0, 5.5 Hz), 7.75 (1H,
dd, J = 8.6, 1.2 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.50 (1H, br s).
FABMS(+) :
432[M+H]+.
元素分析 : 実測値 C 40.84%, H 4.39%, N 3.20%, C15H19F3NO4PS,2/5H2Oとして計算値 C 41.04%, H 4.32%, N 3.19%.
【０２２１】
次に本発明化合物について、有用性を裏付ける成績を実験例によって示す。
【０２２２】
＜実験例＞ ヒトS1P（スフィンゴシン-1-リン酸）受容体発現細胞に対する被験化合物の細胞内カルシウム動員誘導試験
10%のウシ胎児血清、及び400μg/mLのGeneticinを含むHam’s F-12培地で継代培養したヒトS1P受容体発現CHO-K1細胞（hS1P1受容体発現CHO-K1細胞、hS1P3受容体発現CHO-K1細胞、hS1P4受容体発現CHO-K1細胞）を使用した。hS1P1及びhS1P3受容体発現CHO-K1細胞は7×104cells/wellで、hS1P4受容体発現CHO-K1細胞は4×104 cells/wellで96穴黒色クリアボトム培養プレート（BD Falcon）に播種し、37℃、5%CO2条件下で一晩培養した。Ca2+結合性蛍光指示薬としてCalcium Kit-Fluo3試薬（同仁化学研究所）に添付の試薬(Loading buffer)を添加し、37℃、5%CO2条件下で80分間培養した。PBSでウェルを洗浄し、Calcium Kit-Fluo3試薬に添付の試薬(Recording buffer)を添加し、37℃、5% CO2条件下で20分間培養した。培養後、マイクロプレート蛍光分光光度計（FLEX Station、モレキュラーデバイス）を用いて、励起波長485nm、検出波長525nmにおける蛍光強度を測定した。最終濃度の10倍の濃度になるよう培地で調製したS1P、あるいは被験化合物（最終DMSO濃度0.1%）を蛍光測定開始18秒後に添加し、1.5秒毎で添加後100秒まで蛍光強度を連続測定した。測定データより最大蛍光強度から最小蛍光強度を引いた値（蛍光増加量）を算出し、溶媒を添加したときの蛍光増加量とS1Pを10-6Mで作用させたときの蛍光増加量の差を100%として、被験化合物の蛍光増加率（%）を算出した。これを被験化合物の細胞内カルシウム動員誘導作用として、PRISMソフトウェア（GraphPad）を用いてEC50値を求めた。EC50値≧1μmol/Lについては−、1μmol/L＞EC50値≧0.01μmol/Lについては＋、0.01μmol/L＞EC50値については＋＋と表記し、表１に示した。
【０２２３】
【表１】
【０２２４】
以上の結果から本発明化合物はヒトＳ１Ｐ４受容体に対して選択的に作用することが認められた。
【産業上の利用可能性】
【０２２５】
本発明は、新規なベンゾチオフェン誘導体とその付加塩が優れたＳ１Ｐ４受容体調節作用を有することを見出したものである。このようなＳ１Ｐ４受容体調節作用を有する化合物は、関節リウマチ、慢性気管支喘息、アトピー性皮膚炎などの予防又は治療薬として有用である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
［式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子又は炭素数１〜６のアルキル基を、
Ｒ２は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基又はヒドロキシメチル基を、
Ｒ３は水素原子又はＰＯ（ＯＨ）２を、
ｍは２〜４の整数を示す。］
で表されるベンゾチオフェン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物。
【請求項２】
一般式（１ａ）
【化２】
[式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は前述の通り]
で表される請求項１記載のベンゾチオフェン誘導体、その光学活性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物。
【請求項３】
化合物が、
１）
２−アミノ−２−[３−(６−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル)プロピル]−１，３−プロパンジオール、
２）
２−アミノ−２−メチル−５−(２−メチル−６−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル)ペンタン−１−オール、
３）
２−アミノ−５−(２−クロロ−６−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル)−２−メチルペンタン−１−オール、
４）
２−アミノ−２−メチル−５−(６−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル)ペンタン−１−オール、
である請求項１に記載のベンゾチオフェン誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物。
【請求項４】
請求項１〜３の何れか１項に記載のベンゾチオフェン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容しうる塩又はその水和物を有効成分とするＳ１Ｐ４受容体調節薬。
【請求項５】
請求項１〜３の何れか１項に記載のベンゾチオフェン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物を有効成分として含有する医薬。
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
［式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子又は炭素数１〜６のアルキル基を、
Ｒ２は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基又はヒドロキシメチル基を、
Ｒ３は水素原子又はＰＯ（ＯＨ）２を、
ｍは２〜４の整数を示す。］
で表されるベンゾチオフェン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物。
【請求項２】
一般式（１ａ）
【化２】
[式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は前述の通り]
で表される請求項１記載のベンゾチオフェン誘導体、その光学活性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物。
【請求項３】
化合物が、
１）
２−アミノ−２−[３−(６−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル)プロピル]−１，３−プロパンジオール、
２）
２−アミノ−２−メチル−５−(２−メチル−６−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル)ペンタン−１−オール、
３）
２−アミノ−５−(２−クロロ−６−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル)−２−メチルペンタン−１−オール、
４）
２−アミノ−２−メチル−５−(６−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル)ペンタン−１−オール、
である請求項１に記載のベンゾチオフェン誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物。
【請求項４】
請求項１〜３の何れか１項に記載のベンゾチオフェン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容しうる塩又はその水和物を有効成分とするＳ１Ｐ４受容体調節薬。
【請求項５】
請求項１〜３の何れか１項に記載のベンゾチオフェン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物を有効成分として含有する医薬。
【公開番号】特開２００８−２０８０３４（Ｐ２００８−２０８０３４Ａ）
【公開日】平成２０年９月１１日（２００８．９．１１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−４３６１４（Ｐ２００７−４３６１４）
【出願日】平成１９年２月２３日（２００７．２．２３）
【出願人】（０００００１３９５）杏林製薬株式会社 (120)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年９月１１日（２００８．９．１１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年２月２３日（２００７．２．２３）
【出願人】（０００００１３９５）杏林製薬株式会社 (120)
【Ｆターム（参考）】
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