ベンダムスチン製薬学的組成物
【課題】ナイトロジェンマスタードベンダムスチンを含んでなる製薬学的調剤の提供。
【解決手段】ベンダムスチン又はベンダムスチン塩酸塩、マンニトール、第三級ブタノールおよび水を有する製薬学的組成物であり、前記ベンダムスチン又はベンダムスチン塩酸塩は約１２〜１７ｍｇ／ｍｌの濃度で存在し、前記マンニトールは約２０〜３０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在し、および、前記第三級ブタノールは約１０〜５０％（ｖ／ｖ）の濃度で存在するものである、製薬学的組成物。
【解決手段】ベンダムスチン又はベンダムスチン塩酸塩、マンニトール、第三級ブタノールおよび水を有する製薬学的組成物であり、前記ベンダムスチン又はベンダムスチン塩酸塩は約１２〜１７ｍｇ／ｍｌの濃度で存在し、前記マンニトールは約２０〜３０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在し、および、前記第三級ブタノールは約１０〜５０％（ｖ／ｖ）の濃度で存在するものである、製薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、種々の疾病状態、特に新生物疾病および自己免疫疾病の処置のための製薬学的組成物の分野に関する。特に、それはナイトロジェンマスタード類（ｎｉｔｒｏｇｅｎ ｍｕｓｔａｒｄｓ）、特にナイトロジェンマスタードベンダムスチン、例えば、ベンダムスチンＨＣｌを含んでなる製薬学的調剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
本発明は、引用することにより本発明の内容となる２００５年１月１４日に出願された「ベンダムスチン製薬学的組成物（Ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ）」の名称の米国特許出願番号第６０／６４４，３５４号の権利および優先権を、図面および特許請求の範囲を含めて主張する。
【０００３】
以下の記述は本発明を理解する際に有用でありうる情報を包含する。いずれかのそのような情報がここで特許請求される発明の先行技術であるかもしくは関連があること、または具体的にもしくは含蓄的に照合されるいずれかの文献が先行技術であることは認められない。
【０００４】
水溶液中のそれらの高い反応性の理由のために、ナイトロジェンマスタード類は薬剤として調合することが困難でありそしてしばしば凍結乾燥形態での投与のために供給され、それは投与前に一般的には水中での熟練病院専門家による再構成を必要とする。水溶液中になると、ナイトロジェンマスタード類は加水分解による分解を受け、その結果として、再構成された製品はその再構成後にできるだけ速やかに患者に投与しなければならない。
【０００５】
ベンダムスチンである（４−｛５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−１−メチル−２−ベンズイミダゾリル｝酪酸はベンズイミダゾール環を有する非定型構造であり、その構造は活性ナイトロジェンマスタードを包含する（ベンダムスチン塩酸塩を示す式Ｉ参照）。
【０００６】
【化１】
【０００７】
ベンダムスチンは１９６３年にドイツ共和国（ＧＤＲ）で最初に合成されそして１９７１年から１９９２年までその地域で名称ストスタサン（Ｃｙｔｏｓｔａｓａｎ）（Ｒ）として入手可能であった。その時点以降は、それはドイツで商品名リボムスチン（Ｒｉｂｏｍｕｓｔｉｎ）（Ｒ）として販売されてきた。それはドイツにおいて慢性リンパ性白血病、ホジキン病、非−ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、および乳癌を処置するために広く使用されてきた。
【０００８】
（他のナイトロジェンマスタード類のような）水溶液中でのその分解のために、ベンダムスチンは凍結乾燥製品として供給される。ベンダムスチンの最近の凍結乾燥調剤（リボムスチン（Ｒ））はベンダムスチン塩酸塩およびマンニトールを殺菌性凍結乾燥形態で再構成後の静脈内使用のための白色粉末として含有する。仕上げられた凍結乾燥物は光への露呈時に不安定である。従って、製品は褐色または琥珀色のガラスバイアルの中に貯蔵される。ベンダムスチンの最近の凍結乾燥調剤は薬品物質の製造中および／または仕上げ薬品製品を製造するための凍結乾燥工程中に生じうる分解生成物を含有する。
【０００９】
最近では、ベンダムスチンは５０ｍＬバイアル当たり１００ｍｇの薬品または２０ｍＬバイアル当たり２５ｍｇの薬品を有する注射用の凍結乾燥粉末として調合される。バイアルが開けられそしてできるだけ患者投与時間近くで再構成される。製品は４０ｍＬ（１００ｍｇ表示に関して）または１０ｍＬ（２５ｍｇ表示に関して）の注射用殺菌水で再構成される。再構成された製品はさらに５００ｍＬにするのに充分な０．９％注射用塩化ナトリウムで希釈される。投与経路は３０〜６０分間にわたる静脈注入による。
【００１０】
４０ｍＬの注射用殺菌水による再構成後に、ベンダムスチンのバイアルは室温貯蔵下で７時間の期間にわたりまたは２〜８℃における貯蔵時に６日間にわたり安定である。（混合物の室温貯蔵と仮定して）５００ｍＬ混合溶液は患者にバイアル再構成から７時間以内に投与しなければならない。
【００１１】
このベンダムスチン凍結乾燥粉末の再構成は困難である。臨床報告は、再構成は少なくとも１５分間を必要としそして３０分間程度の長さを必要としうることを示している。面倒であり且つ製品を再構成するための責任のある健康管理専門家による時間消費の他に、再構成工程中の水に対するベンダムスチンの長期露呈が水による製品の加水分解による有効性損失の可能性および不純物生成を増加させる。
【００１２】
それ故、より容易に再構成され且つベンダムスチンの最近の凍結乾燥物（凍結乾燥粉末）調剤より良好な不純物特性を有するベンダムスチンの凍結乾燥調剤に関する要望が存在する。
【００１３】
特許文献１は、１−位置で置換されたω−［５−ビス−（β−クロロエチル）−アミノ−ベンズイミダゾリル−（２）］−アルカンカルボン酸類の製造方法を開示している。
【００１４】
特許文献２は、γ−［１−メチル−５−ビス−（β−クロロエチル）−アミノ−ベンズイミダゾリル−（２）］−酪酸塩酸塩の注射調合物を開示している。
【００１５】
特許文献３は、４−［１−メチル−５−ビス（２−クロロエチル）アミノ−ベンズイミダゾリル−２）−酪酸の製造方法を開示している。
【００１６】
特許文献４は、ベンダムスチンの注射溶液を開示している。
【００１７】
非特許文献１は、製品記述を包含するリボムスチン（Ｒ）に関する情報を提供している。
【００１８】
Ｎｉ他は、ニトロソウレアであるサルＣＮＵ（ＳａｒＣＮＵ）は純粋な第三級ブタノールの中では純粋な酢酸、ジメチルスルホキシド、メチルヒドロキシ、水またはＴＢＡ／水混合物の中でより安定性が大きいことを報告している（非特許文献２）。
【００１９】
凍結乾燥されたシクロホスファミドは当該技術で既知であり、例えば米国特許である特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０、特許文献１１、および特許文献１２を参照のこと。
【００２０】
凍結乾燥されたナイトロジェンマスタードであるイフォスファミド（Ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）は国際公開である特許文献１３、米国特許である特許文献１４、特許文献１５、特許文献１６、特許文献１７、および特許文献１８に開示されている。
【００２１】
Ｔｅａｇａｒｄｅｎ他はＰＧＥ−１をラクトースおよび第三級ブチルアルコールの溶液の中に溶解させることにより製造されるプロスタグランジンＥ−１の凍結乾燥調剤を開示している（特許文献１９）。
【特許文献１】独国特許発明（ＧＤＲ）第３４７２７号明細書
【特許文献２】独国特許発明（ＧＤＲ）第８０９６７号明細書
【特許文献３】独国特許発明（ＧＤＲ）第１５９８７７号明細書
【特許文献４】独国特許発明（ＧＤＲ）第１５９２８９号明細書
【特許文献５】米国特許第５，４１８，２２３号明細書
【特許文献６】米国特許第５，４１３，９９５号明細書
【特許文献７】米国特許第５，２６８，３６８号明細書
【特許文献８】米国特許第５，２２７，３７４号明細書
【特許文献９】米国特許第５，１３０，３０５号明細書
【特許文献１０】米国特許第４，６５９，６９９号明細書
【特許文献１１】米国特許第４，５３７，８８３号明細書
【特許文献１２】米国特許第５，０６６，６４７号明細書
【特許文献１３】国際公開第２００３／０６６０２７号パンフレット
【特許文献１４】米国特許第６，６１３，９２７号明細書
【特許文献１５】米国特許第５，７５０，１３１号明細書
【特許文献１６】米国特許第５，９７２，９１２号明細書
【特許文献１７】米国特許第５，２２７，３７３号明細書
【特許文献１８】米国特許第５，２０４，３３５号明細書
【特許文献１９】米国特許第５，７７０，２３０号明細書
【非特許文献１】Ｒｉｂｏｍｕｓｔｉｎ（Ｒ） ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎｅ Ｐｒｏｄｕｃｔ ｍｏｎｏｇｒａｐｈ （ｕｐｄａｔｅｄ １／２００２） ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｒｉｂｏｓｅｐｈａｒｍ．ｄｅ／ｐｄｆ／ｒｉｂｏｍｕｓｔｉｎ ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎ／ｐｒｏｄｕｃｔｍｏｎｏｇｒａｐｈ．ｐｄｆ
【非特許文献２】Ｎｉ ｅｔ ａｌ．（２００１） Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ２２６：３９−４６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
発明の要旨
本発明は、ナイトロジェンマスタード類、特に凍結乾燥されたベンダムスチンの安定な製薬学的組成物、並びに種々の疾病状態、特に新生物疾病および自己免疫疾病の処置におけるその使用に関する。
【００２３】
本発明の態様は、放出時またはＨＰ１がベンダムスチンの凍結乾燥調合物の再構成後の時間ゼロに存在するＨＰ１の量である時に、約０．５〜０．９％（ベンダムスチンの面積百分率）より多くない式ＩＩ
【００２４】
【化２】
【００２５】
で示されるＨＰ１を含有するベンダムスチンの製薬学的組成物である。好ましい態様は、約０．５％（ベンダムスチンの面積百分率）より多くない、好ましくは約０．４５％より多くない、より好ましくは約０．４０％より多くない、より好ましくは約０．３５％より多くない、さらにより好ましくは０．３０％より多くないＨＰ１を含有するベンダムスチンの製薬学的組成物である。
【００２６】
本発明の別の態様は、放出時または再構成後の時間ゼロにおいて約０．１％〜約０．３％より多くない式ＩＩＩ
【００２７】
【化３】
【００２８】
で示されるベンダムスチン二量体を含有するベンダムスチンの凍結乾燥調合物である。
【００２９】
本発明のさらに別の態様は、放出時または再構成後の時間ゼロにおいて約０．５％より多くない、好ましくは約０．１５％〜約０．５％の式ＩＶ
【００３０】
【化４】
【００３１】
で示されるベンダムスチンエチルエステルを含有するベンダムスチンの凍結乾燥調合物で
ある。
【００３２】
本発明のさらに別の態様は、ベンダムスチンエチルエステル（式ＩＶ）の濃度が凍結乾燥調合物を製造するために使用される薬品物質中で見出されるベンダムスチンエチルエステルの濃度より０．２％、好ましくは０．１％、より多くないベンダムスチンの凍結乾燥調合物である。
【００３３】
本発明の別の態様は、薬品製品の放出時に約０．５％〜約０．９％（ベンダムスチンの面積百分率）より多くないＨＰ１を含有するベンダムスチンの凍結乾燥調合物である。好ましい態様は、約０．５０％（ベンダムスチンの面積百分率）より多くない、好ましくは約０．４５％より多くない、より好ましくは約０．４０％より多くない、より好ましくは約０．３５％より多くない、さらにより好ましくは約０．３０％より多くないＨＰ１を含有するベンダムスチンの凍結乾燥調合物である。この態様の一面は、凍結乾燥調合物がバイアルまたは他の製薬学的に許容可能な容器内に包装されている約０．５％〜約０．９％、好ましくは０．５％（ベンダムスチンの面積百分率）より多くないＨＰ１を含有するベンダムスチンの凍結乾燥調合物である。
【００３４】
本発明のさらに別の態様では、ベンダムスチンの凍結乾燥調合物は、約２°〜約３０°で貯蔵される時に、ＨＰ１の量に関して、少なくとも約６ヶ月間、好ましくは１２ヶ月間、好ましくは２４ヶ月間、ないし約３６ヶ月間もしくはそれ以上にわたり安定である。好ましい貯蔵温度は５℃およびほぼ室温である。
【００３５】
本発明の別の態様は、約０．５％〜約０．９％より多くない、好ましくは約０．５０％より多くない、好ましくは約０．４５％より多くない、より好ましくは約０．４０％より多くない、より好ましくは約０．３５％より多くない、さらにより好ましくは約０．３０％より多くないＨＰ１を含有するベンダムスチンの製薬学的組成物を包含し、ここでＨＰ１が本発明のベンダムスチンの凍結乾燥調合物の放出時または再構成後の時間ゼロにおいて存在するＨＰ１の量である。本発明の好ましい面では、薬用量形態は約５ｍｇ〜約５００ｍｇのベンダムスチン、約１０〜約３００ｍｇのベンダムスチン、約２５ｍｇのベンダムスチン、約１００ｍｇのベンダムスチン、および約２００ｍｇのベンダムスチンでありうる。
【００３６】
本発明のさらに別の態様は、約０．５％〜約０．９％、好ましくは０．５％、より多くないＨＰ１を含有するベンダムスチンの凍結乾燥調合物を包含する製薬学的薬用量形態である。好ましい薬用量形態は約５〜約５００ｍｇのベンダムスチン、約１０ｍｇ〜約３００ｍｇのベンダムスチン、約２５ｍｇのベンダムスチン、約１００ｍｇのベンダムスチン、および約２００ｍｇのベンダムスチンでありうる。
【００３７】
さらに別の態様では、本発明は約０．５％〜約０．９％（ベンダムスチンの面積百分率）より多くない、好ましくは約０．５０％より多くない、好ましくは約０．４５％より多くない、より好ましくは約０．４０％より多くない、より好ましくは約０．３５％より多くない、さらにより好ましくは約０．３０％より多くないＨＰ１を含有するベンダムスチン、および痕跡量の１種もしくはそれ以上の有機溶媒を包含するベンダムスチンの製薬学的組成物を包含し、ここで該ＨＰ１がここに開示されたベンダムスチンの凍結乾燥製薬学的組成物の放出時または再構成後の時間ゼロにおいて存在するＨＰ１の量である。この態様の別の面では、有機溶媒は第三級ブタノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、イソプロパノール、エタノール、メタノール、アセトン、酢酸エチル、炭酸ジメチル、アセトニトリル、ジクロロメタン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、１−ペンタノール、酢酸メチル、四塩化炭素、ジメチルスルホキシド、ヘキサフルオロアセトン、クロロブタノール、ジメチルスルホン、酢酸、およびシクロヘキサンの１種もしくはそれ以上から選択される。好ましい有機溶媒はエタノール、メタノール、プロパノール、ブタノール、イソプロパノール、および第三級ブタノールの１種もしくはそれ以上を包含する。より好ましい有機溶媒は、ＴＢＡ、ｔ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールまたは第三級ブチルアルコールとしても知られる第三級ブタノールである。
【００３８】
本発明は、ベンダムスチン製品に関する官庁認可（ａｇｅｎｃｙ ａｐｐｒｏｖａｌ）を得るための方法であって、ここに記載されている製薬学的組成物を得るためのベンダムスチン分解物（ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎｅ ｄｅｇｒａｄａｎｔ）に関する放出仕様を少なくとも約４．０％、好ましくは約２．０％〜約４．０％、（ベンダムスチンの面積百分率）に設定することを包含する改良を包括する。この態様の一面は、ＨＰ１に関する放出仕様を１．５％（ベンダムスチンの面積百分率）より少ないかもしくはそれと同等に設定することを包含するベンダムスチン製品に関する官庁認可を得るための方法である。このベンダムスチン製品は放出時に約０．５％（ベンダムスチンの面積百分率）より多くないＨＰ１を含有する。
【００３９】
別の態様は、ベンダムスチン製品に関する官庁認可を得るための方法であって、製品が約２℃〜約３０℃において貯蔵される場合にベンダムスチン分解物に関する貯蔵寿命仕様を少なくとも約７．０％、好ましくは約５．０〜７．０％（ベンダムスチンの面積百分率）に設定する改良である。好ましい貯蔵温度は約５℃およびほぼ室温である。このベンダムスチン製品は放出時に約０．５％（ベンダムスチンの面積百分率）より多くないＨＰ１を含有する。
【００４０】
本発明の別の態様は、最終製品中のベンダムスチン分解物の濃度を、放出時に、ベンダムスチン分解物の濃度が約４．０％より少なく、好ましくは約２．０％〜約４．０％（ベンダムスチンの面積百分率）より少なくなるように、或いはそうでない方法でここに記載された製薬学的組成物を得るように調節することを包含するベンダムスチンの凍結乾燥調合物の製造方法である。このベンダムスチン製品は放出時に約０．５％〜約０．９％、好ましくは約０．５％、（ベンダムスチンの面積百分率）より多くないＨＰ１を含有する。
【００４１】
本発明は、約２℃〜約３０℃において貯蔵される場合に最終製品中のベンダムスチン分解物の濃度を、放出時に、ＨＰ１の濃度が０．９％、好ましくは０．５％、（ベンダムスチンの面積百分率）より少なく、且つ製品有効期限時にベンダムスチン分解物の濃度が７．０％より少なく、好ましくは約５．０％〜約７．０％より多くなくなるように調節することを含んでなるベンダムスチンの凍結乾燥調合物の製造方法を開示する。
【００４２】
本発明の別の態様は、溶液または分散液が凍結乾燥中に製造されるＨＰ１の量が約０〜２４時間にわたり０．９％（ベンダムスチンの面積百分率）、好ましくは０．５０％、好ましくは０．４５％、より好ましくは０．４０％、より好ましくは０．３５％、さらにより好ましくは０．３０％を越えないようにベンダムスチンの分解水準を減ずる少なくとも１種の安定化濃度の有機溶媒を含んでなる、１種もしくはそれ以上の有機溶媒を含んでなるベンダムスチン凍結乾燥前溶液または分散液である。この態様の一面は、凍結乾燥前溶液または分散液から製造される凍結乾燥粉末である。
【００４３】
本発明のさらに別の面は、溶液または分散液が凍結乾燥中に製造されるベンダムスチンエチルエステルの量が約０〜２４時間にわたり約０．５％（ベンダムスチンの面積百分率）を越えないようにベンダムスチンの分解水準を減ずる少なくとも１種の安定化濃度の有機溶媒を含んでなる、１種もしくはそれ以上の有機溶媒を含んでなるベンダムスチン凍結乾燥前溶液または分散液である。この態様の一面は、凍結乾燥前溶液または分散液から製造される凍結乾燥粉末である。
【００４４】
本発明のさらに別の態様は、溶液または分散液が凍結乾燥中に製造されるベンダムスチ
ンエチルエステル（式ＩＶで示される）の量が約０〜２４時間にわたり凍結乾燥溶液を製
造するために使用される薬品物質の中で見出されるベンダムスチンエチルエステルの濃度
より０．２％、好ましくは０．１％、より多くないようにベンダムスチンの分解水準を減
ずる少なくとも１種の安定化濃度の有機溶媒を含んでなる、１種もしくはそれ以上の有機
溶媒を含んでなるベンダムスチン凍結乾燥前溶液または分散液である。好ましい有機溶媒
は第三級ブタノールである。
【００４５】
本発明はまた、溶液または分散液がベンダムスチンを安定化濃度の約５％〜約１００％（ｖ／ｖ）の間のアルコールのアルコール溶媒の中に溶解させて凍結乾燥前溶液を生成し、そして凍結乾燥前溶液を凍結乾燥することを含んでなるベンダムスチン凍結乾燥調合物を製造する方法も開示し、ここで該方法から製造される該ベンダムスチン凍結乾燥調合物が約０．５％〜約０．９％、好ましくは０．５％、（ベンダムスチンの面積百分率）より多くない式ＩＩで示されるＨＰ１を含有し、ここで該ＨＰ１が放出時にまたはベンダムスチンの凍結乾燥製薬学的組成物の再構成後の時間ゼロにおいて存在するＨＰ１の量である。別のアルコール濃度は約５％〜約９９．９％、約５％〜約７０％、約５％〜約６０％、約５％〜約５０％、約５％〜約４０％、約２０％〜約３５％を包含する。アルコールの好ましい濃度は約２０％〜約３０％である。好ましいアルコールはメタノール、エタノール、プロパノール、イソ−プロパノール、ブタノール、および第三級−ブタノールの１種もしくはそれ以上を包含する。より好ましいアルコールは第三級−ブタノールである。第三級−ブタノールの好ましい濃度は約２０％〜約３０％、好ましくは約３０％である。本発明の一面は、凍結乾燥前の賦形剤の添加である。好ましい賦形剤はマンニトールである。ベンダムスチンの好ましい凍結乾燥前濃度は約２ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬである。
【００４６】
ベンダムスチン凍結乾燥調合物の好ましい製造方法では、凍結乾燥前溶液の凍結乾燥はｉ）凍結乾燥前溶液を約−４０℃、好ましくは−５０℃より低い温度で凍結して凍結溶液を生成せしめ、ｉｉ）凍結溶液を−４０℃もしくはそれ以下、好ましくは−５０℃に少なくとも２時間にわたり保ち、ｉｉｉ）凍結溶液を約−４０℃〜約−１０℃の間の第一乾燥温度に徐々に上げて乾燥溶液を生成せしめ、ｉｖ）約１０〜約７０時間にわたり保ち、ｖ）乾燥溶液を約２５℃〜約４０℃の間の第二乾燥温度に徐々に上げ、そしてｖｉｉ）約５〜約４０時間にわたり保ってベンダムスチン凍結乾燥調合物を生成せしめることを含んでなる。さらに好ましい方法では、凍結乾燥前溶液の凍結乾燥はｉ）凍結乾燥前溶液を約−５０℃より低い温度で凍結して凍結溶液を生成し、ｉｉ）凍結溶液を約−５０℃に少なくとも２時間〜約４時間にわたり保ち、ｉｉｉ）約−２０℃〜約−１２℃の間の第一乾燥温度に徐々に上げて乾燥溶液を生成せしめ、ｉｖ）第一乾燥温度を約１０〜約４８時間にわたり保ち、ｖ）乾燥溶液を約２５℃〜約４０℃の間の第二乾燥温度に徐々に上げ、そしてｖｉ）第二乾燥温度を少なくとも約５時間から約２０時間までにわたり保つことを含んでなる。好ましいアルコールは第三級−ブタノールである。第三級ブタノールの好ましい濃度は約２０％〜３０％、好ましくは約３０％、である。この態様の一面は、凍結乾燥前の賦形剤の添加である。好ましい賦形剤はマンニトールである。ベンダムスチンの好ましい凍結乾燥濃度は約２ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬである。
【００４７】
本発明の別の態様は、ここに開示されたベンダムスチン凍結乾燥調合物の製造方法から得られる凍結乾燥粉末または調合物である。
【００４８】
本発明は、また、賦形剤および安定化濃度の有機溶媒を包含する凍結乾燥用のベンダムスチン調剤も包括する。好ましい調剤は約１５ｍｇ／ｍＬの濃度のベンダムスチン、約２５．５ｍｇ／ｍＬの濃度のマンニトール、約３０％（ｖ／ｖ）の濃度の第三級−ブチルアルコールおよび水を包含する。本発明のこの態様にはそのようなベンダムスチン調剤から製造される凍結乾燥調合物が包含される。
【００４９】
本発明には、治療的に有効な量の本発明の製薬学的組成物を投与することを含む患者における該調合物を用いる処置を受容可能な医学的症状を処置する方法が包含される。本発明の組成物を用いる処置を受容可能な医学的症状は慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、ホジキン病、非−ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、乳癌、小細胞肺癌、高増殖性疾病および自己免疫疾病を包含する。好ましい症状はＮＨＬ、ＣＬＬ、乳癌、およびＭＭを包含する。好ましい自己免疫疾病は慢性関節リウマチ、多発性硬化症または狼瘡である。
【００５０】
本発明には、治療的に有効な量の本発明の製薬学的組成物を投与することを包括する患者における該調合物を用いる処置を受容可能なここで規定されたような医学的症状の処置のための薬品の製造における本発明の製薬学的組成物または製薬学的調合物の使用が包含される。
【００５１】
本発明には、本発明の製薬学的組成物を１種もしくはそれ以上の抗−新生物剤と組み合わせ、ここで該抗新生物剤が本発明の製薬学的組成物の投与の前に、同時に、または後に与えられるような処置方法も包含される。好ましい抗新生物剤はＣＤ２０に特異的な抗体である。本発明の別の態様は、本発明の凍結乾燥ベンダムスチン調合物を製造するための凍結乾燥サイクルである。好ましい凍結乾燥サイクルは、ａ）約−５０℃に約８時間にわたり凍結し、ｂ）−５０℃に約４時間にわたり保ち、ｃ）約−２５℃に約３時間にわたり徐々に上げ、ｄ）約−１０℃に３０時間にわたり保ち、ｅ）約２５℃〜約４０℃の間もしくはそれより高く約３時間にわたり徐々に上げ、ｆ）約２５℃〜約４０℃の間に約２５時間にわたり保ち、ｇ）約２０℃に１時間にわたり徐々に上げ、ｈ）密封される製薬学的に許容可能な容器中に約５℃で約１３．５ｐｓｉの圧力において入れることを含んでなり、ここで圧力は第一回乾燥中の約１５０ミクロンおよび第二回乾燥中の５０ミクロンである。本発明の一面は、約３０−３５℃に約３時間にわたり勾配がつけられそして４０℃に約５時間にわたり勾配がつけられる段階（ｅ）を包括する。この態様の別の面は、そのような凍結乾燥サイクルから製造される凍結乾燥粉末である。より好ましい凍結乾燥サイクルは、ｉ）充填のための約５℃の貯蔵温度で開始し、ｉｉ）約−５０℃に約８時間にわたり凍結し、ｉｉｉ）−５０℃に約４時間にわたり保ち、ｉｖ）約−２０℃に約３時間にわたり徐々に上げ、ｖ）約−２０℃に６時間にわたり保ち、約−１５℃に約１時間にわたり徐々に上げ、ｖｉ）−１５℃に約２０時間にわたり保ち、ｖｉｉ）約−１５℃に約１時間にわたり徐々に上げ、ｖｉｉｉ）約−１５℃に約２０時間にわたり保ち、ｉｘ）約−１２℃に約０．５時間にわたり徐々に上げ、ｘ）約−１２℃に約１５．５時間にわたり保ち、ｘｉ）約２５℃〜約４０℃の間にもしくはそれより高く約１５時間にわたり徐々に上げ、ｘｉｉ）約２５℃〜約４０℃の間に約１０時間にわたり保ち、ｘｉｉｉ）約４０℃に約１時間にわたり徐々に上げ、そしてｘｉｖ）約４０℃に約５時間にわたり保つことを含んでなり、密封される製薬学的に許容可能な容器中に約５℃で約１３．５ｐｓｉの圧力において入れ、ここで圧力は第一回乾燥中の約１５０ミクロンおよび第二回乾燥中の５０ミクロンである。好ましい態様では、段階（ｘｉ）は約３０−３５℃に約１５時間にわたり勾配が
つけられる。
【００５２】
本発明は、また、約０．５％〜約０．９％、好ましくは０．５％、（ベンダムスチンの面積百分率）より多くないＨＰ１を含有するベンダムスチン製薬学的薬用量形態であって、ここで該薬用量形態がバイアルまたは他の製薬学的に許容可能な容器を含んでなり、ここで該ＨＰ１が再構成前または該薬用量形態の再構成後の時間ゼロにおいて存在するＨＰ１の量である製薬学的薬用量形態も包括する。ベンダムスチンの好ましい濃度は約１０〜約５００ｍｇ／容器、約１００ｍｇ／容器、約５ｍｇ〜約２ｇ／容器および約１７０ｍｇ／容器を包含する。
【００５３】
本発明はまたベンダムスチンの凍結乾燥前製薬学的組成物も包含する。好ましい凍結乾燥前組成物は約１５ｍｇ／ｍＬのベンダムスチンＨＣｌ、約２５．５ｍｇ／ｍＬのマンニトール、約３０％（ｖ／ｖ）の第三級−ブチルアルコールおよび水を包含する。
【００５４】
本発明のこれらのおよび他の態様は以下に記載されているかまたは以下の開示に基づき当業者には明らかである。
【図面の簡単な説明】
【００５５】
【図１】図１は、２種のベンダムスチンの第三級ブタノール中溶液に関する種々の温度におけるベンダムスチンの溶解度を示す。
【図２】図２は、ベンダムスチンを種々のアルコール類の中で２４時間にわたり５℃において培養した後のＨＰＬＣ分析の純度結果を示す。結果はベンダムスチンピークの面積百分率として表示される。
【図３】図３は、種々のアルコール／水の共−溶媒の中での５℃における２４時間後のＨＰ１（式ＩＩ）生成を示す。
【図４】図４は、種々のアルコール／水の共−溶媒の中での５℃における２４時間後の二量体（式ＩＩＩ）生成を示す。
【図５】図５は、ＴＢＡ／水の共−溶媒を用いるベンダムスチンに関する凍結乾燥サイクルを示す。
【図６】図６はＨＰＬＣ方法番号１を用いるリボムスチン（Ｒ）に関するクロマトグラムを示す。
【発明を実施するための形態】
【００５６】
ここで使用される用語「調剤」は哺乳動物患者、好ましくは人間、に対する投与に適する形態の薬品、例えば、ベンダムスチン、の調合物をさす。それ故、「調剤」は製薬学的に許容可能な賦形剤、希釈剤、または担体の添加を包含しうる。
【００５７】
ここで使用される用語「凍結乾燥粉末」または「凍結乾燥調合物」は水溶液の凍結乾燥、すなわち、凍結−乾燥、により得られるいずれかの固体物質をさす。水溶液は非−水性溶媒を含有することができ、すなわち水性および１種もしくはそれ以上の非−水性溶媒より構成されうる。好ましくは、凍結乾燥調合物は固体物質が水性および１種もしくはそれ以上の非−水性溶媒より構成される溶液を凍結−乾燥することにより得られるものであり、より好ましくは非−水性溶媒はアルコールである。
【００５８】
「安定な製薬学的組成物」によると、製薬学的製品としての有用性を有するのに充分な安定性を有するいずれかの製薬学的組成物が意味される。好ましくは、安定な製薬学的組成物は好ましくは−２０℃〜４０℃、より好ましくは約２℃〜約３０℃の間の便利な温度における妥当な期間、例えば、１ヶ月ほどの短さでありうるが典型的には６ヶ月もしくはそれ以上、より好ましくは２４ヶ月もしくはそれ以上、そしてより好ましくは３６ヶ月もしくはそれ以上である製品の貯蔵−寿命、にわたる貯蔵を可能にするのに充分な安定性を有する。貯蔵−寿命または有効期限は、活性成分が９０％純度より低い点まで分解する時間量でありうる。本発明の目的のためには、安定な製薬学的組成物はここに記載された具体的な範囲の不純物を有する製薬学的組成物への言及を包含する。好ましくは、安定な製薬学的組成物は活性成分の最少の分解があるものであり、例えばそれは２〜３０℃における２〜３年間の期間にわたる貯蔵後に少なくとも約８５％、好ましくは少なくとも９０％、そしてより好ましくは少なくとも約９５％の分解されない活性成分を保有する。
「安定な凍結乾燥調合物」によると、製薬学的製品としての有用性を有するための充分な安定性、例えば安定な製薬学的組成物に関してここで同様に定義されたような特性、を有するいずれかの凍結乾燥調合物が意味される。
【００５９】
「分解された」によると、活性成分が化学構造における変化を受けたことを意味する。
【００６０】
ここで使用される用語「治療的に有効な量」は、処置される疾患の１種もしくはそれ以上の徴候をある程度緩和するであろう化合物の投与量をさす。新生物の処置に言及すると、治療的に有効な量は（１）腫瘍の寸法を減ずる、（２）腫瘍転移を抑制する（すなわち、ある程度遅らせ、好ましくは停止させる）、（３）腫瘍成長をある程度抑制する（すなわち、ある程度遅らせ、好ましくは停止させる）、および／または、（４）癌に伴う１種もしくはそれ以上の徴候をある程度緩和する（もしくは、好ましくは、排除する）効果を有する量をさす。治療的に有効な量は、疾病に罹り易いが疾病の徴候をまだ体験または示さない動物における疾病発生の防止も意味する（予防処置）。さらに、治療的に有効な量は末期疾患に罹っている患者の余命を延ばす量でもありうる。非−ホジキンリンパ腫の処置のためのベンダムスチンに関する典型的な治療的に有効な服用量は２連続日にわたる単一服用量としての約６０〜１２０ｍｇ／ｍ２でありうる。サイクルを３〜４週間毎に繰り返すことができる。慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）の処置のためには、ベンダムスチンは１および２日目に約８０〜１００ｍｇ／ｍ２で与えることができ、サイクルを４週間後毎に繰り返すことができる。ホジキン病（段階ＩＩ〜ＩＶ）の処置のためには、ベンダムスチンは１および１５日目における２５ｍｇ／ｍ２のダウロルビシン、１および１５日目における１０ｍｇ／ｍ２のブレオマイシン、１および１５日目における１．４ｍｇ／ｍ２のビンクリスチン、並びに１〜５日目における５０ｍｇ／ｍ２のベンダムスチンで「ＤＢＶＢｅ処方」において与えられ、約４週間毎のサイクルを繰り返す。乳癌に関すると、１および８日目におけるベンダムスチン（１２０ｍｇ／ｍ２）を１および８日目における４０ｍｇ／ｍ２のメトトレキセートおよび１および８日目における６００ｍｇ／ｍ２のフルオロウラシルと組み合わせて与えることができ、サイクルを約４週間毎に繰り返す。乳癌に関する別系統の療法として、ベンダムスチンを１および２日目に約１００〜１５０ｍｇ／ｍ２で与えることができ、サイクルを約４週間毎に繰り返す。
【００６１】
ここで使用される「新生物」は、成長の通常の制限を受けない細胞の増殖のために起きる成長の如き異常成長である新生物生成をさす。ここで使用される「抗−新生物剤」は細胞の新生物表現型を抑制し、除去し、遅らせ、または逆転するいずれかの化合物、組成物、混合物、共同混合物、または配合物である。
【００６２】
ここで使用される「高増殖」は特定の成長因子に応答する細胞の過剰生成である。「高増殖性疾患」は特定の成長因子に応答して細胞が過剰生成する疾病である。そのような「高増殖性疾患」の例は糖尿病性網膜症、乾癬、子宮内膜症、癌、斑変性疾患および良性成長疾患、例えば前立腺肥大を包含する。
【００６３】
ここで使用される用語「バイアル」は、硬質または軟質のどちらかの、いずれかの壁のある容器をさす。
【００６４】
ここで使用される「調節する」は調節される事象の達成を促進させるためにその場で調節を行うことを意味する。例えば、特定の場合には、「調節する」は各ロットまたは多くのロットの試料を規則的にまたは無作為に試験し；分解物の濃度を放出仕様として設定し；工程条件、例えば凍結乾燥前溶液または分散液中でのアルコールおよび／または他の有機溶媒の使用を選択して、活性成分の分解物の濃度が許容不能なほど高くなくするなどを意味しうる。分解物の量に関する放出仕様を設定することによる分解物に関する調節を使用して規制官庁、例えば米国食品医薬品局および他の国々または地域における同様な官庁（「官庁」）、による製薬学的製品の規制認可を早めることができる。
【００６５】
ここで使用される用語「製薬学的に許容可能な」は、成分が薬理学的活性の許容不能な損失または許容不能な悪質な副作用を引き起こさないようなもの、例えば、製薬学的組成物の容器を包含する成分を意味する。製薬学的に許容可能な成分の例は、米国薬局方（ＵＳＰ）、１９９０年にメリーランド州ロックビルで開催された米国薬局方会議において採択された米国国民医薬品集（ＮＦ）、および米国食品医薬品局により発行されたＥＤＡ不活性成分指針１９９０、１９９６（両方とも図面を包含して引用することにより本発明の内容となる）に示されている。ＵＳＰ／ＮＦ以外の必然的な制限および／または仕様に合う他の等級の溶液または成分を使用することもできる。
【００６６】
ここで使用される用語「製薬学的組成物」は、それが人間への投与に適する、例えば、それがＧＭＰ条件下で製造されるような、例えばそれが製薬学的に許容可能な賦形剤、例えば限定するものではないが安定剤、バルキング剤、緩衝剤、担体、希釈剤、賦形剤、溶解剤、および結合剤を含有するような条件下で製造されるような組成物を意味する。ここで使用される製薬学的組成物は凍結乾燥前溶液または分散液並びに凍結乾燥調合物の再構
成後の注射または注入の準備がなされている液体形態を包含するが、それらに限定されない。
【００６７】
ここで使用される「製薬学的薬用量形態」は、容器内にありそして１回もしくはそれ以上の服用量、典型的には約１〜２、１〜３、１〜４、１〜５、１〜６、１〜１０、もしく約１〜２０回の服用量、の再構成および投与に適する量のここに開示されている製薬学的組成物を意味する。好ましくは、ここで使用される「製薬学的薬用量形態」は、容器内にありそして１回もしくはそれ以上の服用量、典型的には約１〜２、１〜３、１〜４、１〜５、１〜６、１〜１０、もしくは約１〜２０回の服用量の再構成および分配に適する量のここに開示されている製薬学的組成物を意味する。製薬学的薬用量形態はバイアルもしくは注射器または他の適当な製薬学的に許容可能な容器を含んでなりうる。注射または注入使用に適する製薬学的薬用量形態は、殺菌性の注射可能もしくは注入可能な溶液または分散液の処方箋調合物用に適合させた活性成分を含んでなる殺菌性の水性溶液もしくは分散液または殺菌性粉末を包含しうる。全ての場合に、最終的な薬用量形態は製造および貯蔵の条件下で殺菌性であり、流動性であり且つ安定性でなければならない。液体の担体または賦形剤は、例えば、水、エタノール、ポリオール、例えばグリセロール、プロピレングリコールもしくは液体ポリエチレングリコール類など、植物油、無毒のグリセリルエステル類、およびそれらの適当な混合物を含んでなる溶媒または液体分散媒体でありうる。微生物の成長の防止は、種々の抗細菌および抗カビ・菌剤、例えば、パラベン類、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チオメロサルなどにより行うことができる。
【００６８】
ここで使用される用語「賦形剤」は製薬学的調剤中で活性な製薬学的成分（ＡＰＩ）を調合するために使用される物質を意味し、好ましい態様では、賦形剤はＡＰＩの主要な治療効果を低下もしくは妨害しない。好ましくは、賦形剤は治療的に不活性である。用語「賦形剤」は担体、希釈剤、ビヒクル、溶解剤、安定剤、バルキング剤、および結合剤を包括する。賦形剤はまた、製造工程の間接的なまたは意図せぬ結果として製薬学的調剤中に存在する物質でもありうる。好ましくは、賦形剤は人間および動物投与に関して安全であると認可されまたはみなされており、すなわち、（一般的に安全性に関する）ＧＲＡＳ物質である。ＧＲＡＳ物質は、引用することにより本発明の内容となる連邦規制法（ＣＦＲ）食品および医薬品投与２１ＣＦＲ§１８２および２１ＣＦＲ§１８４により挙げられている。好ましい賦形剤はマンニトール類などを包含するヘキシトール類を包含するが、それらに限定されない。
【００６９】
ここで使用される「有機溶媒の安定化濃度」または「アルコールの安定化濃度」は、最終薬品製品の中で特定水準の分解物を得るためにベンダムスチンの分解水準を減ずる有機溶媒またはアルコールの量を意味する。例えば、分解物ＨＰ１に関すると、有機溶媒の安定化濃度は約０．５％より低い、好ましくは約０．４５％より低い、好ましくは約０．４０％より低い、より好ましくは約０．３５％より低い、より好ましくは約０．３０％より低い、そしてさらにより好ましくは約０．２５％より低いＨＰ１濃度（ベンダムスチンの面積百分率）をもたらす量である。最終薬品製品の全体的なすなわち合計の分解物濃度に関すると、有機溶媒の安定化濃度は約７％（ベンダムスチンの面積百分率）より低い、好ましくは約６％より低い、より好ましくは約５％より低い、そしてさらにより好ましくは約４．０％より低い、（薬品製品放出時における）合計の分解物濃度をもたらす量である。「ベンダムスチンの面積百分率」によると、例えば、ＨＰＬＣにより測定されるベンダムスチンの量に関する特定の分解物、例えば、ＨＰ１の量が意味される。
【００７０】
用語「有機溶媒」は、他の物質を溶解しうる有機物質、一般的には液体を意味する。
【００７１】
ここで使用される用語「有機溶媒の痕跡量」は、例えば、ＩＣＨ指針（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅｓ ｏｎ Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ，Ｉｍｐｕ
ｒｉｔｉｅｓ-Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ Ｒｅｓｉｄｕａｌ Ｓｏｌｖｅｎｔｓ．Ｑ３Ｃ．Ｆｅｄｅｒａｌ Ｒｅｇｉｓｔｅｒ．１９９７；６２（２４７）：６７３７７）により推奨されるような製薬学的製品に関する推奨水準と同等またはそれより少ない溶媒の量を意味する。下限は検出されうる最低量である。
【００７２】
用語「放出」または「放出時」は、薬品製品が放出仕様に合致しておりそしてその意図する製薬学的目的のために使用できることを意味する。
【００７３】
Ａ．一般論
本発明はベンダムスチンから製造される安定な製薬学的に許容可能な組成物を提供する。特に、本発明はベンダムスチンＨＣｌの凍結乾燥用の調剤を提供する。そのような調剤から得られる凍結乾燥粉末はベンダムスチンの現在入手可能な凍結乾燥粉末より容易に再構成される。さらに、本発明の凍結乾燥製品は、再構成前に、凍結乾燥物の貯蔵時に、または再構成および混合後に、ある種の不純物、特にＨＰ１、ベンダムスチン二量体、およびベンダムスチンエチルエステル、に関してリボムスチン（Ｒ）より良好な不純物特徴を有する。
【００７４】
本発明はさらに、新生物疾病を処置するために有用なベンダムスチンの調剤も提供する。ここに記載された調剤は単独でまたは少なくとも１種の他の抗−新生物剤および／または放射活性療法と組み合わせて投与することができる。
【００７５】
本発明の一面は、凍結乾燥工程の前もしくは最中に、貯蔵時にまたは再構成時にベンダムスチンの安定性を高めるための条件および手段である。
【００７６】
本発明の調剤と組み合わされて使用できる抗−新生物剤は、ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ １１，ｐｐ １６−１７，Ｍｅｒｃｋ & Ｃｏ．，Ｉｎｃ．（１９８９）およびＴｈｅ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ Ｓｏｕｒｃｅ Ｂｏｏｋ（１９９７）に示されているものを包含する。両方の文献は広く認識されておりそして当業者には容易に入手可能である。
【００７７】
商業的使用において、臨床評価において、そして非−臨床開発において利用可能な組み合わせ薬品化学療法による新生物の処置のために選択できる多くの抗新生物剤がある。そのような抗新生物剤は数種の主要な種類、すなわち、抗生物質−タイプ剤、共有ＤＮＡ−結合薬品、抗代謝剤、例えばプレドニソン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ）およびデキサメタソン（ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）の如きグルココルチコイド類を包含するホルモン剤、免疫剤、インターフェロン−タイプ剤、例えばレチノイド類の如き分化剤、プロ−アポプトシス剤、並びに例えばアンチセンス（ａｎｔｉｓｅｎｓｅ）、小さい妨害ＲＮＡの如き化合物を包含するある種の混成剤に入る。或いは、他の抗−新生物剤、例えばメタロマトリックス・プロテアーゼ（ＭＭＰ）阻害剤、ＳＯＤ模造物質またはアルファｖベータ３阻害剤を使用することができる。
【００７８】
本発明の化合物と組み合わせて使用できる抗新生物の一群は抗代謝−タイプの抗新生物剤よりなる。適する抗代謝抗新生物剤は、アラノシン（ａｌａｎｏｓｉｎｅ）、ＡＧ２０３７（フィッツァー（Ｐｆｉｚｅｒ））、５−ＦＵ−フィブリノーゲン（５−ＦＵ−ｆｉｂｒｉｎｏｇｅｎ）、アカンチフォリック・アシド（ａｃａｎｔｈｉｆｏｌｉｃ ａｃｉｄ）、アミノチアジアゾール（ａｍｉｎｏｔｈｉａｄｉａｚｏｌｅ）、ブレキナー・ナトリウム（ｂｒｅｑｕｉｎａｒ ｓｏｄｉｕｍ）、カルモフル（ｃａｒｍｏｆｕｒ）、チバ−ガイギーＣＧＰ−３０６９４（Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ ＣＧＰ−３０６９４）、シクロペンチル・シトシン（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ ｃｙｔｏｓｉｎｅ）、ステアリン酸燐酸シタラビン（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｓｔｅａｒａｔｅ）、シタラビン・コンジュゲート類（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ）、リリー・ＤＡＴＨＦ（Ｌｉｌｌｙ ＤＡＴＨＦ）、メレル・ダウ・ＤＤＦＣ（Ｍｅｒｒｅｌ Ｄｏｗ ＤＤＦＣ）、デザグアニン（ｄｅｚａｇｕａｎｉｎｅ）、ジデオキシシチジン（ｄｉｄｅｏｘｙｃｙｔｉｄｉｎｅ）、ジデオキシグアノシン（ｄｉｄｅｏｘｙｇｕａｎｏｓｉｎｅ）、ジドックス（ｄｉｄｏｘ）、ヨシトミ・ＤＭＤＣ（Ｙｏｓｈｉｔｏｍｉ ＤＭＤＣ）、ドキシフルリジン（ｄｏｘｉｆｌｕｒｉｄｉｎｅ）、ウェルカム・ＥＨＮＡ（Ｗｅｌｌｃｏｍｅ ＥＨＮＡ）、メルク・アンド・カンパニー・ＥＸ−０１５（Ｍｅｒｃｋ & Ｃｏ．ＥＸ−０１５）、ファザラビン（ｆａｚａｒａｂｉｎｅ）、フロクスリジン（ｆｌｏｘｕｒｉｄｉｎｅ）、燐酸フルダラビン（ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、５−フルオロウラシル（５−ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ）、Ｎ−（２’−フラニジル）−５−フルオロウラシル（Ｎ−（２’−ｆｕｒａｎｉｄｙｌ）−５−ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ）、ダイイチ・セイヤク・ＦＯ−１５２（Ｄａｉｉｃｈｉ Ｓｅｉｙａｋｕ ＦＯ−１５２）、イソプロピル・ピロリジン（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ ｐｙｒｒｏｌｉｚｉｎｅ）、リリー・ＬＹ−１８８０１１（Ｌｉｌｌｙ ＬＹ−１８８０１１）、リリー・ＬＹ−２６４６１８（Ｌｉｌｌｙ ＬＹ−２６４６１８）、メトベンザプリム（ｍｅｔｈｏｂｅｎｚａｐｒｉｍ）、メトトレキセート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、ウェルカム・ＭＺＰＥＳ（Ｗｅｌｌｃｏｍｅ ＭＺＰＥＳ）、ノルスペルミジン（ｎｏｒｓｐｅｒｍｉｄｉｎｅ）、ＮＣＩ ＮＳＣ−１２７７１６、ＮＣＩ ＮＳＣ−２６４８８０、ＮＣＩ ＮＳＣ−３９６６１、ＮＣＩ ＮＳＣ−６１２５６７、ワーナー−ランバート・ＰＡＬＡ（Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ ＰＡＬＡ）、ペントスタチン（ｐｅｎｔｏｓｔａｔｉｎ）、ピリトレキシム（ｐｉｒｉｔｒｅｘｉｍ）、プリカマイシン（ｐｌｉｃａｍｙｃｉｎ）、アサヒ・ケミカル・ＰＬ−ＡＣ（Ａｓａｈｉ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＰＬ−ＡＣ）、タケダ・ＴＡＣ−７８８（Ｔａｋｅｄａ ＴＡＣ−７８８）、チオグアニン（ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ）、チアゾフリン（ｔｉａｚｏｆｕｒｉｎ）、エルバモント・ＴＩＦ（Ｅｒｂａｍｏｎｔ ＴＩＦ）、トリメトレキセート（ｔｒｉｍｅｔｒｅｘａｔｅ）、チロシン・キナーゼ（ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ）阻害剤、チロシン・プレテイン・キナーゼ（ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｐｒｅｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ）阻害剤、タイホウ・ＵＦＴ（Ｔａｉｈｏ ＵＦＴ）およびウリシチン（ｕｒｉｃｙｔｉｎ）よりなる群から選択されうる。
【００７９】
本発明の化合物と組み合わせて使用できる抗新生物剤の第二群は共有ＤＮＡ−結合剤よりなる。適するアルキル化−タイプの抗新生物剤はシオノギ・２５４−Ｓ（Ｓｈｉｏｎｏｇｉ ２５４−Ｓ）、アルド−ホスファミド（ａｌｄｏ−ｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）同族体、アルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、アナキシロン（ａｎａｘｉｒｏｎｅ）、ベーリンゲル・マンハイム・ＢＢＲ−２２０７（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ ＢＢＲ−２２０７）、ベストラブシル（ｂｅｓｔｒａｂｕｃｉｌ）、ブドチタン（ｂｕｄｏｔｉｔａｎｅ）、ワクナガ・ＣＡ−１０２（Ｗａｋｕｎａｇａ ＣＡ−１０２）、カルボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）、カルムスチン（ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）、チノイン−１３９（Ｃｈｉｎｏｉｎ−１３９）、チノイン−１５３（Ｃｈｉｎｏｉｎ−１５３）、クロランブシル（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、シスプラチン（ｃｙｓｐｌａｔｉｎ）、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、アメリカン・シアナミド・ＣＬ−２８６５５８（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎａｍｉｄ ＣＬ−２８６５５８）、サノフィ・ＣＹ−２３３（Ｓａｎｏｆｉ ＣＹ−２３３）、シプラテート（ｃｙｐｌａｔａｔｅ）、デグッサ・Ｄ−１９−３８４（Ｄｅｇｕｓｓａ Ｄ−１９−３８４）、スミモト・ＤＡＣＨＰ（Ｍｙｒ）２（Ｓｕｍｉｍｏｔｏ ＤＡＣＨＰ（Ｍｙｒ）２）、ジフェニルスピロムスチン（ｄｉｐｈｅｎｙｌｓｐｉｒｏｍｕｓｔｉｎｅ）、ジプラチナム・シトスタティック（ｄｉｐｌａｔｉｎｕｍ ｃｙｔｏｓｔａｔｉｃ）、エルバ・ジスタマイシン（Ｅｒｂａ ｄｉｓｔａｍｙｃｉｎ）誘導体、チュウガイ・ＤＷＡ−２１１４Ｒ（Ｃｈｕｇａｉ ＤＷＡ−２１１４Ｒ）、ＩＴＩ Ｅ０９、エルムスチン（ｅｌｍｕｓｔｉｎｅ）、エルバモント・ＦＣＥ−２４５１７（Ｅｒｂａｍｏｎｔ ＦＣＥ−２４５１７）、エストラムスチン・フォスフェート・ナトリウム（ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｓｏｄｉｕｍ）、フォテムスチン（ｆｏｔｅｍｕｓｔｉｎｅ）、ユニメド・Ｇ−６−Ｍ（Ｕｍｉｍｅｄ Ｇ−６−Ｍ）、チノイン・ＧＹＫＩ−１７２３０（Ｃｈｉｎｏｉｎ ＧＹＫＩ−１７２３０）、ヘプスル−ファム（ｈｅｐｓｕｌ−ｆａｍ）、イフォスファミド（ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、イプロプラチン（ｉｐｒｏｐｌａｔｉｎ）、ロムスチン（ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ）、マフォスファミド（ｍａｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、メルファラン（ｍｅｌｐｈａｌａｎ）、ミトラクトール（ｍｉｔｏｌａｃｔｏｌ）、ニッポン・カガク・ＮＫ−１２１（Ｎｉｐｐｏｎ Ｋａｙａｋｕ ＮＫ−１２１）、ＮＣＩ ＮＳＣ−２６４３９５、ＮＣＩ ＮＳＣ−３４２２１５、オキサリプラチン（ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ）、アップジョン・ＰＣＮＵ（Ｕｐｊｏｈｎ ＰＣＮＵ）、プレドニムスチン（ｐｒｅｄｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、プロター・ＰＴＴ−１１９（Ｐｒｏｔｅｒ ＰＴＴ−１１９）、ラニムスチン（ｒａｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、セムスチン（ｓｅｍｕｓｔｉｎｅ）、スミスクライン・ＳＫ&Ｆ−１０１７７２（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ＳＫ&Ｆ−１０１７７２）、ヤクルト・ホンシャ・ＳＮ−２２（Ｙａｋｕｌｔ Ｈｏｎｓｈａ ＳＮ−２２）、スピロムスチン（ｓｐｉｒｏｍｕｓｔｉｎｅ）、タナベ・セイヤク・ＴＡ−０７７（Ｔａｎａｂｅ Ｓｅｉｙａｋｕ ＴＡ−０７７）、タウロムスチン（ｔａｕｒｏｍｕｓｔｉｎｅ）、テモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）、テロキシロン（ｔｅｒｏｘｉｒｏｎｅ）、テトラプラチン（ｔｅｔｒａｐｌａｔｉｎ）およびトリメラモル（ｔｒｉｍｅｌａｍｏｌ）よりなる群から選択されうる。
【００８０】
ここに開示された化合物と組み合わせて使用できる抗新生物剤の別の群は抗生物質−タイプ抗新生物剤よりなる。適する抗生物質−タイプ抗新生物剤はタイホウ・４１８１−Ａ（Ｔａｉｈｏ ４１８１−Ａ）、アクラルビシン（ａｃｌａｒｕｂｉｃｉｎ）、アクチノマイシン・Ｄ（ａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ Ｄ）、アンチノプラノン（ａｃｔｉｎｏｐｌａｎｏｎｅ）、アラノシン（ａｌａｎｏｓｉｎｅ）、エルバモント・ＡＤＲ−４５６（Ｅｒｂａｍｏｎｔ ＡＤＲ−４５６）、アエロプリシニン（ａｅｒｏｐｌｙｓｉｎｉｎ）誘導体、アジノモト・ＡＮ−２０１−ＩＩ（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ ＡＮ−２０１−ＩＩ）、アジノモト・ＡＮ−３（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ ＡＮ−３）、ニッポン・ソーダ・アニソマイシン類（Ｎｉｐｐｏｎ Ｓｏｄａ ａｎｉｓｏｍｙｃｉｎｓ）、アンスラシクリン（ａｎｔｈｒａｃｙｃｌｉｎｅ）、アジノ−マイシン−Ａ（ａｚｉｎｏ−ｍｙｃｉｎ−Ａ）、ビスカベリン（ｂｉｓｕｃａｂｅｒｉｎ）、ブリストール−マイヤーズ・ＢＬ−６８５９（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ ＢＭＹ−６８５９）、ブリストール−マイヤーズ・ＢＭＹ−２５０６７（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ ＢＭＹ−２５０６７）、ブリストール−マイヤーズ・ＢＭＹ−２５５５１（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ ＢＭＹ−２５５５１）、ブリストール−マイヤーズ・ＢＭＹ−２６６０５（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ ＢＭＹ−２６６０５）、ブリストール−マイヤーズ・ＢＭＹ−２７５５７（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ ＢＭＹ−２７５５７）、ブリストール−マイヤーズ・ＢＭＹ−２８４３８（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ ＢＭＹ−２８４３８）、硫酸ブレオマイシン（ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ ｓｕｌｆａｔｅ）、ブリオスタチン−１（ｂｒｙｏｓｔａｔｉｎ−１）、タイホウ・Ｃ−１０２７（Ｔａｉｈｏ Ｃ−１０２７）、カリケマイシン（ｃａｌｉｃｈｅｍｙｃｉｎ）、クロモキシマイシン（ｃｈｒｏｍｏｘｉｍｙｃｉｎ）、ダクチノマイシン（ｄａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、ダウノルビシン（ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、キョウワ・ハッコウ・ＤＣ−１０２（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ ＤＣ−１０２）、キョウワ・ハッコウ・ＤＣ−７９（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ ＤＣ−７９）、キョウワ・ハッコウ・ＤＣ８８−Ａ（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ ＤＣ８８−Ａ）、キョウワ・ハッコウ・ＤＣ８９−Ａ１（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ ＤＣ８９−Ａ１）、キョウワ・ハッコウ・ＤＣ９２−Ｂ（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ ＤＣ９２−Ｂ）、ジトリサルビシン・Ｂ（ｄｉｔｒｉｓａｒｕｂｉｃｉｎ Ｂ）、シオノギ・ＤＯＢ−４１（Ｓｈｉｏｎｏｇｉ ＤＯＢ−４１）、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ドキソルビシン−フィブリノーゲン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ−ｆｉｂｒｉｎｏｇｅｎ）、エルサミシン−Ａ（ｅｌｓａｍｉｃｉｎ−Ａ）、エピルビシン（ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）、エルブスタチン（ｅｒｂｓｔａｔｉｎ）、エソルビシン（ｅｓｏｒｕｂｉｃｉｎ）、エスペラミシン−Ａ１（ｅｓｐｅｒａｍｉｃｉｎ−Ａ１）、エスペラミシン−Ａ１ｂ（ｅｓｐｅｒａｍｉｃｉｎ−Ａ１ｂ）、エルバモント・ＦＣＥ−２１９５４（Ｅｒｂａｍｏｎｔ ＦＣＥ−２１９５４）、フジサワ・ＦＫ−９７３（Ｆｕｊｉｓａｗａ ＦＫ−９７３）、フォストリエシン（ｆｏｓｔｒｉｅｃｉｎ）、フジサワ・ＦＲ−９００４８２（Ｆｕｊｉｓａｗａ ＦＲ−９００４８２）、グリドバクチン（ｇｌｉｄｏｂａｃｔｉｎ）、グレガチン−Ａ（ｇｒｅｇａｔｉｎ−Ａ）、グリンカマイシン（ｇｒｉｎｃａｍｙｃｉｎ）、ヘルビマイシン（ｈｅｒｂｉｍｙｃｉｎ）、イダルビシン（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）、イルジン類（ｉｌｌｕｄｉｎｓ）、カズサマイシン（ｋａｚｕｓａｍｙｃｉｎ）、ケサリロージン類（ｋｅｓａｒｉｒｈｏｄｉｎｓ）、キョウワ・ハッコウ・ＫＭ−５５３９（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ ＫＭ−５５３９）、キリン・ブレヴェリー・ＫＲＮ−８６０２（Ｋｉｒｉｎ Ｂｒｅｗｅｒｙ ＫＲＮ−８６０２）、キョウワ・ハッコウ・ＫＴ−５４３２（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ ＫＴ−５４３２）、キョウワ・ハッコウ・ＫＴ−５５９４（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ ＫＴ−５５９４）、キョウワ・ハッコウ・ＫＴ−６１４９（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ ＫＴ−６１４９）、アメリカン・シアナミド・ＬＬ−Ｄ４９１９４（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎａｍｉｄ ＬＬ−Ｄ４９１９４）、メイジ・セイカ・ＭＥ２３０３（Ｍｅｉｊｉ Ｓｅｉｋａ ＭＥ ２３０３）、メノガリル（ｍｅｎｏｇａｒｉｌ）、ミトマイシン（ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ）、ミトキサントロン（ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、スミスクライン・Ｍ−ＴＡＧ（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｍ−ＴＡＧ）、ネオエナクチン（ｎｅｏｅｎａｃｔｉｎ）、ニッポン・カガク・ＮＫ−３１３（Ｎｉｐｐｏｎ Ｋａｙａｋｕ ＮＫ−３１３）、ニッポン・カガク・ＮＫＴ−０１（Ｎｉｐｐｏｎ Ｋａｙａｋｕ ＮＫＴ−０１）、ＳＲＩ・インターナショナル・ＮＳＣ−３５７７０４（ＳＲＩ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＮＳＣ−３５７７０４）、オキサリシン（ｏｘａｌｙｓｉｎｅ）、オキサウノマイシン（ｏｘａｕｎｏｍｙｃｉｎ）、ペプロマイシン（ｐｅｐｌｏｍｙｃｉｎ）、ピラチン（ｐｉｌａｔｉｎ）、ピラルビシン（ｐｉｒａｒｕｂｉｃｉｎ）、ポロスラマイシン（ｐｏｒｏｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、ピリンダマイシン・Ａ（ｐｙｒｉｎｄａｍｙｃｉｎ Ａ）、トビシ・ＲＡ−Ｉ（Ｔｏｂｉｓｈｉ ＲＡ−Ｉ）、ラパマイシン（ｒａｐａｍｙｃｉｎ）、リゾキシン（ｒｈｉｚｏｘｉｎ）、ロドルビシン（ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）、シバノミシン（ｓｉｂａｎｏｍｉｃｉｎ）、シウェンマイシン（ｓｉｗｅｎｍｙｃｉｎ）、スミトモ・ＳＭ−５８８７（Ｓｕｍｉｔｏｍｏ ＳＭ−５８８７）、スノウ・ブランド・ＳＮ−７０６（Ｓｎｏｗ Ｂｒａｎｄ ＳＮ−７０６）、スノウ・ブランド・ＳＮ−０７（Ｓｎｏｗ Ｂｒａｎｄ ＳＮ−０７）、ソランギシン−Ａ（ｓｏｒａｎｇｉｃｉｎ−Ａ）、スパルソマイシン（ｓｐａｒｓｏｍｙｃｉｎ）、ＳＳ・ファーマシューティカル・ＳＳ−２１０２０（ＳＳ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ＳＳ−２１０２０）、ＳＳ・ファーマシューティカル・ＳＳ−７３１３Ｂ（ＳＳ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ＳＳ−７３１３Ｂ）、ＳＳ・ファーマシューティカル・ＳＳ−９８１６Ｂ（ＳＳ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ＳＳ−９８１６Ｂ）、ステフィマイシン・Ｂ（ｓｔｅｆｆｉｍｙｃｉｎ Ｂ）、タイホウ・４１８１−２（Ｔａｉｈｏ ４１８１−２）、タリソマイシン（ｔａｌｉｓｏｍｙｃｉｎ）、タケダ・ＴＡＮ−８６８Ａ（Ｔａｋｅｄａ ＴＡＮ−８６８Ａ）、テルペンテシン（ｔｅｒｐｅｎｔｅｃｉｎ）、スラジン（ｔｈｒａｚｉｎｅ）、トリクロザリン・Ａ（ｔｒｉｃｒｏｚａｒｉｎ Ａ）、アップジョン・Ｕ−７３９７５（Ｕｐｊｏｈｎ Ｕ−７３９７５）、キョウワ・ハッコウ・ＵＣＮ−１００２８Ａ（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ ＵＣＮ−１００２８Ａ）、フジサワ・ＷＦ−３４０５（Ｆｕｊｉｓａｗａ ＷＦ−３４０５）、ヨシトミ・Ｙ−２５０２４（Ｙｏｓｈｉｔｏｍｉ Ｙ−２５０２４）およびゾルビシン（ｚｏｒｕｂｉｃｉｎ）よりなる群から選択されうる。
【００８１】
本発明の化合物と組み合わせて使用できる抗新生物剤の第四群はアルファ−カロテン（ａｌｐｈａ−ｃａｒｏｔｅｎｅ）、アルファ−ジフルオロメチル−アルギニン（ａｌｐｈａ−ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ−ａｒｇｉｎｉｎｅ）、アシトレチン（ａｃｉｔｒｅｔｉｎ）、三酸化砒素、アバスチン（Ａｖａｓｔｉｎ）（Ｒ）（ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ））、バイオテク・ＡＤ−５（Ｂｉｏｔｅｃ ＡＤ−５）、キョウリン・ＡＨＣ−５２（Ｋｙｏｒｉｎ ＡＨＣ−５２）、アルストニン（ａｌｓｔｏｎｉｎｅ）、アモナフィド（ａｍｏｎａｆｉｄｅ）、アンフェチニル（ａｍｐｈｅｔｈｉｎｉｌｅ）、アンサクリン（ａｍｓａｃｒｉｎｅ）、アンギオスタット（Ａｎｇｉｏｓｔａｔ）、アンキノマイシン（ａｎｋｉｎｏｍｙｃｉｎ）、アンチ−ネオプラストン・Ａ１０（ａｎｔｉ−ｎｅｏｐｌａｓｔｏｎ Ａ１０）、アンチネオプラストン・Ａ２（ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｏｎ Ａ２）、アンチネオプラストン・Ａ３（ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｏｎ Ａ３）、アンチネオプラストン・Ａ５（ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｏｎ Ａ５）、アンチネオプラストン・ＡＳ２−１（ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｏｎ ＡＳ２−１）、ヘンケル・ＡＰＤ（Ｈｅｎｋｅｌ ＡＰＤ）、アフィジコリン・グリシネート（ａｐｈｉｄｉｃｏｌｉｎ ｇｌｙｃｉｎａｔｅ）、アスパラギナーゼ（ａｓｐａｒａｇｉｎａｓｅ）、アバロール（Ａｖａｒｏｌ）、バッカリン（ｂａｃｃｈａｒｉｎ）、バトラシリン（ｂａｔｒａｃｙｌｉｎ）、ベンフルロン（ｂｅｎｆｌｕｒｏｎ）、ベンゾトリプト（ｂｅｎｚｏｔｒｉｐｔ）、イプセン−ビューフォア・ＢＩＭ−２３０１５（Ｉｐｓｅｎ−Ｂｅａｕｆｏｕｒ ＢＩＭ−２３０１５）、ビサントレン（ｂｉｓａｎｔｒｅｎｅ）、ブリスト−マイヤーズ・ＢＭＹ−４０４８１（Ｂｒｉｓｔｏ−Ｍｙｅｒｓ ＢＭＹ−４０４８１）、ベスター・ボロン−１０（Ｖｅｓｔａｒ ｂｏｒｏｎ−１０）、ブロモフスファミド（ｂｒｏｍｏｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ウェルカム・ＢＷ−５０２（Ｗｅｌｌｃｏｍｅ ＢＷ−５０２）、ウェルカム・ＢＷ−７７３（Ｗｅｌｌｃｏｍｅ ＢＷ−７７３）、カラセミド（ｃａｒａｃｅｍｉｄｅ）、カルメチゾール塩酸塩（ｃａｒｍｅｔｈｉｚｏｌｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、アジノモト・ＣＤＡＦ（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ ＣＤＡＦ）、クロルスルファキノキサロン（ｃｈｌｏｒｓｕｌｆａｑｕｉｎｏｘａｌｏｎｅ）、ケメス・ＣＨＸ−２０５３（Ｃｈｅｍｅｓ ＣＨＸ−２０５３）、ケメックス・ＣＨＸ−１００（Ｃｈｅｍｅｘ ＣＨＸ−１００）、ワーナー−ランバート・ＣＩ−９２１（Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ ＣＩ−９２１）、ワーナー−ランバート・ＣＩ−９３７（Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ ＣＩ−９３７）、ワーナー−ランバート・ＣＩ−９４１（Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ ＣＩ−９４１）、ワーナー−ランバート・ＣＩ−９５８（Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ ＣＩ−９５８）、クランフェヌル（ｃｌａｎｆｅｎｕｒ）、クラビリデノン（ｃｌａｖｉｒｉｄｅｎｏｎｅ）、ＩＣＮ化合物１２５９、ＩＣＮ化合物４７１１、コントラカン（Ｃｏｎｔｒａｃａｎ）、ヤクルト・ホンシャ・ＣＰＴ−１１ （Ｙａｋｕｌｔ Ｈｏｎｓｈａ ＣＰＴ−１１）、クリスナトール（ｃｒｉｓｎａｔｏｌ）、クラデルム（ｃｕｒａｄｅｒｍ）、シトチャラシン・Ｂ（ｃｙｔｏｃｈａｌａｓｉｎ Ｂ）、シタラビン（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ）、シトシチン（ｃｙｔｏｃｙｔｉｎ）、メルズ・Ｄ−６０９（Ｍｅｒｚ Ｄ−６０９）、ＤＡＢＩＳ・マレエート（ＤＡＢＩＳ ｍａｌｅａｔｅ）、ダカルバジン（ｄａｃａｒｂａｚｉｎｅ）、ダテリプチニウム（ｄａｔｅｌｌｉｐｔｉｎｉｕｍ）、ジデムニン−Ｂ（ｄｉｄｅｍｎｉｎ−Ｂ）、ジヘマトポルフィリン・エーテル（ｄｉｈａｅｍａｔｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎ ｅｔｈｅｒ）、ジヒドロレンペロン（ｄｉｈｙｄｒｏｌｅｎｐｅｒｏｎｅ）、ジナリン（ｄｉｎａｌｉｎｅ）、ジスタマイシン（ｄｉｓｔａｍｙｃｉｎ）、トウヨウ・ファーマー・ＤＭ−３４１（Ｔｏｙｏ Ｐｈａｒｍａｒ ＤＭ−３４１）、トウヨウ・ファーマー・ＤＭ−７５（Ｔｏｙｏ Ｐｈａｒｍａｒ ＤＭ−７５）、ダイイチ・セイヤク・ＤＮ−９６９３（Ｄａｉｉｃｈｉ Ｓｅｉｙａｋｕ ＤＮ−９６９３）、エリプラビン（ｅｌｌｉｐｒａｂｉｎ）、エリプチニウム・アセテート（ｅｌｌｉｐｔｉｎｉｕｍ ａｃｅｔａｔｅ）、エポチオネス・ツムラ・ＥＰＭＴＣ（ｅｐｏｔｈｉｏｎｅｓ Ｔｓｕｍｕｒａ ＥＰＭＴＣ）、エルビツックス（ｅｒｂｉｔｕｘ）、エルゴタミン（ｅｒｇｏｔａｍｉｎｅ）、エルロトニブ（ｅｒｌｏｔｎｉｂ）、エトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）、エトレチネート（ｅｔｒｅｔｉｎａｔｅ）、フェンレチニド（ｆｅｎｒｅｔｉｎｉｄｅ）、フジサワ・ＦＲ−５７７０４（Ｆｕｊｉｓａｗａ ＦＲ−５７７０４）、ガリウム・ナイトレート（ｇａｌｌｉｕｍ ｎｉｔｒａｔｅ）、ゲンクワダフニン（ｇｅｎｋｗａｄａｐｈｎｉｎ）、グリベック（Ｇｌｅｅｖｅｃ）（Ｒ）（イマトニブ（ｉｍａｔｎｉｂ））、チュウガイ・ＧＬＡ−４３（Ｃｈｕｇａｉ ＧＬＡ−４３）、グラクソ・ＧＲ−６３１７８（Ｇｌａｘｏ ＧＲ−６３１８）、ゲフィチニブ（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）、グリフォラン・ＮＭＦ−５Ｎ（ｇｒｉｆｏｌａｎ ＮＭＦ−５Ｎ）、ヘキサデシルホスホコリン（ｈｅｘａｄｅｃｙｌｐｈｏｓｐｈｏｃｈｏｌｉｎｅ）、グリーン・クロス・ＨＯ−２２１（Ｇｒｅｅｎ Ｃｒｏｓｓ ＨＯ−２２１）、ホモハリントニン（ｈｏｍｏｈａｒｒｉｎｇｔｏｎｉｎｅ）、ヒドロキシウレア（ｈｙｄｒｏｘｙｕｒｅａ）、ＢＴＧ ＩＧＲＦ−１８７、インダノシン（ｉｎｄａｎｏｃｉｎｅ）、イルモフォシン（ｉｌｍｏｆｏｓｉｎｅ）、イソグルタミン（ｉｓｏｇｌｕｔａｍｉｎｅ）、イソトレチノイン（ｉｓｏｔｒｅｔｉｎｏｉｎ）、オウツカ・ＪＩ−３６（Ｏｔｓｕｋａ ＪＩ−３６）、ラモット・Ｋ−４７７（Ｒａｍｏｔ Ｋ−４７７）、オツアク・Ｋ−７６ＣＯＯＮａ（Ｏｔｓｕａｋ Ｋ−７６ＣＯＯＮａ）、クレハ・ケミカル・Ｋ−ＡＭ（Ｋｕｒｅｈａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｋ−ＡＭ）、メクト・コープ・ＫＩ−８１１０（ＭＥＣＴ Ｃｏｒｐ ＫＩ−８１１０）、アメリカン・シアナミド・Ｌ−６２３（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎａｍｉｄ Ｌ−６２３）、リューコレグリン（ｌｅｕｋｏｒｅｇｕｌｉｎ）、ロニダミン（ｌｏｎｉｄａｍｉｎｅ）、ルンドベック・ＬＵ−２３−１１２（Ｌｕｎｄｂｅｃｋ ＬＵ−２３−１１２）、リリー・ＬＹ−１８６６４１（Ｌｉｌｌｙ ＬＹ−１８６６４１）、ＮＣＩ（ＵＳ）ＭＡＰ、マリシン（ｍａｒｙｃｉｎ）、メフロクイン（ｍｅｆｌｏｑｕｉｎｅ）、メレル・ダウ・ＭＤＬ−２７０４８（Ｍｅｒｒｅｌ Ｄｏｗ ＭＤＬ−２７０４８）、メドコ・ＭＥＤＲ−３４０（Ｍｅｄｃｏ ＭＥＤＲ−３４０）、メルバロン（ｍｅｒｂａｒｏｎｅ）、メロシアニン（ｍｅｒｏｃｙａｎｉｎｅ）誘導体、メチルアニリノアクリジン（ｍｅｔｈｙｌａｎｉｌｉｎｏａｃｒｉｄｉｎｅ）、モレキュラー・ゲネティックス・ＭＧＩ−１３６（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ＭＧＩ−１３６）、ミナクチビン（ｍｉｎａｃｔｉｖｉｎ）、ミトナフィド（ｍｉｔｏｎａｆｉｄｅ）、ミトキドン（ｍｉｔｏｑｕｉｄｏｎｅ）、モピダモル（ｍｏｐｉｄａｍｏｌ）、モトレチニド（ｍｏｔｒｅｔｉｎｉｄｅ）、ゼンヤク・コウギョウ・ＭＳＴ−１６（Ｚｅｎｙａｋｕ Ｋｏｇｙｏ ＭＳＴ−１６）、Ｎ−（レチノイル）アミノ酸類、ニッシン・フラウー・ミリング・Ｎ−０２１（Ｎｉｓｓｈｉｎ Ｆｌｏｕｒ Ｍｉｌｌｉｎｇ Ｎ−０２１）、Ｎ−アシル化されたデヒドロアラニン類、ナファザトロム（ｎａｆａｚａｔｒｏｍ）、タイショウ・ＮＣＵ−１９０（Ｔａｉｓｈｏ ＮＣＵ−１９０）、ノコダゾール（ｎｏｃｏｄａｚｏｌｅ）誘導体、ノルモサング（Ｎｏｒｍｏｓａｎｇ）、ＮＣＩ ＮＳＣ−１４５８１３、ＮＣＩ ＮＳＣ−３６１４５６、ＮＣＩ ＮＳＣ−６０４７８２、ＮＣＩ ＮＳＣ−９５５８０、オクトレオチド（ｏｃｔｒｅｏｔｉｄｅ）、オノ・ＯＮＯ−１１２（Ｏｎｏ ＯＮＯ−１１２）、オキザノシン（ｏｑｕｉｚａｎｏｃｉｎｅ）、アクゾ・Ｏｒｇ−１０１７２（Ａｋｚｏ Ｏｒｇ−１０１７２）、パクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）、パンクラチスタチン（ｐａｎｃｒａｔｉｓｔａｔｉｎ）、パゼリプチン（ｐａｚｅｌｌｉｐｔｉｎｅ）、ワーナー−ランバート・ＰＤ−１１１７０７（Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ ＰＤ−１１１７０７）、ワーナー−ランバート・ＰＤ−１１５９３４（Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ ＰＤ−１１５９３４）、ワーナー−ランバート・ＰＤ−１３１１４１（Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ ＰＤ−１３１１４１）、ピエール・ファブレ・ＰＥ−１００１（Ｐｉｅｒｒｅ Ｆａｂｒｅ ＰＥ−１００１）、ＩＣＲＴ・ペプチド・Ｄ（ＩＣＲＴ ｐｅｐｔｉｄｅ Ｄ）、ピロキサントロン（ｐｉｒｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、ポリヘマトポルフィリン（ｐｏｌｙｈａｅｍａｔｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎ）、ポリプレイック・アシド（ｐｏｌｙｐｒｅｉｃ ａｃｉｄ）、エファモル・ポルフィリン（Ｅｆａｍｏｌ ｐｏｒｐｈｙｒｉｎ）、プロビマン（ｐｒｏｂｉｍａｎｅ）、プロカルバジン（ｐｒｏｃａｒｂａｚｉｎｅ）、プログルミド（ｐｒｏｇｌｕｍｉｄｅ）、インビトロン・プロテアーゼ・ネキシン・Ｉ（Ｉｎｖｉｔｒｏｎ ｐｒｏｔｅａｓｅ ｎｅｘｉｎ Ｉ）、トビシ・ＲＡ−７００（Ｔｏｂｉｓｈｉ ＲＡ−７００）、ラゾキサン（ｒａｚｏｘａｎｅ）、サッポロ・ブレヴェリーズ・ＲＢＳ（Ｓａｐｐｏｒｏ Ｂｒｅｗｅｒｉｅｓ ＲＢＳ）、レストリクチン−Ｐ（ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｎ−Ｐ）、レテリプチン（ｒｅｔｅｌｌｉｐｔｉｎｅ）、レチノイン酸、ローン−プーラン・ＲＰ−４９５３２（Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ ＲＰ−４９５３２）、ローン−プーラン・ＲＰ−５６９７６（Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ ＲＰ−５６９７６）、リツキサン（Ｒｉｔｕｘａｎ）（Ｒ）（および他の抗ＣＤ２０抗体、例えばベックサー（Ｂｅｘｘａｒ）（Ｒ）、ゼバリン（Ｚｅｖａｌｉｎ）（Ｒ））、スミスクライン・ＳＫ&Ｆ−１０４８６４（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ＳＫ&Ｆ−１０４８６４）、スタチン類（ｓｔａｔｉｎｓ）（リピトル（Ｌｉｐｉｔｏｒ）（Ｒ）など）、スミトモ・ＳＭ−１０８（Ｓｕｍｉｔｏｍｏ ＳＭ−１０８）、クラレイ・ＳＭＡＮＣＳ（Ｋｕｒａｒａｙ ＳＭＡＮＣＳ）、シーファーム・ＳＰ−１００９４（ＳｅａＰｈａｒｍ ＳＰ−１００９４）、スパトール（ｓｐａｔｏｌ）、スピロシクロプロパン（ｓｐｉｒｏｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ）誘導体、スピロゲルマニウム（ｓｐｉｒｏｇｅｒｍａｎｉｕｍ）、ユニミド（Ｕｎｉｍｅｄ）、ＳＳ・ファーマシューティカル・ＳＳ−５５４（ＳＳ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ＳＳ−５５４）、ストリポルジノン（ｓｔｒｙｐｏｌｄｉｎｏｎｅ）、スチポルジオン（Ｓｔｙｐｏｌｄｉｏｎｅ）、サントリー・ＳＵＮ０２３７（Ｓｕｎｔｏｒｙ ＳＵＮ ０２３７）、サントリーＳＵＮ２０７１（Ｓｕｎｔｏｒｙ ＳＵＮ ２０７１）、スーパーオキシド・ジスムターゼ（ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅ ｄｉｓｍｕｔａｓｅ）、タリドミド（Ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ）、タリドミド（Ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ）同族体、トヤマ・Ｔ−５０６（Ｔｏｙａｍａ Ｔ−５０６）、トヤマ・Ｔ−６８０（Ｔｏｙａｍａ Ｔ−６８０）、タキソール（ｔａｘｏｌ）、テイジン・ＴＥＩ−０３０３（Ｔｅｉｊｉｎ ＴＥＩ−０３０３）、テニポシド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）、タリブラスチン（ｔｈａｌｉｂｌａｓｔｉｎｅ）、イーストマン・コダック・ＴＪＢ−２９（Ｅａｓｔｍａｎ Ｋｏｄａｋ ＴＪＢ−２９）、トコトリエノール（ｔｏｃｏｔｒｉｅｎｏｌ）、トポスチン（Ｔｏｐｏｓｔｉｎ）、テイジン・ＴＴ−８２（Ｔｅｉｊｉｎ ＴＴ−８２）、キョウワ・ハッコウ・ＵＣＮ−０１（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ ＵＣＮ−０１）、キョウワ・ハッコウ・ＵＣＮ−１０２８（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ ＵＣＮ−１０２８）、ウクレイン（ｕｋｒａｉｎ）、イーストマン・コダック・ＵＳＢ−００６（Ｅａｓｔｍａｎ Ｋｏｄａｋ ＵＳＢ−００６）、ビンブラスチン・サルフェート（ｖｉｎ
ｂｌａｓｔｉｎｅ ｓｕｌｆａｔｅ）、ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）、ビンデシン（ｖｉｎｄｅｓｉｎｅ）、ビネストラミド（ｖｉｎｅｓｔｒａｍｉｄｅ）、ビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）、ビントリプトール（ｖｉｎｔｒｉｐｔｏｌ）、ビンゾリジン（ｖｉｎｚｏｌｉｄｉｎｅ）、ウィタノリド類（ｗｉｔｈａｎｏｌｉｄｅｓ）およびヤマノウチ・ＹＭ−５３４（Ｙａｍａｎｏｕｃｈｉ ＹＭ−５３４）、ゾメタ（Ｚｏｍｅｔａ）（Ｒ）よりなる群から選択される抗新生物剤の混成群を包含する。
【００８２】
本発明の組み合わせ化学療法で使用できる放射保護剤の例はＡＤ−５、アドクノン（ａｄｃｈｎｏｎ）、アミフォスチン（ａｍｉｆｏｓｔｉｎｅ）同族体、デトックス（ｄｅｔｏｘ）、ジメスナ（ｄｉｍｅｓｎａ）、１−１０２、ＭＭ−１５９、Ｎ−アシル化された−デヒドロアラニン類、ＴＧＦ−ゲネンテク（ＴＧＦ−Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、チプロチモッド（ｔｉｐｒｏｔｉｍｏｄ）、アミフォスチン（ａｍｉｆｏｓｔｉｎｅ）、ＷＲ−１５１３２７、ＦＵＴ−１８７、ケトプロフェン・トランスデルマル（ｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ）、ナブメトン（ｎａｂｕｍｅｔｏｎｅ）、スーパーオキシド・ジスムターゼ（ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅ ｄｉｓｍｕｔａｓｅ）（キロン・アンド・エンゾン（Ｃｈｉｒｏｎ ａｎｄ Ｅｎｚｏｎ））である。
【００８３】
上記の抗新生物剤の製造方法は文献に見られる。ドキソルビシンの製造方法は、例えば、米国特許第３，５９０，０２８号明細書および第４，０１２，４４８号明細書に記載されている。メタロマトリックス・プロテアーゼ阻害剤の製造方法は欧州特許第７８０３８６号明細書に記載されている。アルファｖベータ３阻害剤の製造方法は国際公開第９７／０８１７４号パンフレットに記載されている。
【００８４】
好ましい非−新生物剤はダウノルビシン（ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ブレオマイシン（ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ）、ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ダカルバジン（ｄａｃａｒｂａｚｉｎｅ）、プレドニソロン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、ミトキサントロン（ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、プレドニソン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ）、メトトレキセート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、５−フルオロウラシル（５−ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ）、デキサメタソン（ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、タリドミド（ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ）、タリドミド（ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ）誘導体、２ＭＥ２、ネオバスタット（Ｎｅｏｖａｓｔａｔ）、Ｒ１１５７７７、三酸化砒素、ボルテゾミブ（ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）、タモキシフェン（ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）、Ｇ３１３９（アンチセンス（ａｎｔｉｓｅｎｓｅ））、およびＳＵ５４１６、ミトマイシン（ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ）、抗−ＣＤ２０抗体、例えばリツキサン（Ｒｉｔｕｘａｎ）（Ｒ）およびＲ−エトドラック（Ｒ−ｅｔｏｄｏｌａｃ）の１種もしくはそれ以上を包含するが、それらに限定されない。
【００８５】
本調剤を１種もしくはそれ以上の成分と共にまたはそれの代替として使用できる好ましい薬品処方はＡＢＶＤ（ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ブレオマイシン（ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ）、ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）、ダカルバジン（ｄａｃａｒｂａｚｉｎｅ））、ＤＢＶ（ダウノルビシン（ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ベロマイシン（ｂｅｌｏｍｙｃｉｎ）、ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ））、ＣＶＰＰ（シクロホスファミド、ビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）、プロカルバジン（ｐｒｏｃａｒｂａｚｉｎｅ）、プレドニソロン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ））、ＣＯＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）、プレドニソロン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ））、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）およびプレドニソン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ））並びにＣＭＦ（シクロホスファミド、メトトレキセート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、５−フルオロウラシル（５−ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ））を包含するが、それらに限定されない。別の処方は以下の表Ａに示される。
【００８６】
【表１】
【００８７】
【表２】
【００８８】
【表３】
【００８９】
【表４】
【００９０】
ここに記載されているように、水中の有機溶媒の除去後にベンダムスチンの凍結乾燥調剤が得られる。この調剤を製造するために使用される溶媒の最も典型的な例は第三級ブタノール（ＴＢＡ）である。エタノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、炭酸ジメチル、アセトニトリル、ジクロロメタン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、アセトン、１−ペンタノール、酢酸メチル、メタノール、四塩化炭素、ジメチルスルホキシド、ヘキサフルオロアセトン、クロロブタノール、ジメチルスルホン、酢酸、シクロヘキサンを包含する他の有機溶媒を使用することができる。これらの前記溶媒は個別にまたは組み合わせて使用することができる。有用な溶媒はベンダムスチンと共に安定な溶液を生成しなければならず且つ認識できる程度にＡＰＩを分解または不活性化してはならない。選択される溶媒中のベンダムスチンの溶解度は溶媒中の薬品の商業的に有用な濃度を生ずるのに充分なほど高くなければならない。さらに、溶媒は薬品製品の水性分散液または溶液から、例えば、凍結乾燥または真空乾燥により、容易に除去できなければならない。好ましくは、約２−８０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは約５−４０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは５−２０ｍｇ／ｍＬそしてさらにより好ましくは１２−１７ｍｇ／ｍＬ、のベンダムスチンの濃度を有する溶液が使用される。
【００９１】
製薬学的に許容可能な凍結乾燥賦形剤を水相の中に溶解させることができる。本発明に有用な賦形剤の例は燐酸ナトリウムもしくはカリウム、クエン酸、酒石酸、ゼラチン、グリシン、並びに炭水化物、例えばラクトース、スクロース、マルトース、グリシン、デキストロース、デキストラン、トレハロースおよびヘタスターチ、を包含するが、それらに限定されない。マンニトールが好ましい賦形剤である。所望により使用することができる他の賦形剤は酸化防止剤、例えば、限定するものではないがアスコルビン酸、アセチルシステイン、システイン、亜硫酸水素ナトリウム、ブチル−ヒドロキシアニソール、ブチル
−ヒドロキシトルエンもしくはアルファ−酢酸トコフェロール、またはキレート化剤を包含する。
【００９２】
本発明に従う有用な代表的な調剤および凍結乾燥サイクルを以下に示す。凍結乾燥は凍結乾燥または真空乾燥用に使用される標準的装置を用いて行うことができる。サイクルは充填／仕上げ用に使用される装置および施設に依存して変動しうる。
【００９３】
本発明の代表的な態様によると、水性凍結乾燥前溶液または分散液を最初に製薬学的に許容可能な混和容器の中で調合する。溶液を殺菌容器内に無菌的に濾過し、適当な寸法のバイアルの中に充填し、部分的に栓をしそして凍結乾燥器の中に充填する。ここに記載されている凍結乾燥技術を用いて、約０．１〜約８．０％の範囲内の水分含有量が得られるまで溶液を凍結乾燥する。生じた凍結乾燥粉末は約６ヶ月間〜約２年間もしくはそれ以上、好ましくは約３年間もしくはそれ以上、にわたり約５℃〜約２５℃において安定であり且つ注射用殺菌水または他の適当な担体を用いて容易に再構成されて例えば非経口的注射による内部投与に適するベンダムスチンの液体調剤を与えることができる。静脈内投与のためには、再構成された液体調剤、すなわち、製薬学的組成物、は好ましくは溶液である。
【００９４】
凍結乾燥前溶液または分散液は通常は最初に製薬学的に許容可能な容器の中で、１）水（合計容量の約６５％）に周囲温度において混合しながら賦形剤、例えばマンニトール、（約０〜約５０ｍｇ／ｍＬ）を加え、２）約２０°−３５℃において混合しながら有機溶媒（０．５−９９．９％ｖ／ｖ）、例えばＴＢＡ、を水溶液に加え、４）混合しながらベンダムスチンＨＣｌを所望する濃度となるまで加え、５）水を加えて最終容量を得、そして６）溶液を約１℃〜約３０℃、好ましくは約５℃、に冷却することにより、調合される。前記の段階は特定の順序で示されているが、当業者が段階の順序および量を必要に応じて変動させうることは理解されよう。量は重量基準で準備することもできる。
【００９５】
凍結乾燥前溶液または分散液を凍結乾燥前に殺菌することができ、殺菌は一般的には例えば０．２２ミクロンもしくはそれ以下のフィルターによる無菌濾過により行われる。複数の殺菌フィルターを使用することができる。溶液または分散液の殺菌は当該技術で既知の他の手段、例えば照射、により行うことができる。
【００９６】
この場合、殺菌後に、溶液または分散液は凍結乾燥の準備がなされる。一般的に、濾過された溶液が殺菌性受容容器に導入され、そして次にいずれかの適当な１個もしくは複数の容器に移され、そこで調剤が効果的に凍結乾燥される。普通は、ここに記載されたようにそして当該技術で既知であるように、製品が市販用容器、例えば、限定するものではないがバイアル、の中で調剤が効果的に且つ効率的に凍結乾燥される。
【００９７】
凍結乾燥前溶液または分散液を凍結乾燥する際の使用のための代表的な工程を以下に示す。しかしながら、当業者は例えば限定されるものではないが凍結乾燥前溶液または分散液および凍結乾燥装置の如き事柄によって工程または方法に対する修飾を行えることを理解するであろう。
【００９８】
最初に、製品を凍結乾燥室の中にある範囲の温度において入れそして次に一般的には数時間にわたり製品の凍結点よりかなり下の温度にする。好ましくは、温度は少なくとも２時間にわたる約−４０℃もしくはそれ以下であろう。凍結が完了した後に、室およびコンデンサーを真空ポンプにより真空にし、コンデンサー表面は循環する冷蔵剤によりすでに冷却されていた。好ましくは、コンデンサーは溶液の凍結点より約−４０°、より好ましくは約−５０℃もしくはそれ以下、さらにより好ましくは約−６０℃もしくはそれ以下、冷却されているであろう。さらに、室の真空化は約１０〜約６００ミクロン、好ましくは
約５０〜約１５０ミクロン、の圧力が得られるまで続けるべきである。
【００９９】
製品組成物を次に真空下で室およびコンデンサーの中で暖める。これは普通は、製品が凍結乾燥工程中に約１０〜約６００ミクロンの範囲の圧力において製品が載せられている凍結乾燥器内の棚を暖めることにより、行われるであろう。暖める工程は最適には非常に徐々に、数時間にわたり、行われるであろう。例えば、製品温度を最初に約−３０℃から約−１０℃に高めそして約１０−７０時間にわたり保つべきである。さらに、製品温度を凍結温度から約２５℃−４０℃に３０−１９２時間の期間にわたり高めることもできる。バイアルからの凍結乾燥物の射出を防止するために、有機溶媒および水の完全な除去を第一回乾燥段階中に行わなければならない。完全な乾燥は真空、コンデンサー温度および製品貯蔵温度の安定化により確認できる。第一回乾燥後に、製品温度は約２５℃−４０℃に高められそして約５−４０時間にわたり保たれなければならない。
【０１００】
乾燥サイクルが完了したら、室内の圧力を殺菌性乾燥−窒素ガス（または同様な気体）を用いて大気圧（またはそれよりわずかに下）にゆっくり下げることができる。製品組成物が例えばバイアルの如き容器の中で凍結乾燥された場合には、バイアルに栓をし、取り出しそして密封することができる。製品の品質を分析するための種々の物理的、化学的、および微生物学的試験を行う目的のために、数個の代表試料を取り出すことができる。
【０１０１】
凍結乾燥ベンダムスチン調剤は典型的には製薬学的薬用量形態で販売される。本発明の製薬学的薬用量形態は、典型的にはバイアルの形態であるが、殺菌環境を維持可能な適当な容器、例えばアンプル、注射器、共通バイアル、でありうる。そのような容器は、材料がベンダムスチン調剤と相互作用しない限り、ガラスまたはプラスチックでありうる。閉鎖具は典型的には栓、最も典型的には殺菌性ゴム栓、好ましくはブルモブチルゴム栓、であり、それが密封を与える。
【０１０２】
凍結乾燥後に、ベンダムスチン凍結乾燥粉末を例えばバイアルの如き容器の中に充填することができ、或いは凍結乾燥前溶液をそのようなバイアルの中に充填しそしてその中で凍結乾燥して凍結乾燥ベンダムスチン調剤を直接含有するバイアルを生ずることもできる。そのようなバイアルは、溶液のその中への充填または凍結乾燥後に、栓を用いるようにして密封して、密封された殺菌性の製薬学的薬用量形態を与える。典型的には、バイアルは約１０−５００ｍｇ／バイアル、好ましくは約１００ｍｇ／バイアル、のベンダムスチンおよび約５ｍｇ−２ｇ／バイアル、好ましくは約１７０ｍｇ／バイアル、のマンニトールを含む凍結乾燥粉末を含有するであろう。
【０１０３】
本発明の凍結乾燥調剤を水、好ましくは注射用殺菌水、または他の殺菌性流体、例えば共−溶媒、を用いて再構成して、例えば通常の食塩水による適当な静脈内混合容器中でのさらなる希釈後の非経口的注射によるような投与に適するベンダムスチンの溶液を与えることができる。
【０１０４】
Ｂ．溶解度
水（単独）並びに種々の量の凍結乾燥で一般的に使用されるアルコール類、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールおよび第三級−ブチルアルコール（ＴＢＡ）、を含むものの中のベンダムスチンＨＣｌ（ベンダムスチン）の溶解度を視覚的検査により測定した。２５．５ｍｇ／ｍＬのマンニトールと組み合わされた１５ｍｇ／ｍＬのベンダムスチンの量を１０ｍＬの指定されたアルコール溶液中で室温において製造した（表１参照）。試料を次に５℃において冷蔵しそして０、３、６および２４時間後に粒子および／または沈殿に関して検査した。
【０１０５】
表１に示される結果は、ベンダムスチン溶解度が温度および水溶液中のアルコールの量
に依存することを示す。試験したアルコール類に関しては、ベンダムスチンの溶解度はアルコールの濃度の増加につれて増加した。沈殿の生成も温度および時間に依存していた。ベンダムスチンはいずれのアルコールとも即時に沈殿しなかったが、５℃における貯蔵後に結晶化した。アルコール類は溶解度に対するそれらの影響において変動した。いずれかの特定理論に拘束しようとは望まないが、比較的高級のアルコール類（第三級−ブタノールおよびｎ−ブタノール）と比べて比較的低級のアルコール類、例えばメタノールおよびエタノール、は溶解度に対してより少ない影響を有する。しかしながら、アルコールの形状も重要である。例えば、この系における沈殿を防止する際にはｎ−プロパノールはイソ−プロパノールより良好でないことが見出された。溶解度に対する最大の影響を有する２種のアルコール類はｎ−ブタノールおよび第三級−ブタノールであった。
【０１０６】
【表５】
【０１０７】
３種の異なる溶液に関して種々の温度においてベンダムスチンの溶解度を定量的に評価するための実験は図１および表２にまとめられている。実験で使用された２０％（ｖ／ｖ）、３０％（ｖ／ｖ）ＴＢＡの量は安定性試験に基づいている（結果は以下に記載される）。試験した両方の溶液に関して、ベンダムスチンの溶解度は２５℃から０℃への温度につれて線状に減少した。この実験は表１に示されたデータを確認しそして２０％および３０％ＴＢＡ溶液に関するベンダムスチン溶解度における差異を際立たせる。
【０１０８】
【表６】
【０１０９】
Ｃ．安定性
水を用いる加水分解による水溶液中のその不安定性のために、製薬学的使用に適する製品を製造するためにはベンダムスチンは凍結乾燥を必要とする。しかしながら、凍結乾燥薬品製品の製造中に、凍結乾燥前の充填には水溶液が一般的に必要である。それ故、ベンダムスチンおよび他のナイトロジェンマスタード類に関する混和および充填工程中の水溶液の使用は薬品製品の分解をもたらしうる。従って、ベンダムスチンの分解に対する種々のアルコール類の影響を評価してその調剤が比較的長い充填−仕上げが可能であると考えられるかどうかを決め、最近のリボムスチン（Ｒ）調剤より急速に再構成できる凍結乾燥粉末を与え、および／または、ある種の不純物、例えば、ＨＰ１、およびＢＭ１二量体、に関してリボムスチン（Ｒ）より良好な不純物特徴を有するベンダムスチンの凍結乾燥調合物を与えた。
【０１１０】
好ましくは、本発明の凍結乾燥調合物はＨＰ１に関して安定であり、すなわち、約２℃〜約３０℃、好ましくは約５℃、において貯蔵される時にＨＰ１の量は６ヶ月間にわたり、より好ましくは１２ヶ月間より長く、そしてさらにより好ましくは２４ヶ月間より長く、例えば３６ヶ月間にわたり、認識できるほど増加しない（貯蔵−寿命仕様を越えない）。
【０１１１】
表３は、２４時間の期間にわたる５℃におけるアルコールを添加しない水中でのベンダムスチンの安定性結果を示す。ベンダムスチンは水だけの中では急速に分解しそして主として加水分解生成物であるＨＰ１（モノヒドロキシベンダムスチン）を生成する。
【０１１２】
【化５】
【０１１３】
【表７】
【０１１４】
この試験および他の長期安定性試験中に観察された他の主な分解物はベンダムスチンの二量体であった。
【０１１５】
【化６】
【０１１６】
ベンダムスチン凍結乾燥製品中に含有される他の分解物はベンダムスチンエチルエステル（ＢＭ１ＥＥ）（式ＩＶ）およびＢＭ１ＤＣＥ（式Ｖ）である。ベンダムスチンがエチルアルコールと反応する時にＢＭ１ＥＥが生成する。
【０１１７】
【化７】
【０１１８】
【化８】
【０１１９】
図２は、ベンダムスチンを種々のアルコール類の中で２４時間にわたり５℃において培養した後のＨＰＬＣ分析の純度結果をまとめている。結果は合計ピーク面積の面積百分率として表示される。図２に関する数値は表３−９に与えられている。純度は比較的高い濃度のアルコールを含有する溶液の中で、アルコールとは関係なく、最高であった。評価したアルコール類の中では、ベンダムスチンは約３０％（ｖ／ｖ）のＴＢＡを含有する溶液の中で最も少なく分解した。約１０％〜約２０％アルコール溶液の中では、ベンダムスチンの分解を予防する際にはｎ−ブタノールが優れていた。２０％および３０％（ｖ／ｖ）では、水中ｎ−ブタノールはこれらの濃度における水中ｎ−ブタノールの不溶性のために二相系を生じた。
【０１２０】
図３および４は、（ここで記載された通りの）ＨＰＬＣにより定量化されたＨＰ１および二量体生成により測定されるベンダムスチン類の分解量を示す。アルコール濃度の量が減少するにつれてＨＰ１および二量体生成が増加した。不純物におけるこの増加は予測された時間依存性を伴って生じた（表３−９）。ベンダムスチンの分解の予防においてはｔｅｒｔ−ブタノールおよびｎ−ブタノールが他のアルコール類より優れているようであった。表１０に見られるように、マンニトールはＴＢＡを用いるベンダムスチンの安定化に影響しなかった。
【０１２１】
【表８】
【０１２２】
【表９】
【０１２３】
【表１０】
【０１２４】
【表１１】
【０１２５】
【表１２】
【０１２６】
【表１３】
【０１２７】
表１−９における結果は、ＨＰ１および二量体に関するベンダムスチンＨＣｌの安定性がアルコール濃度の増加につれて改良することを示す。
【０１２８】
【表１４】
【０１２９】
Ｄ．凍結乾燥サイクル開発
種々の凍結乾燥前調剤をベンダムスチン、マンニトール、およびアルコール類の種々の水中濃度において製造した。ここに記載されているような凍結（急速対遅延）、第一回乾燥（温度および圧力の両方）、並びに第二回乾燥に関して各段階においてサイクル開発を変化させそして最適化した。
【０１３０】
溶解度、安定性、および凍結乾燥の容易さに関する以上で詳述した情報の全てに基づき、好ましい調剤は下記のものを包含する：
【０１３１】
成分 濃度
ベンダムスチン 約２−４０ｍｇ／ｍＬ
マンニトール 約０−５０ｍｇ／ｍＬ
アルコール 約０．５％−４０％（ｖ／ｖ）
水 所望する容量にするのに充分な量
ここでアルコールはメタノール、ｎ−プロパノール、またはイソプロパノールから選択される。
【０１３２】
成分 濃度
ベンダムスチン 約５−２０ｍｇ／ｍＬ
マンニトール ０−２０ｍｇ／ｍＬ
アルコール １−２０％（ｖ／ｖ）
水 所望する容量にするのに充分な量
ここでアルコールはメタノール、ｎ−プロパノール、またはイソプロパノールから選択される。
【０１３３】
成分 濃度
ベンダムスチン 約５−２０ｍｇ／ｍＬ
マンニトール １０−３０ｍｇ／ｍＬ
アルコール ５−４０％（ｖ／ｖ）
水 所望する容量にするのに充分な量
【０１３４】
成分 濃度
ベンダムスチンＨＣｌ 約１２−１７ｍｇ／ｍＬ
マンニトール 約２０−３０ｍｇ／ｍＬ
アルコール 約５−１５％（ｖ／ｖ）
水 所望する容量にするのに充分な量
【０１３５】
成分 濃度
ベンダムスチンＨＣｌ 約１５ｍｇ／ｍＬ
マンニトール 約２５．５ｍｇ／ｍＬ
アルコール 約１０％（ｖ／ｖ）
水 所望する容量にするのに充分な量
【０１３６】
成分 濃度
ベンダムスチンＨＣｌ 約２−４０ｍｇ／ｍＬ
マンニトール 約０−５０ｍｇ／ｍＬ
ブタノール 約０．５−２０％（ｖ／ｖ）
水 所望する容量にするのに充分な量
【０１３７】
成分 濃度
ベンダムスチンＨＣｌ 約５−２０ｍｇ／ｍＬ
マンニトール 約１０−３０ｍｇ／ｍＬ
ブタノール 約１−１０％（ｖ／ｖ）
水 所望する容量にするのに充分な量
【０１３８】
成分 濃度
ベンダムスチンＨＣｌ 約１２−１７ｍｇ／ｍＬ
マンニトール 約２０−３０ｍｇ／ｍＬ
ブタノール 約１−１０％（ｖ／ｖ）
水 所望する容量にするのに充分な量
【０１３９】
成分 濃度
ベンダムスチンＨＣｌ 約１５ｍｇ／ｍＬ
マンニトール 約２５．５ｍｇ／ｍＬ
ブタノール 約１０％（ｖ／ｖ）
水 所望する容量にするのに充分な量
【０１４０】
成分 濃度
ベンダムスチンＨＣｌ 約２−５０ｍｇ／ｍＬ
マンニトール 約０−５０ｍｇ／ｍＬ
第三級ブタノール 約０．５−１００％（ｖ／ｖ）
水 所望する容量にするのに充分な量
【０１４１】
成分 濃度
ベンダムスチンＨＣｌ 約２−５０ｍｇ／ｍＬ
マンニトール 約０−５０ｍｇ／ｍＬ
第三級ブタノール 約０．５−９９．９％（ｖ／ｖ）
水 所望する容量にするのに充分な量
【０１４２】
成分 濃度
ベンダムスチンＨＣｌ 約２−５０ｍｇ／ｍＬ
マンニトール 約０−５０ｍｇ／ｍＬ
第三級ブタノール 約０．５−９９％（ｖ／ｖ）
水 所望する容量にするのに充分な量
【０１４３】
成分 濃度
ベンダムスチンＨＣｌ 約２−５０ｍｇ／ｍＬ
マンニトール 約０−５０ｍｇ／ｍＬ
第三級ブタノール 約９０−９９％（ｖ／ｖ）
水 所望する容量にするのに充分な量
【０１４４】
成分 濃度
ベンダムスチンＨＣｌ 約５−２０ｍｇ／ｍＬ
マンニトール 約１０−３０ｍｇ／ｍＬ
第三級ブタノール 約５−８０％（ｖ／ｖ）
水 所望する容量にするのに充分な量
【０１４５】
成分 濃度
ベンダムスチンＨＣｌ 約１２−１７ｍｇ／ｍＬ
マンニトール 約２０−３０ｍｇ／ｍＬ
第三級ブタノール 約１０−５０％（ｖ／ｖ）
水 所望する容量にするのに充分な量
【０１４６】
成分 濃度
ベンダムスチンＨＣｌ 約１２．５−１５ｍｇ／ｍＬ
マンニトール 約０−３０ｍｇ／ｍＬ
エタノール 約２０−３０％（ｖ／ｖ）
水 所望する容量にするのに充分な量
【０１４７】
成分 濃度
ベンダムスチンＨＣｌ 約１５ｍｇ／ｍＬ
マンニトール 約２５．５ｍｇ／ｍＬ
第三級ブタノール 約３０％（ｖ／ｖ）
水 所望する容量にするのに充分な量
【実施例】
【０１４８】
以下の実施例は本発明のある面を説明するためおよび本発明を実施する際に当業者を助けるために与えられる。これらの実施例は本発明の範囲をいずれかの方法で限定すると何ら考えるべきでない。
【０１４９】
物質：
ベンダムスチンＨＣｌ、（デグッサ（Ｄｅｇｕｓｓａ）、ロット番号０２０６００５および０２０６００７）
マンニトール、ＮＦまたは同等物（マリンクロット（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ））
脱水されたエチルアルコール（２００保証）、ＵＳＰまたは同等物（スペクトルム（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ））
第三級−ブチルアルコール、ＡＣＳ（ＥＭサイエンス（ＥＭ Ｓｃｉｅｎｃｅ））
メタノール（スペクトルムおよびＥＭＤ）
プロパノール（スペクトルム）
イソ−プロパノール（スペクトルム）
ブタノール（スペクトルム）
水、ＨＰＬＣ等級または同等物（ＥＭＤ）
アセトニトリル、ＨＰＬＣ等級または同等物（ＥＭＤ）
トリフルオロ酢酸、Ｊ．Ｔ．ベーカー（Ｊ．Ｔ． Ｂａｋｅｒ））
メタノール、ＨＰＬＣ等級または同等物（ＥＭサイエンス、カタログ番号ＭＸ０４８８Ｐ−１）
トリフルオロ酢酸、ＨＰＬＣ等級または同等物（Ｊ．Ｔ．ベーカー、カタログ番号ＪＴ９４７０−０１）
【０１５０】
装置：
光ダイオード列検出器付きのウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）２６９５アライアンス（Ａｌｌｉａｎｃｅ）ＨＰＬＣシステム
二重波長検出器付きのウォーターズ２７９５アライアンスＨＰＬＣシステム
分析秤（メトラー（Ｍｅｔｔｌｅｒ）ＡＧ２８５、ＩＤ番号１０２８）および（メトラーＸＳ２０５）
ヴィルチス・リオフィライザー・アドバンテージ（ＶｉｒＴｉｓ Ｌｙｏｐｈｉｌｉｚｅｒ ＡｄＶａｎｔａｇｅ））
アジレント・ゾルバックス（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ）ＳＢ−Ｃ１８ ５μｍ ８０Å ４．６×２５０ｍｍカラム、カタログ番号８８０９７５−９０２
【０１５１】
実施例１−ＨＰＬＣ工程
方法１
移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ；Ｈ２Ｏ
移動相Ｂ：０．１％ＴＦＡ；５０％ＡＣＮ：５０％Ｈ２Ｏ
ＵＶ：２３０ｎｍ
流速：１．０ｍＬ／分
カラム温度：３０℃
カラム：ゾルバックスＳＢ−Ｃ１８ ５μｍ ８０Å ４．６×２５０ｍｍ
試料温度：５℃
注入容量：１０μＬ
試料濃度：ＭｅＯＨ中０．２５ｍｇ／ｍＬ
勾配：１分間にわたる２０％Ｂ
２３分間にわたる２０−９０％Ｂ
６分間にわたる９０％Ｂ
１分間にわたる２０％Ｂへの戻り
４分間にわたり２０％Ｂにおける保持
操作時間：３０分間
後操作時間：５分間
【０１５２】
方法２
移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ；Ｈ２Ｏ：ＡＣＮ（９：１）
移動相Ｂ：０．１％ＴＦＡ；Ｈ２Ｏ：ＡＣＮ（５：５）
ＵＶ：２３０ｎｍ
流速：１．０ｍＬ／分
カラム：ゾルバックスＳＢ−Ｃ１８ ５μｍ ８０Å ４．６×２５０ｍｍ
カラム温度：３０℃
試料温度：５℃
注入容量：１０μＬ
試料濃度：ＭｅＯＨ中０．２５ｍｇ／ｍＬ
勾配：３分間にわたる０％Ｂ
１３分間にわたる０−５０％
１７分間にわたる５０−７０％
２分間にわたる７０−９０％
５分間にわたる９０％
１分間にわたる０％Ｂへの戻り
４分間にわたり０％における保持
操作時間：４０分間
後操作時間：５分間
【０１５３】
方法３
相Ａ：０．１％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）を含むＨＰＬＣ等級
相Ｂ：０．１％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）を含むＨＰＬＣ等級ＡＣＮ／水（１：１ｖ／ｖ）
ＵＶ：２５４ｎｍ
流速：１．０ｍＬ／分
カラム：ゾルバックスＳＢ−Ｃ１８ ５μｍ ８０Å ４．６×２５０ｍｍ
カラム温度：３０℃
試料温度：５℃
注入容量：５μＬ
捕捉時間：３０分間
後時間：９分間
希釈剤：メタノール
【０１５４】
【表１５】
【０１５５】
試料調合物−薬品製品を２００ｍＬのＭｅＯＨと共に溶解させる。６分間にわたり超音波処理する。溶液をＨＰＬＣの中に直接注入することができる（約０．５ｍｇ／ｍＬ）。
【０１５６】
方法４
相Ａ：０．１％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）を含むＨＰＬＣ等級
相Ｂ：０．１％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）を含むＨＰＬＣ等級ＡＣＮ
ＵＶ：２５４ｎｍ
流速：１．０ｍＬ／分
カラム：ゾルバックスＲＰ−Ｃ１４ ５μｍ ８０Å ４．６×１５０ｍｍ
カラム温度：３０℃
試料温度：５℃
注入容量：２μＬ
捕捉時間：３１分間
後時間：９分間
希釈剤：ＮＭＰ／水中０．１％ＴＦＡ（５０：５０ｖ／ｖ）
【０１５７】
【表１６】
【０１５８】
方法４に関する試料調合物−薬品製品を既知量の希釈剤と共に溶解させてＨＰＬＣ中への直接的注入用の４．２ｍｇ／ｍＬの濃度を生ずる。４．２ｍｇ／ｍＬの試料濃度を得るためには第二回希釈（１００ｍｇ／バイアル薬用量形態）を行うことが必要でありうる。
【０１５９】
結果
上記のＨＰＬＣ方法１を用いるある種のベンダムスチン不純物に関する保持時間は表１１に示されている。ここに記載されたＨＰＬＣ工程を用いるリボムスチン（Ｒ）に関するＨＰＬＣクロマトグラフは図６に示されている。
【０１６０】
【表１７】
【０１６１】
ＨＰＬＣ方法１はベンダムスチン中で見出される不純物を分解可能であったが、分析中に生成する潜在的不純物であるベンダムスチンのメチルエステル（ＢＭ１ＭＥ）を分離することはできなかった。ＢＭ１ＭＥおよびＢＭ１二量体の間の保持時間差は０．３分間だけであった。ＢＭ１二量体を分解するために、別のＨＰＬＣ方法（番号２）を開発した。ＨＰＬＣ方法番号２は全ての不純物を分離できたが、４５分間という比較的長い操作時間を必要とした（表１２）。
【０１６２】
【表１８】
【０１６３】
ＨＰＬＣ方法３を用いるリボムスチンの種々のロットの不純物特徴を表１３に示す。
【０１６４】
【表１９】
【０１６５】
実施例２−溶解度
水（単独）並びに種々の量のメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールおよび第三級−ブチルアルコール（ＴＢＡ）中のベンダムスチンＨＣｌ（ベンダムスチン）の溶解度を視覚的検査により測定した。１５ｍｇ／ｍＬのベンダムスチン、２５．５ｍｇ／ｍＬのマンニトールの量を１０ｍＬの指定されたアルコール溶液（表１）の中で室温において製造した。試料を次に５℃において冷蔵しそして０、３、６および２４時間後に粒子および／または沈殿に関して検査した。
【０１６６】
表１にまとめられている結果は、ベンダムスチン溶解度は温度および水溶液中のアルコ
ールの量に依存することを示している。全てのアルコール類に関して、アルコールの濃度が増加するにつれてベンダムスチンの溶解度が増加した。沈殿の生成も温度および時間に依存性であった。
【０１６７】
ベンダムスチンの溶解度は、２５．５ｍｇ／ｍＬの水中マンニトールを含有する２０％（ｖ／ｖ）ＴＢＡおよび２５．５ｍｇ／ｍＬの水中マンニトールを含有する３０％（ｖ／ｖ）ＴＢＡの中でも測定された（図１）。ベンダムスチンを４ｍＬの各溶液に、それがもはや溶解しなくなるまで混合しながら、加えた。飽和溶液をそのまま１時間にわたり−８℃、０℃、５℃、または２５℃において混合した。試料を遠心しそして元の温度に最低３０分間にわたり戻した。−８℃の試料を塩化ナトリウムを含有する氷浴の中に入れ、それが氷浴の温度を低下させ、そして試料を分析用に除去する時に温度を測定した。各試料のアリコートを採取しそしてＨＰＬＣ分析用に準備した。
【０１６８】
これらの実験の結果は図１および表２に示されている。実験（図１）で使用されたＴＢＡ、２０％（ｖ／ｖ）および３０％（ｖ／ｖ）の量はここに記載された安定性試験に基づいていた。
【０１６９】
図１に示されているように、ベンダムスチンの溶解度は温度（２５℃から０℃まで）につれて線状に減少した。ベンダムスチンの溶解度は、それが水単独の中にまたはアルコールを含む水の中に溶解されたかどうかにかかわらず、温度依存性であった。２０％（ｖ／ｖ）ＴＢＡも同様にベンダムスチンの安定性および溶解度に関して有効であり且つ耐久性のある製薬学的製造に関して要求される下方限度でありうる。１５ｍｇ／ｍＬのベンダムスチンの充填溶液は１７．２ｍｇ／ｍＬのベンダムスチンの５℃における飽和限度に近いが０℃における限度より高い。３０％（ｖ／ｖ）ＴＢＡが最終的調剤に関するＴＢＡの推奨濃度でありそして温度にかかわらず溶解度限度内である。
【０１７０】
実施例３−安定性
Ａ．水中の安定性
ベンダムスチン（１５ｍｇ／ｍＬ）およびマンニトール（２５．５ｍｇ／ｍＬ）の水中溶液を室温において製造しそして１０分間にわたり氷浴の中に入れて（温度を約５℃に急速に低下させ）そして次に５℃において冷蔵した。各調剤の試料をＨＰＬＣによりここに記載された方法を用いて０、３、６および２４時間後に５℃において貯蔵される時に分析した。
【０１７１】
Ｂ．アルコール中の安定性
１５ｍｇ／ｍＬベのンダムスチン、２５．５ｍｇ／ｍＬのマンニトール、および１．９％、５％、１０％、２０％もしくは３０％（ｖ／ｖ）のエチルアルコールの水中溶液または５％、１０％、２０％もしくは３０％（ｖ／ｖ）のＴＢＡ、メタノール、プロパノール、イソ−プロパノール、もしくはブタノールの水中溶液を室温において製造し、１０分間にわたり氷浴の中に入れそして次に５℃において冷蔵した。各調剤の試料をＨＰＬＣによりここに記載された方法を用いて０、３、６および２４時間後に５℃において貯蔵される時に分析した。
【０１７２】
Ｃ．安定性結果
表３は、２４時間の期間にわたる５℃におけるアルコールを添加しない水の中のベンダムスチンの安定性結果を示す。ベンダムスチンは水中で急速に分解するが、ベンダムスチンの安定性はアルコール濃度の増加につれて増加する（図２、３および４）。アルコール類はしばしば溶解問題を助けるために凍結乾燥において使用されるが、ベンダムスチンの安定性を保ちながら水溶液を使用することができるため、ベンダムスチン安定性に対するアルコール類の影響は比較的わずかな不純物を含むベンダムスチンの製造においては独特
なものであり、予期されておらずしかも有用である。試験した６種のアルコール類の中でＴＢＡが最良の安定剤であることが見出された（図２、３、および４）。３０％（ｖ／ｖ）における全てのアルコール類は、不純物であるＨＰＩおよび二量体の生成を５℃において２４時間までにわたり減じた。ＴＢＡに関すると、ＨＰＩは５℃における２４時間までにわたる貯蔵時には約０．４％にだけ達する。１５ｍｇ／ｍＬのベンダムスチンで調合されそして５℃で貯蔵される時には、ベンダムスチン沈殿および不純物生成のために比較的低濃度のアルコールは有効でなくなりうる。
【０１７３】
実施例４−調剤最適化
ベンダムスチンの溶解度および安定性が測定された後に、調剤を凍結乾燥に関して最適化した。ベンダムスチンの濃度は３０％ＴＢＡ／水飽和溶液の中では他のアルコール溶液の中と比べて高いため、１００ｍｇのベンダムスチンを充填するのに必要なバイアル寸法を最近のリボムスチン（Ｒ）表示から減少させうることが予測される。ベンダムスチンの飽和溶液は０℃において１８ｍｇ／ｍＬを含有するが、バッチ差の結果としてのバルクＡＰＩ純度における差によるＡＰＩ溶解度におけるわずかな差を相殺するために１５ｍｇ／ｍＬの濃度が調剤に関して選択された。１５ｍｇ／ｍＬの濃度のベンダムスチンは１個のバイアル当たり１００ｍｇのベンダムスチンＨＣｌを充填するために６．６７ｍＬを必要とする。
【０１７４】
急速に凍結乾燥する良好な外観を有する凍結乾燥製品を製造するためには、表面積（昇華）対容量比が重要である。一般的に、凍結乾燥製品がバイアル容量の３０％〜５０％の間を占める。６．６７ｍＬを有する２０ｍＬバイアルはその容積の約３０％を含有しておりそして０．７９６ｃｍ２／ｍＬ表面積比を有する。
【０１７５】
リボムスチン（Ｒ）と同様な調剤を維持するためにマンニトールがバルキング剤として選択された。ベンダムスチン溶解度および製品の外観に対するマンニトールの影響を評価するために試験を行った。マンニトールはエタノールおよびＴＢＡ水溶液の両方の中のベンダムスチン（１５ｍｇ／ｍＬにおける）の溶解度を減じる。例えば、５％および１０％のエタノール並びにＴＢＡを含有するマンニトールを含まない溶液は２４時間にわたり沈殿しなかった。しかしながら、マンニトールを含む試料（表１）に関すると沈殿が２４時間以内に観察された。３０％（ｖ／ｖ）のＴＢＡ、１５ｍｇ／ｍＬのベンダムスチン、および２５．５ｍｇ／ｍＬのマンニトールを含有する水溶液に関しては沈殿がなかった。取り扱い中の破壊に対して耐性がある良く形成されたケーキを保つためには最低１３４ｍｇ／バイアルのマンニトールが必要であり、２００ｍｇ／バイアルまでのマンニトールではバイアルの中で差異はなかった。
【０１７６】
試験した全てのアルコール類はベンダムスチンの安定性および溶解度を増加した。しかしながら、充填溶液の安定性および製造の容易さに影響を与えるためには有意なモル分率が必要であった。比較的少量のアルコール類はバルク溶液の凍結点を下げる望ましくない影響を有しておりそしてその結果として比較的低い温度では長い凍結乾燥サイクルを必要とする。高濃度のメタノールおよびエタノールは再構成することが困難な興味のないケーキを製造した。ベンダムスチン（１５ｍｇ／ｍＬ）、マンニトール（２５．５ｍｇ／ｍＬ）を含有する１０％エタノール、２０％エタノール、１０％イソ−プロパノール、２０％イソ−プロパノール、または３０％ＴＢＡ水溶液を製造しそして凍結乾燥した。０％エタノール、２０％エタノール、１０％イソ−プロパノール、２０％イソ−プロパノールの溶液から充填された凍結乾燥バイアルはいずれも破壊したケーキまたはフィルム残渣を生じた。許容可能なケーキを生ずる唯一の溶媒系は３０％ＴＢＡであった。さらに、０％エタノール、２０％エタノール、１０％イソ−プロパノール、２０％イソ−プロパノール凍結乾燥バイアルの再構成は困難でありそして>４５分間まで充分に溶解しなかった。
【０１７７】
小さいバイアルの使用可能性は水／有機溶液中のベンダムスチンの濃度または溶解度により限定される。許容可能なケーキ外観を生じた比較的低濃度のエタノール、メタノール、イソプロパノールおよびｎ−プロパノールでは、溶解度限度のためにベンダムスチンのさらなる希釈溶液が必要である。１個のバイアル当たり１００ｍｇのベンダムスチンを含む表示を保つためには、５０ｍＬより大きいバイアルが必要でなるであろう。また、ここでの安定性試験は比較的低いアルコール濃度では化学的安定性が許容可能な充填時間を可能にするには充分でなかったことを示した。
【０１７８】
再構成の容易さに影響する因子の１つは凍結乾燥物の多孔性である。一般的に、わずかな表面積を有する非晶質的に沈殿した固体は溶解するのがより困難である。マンニトールを含有するほとんどの凍結乾燥物は、しばしば液体の蒸発（溶融戻り）により引き起こされる凍結乾燥中に生成した沈殿がない限り、３−５分間以内に再構成されるであろう。数種の凍結乾燥溶媒系を用いる我々の経験に基づくといずれかの特定の理論に拘束されることは望まないが、リボムスチン（Ｒ）再構成に関連する問題は凍結乾燥中に溶融戻りを引き起こす沈殿に関連する。ほとんどの有機溶媒は効率的に凍結乾燥せずそしてそれらの低い融点のために溶融戻りを引き起こす。ＴＢＡ（第三級ブチルアルコール）は水と比べて高い融点および同様な蒸気圧を有する。３０−４５分間を要することがある市販のリボムスチンと比べて、本発明に従う３０％（ｖ／ｖ）ＴＢＡを含む製造された凍結乾燥物は３−１０分以内に再構成される。
【０１７９】
溶解度、安定性、再構成の容易さおよび製造上の考察点に基づくと、下記のものが好ましい本発明の凍結乾燥前調剤である：約１５ｍｇ／ｍＬのベンダムスチンＨＣｌ、約２５．５ｍｇ／ｍＬのマンニトール、約３０％（ｖ／ｖ）の第三級−ブチルアルコール、および充分量の注射用水。調剤を次に５℃において６．６７ｍＬを用いて琥珀色の２０ｍＬの２０ｍｍバイアルの中に充填しそしてブロモブチル栓で部分的に栓をし、そして予備−冷却された凍結乾燥器の中に充填した。
【０１８０】
実施例５−不純物評価
ＨＰＬＣ分析（図６）により測定される、製造、混和、充填、および凍結乾燥工程中に導入される主な不純物は、加水分解生成物であるＨＰＩ、二量体、およびベンダムスチンのエチルエステル、ＢＭ１ＥＥである。ＢＭ１ＥＥは薬品物質製造中、例えば再構成および／または精製中、に生成されうる。ＢＭ１ＥＥはベンダムスチンより有効な細胞毒性薬品であることが知られている。３０％ＴＢＡ水性充填溶液の使用がベンダムスチンｔ−ブチルエステルの生成をもたらすかどうかを測定する実験が行われた。
【０１８１】
実験はベンダムスチンのｔ−ブチルエステルの生成に関して必要な伝統的なフィッシャーエステル化反応条件を用いて行われた。ベンダムスチンを６０℃ＴＢＡの中でＨＣｌと共に２０時間にわたり加熱した。何らかの反応も観察されなかった。この結果は、充填／仕上げ工程中にベンダムスチンのｔ−ブチルエステルを生成することが非常に困難であることを示した。ＴＢＡから製造された薬品製品中の新たな不純物は現在まで安定性試験では観察されなかった。
【０１８２】
薬品製品の試験を助けるために、ｔ−ブチル部分のさらに反応性が大きい原料を用いる合成経路を開発した。ｔｅｒｔ−ブチルエステルを製造するための他の試みはベンダムスチンの塩化アシルの生成により行われた。ベンダムスチンの塩化メチレン中懸濁液を塩化オキサリルおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで処理した。塩化アシルが生成した後に、溶媒を濃縮した。残渣を塩化メチレン、ｔｅｒｔ−ブタノール、トリエチルアミン、および４−ジメチルホルムアミドに加えそして混合物を室温において一晩にわたり撹拌した。全ての溶媒の添加および精製後に、未知の化合物が得られた。ＬＣ−ＭＳはベンダムスチンｔｅｒｔ−ブチルエステルの分子量と合致せずそしてプロトンＮＭＲはｔｅｒｔ−ブチルに関するピークを示さなかった。従って、この試みはベンダムスチンｔｅｒｔ−ブチルエステルを製造することにも失敗した。それ故、共−溶媒としてのＴＢＡの使用はアルコールからエステルを生成しないという別の利点を有する。
【０１８３】
実施例６−凍結乾燥サイクル開発
凍結乾燥の重要な段階を評価しそして最も有効な乾燥サイクルを得るために多くの凍結乾燥サイクルを行った。製品に対する凍結速度、第一回乾燥温度、時間および圧力の影響を評価するために実験を行った。
【０１８４】
Ａ．凍結速度
文献は、ＴＢＡが凍結速度によって異なる結晶形態をとることを報告している。ある種のＴＢＡ溶液の中では、製品がゆっくり凍結すればするほど、それは急速に乾燥する。より大きい孔を生ずるゆっくりした凍結中に生成する比較的大きい結晶はより効率的な昇華を可能にする。しかしながら、ベンダムスチンを用いる試験中には、２および８時間における評価時に凍結速度が臨界的な処理パラメーターであることは見出されなかった。
【０１８５】
Ｂ．第一回および第二回乾燥
３０％ＴＢＡ溶液から凍結乾燥するための最初の試みの間に、凍結乾燥ケーキは破壊しそして粉末がバイアルから射出された。これらのケーキは、溶融戻りを示す非晶質粒子を凍結乾燥物の中に含有するようであった。この現象は再現性がありそして暖める速度に関係なく製品が約−１０℃に達した時に起きた（図５参照）。粉末射出の原因および解決法を決めるために数種の可変因子を試験した。圧力を第一回乾燥中に５０μｍから１５０μｍに上昇させたが、粉末射出は比較的少ない程度であるが依然として観察された。凍結速度を２時間から８時間に延ばしたこと以外は、この実験を次に繰り返した。この変化は影響を与えなかった。
【０１８６】
第一回乾燥の長さを次に評価した。例えば、以下の非常にゆっくりした乾燥サイクルを評価した：１５０μｍの室圧力を乾燥中に保ちながら、８時間にわたり＋２５℃から−５０℃に凍結し；５時間にわたり−５０℃に保ち、７時間にわたり−５０℃から−２５℃に暖めそして乾燥し；２０時間にわたり−２５℃に保ち、２時間にわたり−２５℃から−１５℃に暖めそして乾燥し且つ２０時間にわたり−１５℃に保ち、６時間にわたり−１５℃から４０℃に暖めそして乾燥し且つ２０時間にわたり４０℃に保つ。粉末射出は観察されなかった（図５）。このサイクルは、破壊のない容易に再構成される良好に製造されたケーキをもたらした。特定の理論に拘束しようとは望まないが、粉末射出に関連する問題および再構成に関連する困難はケーキからの強い蒸気流出並びに溶融戻りを生ずるあまりにも急速な凍結乾燥物の乾燥の結果でありうる。比較的激しくない乾燥サイクルの使用で、美的な、安定な、そして再構成が容易なケーキが再現可能に製造される。それ故、第二回乾燥前の全ての結合されていない水および第三級−ブチルアルコールの除去がこれらの穏やかな条件下ではさらに最適であった（図５）。４０℃における２０時間までの乾燥の結果として即時の分解生成物はなかった。
【０１８７】
実施例７−凍結乾燥サイクル
【０１８８】
【表２０】
【０１８９】
ここに開示された全ての組成物および方法はこの開示に照らして過度の実験なしに製造および実施することができる。本発明の組成物および方法は好ましい態様に関して記載されてきたが、組成物および方法並びにここに記載された段階または段階の工程において本発明の精神および範囲から逸脱せずに当業者が変更を行えることは明らかである。より具体的には、ここに開示されている溶媒と化学的および生理学的の両方で関連するある種の溶媒がここに記載された溶媒を代替しても同一または同様な結果が得られるであろうことは明らかである。当業者に明らかな全てのそのような同様な代替および変更は添付された特許請求の範囲により規定される本発明の精神および範囲内であるとみなされる。
【０１９０】
明細書に挙げられた全ての特許、特許出願、および文献は、本発明が関与する技術の通常の専門家の水準を示す。全ての特許、特許出願、および文献は、各個別文献が具体的にそして個別に引用することにより本発明の内容となるように指示されている場合には同じ程度に引用することにより本発明の内容となる。
【０１９１】
ここで説明のために適切であると記載されている本発明はここに具体的に開示されていない１種もしくは複数の要素の不存在下で実施することができる。それ故、例えば、ここでの各場合において、用語「含んでなる」、「本質的になる」、および「よりなる」のいずれも他の２つの用語のいずれかで代替されうる。使用されてきた用語および表示は記述用語として使用されておりそして限定用ではなく、且つ示されそして記載された特徴またはその一部の同等物を排除するそのような用語および表示の使用を意図しないが、特許請求される発明の範囲内で種々の修飾が可能であることは認識される。それ故、本発明は好ましい態様および選択自由な特徴により具体的に開示されてきたがここに開示されている概念の修飾および変更が当業者により行われうること、並びにそのような修飾および変更が添付された特許請求の範囲により規定される本発明の範囲内であると考えられることは理解すべきである。
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、種々の疾病状態、特に新生物疾病および自己免疫疾病の処置のための製薬学的組成物の分野に関する。特に、それはナイトロジェンマスタード類（ｎｉｔｒｏｇｅｎ ｍｕｓｔａｒｄｓ）、特にナイトロジェンマスタードベンダムスチン、例えば、ベンダムスチンＨＣｌを含んでなる製薬学的調剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
本発明は、引用することにより本発明の内容となる２００５年１月１４日に出願された「ベンダムスチン製薬学的組成物（Ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ）」の名称の米国特許出願番号第６０／６４４，３５４号の権利および優先権を、図面および特許請求の範囲を含めて主張する。
【０００３】
以下の記述は本発明を理解する際に有用でありうる情報を包含する。いずれかのそのような情報がここで特許請求される発明の先行技術であるかもしくは関連があること、または具体的にもしくは含蓄的に照合されるいずれかの文献が先行技術であることは認められない。
【０００４】
水溶液中のそれらの高い反応性の理由のために、ナイトロジェンマスタード類は薬剤として調合することが困難でありそしてしばしば凍結乾燥形態での投与のために供給され、それは投与前に一般的には水中での熟練病院専門家による再構成を必要とする。水溶液中になると、ナイトロジェンマスタード類は加水分解による分解を受け、その結果として、再構成された製品はその再構成後にできるだけ速やかに患者に投与しなければならない。
【０００５】
ベンダムスチンである（４−｛５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−１−メチル−２−ベンズイミダゾリル｝酪酸はベンズイミダゾール環を有する非定型構造であり、その構造は活性ナイトロジェンマスタードを包含する（ベンダムスチン塩酸塩を示す式Ｉ参照）。
【０００６】
【化１】
【０００７】
ベンダムスチンは１９６３年にドイツ共和国（ＧＤＲ）で最初に合成されそして１９７１年から１９９２年までその地域で名称ストスタサン（Ｃｙｔｏｓｔａｓａｎ）（Ｒ）として入手可能であった。その時点以降は、それはドイツで商品名リボムスチン（Ｒｉｂｏｍｕｓｔｉｎ）（Ｒ）として販売されてきた。それはドイツにおいて慢性リンパ性白血病、ホジキン病、非−ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、および乳癌を処置するために広く使用されてきた。
【０００８】
（他のナイトロジェンマスタード類のような）水溶液中でのその分解のために、ベンダムスチンは凍結乾燥製品として供給される。ベンダムスチンの最近の凍結乾燥調剤（リボムスチン（Ｒ））はベンダムスチン塩酸塩およびマンニトールを殺菌性凍結乾燥形態で再構成後の静脈内使用のための白色粉末として含有する。仕上げられた凍結乾燥物は光への露呈時に不安定である。従って、製品は褐色または琥珀色のガラスバイアルの中に貯蔵される。ベンダムスチンの最近の凍結乾燥調剤は薬品物質の製造中および／または仕上げ薬品製品を製造するための凍結乾燥工程中に生じうる分解生成物を含有する。
【０００９】
最近では、ベンダムスチンは５０ｍＬバイアル当たり１００ｍｇの薬品または２０ｍＬバイアル当たり２５ｍｇの薬品を有する注射用の凍結乾燥粉末として調合される。バイアルが開けられそしてできるだけ患者投与時間近くで再構成される。製品は４０ｍＬ（１００ｍｇ表示に関して）または１０ｍＬ（２５ｍｇ表示に関して）の注射用殺菌水で再構成される。再構成された製品はさらに５００ｍＬにするのに充分な０．９％注射用塩化ナトリウムで希釈される。投与経路は３０〜６０分間にわたる静脈注入による。
【００１０】
４０ｍＬの注射用殺菌水による再構成後に、ベンダムスチンのバイアルは室温貯蔵下で７時間の期間にわたりまたは２〜８℃における貯蔵時に６日間にわたり安定である。（混合物の室温貯蔵と仮定して）５００ｍＬ混合溶液は患者にバイアル再構成から７時間以内に投与しなければならない。
【００１１】
このベンダムスチン凍結乾燥粉末の再構成は困難である。臨床報告は、再構成は少なくとも１５分間を必要としそして３０分間程度の長さを必要としうることを示している。面倒であり且つ製品を再構成するための責任のある健康管理専門家による時間消費の他に、再構成工程中の水に対するベンダムスチンの長期露呈が水による製品の加水分解による有効性損失の可能性および不純物生成を増加させる。
【００１２】
それ故、より容易に再構成され且つベンダムスチンの最近の凍結乾燥物（凍結乾燥粉末）調剤より良好な不純物特性を有するベンダムスチンの凍結乾燥調剤に関する要望が存在する。
【００１３】
特許文献１は、１−位置で置換されたω−［５−ビス−（β−クロロエチル）−アミノ−ベンズイミダゾリル−（２）］−アルカンカルボン酸類の製造方法を開示している。
【００１４】
特許文献２は、γ−［１−メチル−５−ビス−（β−クロロエチル）−アミノ−ベンズイミダゾリル−（２）］−酪酸塩酸塩の注射調合物を開示している。
【００１５】
特許文献３は、４−［１−メチル−５−ビス（２−クロロエチル）アミノ−ベンズイミダゾリル−２）−酪酸の製造方法を開示している。
【００１６】
特許文献４は、ベンダムスチンの注射溶液を開示している。
【００１７】
非特許文献１は、製品記述を包含するリボムスチン（Ｒ）に関する情報を提供している。
【００１８】
Ｎｉ他は、ニトロソウレアであるサルＣＮＵ（ＳａｒＣＮＵ）は純粋な第三級ブタノールの中では純粋な酢酸、ジメチルスルホキシド、メチルヒドロキシ、水またはＴＢＡ／水混合物の中でより安定性が大きいことを報告している（非特許文献２）。
【００１９】
凍結乾燥されたシクロホスファミドは当該技術で既知であり、例えば米国特許である特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０、特許文献１１、および特許文献１２を参照のこと。
【００２０】
凍結乾燥されたナイトロジェンマスタードであるイフォスファミド（Ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）は国際公開である特許文献１３、米国特許である特許文献１４、特許文献１５、特許文献１６、特許文献１７、および特許文献１８に開示されている。
【００２１】
Ｔｅａｇａｒｄｅｎ他はＰＧＥ−１をラクトースおよび第三級ブチルアルコールの溶液の中に溶解させることにより製造されるプロスタグランジンＥ−１の凍結乾燥調剤を開示している（特許文献１９）。
【特許文献１】独国特許発明（ＧＤＲ）第３４７２７号明細書
【特許文献２】独国特許発明（ＧＤＲ）第８０９６７号明細書
【特許文献３】独国特許発明（ＧＤＲ）第１５９８７７号明細書
【特許文献４】独国特許発明（ＧＤＲ）第１５９２８９号明細書
【特許文献５】米国特許第５，４１８，２２３号明細書
【特許文献６】米国特許第５，４１３，９９５号明細書
【特許文献７】米国特許第５，２６８，３６８号明細書
【特許文献８】米国特許第５，２２７，３７４号明細書
【特許文献９】米国特許第５，１３０，３０５号明細書
【特許文献１０】米国特許第４，６５９，６９９号明細書
【特許文献１１】米国特許第４，５３７，８８３号明細書
【特許文献１２】米国特許第５，０６６，６４７号明細書
【特許文献１３】国際公開第２００３／０６６０２７号パンフレット
【特許文献１４】米国特許第６，６１３，９２７号明細書
【特許文献１５】米国特許第５，７５０，１３１号明細書
【特許文献１６】米国特許第５，９７２，９１２号明細書
【特許文献１７】米国特許第５，２２７，３７３号明細書
【特許文献１８】米国特許第５，２０４，３３５号明細書
【特許文献１９】米国特許第５，７７０，２３０号明細書
【非特許文献１】Ｒｉｂｏｍｕｓｔｉｎ（Ｒ） ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎｅ Ｐｒｏｄｕｃｔ ｍｏｎｏｇｒａｐｈ （ｕｐｄａｔｅｄ １／２００２） ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｒｉｂｏｓｅｐｈａｒｍ．ｄｅ／ｐｄｆ／ｒｉｂｏｍｕｓｔｉｎ ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎ／ｐｒｏｄｕｃｔｍｏｎｏｇｒａｐｈ．ｐｄｆ
【非特許文献２】Ｎｉ ｅｔ ａｌ．（２００１） Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ２２６：３９−４６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
発明の要旨
本発明は、ナイトロジェンマスタード類、特に凍結乾燥されたベンダムスチンの安定な製薬学的組成物、並びに種々の疾病状態、特に新生物疾病および自己免疫疾病の処置におけるその使用に関する。
【００２３】
本発明の態様は、放出時またはＨＰ１がベンダムスチンの凍結乾燥調合物の再構成後の時間ゼロに存在するＨＰ１の量である時に、約０．５〜０．９％（ベンダムスチンの面積百分率）より多くない式ＩＩ
【００２４】
【化２】
【００２５】
で示されるＨＰ１を含有するベンダムスチンの製薬学的組成物である。好ましい態様は、約０．５％（ベンダムスチンの面積百分率）より多くない、好ましくは約０．４５％より多くない、より好ましくは約０．４０％より多くない、より好ましくは約０．３５％より多くない、さらにより好ましくは０．３０％より多くないＨＰ１を含有するベンダムスチンの製薬学的組成物である。
【００２６】
本発明の別の態様は、放出時または再構成後の時間ゼロにおいて約０．１％〜約０．３％より多くない式ＩＩＩ
【００２７】
【化３】
【００２８】
で示されるベンダムスチン二量体を含有するベンダムスチンの凍結乾燥調合物である。
【００２９】
本発明のさらに別の態様は、放出時または再構成後の時間ゼロにおいて約０．５％より多くない、好ましくは約０．１５％〜約０．５％の式ＩＶ
【００３０】
【化４】
【００３１】
で示されるベンダムスチンエチルエステルを含有するベンダムスチンの凍結乾燥調合物で
ある。
【００３２】
本発明のさらに別の態様は、ベンダムスチンエチルエステル（式ＩＶ）の濃度が凍結乾燥調合物を製造するために使用される薬品物質中で見出されるベンダムスチンエチルエステルの濃度より０．２％、好ましくは０．１％、より多くないベンダムスチンの凍結乾燥調合物である。
【００３３】
本発明の別の態様は、薬品製品の放出時に約０．５％〜約０．９％（ベンダムスチンの面積百分率）より多くないＨＰ１を含有するベンダムスチンの凍結乾燥調合物である。好ましい態様は、約０．５０％（ベンダムスチンの面積百分率）より多くない、好ましくは約０．４５％より多くない、より好ましくは約０．４０％より多くない、より好ましくは約０．３５％より多くない、さらにより好ましくは約０．３０％より多くないＨＰ１を含有するベンダムスチンの凍結乾燥調合物である。この態様の一面は、凍結乾燥調合物がバイアルまたは他の製薬学的に許容可能な容器内に包装されている約０．５％〜約０．９％、好ましくは０．５％（ベンダムスチンの面積百分率）より多くないＨＰ１を含有するベンダムスチンの凍結乾燥調合物である。
【００３４】
本発明のさらに別の態様では、ベンダムスチンの凍結乾燥調合物は、約２°〜約３０°で貯蔵される時に、ＨＰ１の量に関して、少なくとも約６ヶ月間、好ましくは１２ヶ月間、好ましくは２４ヶ月間、ないし約３６ヶ月間もしくはそれ以上にわたり安定である。好ましい貯蔵温度は５℃およびほぼ室温である。
【００３５】
本発明の別の態様は、約０．５％〜約０．９％より多くない、好ましくは約０．５０％より多くない、好ましくは約０．４５％より多くない、より好ましくは約０．４０％より多くない、より好ましくは約０．３５％より多くない、さらにより好ましくは約０．３０％より多くないＨＰ１を含有するベンダムスチンの製薬学的組成物を包含し、ここでＨＰ１が本発明のベンダムスチンの凍結乾燥調合物の放出時または再構成後の時間ゼロにおいて存在するＨＰ１の量である。本発明の好ましい面では、薬用量形態は約５ｍｇ〜約５００ｍｇのベンダムスチン、約１０〜約３００ｍｇのベンダムスチン、約２５ｍｇのベンダムスチン、約１００ｍｇのベンダムスチン、および約２００ｍｇのベンダムスチンでありうる。
【００３６】
本発明のさらに別の態様は、約０．５％〜約０．９％、好ましくは０．５％、より多くないＨＰ１を含有するベンダムスチンの凍結乾燥調合物を包含する製薬学的薬用量形態である。好ましい薬用量形態は約５〜約５００ｍｇのベンダムスチン、約１０ｍｇ〜約３００ｍｇのベンダムスチン、約２５ｍｇのベンダムスチン、約１００ｍｇのベンダムスチン、および約２００ｍｇのベンダムスチンでありうる。
【００３７】
さらに別の態様では、本発明は約０．５％〜約０．９％（ベンダムスチンの面積百分率）より多くない、好ましくは約０．５０％より多くない、好ましくは約０．４５％より多くない、より好ましくは約０．４０％より多くない、より好ましくは約０．３５％より多くない、さらにより好ましくは約０．３０％より多くないＨＰ１を含有するベンダムスチン、および痕跡量の１種もしくはそれ以上の有機溶媒を包含するベンダムスチンの製薬学的組成物を包含し、ここで該ＨＰ１がここに開示されたベンダムスチンの凍結乾燥製薬学的組成物の放出時または再構成後の時間ゼロにおいて存在するＨＰ１の量である。この態様の別の面では、有機溶媒は第三級ブタノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、イソプロパノール、エタノール、メタノール、アセトン、酢酸エチル、炭酸ジメチル、アセトニトリル、ジクロロメタン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、１−ペンタノール、酢酸メチル、四塩化炭素、ジメチルスルホキシド、ヘキサフルオロアセトン、クロロブタノール、ジメチルスルホン、酢酸、およびシクロヘキサンの１種もしくはそれ以上から選択される。好ましい有機溶媒はエタノール、メタノール、プロパノール、ブタノール、イソプロパノール、および第三級ブタノールの１種もしくはそれ以上を包含する。より好ましい有機溶媒は、ＴＢＡ、ｔ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールまたは第三級ブチルアルコールとしても知られる第三級ブタノールである。
【００３８】
本発明は、ベンダムスチン製品に関する官庁認可（ａｇｅｎｃｙ ａｐｐｒｏｖａｌ）を得るための方法であって、ここに記載されている製薬学的組成物を得るためのベンダムスチン分解物（ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎｅ ｄｅｇｒａｄａｎｔ）に関する放出仕様を少なくとも約４．０％、好ましくは約２．０％〜約４．０％、（ベンダムスチンの面積百分率）に設定することを包含する改良を包括する。この態様の一面は、ＨＰ１に関する放出仕様を１．５％（ベンダムスチンの面積百分率）より少ないかもしくはそれと同等に設定することを包含するベンダムスチン製品に関する官庁認可を得るための方法である。このベンダムスチン製品は放出時に約０．５％（ベンダムスチンの面積百分率）より多くないＨＰ１を含有する。
【００３９】
別の態様は、ベンダムスチン製品に関する官庁認可を得るための方法であって、製品が約２℃〜約３０℃において貯蔵される場合にベンダムスチン分解物に関する貯蔵寿命仕様を少なくとも約７．０％、好ましくは約５．０〜７．０％（ベンダムスチンの面積百分率）に設定する改良である。好ましい貯蔵温度は約５℃およびほぼ室温である。このベンダムスチン製品は放出時に約０．５％（ベンダムスチンの面積百分率）より多くないＨＰ１を含有する。
【００４０】
本発明の別の態様は、最終製品中のベンダムスチン分解物の濃度を、放出時に、ベンダムスチン分解物の濃度が約４．０％より少なく、好ましくは約２．０％〜約４．０％（ベンダムスチンの面積百分率）より少なくなるように、或いはそうでない方法でここに記載された製薬学的組成物を得るように調節することを包含するベンダムスチンの凍結乾燥調合物の製造方法である。このベンダムスチン製品は放出時に約０．５％〜約０．９％、好ましくは約０．５％、（ベンダムスチンの面積百分率）より多くないＨＰ１を含有する。
【００４１】
本発明は、約２℃〜約３０℃において貯蔵される場合に最終製品中のベンダムスチン分解物の濃度を、放出時に、ＨＰ１の濃度が０．９％、好ましくは０．５％、（ベンダムスチンの面積百分率）より少なく、且つ製品有効期限時にベンダムスチン分解物の濃度が７．０％より少なく、好ましくは約５．０％〜約７．０％より多くなくなるように調節することを含んでなるベンダムスチンの凍結乾燥調合物の製造方法を開示する。
【００４２】
本発明の別の態様は、溶液または分散液が凍結乾燥中に製造されるＨＰ１の量が約０〜２４時間にわたり０．９％（ベンダムスチンの面積百分率）、好ましくは０．５０％、好ましくは０．４５％、より好ましくは０．４０％、より好ましくは０．３５％、さらにより好ましくは０．３０％を越えないようにベンダムスチンの分解水準を減ずる少なくとも１種の安定化濃度の有機溶媒を含んでなる、１種もしくはそれ以上の有機溶媒を含んでなるベンダムスチン凍結乾燥前溶液または分散液である。この態様の一面は、凍結乾燥前溶液または分散液から製造される凍結乾燥粉末である。
【００４３】
本発明のさらに別の面は、溶液または分散液が凍結乾燥中に製造されるベンダムスチンエチルエステルの量が約０〜２４時間にわたり約０．５％（ベンダムスチンの面積百分率）を越えないようにベンダムスチンの分解水準を減ずる少なくとも１種の安定化濃度の有機溶媒を含んでなる、１種もしくはそれ以上の有機溶媒を含んでなるベンダムスチン凍結乾燥前溶液または分散液である。この態様の一面は、凍結乾燥前溶液または分散液から製造される凍結乾燥粉末である。
【００４４】
本発明のさらに別の態様は、溶液または分散液が凍結乾燥中に製造されるベンダムスチ
ンエチルエステル（式ＩＶで示される）の量が約０〜２４時間にわたり凍結乾燥溶液を製
造するために使用される薬品物質の中で見出されるベンダムスチンエチルエステルの濃度
より０．２％、好ましくは０．１％、より多くないようにベンダムスチンの分解水準を減
ずる少なくとも１種の安定化濃度の有機溶媒を含んでなる、１種もしくはそれ以上の有機
溶媒を含んでなるベンダムスチン凍結乾燥前溶液または分散液である。好ましい有機溶媒
は第三級ブタノールである。
【００４５】
本発明はまた、溶液または分散液がベンダムスチンを安定化濃度の約５％〜約１００％（ｖ／ｖ）の間のアルコールのアルコール溶媒の中に溶解させて凍結乾燥前溶液を生成し、そして凍結乾燥前溶液を凍結乾燥することを含んでなるベンダムスチン凍結乾燥調合物を製造する方法も開示し、ここで該方法から製造される該ベンダムスチン凍結乾燥調合物が約０．５％〜約０．９％、好ましくは０．５％、（ベンダムスチンの面積百分率）より多くない式ＩＩで示されるＨＰ１を含有し、ここで該ＨＰ１が放出時にまたはベンダムスチンの凍結乾燥製薬学的組成物の再構成後の時間ゼロにおいて存在するＨＰ１の量である。別のアルコール濃度は約５％〜約９９．９％、約５％〜約７０％、約５％〜約６０％、約５％〜約５０％、約５％〜約４０％、約２０％〜約３５％を包含する。アルコールの好ましい濃度は約２０％〜約３０％である。好ましいアルコールはメタノール、エタノール、プロパノール、イソ−プロパノール、ブタノール、および第三級−ブタノールの１種もしくはそれ以上を包含する。より好ましいアルコールは第三級−ブタノールである。第三級−ブタノールの好ましい濃度は約２０％〜約３０％、好ましくは約３０％である。本発明の一面は、凍結乾燥前の賦形剤の添加である。好ましい賦形剤はマンニトールである。ベンダムスチンの好ましい凍結乾燥前濃度は約２ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬである。
【００４６】
ベンダムスチン凍結乾燥調合物の好ましい製造方法では、凍結乾燥前溶液の凍結乾燥はｉ）凍結乾燥前溶液を約−４０℃、好ましくは−５０℃より低い温度で凍結して凍結溶液を生成せしめ、ｉｉ）凍結溶液を−４０℃もしくはそれ以下、好ましくは−５０℃に少なくとも２時間にわたり保ち、ｉｉｉ）凍結溶液を約−４０℃〜約−１０℃の間の第一乾燥温度に徐々に上げて乾燥溶液を生成せしめ、ｉｖ）約１０〜約７０時間にわたり保ち、ｖ）乾燥溶液を約２５℃〜約４０℃の間の第二乾燥温度に徐々に上げ、そしてｖｉｉ）約５〜約４０時間にわたり保ってベンダムスチン凍結乾燥調合物を生成せしめることを含んでなる。さらに好ましい方法では、凍結乾燥前溶液の凍結乾燥はｉ）凍結乾燥前溶液を約−５０℃より低い温度で凍結して凍結溶液を生成し、ｉｉ）凍結溶液を約−５０℃に少なくとも２時間〜約４時間にわたり保ち、ｉｉｉ）約−２０℃〜約−１２℃の間の第一乾燥温度に徐々に上げて乾燥溶液を生成せしめ、ｉｖ）第一乾燥温度を約１０〜約４８時間にわたり保ち、ｖ）乾燥溶液を約２５℃〜約４０℃の間の第二乾燥温度に徐々に上げ、そしてｖｉ）第二乾燥温度を少なくとも約５時間から約２０時間までにわたり保つことを含んでなる。好ましいアルコールは第三級−ブタノールである。第三級ブタノールの好ましい濃度は約２０％〜３０％、好ましくは約３０％、である。この態様の一面は、凍結乾燥前の賦形剤の添加である。好ましい賦形剤はマンニトールである。ベンダムスチンの好ましい凍結乾燥濃度は約２ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬである。
【００４７】
本発明の別の態様は、ここに開示されたベンダムスチン凍結乾燥調合物の製造方法から得られる凍結乾燥粉末または調合物である。
【００４８】
本発明は、また、賦形剤および安定化濃度の有機溶媒を包含する凍結乾燥用のベンダムスチン調剤も包括する。好ましい調剤は約１５ｍｇ／ｍＬの濃度のベンダムスチン、約２５．５ｍｇ／ｍＬの濃度のマンニトール、約３０％（ｖ／ｖ）の濃度の第三級−ブチルアルコールおよび水を包含する。本発明のこの態様にはそのようなベンダムスチン調剤から製造される凍結乾燥調合物が包含される。
【００４９】
本発明には、治療的に有効な量の本発明の製薬学的組成物を投与することを含む患者における該調合物を用いる処置を受容可能な医学的症状を処置する方法が包含される。本発明の組成物を用いる処置を受容可能な医学的症状は慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、ホジキン病、非−ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、乳癌、小細胞肺癌、高増殖性疾病および自己免疫疾病を包含する。好ましい症状はＮＨＬ、ＣＬＬ、乳癌、およびＭＭを包含する。好ましい自己免疫疾病は慢性関節リウマチ、多発性硬化症または狼瘡である。
【００５０】
本発明には、治療的に有効な量の本発明の製薬学的組成物を投与することを包括する患者における該調合物を用いる処置を受容可能なここで規定されたような医学的症状の処置のための薬品の製造における本発明の製薬学的組成物または製薬学的調合物の使用が包含される。
【００５１】
本発明には、本発明の製薬学的組成物を１種もしくはそれ以上の抗−新生物剤と組み合わせ、ここで該抗新生物剤が本発明の製薬学的組成物の投与の前に、同時に、または後に与えられるような処置方法も包含される。好ましい抗新生物剤はＣＤ２０に特異的な抗体である。本発明の別の態様は、本発明の凍結乾燥ベンダムスチン調合物を製造するための凍結乾燥サイクルである。好ましい凍結乾燥サイクルは、ａ）約−５０℃に約８時間にわたり凍結し、ｂ）−５０℃に約４時間にわたり保ち、ｃ）約−２５℃に約３時間にわたり徐々に上げ、ｄ）約−１０℃に３０時間にわたり保ち、ｅ）約２５℃〜約４０℃の間もしくはそれより高く約３時間にわたり徐々に上げ、ｆ）約２５℃〜約４０℃の間に約２５時間にわたり保ち、ｇ）約２０℃に１時間にわたり徐々に上げ、ｈ）密封される製薬学的に許容可能な容器中に約５℃で約１３．５ｐｓｉの圧力において入れることを含んでなり、ここで圧力は第一回乾燥中の約１５０ミクロンおよび第二回乾燥中の５０ミクロンである。本発明の一面は、約３０−３５℃に約３時間にわたり勾配がつけられそして４０℃に約５時間にわたり勾配がつけられる段階（ｅ）を包括する。この態様の別の面は、そのような凍結乾燥サイクルから製造される凍結乾燥粉末である。より好ましい凍結乾燥サイクルは、ｉ）充填のための約５℃の貯蔵温度で開始し、ｉｉ）約−５０℃に約８時間にわたり凍結し、ｉｉｉ）−５０℃に約４時間にわたり保ち、ｉｖ）約−２０℃に約３時間にわたり徐々に上げ、ｖ）約−２０℃に６時間にわたり保ち、約−１５℃に約１時間にわたり徐々に上げ、ｖｉ）−１５℃に約２０時間にわたり保ち、ｖｉｉ）約−１５℃に約１時間にわたり徐々に上げ、ｖｉｉｉ）約−１５℃に約２０時間にわたり保ち、ｉｘ）約−１２℃に約０．５時間にわたり徐々に上げ、ｘ）約−１２℃に約１５．５時間にわたり保ち、ｘｉ）約２５℃〜約４０℃の間にもしくはそれより高く約１５時間にわたり徐々に上げ、ｘｉｉ）約２５℃〜約４０℃の間に約１０時間にわたり保ち、ｘｉｉｉ）約４０℃に約１時間にわたり徐々に上げ、そしてｘｉｖ）約４０℃に約５時間にわたり保つことを含んでなり、密封される製薬学的に許容可能な容器中に約５℃で約１３．５ｐｓｉの圧力において入れ、ここで圧力は第一回乾燥中の約１５０ミクロンおよび第二回乾燥中の５０ミクロンである。好ましい態様では、段階（ｘｉ）は約３０−３５℃に約１５時間にわたり勾配が
つけられる。
【００５２】
本発明は、また、約０．５％〜約０．９％、好ましくは０．５％、（ベンダムスチンの面積百分率）より多くないＨＰ１を含有するベンダムスチン製薬学的薬用量形態であって、ここで該薬用量形態がバイアルまたは他の製薬学的に許容可能な容器を含んでなり、ここで該ＨＰ１が再構成前または該薬用量形態の再構成後の時間ゼロにおいて存在するＨＰ１の量である製薬学的薬用量形態も包括する。ベンダムスチンの好ましい濃度は約１０〜約５００ｍｇ／容器、約１００ｍｇ／容器、約５ｍｇ〜約２ｇ／容器および約１７０ｍｇ／容器を包含する。
【００５３】
本発明はまたベンダムスチンの凍結乾燥前製薬学的組成物も包含する。好ましい凍結乾燥前組成物は約１５ｍｇ／ｍＬのベンダムスチンＨＣｌ、約２５．５ｍｇ／ｍＬのマンニトール、約３０％（ｖ／ｖ）の第三級−ブチルアルコールおよび水を包含する。
【００５４】
本発明のこれらのおよび他の態様は以下に記載されているかまたは以下の開示に基づき当業者には明らかである。
【図面の簡単な説明】
【００５５】
【図１】図１は、２種のベンダムスチンの第三級ブタノール中溶液に関する種々の温度におけるベンダムスチンの溶解度を示す。
【図２】図２は、ベンダムスチンを種々のアルコール類の中で２４時間にわたり５℃において培養した後のＨＰＬＣ分析の純度結果を示す。結果はベンダムスチンピークの面積百分率として表示される。
【図３】図３は、種々のアルコール／水の共−溶媒の中での５℃における２４時間後のＨＰ１（式ＩＩ）生成を示す。
【図４】図４は、種々のアルコール／水の共−溶媒の中での５℃における２４時間後の二量体（式ＩＩＩ）生成を示す。
【図５】図５は、ＴＢＡ／水の共−溶媒を用いるベンダムスチンに関する凍結乾燥サイクルを示す。
【図６】図６はＨＰＬＣ方法番号１を用いるリボムスチン（Ｒ）に関するクロマトグラムを示す。
【発明を実施するための形態】
【００５６】
ここで使用される用語「調剤」は哺乳動物患者、好ましくは人間、に対する投与に適する形態の薬品、例えば、ベンダムスチン、の調合物をさす。それ故、「調剤」は製薬学的に許容可能な賦形剤、希釈剤、または担体の添加を包含しうる。
【００５７】
ここで使用される用語「凍結乾燥粉末」または「凍結乾燥調合物」は水溶液の凍結乾燥、すなわち、凍結−乾燥、により得られるいずれかの固体物質をさす。水溶液は非−水性溶媒を含有することができ、すなわち水性および１種もしくはそれ以上の非−水性溶媒より構成されうる。好ましくは、凍結乾燥調合物は固体物質が水性および１種もしくはそれ以上の非−水性溶媒より構成される溶液を凍結−乾燥することにより得られるものであり、より好ましくは非−水性溶媒はアルコールである。
【００５８】
「安定な製薬学的組成物」によると、製薬学的製品としての有用性を有するのに充分な安定性を有するいずれかの製薬学的組成物が意味される。好ましくは、安定な製薬学的組成物は好ましくは−２０℃〜４０℃、より好ましくは約２℃〜約３０℃の間の便利な温度における妥当な期間、例えば、１ヶ月ほどの短さでありうるが典型的には６ヶ月もしくはそれ以上、より好ましくは２４ヶ月もしくはそれ以上、そしてより好ましくは３６ヶ月もしくはそれ以上である製品の貯蔵−寿命、にわたる貯蔵を可能にするのに充分な安定性を有する。貯蔵−寿命または有効期限は、活性成分が９０％純度より低い点まで分解する時間量でありうる。本発明の目的のためには、安定な製薬学的組成物はここに記載された具体的な範囲の不純物を有する製薬学的組成物への言及を包含する。好ましくは、安定な製薬学的組成物は活性成分の最少の分解があるものであり、例えばそれは２〜３０℃における２〜３年間の期間にわたる貯蔵後に少なくとも約８５％、好ましくは少なくとも９０％、そしてより好ましくは少なくとも約９５％の分解されない活性成分を保有する。
「安定な凍結乾燥調合物」によると、製薬学的製品としての有用性を有するための充分な安定性、例えば安定な製薬学的組成物に関してここで同様に定義されたような特性、を有するいずれかの凍結乾燥調合物が意味される。
【００５９】
「分解された」によると、活性成分が化学構造における変化を受けたことを意味する。
【００６０】
ここで使用される用語「治療的に有効な量」は、処置される疾患の１種もしくはそれ以上の徴候をある程度緩和するであろう化合物の投与量をさす。新生物の処置に言及すると、治療的に有効な量は（１）腫瘍の寸法を減ずる、（２）腫瘍転移を抑制する（すなわち、ある程度遅らせ、好ましくは停止させる）、（３）腫瘍成長をある程度抑制する（すなわち、ある程度遅らせ、好ましくは停止させる）、および／または、（４）癌に伴う１種もしくはそれ以上の徴候をある程度緩和する（もしくは、好ましくは、排除する）効果を有する量をさす。治療的に有効な量は、疾病に罹り易いが疾病の徴候をまだ体験または示さない動物における疾病発生の防止も意味する（予防処置）。さらに、治療的に有効な量は末期疾患に罹っている患者の余命を延ばす量でもありうる。非−ホジキンリンパ腫の処置のためのベンダムスチンに関する典型的な治療的に有効な服用量は２連続日にわたる単一服用量としての約６０〜１２０ｍｇ／ｍ２でありうる。サイクルを３〜４週間毎に繰り返すことができる。慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）の処置のためには、ベンダムスチンは１および２日目に約８０〜１００ｍｇ／ｍ２で与えることができ、サイクルを４週間後毎に繰り返すことができる。ホジキン病（段階ＩＩ〜ＩＶ）の処置のためには、ベンダムスチンは１および１５日目における２５ｍｇ／ｍ２のダウロルビシン、１および１５日目における１０ｍｇ／ｍ２のブレオマイシン、１および１５日目における１．４ｍｇ／ｍ２のビンクリスチン、並びに１〜５日目における５０ｍｇ／ｍ２のベンダムスチンで「ＤＢＶＢｅ処方」において与えられ、約４週間毎のサイクルを繰り返す。乳癌に関すると、１および８日目におけるベンダムスチン（１２０ｍｇ／ｍ２）を１および８日目における４０ｍｇ／ｍ２のメトトレキセートおよび１および８日目における６００ｍｇ／ｍ２のフルオロウラシルと組み合わせて与えることができ、サイクルを約４週間毎に繰り返す。乳癌に関する別系統の療法として、ベンダムスチンを１および２日目に約１００〜１５０ｍｇ／ｍ２で与えることができ、サイクルを約４週間毎に繰り返す。
【００６１】
ここで使用される「新生物」は、成長の通常の制限を受けない細胞の増殖のために起きる成長の如き異常成長である新生物生成をさす。ここで使用される「抗−新生物剤」は細胞の新生物表現型を抑制し、除去し、遅らせ、または逆転するいずれかの化合物、組成物、混合物、共同混合物、または配合物である。
【００６２】
ここで使用される「高増殖」は特定の成長因子に応答する細胞の過剰生成である。「高増殖性疾患」は特定の成長因子に応答して細胞が過剰生成する疾病である。そのような「高増殖性疾患」の例は糖尿病性網膜症、乾癬、子宮内膜症、癌、斑変性疾患および良性成長疾患、例えば前立腺肥大を包含する。
【００６３】
ここで使用される用語「バイアル」は、硬質または軟質のどちらかの、いずれかの壁のある容器をさす。
【００６４】
ここで使用される「調節する」は調節される事象の達成を促進させるためにその場で調節を行うことを意味する。例えば、特定の場合には、「調節する」は各ロットまたは多くのロットの試料を規則的にまたは無作為に試験し；分解物の濃度を放出仕様として設定し；工程条件、例えば凍結乾燥前溶液または分散液中でのアルコールおよび／または他の有機溶媒の使用を選択して、活性成分の分解物の濃度が許容不能なほど高くなくするなどを意味しうる。分解物の量に関する放出仕様を設定することによる分解物に関する調節を使用して規制官庁、例えば米国食品医薬品局および他の国々または地域における同様な官庁（「官庁」）、による製薬学的製品の規制認可を早めることができる。
【００６５】
ここで使用される用語「製薬学的に許容可能な」は、成分が薬理学的活性の許容不能な損失または許容不能な悪質な副作用を引き起こさないようなもの、例えば、製薬学的組成物の容器を包含する成分を意味する。製薬学的に許容可能な成分の例は、米国薬局方（ＵＳＰ）、１９９０年にメリーランド州ロックビルで開催された米国薬局方会議において採択された米国国民医薬品集（ＮＦ）、および米国食品医薬品局により発行されたＥＤＡ不活性成分指針１９９０、１９９６（両方とも図面を包含して引用することにより本発明の内容となる）に示されている。ＵＳＰ／ＮＦ以外の必然的な制限および／または仕様に合う他の等級の溶液または成分を使用することもできる。
【００６６】
ここで使用される用語「製薬学的組成物」は、それが人間への投与に適する、例えば、それがＧＭＰ条件下で製造されるような、例えばそれが製薬学的に許容可能な賦形剤、例えば限定するものではないが安定剤、バルキング剤、緩衝剤、担体、希釈剤、賦形剤、溶解剤、および結合剤を含有するような条件下で製造されるような組成物を意味する。ここで使用される製薬学的組成物は凍結乾燥前溶液または分散液並びに凍結乾燥調合物の再構
成後の注射または注入の準備がなされている液体形態を包含するが、それらに限定されない。
【００６７】
ここで使用される「製薬学的薬用量形態」は、容器内にありそして１回もしくはそれ以上の服用量、典型的には約１〜２、１〜３、１〜４、１〜５、１〜６、１〜１０、もしく約１〜２０回の服用量、の再構成および投与に適する量のここに開示されている製薬学的組成物を意味する。好ましくは、ここで使用される「製薬学的薬用量形態」は、容器内にありそして１回もしくはそれ以上の服用量、典型的には約１〜２、１〜３、１〜４、１〜５、１〜６、１〜１０、もしくは約１〜２０回の服用量の再構成および分配に適する量のここに開示されている製薬学的組成物を意味する。製薬学的薬用量形態はバイアルもしくは注射器または他の適当な製薬学的に許容可能な容器を含んでなりうる。注射または注入使用に適する製薬学的薬用量形態は、殺菌性の注射可能もしくは注入可能な溶液または分散液の処方箋調合物用に適合させた活性成分を含んでなる殺菌性の水性溶液もしくは分散液または殺菌性粉末を包含しうる。全ての場合に、最終的な薬用量形態は製造および貯蔵の条件下で殺菌性であり、流動性であり且つ安定性でなければならない。液体の担体または賦形剤は、例えば、水、エタノール、ポリオール、例えばグリセロール、プロピレングリコールもしくは液体ポリエチレングリコール類など、植物油、無毒のグリセリルエステル類、およびそれらの適当な混合物を含んでなる溶媒または液体分散媒体でありうる。微生物の成長の防止は、種々の抗細菌および抗カビ・菌剤、例えば、パラベン類、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チオメロサルなどにより行うことができる。
【００６８】
ここで使用される用語「賦形剤」は製薬学的調剤中で活性な製薬学的成分（ＡＰＩ）を調合するために使用される物質を意味し、好ましい態様では、賦形剤はＡＰＩの主要な治療効果を低下もしくは妨害しない。好ましくは、賦形剤は治療的に不活性である。用語「賦形剤」は担体、希釈剤、ビヒクル、溶解剤、安定剤、バルキング剤、および結合剤を包括する。賦形剤はまた、製造工程の間接的なまたは意図せぬ結果として製薬学的調剤中に存在する物質でもありうる。好ましくは、賦形剤は人間および動物投与に関して安全であると認可されまたはみなされており、すなわち、（一般的に安全性に関する）ＧＲＡＳ物質である。ＧＲＡＳ物質は、引用することにより本発明の内容となる連邦規制法（ＣＦＲ）食品および医薬品投与２１ＣＦＲ§１８２および２１ＣＦＲ§１８４により挙げられている。好ましい賦形剤はマンニトール類などを包含するヘキシトール類を包含するが、それらに限定されない。
【００６９】
ここで使用される「有機溶媒の安定化濃度」または「アルコールの安定化濃度」は、最終薬品製品の中で特定水準の分解物を得るためにベンダムスチンの分解水準を減ずる有機溶媒またはアルコールの量を意味する。例えば、分解物ＨＰ１に関すると、有機溶媒の安定化濃度は約０．５％より低い、好ましくは約０．４５％より低い、好ましくは約０．４０％より低い、より好ましくは約０．３５％より低い、より好ましくは約０．３０％より低い、そしてさらにより好ましくは約０．２５％より低いＨＰ１濃度（ベンダムスチンの面積百分率）をもたらす量である。最終薬品製品の全体的なすなわち合計の分解物濃度に関すると、有機溶媒の安定化濃度は約７％（ベンダムスチンの面積百分率）より低い、好ましくは約６％より低い、より好ましくは約５％より低い、そしてさらにより好ましくは約４．０％より低い、（薬品製品放出時における）合計の分解物濃度をもたらす量である。「ベンダムスチンの面積百分率」によると、例えば、ＨＰＬＣにより測定されるベンダムスチンの量に関する特定の分解物、例えば、ＨＰ１の量が意味される。
【００７０】
用語「有機溶媒」は、他の物質を溶解しうる有機物質、一般的には液体を意味する。
【００７１】
ここで使用される用語「有機溶媒の痕跡量」は、例えば、ＩＣＨ指針（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅｓ ｏｎ Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ，Ｉｍｐｕ
ｒｉｔｉｅｓ-Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ Ｒｅｓｉｄｕａｌ Ｓｏｌｖｅｎｔｓ．Ｑ３Ｃ．Ｆｅｄｅｒａｌ Ｒｅｇｉｓｔｅｒ．１９９７；６２（２４７）：６７３７７）により推奨されるような製薬学的製品に関する推奨水準と同等またはそれより少ない溶媒の量を意味する。下限は検出されうる最低量である。
【００７２】
用語「放出」または「放出時」は、薬品製品が放出仕様に合致しておりそしてその意図する製薬学的目的のために使用できることを意味する。
【００７３】
Ａ．一般論
本発明はベンダムスチンから製造される安定な製薬学的に許容可能な組成物を提供する。特に、本発明はベンダムスチンＨＣｌの凍結乾燥用の調剤を提供する。そのような調剤から得られる凍結乾燥粉末はベンダムスチンの現在入手可能な凍結乾燥粉末より容易に再構成される。さらに、本発明の凍結乾燥製品は、再構成前に、凍結乾燥物の貯蔵時に、または再構成および混合後に、ある種の不純物、特にＨＰ１、ベンダムスチン二量体、およびベンダムスチンエチルエステル、に関してリボムスチン（Ｒ）より良好な不純物特徴を有する。
【００７４】
本発明はさらに、新生物疾病を処置するために有用なベンダムスチンの調剤も提供する。ここに記載された調剤は単独でまたは少なくとも１種の他の抗−新生物剤および／または放射活性療法と組み合わせて投与することができる。
【００７５】
本発明の一面は、凍結乾燥工程の前もしくは最中に、貯蔵時にまたは再構成時にベンダムスチンの安定性を高めるための条件および手段である。
【００７６】
本発明の調剤と組み合わされて使用できる抗−新生物剤は、ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ １１，ｐｐ １６−１７，Ｍｅｒｃｋ & Ｃｏ．，Ｉｎｃ．（１９８９）およびＴｈｅ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ Ｓｏｕｒｃｅ Ｂｏｏｋ（１９９７）に示されているものを包含する。両方の文献は広く認識されておりそして当業者には容易に入手可能である。
【００７７】
商業的使用において、臨床評価において、そして非−臨床開発において利用可能な組み合わせ薬品化学療法による新生物の処置のために選択できる多くの抗新生物剤がある。そのような抗新生物剤は数種の主要な種類、すなわち、抗生物質−タイプ剤、共有ＤＮＡ−結合薬品、抗代謝剤、例えばプレドニソン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ）およびデキサメタソン（ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）の如きグルココルチコイド類を包含するホルモン剤、免疫剤、インターフェロン−タイプ剤、例えばレチノイド類の如き分化剤、プロ−アポプトシス剤、並びに例えばアンチセンス（ａｎｔｉｓｅｎｓｅ）、小さい妨害ＲＮＡの如き化合物を包含するある種の混成剤に入る。或いは、他の抗−新生物剤、例えばメタロマトリックス・プロテアーゼ（ＭＭＰ）阻害剤、ＳＯＤ模造物質またはアルファｖベータ３阻害剤を使用することができる。
【００７８】
本発明の化合物と組み合わせて使用できる抗新生物の一群は抗代謝−タイプの抗新生物剤よりなる。適する抗代謝抗新生物剤は、アラノシン（ａｌａｎｏｓｉｎｅ）、ＡＧ２０３７（フィッツァー（Ｐｆｉｚｅｒ））、５−ＦＵ−フィブリノーゲン（５−ＦＵ−ｆｉｂｒｉｎｏｇｅｎ）、アカンチフォリック・アシド（ａｃａｎｔｈｉｆｏｌｉｃ ａｃｉｄ）、アミノチアジアゾール（ａｍｉｎｏｔｈｉａｄｉａｚｏｌｅ）、ブレキナー・ナトリウム（ｂｒｅｑｕｉｎａｒ ｓｏｄｉｕｍ）、カルモフル（ｃａｒｍｏｆｕｒ）、チバ−ガイギーＣＧＰ−３０６９４（Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ ＣＧＰ−３０６９４）、シクロペンチル・シトシン（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ ｃｙｔｏｓｉｎｅ）、ステアリン酸燐酸シタラビン（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｓｔｅａｒａｔｅ）、シタラビン・コンジュゲート類（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ）、リリー・ＤＡＴＨＦ（Ｌｉｌｌｙ ＤＡＴＨＦ）、メレル・ダウ・ＤＤＦＣ（Ｍｅｒｒｅｌ Ｄｏｗ ＤＤＦＣ）、デザグアニン（ｄｅｚａｇｕａｎｉｎｅ）、ジデオキシシチジン（ｄｉｄｅｏｘｙｃｙｔｉｄｉｎｅ）、ジデオキシグアノシン（ｄｉｄｅｏｘｙｇｕａｎｏｓｉｎｅ）、ジドックス（ｄｉｄｏｘ）、ヨシトミ・ＤＭＤＣ（Ｙｏｓｈｉｔｏｍｉ ＤＭＤＣ）、ドキシフルリジン（ｄｏｘｉｆｌｕｒｉｄｉｎｅ）、ウェルカム・ＥＨＮＡ（Ｗｅｌｌｃｏｍｅ ＥＨＮＡ）、メルク・アンド・カンパニー・ＥＸ−０１５（Ｍｅｒｃｋ & Ｃｏ．ＥＸ−０１５）、ファザラビン（ｆａｚａｒａｂｉｎｅ）、フロクスリジン（ｆｌｏｘｕｒｉｄｉｎｅ）、燐酸フルダラビン（ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、５−フルオロウラシル（５−ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ）、Ｎ−（２’−フラニジル）−５−フルオロウラシル（Ｎ−（２’−ｆｕｒａｎｉｄｙｌ）−５−ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ）、ダイイチ・セイヤク・ＦＯ−１５２（Ｄａｉｉｃｈｉ Ｓｅｉｙａｋｕ ＦＯ−１５２）、イソプロピル・ピロリジン（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ ｐｙｒｒｏｌｉｚｉｎｅ）、リリー・ＬＹ−１８８０１１（Ｌｉｌｌｙ ＬＹ−１８８０１１）、リリー・ＬＹ−２６４６１８（Ｌｉｌｌｙ ＬＹ−２６４６１８）、メトベンザプリム（ｍｅｔｈｏｂｅｎｚａｐｒｉｍ）、メトトレキセート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、ウェルカム・ＭＺＰＥＳ（Ｗｅｌｌｃｏｍｅ ＭＺＰＥＳ）、ノルスペルミジン（ｎｏｒｓｐｅｒｍｉｄｉｎｅ）、ＮＣＩ ＮＳＣ−１２７７１６、ＮＣＩ ＮＳＣ−２６４８８０、ＮＣＩ ＮＳＣ−３９６６１、ＮＣＩ ＮＳＣ−６１２５６７、ワーナー−ランバート・ＰＡＬＡ（Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ ＰＡＬＡ）、ペントスタチン（ｐｅｎｔｏｓｔａｔｉｎ）、ピリトレキシム（ｐｉｒｉｔｒｅｘｉｍ）、プリカマイシン（ｐｌｉｃａｍｙｃｉｎ）、アサヒ・ケミカル・ＰＬ−ＡＣ（Ａｓａｈｉ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＰＬ−ＡＣ）、タケダ・ＴＡＣ−７８８（Ｔａｋｅｄａ ＴＡＣ−７８８）、チオグアニン（ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ）、チアゾフリン（ｔｉａｚｏｆｕｒｉｎ）、エルバモント・ＴＩＦ（Ｅｒｂａｍｏｎｔ ＴＩＦ）、トリメトレキセート（ｔｒｉｍｅｔｒｅｘａｔｅ）、チロシン・キナーゼ（ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ）阻害剤、チロシン・プレテイン・キナーゼ（ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｐｒｅｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ）阻害剤、タイホウ・ＵＦＴ（Ｔａｉｈｏ ＵＦＴ）およびウリシチン（ｕｒｉｃｙｔｉｎ）よりなる群から選択されうる。
【００７９】
本発明の化合物と組み合わせて使用できる抗新生物剤の第二群は共有ＤＮＡ−結合剤よりなる。適するアルキル化−タイプの抗新生物剤はシオノギ・２５４−Ｓ（Ｓｈｉｏｎｏｇｉ ２５４−Ｓ）、アルド−ホスファミド（ａｌｄｏ−ｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）同族体、アルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、アナキシロン（ａｎａｘｉｒｏｎｅ）、ベーリンゲル・マンハイム・ＢＢＲ−２２０７（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ ＢＢＲ−２２０７）、ベストラブシル（ｂｅｓｔｒａｂｕｃｉｌ）、ブドチタン（ｂｕｄｏｔｉｔａｎｅ）、ワクナガ・ＣＡ−１０２（Ｗａｋｕｎａｇａ ＣＡ−１０２）、カルボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）、カルムスチン（ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）、チノイン−１３９（Ｃｈｉｎｏｉｎ−１３９）、チノイン−１５３（Ｃｈｉｎｏｉｎ−１５３）、クロランブシル（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、シスプラチン（ｃｙｓｐｌａｔｉｎ）、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、アメリカン・シアナミド・ＣＬ−２８６５５８（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎａｍｉｄ ＣＬ−２８６５５８）、サノフィ・ＣＹ−２３３（Ｓａｎｏｆｉ ＣＹ−２３３）、シプラテート（ｃｙｐｌａｔａｔｅ）、デグッサ・Ｄ−１９−３８４（Ｄｅｇｕｓｓａ Ｄ−１９−３８４）、スミモト・ＤＡＣＨＰ（Ｍｙｒ）２（Ｓｕｍｉｍｏｔｏ ＤＡＣＨＰ（Ｍｙｒ）２）、ジフェニルスピロムスチン（ｄｉｐｈｅｎｙｌｓｐｉｒｏｍｕｓｔｉｎｅ）、ジプラチナム・シトスタティック（ｄｉｐｌａｔｉｎｕｍ ｃｙｔｏｓｔａｔｉｃ）、エルバ・ジスタマイシン（Ｅｒｂａ ｄｉｓｔａｍｙｃｉｎ）誘導体、チュウガイ・ＤＷＡ−２１１４Ｒ（Ｃｈｕｇａｉ ＤＷＡ−２１１４Ｒ）、ＩＴＩ Ｅ０９、エルムスチン（ｅｌｍｕｓｔｉｎｅ）、エルバモント・ＦＣＥ−２４５１７（Ｅｒｂａｍｏｎｔ ＦＣＥ−２４５１７）、エストラムスチン・フォスフェート・ナトリウム（ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｓｏｄｉｕｍ）、フォテムスチン（ｆｏｔｅｍｕｓｔｉｎｅ）、ユニメド・Ｇ−６−Ｍ（Ｕｍｉｍｅｄ Ｇ−６−Ｍ）、チノイン・ＧＹＫＩ−１７２３０（Ｃｈｉｎｏｉｎ ＧＹＫＩ−１７２３０）、ヘプスル−ファム（ｈｅｐｓｕｌ−ｆａｍ）、イフォスファミド（ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、イプロプラチン（ｉｐｒｏｐｌａｔｉｎ）、ロムスチン（ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ）、マフォスファミド（ｍａｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、メルファラン（ｍｅｌｐｈａｌａｎ）、ミトラクトール（ｍｉｔｏｌａｃｔｏｌ）、ニッポン・カガク・ＮＫ−１２１（Ｎｉｐｐｏｎ Ｋａｙａｋｕ ＮＫ−１２１）、ＮＣＩ ＮＳＣ−２６４３９５、ＮＣＩ ＮＳＣ−３４２２１５、オキサリプラチン（ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ）、アップジョン・ＰＣＮＵ（Ｕｐｊｏｈｎ ＰＣＮＵ）、プレドニムスチン（ｐｒｅｄｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、プロター・ＰＴＴ−１１９（Ｐｒｏｔｅｒ ＰＴＴ−１１９）、ラニムスチン（ｒａｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、セムスチン（ｓｅｍｕｓｔｉｎｅ）、スミスクライン・ＳＫ&Ｆ−１０１７７２（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ＳＫ&Ｆ−１０１７７２）、ヤクルト・ホンシャ・ＳＮ−２２（Ｙａｋｕｌｔ Ｈｏｎｓｈａ ＳＮ−２２）、スピロムスチン（ｓｐｉｒｏｍｕｓｔｉｎｅ）、タナベ・セイヤク・ＴＡ−０７７（Ｔａｎａｂｅ Ｓｅｉｙａｋｕ ＴＡ−０７７）、タウロムスチン（ｔａｕｒｏｍｕｓｔｉｎｅ）、テモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）、テロキシロン（ｔｅｒｏｘｉｒｏｎｅ）、テトラプラチン（ｔｅｔｒａｐｌａｔｉｎ）およびトリメラモル（ｔｒｉｍｅｌａｍｏｌ）よりなる群から選択されうる。
【００８０】
ここに開示された化合物と組み合わせて使用できる抗新生物剤の別の群は抗生物質−タイプ抗新生物剤よりなる。適する抗生物質−タイプ抗新生物剤はタイホウ・４１８１−Ａ（Ｔａｉｈｏ ４１８１−Ａ）、アクラルビシン（ａｃｌａｒｕｂｉｃｉｎ）、アクチノマイシン・Ｄ（ａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ Ｄ）、アンチノプラノン（ａｃｔｉｎｏｐｌａｎｏｎｅ）、アラノシン（ａｌａｎｏｓｉｎｅ）、エルバモント・ＡＤＲ−４５６（Ｅｒｂａｍｏｎｔ ＡＤＲ−４５６）、アエロプリシニン（ａｅｒｏｐｌｙｓｉｎｉｎ）誘導体、アジノモト・ＡＮ−２０１−ＩＩ（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ ＡＮ−２０１−ＩＩ）、アジノモト・ＡＮ−３（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ ＡＮ−３）、ニッポン・ソーダ・アニソマイシン類（Ｎｉｐｐｏｎ Ｓｏｄａ ａｎｉｓｏｍｙｃｉｎｓ）、アンスラシクリン（ａｎｔｈｒａｃｙｃｌｉｎｅ）、アジノ−マイシン−Ａ（ａｚｉｎｏ−ｍｙｃｉｎ−Ａ）、ビスカベリン（ｂｉｓｕｃａｂｅｒｉｎ）、ブリストール−マイヤーズ・ＢＬ−６８５９（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ ＢＭＹ−６８５９）、ブリストール−マイヤーズ・ＢＭＹ−２５０６７（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ ＢＭＹ−２５０６７）、ブリストール−マイヤーズ・ＢＭＹ−２５５５１（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ ＢＭＹ−２５５５１）、ブリストール−マイヤーズ・ＢＭＹ−２６６０５（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ ＢＭＹ−２６６０５）、ブリストール−マイヤーズ・ＢＭＹ−２７５５７（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ ＢＭＹ−２７５５７）、ブリストール−マイヤーズ・ＢＭＹ−２８４３８（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ ＢＭＹ−２８４３８）、硫酸ブレオマイシン（ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ ｓｕｌｆａｔｅ）、ブリオスタチン−１（ｂｒｙｏｓｔａｔｉｎ−１）、タイホウ・Ｃ−１０２７（Ｔａｉｈｏ Ｃ−１０２７）、カリケマイシン（ｃａｌｉｃｈｅｍｙｃｉｎ）、クロモキシマイシン（ｃｈｒｏｍｏｘｉｍｙｃｉｎ）、ダクチノマイシン（ｄａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、ダウノルビシン（ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、キョウワ・ハッコウ・ＤＣ−１０２（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ ＤＣ−１０２）、キョウワ・ハッコウ・ＤＣ−７９（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ ＤＣ−７９）、キョウワ・ハッコウ・ＤＣ８８−Ａ（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ ＤＣ８８−Ａ）、キョウワ・ハッコウ・ＤＣ８９−Ａ１（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ ＤＣ８９−Ａ１）、キョウワ・ハッコウ・ＤＣ９２−Ｂ（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ ＤＣ９２−Ｂ）、ジトリサルビシン・Ｂ（ｄｉｔｒｉｓａｒｕｂｉｃｉｎ Ｂ）、シオノギ・ＤＯＢ−４１（Ｓｈｉｏｎｏｇｉ ＤＯＢ−４１）、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ドキソルビシン−フィブリノーゲン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ−ｆｉｂｒｉｎｏｇｅｎ）、エルサミシン−Ａ（ｅｌｓａｍｉｃｉｎ−Ａ）、エピルビシン（ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）、エルブスタチン（ｅｒｂｓｔａｔｉｎ）、エソルビシン（ｅｓｏｒｕｂｉｃｉｎ）、エスペラミシン−Ａ１（ｅｓｐｅｒａｍｉｃｉｎ−Ａ１）、エスペラミシン−Ａ１ｂ（ｅｓｐｅｒａｍｉｃｉｎ−Ａ１ｂ）、エルバモント・ＦＣＥ−２１９５４（Ｅｒｂａｍｏｎｔ ＦＣＥ−２１９５４）、フジサワ・ＦＫ−９７３（Ｆｕｊｉｓａｗａ ＦＫ−９７３）、フォストリエシン（ｆｏｓｔｒｉｅｃｉｎ）、フジサワ・ＦＲ−９００４８２（Ｆｕｊｉｓａｗａ ＦＲ−９００４８２）、グリドバクチン（ｇｌｉｄｏｂａｃｔｉｎ）、グレガチン−Ａ（ｇｒｅｇａｔｉｎ−Ａ）、グリンカマイシン（ｇｒｉｎｃａｍｙｃｉｎ）、ヘルビマイシン（ｈｅｒｂｉｍｙｃｉｎ）、イダルビシン（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）、イルジン類（ｉｌｌｕｄｉｎｓ）、カズサマイシン（ｋａｚｕｓａｍｙｃｉｎ）、ケサリロージン類（ｋｅｓａｒｉｒｈｏｄｉｎｓ）、キョウワ・ハッコウ・ＫＭ−５５３９（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ ＫＭ−５５３９）、キリン・ブレヴェリー・ＫＲＮ−８６０２（Ｋｉｒｉｎ Ｂｒｅｗｅｒｙ ＫＲＮ−８６０２）、キョウワ・ハッコウ・ＫＴ−５４３２（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ ＫＴ−５４３２）、キョウワ・ハッコウ・ＫＴ−５５９４（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ ＫＴ−５５９４）、キョウワ・ハッコウ・ＫＴ−６１４９（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ ＫＴ−６１４９）、アメリカン・シアナミド・ＬＬ−Ｄ４９１９４（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎａｍｉｄ ＬＬ−Ｄ４９１９４）、メイジ・セイカ・ＭＥ２３０３（Ｍｅｉｊｉ Ｓｅｉｋａ ＭＥ ２３０３）、メノガリル（ｍｅｎｏｇａｒｉｌ）、ミトマイシン（ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ）、ミトキサントロン（ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、スミスクライン・Ｍ−ＴＡＧ（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｍ−ＴＡＧ）、ネオエナクチン（ｎｅｏｅｎａｃｔｉｎ）、ニッポン・カガク・ＮＫ−３１３（Ｎｉｐｐｏｎ Ｋａｙａｋｕ ＮＫ−３１３）、ニッポン・カガク・ＮＫＴ−０１（Ｎｉｐｐｏｎ Ｋａｙａｋｕ ＮＫＴ−０１）、ＳＲＩ・インターナショナル・ＮＳＣ−３５７７０４（ＳＲＩ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＮＳＣ−３５７７０４）、オキサリシン（ｏｘａｌｙｓｉｎｅ）、オキサウノマイシン（ｏｘａｕｎｏｍｙｃｉｎ）、ペプロマイシン（ｐｅｐｌｏｍｙｃｉｎ）、ピラチン（ｐｉｌａｔｉｎ）、ピラルビシン（ｐｉｒａｒｕｂｉｃｉｎ）、ポロスラマイシン（ｐｏｒｏｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、ピリンダマイシン・Ａ（ｐｙｒｉｎｄａｍｙｃｉｎ Ａ）、トビシ・ＲＡ−Ｉ（Ｔｏｂｉｓｈｉ ＲＡ−Ｉ）、ラパマイシン（ｒａｐａｍｙｃｉｎ）、リゾキシン（ｒｈｉｚｏｘｉｎ）、ロドルビシン（ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）、シバノミシン（ｓｉｂａｎｏｍｉｃｉｎ）、シウェンマイシン（ｓｉｗｅｎｍｙｃｉｎ）、スミトモ・ＳＭ−５８８７（Ｓｕｍｉｔｏｍｏ ＳＭ−５８８７）、スノウ・ブランド・ＳＮ−７０６（Ｓｎｏｗ Ｂｒａｎｄ ＳＮ−７０６）、スノウ・ブランド・ＳＮ−０７（Ｓｎｏｗ Ｂｒａｎｄ ＳＮ−０７）、ソランギシン−Ａ（ｓｏｒａｎｇｉｃｉｎ−Ａ）、スパルソマイシン（ｓｐａｒｓｏｍｙｃｉｎ）、ＳＳ・ファーマシューティカル・ＳＳ−２１０２０（ＳＳ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ＳＳ−２１０２０）、ＳＳ・ファーマシューティカル・ＳＳ−７３１３Ｂ（ＳＳ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ＳＳ−７３１３Ｂ）、ＳＳ・ファーマシューティカル・ＳＳ−９８１６Ｂ（ＳＳ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ＳＳ−９８１６Ｂ）、ステフィマイシン・Ｂ（ｓｔｅｆｆｉｍｙｃｉｎ Ｂ）、タイホウ・４１８１−２（Ｔａｉｈｏ ４１８１−２）、タリソマイシン（ｔａｌｉｓｏｍｙｃｉｎ）、タケダ・ＴＡＮ−８６８Ａ（Ｔａｋｅｄａ ＴＡＮ−８６８Ａ）、テルペンテシン（ｔｅｒｐｅｎｔｅｃｉｎ）、スラジン（ｔｈｒａｚｉｎｅ）、トリクロザリン・Ａ（ｔｒｉｃｒｏｚａｒｉｎ Ａ）、アップジョン・Ｕ−７３９７５（Ｕｐｊｏｈｎ Ｕ−７３９７５）、キョウワ・ハッコウ・ＵＣＮ−１００２８Ａ（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ ＵＣＮ−１００２８Ａ）、フジサワ・ＷＦ−３４０５（Ｆｕｊｉｓａｗａ ＷＦ−３４０５）、ヨシトミ・Ｙ−２５０２４（Ｙｏｓｈｉｔｏｍｉ Ｙ−２５０２４）およびゾルビシン（ｚｏｒｕｂｉｃｉｎ）よりなる群から選択されうる。
【００８１】
本発明の化合物と組み合わせて使用できる抗新生物剤の第四群はアルファ−カロテン（ａｌｐｈａ−ｃａｒｏｔｅｎｅ）、アルファ−ジフルオロメチル−アルギニン（ａｌｐｈａ−ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ−ａｒｇｉｎｉｎｅ）、アシトレチン（ａｃｉｔｒｅｔｉｎ）、三酸化砒素、アバスチン（Ａｖａｓｔｉｎ）（Ｒ）（ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ））、バイオテク・ＡＤ−５（Ｂｉｏｔｅｃ ＡＤ−５）、キョウリン・ＡＨＣ−５２（Ｋｙｏｒｉｎ ＡＨＣ−５２）、アルストニン（ａｌｓｔｏｎｉｎｅ）、アモナフィド（ａｍｏｎａｆｉｄｅ）、アンフェチニル（ａｍｐｈｅｔｈｉｎｉｌｅ）、アンサクリン（ａｍｓａｃｒｉｎｅ）、アンギオスタット（Ａｎｇｉｏｓｔａｔ）、アンキノマイシン（ａｎｋｉｎｏｍｙｃｉｎ）、アンチ−ネオプラストン・Ａ１０（ａｎｔｉ−ｎｅｏｐｌａｓｔｏｎ Ａ１０）、アンチネオプラストン・Ａ２（ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｏｎ Ａ２）、アンチネオプラストン・Ａ３（ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｏｎ Ａ３）、アンチネオプラストン・Ａ５（ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｏｎ Ａ５）、アンチネオプラストン・ＡＳ２−１（ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｏｎ ＡＳ２−１）、ヘンケル・ＡＰＤ（Ｈｅｎｋｅｌ ＡＰＤ）、アフィジコリン・グリシネート（ａｐｈｉｄｉｃｏｌｉｎ ｇｌｙｃｉｎａｔｅ）、アスパラギナーゼ（ａｓｐａｒａｇｉｎａｓｅ）、アバロール（Ａｖａｒｏｌ）、バッカリン（ｂａｃｃｈａｒｉｎ）、バトラシリン（ｂａｔｒａｃｙｌｉｎ）、ベンフルロン（ｂｅｎｆｌｕｒｏｎ）、ベンゾトリプト（ｂｅｎｚｏｔｒｉｐｔ）、イプセン−ビューフォア・ＢＩＭ−２３０１５（Ｉｐｓｅｎ−Ｂｅａｕｆｏｕｒ ＢＩＭ−２３０１５）、ビサントレン（ｂｉｓａｎｔｒｅｎｅ）、ブリスト−マイヤーズ・ＢＭＹ−４０４８１（Ｂｒｉｓｔｏ−Ｍｙｅｒｓ ＢＭＹ−４０４８１）、ベスター・ボロン−１０（Ｖｅｓｔａｒ ｂｏｒｏｎ−１０）、ブロモフスファミド（ｂｒｏｍｏｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ウェルカム・ＢＷ−５０２（Ｗｅｌｌｃｏｍｅ ＢＷ−５０２）、ウェルカム・ＢＷ−７７３（Ｗｅｌｌｃｏｍｅ ＢＷ−７７３）、カラセミド（ｃａｒａｃｅｍｉｄｅ）、カルメチゾール塩酸塩（ｃａｒｍｅｔｈｉｚｏｌｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、アジノモト・ＣＤＡＦ（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ ＣＤＡＦ）、クロルスルファキノキサロン（ｃｈｌｏｒｓｕｌｆａｑｕｉｎｏｘａｌｏｎｅ）、ケメス・ＣＨＸ−２０５３（Ｃｈｅｍｅｓ ＣＨＸ−２０５３）、ケメックス・ＣＨＸ−１００（Ｃｈｅｍｅｘ ＣＨＸ−１００）、ワーナー−ランバート・ＣＩ−９２１（Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ ＣＩ−９２１）、ワーナー−ランバート・ＣＩ−９３７（Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ ＣＩ−９３７）、ワーナー−ランバート・ＣＩ−９４１（Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ ＣＩ−９４１）、ワーナー−ランバート・ＣＩ−９５８（Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ ＣＩ−９５８）、クランフェヌル（ｃｌａｎｆｅｎｕｒ）、クラビリデノン（ｃｌａｖｉｒｉｄｅｎｏｎｅ）、ＩＣＮ化合物１２５９、ＩＣＮ化合物４７１１、コントラカン（Ｃｏｎｔｒａｃａｎ）、ヤクルト・ホンシャ・ＣＰＴ−１１ （Ｙａｋｕｌｔ Ｈｏｎｓｈａ ＣＰＴ−１１）、クリスナトール（ｃｒｉｓｎａｔｏｌ）、クラデルム（ｃｕｒａｄｅｒｍ）、シトチャラシン・Ｂ（ｃｙｔｏｃｈａｌａｓｉｎ Ｂ）、シタラビン（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ）、シトシチン（ｃｙｔｏｃｙｔｉｎ）、メルズ・Ｄ−６０９（Ｍｅｒｚ Ｄ−６０９）、ＤＡＢＩＳ・マレエート（ＤＡＢＩＳ ｍａｌｅａｔｅ）、ダカルバジン（ｄａｃａｒｂａｚｉｎｅ）、ダテリプチニウム（ｄａｔｅｌｌｉｐｔｉｎｉｕｍ）、ジデムニン−Ｂ（ｄｉｄｅｍｎｉｎ−Ｂ）、ジヘマトポルフィリン・エーテル（ｄｉｈａｅｍａｔｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎ ｅｔｈｅｒ）、ジヒドロレンペロン（ｄｉｈｙｄｒｏｌｅｎｐｅｒｏｎｅ）、ジナリン（ｄｉｎａｌｉｎｅ）、ジスタマイシン（ｄｉｓｔａｍｙｃｉｎ）、トウヨウ・ファーマー・ＤＭ−３４１（Ｔｏｙｏ Ｐｈａｒｍａｒ ＤＭ−３４１）、トウヨウ・ファーマー・ＤＭ−７５（Ｔｏｙｏ Ｐｈａｒｍａｒ ＤＭ−７５）、ダイイチ・セイヤク・ＤＮ−９６９３（Ｄａｉｉｃｈｉ Ｓｅｉｙａｋｕ ＤＮ−９６９３）、エリプラビン（ｅｌｌｉｐｒａｂｉｎ）、エリプチニウム・アセテート（ｅｌｌｉｐｔｉｎｉｕｍ ａｃｅｔａｔｅ）、エポチオネス・ツムラ・ＥＰＭＴＣ（ｅｐｏｔｈｉｏｎｅｓ Ｔｓｕｍｕｒａ ＥＰＭＴＣ）、エルビツックス（ｅｒｂｉｔｕｘ）、エルゴタミン（ｅｒｇｏｔａｍｉｎｅ）、エルロトニブ（ｅｒｌｏｔｎｉｂ）、エトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）、エトレチネート（ｅｔｒｅｔｉｎａｔｅ）、フェンレチニド（ｆｅｎｒｅｔｉｎｉｄｅ）、フジサワ・ＦＲ−５７７０４（Ｆｕｊｉｓａｗａ ＦＲ−５７７０４）、ガリウム・ナイトレート（ｇａｌｌｉｕｍ ｎｉｔｒａｔｅ）、ゲンクワダフニン（ｇｅｎｋｗａｄａｐｈｎｉｎ）、グリベック（Ｇｌｅｅｖｅｃ）（Ｒ）（イマトニブ（ｉｍａｔｎｉｂ））、チュウガイ・ＧＬＡ−４３（Ｃｈｕｇａｉ ＧＬＡ−４３）、グラクソ・ＧＲ−６３１７８（Ｇｌａｘｏ ＧＲ−６３１８）、ゲフィチニブ（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）、グリフォラン・ＮＭＦ−５Ｎ（ｇｒｉｆｏｌａｎ ＮＭＦ−５Ｎ）、ヘキサデシルホスホコリン（ｈｅｘａｄｅｃｙｌｐｈｏｓｐｈｏｃｈｏｌｉｎｅ）、グリーン・クロス・ＨＯ−２２１（Ｇｒｅｅｎ Ｃｒｏｓｓ ＨＯ−２２１）、ホモハリントニン（ｈｏｍｏｈａｒｒｉｎｇｔｏｎｉｎｅ）、ヒドロキシウレア（ｈｙｄｒｏｘｙｕｒｅａ）、ＢＴＧ ＩＧＲＦ−１８７、インダノシン（ｉｎｄａｎｏｃｉｎｅ）、イルモフォシン（ｉｌｍｏｆｏｓｉｎｅ）、イソグルタミン（ｉｓｏｇｌｕｔａｍｉｎｅ）、イソトレチノイン（ｉｓｏｔｒｅｔｉｎｏｉｎ）、オウツカ・ＪＩ−３６（Ｏｔｓｕｋａ ＪＩ−３６）、ラモット・Ｋ−４７７（Ｒａｍｏｔ Ｋ−４７７）、オツアク・Ｋ−７６ＣＯＯＮａ（Ｏｔｓｕａｋ Ｋ−７６ＣＯＯＮａ）、クレハ・ケミカル・Ｋ−ＡＭ（Ｋｕｒｅｈａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｋ−ＡＭ）、メクト・コープ・ＫＩ−８１１０（ＭＥＣＴ Ｃｏｒｐ ＫＩ−８１１０）、アメリカン・シアナミド・Ｌ−６２３（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎａｍｉｄ Ｌ−６２３）、リューコレグリン（ｌｅｕｋｏｒｅｇｕｌｉｎ）、ロニダミン（ｌｏｎｉｄａｍｉｎｅ）、ルンドベック・ＬＵ−２３−１１２（Ｌｕｎｄｂｅｃｋ ＬＵ−２３−１１２）、リリー・ＬＹ−１８６６４１（Ｌｉｌｌｙ ＬＹ−１８６６４１）、ＮＣＩ（ＵＳ）ＭＡＰ、マリシン（ｍａｒｙｃｉｎ）、メフロクイン（ｍｅｆｌｏｑｕｉｎｅ）、メレル・ダウ・ＭＤＬ−２７０４８（Ｍｅｒｒｅｌ Ｄｏｗ ＭＤＬ−２７０４８）、メドコ・ＭＥＤＲ−３４０（Ｍｅｄｃｏ ＭＥＤＲ−３４０）、メルバロン（ｍｅｒｂａｒｏｎｅ）、メロシアニン（ｍｅｒｏｃｙａｎｉｎｅ）誘導体、メチルアニリノアクリジン（ｍｅｔｈｙｌａｎｉｌｉｎｏａｃｒｉｄｉｎｅ）、モレキュラー・ゲネティックス・ＭＧＩ−１３６（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ＭＧＩ−１３６）、ミナクチビン（ｍｉｎａｃｔｉｖｉｎ）、ミトナフィド（ｍｉｔｏｎａｆｉｄｅ）、ミトキドン（ｍｉｔｏｑｕｉｄｏｎｅ）、モピダモル（ｍｏｐｉｄａｍｏｌ）、モトレチニド（ｍｏｔｒｅｔｉｎｉｄｅ）、ゼンヤク・コウギョウ・ＭＳＴ−１６（Ｚｅｎｙａｋｕ Ｋｏｇｙｏ ＭＳＴ−１６）、Ｎ−（レチノイル）アミノ酸類、ニッシン・フラウー・ミリング・Ｎ−０２１（Ｎｉｓｓｈｉｎ Ｆｌｏｕｒ Ｍｉｌｌｉｎｇ Ｎ−０２１）、Ｎ−アシル化されたデヒドロアラニン類、ナファザトロム（ｎａｆａｚａｔｒｏｍ）、タイショウ・ＮＣＵ−１９０（Ｔａｉｓｈｏ ＮＣＵ−１９０）、ノコダゾール（ｎｏｃｏｄａｚｏｌｅ）誘導体、ノルモサング（Ｎｏｒｍｏｓａｎｇ）、ＮＣＩ ＮＳＣ−１４５８１３、ＮＣＩ ＮＳＣ−３６１４５６、ＮＣＩ ＮＳＣ−６０４７８２、ＮＣＩ ＮＳＣ−９５５８０、オクトレオチド（ｏｃｔｒｅｏｔｉｄｅ）、オノ・ＯＮＯ−１１２（Ｏｎｏ ＯＮＯ−１１２）、オキザノシン（ｏｑｕｉｚａｎｏｃｉｎｅ）、アクゾ・Ｏｒｇ−１０１７２（Ａｋｚｏ Ｏｒｇ−１０１７２）、パクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）、パンクラチスタチン（ｐａｎｃｒａｔｉｓｔａｔｉｎ）、パゼリプチン（ｐａｚｅｌｌｉｐｔｉｎｅ）、ワーナー−ランバート・ＰＤ−１１１７０７（Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ ＰＤ−１１１７０７）、ワーナー−ランバート・ＰＤ−１１５９３４（Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ ＰＤ−１１５９３４）、ワーナー−ランバート・ＰＤ−１３１１４１（Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ ＰＤ−１３１１４１）、ピエール・ファブレ・ＰＥ−１００１（Ｐｉｅｒｒｅ Ｆａｂｒｅ ＰＥ−１００１）、ＩＣＲＴ・ペプチド・Ｄ（ＩＣＲＴ ｐｅｐｔｉｄｅ Ｄ）、ピロキサントロン（ｐｉｒｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、ポリヘマトポルフィリン（ｐｏｌｙｈａｅｍａｔｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎ）、ポリプレイック・アシド（ｐｏｌｙｐｒｅｉｃ ａｃｉｄ）、エファモル・ポルフィリン（Ｅｆａｍｏｌ ｐｏｒｐｈｙｒｉｎ）、プロビマン（ｐｒｏｂｉｍａｎｅ）、プロカルバジン（ｐｒｏｃａｒｂａｚｉｎｅ）、プログルミド（ｐｒｏｇｌｕｍｉｄｅ）、インビトロン・プロテアーゼ・ネキシン・Ｉ（Ｉｎｖｉｔｒｏｎ ｐｒｏｔｅａｓｅ ｎｅｘｉｎ Ｉ）、トビシ・ＲＡ−７００（Ｔｏｂｉｓｈｉ ＲＡ−７００）、ラゾキサン（ｒａｚｏｘａｎｅ）、サッポロ・ブレヴェリーズ・ＲＢＳ（Ｓａｐｐｏｒｏ Ｂｒｅｗｅｒｉｅｓ ＲＢＳ）、レストリクチン−Ｐ（ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｎ−Ｐ）、レテリプチン（ｒｅｔｅｌｌｉｐｔｉｎｅ）、レチノイン酸、ローン−プーラン・ＲＰ−４９５３２（Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ ＲＰ−４９５３２）、ローン−プーラン・ＲＰ−５６９７６（Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ ＲＰ−５６９７６）、リツキサン（Ｒｉｔｕｘａｎ）（Ｒ）（および他の抗ＣＤ２０抗体、例えばベックサー（Ｂｅｘｘａｒ）（Ｒ）、ゼバリン（Ｚｅｖａｌｉｎ）（Ｒ））、スミスクライン・ＳＫ&Ｆ−１０４８６４（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ＳＫ&Ｆ−１０４８６４）、スタチン類（ｓｔａｔｉｎｓ）（リピトル（Ｌｉｐｉｔｏｒ）（Ｒ）など）、スミトモ・ＳＭ−１０８（Ｓｕｍｉｔｏｍｏ ＳＭ−１０８）、クラレイ・ＳＭＡＮＣＳ（Ｋｕｒａｒａｙ ＳＭＡＮＣＳ）、シーファーム・ＳＰ−１００９４（ＳｅａＰｈａｒｍ ＳＰ−１００９４）、スパトール（ｓｐａｔｏｌ）、スピロシクロプロパン（ｓｐｉｒｏｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ）誘導体、スピロゲルマニウム（ｓｐｉｒｏｇｅｒｍａｎｉｕｍ）、ユニミド（Ｕｎｉｍｅｄ）、ＳＳ・ファーマシューティカル・ＳＳ−５５４（ＳＳ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ＳＳ−５５４）、ストリポルジノン（ｓｔｒｙｐｏｌｄｉｎｏｎｅ）、スチポルジオン（Ｓｔｙｐｏｌｄｉｏｎｅ）、サントリー・ＳＵＮ０２３７（Ｓｕｎｔｏｒｙ ＳＵＮ ０２３７）、サントリーＳＵＮ２０７１（Ｓｕｎｔｏｒｙ ＳＵＮ ２０７１）、スーパーオキシド・ジスムターゼ（ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅ ｄｉｓｍｕｔａｓｅ）、タリドミド（Ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ）、タリドミド（Ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ）同族体、トヤマ・Ｔ−５０６（Ｔｏｙａｍａ Ｔ−５０６）、トヤマ・Ｔ−６８０（Ｔｏｙａｍａ Ｔ−６８０）、タキソール（ｔａｘｏｌ）、テイジン・ＴＥＩ−０３０３（Ｔｅｉｊｉｎ ＴＥＩ−０３０３）、テニポシド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）、タリブラスチン（ｔｈａｌｉｂｌａｓｔｉｎｅ）、イーストマン・コダック・ＴＪＢ−２９（Ｅａｓｔｍａｎ Ｋｏｄａｋ ＴＪＢ−２９）、トコトリエノール（ｔｏｃｏｔｒｉｅｎｏｌ）、トポスチン（Ｔｏｐｏｓｔｉｎ）、テイジン・ＴＴ−８２（Ｔｅｉｊｉｎ ＴＴ−８２）、キョウワ・ハッコウ・ＵＣＮ−０１（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ ＵＣＮ−０１）、キョウワ・ハッコウ・ＵＣＮ−１０２８（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ ＵＣＮ−１０２８）、ウクレイン（ｕｋｒａｉｎ）、イーストマン・コダック・ＵＳＢ−００６（Ｅａｓｔｍａｎ Ｋｏｄａｋ ＵＳＢ−００６）、ビンブラスチン・サルフェート（ｖｉｎ
ｂｌａｓｔｉｎｅ ｓｕｌｆａｔｅ）、ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）、ビンデシン（ｖｉｎｄｅｓｉｎｅ）、ビネストラミド（ｖｉｎｅｓｔｒａｍｉｄｅ）、ビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）、ビントリプトール（ｖｉｎｔｒｉｐｔｏｌ）、ビンゾリジン（ｖｉｎｚｏｌｉｄｉｎｅ）、ウィタノリド類（ｗｉｔｈａｎｏｌｉｄｅｓ）およびヤマノウチ・ＹＭ−５３４（Ｙａｍａｎｏｕｃｈｉ ＹＭ−５３４）、ゾメタ（Ｚｏｍｅｔａ）（Ｒ）よりなる群から選択される抗新生物剤の混成群を包含する。
【００８２】
本発明の組み合わせ化学療法で使用できる放射保護剤の例はＡＤ−５、アドクノン（ａｄｃｈｎｏｎ）、アミフォスチン（ａｍｉｆｏｓｔｉｎｅ）同族体、デトックス（ｄｅｔｏｘ）、ジメスナ（ｄｉｍｅｓｎａ）、１−１０２、ＭＭ−１５９、Ｎ−アシル化された−デヒドロアラニン類、ＴＧＦ−ゲネンテク（ＴＧＦ−Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、チプロチモッド（ｔｉｐｒｏｔｉｍｏｄ）、アミフォスチン（ａｍｉｆｏｓｔｉｎｅ）、ＷＲ−１５１３２７、ＦＵＴ−１８７、ケトプロフェン・トランスデルマル（ｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ）、ナブメトン（ｎａｂｕｍｅｔｏｎｅ）、スーパーオキシド・ジスムターゼ（ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅ ｄｉｓｍｕｔａｓｅ）（キロン・アンド・エンゾン（Ｃｈｉｒｏｎ ａｎｄ Ｅｎｚｏｎ））である。
【００８３】
上記の抗新生物剤の製造方法は文献に見られる。ドキソルビシンの製造方法は、例えば、米国特許第３，５９０，０２８号明細書および第４，０１２，４４８号明細書に記載されている。メタロマトリックス・プロテアーゼ阻害剤の製造方法は欧州特許第７８０３８６号明細書に記載されている。アルファｖベータ３阻害剤の製造方法は国際公開第９７／０８１７４号パンフレットに記載されている。
【００８４】
好ましい非−新生物剤はダウノルビシン（ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ブレオマイシン（ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ）、ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ダカルバジン（ｄａｃａｒｂａｚｉｎｅ）、プレドニソロン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、ミトキサントロン（ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、プレドニソン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ）、メトトレキセート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、５−フルオロウラシル（５−ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ）、デキサメタソン（ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、タリドミド（ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ）、タリドミド（ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ）誘導体、２ＭＥ２、ネオバスタット（Ｎｅｏｖａｓｔａｔ）、Ｒ１１５７７７、三酸化砒素、ボルテゾミブ（ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）、タモキシフェン（ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）、Ｇ３１３９（アンチセンス（ａｎｔｉｓｅｎｓｅ））、およびＳＵ５４１６、ミトマイシン（ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ）、抗−ＣＤ２０抗体、例えばリツキサン（Ｒｉｔｕｘａｎ）（Ｒ）およびＲ−エトドラック（Ｒ−ｅｔｏｄｏｌａｃ）の１種もしくはそれ以上を包含するが、それらに限定されない。
【００８５】
本調剤を１種もしくはそれ以上の成分と共にまたはそれの代替として使用できる好ましい薬品処方はＡＢＶＤ（ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ブレオマイシン（ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ）、ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）、ダカルバジン（ｄａｃａｒｂａｚｉｎｅ））、ＤＢＶ（ダウノルビシン（ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ベロマイシン（ｂｅｌｏｍｙｃｉｎ）、ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ））、ＣＶＰＰ（シクロホスファミド、ビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）、プロカルバジン（ｐｒｏｃａｒｂａｚｉｎｅ）、プレドニソロン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ））、ＣＯＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）、プレドニソロン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ））、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）およびプレドニソン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ））並びにＣＭＦ（シクロホスファミド、メトトレキセート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、５−フルオロウラシル（５−ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ））を包含するが、それらに限定されない。別の処方は以下の表Ａに示される。
【００８６】
【表１】
【００８７】
【表２】
【００８８】
【表３】
【００８９】
【表４】
【００９０】
ここに記載されているように、水中の有機溶媒の除去後にベンダムスチンの凍結乾燥調剤が得られる。この調剤を製造するために使用される溶媒の最も典型的な例は第三級ブタノール（ＴＢＡ）である。エタノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、炭酸ジメチル、アセトニトリル、ジクロロメタン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、アセトン、１−ペンタノール、酢酸メチル、メタノール、四塩化炭素、ジメチルスルホキシド、ヘキサフルオロアセトン、クロロブタノール、ジメチルスルホン、酢酸、シクロヘキサンを包含する他の有機溶媒を使用することができる。これらの前記溶媒は個別にまたは組み合わせて使用することができる。有用な溶媒はベンダムスチンと共に安定な溶液を生成しなければならず且つ認識できる程度にＡＰＩを分解または不活性化してはならない。選択される溶媒中のベンダムスチンの溶解度は溶媒中の薬品の商業的に有用な濃度を生ずるのに充分なほど高くなければならない。さらに、溶媒は薬品製品の水性分散液または溶液から、例えば、凍結乾燥または真空乾燥により、容易に除去できなければならない。好ましくは、約２−８０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは約５−４０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは５−２０ｍｇ／ｍＬそしてさらにより好ましくは１２−１７ｍｇ／ｍＬ、のベンダムスチンの濃度を有する溶液が使用される。
【００９１】
製薬学的に許容可能な凍結乾燥賦形剤を水相の中に溶解させることができる。本発明に有用な賦形剤の例は燐酸ナトリウムもしくはカリウム、クエン酸、酒石酸、ゼラチン、グリシン、並びに炭水化物、例えばラクトース、スクロース、マルトース、グリシン、デキストロース、デキストラン、トレハロースおよびヘタスターチ、を包含するが、それらに限定されない。マンニトールが好ましい賦形剤である。所望により使用することができる他の賦形剤は酸化防止剤、例えば、限定するものではないがアスコルビン酸、アセチルシステイン、システイン、亜硫酸水素ナトリウム、ブチル−ヒドロキシアニソール、ブチル
−ヒドロキシトルエンもしくはアルファ−酢酸トコフェロール、またはキレート化剤を包含する。
【００９２】
本発明に従う有用な代表的な調剤および凍結乾燥サイクルを以下に示す。凍結乾燥は凍結乾燥または真空乾燥用に使用される標準的装置を用いて行うことができる。サイクルは充填／仕上げ用に使用される装置および施設に依存して変動しうる。
【００９３】
本発明の代表的な態様によると、水性凍結乾燥前溶液または分散液を最初に製薬学的に許容可能な混和容器の中で調合する。溶液を殺菌容器内に無菌的に濾過し、適当な寸法のバイアルの中に充填し、部分的に栓をしそして凍結乾燥器の中に充填する。ここに記載されている凍結乾燥技術を用いて、約０．１〜約８．０％の範囲内の水分含有量が得られるまで溶液を凍結乾燥する。生じた凍結乾燥粉末は約６ヶ月間〜約２年間もしくはそれ以上、好ましくは約３年間もしくはそれ以上、にわたり約５℃〜約２５℃において安定であり且つ注射用殺菌水または他の適当な担体を用いて容易に再構成されて例えば非経口的注射による内部投与に適するベンダムスチンの液体調剤を与えることができる。静脈内投与のためには、再構成された液体調剤、すなわち、製薬学的組成物、は好ましくは溶液である。
【００９４】
凍結乾燥前溶液または分散液は通常は最初に製薬学的に許容可能な容器の中で、１）水（合計容量の約６５％）に周囲温度において混合しながら賦形剤、例えばマンニトール、（約０〜約５０ｍｇ／ｍＬ）を加え、２）約２０°−３５℃において混合しながら有機溶媒（０．５−９９．９％ｖ／ｖ）、例えばＴＢＡ、を水溶液に加え、４）混合しながらベンダムスチンＨＣｌを所望する濃度となるまで加え、５）水を加えて最終容量を得、そして６）溶液を約１℃〜約３０℃、好ましくは約５℃、に冷却することにより、調合される。前記の段階は特定の順序で示されているが、当業者が段階の順序および量を必要に応じて変動させうることは理解されよう。量は重量基準で準備することもできる。
【００９５】
凍結乾燥前溶液または分散液を凍結乾燥前に殺菌することができ、殺菌は一般的には例えば０．２２ミクロンもしくはそれ以下のフィルターによる無菌濾過により行われる。複数の殺菌フィルターを使用することができる。溶液または分散液の殺菌は当該技術で既知の他の手段、例えば照射、により行うことができる。
【００９６】
この場合、殺菌後に、溶液または分散液は凍結乾燥の準備がなされる。一般的に、濾過された溶液が殺菌性受容容器に導入され、そして次にいずれかの適当な１個もしくは複数の容器に移され、そこで調剤が効果的に凍結乾燥される。普通は、ここに記載されたようにそして当該技術で既知であるように、製品が市販用容器、例えば、限定するものではないがバイアル、の中で調剤が効果的に且つ効率的に凍結乾燥される。
【００９７】
凍結乾燥前溶液または分散液を凍結乾燥する際の使用のための代表的な工程を以下に示す。しかしながら、当業者は例えば限定されるものではないが凍結乾燥前溶液または分散液および凍結乾燥装置の如き事柄によって工程または方法に対する修飾を行えることを理解するであろう。
【００９８】
最初に、製品を凍結乾燥室の中にある範囲の温度において入れそして次に一般的には数時間にわたり製品の凍結点よりかなり下の温度にする。好ましくは、温度は少なくとも２時間にわたる約−４０℃もしくはそれ以下であろう。凍結が完了した後に、室およびコンデンサーを真空ポンプにより真空にし、コンデンサー表面は循環する冷蔵剤によりすでに冷却されていた。好ましくは、コンデンサーは溶液の凍結点より約−４０°、より好ましくは約−５０℃もしくはそれ以下、さらにより好ましくは約−６０℃もしくはそれ以下、冷却されているであろう。さらに、室の真空化は約１０〜約６００ミクロン、好ましくは
約５０〜約１５０ミクロン、の圧力が得られるまで続けるべきである。
【００９９】
製品組成物を次に真空下で室およびコンデンサーの中で暖める。これは普通は、製品が凍結乾燥工程中に約１０〜約６００ミクロンの範囲の圧力において製品が載せられている凍結乾燥器内の棚を暖めることにより、行われるであろう。暖める工程は最適には非常に徐々に、数時間にわたり、行われるであろう。例えば、製品温度を最初に約−３０℃から約−１０℃に高めそして約１０−７０時間にわたり保つべきである。さらに、製品温度を凍結温度から約２５℃−４０℃に３０−１９２時間の期間にわたり高めることもできる。バイアルからの凍結乾燥物の射出を防止するために、有機溶媒および水の完全な除去を第一回乾燥段階中に行わなければならない。完全な乾燥は真空、コンデンサー温度および製品貯蔵温度の安定化により確認できる。第一回乾燥後に、製品温度は約２５℃−４０℃に高められそして約５−４０時間にわたり保たれなければならない。
【０１００】
乾燥サイクルが完了したら、室内の圧力を殺菌性乾燥−窒素ガス（または同様な気体）を用いて大気圧（またはそれよりわずかに下）にゆっくり下げることができる。製品組成物が例えばバイアルの如き容器の中で凍結乾燥された場合には、バイアルに栓をし、取り出しそして密封することができる。製品の品質を分析するための種々の物理的、化学的、および微生物学的試験を行う目的のために、数個の代表試料を取り出すことができる。
【０１０１】
凍結乾燥ベンダムスチン調剤は典型的には製薬学的薬用量形態で販売される。本発明の製薬学的薬用量形態は、典型的にはバイアルの形態であるが、殺菌環境を維持可能な適当な容器、例えばアンプル、注射器、共通バイアル、でありうる。そのような容器は、材料がベンダムスチン調剤と相互作用しない限り、ガラスまたはプラスチックでありうる。閉鎖具は典型的には栓、最も典型的には殺菌性ゴム栓、好ましくはブルモブチルゴム栓、であり、それが密封を与える。
【０１０２】
凍結乾燥後に、ベンダムスチン凍結乾燥粉末を例えばバイアルの如き容器の中に充填することができ、或いは凍結乾燥前溶液をそのようなバイアルの中に充填しそしてその中で凍結乾燥して凍結乾燥ベンダムスチン調剤を直接含有するバイアルを生ずることもできる。そのようなバイアルは、溶液のその中への充填または凍結乾燥後に、栓を用いるようにして密封して、密封された殺菌性の製薬学的薬用量形態を与える。典型的には、バイアルは約１０−５００ｍｇ／バイアル、好ましくは約１００ｍｇ／バイアル、のベンダムスチンおよび約５ｍｇ−２ｇ／バイアル、好ましくは約１７０ｍｇ／バイアル、のマンニトールを含む凍結乾燥粉末を含有するであろう。
【０１０３】
本発明の凍結乾燥調剤を水、好ましくは注射用殺菌水、または他の殺菌性流体、例えば共−溶媒、を用いて再構成して、例えば通常の食塩水による適当な静脈内混合容器中でのさらなる希釈後の非経口的注射によるような投与に適するベンダムスチンの溶液を与えることができる。
【０１０４】
Ｂ．溶解度
水（単独）並びに種々の量の凍結乾燥で一般的に使用されるアルコール類、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールおよび第三級−ブチルアルコール（ＴＢＡ）、を含むものの中のベンダムスチンＨＣｌ（ベンダムスチン）の溶解度を視覚的検査により測定した。２５．５ｍｇ／ｍＬのマンニトールと組み合わされた１５ｍｇ／ｍＬのベンダムスチンの量を１０ｍＬの指定されたアルコール溶液中で室温において製造した（表１参照）。試料を次に５℃において冷蔵しそして０、３、６および２４時間後に粒子および／または沈殿に関して検査した。
【０１０５】
表１に示される結果は、ベンダムスチン溶解度が温度および水溶液中のアルコールの量
に依存することを示す。試験したアルコール類に関しては、ベンダムスチンの溶解度はアルコールの濃度の増加につれて増加した。沈殿の生成も温度および時間に依存していた。ベンダムスチンはいずれのアルコールとも即時に沈殿しなかったが、５℃における貯蔵後に結晶化した。アルコール類は溶解度に対するそれらの影響において変動した。いずれかの特定理論に拘束しようとは望まないが、比較的高級のアルコール類（第三級−ブタノールおよびｎ−ブタノール）と比べて比較的低級のアルコール類、例えばメタノールおよびエタノール、は溶解度に対してより少ない影響を有する。しかしながら、アルコールの形状も重要である。例えば、この系における沈殿を防止する際にはｎ−プロパノールはイソ−プロパノールより良好でないことが見出された。溶解度に対する最大の影響を有する２種のアルコール類はｎ−ブタノールおよび第三級−ブタノールであった。
【０１０６】
【表５】
【０１０７】
３種の異なる溶液に関して種々の温度においてベンダムスチンの溶解度を定量的に評価するための実験は図１および表２にまとめられている。実験で使用された２０％（ｖ／ｖ）、３０％（ｖ／ｖ）ＴＢＡの量は安定性試験に基づいている（結果は以下に記載される）。試験した両方の溶液に関して、ベンダムスチンの溶解度は２５℃から０℃への温度につれて線状に減少した。この実験は表１に示されたデータを確認しそして２０％および３０％ＴＢＡ溶液に関するベンダムスチン溶解度における差異を際立たせる。
【０１０８】
【表６】
【０１０９】
Ｃ．安定性
水を用いる加水分解による水溶液中のその不安定性のために、製薬学的使用に適する製品を製造するためにはベンダムスチンは凍結乾燥を必要とする。しかしながら、凍結乾燥薬品製品の製造中に、凍結乾燥前の充填には水溶液が一般的に必要である。それ故、ベンダムスチンおよび他のナイトロジェンマスタード類に関する混和および充填工程中の水溶液の使用は薬品製品の分解をもたらしうる。従って、ベンダムスチンの分解に対する種々のアルコール類の影響を評価してその調剤が比較的長い充填−仕上げが可能であると考えられるかどうかを決め、最近のリボムスチン（Ｒ）調剤より急速に再構成できる凍結乾燥粉末を与え、および／または、ある種の不純物、例えば、ＨＰ１、およびＢＭ１二量体、に関してリボムスチン（Ｒ）より良好な不純物特徴を有するベンダムスチンの凍結乾燥調合物を与えた。
【０１１０】
好ましくは、本発明の凍結乾燥調合物はＨＰ１に関して安定であり、すなわち、約２℃〜約３０℃、好ましくは約５℃、において貯蔵される時にＨＰ１の量は６ヶ月間にわたり、より好ましくは１２ヶ月間より長く、そしてさらにより好ましくは２４ヶ月間より長く、例えば３６ヶ月間にわたり、認識できるほど増加しない（貯蔵−寿命仕様を越えない）。
【０１１１】
表３は、２４時間の期間にわたる５℃におけるアルコールを添加しない水中でのベンダムスチンの安定性結果を示す。ベンダムスチンは水だけの中では急速に分解しそして主として加水分解生成物であるＨＰ１（モノヒドロキシベンダムスチン）を生成する。
【０１１２】
【化５】
【０１１３】
【表７】
【０１１４】
この試験および他の長期安定性試験中に観察された他の主な分解物はベンダムスチンの二量体であった。
【０１１５】
【化６】
【０１１６】
ベンダムスチン凍結乾燥製品中に含有される他の分解物はベンダムスチンエチルエステル（ＢＭ１ＥＥ）（式ＩＶ）およびＢＭ１ＤＣＥ（式Ｖ）である。ベンダムスチンがエチルアルコールと反応する時にＢＭ１ＥＥが生成する。
【０１１７】
【化７】
【０１１８】
【化８】
【０１１９】
図２は、ベンダムスチンを種々のアルコール類の中で２４時間にわたり５℃において培養した後のＨＰＬＣ分析の純度結果をまとめている。結果は合計ピーク面積の面積百分率として表示される。図２に関する数値は表３−９に与えられている。純度は比較的高い濃度のアルコールを含有する溶液の中で、アルコールとは関係なく、最高であった。評価したアルコール類の中では、ベンダムスチンは約３０％（ｖ／ｖ）のＴＢＡを含有する溶液の中で最も少なく分解した。約１０％〜約２０％アルコール溶液の中では、ベンダムスチンの分解を予防する際にはｎ−ブタノールが優れていた。２０％および３０％（ｖ／ｖ）では、水中ｎ−ブタノールはこれらの濃度における水中ｎ−ブタノールの不溶性のために二相系を生じた。
【０１２０】
図３および４は、（ここで記載された通りの）ＨＰＬＣにより定量化されたＨＰ１および二量体生成により測定されるベンダムスチン類の分解量を示す。アルコール濃度の量が減少するにつれてＨＰ１および二量体生成が増加した。不純物におけるこの増加は予測された時間依存性を伴って生じた（表３−９）。ベンダムスチンの分解の予防においてはｔｅｒｔ−ブタノールおよびｎ−ブタノールが他のアルコール類より優れているようであった。表１０に見られるように、マンニトールはＴＢＡを用いるベンダムスチンの安定化に影響しなかった。
【０１２１】
【表８】
【０１２２】
【表９】
【０１２３】
【表１０】
【０１２４】
【表１１】
【０１２５】
【表１２】
【０１２６】
【表１３】
【０１２７】
表１−９における結果は、ＨＰ１および二量体に関するベンダムスチンＨＣｌの安定性がアルコール濃度の増加につれて改良することを示す。
【０１２８】
【表１４】
【０１２９】
Ｄ．凍結乾燥サイクル開発
種々の凍結乾燥前調剤をベンダムスチン、マンニトール、およびアルコール類の種々の水中濃度において製造した。ここに記載されているような凍結（急速対遅延）、第一回乾燥（温度および圧力の両方）、並びに第二回乾燥に関して各段階においてサイクル開発を変化させそして最適化した。
【０１３０】
溶解度、安定性、および凍結乾燥の容易さに関する以上で詳述した情報の全てに基づき、好ましい調剤は下記のものを包含する：
【０１３１】
成分 濃度
ベンダムスチン 約２−４０ｍｇ／ｍＬ
マンニトール 約０−５０ｍｇ／ｍＬ
アルコール 約０．５％−４０％（ｖ／ｖ）
水 所望する容量にするのに充分な量
ここでアルコールはメタノール、ｎ−プロパノール、またはイソプロパノールから選択される。
【０１３２】
成分 濃度
ベンダムスチン 約５−２０ｍｇ／ｍＬ
マンニトール ０−２０ｍｇ／ｍＬ
アルコール １−２０％（ｖ／ｖ）
水 所望する容量にするのに充分な量
ここでアルコールはメタノール、ｎ−プロパノール、またはイソプロパノールから選択される。
【０１３３】
成分 濃度
ベンダムスチン 約５−２０ｍｇ／ｍＬ
マンニトール １０−３０ｍｇ／ｍＬ
アルコール ５−４０％（ｖ／ｖ）
水 所望する容量にするのに充分な量
【０１３４】
成分 濃度
ベンダムスチンＨＣｌ 約１２−１７ｍｇ／ｍＬ
マンニトール 約２０−３０ｍｇ／ｍＬ
アルコール 約５−１５％（ｖ／ｖ）
水 所望する容量にするのに充分な量
【０１３５】
成分 濃度
ベンダムスチンＨＣｌ 約１５ｍｇ／ｍＬ
マンニトール 約２５．５ｍｇ／ｍＬ
アルコール 約１０％（ｖ／ｖ）
水 所望する容量にするのに充分な量
【０１３６】
成分 濃度
ベンダムスチンＨＣｌ 約２−４０ｍｇ／ｍＬ
マンニトール 約０−５０ｍｇ／ｍＬ
ブタノール 約０．５−２０％（ｖ／ｖ）
水 所望する容量にするのに充分な量
【０１３７】
成分 濃度
ベンダムスチンＨＣｌ 約５−２０ｍｇ／ｍＬ
マンニトール 約１０−３０ｍｇ／ｍＬ
ブタノール 約１−１０％（ｖ／ｖ）
水 所望する容量にするのに充分な量
【０１３８】
成分 濃度
ベンダムスチンＨＣｌ 約１２−１７ｍｇ／ｍＬ
マンニトール 約２０−３０ｍｇ／ｍＬ
ブタノール 約１−１０％（ｖ／ｖ）
水 所望する容量にするのに充分な量
【０１３９】
成分 濃度
ベンダムスチンＨＣｌ 約１５ｍｇ／ｍＬ
マンニトール 約２５．５ｍｇ／ｍＬ
ブタノール 約１０％（ｖ／ｖ）
水 所望する容量にするのに充分な量
【０１４０】
成分 濃度
ベンダムスチンＨＣｌ 約２−５０ｍｇ／ｍＬ
マンニトール 約０−５０ｍｇ／ｍＬ
第三級ブタノール 約０．５−１００％（ｖ／ｖ）
水 所望する容量にするのに充分な量
【０１４１】
成分 濃度
ベンダムスチンＨＣｌ 約２−５０ｍｇ／ｍＬ
マンニトール 約０−５０ｍｇ／ｍＬ
第三級ブタノール 約０．５−９９．９％（ｖ／ｖ）
水 所望する容量にするのに充分な量
【０１４２】
成分 濃度
ベンダムスチンＨＣｌ 約２−５０ｍｇ／ｍＬ
マンニトール 約０−５０ｍｇ／ｍＬ
第三級ブタノール 約０．５−９９％（ｖ／ｖ）
水 所望する容量にするのに充分な量
【０１４３】
成分 濃度
ベンダムスチンＨＣｌ 約２−５０ｍｇ／ｍＬ
マンニトール 約０−５０ｍｇ／ｍＬ
第三級ブタノール 約９０−９９％（ｖ／ｖ）
水 所望する容量にするのに充分な量
【０１４４】
成分 濃度
ベンダムスチンＨＣｌ 約５−２０ｍｇ／ｍＬ
マンニトール 約１０−３０ｍｇ／ｍＬ
第三級ブタノール 約５−８０％（ｖ／ｖ）
水 所望する容量にするのに充分な量
【０１４５】
成分 濃度
ベンダムスチンＨＣｌ 約１２−１７ｍｇ／ｍＬ
マンニトール 約２０−３０ｍｇ／ｍＬ
第三級ブタノール 約１０−５０％（ｖ／ｖ）
水 所望する容量にするのに充分な量
【０１４６】
成分 濃度
ベンダムスチンＨＣｌ 約１２．５−１５ｍｇ／ｍＬ
マンニトール 約０−３０ｍｇ／ｍＬ
エタノール 約２０−３０％（ｖ／ｖ）
水 所望する容量にするのに充分な量
【０１４７】
成分 濃度
ベンダムスチンＨＣｌ 約１５ｍｇ／ｍＬ
マンニトール 約２５．５ｍｇ／ｍＬ
第三級ブタノール 約３０％（ｖ／ｖ）
水 所望する容量にするのに充分な量
【実施例】
【０１４８】
以下の実施例は本発明のある面を説明するためおよび本発明を実施する際に当業者を助けるために与えられる。これらの実施例は本発明の範囲をいずれかの方法で限定すると何ら考えるべきでない。
【０１４９】
物質：
ベンダムスチンＨＣｌ、（デグッサ（Ｄｅｇｕｓｓａ）、ロット番号０２０６００５および０２０６００７）
マンニトール、ＮＦまたは同等物（マリンクロット（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ））
脱水されたエチルアルコール（２００保証）、ＵＳＰまたは同等物（スペクトルム（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ））
第三級−ブチルアルコール、ＡＣＳ（ＥＭサイエンス（ＥＭ Ｓｃｉｅｎｃｅ））
メタノール（スペクトルムおよびＥＭＤ）
プロパノール（スペクトルム）
イソ−プロパノール（スペクトルム）
ブタノール（スペクトルム）
水、ＨＰＬＣ等級または同等物（ＥＭＤ）
アセトニトリル、ＨＰＬＣ等級または同等物（ＥＭＤ）
トリフルオロ酢酸、Ｊ．Ｔ．ベーカー（Ｊ．Ｔ． Ｂａｋｅｒ））
メタノール、ＨＰＬＣ等級または同等物（ＥＭサイエンス、カタログ番号ＭＸ０４８８Ｐ−１）
トリフルオロ酢酸、ＨＰＬＣ等級または同等物（Ｊ．Ｔ．ベーカー、カタログ番号ＪＴ９４７０−０１）
【０１５０】
装置：
光ダイオード列検出器付きのウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）２６９５アライアンス（Ａｌｌｉａｎｃｅ）ＨＰＬＣシステム
二重波長検出器付きのウォーターズ２７９５アライアンスＨＰＬＣシステム
分析秤（メトラー（Ｍｅｔｔｌｅｒ）ＡＧ２８５、ＩＤ番号１０２８）および（メトラーＸＳ２０５）
ヴィルチス・リオフィライザー・アドバンテージ（ＶｉｒＴｉｓ Ｌｙｏｐｈｉｌｉｚｅｒ ＡｄＶａｎｔａｇｅ））
アジレント・ゾルバックス（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ）ＳＢ−Ｃ１８ ５μｍ ８０Å ４．６×２５０ｍｍカラム、カタログ番号８８０９７５−９０２
【０１５１】
実施例１−ＨＰＬＣ工程
方法１
移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ；Ｈ２Ｏ
移動相Ｂ：０．１％ＴＦＡ；５０％ＡＣＮ：５０％Ｈ２Ｏ
ＵＶ：２３０ｎｍ
流速：１．０ｍＬ／分
カラム温度：３０℃
カラム：ゾルバックスＳＢ−Ｃ１８ ５μｍ ８０Å ４．６×２５０ｍｍ
試料温度：５℃
注入容量：１０μＬ
試料濃度：ＭｅＯＨ中０．２５ｍｇ／ｍＬ
勾配：１分間にわたる２０％Ｂ
２３分間にわたる２０−９０％Ｂ
６分間にわたる９０％Ｂ
１分間にわたる２０％Ｂへの戻り
４分間にわたり２０％Ｂにおける保持
操作時間：３０分間
後操作時間：５分間
【０１５２】
方法２
移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ；Ｈ２Ｏ：ＡＣＮ（９：１）
移動相Ｂ：０．１％ＴＦＡ；Ｈ２Ｏ：ＡＣＮ（５：５）
ＵＶ：２３０ｎｍ
流速：１．０ｍＬ／分
カラム：ゾルバックスＳＢ−Ｃ１８ ５μｍ ８０Å ４．６×２５０ｍｍ
カラム温度：３０℃
試料温度：５℃
注入容量：１０μＬ
試料濃度：ＭｅＯＨ中０．２５ｍｇ／ｍＬ
勾配：３分間にわたる０％Ｂ
１３分間にわたる０−５０％
１７分間にわたる５０−７０％
２分間にわたる７０−９０％
５分間にわたる９０％
１分間にわたる０％Ｂへの戻り
４分間にわたり０％における保持
操作時間：４０分間
後操作時間：５分間
【０１５３】
方法３
相Ａ：０．１％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）を含むＨＰＬＣ等級
相Ｂ：０．１％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）を含むＨＰＬＣ等級ＡＣＮ／水（１：１ｖ／ｖ）
ＵＶ：２５４ｎｍ
流速：１．０ｍＬ／分
カラム：ゾルバックスＳＢ−Ｃ１８ ５μｍ ８０Å ４．６×２５０ｍｍ
カラム温度：３０℃
試料温度：５℃
注入容量：５μＬ
捕捉時間：３０分間
後時間：９分間
希釈剤：メタノール
【０１５４】
【表１５】
【０１５５】
試料調合物−薬品製品を２００ｍＬのＭｅＯＨと共に溶解させる。６分間にわたり超音波処理する。溶液をＨＰＬＣの中に直接注入することができる（約０．５ｍｇ／ｍＬ）。
【０１５６】
方法４
相Ａ：０．１％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）を含むＨＰＬＣ等級
相Ｂ：０．１％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）を含むＨＰＬＣ等級ＡＣＮ
ＵＶ：２５４ｎｍ
流速：１．０ｍＬ／分
カラム：ゾルバックスＲＰ−Ｃ１４ ５μｍ ８０Å ４．６×１５０ｍｍ
カラム温度：３０℃
試料温度：５℃
注入容量：２μＬ
捕捉時間：３１分間
後時間：９分間
希釈剤：ＮＭＰ／水中０．１％ＴＦＡ（５０：５０ｖ／ｖ）
【０１５７】
【表１６】
【０１５８】
方法４に関する試料調合物−薬品製品を既知量の希釈剤と共に溶解させてＨＰＬＣ中への直接的注入用の４．２ｍｇ／ｍＬの濃度を生ずる。４．２ｍｇ／ｍＬの試料濃度を得るためには第二回希釈（１００ｍｇ／バイアル薬用量形態）を行うことが必要でありうる。
【０１５９】
結果
上記のＨＰＬＣ方法１を用いるある種のベンダムスチン不純物に関する保持時間は表１１に示されている。ここに記載されたＨＰＬＣ工程を用いるリボムスチン（Ｒ）に関するＨＰＬＣクロマトグラフは図６に示されている。
【０１６０】
【表１７】
【０１６１】
ＨＰＬＣ方法１はベンダムスチン中で見出される不純物を分解可能であったが、分析中に生成する潜在的不純物であるベンダムスチンのメチルエステル（ＢＭ１ＭＥ）を分離することはできなかった。ＢＭ１ＭＥおよびＢＭ１二量体の間の保持時間差は０．３分間だけであった。ＢＭ１二量体を分解するために、別のＨＰＬＣ方法（番号２）を開発した。ＨＰＬＣ方法番号２は全ての不純物を分離できたが、４５分間という比較的長い操作時間を必要とした（表１２）。
【０１６２】
【表１８】
【０１６３】
ＨＰＬＣ方法３を用いるリボムスチンの種々のロットの不純物特徴を表１３に示す。
【０１６４】
【表１９】
【０１６５】
実施例２−溶解度
水（単独）並びに種々の量のメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールおよび第三級−ブチルアルコール（ＴＢＡ）中のベンダムスチンＨＣｌ（ベンダムスチン）の溶解度を視覚的検査により測定した。１５ｍｇ／ｍＬのベンダムスチン、２５．５ｍｇ／ｍＬのマンニトールの量を１０ｍＬの指定されたアルコール溶液（表１）の中で室温において製造した。試料を次に５℃において冷蔵しそして０、３、６および２４時間後に粒子および／または沈殿に関して検査した。
【０１６６】
表１にまとめられている結果は、ベンダムスチン溶解度は温度および水溶液中のアルコ
ールの量に依存することを示している。全てのアルコール類に関して、アルコールの濃度が増加するにつれてベンダムスチンの溶解度が増加した。沈殿の生成も温度および時間に依存性であった。
【０１６７】
ベンダムスチンの溶解度は、２５．５ｍｇ／ｍＬの水中マンニトールを含有する２０％（ｖ／ｖ）ＴＢＡおよび２５．５ｍｇ／ｍＬの水中マンニトールを含有する３０％（ｖ／ｖ）ＴＢＡの中でも測定された（図１）。ベンダムスチンを４ｍＬの各溶液に、それがもはや溶解しなくなるまで混合しながら、加えた。飽和溶液をそのまま１時間にわたり−８℃、０℃、５℃、または２５℃において混合した。試料を遠心しそして元の温度に最低３０分間にわたり戻した。−８℃の試料を塩化ナトリウムを含有する氷浴の中に入れ、それが氷浴の温度を低下させ、そして試料を分析用に除去する時に温度を測定した。各試料のアリコートを採取しそしてＨＰＬＣ分析用に準備した。
【０１６８】
これらの実験の結果は図１および表２に示されている。実験（図１）で使用されたＴＢＡ、２０％（ｖ／ｖ）および３０％（ｖ／ｖ）の量はここに記載された安定性試験に基づいていた。
【０１６９】
図１に示されているように、ベンダムスチンの溶解度は温度（２５℃から０℃まで）につれて線状に減少した。ベンダムスチンの溶解度は、それが水単独の中にまたはアルコールを含む水の中に溶解されたかどうかにかかわらず、温度依存性であった。２０％（ｖ／ｖ）ＴＢＡも同様にベンダムスチンの安定性および溶解度に関して有効であり且つ耐久性のある製薬学的製造に関して要求される下方限度でありうる。１５ｍｇ／ｍＬのベンダムスチンの充填溶液は１７．２ｍｇ／ｍＬのベンダムスチンの５℃における飽和限度に近いが０℃における限度より高い。３０％（ｖ／ｖ）ＴＢＡが最終的調剤に関するＴＢＡの推奨濃度でありそして温度にかかわらず溶解度限度内である。
【０１７０】
実施例３−安定性
Ａ．水中の安定性
ベンダムスチン（１５ｍｇ／ｍＬ）およびマンニトール（２５．５ｍｇ／ｍＬ）の水中溶液を室温において製造しそして１０分間にわたり氷浴の中に入れて（温度を約５℃に急速に低下させ）そして次に５℃において冷蔵した。各調剤の試料をＨＰＬＣによりここに記載された方法を用いて０、３、６および２４時間後に５℃において貯蔵される時に分析した。
【０１７１】
Ｂ．アルコール中の安定性
１５ｍｇ／ｍＬベのンダムスチン、２５．５ｍｇ／ｍＬのマンニトール、および１．９％、５％、１０％、２０％もしくは３０％（ｖ／ｖ）のエチルアルコールの水中溶液または５％、１０％、２０％もしくは３０％（ｖ／ｖ）のＴＢＡ、メタノール、プロパノール、イソ−プロパノール、もしくはブタノールの水中溶液を室温において製造し、１０分間にわたり氷浴の中に入れそして次に５℃において冷蔵した。各調剤の試料をＨＰＬＣによりここに記載された方法を用いて０、３、６および２４時間後に５℃において貯蔵される時に分析した。
【０１７２】
Ｃ．安定性結果
表３は、２４時間の期間にわたる５℃におけるアルコールを添加しない水の中のベンダムスチンの安定性結果を示す。ベンダムスチンは水中で急速に分解するが、ベンダムスチンの安定性はアルコール濃度の増加につれて増加する（図２、３および４）。アルコール類はしばしば溶解問題を助けるために凍結乾燥において使用されるが、ベンダムスチンの安定性を保ちながら水溶液を使用することができるため、ベンダムスチン安定性に対するアルコール類の影響は比較的わずかな不純物を含むベンダムスチンの製造においては独特
なものであり、予期されておらずしかも有用である。試験した６種のアルコール類の中でＴＢＡが最良の安定剤であることが見出された（図２、３、および４）。３０％（ｖ／ｖ）における全てのアルコール類は、不純物であるＨＰＩおよび二量体の生成を５℃において２４時間までにわたり減じた。ＴＢＡに関すると、ＨＰＩは５℃における２４時間までにわたる貯蔵時には約０．４％にだけ達する。１５ｍｇ／ｍＬのベンダムスチンで調合されそして５℃で貯蔵される時には、ベンダムスチン沈殿および不純物生成のために比較的低濃度のアルコールは有効でなくなりうる。
【０１７３】
実施例４−調剤最適化
ベンダムスチンの溶解度および安定性が測定された後に、調剤を凍結乾燥に関して最適化した。ベンダムスチンの濃度は３０％ＴＢＡ／水飽和溶液の中では他のアルコール溶液の中と比べて高いため、１００ｍｇのベンダムスチンを充填するのに必要なバイアル寸法を最近のリボムスチン（Ｒ）表示から減少させうることが予測される。ベンダムスチンの飽和溶液は０℃において１８ｍｇ／ｍＬを含有するが、バッチ差の結果としてのバルクＡＰＩ純度における差によるＡＰＩ溶解度におけるわずかな差を相殺するために１５ｍｇ／ｍＬの濃度が調剤に関して選択された。１５ｍｇ／ｍＬの濃度のベンダムスチンは１個のバイアル当たり１００ｍｇのベンダムスチンＨＣｌを充填するために６．６７ｍＬを必要とする。
【０１７４】
急速に凍結乾燥する良好な外観を有する凍結乾燥製品を製造するためには、表面積（昇華）対容量比が重要である。一般的に、凍結乾燥製品がバイアル容量の３０％〜５０％の間を占める。６．６７ｍＬを有する２０ｍＬバイアルはその容積の約３０％を含有しておりそして０．７９６ｃｍ２／ｍＬ表面積比を有する。
【０１７５】
リボムスチン（Ｒ）と同様な調剤を維持するためにマンニトールがバルキング剤として選択された。ベンダムスチン溶解度および製品の外観に対するマンニトールの影響を評価するために試験を行った。マンニトールはエタノールおよびＴＢＡ水溶液の両方の中のベンダムスチン（１５ｍｇ／ｍＬにおける）の溶解度を減じる。例えば、５％および１０％のエタノール並びにＴＢＡを含有するマンニトールを含まない溶液は２４時間にわたり沈殿しなかった。しかしながら、マンニトールを含む試料（表１）に関すると沈殿が２４時間以内に観察された。３０％（ｖ／ｖ）のＴＢＡ、１５ｍｇ／ｍＬのベンダムスチン、および２５．５ｍｇ／ｍＬのマンニトールを含有する水溶液に関しては沈殿がなかった。取り扱い中の破壊に対して耐性がある良く形成されたケーキを保つためには最低１３４ｍｇ／バイアルのマンニトールが必要であり、２００ｍｇ／バイアルまでのマンニトールではバイアルの中で差異はなかった。
【０１７６】
試験した全てのアルコール類はベンダムスチンの安定性および溶解度を増加した。しかしながら、充填溶液の安定性および製造の容易さに影響を与えるためには有意なモル分率が必要であった。比較的少量のアルコール類はバルク溶液の凍結点を下げる望ましくない影響を有しておりそしてその結果として比較的低い温度では長い凍結乾燥サイクルを必要とする。高濃度のメタノールおよびエタノールは再構成することが困難な興味のないケーキを製造した。ベンダムスチン（１５ｍｇ／ｍＬ）、マンニトール（２５．５ｍｇ／ｍＬ）を含有する１０％エタノール、２０％エタノール、１０％イソ−プロパノール、２０％イソ−プロパノール、または３０％ＴＢＡ水溶液を製造しそして凍結乾燥した。０％エタノール、２０％エタノール、１０％イソ−プロパノール、２０％イソ−プロパノールの溶液から充填された凍結乾燥バイアルはいずれも破壊したケーキまたはフィルム残渣を生じた。許容可能なケーキを生ずる唯一の溶媒系は３０％ＴＢＡであった。さらに、０％エタノール、２０％エタノール、１０％イソ−プロパノール、２０％イソ−プロパノール凍結乾燥バイアルの再構成は困難でありそして>４５分間まで充分に溶解しなかった。
【０１７７】
小さいバイアルの使用可能性は水／有機溶液中のベンダムスチンの濃度または溶解度により限定される。許容可能なケーキ外観を生じた比較的低濃度のエタノール、メタノール、イソプロパノールおよびｎ−プロパノールでは、溶解度限度のためにベンダムスチンのさらなる希釈溶液が必要である。１個のバイアル当たり１００ｍｇのベンダムスチンを含む表示を保つためには、５０ｍＬより大きいバイアルが必要でなるであろう。また、ここでの安定性試験は比較的低いアルコール濃度では化学的安定性が許容可能な充填時間を可能にするには充分でなかったことを示した。
【０１７８】
再構成の容易さに影響する因子の１つは凍結乾燥物の多孔性である。一般的に、わずかな表面積を有する非晶質的に沈殿した固体は溶解するのがより困難である。マンニトールを含有するほとんどの凍結乾燥物は、しばしば液体の蒸発（溶融戻り）により引き起こされる凍結乾燥中に生成した沈殿がない限り、３−５分間以内に再構成されるであろう。数種の凍結乾燥溶媒系を用いる我々の経験に基づくといずれかの特定の理論に拘束されることは望まないが、リボムスチン（Ｒ）再構成に関連する問題は凍結乾燥中に溶融戻りを引き起こす沈殿に関連する。ほとんどの有機溶媒は効率的に凍結乾燥せずそしてそれらの低い融点のために溶融戻りを引き起こす。ＴＢＡ（第三級ブチルアルコール）は水と比べて高い融点および同様な蒸気圧を有する。３０−４５分間を要することがある市販のリボムスチンと比べて、本発明に従う３０％（ｖ／ｖ）ＴＢＡを含む製造された凍結乾燥物は３−１０分以内に再構成される。
【０１７９】
溶解度、安定性、再構成の容易さおよび製造上の考察点に基づくと、下記のものが好ましい本発明の凍結乾燥前調剤である：約１５ｍｇ／ｍＬのベンダムスチンＨＣｌ、約２５．５ｍｇ／ｍＬのマンニトール、約３０％（ｖ／ｖ）の第三級−ブチルアルコール、および充分量の注射用水。調剤を次に５℃において６．６７ｍＬを用いて琥珀色の２０ｍＬの２０ｍｍバイアルの中に充填しそしてブロモブチル栓で部分的に栓をし、そして予備−冷却された凍結乾燥器の中に充填した。
【０１８０】
実施例５−不純物評価
ＨＰＬＣ分析（図６）により測定される、製造、混和、充填、および凍結乾燥工程中に導入される主な不純物は、加水分解生成物であるＨＰＩ、二量体、およびベンダムスチンのエチルエステル、ＢＭ１ＥＥである。ＢＭ１ＥＥは薬品物質製造中、例えば再構成および／または精製中、に生成されうる。ＢＭ１ＥＥはベンダムスチンより有効な細胞毒性薬品であることが知られている。３０％ＴＢＡ水性充填溶液の使用がベンダムスチンｔ−ブチルエステルの生成をもたらすかどうかを測定する実験が行われた。
【０１８１】
実験はベンダムスチンのｔ−ブチルエステルの生成に関して必要な伝統的なフィッシャーエステル化反応条件を用いて行われた。ベンダムスチンを６０℃ＴＢＡの中でＨＣｌと共に２０時間にわたり加熱した。何らかの反応も観察されなかった。この結果は、充填／仕上げ工程中にベンダムスチンのｔ−ブチルエステルを生成することが非常に困難であることを示した。ＴＢＡから製造された薬品製品中の新たな不純物は現在まで安定性試験では観察されなかった。
【０１８２】
薬品製品の試験を助けるために、ｔ−ブチル部分のさらに反応性が大きい原料を用いる合成経路を開発した。ｔｅｒｔ−ブチルエステルを製造するための他の試みはベンダムスチンの塩化アシルの生成により行われた。ベンダムスチンの塩化メチレン中懸濁液を塩化オキサリルおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで処理した。塩化アシルが生成した後に、溶媒を濃縮した。残渣を塩化メチレン、ｔｅｒｔ−ブタノール、トリエチルアミン、および４−ジメチルホルムアミドに加えそして混合物を室温において一晩にわたり撹拌した。全ての溶媒の添加および精製後に、未知の化合物が得られた。ＬＣ−ＭＳはベンダムスチンｔｅｒｔ−ブチルエステルの分子量と合致せずそしてプロトンＮＭＲはｔｅｒｔ−ブチルに関するピークを示さなかった。従って、この試みはベンダムスチンｔｅｒｔ−ブチルエステルを製造することにも失敗した。それ故、共−溶媒としてのＴＢＡの使用はアルコールからエステルを生成しないという別の利点を有する。
【０１８３】
実施例６−凍結乾燥サイクル開発
凍結乾燥の重要な段階を評価しそして最も有効な乾燥サイクルを得るために多くの凍結乾燥サイクルを行った。製品に対する凍結速度、第一回乾燥温度、時間および圧力の影響を評価するために実験を行った。
【０１８４】
Ａ．凍結速度
文献は、ＴＢＡが凍結速度によって異なる結晶形態をとることを報告している。ある種のＴＢＡ溶液の中では、製品がゆっくり凍結すればするほど、それは急速に乾燥する。より大きい孔を生ずるゆっくりした凍結中に生成する比較的大きい結晶はより効率的な昇華を可能にする。しかしながら、ベンダムスチンを用いる試験中には、２および８時間における評価時に凍結速度が臨界的な処理パラメーターであることは見出されなかった。
【０１８５】
Ｂ．第一回および第二回乾燥
３０％ＴＢＡ溶液から凍結乾燥するための最初の試みの間に、凍結乾燥ケーキは破壊しそして粉末がバイアルから射出された。これらのケーキは、溶融戻りを示す非晶質粒子を凍結乾燥物の中に含有するようであった。この現象は再現性がありそして暖める速度に関係なく製品が約−１０℃に達した時に起きた（図５参照）。粉末射出の原因および解決法を決めるために数種の可変因子を試験した。圧力を第一回乾燥中に５０μｍから１５０μｍに上昇させたが、粉末射出は比較的少ない程度であるが依然として観察された。凍結速度を２時間から８時間に延ばしたこと以外は、この実験を次に繰り返した。この変化は影響を与えなかった。
【０１８６】
第一回乾燥の長さを次に評価した。例えば、以下の非常にゆっくりした乾燥サイクルを評価した：１５０μｍの室圧力を乾燥中に保ちながら、８時間にわたり＋２５℃から−５０℃に凍結し；５時間にわたり−５０℃に保ち、７時間にわたり−５０℃から−２５℃に暖めそして乾燥し；２０時間にわたり−２５℃に保ち、２時間にわたり−２５℃から−１５℃に暖めそして乾燥し且つ２０時間にわたり−１５℃に保ち、６時間にわたり−１５℃から４０℃に暖めそして乾燥し且つ２０時間にわたり４０℃に保つ。粉末射出は観察されなかった（図５）。このサイクルは、破壊のない容易に再構成される良好に製造されたケーキをもたらした。特定の理論に拘束しようとは望まないが、粉末射出に関連する問題および再構成に関連する困難はケーキからの強い蒸気流出並びに溶融戻りを生ずるあまりにも急速な凍結乾燥物の乾燥の結果でありうる。比較的激しくない乾燥サイクルの使用で、美的な、安定な、そして再構成が容易なケーキが再現可能に製造される。それ故、第二回乾燥前の全ての結合されていない水および第三級−ブチルアルコールの除去がこれらの穏やかな条件下ではさらに最適であった（図５）。４０℃における２０時間までの乾燥の結果として即時の分解生成物はなかった。
【０１８７】
実施例７−凍結乾燥サイクル
【０１８８】
【表２０】
【０１８９】
ここに開示された全ての組成物および方法はこの開示に照らして過度の実験なしに製造および実施することができる。本発明の組成物および方法は好ましい態様に関して記載されてきたが、組成物および方法並びにここに記載された段階または段階の工程において本発明の精神および範囲から逸脱せずに当業者が変更を行えることは明らかである。より具体的には、ここに開示されている溶媒と化学的および生理学的の両方で関連するある種の溶媒がここに記載された溶媒を代替しても同一または同様な結果が得られるであろうことは明らかである。当業者に明らかな全てのそのような同様な代替および変更は添付された特許請求の範囲により規定される本発明の精神および範囲内であるとみなされる。
【０１９０】
明細書に挙げられた全ての特許、特許出願、および文献は、本発明が関与する技術の通常の専門家の水準を示す。全ての特許、特許出願、および文献は、各個別文献が具体的にそして個別に引用することにより本発明の内容となるように指示されている場合には同じ程度に引用することにより本発明の内容となる。
【０１９１】
ここで説明のために適切であると記載されている本発明はここに具体的に開示されていない１種もしくは複数の要素の不存在下で実施することができる。それ故、例えば、ここでの各場合において、用語「含んでなる」、「本質的になる」、および「よりなる」のいずれも他の２つの用語のいずれかで代替されうる。使用されてきた用語および表示は記述用語として使用されておりそして限定用ではなく、且つ示されそして記載された特徴またはその一部の同等物を排除するそのような用語および表示の使用を意図しないが、特許請求される発明の範囲内で種々の修飾が可能であることは認識される。それ故、本発明は好ましい態様および選択自由な特徴により具体的に開示されてきたがここに開示されている概念の修飾および変更が当業者により行われうること、並びにそのような修飾および変更が添付された特許請求の範囲により規定される本発明の範囲内であると考えられることは理解すべきである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ベンダムスチン又はベンダムスチン塩酸塩、マンニトール、第三級ブタノールおよび水を有する製薬学的組成物。
【請求項２】
請求項１記載の製薬学的組成物において、前記ベンダムスチン又はベンダムスチン塩酸塩は約１２〜１７ｍｇ／ｍｌの濃度で存在し、前記マンニトールは約２０〜３０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在し、および、前記第三級ブタノールは約１０〜５０％（ｖ／ｖ）の濃度で存在するものである、製薬学的組成物。
【請求項３】
請求項２記載の製薬学的組成物において、前記ベンダムスチン又はベンダムスチン塩酸塩は約１５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在し、前記マンニトールは約２５．５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在し、および、前記第三級ブタノールは約３０％（ｖ／ｖ）の濃度で存在するものである、製薬学的組成物。
【請求項４】
請求項１記載の製薬学的組成物から製造される凍結乾燥製薬学的組成物。
【請求項５】
請求項４記載の凍結乾燥製薬学的組成物において、前記ベンダムスチン又はベンダムスチン塩酸塩は前記製薬学的組成物中に約１２〜１７ｍｇ／ｍｌの濃度で存在し、前記マンニトールは前記製薬学的組成物中に約２０〜３０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在し、および、前記第三級ブタノールは前記製薬学的組成物中に約１０〜５０％（ｖ／ｖ）の濃度で存在するものである、凍結乾燥製薬学的組成物。
【請求項６】
請求項４記載の凍結乾燥製薬学的組成物において、前記ベンダムスチン又はベンダムスチン塩酸塩は前記製薬学的組成物中に約１５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在し、前記マンニトールは前記製薬学的組成物中に約２５．５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在し、および、前記第三級ブタノールは前記製薬学的組成物中に約３０％（ｖ／ｖ）の濃度で存在するものである、凍結乾燥製薬学的組成物。
【請求項７】
約０．５％を超えない量のベンダムスチンエチルエステルを含む請求項４記載の凍結乾燥製薬学的組成物。
【請求項８】
約０．５％を超えない量のベンダムスチンエチルエステルを含む請求項５記載の凍結乾燥製薬学的組成物。
【請求項９】
約０．５％を超えない量のベンダムスチンエチルエステルを含む請求項６記載の凍結乾燥製薬学的組成物。
【請求項１】
ベンダムスチン又はベンダムスチン塩酸塩、マンニトール、第三級ブタノールおよび水を有する製薬学的組成物。
【請求項２】
請求項１記載の製薬学的組成物において、前記ベンダムスチン又はベンダムスチン塩酸塩は約１２〜１７ｍｇ／ｍｌの濃度で存在し、前記マンニトールは約２０〜３０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在し、および、前記第三級ブタノールは約１０〜５０％（ｖ／ｖ）の濃度で存在するものである、製薬学的組成物。
【請求項３】
請求項２記載の製薬学的組成物において、前記ベンダムスチン又はベンダムスチン塩酸塩は約１５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在し、前記マンニトールは約２５．５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在し、および、前記第三級ブタノールは約３０％（ｖ／ｖ）の濃度で存在するものである、製薬学的組成物。
【請求項４】
請求項１記載の製薬学的組成物から製造される凍結乾燥製薬学的組成物。
【請求項５】
請求項４記載の凍結乾燥製薬学的組成物において、前記ベンダムスチン又はベンダムスチン塩酸塩は前記製薬学的組成物中に約１２〜１７ｍｇ／ｍｌの濃度で存在し、前記マンニトールは前記製薬学的組成物中に約２０〜３０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在し、および、前記第三級ブタノールは前記製薬学的組成物中に約１０〜５０％（ｖ／ｖ）の濃度で存在するものである、凍結乾燥製薬学的組成物。
【請求項６】
請求項４記載の凍結乾燥製薬学的組成物において、前記ベンダムスチン又はベンダムスチン塩酸塩は前記製薬学的組成物中に約１５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在し、前記マンニトールは前記製薬学的組成物中に約２５．５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在し、および、前記第三級ブタノールは前記製薬学的組成物中に約３０％（ｖ／ｖ）の濃度で存在するものである、凍結乾燥製薬学的組成物。
【請求項７】
約０．５％を超えない量のベンダムスチンエチルエステルを含む請求項４記載の凍結乾燥製薬学的組成物。
【請求項８】
約０．５％を超えない量のベンダムスチンエチルエステルを含む請求項５記載の凍結乾燥製薬学的組成物。
【請求項９】
約０．５％を超えない量のベンダムスチンエチルエステルを含む請求項６記載の凍結乾燥製薬学的組成物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【公開番号】特開２０１３−５６９０２（Ｐ２０１３−５６９０２Ａ）
【公開日】平成２５年３月２８日（２０１３．３．２８）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２０１２−２３１７６０（Ｐ２０１２−２３１７６０）
【出願日】平成２４年１０月１９日（２０１２．１０．１９）
【分割の表示】特願２００７−５５１４１６（Ｐ２００７−５５１４１６）の分割
【原出願日】平成１８年１月１３日（２００６．１．１３）
【出願人】（５９９１３３６４６）セフアロン・インコーポレーテツド (10)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２５年３月２８日（２０１３．３．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−２３１７６０（Ｐ２０１２−２３１７６０）
【出願日】平成２４年１０月１９日（２０１２．１０．１９）
【分割の表示】特願２００７−５５１４１６（Ｐ２００７−５５１４１６）の分割
【原出願日】平成１８年１月１３日（２００６．１．１３）
【出願人】（５９９１３３６４６）セフアロン・インコーポレーテツド (10)
【Ｆターム（参考）】
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