ベンダムスチン遊離塩基の新規の形態
アモルファスベンダムスチン遊離塩基、６つの無水結晶形態、４つの水和物形態、および５つの溶媒和物形態を含む、ベンダムスチン遊離塩基の新規の多形形態が記載されており、これらの調製および使用方法も記載されている。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ベンダムスチン遊離塩基含有組成物、ベンダムスチン遊離塩基を含む医薬組成物、これらを再現性よく製造する方法、およびこれらを用いた患者の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
活性医薬品成分（ＡＰＩ）は、様々な異なる形態（例えば、化学誘導体、溶媒和物、水和物、共結晶、または塩）で調製することができる。またＡＰＩはアモルファスであってもよいし、異なる結晶多形を有していてもよいし、あるいは異なる溶媒和または水和状態で存在してもよい。ＡＰＩの形態を変化させることによって、その物理特性を変えることが可能である。例えば、結晶多形は通常、異なる溶解度を有し、熱力学的により安定な多形は、熱力学的により不安定な多形よりも溶解性が低い。また多形は、貯蔵寿命、生物学的利用能、モルホロジー、蒸気圧、密度、色、および圧縮率などの特性も異なり得る。従って、ＡＰＩの結晶状態の変化は、その物理特性および薬理学的特性を調節する多数の方法のうちの１つである。
【０００３】
ベンダムスチン、４−｛５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−１−メチル−２−ベンゾイミダゾリル｝酪酸：
【化１】
は１９６３年にドイツ民主共和国（ＧＤＲ）で最初に合成され、１９７１年〜１９９２年にそこで塩酸塩として商品名Ｃｙｔｏｓｔａｓａｎ（登録商標）で入手可能であった。その時以来、独国において商品名Ｒｉｂｏｍｕｓｔｉｎ（登録商標）で市販されている。Ｒｉｂｏｍｕｓｔｉｎ（登録商標）は、アモルファス非結晶性粉末である。注射用のベンダムスチン塩酸塩は、米国において、商品名Ｔｒｅａｎｄａ（登録商標）で入手可能である。
【０００４】
ベンダムスチンは、慢性リンパ性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、および乳癌などの疾患の治療において治療的有用性を有することが示されているアルキル化剤である。これは、ベンダムスチン塩酸塩の凍結乾燥ケークとして供給される。治療の直前に、凍結乾燥ケークは、薬学的に許容可能な希釈剤、好ましくは注射用塩化ナトリウム中に溶解される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
一般に、注射可能な組成物は、対イオンが引き起こし得るあらゆる副作用を最小限にするために、塩形態よりも遊離塩基形態として供給されるのが望ましい。しかしながら、前述のベンダムスチン遊離塩基の形態は不安定であり、商業的な調製、流通、および投与のために適切ではなかった。結果として、ベンダムスチン遊離塩基の安定な形態が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
ベンダムスチン遊離塩基の１５個の新規の結晶性多形形態が本明細書に記載されている。記載されるベンダムスチン遊離塩基の多形形態のうちの１つまたは複数を含む医薬組成物、ならびにアモルファスベンダムスチン遊離塩基をさらに含む医薬組成物も記載されている。記載される形態の使用方法と、例えば白血病、リンパ腫、骨髄腫、および乳癌などの治療のための組成物も記載されている。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】ベンダムスチン遊離塩基形態１のＸ線粉末回折図（Ｘ−Ｒａｙ Ｐｏｗｄｅｒ Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｇｒａｍ）（ＸＲＰＤ）スペクトルである。
【図１Ａ】形態１についての示差走査熱量測定／熱重量分析（ＤＳＣ／ＴＧＡ）のオーバーレイデータである。
【図２】ベンダムスチン遊離塩基形態２のＸＲＰＤスペクトルである。
【図３】ベンダムスチン遊離塩基形態２についてのＤＳＣ／ＴＧＡデータのオーバーレイである。
【図４】ベンダムスチン遊離塩基形態３のＸＲＰＤスペクトルである。
【図５】ベンダムスチン遊離塩基形態３についてのＤＳＣ／ＴＧＡデータのオーバーレイである。
【図６】ベンダムスチン遊離塩基形態４のＸＲＰＤスペクトルである。
【図７】ベンダムスチン遊離塩基形態５のＸＲＰＤスペクトルである。
【図８】ベンダムスチン遊離塩基形態５についてのＤＳＣ／ＴＧＡデータのオーバーレイである。
【図９】ベンダムスチン遊離塩基形態６のＸＲＰＤスペクトルである。
【図１０】ベンダムスチン遊離塩基形態６についてのＤＳＣ／ＴＧＡデータのオーバーレイである。
【図１１】ベンダムスチン遊離塩基形態７のＸＲＰＤスペクトルである。
【図１２】ベンダムスチン遊離塩基形態７についてのＤＳＣ／ＴＧＡデータのオーバーレイである。
【図１３】ベンダムスチン遊離塩基形態８のＸＲＰＤスペクトルである。
【図１４】ベンダムスチン遊離塩基形態８についてのＤＳＣ／ＴＧＡデータのオーバーレイである。
【図１５】ベンダムスチン遊離塩基形態９のＸＲＰＤスペクトルである。
【図１６】ベンダムスチン遊離塩基形態９についてのＤＳＣ／ＴＧＡデータのオーバーレイである。
【図１７】ベンダムスチン遊離塩基形態１０のＸＲＰＤスペクトルである。
【図１８】ベンダムスチン遊離塩基形態１０についてのＤＳＣ／ＴＧＡデータのオーバーレイである。
【図１９】ベンダムスチン遊離塩基形態１１のＸＲＰＤスペクトルである。
【図２０】ベンダムスチン遊離塩基形態１１についてのＤＳＣ／ＴＧＡデータのオーバーレイである。
【図２１】ベンダムスチン遊離塩基形態１２のＸＲＰＤスペクトルである。
【図２２】ベンダムスチン遊離塩基形態１２についてのＤＳＣ／ＴＧＡデータのオーバーレイである。
【図２３】ベンダムスチン遊離塩基形態１３のＸＲＰＤスペクトルである。
【図２４】ベンダムスチン遊離塩基形態１３についてのＤＳＣ／ＴＧＡデータのオーバーレイである。
【図２５】ベンダムスチン遊離塩基形態１４のＸＲＰＤスペクトルである。
【図２６】ベンダムスチン遊離塩基形態１４についてのＤＳＣ／ＴＧＡデータのオーバーレイである。
【図２７】ベンダムスチン遊離塩基形態１５のＸＲＰＤスペクトルである。
【図２８】ベンダムスチン遊離塩基形態１５のＴＧＡデータであり、サンプルサイズは１．４５９０ｍｇであり、周囲温度から２００℃まで１０℃／分で実行される。
【図２９】ベンダムスチン遊離塩基形態１５の１ＨＮＭＲである。
【図３０】形態３の可変温度ＸＲＰＤである。
【図３１】アモルファスベンダムスチン遊離塩基のＸＰＰＤスペクトルである。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
ベンダムスチン遊離塩基の安定な形態が今では発見された。本明細書には、ベンダムスチン遊離塩基の４つの水和物形態（形態３、形態５、形態１３、形態１４）および４つの溶媒和物形態（形態８、形態９、形態１１、形態１２、形態１５）と共に、無水ベンダムスチン遊離塩基の６つの多形形態（形態１、形態２、形態４、形態６、形態７、形態１０）が記載されている。アモルファスベンダムスチン遊離塩基も本発明の範囲内にある。
【０００９】
好ましい実施形態は、形態１、形態２、形態３、形態４、形態５、形態６、形態７、形態８、形態９、形態１０、形態１１、形態１２、形態１３、形態１４、形態１５、またはこれらの混合物であるベンダムスチン遊離塩基の結晶形態である。これらの多形は、Ｘ線粉末回折によって同定し、それぞれの多形形態の特徴である１つ、２つ、３つ、４つ、５つまたはそれより多い反射ピークによって特徴付けることができる。また１５個の結晶多形（形態１、形態２、形態３、形態４、形態５、形態６、形態７、形態８、形態９、形態１０、形態１１、形態１２、形態１３、形態１４、形態１５）は、図１〜２９に示されるこれらのＸ線粉末回折図（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム、熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム、および／または重量蒸気吸着（Ｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ Ｖａｐｏｒ Ｓｏｒｐｔｉｏｎ）（ＧＶＳ）トレースを参照することによって同定することもできる。各多形または多形の混合物の製造方法は、本明細書に記載される技術を用いて実施することができる。
【００１０】
本発明の別の実施形態は、ベンダムスチン遊離塩基の形態１、形態２、形態３、形態４、形態５、形態６、形態７、形態８、形態９、形態１０、形態１１、形態１２、形態１３、形態１４、形態１５、またはこれらの混合物を含む医薬組成物である。本発明の他の実施形態は、形態１、形態２、形態３、形態４、形態５、形態６、形態７、形態８、形態９、形態１０、形態１１、形態１２、形態１３、形態１４、または形態１５のうちの１つまたは複数を、アモルファス（すなわち、非結晶性）ベンダムスチンと共に含む医薬組成物である。
【００１１】
本発明のさらに別の実施形態は、ベンダムスチン遊離塩基の形態１、形態２、形態３、形態４、形態５、形態６、形態７、形態８、形態９、形態１０、形態１１、形態１２、形態１３、形態１４、形態１５、またはこれらの混合物と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤またはキャリアとを含む医薬組成物である。本発明の他の実施形態は、形態１、形態２、形態３、形態４、形態５、形態６、形態７、形態８、形態９、形態１０、形態１１、形態１２、形態１３、形態１４、または形態１５のうちの１つまたは複数およびアモルファス（すなわち、非結晶性）ベンダムスチンと、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤またはキャリアとを含む医薬組成物である。
【００１２】
熱分析（ＤＳＣ、ＴＧＡ／ＭＳ）およびＸ線回折などの技術は、異なる結晶形態のキャラクタリゼーションおよび定量化の両方のために十分に確立されている。全ての異なる結晶形態を適切に特徴付けるために補足的な分析技術を使用すべきであることは、一般的に認められている。溶媒、結晶化方法および温度の効果を調査し、ベンダムスチン遊離塩基の多形および溶媒和物を同定および特徴付けするために、一連の結晶化実験を実施した。
【００１３】
形態１のベンダムスチン遊離塩基は、２−ブタノン、アセトニトリル、シクロヘキサン、酢酸エチル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、酢酸ｎ−ブチル、プロピオニトリル、またはテトラヒドロピラン中で形態２のベンダムスチン遊離塩基をスラリー化し、サンプルを加熱し、サンプルを徐冷し、固体を単離することによって調製することができる。あるいは、形態１のベンダムスチン遊離塩基は、１−ブタノール、１，４−ジオキサン、１−プロパノール、アセトン、クロロホルム、シクロヘキサン、エタノール、メチルイソブチルケトン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、酢酸ｎ−ブチル、プロピオニトリル、テトラヒドロピラン、またはトルエン中で形態２のベンダムスチン遊離塩基をスラリー化することによって調製することができる。サンプルを５０℃および５℃における交互の４時間周期で４８時間スラリー化し、固体を単離した。結晶形態１のＸ線回折パターン特徴は、表１および図１に示される。
【００１４】
【表１】
【００１５】
形態２のベンダムスチン遊離塩基は、ベンダムスチン塩酸塩から調製することができる。ベンダムスチン塩酸塩の水溶液をＮａＯＨ（水中に１Ｍ）で処理することにより、形態２のベンダムスチン遊離塩基が沈殿し、沈殿物をろ過して、形態２を単離することができる。結晶形態２のＸ線回折パターン特徴は、表２および図２に示される
【００１６】
【表２】
【００１７】
形態３のベンダムスチン遊離塩基は、ベンダムスチンエチルエステルの塩基介在の加水分解によって得ることができる。結晶形態３のＸ線回折パターン特徴は、表３および図４に示される。
【００１８】
【表３】
【００１９】
形態４のベンダムスチン遊離塩基は、形態３のベンダムスチン遊離塩基を０％の相対湿度にさらすことによって得ることができる。結晶形態４のＸ線回折パターン特徴は、表４および図６に示される。
【００２０】
【表４】
【００２１】
形態５のベンダムスチン遊離塩基は、形態３のベンダムスチン遊離塩基を約８５％の相対湿度に約１日間さらすことによって得ることができる。結晶形態５のＸ線回折パターン特徴は、表５および図７に示される。
【００２２】
【表５】
【００２３】
形態６のベンダムスチン遊離塩基は、１−ブタノールまたは１−プロパノール中で形態３のベンダムスチン遊離塩基をスラリー化し、サンプルを加熱し、サンプルを徐冷し、次に固体を単離することによって調製することができる。あるいは、形態６のベンダムスチン遊離塩基は、１−ブタノール中で形態３のベンダムスチン遊離塩基をスラリー化し、サンプルを５０℃および５℃における交互の４時間周期にさらし、固体を単離することによって調製することができる。結晶形態６のＸ線回折パターン特徴は、表６および図９に示される。
【００２４】
【表６】
【００２５】
形態７のベンダムスチン遊離塩基は、Ｎ，Ｎジメチルホルムアミドまたは酢酸イソプロピル中で形態３のベンダムスチン遊離塩基をスラリー化することによって調製することができる。サンプルを加熱し、徐冷し、固体を単離した。あるいは、形態７のベンダムスチン遊離塩基は、Ｎ，Ｎジメチルホルムアミド中で形態３のベンダムスチン遊離塩基をスラリー化し、サンプルを５０℃および５℃における交互の４時間周期にさらし、固体を単離することによって調製することができる。結晶形態７のＸ線回折パターン特徴は、表７および図１１に示される。
【００２６】
【表７】
【００２７】
形態８のベンダムスチン遊離塩基は、エタノール中で形態３のベンダムスチン遊離塩基をスラリー化し、サンプルを５０℃および５℃における交互の４時間周期にさらし、固体を単離することによって調製することができる。結晶形態８のＸ線回折パターン特徴は、表８および図１３に示される。
【００２８】
【表８】
【００２９】
形態９のベンダムスチン遊離塩基は、３−ペンタノン中の形態２のベンダムスチン遊離塩基を加熱し、サンプルを徐冷し、固体を単離することによって調製することができる。結晶形態９のＸ線回折パターン特徴は、表９および図１５に示される。
【００３０】
【表９】
【００３１】
形態１０のベンダムスチン遊離塩基は、トルエン中の形態２のベンダムスチン遊離塩基を加熱し、サンプルを徐冷し、固体を単離することによって調製することができる。結晶形態１０のＸ線回折パターン特徴は、表１０および図１７に示される。
【００３２】
【表１０】
【００３３】
形態１１のベンダムスチン遊離塩基は、１−ブタノール、１，４−ジオキサン、または酢酸イソプロピル中の形態３のベンダムスチン遊離塩基を周囲温度で約４８時間スラリー化し、固体を単離することによって調製することができる。結晶形態１１のＸ線回折パターン特徴は、表１１および図１９に示される。
【００３４】
【表１１】
【００３５】
形態１２のベンダムスチン遊離塩基は、Ｎ，Ｎジメチルホルムアミド中で形態３のベンダムスチン遊離塩基を周囲温度で約４８時間スラリー化し、固体を単離することによって調製することができる。結晶形態１２のＸ線回折パターン特徴は、表１２および図２１に示される。
【００３６】
【表１２】
【００３７】
形態１３は、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたは３−ペンタノン中の形態３のベンダムスチン遊離塩基を加熱し、サンプルを徐冷し、固体を単離することによって調製することができる。結晶形態１３のＸ線回折パターン特徴は、表１３および図２３に示される。
【００３８】
【表１３】
【００３９】
形態１４のベンダムスチン遊離塩基は、アセトロニトリル（ａｃｅｔｒｏｎｉｔｒｉｌｅ）中の形態３のベンダムスチン遊離塩基を周囲温度で約４８時間スラリー化し、固体を単離することによって調製することができる。結晶形態１４のＸ線回折パターン特徴は、表１４および図２５に示される。
【００４０】
【表１４】
【００４１】
形態１５のベンダムスチン遊離塩基は、テトラヒドロフラン中で形態１のベンダムスチン遊離塩基を再結晶させ、固体を単離することによって調製することができる。結晶形態１５のＸ線回折パターン特徴は、表１５および図２７に示される。
【００４２】
【表１５】
【００４３】
アモルファス非結晶性ベンダムスチン遊離塩基を含む医薬組成物も本発明の範囲内である。ベンダムスチン遊離塩基は、主にベンダムスチン遊離塩基のアモルファス形態からなる組成物として、あるいはアモルファスベンダムスチン遊離塩基と、結晶性ベンダムスチン遊離塩基形態１、形態２、形態３、形態４、形態５、形態６、形態７、形態８、形態９、形態１０、形態１１、形態１２、形態１３、形態１４、形態１５、またはこれらの混合物などの少なくとも１つの結晶形態とを含む組成物として提供され得る。
【００４４】
好ましい実施形態では、形態１、形態２、形態３、形態４、形態５、形態６、形態７、形態８、形態９、形態１０、形態１１、形態１２、形態１３、形態１４、または形態１５のうちの少なくとも１つ、および場合によりアモルファスベンダムスチン遊離塩基と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。薬学的に許容可能な賦形剤は当該技術分野において知られており、例えば、米国特許出願第１１／２６７，０１０号明細書に記載されるものが含まれる。これらの医薬組成物は、注射剤（液体溶液または懸濁液のいずれかとして）、および固体形態（例えば、カプセル、錠剤、ロゼンジ、トローチ、粉末、懸濁液など）として調製され得る。
【００４５】
好ましい実施形態では、医薬組成物は、昇華、好ましくはフリーズドライまたは凍結乾燥された組成物である。他の実施形態では、形態１、形態２、形態３、形態４、形態５、形態６、形態７、形態８、形態９、形態１０、形態１１、形態１２、形態１３、形態１４、形態１５、またはこれらの混合物を含有するベンダムスチン遊離塩基のこのような昇華、好ましくはフリーズドライまたは凍結乾燥された調製物の調製方法が提供される。凍結乾燥は、化合物への水の添加と、その後、得られた懸濁液または溶液の凍結と、化合物からの水の昇華とを伴う。好ましい実施形態では、少なくとも１つの有機溶媒が懸濁液／溶液に添加される。他の好ましい実施形態では、懸濁液／溶液はさらに凍結乾燥賦形剤を含む。本発明のベンダムスチン遊離塩基の凍結乾燥調製物は、さらに、アモルファスベンダムスチン遊離塩を含んでいてもよい。
【００４６】
典型的な凍結乾燥手順では、水、薬学的に許容可能な凍結乾燥賦形剤、有機溶媒、およびベンダムスチン遊離塩基は、好ましくは滅菌条件下で混ぜ合わせられ、溶液を形成する。好ましくは、溶液は、ろ過によって調製および滅菌される。次に、この溶液は、標準の滅菌凍結乾燥装置を用いて凍結乾燥される。
【００４７】
本発明の好ましい実施形態はベンダムスチン遊離塩基の凍結乾燥を含むが、他の昇華技術も使用され得ると想定される。例えば、記載されるベンダムスチン遊離塩基の形態のうちの１つまたは複数が溶媒中に溶解、分散または懸濁され、得られた混合物（溶液、分散液または懸濁液である）が凍結され、昇華によって溶媒が除去され得る。
【００４８】
凍結乾燥賦形剤は、凍結乾燥過程の間に使用されると、改善された特性（例えば、改善された取扱特性、溶解度特性など）を有する凍結乾燥生成物をもたらす任意の薬学的に許容可能な賦形剤であり得る。凍結乾燥賦形剤は、例えば、増量剤であり得る。適切な増量剤は当該技術分野で知られている。適切な凍結乾燥賦形剤の例としては、例えば、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、クエン酸、酒石酸、ゼラチン、グリシン、マンニトール、ラクトース、スクロース、マルトース、グリセリン、デキストロース、デキストラン、トレハロース、ヘタスターチ、またはこれらの混合物が挙げられる。また凍結乾燥賦形剤は、例えば、アスコルビン酸、アセチルシステイン、システイン、亜硫酸水素ナトリウム、ブチル−ヒドロキシルアニソール、ブチル−ヒドロキシトルエン、または酢酸α−トコフェロールなどの薬学的に許容可能な酸化防止剤を含んでもよい。好ましい凍結乾燥賦形剤はマンニトールである。
【００４９】
本発明において使用するための溶媒には、ベンダムスチンを感知できるほどに劣化させることなくベンダムスチン遊離塩基との安定な溶液を形成し、凍結乾燥によって除去することができる水および有機溶媒が含まれる。適切な有機溶媒の例としては、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、またはこれらの混合物が挙げられる。好ましい有機溶媒はｔｅｒｔ−ブタノールである。
【００５０】
また、例えば慢性リンパ性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、または乳癌などの疾患を本発明の医薬組成物により治療する方法も本発明の範囲内にある。特定の実施形態では、本方法は、治療的に有効な量の本発明の医薬組成物を患者に直接投与することを含む。他の実施形態では、本方法は、投与の前に水または別の溶媒中に組成物を溶解するなどによって、投与の前に本発明の医薬組成物を変更することを含む。これらの実施形態では、本方法は、本発明の医薬組成物から調製される治療的に有効な量の調製物を患者に投与することを含む。好ましくは、調製物は注射可能な調製物である。注射可能な調製物は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、髄腔内、病巣内、頭蓋内に、あるいは点滴によって投与することができる。本発明の組成物および注射可能な調製物を用いる治療に従うその他の状態には、小細胞肺癌、過剰増殖性障害、ならびに関節リウマチ、多発性硬化症、およびループスなどの自己免疫疾患が含まれる。
【００５１】
本明細書に記載される注射可能な調製物は、当該技術分野において知られている技術に従って処方された、例えば注射可能な滅菌の水性または油性懸濁液のような、注射可能な滅菌調製物の形態である。通常、形態１、形態２、形態３、形態４、形態５、形態６、形態７、形態８、形態９、形態１０、形態１１、形態１２、形態１３、形態１４、形態１５、またはアモルファスベンダムスチン遊離塩基のうちの少なくとも１つを含有する本発明の医薬組成物は、例えば、５０ｍＬのバイアルにつき１００ｍｇの薬物を含有するバイアルにおいて提供され得る凍結乾燥粉末として処方される。注射可能な調製物は、フリーズドライまたは凍結乾燥組成物を注射用滅菌水により再構成し、次に、例えば、０．９％の塩化ナトリウム、水中５％のデキストロース（Ｄ５Ｗ）、乳酸リンゲル溶液、または０．４５％の塩化ナトリウム／２．５％のデキストロースなどの薬学的に許容可能な静脈注射溶液によりさらに希釈することによって調製することができる。
【００５２】
好ましくは、本明細書に記載されるベンダムスチン遊離塩基の医薬組成物は、例えば滅菌水によって、約２０分足らずで注射可能な調製物に再構成される。より好ましくは、再構成は、約１０分足らずで、最も好ましくは約５分足らずで生じる。
【００５３】
典型的な再構成過程は、２０ｍＬの注射用滅菌水によって１００ｍｇのベンダムスチン遊離塩基を再構成（好ましくは無菌的に）することを含むであろう。これにより、５ｍｇ／ｍＬのベンダムスチン濃度を有する透明の無色〜淡黄色の溶液が得られる。凍結乾燥ベンダムスチン遊離塩基が再構成されている場合、ベンダムスチン遊離塩基は、約５分以内に完全に溶解しなければならない。必要用量のために必要な体積（５ｍｇ／ｍＬの濃度に基づいて）は、注射用の０．９％の塩化ナトリウム（または他の薬学的に許容可能な静脈注射溶液）の５００ｍＬの点滴バッグに、無菌的に回収および移動することができる。好ましくは、再構成された溶液は再構成の３０分以内に点滴バッグに移動される。移動の後、点滴バッグの内容物は十分に混合される。静脈点滴による投与は、通常、約３０〜約６０分の期間にわたって提供される。
【００５４】
本発明の医薬組成物は１つまたは複数の抗悪性腫瘍薬と併用して投与され得ることが想定されており、ここで、抗悪性腫瘍薬は、本発明の組成物の投与の前、同時、または後に与えられる。薬学的に許容可能な抗悪性腫瘍薬は当該技術分野において知られている。好ましい抗悪性腫瘍薬は、２００６年１月１２日に出願された同時係属中の米国特許出願第１１／３３０，８６８号明細書（参照によってその全体が本明細書に援用される）に開示されるものである。
【００５５】
ベンダムスチンの治療的に有効な量は、従来の技術の使用によって、担当診断医により容易に決定することができる。有効な用量は、疾患または障害の型および進行の程度、特定の患者の全般的な健康、ベンダムスチンの生物学的効力、ベンダムスチンの処方、ならびにベンダムスチンの形態の投与経路を含む多数の因子に応じて変わり得る。またベンダムスチンは、より低い投薬量レベルで投与し、所望の効果が得られるまで徐々に増加させることもできる。
【００５６】
用語法
「多型」は、本明細書で使用される場合、同一分子に対する異なる結晶配置の存在であると定義される。「溶媒和物」は、本明細書で使用される場合、溶媒分子、例えば、水、エタノール、３−ペンタノン、酢酸エチル、ジクロロメタン、ジエチルエーテルなどを結晶構造内に含有する結晶材料である。「溶媒」という用語は、本明細書で使用される場合、別の物質（通常は、固体）を完全または部分的に溶解させることができる物質（通常は、液体）を意味する。本明細書で記載される実験では、以下の溶媒を用いた。
【００５７】
【表１６】
【００５８】
「結晶性」という用語は、本明細書で使用される場合、分子または外部平面の規則的な反復配置を有することを意味する。「非結晶性」は、本明細書で使用される場合、検出可能な分子または外部平面の規則的な反復配置を有さないアモルファス材料を指す。
【００５９】
「結晶性組成物」という用語は、本明細書で使用される場合、Ｘ線粉末回折により分析されたときに特徴的なピークパターンを提供する固体化合物または化合物の混合物を指し、これには、多形、溶媒和物、水和物、共結晶、および脱溶媒和された溶媒和物が含まれるが、これらに限定されない。
【００６０】
「単離する」という用語は、本明細書で使用される場合、溶媒から化合物を分離して固体、半固体またはシロップを提供することを意味する。これは、通常、遠心分離、ろ過（真空を用いても用いなくても）、正圧下におけるろ過、蒸留、蒸発またはこれらの組み合わせなどの手段によって達成される。単離は、精製（この間に、単離物の化学的純度、キラル純度、または化学的およびキラル純度が増大される）を伴ってもよいし、伴わなくてもよい。精製は、通常、結晶化、蒸留、抽出、酸性、塩基性または中性のアルミナによるろ過、酸性、塩基性または中性の木炭によるろ過、キラル固定相が充填されたカラムにおけるカラムクロマトグラフィ、多孔質紙、プラスチックまたはガラスバリアによるろ過、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィ、イオン交換クロマトグラフィ、再結晶、順相高速液体クロマトグラフィ、逆相高速液体クロマトグラフィ、研和（ｔｒｉｔｕｒａｔｉｏｎ）などの手段によって行われる。
【００６１】
「薬学的に許容可能な賦形剤」という用語は、本明細書で使用される場合、薬学的使用のために許容可能な任意の全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌および抗真菌薬、等張および吸収遅延剤など、例えば、米国食品医薬品局（Ｕ．Ｓ．Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）によって安全であると認められる（Ｇｅｎｅｒａｌｌｙ Ｒｅｇａｒｄｅｄ ａｓ Ｓａｆｅ）（ＧＲＡＳ）状態と合致するものを含む。薬剤活性物質のためにこのような媒体および薬剤を使用することは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２０版、Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．編、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ & Ｗｉｌｋｉｎｓ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，２０００年のように当該技術分野においてよく知られている。従来の媒体または薬剤が活性成分と不適合である場合を除いて、治療組成物におけるその使用が考慮される。補足的な活性成分を組成物中に取り込むこともできる。
【００６２】
「溶液」という用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも１つの溶媒と、溶媒中に少なくとも部分的に溶解した少なくとも１つの化合物とを含有する混合物を指す。
【００６３】
「昇華」という用語は、本明細書で使用される場合、中間の液体段階を伴わない固相から気相への転移を指す。
【００６４】
「実質的に含まない」という用語は、ベンダムスチンの特定の形態を含有するがこの化合物の他の形態を「実質的に含まない」組成物に関して本明細書で使用される場合、記載される形態が、１０％未満、好ましくは５％未満、特に２％未満、最も好ましくは１％未満の記載されるベンダムスチンの他の形態と関連することを意味する。
【００６５】
「治療的に有効な量」という用語は、本明細書で使用される場合、所与の投与経路に対して確立された薬物動態学的方法および技術に従って測定される場合に、所与の薬物に関連する対象とされる生理学的効果を生じるために必要であると決定された量を指す。適切で特定の治療的に有効な量は、従来の技術の使用によって、当業者としての担当診断医により容易に決定することができる。有効な用量は、疾患または障害の型および進行の程度、特定の患者の全般的な健康状態、選択される化合物の相対的な生物学的効力、適切な賦形剤による活性剤の処方、ならびに投与経路を含む多数の因子に応じて変わるであろう。
【００６６】
実験セクション
計測手段
Ｘ線粉末回折
ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ Ｐｅｒｔ Ｐｒｏ
粉末Ｘ線回折パターンは、４０ｋＶおよび４０ｍＡにおけるＣｕＫα放射を用いるＸ ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を備えたＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ Ｐｅｒｔ Ｐｒｏ回折計において記録した。Ｋα１放射は、高配向結晶（Ｇｅ１１１）入射ビームモノクロメーターを用いて得られる。１０ｍｍのビームマスク、ならびに固定（１／４°）発散および散乱防止（１／８°）スリットを入射ビーム側に挿入した。回折ビーム側には０．１０ｍｍの固定受光スリットを挿入した。０．００８０°のステップサイズおよび９６．０６秒の計数時間（約０．５°／分の走査速度をもたらす）を用いて、Ｘ線粉末パターン走査を約２〜４０°２θで収集した。測定のためにサンプルをシリコンゼロバックグラウンド（ｚｅｒｏ ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ）（ＺＢＧ）プレート上に広げた。ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ ＰＷ３０６４ Ｓｐｉｎｎｅｒにおいてサンプルを４°／分で回転させた。データ収集の前のＳｉ参照基準の測定によって２θおよび強度の値が得られ、これらは、十分に２８．４４<２θ<２８．５０の許容差の範囲内であり、１５０ｃｐｓの最小ピーク高さよりも著しく大きかった。
【００６７】
Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ／Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｄ５０００
Ｘ線粉末回折パターンは、ＣｕＫａ放射（４０ｋＶ、４０ｍＡ）、６００ｎｍのゴニオメーター、自動発散および受光スリット、黒鉛二次モノクロメーターおよびシンチレーションカウンターを用いて、Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｄ５０００回折計において収集した。機器は、認定されたコランダム基準（ＮＩＳＴ １９７６）を用いて性能検査される。
【００６８】
周囲条件
周囲条件下で実行されるサンプルは、入手した粉末をそのまま用いて、平板検体として調製した。約３５ｍｇのサンプルを研磨したゼロバックグラウンド（５１０）シリコンウェハに切り込まれたキャビティ内に静かに充填し、ＭＹＬＡＲ（登録商標）カバーをサンプル上に配置した。分析の間、サンプルをその固有の平面で回転させた。
【００６９】
Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｃ２ ＧＡＤＤＳ
Ｘ線粉末回折パターンは、ＣｕＫａ放射（４０ｋＶ、４０ｍＡ）、自動ＸＹＺステージ、オートサンプルポジショニングのためのレーザービデオ顕微鏡、およびＨｉＳｔａｒ ２次元領域検出器を用いて、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｃ２ ＧＡＤＤＳ回折計において収集した。Ｘ線光学系は、０．３ｍｍのピンホールコリメータに連結された単一のＧｏｅｂｅｌ多層鏡からなる。ビームの発散、すなわち、サンプル上のＸ線ビームの有効サイズは、約５ｍｍであった。θ−θ連続走査モードを用い、サンプル−検出器間の距離は２０ｃｍであり、３．２°〜２９．７°の有効２θ範囲が得られた。通常、サンプルはＸ線ビームに１２０秒間露光され得る。
【００７０】
周囲条件
周囲条件下で実行されるサンプルは、入手した粉末を粉砕せずにそのまま用いて、平板検体として調製した。約１〜２ｍｇのサンプルをガラススライド上で軽く押圧力して、平らな表面を得た。
【００７１】
可変温度Ｘ線粉末回折（ＶＴ−ＸＲＰＤ）
可変温度の研究は、Ａｎｔｏｎ Ｐａａｒ ＴＣＵ１００温度制御装置によるコンピュータ制御の下、Ａｎｔｏｎ Ｐａａｒ ＴＴＫ４５０温度チャンバを用いて実施した。通常、カメラを通して窒素を流して測定を行った。２つの測定スキーム（制限および連続）を使用した。制限モードでは、ＴＫ４５０チャンバが要求された温度に到達した後にだけ測定を行った。連続モードでは、サンプルを１０℃／分で加熱し、温度が変化するにつれて高速走査を測定した。あらかじめ選択された温度に到達したら、サンプルを３５℃／分で冷却した。冷却中の変化をモニターするために、高速走査を再度測定した。２５℃において、低速走査を測定した。選択される温度は、ＤＳＣの結果に基づいた。回折計の設定については、１０ｍｍのビームマスク、０．０４ラジアンのＳｏｌｌｅｒスリットおよび固定（１／４°）発散および散乱防止（１／８°）スリットを入射ビーム側に挿入した。０．１０ｍｍの固定受光スリット、０．０４ラジアンのＳｏｌｌｅｒスリットおよび０．０２ｍｍのニッケルフィルタを回折ビーム側に挿入した。０．００８０°のステップサイズおよび１００．９７秒の計数時間（約０．５°／分の走査速度をもたらす）を用いて、低速走査を約３〜３０°２θで収集した。０．０１６７°のステップサイズおよび１．９０５秒の計数時間（約４４°／分の走査速度をもたらす）を用いて、高速走査を約３〜３０°２θで収集した。窒素ガスの供給を止めると共に、カメラを周囲条件に戻した。周囲の状態の湿度は、実験室内の湿度（通常、３０〜４０％）およびカメラ内の温度と共に変化する。温度が上昇するにつれて、相対湿度は降下するであろう。
【００７２】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
熱曲線は、分析の前にインジウムにより較正されたＰｙｒｉｓソフトウェアバージョン６．０を実行するオートサンプラーを備えたＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｓａｐｐｈｉｒｅ ＤＳＣ装置を用いて獲得した。１〜１１ｍｇの固体サンプルを２０μＬのアルミニウム製オープンサンプルパン内に秤量した。次に、ＤＳＣセルを窒素でパージし、温度を０°から２７５℃まで１０℃／分で加熱した。
【００７３】
熱重量質量分析−（ＴＧＡ／ＭＳ）
熱曲線は、シュウ酸カルシウム一水和物により較正されたＰｙｒｉｓソフトウェアバージョン６．０を実行するＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｐｙｒｉｓ １ ＴＧＡ装置を用いて獲得した。約５０ｍＬ／分でヘリウムをパージした加熱炉内で２５°から３００℃まで１０℃／分で加熱したときの重量損失パーセントについて、１〜５ｍｇの間のＴＧＡサンプルをモニターした。調査した温度範囲にわたって気体の分解生成物の放出を同時に追跡するために、熱天秤をＴｈｅｒｍｏＳｔａｒ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（Ａｓｓｌａｒ，独国）に接続した。気体の分解生成物を質量分析計内に導入するための移送ラインは、放出された気体の凝縮の可能性を回避するために２００℃に温度制御された非活性化溶融シリカ製の毛細管であった。このようにして熱重量（ＴＧ）、および選択されたイオン種の質量分析のイオン強度曲線が同時に記録され得る。
【００７４】
熱重量分析−（ＴＧＡ）
ＴＧＡデータは、１６位置のオートサンプラーを備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ５００ ＴＧＡにおいて収集した。認定されたＡｌｕｍｅｌを用いて、機器を温度較正した。通常、予め風袋を差し引いた白金るつぼ上のピンホール付き密封アルミニウム製ＤＳＣパン内に１〜２ｍｇの各サンプルを入れ、１０℃／分で周囲温度から２００℃まで加熱した。６０ｍｌ／分の窒素パージをサンプル全体にわたって維持した。機器の制御ソフトウェアは、Ｔｈｅｒｍａｌ Ａｄｖａｎｔａｇｅ ｖ４．６．６であり、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｖ４．３Ａを用いてデータを分析した。
【００７５】
１ＨＮＭＲ
１ＨＮＭＲスペクトルは、オートサンプラーを備え、ＤＲＸ４００コンソールにより制御されるＢｒｕｋｅｒ ４００ＭＨｚ機器において収集した。自動化された実験は、標準的なＢｒｕｋｅｒ搭載実験を用いてＴｏｐｓｐｉｎ ｖ １．３（パッチレベル６）と共に実行されるＩＣＯＮ−ＮＭＲ ｖ４．０．４（ｂｕｉｌｄ １）を用いて獲得した。非ルーチン的な分光法については、Ｔｏｐｓｐｉｎのみの使用によりデータを獲得した。他に記載されない限り、サンプルはｄ６−ＤＭＳＯ中で調製した。オフライン分析は、ＡＣＤ ＳｐｅｃＭａｎａｇｅｒ ｖ ９．０９（ｂｕｉｌｄ ７７０３）を用いて実行した。
【００７６】
多形のスクリーニング
ベンダムスチン遊離塩基について結晶化の研究を実施し、２４種の異なる溶媒中で多型を調査した。許容性（ＩＣＨクラス３および２）に基づき、幅広い誘電率、双極子モーメントおよび官能基を与えるように溶媒を選択した。ベンダムスチン遊離塩基の異なる形態を得るために、成熟、徐冷およびスラリー結晶化も用いた。可能な場合には、ベンダムスチン遊離塩基における多型スクリーニングの間に生成した新しい形態について、完全なキャラクタリゼーションを実施した。このキャラクタリゼーションは、Ｘ線粉末回折、熱分析、ＧＶＳ、およびＨＰＬＣによる純度で構成した。
【００７７】
成熟実験による結晶化
８００μＬの溶媒（２５体積）中の約４０ｍｇのベンダムスチン遊離塩基（形態２のベンダムスチン遊離塩基または形態３のベンダムスチン遊離塩基）を２４種の様々な溶媒中でスラリー化した。これらの混合物を、５０℃および５℃における交互の４時間周期（−０．５℃／分）により４８時間スラリー化した。固体材料をろ過により単離し、ＸＲＰＤおよび熱分析により分析した。材料を４０℃で３時間乾燥させた。結果は、以下の表１６および表１７に示される。
【００７８】
【表１７】
【００７９】
【表１８】
【００８０】
徐冷による結晶化
８００μＬの溶媒（２５体積）中の約４０ｍｇのベンダムスチン遊離塩基（形態２または形態３）を２４種の様々な溶媒中でスラリー化した。サンプルを２０℃から８０℃まで４．８℃／分の速度で加熱し、３０分後に、ゆっくりとした速度（０．２５℃／分）で５℃の最終温度まで冷却し、その温度で１８時間保持した。各バイアルからの固体材料をろ過により単離し、ＸＲＰＤおよび熱分析により評価した。材料を４０℃で３時間乾燥させた。結果は、以下の表１８および表１９に示される。
【００８１】
【表１９】
【００８２】
【表２０】
【００８３】
スラリー実験による結晶化
スラリー（４００μＬ中４０ｍｇのベンダムスチン遊離塩基）を２５℃で４８時間振とうさせた。固体をろ過により単離し、４０℃で３時間乾燥させた。単離した固体からのＸＲＰＤ結果は表２０に記録される。
【００８４】
【表２１】
【００８５】
形態１
調製
徐冷実験
８００μＬの溶媒（２０体積）中の約４０ｍｇの形態２のベンダムスチン遊離塩基を、２−ブタノン、アセトニトリル、シクロヘキサン、酢酸エチル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、酢酸ｎ−ブチル、プロピオニトリルおよびテトラヒドリピラン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｙｐｙｒａｎ）中でスラリー化した。サンプルを２０℃から８０℃まで４．８℃／分の速度で加熱し、３０分後に、ゆっくりとした速度（０．２５℃／分）で５℃の最終温度まで冷却し、その温度で１８時間保持した。固体材料をろ過により単離し、４０℃で３時間にわたって乾燥させた。材料をＸＲＰＤおよび熱分析により分析した。
【００８６】
成熟実験による結晶化
８００μＬの溶媒（２０体積）中の約４０ｍｇの形態２のベンダムスチン遊離塩基を、１−ブタノール、１−４ジオキサン、１−プロパノール、アセトン、クロロホルム、シクロヘキサン、エタノール、メチルイソブチルケトン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、酢酸ｎ−ブチル、プロピオニトリル、テトラヒドロピランおよびトルエン中でスラリー化した。これらの混合物を５０℃および５℃における交互の４時間周期（−０．５℃／分）で４８時間スラリー化した。固体材料をろ過により単離し、４０℃で３時間にわたって乾燥させた。材料をＸＲＰＤおよび熱分析により分析した。
【００８７】
結晶形態１のＸ線回折パターン特徴は、表１（上記）および図１に示される。
【００８８】
熱分析による形態１のキャラクタリゼーション
形態１は、約１４２．３℃において単一のピークを示し、融解エンタルピー（ΔＨＦｕｓ）は１１４．３Ｊ／ｇである。ＴＧＡにより質量損失は検出されない。ＴＧＡにより重量の損失が検出されなかった（図１Ａ）ので、脱溶媒和過程の存在は無視した。
【００８９】
形態２
調製
徐冷実験
１．０８ｇのベンダムスチン塩酸塩を１００ｍＬの脱イオン水中に溶解した。１モル等量のＮａＯＨ（水中１モル濃度）を液滴で添加し、沈殿を生じさせた。次に、ろ過によって固体を迅速に単離し、２回分の脱イオン水および２回分のヘプタンによりフィルタ上で洗浄し、過剰の水を除去した。固体を真空下、周囲温度において１８時間乾燥させた。７５２ｍｇの固体が得られ、ＸＲＰＤにより分析した。
【００９０】
結晶形態２のＸ線回折パターン特徴は、表２（上記）および図２に示される。
【００９１】
熱分析による形態２のキャラクタリゼーション
形態２のベンダムスチン遊離塩基は、約１３２．８℃において単一のピークを示し、融解エンタルピー（ΔＨＦｕｓ）は８９．１Ｊ／ｇである。ＴＧＡにより質量損失は検出されない。ＴＧＡにより重量の損失が検出されなかった（図３）ので、脱溶媒和過程の存在は無視した。
【００９２】
形態３
調製
徐冷実験
ベンダムスチンのエチルエステルの塩基介在の加水分解によって、ベンダムスチン遊離塩基を調製した。加水分解が完了したら、反応混合物を塩酸水により中和した。ｐＨ６〜７付近で、固体として沈殿する生成物をろ過により捕集し、水で洗浄した。粗生成物をアセトン（２０ｍｌ）およびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５ｍｌ）の混合物により研和した。ろ過の後、固体を６０℃で乾燥させた。
【００９３】
結晶形態３のＸ線回折パターン特徴は、表３（上記）および図４に示される。
【００９４】
熱分析による形態３のキャラクタリゼーション
形態３は、約２９．１および１０１．８において多数のオンセットを示し、融解エンタルピー（ΔＨＦｕｓ）は１４２．５および７６．２Ｊ／ｇである（図２３）。ＴＧＡ実験により、２０〜１５０℃の間で８．８％の平均重量が損失される。１モルのベンダムスチン遊離塩基による２モルの水の取り込みの理論値は９．１％（図５）である。
【００９５】
形態４
固体−固体転移による調製
約１００ｍｇの形態３のベンダムスチン遊離塩基を、２５℃で３０分間０％ＲＨにさらした。結晶形態４のＸ線回折パターン特徴は、表４（上記）および図６に示される。
【００９６】
形態５
固体−固体転移による調製
約１００ｍｇの形態３のベンダムスチン遊離塩基を、２５℃で１日間８５％ＲＨにさらした。結晶形態５のＸ線回折パターン特徴は、表５（上記）および図７に示される。
【００９７】
熱分析による形態５のキャラクタリゼーション
形態５は、約２５．９、８２．６および１２３．０において多数のオンセットを示し、融解エンタルピー（ΔＨＦｕｓ）は２５５．１、２０．６および２３．４Ｊ／ｇである（図２３）。ＴＧＡ実験により、２０〜１５０℃の間で１５．６％の平均重量が損失される。１モルのベンダムスチン遊離塩基による４モルの水の取り込みの理論値は１６．７％である（図８）。
【００９８】
形態６
調製
徐冷実験
８００μＬの溶媒（２０体積）中の約４０ｍｇの形態３のベンダムスチン遊離塩基を１−ブタノールまたは１−プロパノール中でスラリー化した。サンプルを２０℃から８０℃まで４．８℃／分の速度で加熱し、３０分後に、ゆっくりとした速度（０．２５℃／分）で５℃の最終温度まで冷却し、その温度で１８時間保持した。固体材料をろ過により単離し、４０℃で３時間にわたって乾燥させた。材料をＸＲＰＤおよび熱分析により分析した。
【００９９】
成熟実験による結晶化
８００μＬの溶媒（２０体積）中の約４０ｍｇの形態３のベンダムスチン遊離塩基を１−ブタノール中でスラリー化した。混合物を５０℃および５℃における交互の４時間周期（−０．５℃／分）で４８時間スラリー化した。固体材料をろ過により単離し、４０℃で３時間にわたって乾燥させた。材料をＸＲＰＤおよび熱分析により分析した。
【０１００】
結晶形態６のＸ線回折パターン特徴は、表６（上記）および図９に示される。
【０１０１】
熱分析による形態６のキャラクタリゼーション
形態６は、約２０７．８℃において単一のオンセットを示し、融解エンタルピー（ΔＨＦｕｓ）は２８．０Ｊ／ｇである。ＴＧＡにより質量損失は検出されない。ＴＧＡにより重量の損失が検出されなかった（図１０）ので、脱溶媒和過程の存在は無視した。
【０１０２】
形態７
調製
徐冷実験
８００μＬの溶媒（２０体積）中の約４０ｍｇの形態３のベンダムスチン遊離塩基をＮ，Ｎジメチルホルムアミドまたは酢酸イソプロピル中でスラリー化した。サンプルを２０℃から８０℃まで４．８℃／分の速度で加熱し、３０分後に、ゆっくりとした速度（０．２５℃／分）で５℃の最終温度まで冷却し、その温度で１８時間保持した。固体材料をろ過により単離し、４０℃で３時間にわたって乾燥させた。材料をＸＲＰＤおよび熱分析により分析した。
【０１０３】
成熟実験による結晶化
８００μＬの溶媒（２０体積）中の約４０ｍｇの形態３のベンダムスチン遊離塩基をＮ，Ｎジメチルホルムアミド中でスラリー化した。これらの混合物を５０℃および５℃における交互の４時間周期（−０．５℃／分）で４８時間スラリー化した。固体材料をろ過により単離し、４０℃で３時間にわたって乾燥させた。材料をＸＲＰＤおよび熱分析により分析した。
【０１０４】
結晶形態７のＸ線回折パターン特徴は、表７（上記）および図１１に示される。
【０１０５】
熱分析による形態７のキャラクタリゼーション
形態７は、約２００．６℃において単一のオンセットを示し、融解エンタルピー（ΔＨＦｕｓ）は１２．７Ｊ／ｇである。ＴＧＡにより質量損失は検出されない。ＴＧＡにより重量の損失が検出されなかった（図１２）ので、脱溶媒和過程の存在は無視した。
【０１０６】
形態８
調製
成熟実験による結晶化
約４０ｍｇの形態３のベンダムスチン遊離塩基を８００μＬのエタノール（２０体積）中に添加した。混合物を５０℃および５℃における交互の４時間周期（−０．５℃／分）で４８時間スラリー化した。固体材料をろ過により単離し、４０Ｃで３時間にわたって乾燥させた。材料をＸＲＰＤおよび熱分析により分析した。
【０１０７】
結晶形態８のＸ線回折パターン特徴は、表８（上記）および図１３に示される。
【０１０８】
熱分析による形態８のキャラクタリゼーション
形態８は、約７７．６℃において単一のオンセットを示し、融解エンタルピー（ΔＨＦｕｓ）は９４．６Ｊ／ｇである。形態８は、ＴＧＡ実験において、２０〜１５０℃の間で５．５％の平均重量を損失する。２モルのベンダムスチン遊離塩基による１モルのエタノールの取り込みの理論値は５．４％である（図１４）。
【０１０９】
形態９
調製
徐冷実験
約４０ｍｇの形態２のベンダムスチン遊離塩基を８００μＬの３−ペンタノン（２０体積）中に添加した。サンプルを２０℃から８０℃まで４．８℃／分の速度で加熱し、３０分後に、ゆっくりとした速度（０．２５℃／分）で５℃の最終温度まで冷却し、その温度で１８間保持した。固体材料をろ過により単離し、４０Ｃで３時間にわたって乾燥させた。材料をＸＲＰＤおよび熱分析により分析した。
【０１１０】
結晶形態９のＸ線回折パターン特徴は、表９（上記）および図１５に示される。
【０１１１】
熱分析による形態９のキャラクタリゼーション
形態９は、約１３８．３℃において単一のオンセットを示し、融解エンタルピー（ΔＨＦｕｓ）は３７．０Ｊ／ｇである。形態９は、ＴＧＡ実験において、２０〜１４０℃の間で５．５％の平均重量を損失する。４モルのベンダムスチン遊離塩基による１モルの３−ペンタノンの取り込みの理論値は５．７％である（図１６）。
【０１１２】
形態１０
調製
徐冷実験
約４０ｍｇの形態２のベンダムスチン遊離塩基を８００μＬのトルエン（２０体積）中に添加した。サンプルを２０℃から８０℃まで４．８℃／分の速度で加熱し、３０分後に、ゆっくりとした速度（０．２５℃／分）で５℃の最終温度まで冷却し、その温度で１８時間保持した。固体材料をろ過により単離し、４０Ｃで３時間にわたって乾燥させた。材料をＸＲＰＤおよび熱分析により分析した。
【０１１３】
結晶形態１０のＸ線回折パターン特徴は、表１０（上記）および図１７に示される。
【０１１４】
熱分析による形態１０のキャラクタリゼーション
形態Ｉ０は、約１０９．３および１４４．９℃において２つのオンセットを示し、融解エンタルピー（ΔＨＦｕｓ）は５．６および９８．３Ｊ／ｇである（図１８）。ＴＧＡにより質量損失は検出されない。ＴＧＡにより重量の損失が検出されなかったので、脱溶媒和過程の存在は無視した。
【０１１５】
形態１１
調製
スラリー実験による結晶化
４００μＬの１ブタノールまたは１−４ジオキサンまたは酢酸イソプロピル中の約４０ｍｇの形態３のベンダムスチン遊離塩基を２５℃で４８時間攪拌した。ろ過により固体を単離し、４０℃で３時間にわたって乾燥させた。材料をＸＲＰＤおよび熱分析により分析した。
【０１１６】
結晶形態１１のＸ線回折パターン特徴は、表１１（上記）および図１９に示される。
【０１１７】
熱分析による形態１１のキャラクタリゼーション
形態１１は、約３０．５、７０．９および１１２．３℃において多数のオンセットを示し、融解エンタルピー（ΔＨＦｕｓ）は４９．３、５１．０および７４．９Ｊ／ｇである（図２０）。
【０１１８】
形態１２
調製
スラリー実験による結晶化
約４０ｍｇの形態３のベンダムスチン遊離塩基を４００μＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に添加した。スラリーを２５℃で４８時間攪拌した。ろ過により固体を単離し、４０℃で３時間にわたって乾燥させた。材料をＸＲＰＤおよび熱分析により分析した。
【０１１９】
結晶形態１２のＸ線回折パターン特徴は、表１２（上記）および図２１に示される。
【０１２０】
熱分析による形態１２のキャラクタリゼーション
形態１２は、約５６．８、７２．０、１１１．５および２０６．７において多数のオンセットを示し、融解エンタルピー（ΔＨＦｕｓ）は３．３、１．６、１．７および１３．２Ｊ／ｇである（図２２）。
【０１２１】
形態１３
調製
徐冷実験
８００μＬの溶媒（２０体積）中の約４０ｍｇの形態３のベンダムスチン遊離塩基をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、３−ペンタノンおよび１−プロパノール中でスラリー化した。サンプルを２０℃から８０℃まで４．８℃／分の速度で加熱し、３０分後に、ゆっくりとした速度（０．２５℃／分）で５℃の最終温度まで冷却し、その温度で１８時間保持した。固体材料をろ過により単離し、４０Ｃで３時間にわたって乾燥させた。材料をＸＲＰＤおよび熱分析により分析した。
【０１２２】
結晶形態１３のＸ線回折パターン特徴は、表１３（上記）および図２３に示される。
【０１２３】
熱分析による形態１３のキャラクタリゼーション
形態１３は、約９３．４℃において単一のオンセットを示し、融解エンタルピー（ΔＨＦｕｓ）は１１８．２Ｊ／ｇである。ＴＧＡ実験により、２０〜１５０℃の間で９．４％の平均重量が損失される。１モルのベンダムスチン遊離塩基による２モルの水の取り込みの理論値は９．１％である（図２４）。
【０１２４】
形態１４
調製
スラリー実験による結晶化
４００μＬのアセトニトリル中の約４０ｍｇの形態３のベンダムスチン遊離塩基を２５℃で４８時間振とうさせた。ろ過により固体を単離し、４０℃で３時間にわたって乾燥させた。材料をＸＲＰＤおよび熱分析により分析した。
【０１２５】
結晶形態１４のＸ線回折パターン特徴は、表１４（上記）および図２５に示される。
【０１２６】
熱分析による形態１４のキャラクタリゼーション
形態１４は、約２５．８、８３．２および１２３．２において多数のオンセットを示し、融解エンタルピー（ΔＨＦｕｓ）は２１５．４、５１．９および３０．０Ｊ／ｇである。ＴＧＡ実験により、２０〜１５０℃の間で１１．１％の平均重量が損失される。２モルのベンダムスチン遊離塩基による５モルの水の取り込みの理論値は１１．２％である（図２６）。
【０１２７】
形態１５
調製
スラリー実験による結晶化
１．２５ｍＬのテトラヒドロフラン中の約２５ｍｇの形態１のベンダムスチン遊離塩基を５０℃で溶解させた。周囲温度まで冷却すると沈殿が生じた。固体を単離し、ＸＲＰＤにより迅速に分析した。
【０１２８】
結晶形態１５のＸ線回折パターン特徴は、表１５（上記）および図２７に示される。
【０１２９】
熱重量分析による形態１５のキャラクタリゼーション
熱重量分析は、ベンダムスチン遊離塩基のＴＨＦ溶媒和物と一致する（図２８）。
【０１３０】
１ＮＭＲによる形態１５のキャラクタリゼーション
１ＨＮＭＲスペクトルにより、ＴＨＦ（０．０５当量）が存在することが確認された（図２９）。
【０１３１】
アモルファスベンダムスチン遊離塩基
調製
ＶＴ−ＸＲＰＤによる形態３のキャラクタリゼーションの間に、アモルファスベンダムスチン遊離塩基が形成された。形態３について、２５℃〜５０℃の温度範囲で顕著な固体−固体転移は生じない。５０℃〜６６℃の温度範囲で、水和物の形態４への脱水が生じる。１２４℃〜１３３℃の温度範囲で結晶化度が消失する。図３０。１３３℃の後、サンプルはアモルファス材料に転化する。図３１。
【０１３２】
本発明第１の実施形態は、アモルファスベンダムスチン遊離塩基、ベンダムスチン遊離塩基形態１、ベンダムスチン遊離塩基形態２、ベンダムスチン遊離塩基形態３、ベンダムスチン遊離塩基形態４、ベンダムスチン遊離塩基形態５、ベンダムスチン遊離塩基形態６、ベンダムスチン遊離塩基形態７、ベンダムスチン遊離塩基形態８、ベンダムスチン遊離塩基形態９、ベンダムスチン遊離塩基形態１０、ベンダムスチン遊離塩基形態１１、ベンダムスチン遊離塩基形態１２、ベンダムスチン遊離塩基形態１３、ベンダムスチン遊離塩基形態１４、ベンダムスチン遊離塩基形態１５、またはこれらの混合物からなる群から選択されるベンダムスチン遊離塩基を含む医薬組成物を提供する。
【０１３３】
第２の実施形態は、ベンダムスチン遊離塩基がアモルファスベンダムスチン遊離塩基である、第１の実施形態の医薬組成物を提供する。
【０１３４】
第３の実施形態は、ベンダムスチン遊離塩基がベンダムスチン遊離塩基形態１である、第１の実施形態の医薬組成物を提供する。
【０１３５】
第４の実施形態は、ベンダムスチン遊離塩基がベンダムスチン遊離塩基形態２である、第１の実施形態の医薬組成物を提供する。
【０１３６】
第５の実施形態は、ベンダムスチン遊離塩基がベンダムスチン遊離塩基形態３である、第１の実施形態の医薬組成物を提供する。
【０１３７】
第６の実施形態は、ベンダムスチン遊離塩基がベンダムスチン遊離塩基形態４である、第１の実施形態の医薬組成物を提供する。
【０１３８】
第７の実施形態は、ベンダムスチン遊離塩基がベンダムスチン遊離塩基形態５である、第１の実施形態の医薬組成物を提供する。
【０１３９】
第８の実施形態は、ベンダムスチン遊離塩基がベンダムスチン遊離塩基形態６である、第１の実施形態の医薬組成物を提供する。
【０１４０】
第９の実施形態は、ベンダムスチン遊離塩基がベンダムスチン遊離塩基形態７である、第１の実施形態の医薬組成物を提供する。
【０１４１】
第１０の実施形態は、ベンダムスチン遊離塩基がベンダムスチン遊離塩基形態８である、第１の実施形態の医薬組成物を提供する。
【０１４２】
第１１の実施形態は、ベンダムスチン遊離塩基がベンダムスチン遊離塩基形態９である、第１の実施形態の医薬組成物を提供する。
【０１４３】
第１２の実施形態は、ベンダムスチン遊離塩基がベンダムスチン遊離塩基形態１０である、第１の実施形態の医薬組成物を提供する。
【０１４４】
第１３の実施形態は、ベンダムスチン遊離塩基がベンダムスチン遊離塩基形態１１である、第１の実施形態の医薬組成物を提供する。
【０１４５】
第１４の実施形態は、ベンダムスチン遊離塩基がベンダムスチン遊離塩基形態１２である、第１の実施形態の医薬組成物を提供する。
【０１４６】
第１５の実施形態は、ベンダムスチン遊離塩基がベンダムスチン遊離塩基形態１３である、第１の実施形態の医薬組成物を提供する。
【０１４７】
第１６の実施形態は、ベンダムスチン遊離塩基がベンダムスチン遊離塩基形態１４である、第１の実施形態の医薬組成物を提供する。
【０１４８】
第１７の実施形態は、ベンダムスチン遊離塩基がベンダムスチン遊離塩基形態１５である、第１の実施形態の医薬組成物を提供する。
【０１４９】
本発明の第１８の実施形態はベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を提供し、前記ベンダムスチン遊離塩基は、ベンダムスチン遊離塩基形態１、ベンダムスチン遊離塩基形態２、ベンダムスチン遊離塩基形態３、ベンダムスチン遊離塩基形態４、ベンダムスチン遊離塩基形態５、ベンダムスチン遊離塩基形態６、ベンダムスチン遊離塩基形態７、ベンダムスチン遊離塩基形態８、ベンダムスチン遊離塩基形態９、ベンダムスチン遊離塩基形態１０、ベンダムスチン遊離塩基形態１１、ベンダムスチン遊離塩基形態１２、ベンダムスチン遊離塩基形態１３、ベンダムスチン遊離塩基形態１４、ベンダムスチン遊離塩基形態１５、またはこれらの混合物からなる群から選択される。
【０１５０】
第１９の実施形態は、ベンダムスチン遊離塩基がベンダムスチン遊離塩基形態１である、第１８の実施形態の結晶形態を提供する。
【０１５１】
第２０の実施形態は、ベンダムスチン遊離塩基がベンダムスチン遊離塩基形態２である、第１８の実施形態の結晶形態を提供する。
【０１５２】
第２１の実施形態は、ベンダムスチン遊離塩基がベンダムスチン遊離塩基形態３である、第１８の実施形態の結晶形態を提供する。
【０１５３】
第２２の実施形態は、ベンダムスチン遊離塩基がベンダムスチン遊離塩基形態４である、第１８の実施形態の結晶形態を提供する。
【０１５４】
第２３の実施形態は、ベンダムスチン遊離塩基がベンダムスチン遊離塩基形態５である、第１８の実施形態の結晶形態を提供する。
【０１５５】
第２４の実施形態は、ベンダムスチン遊離塩基がベンダムスチン遊離塩基形態６である、第１８の実施形態の結晶形態を提供する。
【０１５６】
第２５の実施形態は、ベンダムスチン遊離塩基がベンダムスチン遊離塩基形態７である、第１８の実施形態の結晶形態を提供する。
【０１５７】
第２６の実施形態は、ベンダムスチン遊離塩基がベンダムスチン遊離塩基形態８である、第１８の実施形態の結晶形態を提供する。
【０１５８】
第２７の実施形態は、ベンダムスチン遊離塩基がベンダムスチン遊離塩基形態９である、第１８の実施形態の結晶形態を提供する。
【０１５９】
第２８の実施形態は、ベンダムスチン遊離塩基がベンダムスチン遊離塩基形態１０である、第１８の実施形態の結晶形態を提供する。
【０１６０】
第２９の実施形態は、ベンダムスチン遊離塩基がベンダムスチン遊離塩基形態１１である、第１８の実施形態の結晶形態を提供する。
【０１６１】
第３０の実施形態は、ベンダムスチン遊離塩基がベンダムスチン遊離塩基形態１２である、第１８の実施形態の結晶形態を提供する。
【０１６２】
第３１の実施形態は、ベンダムスチン遊離塩基がベンダムスチン遊離塩基形態１３である、第１８の実施形態の結晶形態を提供する。
【０１６３】
第３２の実施形態は、ベンダムスチン遊離塩基がベンダムスチン遊離塩基形態１４である、第１８の実施形態の結晶形態を提供する。
【０１６４】
第３３の実施形態は、ベンダムスチン遊離塩基がベンダムスチン遊離塩基形態１５である、第１８の実施形態の結晶形態を提供する。
【０１６５】
第３４の実施形態は、アモルファスベンダムスチン遊離塩基をさらに含む、第１８〜第３３の実施形態のいずれかの結晶形態を提供する。
【０１６６】
本発明の第３５の実施形態は、以下の反射：１０．３４、２２．３０、２４．０３、２８．４３、および２９．５０±０．２度２θのうちの１つまたは複数を含むＸ線粉末回折パターンを生じるベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を提供する。
【０１６７】
第３６の実施形態は、以下の反射：１６．６９、２０．５３、および２２．６７±０．２度２θのうちの１つまたは複数をさらに含むＸ線粉末回折パターンを生じる、第３５の実施形態に従うベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を提供する。
【０１６８】
本発明の第３７の実施形態は、実質的に図１に描かれるようなＸ線粉末回折パターンを有するベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を提供する。
【０１６９】
第３８の実施形態は、第３５〜第３７の実施形態のいずれか１つに従うベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を含む医薬組成物を提供する。
【０１７０】
本発明の第３９の実施形態は、以下の反射：１０．２８、２０．５９、２１．５５、２１．６９、および２４．７８±０．２度２θのうちの１つまたは複数を含むＸ線粉末回折パターンを生じるベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を提供する。
【０１７１】
第４０の実施形態は、以下の反射：１２．５４、１３．５１、１５．４０、および２２．３９±０．２度２θのうちの１つまたは複数をさらに含むＸ線粉末回折パターンを生じる、第３９の実施形態に従うベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を提供する。
【０１７２】
本発明の第４１の実施形態は、実質的に図２に描かれるようなＸ線粉末回折パターンを有するベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を提供する。
【０１７３】
第４２の実施形態は、第３８〜第４１の実施形態のいずれか１つに従うベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を含む医薬組成物を提供する。
【０１７４】
本発明の第４３の実施形態は、以下の反射：９．４１、９．４６、１４．１５、２３．４２、および２３．６５±０．２度２θのうちの１つまたは複数を含むＸ線粉末回折パターンを生じるベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を提供する。
【０１７５】
第４４の実施形態は、以下の反射：１４．１５、１８．７８、および２４．８３±０．２度２θのうちの１つまたは複数をさらに含むＸ線粉末回折パターンを生じる、第４３の実施形態に従うベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を提供する。
【０１７６】
本発明の第４５の実施形態は、実質的に図４に描かれるようなＸ線粉末回折パターンを有するベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を提供する。
【０１７７】
第４６の実施形態は、第４３〜第４５の実施形態のいずれか１つに従うベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を含む医薬組成物を提供する。
【０１７８】
本発明の第４７の実施形態は、以下の反射：９．８８、１５．１３、１９．９２、２２．９９、２４．７２、および２４．９８±０．２度２θのうちの１つまたは複数を含むＸ線粉末回折パターンを生じるベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を提供する。
【０１７９】
第４８の実施形態は、以下の反射：１９．４４および２０．７０±０．２度２θのうちの１つまたは複数をさらに含むＸ線粉末回折パターンを生じる、第４７の実施形態に従うベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を提供する。
【０１８０】
第４９の実施形態は、実質的に図６に描かれるようなＸ線粉末回折パターンを有するベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を提供する。
【０１８１】
第５０の実施形態は、第４７〜第４９の実施形態のいずれか１つに従うベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を含む医薬組成物を提供する。
【０１８２】
本発明の第５１の実施形態は、以下の反射：８．９４、１３．３９、１６．０４、２１．３１、および２２．３８±０．２度２θのうちの１つまたは複数を含むＸ線粉末回折パターンを生じるベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を提供する。
【０１８３】
第５２の実施形態は、以下の反射：１７．９０、１９．２９、および２５．３７±０．２度２θのうちの１つまたは複数をさらに含むＸ線粉末回折パターンを生じる、第５１の実施形態に従うベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を提供する。
【０１８４】
第５３の実施形態は、実質的に図７に描かれるようなＸ線粉末回折パターンを有するベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を提供する。
【０１８５】
第５４の実施形態は、第５１〜第５３の実施形態のいずれか１つに従うベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を含む医薬組成物を提供する。
【０１８６】
本発明の第５５の実施形態は、以下の反射：８．６７、１８．１５、２０．９４、２２．５５、および２５．４６±０．２度２θのうちの１つまたは複数を含むＸ線粉末回折パターンを生じるベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を提供する。
【０１８７】
第５６の実施形態は、以下の反射：１９．４０、２２．９５、２６．２１、２７．７４、および３４．６２±０．２度２θのうちの１つまたは複数をさらに含むＸ線粉末回折パターンを生じる、第５５の実施形態に従うベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を提供する。
【０１８８】
第５７の実施形態は、実質的に図９に描かれるようなＸ線粉末回折パターンを有するベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を提供する。
【０１８９】
第５８の実施形態は、第５５〜第５７の実施形態のいずれか１つに従うベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を含む医薬組成物を提供する。
【０１９０】
本発明の第５９の実施形態は、以下の反射：８．５１、１７．９７、２１．２５、２８．０９、および３６．３１±０．２度２θのうちの１つまたは複数を含むＸ線粉末回折パターンを生じるベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を提供する。
【０１９１】
第６０の実施形態は、以下の反射：１１．４２、１４．２３、２３．２９、２４．０４、および２８．０９±０．２度２θのうちの１つまたは複数をさらに含むＸ線粉末回折パターンを生じる、第５９の実施形態に従うベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を提供する。
【０１９２】
第６１の実施形態は、実質的に図１１に描かれるようなＸ線粉末回折パターンを有するベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を提供する。
【０１９３】
第６２の実施形態は、第５９〜第６１の実施形態のいずれか１つに従うベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を含む医薬組成物を提供する。
【０１９４】
本発明の第６３の実施形態は、以下の反射：９．３４、１０．４５、１１．１７、１５．３２、２２．４８、２４．９８、および２６．４０±０．２度２θのうちの１つまたは複数を含むＸ線粉末回折パターンを生じるベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を提供する。
【０１９５】
第６４の実施形態は、以下の反射：１５．７２、２１．０１、２１．３０、および３０．８７±０．２度２θのうちの１つまたは複数をさらに含むＸ線粉末回折パターンを生じる、第６３の実施形態に従うベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を提供する。
【０１９６】
第６５の実施形態は、実質的に図１３に描かれるようなＸ線粉末回折パターンを有するベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を提供する。
【０１９７】
第６６の実施形態は、第６３〜第６５の実施形態のいずれか１つに従うベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を含む医薬組成物を提供する。
【０１９８】
第６７の実施形態は、以下の反射：４．４４、１３．３４、１６．７３、１９．５４、および２２．３２±０．２度２θのうちの１つまたは複数を含むＸ線粉末回折パターンを生じるベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を提供する。
【０１９９】
第６８の実施形態は、以下の反射：２２．９８、２３．４５、および２４．８０±０．２度２θのうちの１つまたは複数をさらに含むＸ線粉末回折パターンを生じる、第６７の実施形態に従うベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を提供する。
【０２００】
第６９の実施形態は、実質的に図１５に描かれるようなＸ線粉末回折パターンを有するベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を提供する。
【０２０１】
第７０の実施形態は、第６７〜第６９の実施形態のいずれか１つに従うベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を含む医薬組成物を提供する。
【０２０２】
本発明の第７１の実施形態は、以下の反射：１６．８２、１６．９３、１７．０６、１９．６８、１９．８３、２２．８７、２４．２４、２８．６３、および２９．７２±０．２度２θのうちの１つまたは複数を含むＸ線粉末回折パターンを生じるベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を提供する。
【０２０３】
第７２の実施形態は、以下の反射：１６．１３、２５．７５、および３７．７１±０．２度２θのうちの１つまたは複数をさらに含むＸ線粉末回折パターンを生じる、第７１の実施形態に従うベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を提供する。
【０２０４】
第７３の実施形態は、実質的に図１７に描かれるようなＸ線粉末回折パターンを有するベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を提供する。
【０２０５】
第７４の実施形態は、第７１〜第７３の実施形態のいずれか１つに従うベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を含む医薬組成物を提供する。
【０２０６】
本発明の第７５の実施形態は、以下の反射：８．９０、９．２８、１３．９４、２２．３６、および２３．３３±０．２度２θのうちの１つまたは複数を含むＸ線粉末回折パターンを生じるベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を提供する。
【０２０７】
第７６の実施形態は、以下の反射：１６．０１、１９．３０、２１．２９、および２５．３８±０．２度２θのうちの１つまたは複数をさらに含むＸ線粉末回折パターンを生じる、第７５の実施形態に従うベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を提供する。
【０２０８】
第７７の実施形態は、実質的に図１９に描かれるようなＸ線粉末回折パターンを有するベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を提供する。
【０２０９】
第７８の実施形態は、第７５〜第７７の実施形態のいずれか１つに従うベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を含む医薬組成物を提供する。
【０２１０】
第７９の実施形態は、以下の反射：９．３１、９．３５、１３．９７、１４．０３、および２３．３８±０．２度２θのうちの１つまたは複数を含むＸ線粉末回折パターンを生じるベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を提供する。
【０２１１】
第８０の実施形態は、以下の反射：４．７１、２４．７５、および２６．０６±０．２度２θのうちの１つまたは複数をさらに含むＸ線粉末回折パターンを生じる、第７９の実施形態に従うベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を提供する。
【０２１２】
第８１の実施形態は、実質的に図２１に描かれるようなＸ線粉末回折パターンを有するベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を提供する。
【０２１３】
第８２の実施形態は、第７９〜第８１の実施形態のいずれか１つに従うベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を含む医薬組成物を提供する。
【０２１４】
本発明の第８３の実施形態は、以下の反射：９．８４、１４．７６、１９．６７、および２４．６２±０．２度２θのうちの１つまたは複数を含むＸ線粉末回折パターンを生じるベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を提供する。
【０２１５】
本発明の第８４の実施形態は、以下の反射：２１．３５、２２．２１、２３．２０、および２６．９１±０．２度２θのうちの１つまたは複数をさらに含むＸ線粉末回折パターンを生じる、第８３の実施形態に従うベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を提供する。
【０２１６】
第８５の実施形態は、実質的に図２３に描かれるようなＸ線粉末回折パターンを有するベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を提供する。
【０２１７】
第８６の実施形態は、第８３〜第８５の実施形態のいずれか１つに従うベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を含む医薬組成物を提供する。
【０２１８】
本発明の第８７の実施形態は、以下の反射：９．１４、１７．７２、１９．１９、２１．１３、２２．１０、２３．１２、および２３．６１±０．２度２θのうちの１つまたは複数を含むＸ線粉末回折パターンを生じるベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を提供する。
【０２１９】
第８８の実施形態は、以下の反射：８．７４、１５．８５、２４．５９、２５．２８、および２７．１６±０．２度２θのうちの１つまたは複数をさらに含むＸ線粉末回折パターンを生じる、第８７の実施形態に従うベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を提供する。
【０２２０】
第８９の実施形態は、実質的に図２５に描かれるようなＸ線粉末回折パターンを有するベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を提供する。
【０２２１】
第９０の実施形態は、第８７〜第８９の実施形態のいずれか１つに従うベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を含む医薬組成物を提供する。
【０２２２】
本発明の第９１の実施形態は、以下の反射：２４．５６、１９．９２、１０．２６、８．１０、および４．０９±０．２度２θのうちの１つまたは複数を含むＸ線粉末回折パターンを生じるベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を提供する。
【０２２３】
第９２の実施形態は、以下の反射：１７．９６、２３．８３、２６．０１、２８．３９、および２９．４３±０．２度２θのうちの１つまたは複数をさらに含むＸ線粉末回折パターンを生じる、第９１の実施形態に従うベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を提供する。
【０２２４】
第９３の実施形態は、実質的に図２７に描かれるようなＸ線粉末回折パターンを有するベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を提供する。
【０２２５】
第９４の実施形態は、請求項９１〜９３のいずれか１つに従うベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を含む医薬組成物を提供する。
【０２２６】
第９５の実施形態は、慢性リンパ性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫または乳癌を治療する方法であって、第１〜第９３の実施形態のいずれか１つに従う組成物から調製される治療的に有効な量の調製物を、それを必要としている患者に投与することを含む方法を提供する。
【０２２７】
当業者に認識されるように、上記の教示を考慮して、本発明の多数の修正および変更が可能である。従って、特許請求の範囲内で、本発明は、本明細書に具体的に記載されるものとは別のやり方で実施され得ることが理解され、本発明の範囲は、このような変更をすべて包含することが意図される。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ベンダムスチン遊離塩基含有組成物、ベンダムスチン遊離塩基を含む医薬組成物、これらを再現性よく製造する方法、およびこれらを用いた患者の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
活性医薬品成分（ＡＰＩ）は、様々な異なる形態（例えば、化学誘導体、溶媒和物、水和物、共結晶、または塩）で調製することができる。またＡＰＩはアモルファスであってもよいし、異なる結晶多形を有していてもよいし、あるいは異なる溶媒和または水和状態で存在してもよい。ＡＰＩの形態を変化させることによって、その物理特性を変えることが可能である。例えば、結晶多形は通常、異なる溶解度を有し、熱力学的により安定な多形は、熱力学的により不安定な多形よりも溶解性が低い。また多形は、貯蔵寿命、生物学的利用能、モルホロジー、蒸気圧、密度、色、および圧縮率などの特性も異なり得る。従って、ＡＰＩの結晶状態の変化は、その物理特性および薬理学的特性を調節する多数の方法のうちの１つである。
【０００３】
ベンダムスチン、４−｛５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−１−メチル−２−ベンゾイミダゾリル｝酪酸：
【化１】
は１９６３年にドイツ民主共和国（ＧＤＲ）で最初に合成され、１９７１年〜１９９２年にそこで塩酸塩として商品名Ｃｙｔｏｓｔａｓａｎ（登録商標）で入手可能であった。その時以来、独国において商品名Ｒｉｂｏｍｕｓｔｉｎ（登録商標）で市販されている。Ｒｉｂｏｍｕｓｔｉｎ（登録商標）は、アモルファス非結晶性粉末である。注射用のベンダムスチン塩酸塩は、米国において、商品名Ｔｒｅａｎｄａ（登録商標）で入手可能である。
【０００４】
ベンダムスチンは、慢性リンパ性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、および乳癌などの疾患の治療において治療的有用性を有することが示されているアルキル化剤である。これは、ベンダムスチン塩酸塩の凍結乾燥ケークとして供給される。治療の直前に、凍結乾燥ケークは、薬学的に許容可能な希釈剤、好ましくは注射用塩化ナトリウム中に溶解される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
一般に、注射可能な組成物は、対イオンが引き起こし得るあらゆる副作用を最小限にするために、塩形態よりも遊離塩基形態として供給されるのが望ましい。しかしながら、前述のベンダムスチン遊離塩基の形態は不安定であり、商業的な調製、流通、および投与のために適切ではなかった。結果として、ベンダムスチン遊離塩基の安定な形態が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
ベンダムスチン遊離塩基の１５個の新規の結晶性多形形態が本明細書に記載されている。記載されるベンダムスチン遊離塩基の多形形態のうちの１つまたは複数を含む医薬組成物、ならびにアモルファスベンダムスチン遊離塩基をさらに含む医薬組成物も記載されている。記載される形態の使用方法と、例えば白血病、リンパ腫、骨髄腫、および乳癌などの治療のための組成物も記載されている。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】ベンダムスチン遊離塩基形態１のＸ線粉末回折図（Ｘ−Ｒａｙ Ｐｏｗｄｅｒ Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｇｒａｍ）（ＸＲＰＤ）スペクトルである。
【図１Ａ】形態１についての示差走査熱量測定／熱重量分析（ＤＳＣ／ＴＧＡ）のオーバーレイデータである。
【図２】ベンダムスチン遊離塩基形態２のＸＲＰＤスペクトルである。
【図３】ベンダムスチン遊離塩基形態２についてのＤＳＣ／ＴＧＡデータのオーバーレイである。
【図４】ベンダムスチン遊離塩基形態３のＸＲＰＤスペクトルである。
【図５】ベンダムスチン遊離塩基形態３についてのＤＳＣ／ＴＧＡデータのオーバーレイである。
【図６】ベンダムスチン遊離塩基形態４のＸＲＰＤスペクトルである。
【図７】ベンダムスチン遊離塩基形態５のＸＲＰＤスペクトルである。
【図８】ベンダムスチン遊離塩基形態５についてのＤＳＣ／ＴＧＡデータのオーバーレイである。
【図９】ベンダムスチン遊離塩基形態６のＸＲＰＤスペクトルである。
【図１０】ベンダムスチン遊離塩基形態６についてのＤＳＣ／ＴＧＡデータのオーバーレイである。
【図１１】ベンダムスチン遊離塩基形態７のＸＲＰＤスペクトルである。
【図１２】ベンダムスチン遊離塩基形態７についてのＤＳＣ／ＴＧＡデータのオーバーレイである。
【図１３】ベンダムスチン遊離塩基形態８のＸＲＰＤスペクトルである。
【図１４】ベンダムスチン遊離塩基形態８についてのＤＳＣ／ＴＧＡデータのオーバーレイである。
【図１５】ベンダムスチン遊離塩基形態９のＸＲＰＤスペクトルである。
【図１６】ベンダムスチン遊離塩基形態９についてのＤＳＣ／ＴＧＡデータのオーバーレイである。
【図１７】ベンダムスチン遊離塩基形態１０のＸＲＰＤスペクトルである。
【図１８】ベンダムスチン遊離塩基形態１０についてのＤＳＣ／ＴＧＡデータのオーバーレイである。
【図１９】ベンダムスチン遊離塩基形態１１のＸＲＰＤスペクトルである。
【図２０】ベンダムスチン遊離塩基形態１１についてのＤＳＣ／ＴＧＡデータのオーバーレイである。
【図２１】ベンダムスチン遊離塩基形態１２のＸＲＰＤスペクトルである。
【図２２】ベンダムスチン遊離塩基形態１２についてのＤＳＣ／ＴＧＡデータのオーバーレイである。
【図２３】ベンダムスチン遊離塩基形態１３のＸＲＰＤスペクトルである。
【図２４】ベンダムスチン遊離塩基形態１３についてのＤＳＣ／ＴＧＡデータのオーバーレイである。
【図２５】ベンダムスチン遊離塩基形態１４のＸＲＰＤスペクトルである。
【図２６】ベンダムスチン遊離塩基形態１４についてのＤＳＣ／ＴＧＡデータのオーバーレイである。
【図２７】ベンダムスチン遊離塩基形態１５のＸＲＰＤスペクトルである。
【図２８】ベンダムスチン遊離塩基形態１５のＴＧＡデータであり、サンプルサイズは１．４５９０ｍｇであり、周囲温度から２００℃まで１０℃／分で実行される。
【図２９】ベンダムスチン遊離塩基形態１５の１ＨＮＭＲである。
【図３０】形態３の可変温度ＸＲＰＤである。
【図３１】アモルファスベンダムスチン遊離塩基のＸＰＰＤスペクトルである。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
ベンダムスチン遊離塩基の安定な形態が今では発見された。本明細書には、ベンダムスチン遊離塩基の４つの水和物形態（形態３、形態５、形態１３、形態１４）および４つの溶媒和物形態（形態８、形態９、形態１１、形態１２、形態１５）と共に、無水ベンダムスチン遊離塩基の６つの多形形態（形態１、形態２、形態４、形態６、形態７、形態１０）が記載されている。アモルファスベンダムスチン遊離塩基も本発明の範囲内にある。
【０００９】
好ましい実施形態は、形態１、形態２、形態３、形態４、形態５、形態６、形態７、形態８、形態９、形態１０、形態１１、形態１２、形態１３、形態１４、形態１５、またはこれらの混合物であるベンダムスチン遊離塩基の結晶形態である。これらの多形は、Ｘ線粉末回折によって同定し、それぞれの多形形態の特徴である１つ、２つ、３つ、４つ、５つまたはそれより多い反射ピークによって特徴付けることができる。また１５個の結晶多形（形態１、形態２、形態３、形態４、形態５、形態６、形態７、形態８、形態９、形態１０、形態１１、形態１２、形態１３、形態１４、形態１５）は、図１〜２９に示されるこれらのＸ線粉末回折図（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム、熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム、および／または重量蒸気吸着（Ｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ Ｖａｐｏｒ Ｓｏｒｐｔｉｏｎ）（ＧＶＳ）トレースを参照することによって同定することもできる。各多形または多形の混合物の製造方法は、本明細書に記載される技術を用いて実施することができる。
【００１０】
本発明の別の実施形態は、ベンダムスチン遊離塩基の形態１、形態２、形態３、形態４、形態５、形態６、形態７、形態８、形態９、形態１０、形態１１、形態１２、形態１３、形態１４、形態１５、またはこれらの混合物を含む医薬組成物である。本発明の他の実施形態は、形態１、形態２、形態３、形態４、形態５、形態６、形態７、形態８、形態９、形態１０、形態１１、形態１２、形態１３、形態１４、または形態１５のうちの１つまたは複数を、アモルファス（すなわち、非結晶性）ベンダムスチンと共に含む医薬組成物である。
【００１１】
本発明のさらに別の実施形態は、ベンダムスチン遊離塩基の形態１、形態２、形態３、形態４、形態５、形態６、形態７、形態８、形態９、形態１０、形態１１、形態１２、形態１３、形態１４、形態１５、またはこれらの混合物と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤またはキャリアとを含む医薬組成物である。本発明の他の実施形態は、形態１、形態２、形態３、形態４、形態５、形態６、形態７、形態８、形態９、形態１０、形態１１、形態１２、形態１３、形態１４、または形態１５のうちの１つまたは複数およびアモルファス（すなわち、非結晶性）ベンダムスチンと、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤またはキャリアとを含む医薬組成物である。
【００１２】
熱分析（ＤＳＣ、ＴＧＡ／ＭＳ）およびＸ線回折などの技術は、異なる結晶形態のキャラクタリゼーションおよび定量化の両方のために十分に確立されている。全ての異なる結晶形態を適切に特徴付けるために補足的な分析技術を使用すべきであることは、一般的に認められている。溶媒、結晶化方法および温度の効果を調査し、ベンダムスチン遊離塩基の多形および溶媒和物を同定および特徴付けするために、一連の結晶化実験を実施した。
【００１３】
形態１のベンダムスチン遊離塩基は、２−ブタノン、アセトニトリル、シクロヘキサン、酢酸エチル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、酢酸ｎ−ブチル、プロピオニトリル、またはテトラヒドロピラン中で形態２のベンダムスチン遊離塩基をスラリー化し、サンプルを加熱し、サンプルを徐冷し、固体を単離することによって調製することができる。あるいは、形態１のベンダムスチン遊離塩基は、１−ブタノール、１，４−ジオキサン、１−プロパノール、アセトン、クロロホルム、シクロヘキサン、エタノール、メチルイソブチルケトン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、酢酸ｎ−ブチル、プロピオニトリル、テトラヒドロピラン、またはトルエン中で形態２のベンダムスチン遊離塩基をスラリー化することによって調製することができる。サンプルを５０℃および５℃における交互の４時間周期で４８時間スラリー化し、固体を単離した。結晶形態１のＸ線回折パターン特徴は、表１および図１に示される。
【００１４】
【表１】
【００１５】
形態２のベンダムスチン遊離塩基は、ベンダムスチン塩酸塩から調製することができる。ベンダムスチン塩酸塩の水溶液をＮａＯＨ（水中に１Ｍ）で処理することにより、形態２のベンダムスチン遊離塩基が沈殿し、沈殿物をろ過して、形態２を単離することができる。結晶形態２のＸ線回折パターン特徴は、表２および図２に示される
【００１６】
【表２】
【００１７】
形態３のベンダムスチン遊離塩基は、ベンダムスチンエチルエステルの塩基介在の加水分解によって得ることができる。結晶形態３のＸ線回折パターン特徴は、表３および図４に示される。
【００１８】
【表３】
【００１９】
形態４のベンダムスチン遊離塩基は、形態３のベンダムスチン遊離塩基を０％の相対湿度にさらすことによって得ることができる。結晶形態４のＸ線回折パターン特徴は、表４および図６に示される。
【００２０】
【表４】
【００２１】
形態５のベンダムスチン遊離塩基は、形態３のベンダムスチン遊離塩基を約８５％の相対湿度に約１日間さらすことによって得ることができる。結晶形態５のＸ線回折パターン特徴は、表５および図７に示される。
【００２２】
【表５】
【００２３】
形態６のベンダムスチン遊離塩基は、１−ブタノールまたは１−プロパノール中で形態３のベンダムスチン遊離塩基をスラリー化し、サンプルを加熱し、サンプルを徐冷し、次に固体を単離することによって調製することができる。あるいは、形態６のベンダムスチン遊離塩基は、１−ブタノール中で形態３のベンダムスチン遊離塩基をスラリー化し、サンプルを５０℃および５℃における交互の４時間周期にさらし、固体を単離することによって調製することができる。結晶形態６のＸ線回折パターン特徴は、表６および図９に示される。
【００２４】
【表６】
【００２５】
形態７のベンダムスチン遊離塩基は、Ｎ，Ｎジメチルホルムアミドまたは酢酸イソプロピル中で形態３のベンダムスチン遊離塩基をスラリー化することによって調製することができる。サンプルを加熱し、徐冷し、固体を単離した。あるいは、形態７のベンダムスチン遊離塩基は、Ｎ，Ｎジメチルホルムアミド中で形態３のベンダムスチン遊離塩基をスラリー化し、サンプルを５０℃および５℃における交互の４時間周期にさらし、固体を単離することによって調製することができる。結晶形態７のＸ線回折パターン特徴は、表７および図１１に示される。
【００２６】
【表７】
【００２７】
形態８のベンダムスチン遊離塩基は、エタノール中で形態３のベンダムスチン遊離塩基をスラリー化し、サンプルを５０℃および５℃における交互の４時間周期にさらし、固体を単離することによって調製することができる。結晶形態８のＸ線回折パターン特徴は、表８および図１３に示される。
【００２８】
【表８】
【００２９】
形態９のベンダムスチン遊離塩基は、３−ペンタノン中の形態２のベンダムスチン遊離塩基を加熱し、サンプルを徐冷し、固体を単離することによって調製することができる。結晶形態９のＸ線回折パターン特徴は、表９および図１５に示される。
【００３０】
【表９】
【００３１】
形態１０のベンダムスチン遊離塩基は、トルエン中の形態２のベンダムスチン遊離塩基を加熱し、サンプルを徐冷し、固体を単離することによって調製することができる。結晶形態１０のＸ線回折パターン特徴は、表１０および図１７に示される。
【００３２】
【表１０】
【００３３】
形態１１のベンダムスチン遊離塩基は、１−ブタノール、１，４−ジオキサン、または酢酸イソプロピル中の形態３のベンダムスチン遊離塩基を周囲温度で約４８時間スラリー化し、固体を単離することによって調製することができる。結晶形態１１のＸ線回折パターン特徴は、表１１および図１９に示される。
【００３４】
【表１１】
【００３５】
形態１２のベンダムスチン遊離塩基は、Ｎ，Ｎジメチルホルムアミド中で形態３のベンダムスチン遊離塩基を周囲温度で約４８時間スラリー化し、固体を単離することによって調製することができる。結晶形態１２のＸ線回折パターン特徴は、表１２および図２１に示される。
【００３６】
【表１２】
【００３７】
形態１３は、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたは３−ペンタノン中の形態３のベンダムスチン遊離塩基を加熱し、サンプルを徐冷し、固体を単離することによって調製することができる。結晶形態１３のＸ線回折パターン特徴は、表１３および図２３に示される。
【００３８】
【表１３】
【００３９】
形態１４のベンダムスチン遊離塩基は、アセトロニトリル（ａｃｅｔｒｏｎｉｔｒｉｌｅ）中の形態３のベンダムスチン遊離塩基を周囲温度で約４８時間スラリー化し、固体を単離することによって調製することができる。結晶形態１４のＸ線回折パターン特徴は、表１４および図２５に示される。
【００４０】
【表１４】
【００４１】
形態１５のベンダムスチン遊離塩基は、テトラヒドロフラン中で形態１のベンダムスチン遊離塩基を再結晶させ、固体を単離することによって調製することができる。結晶形態１５のＸ線回折パターン特徴は、表１５および図２７に示される。
【００４２】
【表１５】
【００４３】
アモルファス非結晶性ベンダムスチン遊離塩基を含む医薬組成物も本発明の範囲内である。ベンダムスチン遊離塩基は、主にベンダムスチン遊離塩基のアモルファス形態からなる組成物として、あるいはアモルファスベンダムスチン遊離塩基と、結晶性ベンダムスチン遊離塩基形態１、形態２、形態３、形態４、形態５、形態６、形態７、形態８、形態９、形態１０、形態１１、形態１２、形態１３、形態１４、形態１５、またはこれらの混合物などの少なくとも１つの結晶形態とを含む組成物として提供され得る。
【００４４】
好ましい実施形態では、形態１、形態２、形態３、形態４、形態５、形態６、形態７、形態８、形態９、形態１０、形態１１、形態１２、形態１３、形態１４、または形態１５のうちの少なくとも１つ、および場合によりアモルファスベンダムスチン遊離塩基と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。薬学的に許容可能な賦形剤は当該技術分野において知られており、例えば、米国特許出願第１１／２６７，０１０号明細書に記載されるものが含まれる。これらの医薬組成物は、注射剤（液体溶液または懸濁液のいずれかとして）、および固体形態（例えば、カプセル、錠剤、ロゼンジ、トローチ、粉末、懸濁液など）として調製され得る。
【００４５】
好ましい実施形態では、医薬組成物は、昇華、好ましくはフリーズドライまたは凍結乾燥された組成物である。他の実施形態では、形態１、形態２、形態３、形態４、形態５、形態６、形態７、形態８、形態９、形態１０、形態１１、形態１２、形態１３、形態１４、形態１５、またはこれらの混合物を含有するベンダムスチン遊離塩基のこのような昇華、好ましくはフリーズドライまたは凍結乾燥された調製物の調製方法が提供される。凍結乾燥は、化合物への水の添加と、その後、得られた懸濁液または溶液の凍結と、化合物からの水の昇華とを伴う。好ましい実施形態では、少なくとも１つの有機溶媒が懸濁液／溶液に添加される。他の好ましい実施形態では、懸濁液／溶液はさらに凍結乾燥賦形剤を含む。本発明のベンダムスチン遊離塩基の凍結乾燥調製物は、さらに、アモルファスベンダムスチン遊離塩を含んでいてもよい。
【００４６】
典型的な凍結乾燥手順では、水、薬学的に許容可能な凍結乾燥賦形剤、有機溶媒、およびベンダムスチン遊離塩基は、好ましくは滅菌条件下で混ぜ合わせられ、溶液を形成する。好ましくは、溶液は、ろ過によって調製および滅菌される。次に、この溶液は、標準の滅菌凍結乾燥装置を用いて凍結乾燥される。
【００４７】
本発明の好ましい実施形態はベンダムスチン遊離塩基の凍結乾燥を含むが、他の昇華技術も使用され得ると想定される。例えば、記載されるベンダムスチン遊離塩基の形態のうちの１つまたは複数が溶媒中に溶解、分散または懸濁され、得られた混合物（溶液、分散液または懸濁液である）が凍結され、昇華によって溶媒が除去され得る。
【００４８】
凍結乾燥賦形剤は、凍結乾燥過程の間に使用されると、改善された特性（例えば、改善された取扱特性、溶解度特性など）を有する凍結乾燥生成物をもたらす任意の薬学的に許容可能な賦形剤であり得る。凍結乾燥賦形剤は、例えば、増量剤であり得る。適切な増量剤は当該技術分野で知られている。適切な凍結乾燥賦形剤の例としては、例えば、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、クエン酸、酒石酸、ゼラチン、グリシン、マンニトール、ラクトース、スクロース、マルトース、グリセリン、デキストロース、デキストラン、トレハロース、ヘタスターチ、またはこれらの混合物が挙げられる。また凍結乾燥賦形剤は、例えば、アスコルビン酸、アセチルシステイン、システイン、亜硫酸水素ナトリウム、ブチル−ヒドロキシルアニソール、ブチル−ヒドロキシトルエン、または酢酸α−トコフェロールなどの薬学的に許容可能な酸化防止剤を含んでもよい。好ましい凍結乾燥賦形剤はマンニトールである。
【００４９】
本発明において使用するための溶媒には、ベンダムスチンを感知できるほどに劣化させることなくベンダムスチン遊離塩基との安定な溶液を形成し、凍結乾燥によって除去することができる水および有機溶媒が含まれる。適切な有機溶媒の例としては、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、またはこれらの混合物が挙げられる。好ましい有機溶媒はｔｅｒｔ−ブタノールである。
【００５０】
また、例えば慢性リンパ性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、または乳癌などの疾患を本発明の医薬組成物により治療する方法も本発明の範囲内にある。特定の実施形態では、本方法は、治療的に有効な量の本発明の医薬組成物を患者に直接投与することを含む。他の実施形態では、本方法は、投与の前に水または別の溶媒中に組成物を溶解するなどによって、投与の前に本発明の医薬組成物を変更することを含む。これらの実施形態では、本方法は、本発明の医薬組成物から調製される治療的に有効な量の調製物を患者に投与することを含む。好ましくは、調製物は注射可能な調製物である。注射可能な調製物は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、髄腔内、病巣内、頭蓋内に、あるいは点滴によって投与することができる。本発明の組成物および注射可能な調製物を用いる治療に従うその他の状態には、小細胞肺癌、過剰増殖性障害、ならびに関節リウマチ、多発性硬化症、およびループスなどの自己免疫疾患が含まれる。
【００５１】
本明細書に記載される注射可能な調製物は、当該技術分野において知られている技術に従って処方された、例えば注射可能な滅菌の水性または油性懸濁液のような、注射可能な滅菌調製物の形態である。通常、形態１、形態２、形態３、形態４、形態５、形態６、形態７、形態８、形態９、形態１０、形態１１、形態１２、形態１３、形態１４、形態１５、またはアモルファスベンダムスチン遊離塩基のうちの少なくとも１つを含有する本発明の医薬組成物は、例えば、５０ｍＬのバイアルにつき１００ｍｇの薬物を含有するバイアルにおいて提供され得る凍結乾燥粉末として処方される。注射可能な調製物は、フリーズドライまたは凍結乾燥組成物を注射用滅菌水により再構成し、次に、例えば、０．９％の塩化ナトリウム、水中５％のデキストロース（Ｄ５Ｗ）、乳酸リンゲル溶液、または０．４５％の塩化ナトリウム／２．５％のデキストロースなどの薬学的に許容可能な静脈注射溶液によりさらに希釈することによって調製することができる。
【００５２】
好ましくは、本明細書に記載されるベンダムスチン遊離塩基の医薬組成物は、例えば滅菌水によって、約２０分足らずで注射可能な調製物に再構成される。より好ましくは、再構成は、約１０分足らずで、最も好ましくは約５分足らずで生じる。
【００５３】
典型的な再構成過程は、２０ｍＬの注射用滅菌水によって１００ｍｇのベンダムスチン遊離塩基を再構成（好ましくは無菌的に）することを含むであろう。これにより、５ｍｇ／ｍＬのベンダムスチン濃度を有する透明の無色〜淡黄色の溶液が得られる。凍結乾燥ベンダムスチン遊離塩基が再構成されている場合、ベンダムスチン遊離塩基は、約５分以内に完全に溶解しなければならない。必要用量のために必要な体積（５ｍｇ／ｍＬの濃度に基づいて）は、注射用の０．９％の塩化ナトリウム（または他の薬学的に許容可能な静脈注射溶液）の５００ｍＬの点滴バッグに、無菌的に回収および移動することができる。好ましくは、再構成された溶液は再構成の３０分以内に点滴バッグに移動される。移動の後、点滴バッグの内容物は十分に混合される。静脈点滴による投与は、通常、約３０〜約６０分の期間にわたって提供される。
【００５４】
本発明の医薬組成物は１つまたは複数の抗悪性腫瘍薬と併用して投与され得ることが想定されており、ここで、抗悪性腫瘍薬は、本発明の組成物の投与の前、同時、または後に与えられる。薬学的に許容可能な抗悪性腫瘍薬は当該技術分野において知られている。好ましい抗悪性腫瘍薬は、２００６年１月１２日に出願された同時係属中の米国特許出願第１１／３３０，８６８号明細書（参照によってその全体が本明細書に援用される）に開示されるものである。
【００５５】
ベンダムスチンの治療的に有効な量は、従来の技術の使用によって、担当診断医により容易に決定することができる。有効な用量は、疾患または障害の型および進行の程度、特定の患者の全般的な健康、ベンダムスチンの生物学的効力、ベンダムスチンの処方、ならびにベンダムスチンの形態の投与経路を含む多数の因子に応じて変わり得る。またベンダムスチンは、より低い投薬量レベルで投与し、所望の効果が得られるまで徐々に増加させることもできる。
【００５６】
用語法
「多型」は、本明細書で使用される場合、同一分子に対する異なる結晶配置の存在であると定義される。「溶媒和物」は、本明細書で使用される場合、溶媒分子、例えば、水、エタノール、３−ペンタノン、酢酸エチル、ジクロロメタン、ジエチルエーテルなどを結晶構造内に含有する結晶材料である。「溶媒」という用語は、本明細書で使用される場合、別の物質（通常は、固体）を完全または部分的に溶解させることができる物質（通常は、液体）を意味する。本明細書で記載される実験では、以下の溶媒を用いた。
【００５７】
【表１６】
【００５８】
「結晶性」という用語は、本明細書で使用される場合、分子または外部平面の規則的な反復配置を有することを意味する。「非結晶性」は、本明細書で使用される場合、検出可能な分子または外部平面の規則的な反復配置を有さないアモルファス材料を指す。
【００５９】
「結晶性組成物」という用語は、本明細書で使用される場合、Ｘ線粉末回折により分析されたときに特徴的なピークパターンを提供する固体化合物または化合物の混合物を指し、これには、多形、溶媒和物、水和物、共結晶、および脱溶媒和された溶媒和物が含まれるが、これらに限定されない。
【００６０】
「単離する」という用語は、本明細書で使用される場合、溶媒から化合物を分離して固体、半固体またはシロップを提供することを意味する。これは、通常、遠心分離、ろ過（真空を用いても用いなくても）、正圧下におけるろ過、蒸留、蒸発またはこれらの組み合わせなどの手段によって達成される。単離は、精製（この間に、単離物の化学的純度、キラル純度、または化学的およびキラル純度が増大される）を伴ってもよいし、伴わなくてもよい。精製は、通常、結晶化、蒸留、抽出、酸性、塩基性または中性のアルミナによるろ過、酸性、塩基性または中性の木炭によるろ過、キラル固定相が充填されたカラムにおけるカラムクロマトグラフィ、多孔質紙、プラスチックまたはガラスバリアによるろ過、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィ、イオン交換クロマトグラフィ、再結晶、順相高速液体クロマトグラフィ、逆相高速液体クロマトグラフィ、研和（ｔｒｉｔｕｒａｔｉｏｎ）などの手段によって行われる。
【００６１】
「薬学的に許容可能な賦形剤」という用語は、本明細書で使用される場合、薬学的使用のために許容可能な任意の全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌および抗真菌薬、等張および吸収遅延剤など、例えば、米国食品医薬品局（Ｕ．Ｓ．Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）によって安全であると認められる（Ｇｅｎｅｒａｌｌｙ Ｒｅｇａｒｄｅｄ ａｓ Ｓａｆｅ）（ＧＲＡＳ）状態と合致するものを含む。薬剤活性物質のためにこのような媒体および薬剤を使用することは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２０版、Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．編、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ & Ｗｉｌｋｉｎｓ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，２０００年のように当該技術分野においてよく知られている。従来の媒体または薬剤が活性成分と不適合である場合を除いて、治療組成物におけるその使用が考慮される。補足的な活性成分を組成物中に取り込むこともできる。
【００６２】
「溶液」という用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも１つの溶媒と、溶媒中に少なくとも部分的に溶解した少なくとも１つの化合物とを含有する混合物を指す。
【００６３】
「昇華」という用語は、本明細書で使用される場合、中間の液体段階を伴わない固相から気相への転移を指す。
【００６４】
「実質的に含まない」という用語は、ベンダムスチンの特定の形態を含有するがこの化合物の他の形態を「実質的に含まない」組成物に関して本明細書で使用される場合、記載される形態が、１０％未満、好ましくは５％未満、特に２％未満、最も好ましくは１％未満の記載されるベンダムスチンの他の形態と関連することを意味する。
【００６５】
「治療的に有効な量」という用語は、本明細書で使用される場合、所与の投与経路に対して確立された薬物動態学的方法および技術に従って測定される場合に、所与の薬物に関連する対象とされる生理学的効果を生じるために必要であると決定された量を指す。適切で特定の治療的に有効な量は、従来の技術の使用によって、当業者としての担当診断医により容易に決定することができる。有効な用量は、疾患または障害の型および進行の程度、特定の患者の全般的な健康状態、選択される化合物の相対的な生物学的効力、適切な賦形剤による活性剤の処方、ならびに投与経路を含む多数の因子に応じて変わるであろう。
【００６６】
実験セクション
計測手段
Ｘ線粉末回折
ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ Ｐｅｒｔ Ｐｒｏ
粉末Ｘ線回折パターンは、４０ｋＶおよび４０ｍＡにおけるＣｕＫα放射を用いるＸ ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を備えたＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ Ｐｅｒｔ Ｐｒｏ回折計において記録した。Ｋα１放射は、高配向結晶（Ｇｅ１１１）入射ビームモノクロメーターを用いて得られる。１０ｍｍのビームマスク、ならびに固定（１／４°）発散および散乱防止（１／８°）スリットを入射ビーム側に挿入した。回折ビーム側には０．１０ｍｍの固定受光スリットを挿入した。０．００８０°のステップサイズおよび９６．０６秒の計数時間（約０．５°／分の走査速度をもたらす）を用いて、Ｘ線粉末パターン走査を約２〜４０°２θで収集した。測定のためにサンプルをシリコンゼロバックグラウンド（ｚｅｒｏ ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ）（ＺＢＧ）プレート上に広げた。ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ ＰＷ３０６４ Ｓｐｉｎｎｅｒにおいてサンプルを４°／分で回転させた。データ収集の前のＳｉ参照基準の測定によって２θおよび強度の値が得られ、これらは、十分に２８．４４<２θ<２８．５０の許容差の範囲内であり、１５０ｃｐｓの最小ピーク高さよりも著しく大きかった。
【００６７】
Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ／Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｄ５０００
Ｘ線粉末回折パターンは、ＣｕＫａ放射（４０ｋＶ、４０ｍＡ）、６００ｎｍのゴニオメーター、自動発散および受光スリット、黒鉛二次モノクロメーターおよびシンチレーションカウンターを用いて、Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｄ５０００回折計において収集した。機器は、認定されたコランダム基準（ＮＩＳＴ １９７６）を用いて性能検査される。
【００６８】
周囲条件
周囲条件下で実行されるサンプルは、入手した粉末をそのまま用いて、平板検体として調製した。約３５ｍｇのサンプルを研磨したゼロバックグラウンド（５１０）シリコンウェハに切り込まれたキャビティ内に静かに充填し、ＭＹＬＡＲ（登録商標）カバーをサンプル上に配置した。分析の間、サンプルをその固有の平面で回転させた。
【００６９】
Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｃ２ ＧＡＤＤＳ
Ｘ線粉末回折パターンは、ＣｕＫａ放射（４０ｋＶ、４０ｍＡ）、自動ＸＹＺステージ、オートサンプルポジショニングのためのレーザービデオ顕微鏡、およびＨｉＳｔａｒ ２次元領域検出器を用いて、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｃ２ ＧＡＤＤＳ回折計において収集した。Ｘ線光学系は、０．３ｍｍのピンホールコリメータに連結された単一のＧｏｅｂｅｌ多層鏡からなる。ビームの発散、すなわち、サンプル上のＸ線ビームの有効サイズは、約５ｍｍであった。θ−θ連続走査モードを用い、サンプル−検出器間の距離は２０ｃｍであり、３．２°〜２９．７°の有効２θ範囲が得られた。通常、サンプルはＸ線ビームに１２０秒間露光され得る。
【００７０】
周囲条件
周囲条件下で実行されるサンプルは、入手した粉末を粉砕せずにそのまま用いて、平板検体として調製した。約１〜２ｍｇのサンプルをガラススライド上で軽く押圧力して、平らな表面を得た。
【００７１】
可変温度Ｘ線粉末回折（ＶＴ−ＸＲＰＤ）
可変温度の研究は、Ａｎｔｏｎ Ｐａａｒ ＴＣＵ１００温度制御装置によるコンピュータ制御の下、Ａｎｔｏｎ Ｐａａｒ ＴＴＫ４５０温度チャンバを用いて実施した。通常、カメラを通して窒素を流して測定を行った。２つの測定スキーム（制限および連続）を使用した。制限モードでは、ＴＫ４５０チャンバが要求された温度に到達した後にだけ測定を行った。連続モードでは、サンプルを１０℃／分で加熱し、温度が変化するにつれて高速走査を測定した。あらかじめ選択された温度に到達したら、サンプルを３５℃／分で冷却した。冷却中の変化をモニターするために、高速走査を再度測定した。２５℃において、低速走査を測定した。選択される温度は、ＤＳＣの結果に基づいた。回折計の設定については、１０ｍｍのビームマスク、０．０４ラジアンのＳｏｌｌｅｒスリットおよび固定（１／４°）発散および散乱防止（１／８°）スリットを入射ビーム側に挿入した。０．１０ｍｍの固定受光スリット、０．０４ラジアンのＳｏｌｌｅｒスリットおよび０．０２ｍｍのニッケルフィルタを回折ビーム側に挿入した。０．００８０°のステップサイズおよび１００．９７秒の計数時間（約０．５°／分の走査速度をもたらす）を用いて、低速走査を約３〜３０°２θで収集した。０．０１６７°のステップサイズおよび１．９０５秒の計数時間（約４４°／分の走査速度をもたらす）を用いて、高速走査を約３〜３０°２θで収集した。窒素ガスの供給を止めると共に、カメラを周囲条件に戻した。周囲の状態の湿度は、実験室内の湿度（通常、３０〜４０％）およびカメラ内の温度と共に変化する。温度が上昇するにつれて、相対湿度は降下するであろう。
【００７２】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
熱曲線は、分析の前にインジウムにより較正されたＰｙｒｉｓソフトウェアバージョン６．０を実行するオートサンプラーを備えたＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｓａｐｐｈｉｒｅ ＤＳＣ装置を用いて獲得した。１〜１１ｍｇの固体サンプルを２０μＬのアルミニウム製オープンサンプルパン内に秤量した。次に、ＤＳＣセルを窒素でパージし、温度を０°から２７５℃まで１０℃／分で加熱した。
【００７３】
熱重量質量分析−（ＴＧＡ／ＭＳ）
熱曲線は、シュウ酸カルシウム一水和物により較正されたＰｙｒｉｓソフトウェアバージョン６．０を実行するＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｐｙｒｉｓ １ ＴＧＡ装置を用いて獲得した。約５０ｍＬ／分でヘリウムをパージした加熱炉内で２５°から３００℃まで１０℃／分で加熱したときの重量損失パーセントについて、１〜５ｍｇの間のＴＧＡサンプルをモニターした。調査した温度範囲にわたって気体の分解生成物の放出を同時に追跡するために、熱天秤をＴｈｅｒｍｏＳｔａｒ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（Ａｓｓｌａｒ，独国）に接続した。気体の分解生成物を質量分析計内に導入するための移送ラインは、放出された気体の凝縮の可能性を回避するために２００℃に温度制御された非活性化溶融シリカ製の毛細管であった。このようにして熱重量（ＴＧ）、および選択されたイオン種の質量分析のイオン強度曲線が同時に記録され得る。
【００７４】
熱重量分析−（ＴＧＡ）
ＴＧＡデータは、１６位置のオートサンプラーを備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ５００ ＴＧＡにおいて収集した。認定されたＡｌｕｍｅｌを用いて、機器を温度較正した。通常、予め風袋を差し引いた白金るつぼ上のピンホール付き密封アルミニウム製ＤＳＣパン内に１〜２ｍｇの各サンプルを入れ、１０℃／分で周囲温度から２００℃まで加熱した。６０ｍｌ／分の窒素パージをサンプル全体にわたって維持した。機器の制御ソフトウェアは、Ｔｈｅｒｍａｌ Ａｄｖａｎｔａｇｅ ｖ４．６．６であり、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｖ４．３Ａを用いてデータを分析した。
【００７５】
１ＨＮＭＲ
１ＨＮＭＲスペクトルは、オートサンプラーを備え、ＤＲＸ４００コンソールにより制御されるＢｒｕｋｅｒ ４００ＭＨｚ機器において収集した。自動化された実験は、標準的なＢｒｕｋｅｒ搭載実験を用いてＴｏｐｓｐｉｎ ｖ １．３（パッチレベル６）と共に実行されるＩＣＯＮ−ＮＭＲ ｖ４．０．４（ｂｕｉｌｄ １）を用いて獲得した。非ルーチン的な分光法については、Ｔｏｐｓｐｉｎのみの使用によりデータを獲得した。他に記載されない限り、サンプルはｄ６−ＤＭＳＯ中で調製した。オフライン分析は、ＡＣＤ ＳｐｅｃＭａｎａｇｅｒ ｖ ９．０９（ｂｕｉｌｄ ７７０３）を用いて実行した。
【００７６】
多形のスクリーニング
ベンダムスチン遊離塩基について結晶化の研究を実施し、２４種の異なる溶媒中で多型を調査した。許容性（ＩＣＨクラス３および２）に基づき、幅広い誘電率、双極子モーメントおよび官能基を与えるように溶媒を選択した。ベンダムスチン遊離塩基の異なる形態を得るために、成熟、徐冷およびスラリー結晶化も用いた。可能な場合には、ベンダムスチン遊離塩基における多型スクリーニングの間に生成した新しい形態について、完全なキャラクタリゼーションを実施した。このキャラクタリゼーションは、Ｘ線粉末回折、熱分析、ＧＶＳ、およびＨＰＬＣによる純度で構成した。
【００７７】
成熟実験による結晶化
８００μＬの溶媒（２５体積）中の約４０ｍｇのベンダムスチン遊離塩基（形態２のベンダムスチン遊離塩基または形態３のベンダムスチン遊離塩基）を２４種の様々な溶媒中でスラリー化した。これらの混合物を、５０℃および５℃における交互の４時間周期（−０．５℃／分）により４８時間スラリー化した。固体材料をろ過により単離し、ＸＲＰＤおよび熱分析により分析した。材料を４０℃で３時間乾燥させた。結果は、以下の表１６および表１７に示される。
【００７８】
【表１７】
【００７９】
【表１８】
【００８０】
徐冷による結晶化
８００μＬの溶媒（２５体積）中の約４０ｍｇのベンダムスチン遊離塩基（形態２または形態３）を２４種の様々な溶媒中でスラリー化した。サンプルを２０℃から８０℃まで４．８℃／分の速度で加熱し、３０分後に、ゆっくりとした速度（０．２５℃／分）で５℃の最終温度まで冷却し、その温度で１８時間保持した。各バイアルからの固体材料をろ過により単離し、ＸＲＰＤおよび熱分析により評価した。材料を４０℃で３時間乾燥させた。結果は、以下の表１８および表１９に示される。
【００８１】
【表１９】
【００８２】
【表２０】
【００８３】
スラリー実験による結晶化
スラリー（４００μＬ中４０ｍｇのベンダムスチン遊離塩基）を２５℃で４８時間振とうさせた。固体をろ過により単離し、４０℃で３時間乾燥させた。単離した固体からのＸＲＰＤ結果は表２０に記録される。
【００８４】
【表２１】
【００８５】
形態１
調製
徐冷実験
８００μＬの溶媒（２０体積）中の約４０ｍｇの形態２のベンダムスチン遊離塩基を、２−ブタノン、アセトニトリル、シクロヘキサン、酢酸エチル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、酢酸ｎ−ブチル、プロピオニトリルおよびテトラヒドリピラン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｙｐｙｒａｎ）中でスラリー化した。サンプルを２０℃から８０℃まで４．８℃／分の速度で加熱し、３０分後に、ゆっくりとした速度（０．２５℃／分）で５℃の最終温度まで冷却し、その温度で１８時間保持した。固体材料をろ過により単離し、４０℃で３時間にわたって乾燥させた。材料をＸＲＰＤおよび熱分析により分析した。
【００８６】
成熟実験による結晶化
８００μＬの溶媒（２０体積）中の約４０ｍｇの形態２のベンダムスチン遊離塩基を、１−ブタノール、１−４ジオキサン、１−プロパノール、アセトン、クロロホルム、シクロヘキサン、エタノール、メチルイソブチルケトン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、酢酸ｎ−ブチル、プロピオニトリル、テトラヒドロピランおよびトルエン中でスラリー化した。これらの混合物を５０℃および５℃における交互の４時間周期（−０．５℃／分）で４８時間スラリー化した。固体材料をろ過により単離し、４０℃で３時間にわたって乾燥させた。材料をＸＲＰＤおよび熱分析により分析した。
【００８７】
結晶形態１のＸ線回折パターン特徴は、表１（上記）および図１に示される。
【００８８】
熱分析による形態１のキャラクタリゼーション
形態１は、約１４２．３℃において単一のピークを示し、融解エンタルピー（ΔＨＦｕｓ）は１１４．３Ｊ／ｇである。ＴＧＡにより質量損失は検出されない。ＴＧＡにより重量の損失が検出されなかった（図１Ａ）ので、脱溶媒和過程の存在は無視した。
【００８９】
形態２
調製
徐冷実験
１．０８ｇのベンダムスチン塩酸塩を１００ｍＬの脱イオン水中に溶解した。１モル等量のＮａＯＨ（水中１モル濃度）を液滴で添加し、沈殿を生じさせた。次に、ろ過によって固体を迅速に単離し、２回分の脱イオン水および２回分のヘプタンによりフィルタ上で洗浄し、過剰の水を除去した。固体を真空下、周囲温度において１８時間乾燥させた。７５２ｍｇの固体が得られ、ＸＲＰＤにより分析した。
【００９０】
結晶形態２のＸ線回折パターン特徴は、表２（上記）および図２に示される。
【００９１】
熱分析による形態２のキャラクタリゼーション
形態２のベンダムスチン遊離塩基は、約１３２．８℃において単一のピークを示し、融解エンタルピー（ΔＨＦｕｓ）は８９．１Ｊ／ｇである。ＴＧＡにより質量損失は検出されない。ＴＧＡにより重量の損失が検出されなかった（図３）ので、脱溶媒和過程の存在は無視した。
【００９２】
形態３
調製
徐冷実験
ベンダムスチンのエチルエステルの塩基介在の加水分解によって、ベンダムスチン遊離塩基を調製した。加水分解が完了したら、反応混合物を塩酸水により中和した。ｐＨ６〜７付近で、固体として沈殿する生成物をろ過により捕集し、水で洗浄した。粗生成物をアセトン（２０ｍｌ）およびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５ｍｌ）の混合物により研和した。ろ過の後、固体を６０℃で乾燥させた。
【００９３】
結晶形態３のＸ線回折パターン特徴は、表３（上記）および図４に示される。
【００９４】
熱分析による形態３のキャラクタリゼーション
形態３は、約２９．１および１０１．８において多数のオンセットを示し、融解エンタルピー（ΔＨＦｕｓ）は１４２．５および７６．２Ｊ／ｇである（図２３）。ＴＧＡ実験により、２０〜１５０℃の間で８．８％の平均重量が損失される。１モルのベンダムスチン遊離塩基による２モルの水の取り込みの理論値は９．１％（図５）である。
【００９５】
形態４
固体−固体転移による調製
約１００ｍｇの形態３のベンダムスチン遊離塩基を、２５℃で３０分間０％ＲＨにさらした。結晶形態４のＸ線回折パターン特徴は、表４（上記）および図６に示される。
【００９６】
形態５
固体−固体転移による調製
約１００ｍｇの形態３のベンダムスチン遊離塩基を、２５℃で１日間８５％ＲＨにさらした。結晶形態５のＸ線回折パターン特徴は、表５（上記）および図７に示される。
【００９７】
熱分析による形態５のキャラクタリゼーション
形態５は、約２５．９、８２．６および１２３．０において多数のオンセットを示し、融解エンタルピー（ΔＨＦｕｓ）は２５５．１、２０．６および２３．４Ｊ／ｇである（図２３）。ＴＧＡ実験により、２０〜１５０℃の間で１５．６％の平均重量が損失される。１モルのベンダムスチン遊離塩基による４モルの水の取り込みの理論値は１６．７％である（図８）。
【００９８】
形態６
調製
徐冷実験
８００μＬの溶媒（２０体積）中の約４０ｍｇの形態３のベンダムスチン遊離塩基を１−ブタノールまたは１−プロパノール中でスラリー化した。サンプルを２０℃から８０℃まで４．８℃／分の速度で加熱し、３０分後に、ゆっくりとした速度（０．２５℃／分）で５℃の最終温度まで冷却し、その温度で１８時間保持した。固体材料をろ過により単離し、４０℃で３時間にわたって乾燥させた。材料をＸＲＰＤおよび熱分析により分析した。
【００９９】
成熟実験による結晶化
８００μＬの溶媒（２０体積）中の約４０ｍｇの形態３のベンダムスチン遊離塩基を１−ブタノール中でスラリー化した。混合物を５０℃および５℃における交互の４時間周期（−０．５℃／分）で４８時間スラリー化した。固体材料をろ過により単離し、４０℃で３時間にわたって乾燥させた。材料をＸＲＰＤおよび熱分析により分析した。
【０１００】
結晶形態６のＸ線回折パターン特徴は、表６（上記）および図９に示される。
【０１０１】
熱分析による形態６のキャラクタリゼーション
形態６は、約２０７．８℃において単一のオンセットを示し、融解エンタルピー（ΔＨＦｕｓ）は２８．０Ｊ／ｇである。ＴＧＡにより質量損失は検出されない。ＴＧＡにより重量の損失が検出されなかった（図１０）ので、脱溶媒和過程の存在は無視した。
【０１０２】
形態７
調製
徐冷実験
８００μＬの溶媒（２０体積）中の約４０ｍｇの形態３のベンダムスチン遊離塩基をＮ，Ｎジメチルホルムアミドまたは酢酸イソプロピル中でスラリー化した。サンプルを２０℃から８０℃まで４．８℃／分の速度で加熱し、３０分後に、ゆっくりとした速度（０．２５℃／分）で５℃の最終温度まで冷却し、その温度で１８時間保持した。固体材料をろ過により単離し、４０℃で３時間にわたって乾燥させた。材料をＸＲＰＤおよび熱分析により分析した。
【０１０３】
成熟実験による結晶化
８００μＬの溶媒（２０体積）中の約４０ｍｇの形態３のベンダムスチン遊離塩基をＮ，Ｎジメチルホルムアミド中でスラリー化した。これらの混合物を５０℃および５℃における交互の４時間周期（−０．５℃／分）で４８時間スラリー化した。固体材料をろ過により単離し、４０℃で３時間にわたって乾燥させた。材料をＸＲＰＤおよび熱分析により分析した。
【０１０４】
結晶形態７のＸ線回折パターン特徴は、表７（上記）および図１１に示される。
【０１０５】
熱分析による形態７のキャラクタリゼーション
形態７は、約２００．６℃において単一のオンセットを示し、融解エンタルピー（ΔＨＦｕｓ）は１２．７Ｊ／ｇである。ＴＧＡにより質量損失は検出されない。ＴＧＡにより重量の損失が検出されなかった（図１２）ので、脱溶媒和過程の存在は無視した。
【０１０６】
形態８
調製
成熟実験による結晶化
約４０ｍｇの形態３のベンダムスチン遊離塩基を８００μＬのエタノール（２０体積）中に添加した。混合物を５０℃および５℃における交互の４時間周期（−０．５℃／分）で４８時間スラリー化した。固体材料をろ過により単離し、４０Ｃで３時間にわたって乾燥させた。材料をＸＲＰＤおよび熱分析により分析した。
【０１０７】
結晶形態８のＸ線回折パターン特徴は、表８（上記）および図１３に示される。
【０１０８】
熱分析による形態８のキャラクタリゼーション
形態８は、約７７．６℃において単一のオンセットを示し、融解エンタルピー（ΔＨＦｕｓ）は９４．６Ｊ／ｇである。形態８は、ＴＧＡ実験において、２０〜１５０℃の間で５．５％の平均重量を損失する。２モルのベンダムスチン遊離塩基による１モルのエタノールの取り込みの理論値は５．４％である（図１４）。
【０１０９】
形態９
調製
徐冷実験
約４０ｍｇの形態２のベンダムスチン遊離塩基を８００μＬの３−ペンタノン（２０体積）中に添加した。サンプルを２０℃から８０℃まで４．８℃／分の速度で加熱し、３０分後に、ゆっくりとした速度（０．２５℃／分）で５℃の最終温度まで冷却し、その温度で１８間保持した。固体材料をろ過により単離し、４０Ｃで３時間にわたって乾燥させた。材料をＸＲＰＤおよび熱分析により分析した。
【０１１０】
結晶形態９のＸ線回折パターン特徴は、表９（上記）および図１５に示される。
【０１１１】
熱分析による形態９のキャラクタリゼーション
形態９は、約１３８．３℃において単一のオンセットを示し、融解エンタルピー（ΔＨＦｕｓ）は３７．０Ｊ／ｇである。形態９は、ＴＧＡ実験において、２０〜１４０℃の間で５．５％の平均重量を損失する。４モルのベンダムスチン遊離塩基による１モルの３−ペンタノンの取り込みの理論値は５．７％である（図１６）。
【０１１２】
形態１０
調製
徐冷実験
約４０ｍｇの形態２のベンダムスチン遊離塩基を８００μＬのトルエン（２０体積）中に添加した。サンプルを２０℃から８０℃まで４．８℃／分の速度で加熱し、３０分後に、ゆっくりとした速度（０．２５℃／分）で５℃の最終温度まで冷却し、その温度で１８時間保持した。固体材料をろ過により単離し、４０Ｃで３時間にわたって乾燥させた。材料をＸＲＰＤおよび熱分析により分析した。
【０１１３】
結晶形態１０のＸ線回折パターン特徴は、表１０（上記）および図１７に示される。
【０１１４】
熱分析による形態１０のキャラクタリゼーション
形態Ｉ０は、約１０９．３および１４４．９℃において２つのオンセットを示し、融解エンタルピー（ΔＨＦｕｓ）は５．６および９８．３Ｊ／ｇである（図１８）。ＴＧＡにより質量損失は検出されない。ＴＧＡにより重量の損失が検出されなかったので、脱溶媒和過程の存在は無視した。
【０１１５】
形態１１
調製
スラリー実験による結晶化
４００μＬの１ブタノールまたは１−４ジオキサンまたは酢酸イソプロピル中の約４０ｍｇの形態３のベンダムスチン遊離塩基を２５℃で４８時間攪拌した。ろ過により固体を単離し、４０℃で３時間にわたって乾燥させた。材料をＸＲＰＤおよび熱分析により分析した。
【０１１６】
結晶形態１１のＸ線回折パターン特徴は、表１１（上記）および図１９に示される。
【０１１７】
熱分析による形態１１のキャラクタリゼーション
形態１１は、約３０．５、７０．９および１１２．３℃において多数のオンセットを示し、融解エンタルピー（ΔＨＦｕｓ）は４９．３、５１．０および７４．９Ｊ／ｇである（図２０）。
【０１１８】
形態１２
調製
スラリー実験による結晶化
約４０ｍｇの形態３のベンダムスチン遊離塩基を４００μＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に添加した。スラリーを２５℃で４８時間攪拌した。ろ過により固体を単離し、４０℃で３時間にわたって乾燥させた。材料をＸＲＰＤおよび熱分析により分析した。
【０１１９】
結晶形態１２のＸ線回折パターン特徴は、表１２（上記）および図２１に示される。
【０１２０】
熱分析による形態１２のキャラクタリゼーション
形態１２は、約５６．８、７２．０、１１１．５および２０６．７において多数のオンセットを示し、融解エンタルピー（ΔＨＦｕｓ）は３．３、１．６、１．７および１３．２Ｊ／ｇである（図２２）。
【０１２１】
形態１３
調製
徐冷実験
８００μＬの溶媒（２０体積）中の約４０ｍｇの形態３のベンダムスチン遊離塩基をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、３−ペンタノンおよび１−プロパノール中でスラリー化した。サンプルを２０℃から８０℃まで４．８℃／分の速度で加熱し、３０分後に、ゆっくりとした速度（０．２５℃／分）で５℃の最終温度まで冷却し、その温度で１８時間保持した。固体材料をろ過により単離し、４０Ｃで３時間にわたって乾燥させた。材料をＸＲＰＤおよび熱分析により分析した。
【０１２２】
結晶形態１３のＸ線回折パターン特徴は、表１３（上記）および図２３に示される。
【０１２３】
熱分析による形態１３のキャラクタリゼーション
形態１３は、約９３．４℃において単一のオンセットを示し、融解エンタルピー（ΔＨＦｕｓ）は１１８．２Ｊ／ｇである。ＴＧＡ実験により、２０〜１５０℃の間で９．４％の平均重量が損失される。１モルのベンダムスチン遊離塩基による２モルの水の取り込みの理論値は９．１％である（図２４）。
【０１２４】
形態１４
調製
スラリー実験による結晶化
４００μＬのアセトニトリル中の約４０ｍｇの形態３のベンダムスチン遊離塩基を２５℃で４８時間振とうさせた。ろ過により固体を単離し、４０℃で３時間にわたって乾燥させた。材料をＸＲＰＤおよび熱分析により分析した。
【０１２５】
結晶形態１４のＸ線回折パターン特徴は、表１４（上記）および図２５に示される。
【０１２６】
熱分析による形態１４のキャラクタリゼーション
形態１４は、約２５．８、８３．２および１２３．２において多数のオンセットを示し、融解エンタルピー（ΔＨＦｕｓ）は２１５．４、５１．９および３０．０Ｊ／ｇである。ＴＧＡ実験により、２０〜１５０℃の間で１１．１％の平均重量が損失される。２モルのベンダムスチン遊離塩基による５モルの水の取り込みの理論値は１１．２％である（図２６）。
【０１２７】
形態１５
調製
スラリー実験による結晶化
１．２５ｍＬのテトラヒドロフラン中の約２５ｍｇの形態１のベンダムスチン遊離塩基を５０℃で溶解させた。周囲温度まで冷却すると沈殿が生じた。固体を単離し、ＸＲＰＤにより迅速に分析した。
【０１２８】
結晶形態１５のＸ線回折パターン特徴は、表１５（上記）および図２７に示される。
【０１２９】
熱重量分析による形態１５のキャラクタリゼーション
熱重量分析は、ベンダムスチン遊離塩基のＴＨＦ溶媒和物と一致する（図２８）。
【０１３０】
１ＮＭＲによる形態１５のキャラクタリゼーション
１ＨＮＭＲスペクトルにより、ＴＨＦ（０．０５当量）が存在することが確認された（図２９）。
【０１３１】
アモルファスベンダムスチン遊離塩基
調製
ＶＴ−ＸＲＰＤによる形態３のキャラクタリゼーションの間に、アモルファスベンダムスチン遊離塩基が形成された。形態３について、２５℃〜５０℃の温度範囲で顕著な固体−固体転移は生じない。５０℃〜６６℃の温度範囲で、水和物の形態４への脱水が生じる。１２４℃〜１３３℃の温度範囲で結晶化度が消失する。図３０。１３３℃の後、サンプルはアモルファス材料に転化する。図３１。
【０１３２】
本発明第１の実施形態は、アモルファスベンダムスチン遊離塩基、ベンダムスチン遊離塩基形態１、ベンダムスチン遊離塩基形態２、ベンダムスチン遊離塩基形態３、ベンダムスチン遊離塩基形態４、ベンダムスチン遊離塩基形態５、ベンダムスチン遊離塩基形態６、ベンダムスチン遊離塩基形態７、ベンダムスチン遊離塩基形態８、ベンダムスチン遊離塩基形態９、ベンダムスチン遊離塩基形態１０、ベンダムスチン遊離塩基形態１１、ベンダムスチン遊離塩基形態１２、ベンダムスチン遊離塩基形態１３、ベンダムスチン遊離塩基形態１４、ベンダムスチン遊離塩基形態１５、またはこれらの混合物からなる群から選択されるベンダムスチン遊離塩基を含む医薬組成物を提供する。
【０１３３】
第２の実施形態は、ベンダムスチン遊離塩基がアモルファスベンダムスチン遊離塩基である、第１の実施形態の医薬組成物を提供する。
【０１３４】
第３の実施形態は、ベンダムスチン遊離塩基がベンダムスチン遊離塩基形態１である、第１の実施形態の医薬組成物を提供する。
【０１３５】
第４の実施形態は、ベンダムスチン遊離塩基がベンダムスチン遊離塩基形態２である、第１の実施形態の医薬組成物を提供する。
【０１３６】
第５の実施形態は、ベンダムスチン遊離塩基がベンダムスチン遊離塩基形態３である、第１の実施形態の医薬組成物を提供する。
【０１３７】
第６の実施形態は、ベンダムスチン遊離塩基がベンダムスチン遊離塩基形態４である、第１の実施形態の医薬組成物を提供する。
【０１３８】
第７の実施形態は、ベンダムスチン遊離塩基がベンダムスチン遊離塩基形態５である、第１の実施形態の医薬組成物を提供する。
【０１３９】
第８の実施形態は、ベンダムスチン遊離塩基がベンダムスチン遊離塩基形態６である、第１の実施形態の医薬組成物を提供する。
【０１４０】
第９の実施形態は、ベンダムスチン遊離塩基がベンダムスチン遊離塩基形態７である、第１の実施形態の医薬組成物を提供する。
【０１４１】
第１０の実施形態は、ベンダムスチン遊離塩基がベンダムスチン遊離塩基形態８である、第１の実施形態の医薬組成物を提供する。
【０１４２】
第１１の実施形態は、ベンダムスチン遊離塩基がベンダムスチン遊離塩基形態９である、第１の実施形態の医薬組成物を提供する。
【０１４３】
第１２の実施形態は、ベンダムスチン遊離塩基がベンダムスチン遊離塩基形態１０である、第１の実施形態の医薬組成物を提供する。
【０１４４】
第１３の実施形態は、ベンダムスチン遊離塩基がベンダムスチン遊離塩基形態１１である、第１の実施形態の医薬組成物を提供する。
【０１４５】
第１４の実施形態は、ベンダムスチン遊離塩基がベンダムスチン遊離塩基形態１２である、第１の実施形態の医薬組成物を提供する。
【０１４６】
第１５の実施形態は、ベンダムスチン遊離塩基がベンダムスチン遊離塩基形態１３である、第１の実施形態の医薬組成物を提供する。
【０１４７】
第１６の実施形態は、ベンダムスチン遊離塩基がベンダムスチン遊離塩基形態１４である、第１の実施形態の医薬組成物を提供する。
【０１４８】
第１７の実施形態は、ベンダムスチン遊離塩基がベンダムスチン遊離塩基形態１５である、第１の実施形態の医薬組成物を提供する。
【０１４９】
本発明の第１８の実施形態はベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を提供し、前記ベンダムスチン遊離塩基は、ベンダムスチン遊離塩基形態１、ベンダムスチン遊離塩基形態２、ベンダムスチン遊離塩基形態３、ベンダムスチン遊離塩基形態４、ベンダムスチン遊離塩基形態５、ベンダムスチン遊離塩基形態６、ベンダムスチン遊離塩基形態７、ベンダムスチン遊離塩基形態８、ベンダムスチン遊離塩基形態９、ベンダムスチン遊離塩基形態１０、ベンダムスチン遊離塩基形態１１、ベンダムスチン遊離塩基形態１２、ベンダムスチン遊離塩基形態１３、ベンダムスチン遊離塩基形態１４、ベンダムスチン遊離塩基形態１５、またはこれらの混合物からなる群から選択される。
【０１５０】
第１９の実施形態は、ベンダムスチン遊離塩基がベンダムスチン遊離塩基形態１である、第１８の実施形態の結晶形態を提供する。
【０１５１】
第２０の実施形態は、ベンダムスチン遊離塩基がベンダムスチン遊離塩基形態２である、第１８の実施形態の結晶形態を提供する。
【０１５２】
第２１の実施形態は、ベンダムスチン遊離塩基がベンダムスチン遊離塩基形態３である、第１８の実施形態の結晶形態を提供する。
【０１５３】
第２２の実施形態は、ベンダムスチン遊離塩基がベンダムスチン遊離塩基形態４である、第１８の実施形態の結晶形態を提供する。
【０１５４】
第２３の実施形態は、ベンダムスチン遊離塩基がベンダムスチン遊離塩基形態５である、第１８の実施形態の結晶形態を提供する。
【０１５５】
第２４の実施形態は、ベンダムスチン遊離塩基がベンダムスチン遊離塩基形態６である、第１８の実施形態の結晶形態を提供する。
【０１５６】
第２５の実施形態は、ベンダムスチン遊離塩基がベンダムスチン遊離塩基形態７である、第１８の実施形態の結晶形態を提供する。
【０１５７】
第２６の実施形態は、ベンダムスチン遊離塩基がベンダムスチン遊離塩基形態８である、第１８の実施形態の結晶形態を提供する。
【０１５８】
第２７の実施形態は、ベンダムスチン遊離塩基がベンダムスチン遊離塩基形態９である、第１８の実施形態の結晶形態を提供する。
【０１５９】
第２８の実施形態は、ベンダムスチン遊離塩基がベンダムスチン遊離塩基形態１０である、第１８の実施形態の結晶形態を提供する。
【０１６０】
第２９の実施形態は、ベンダムスチン遊離塩基がベンダムスチン遊離塩基形態１１である、第１８の実施形態の結晶形態を提供する。
【０１６１】
第３０の実施形態は、ベンダムスチン遊離塩基がベンダムスチン遊離塩基形態１２である、第１８の実施形態の結晶形態を提供する。
【０１６２】
第３１の実施形態は、ベンダムスチン遊離塩基がベンダムスチン遊離塩基形態１３である、第１８の実施形態の結晶形態を提供する。
【０１６３】
第３２の実施形態は、ベンダムスチン遊離塩基がベンダムスチン遊離塩基形態１４である、第１８の実施形態の結晶形態を提供する。
【０１６４】
第３３の実施形態は、ベンダムスチン遊離塩基がベンダムスチン遊離塩基形態１５である、第１８の実施形態の結晶形態を提供する。
【０１６５】
第３４の実施形態は、アモルファスベンダムスチン遊離塩基をさらに含む、第１８〜第３３の実施形態のいずれかの結晶形態を提供する。
【０１６６】
本発明の第３５の実施形態は、以下の反射：１０．３４、２２．３０、２４．０３、２８．４３、および２９．５０±０．２度２θのうちの１つまたは複数を含むＸ線粉末回折パターンを生じるベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を提供する。
【０１６７】
第３６の実施形態は、以下の反射：１６．６９、２０．５３、および２２．６７±０．２度２θのうちの１つまたは複数をさらに含むＸ線粉末回折パターンを生じる、第３５の実施形態に従うベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を提供する。
【０１６８】
本発明の第３７の実施形態は、実質的に図１に描かれるようなＸ線粉末回折パターンを有するベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を提供する。
【０１６９】
第３８の実施形態は、第３５〜第３７の実施形態のいずれか１つに従うベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を含む医薬組成物を提供する。
【０１７０】
本発明の第３９の実施形態は、以下の反射：１０．２８、２０．５９、２１．５５、２１．６９、および２４．７８±０．２度２θのうちの１つまたは複数を含むＸ線粉末回折パターンを生じるベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を提供する。
【０１７１】
第４０の実施形態は、以下の反射：１２．５４、１３．５１、１５．４０、および２２．３９±０．２度２θのうちの１つまたは複数をさらに含むＸ線粉末回折パターンを生じる、第３９の実施形態に従うベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を提供する。
【０１７２】
本発明の第４１の実施形態は、実質的に図２に描かれるようなＸ線粉末回折パターンを有するベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を提供する。
【０１７３】
第４２の実施形態は、第３８〜第４１の実施形態のいずれか１つに従うベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を含む医薬組成物を提供する。
【０１７４】
本発明の第４３の実施形態は、以下の反射：９．４１、９．４６、１４．１５、２３．４２、および２３．６５±０．２度２θのうちの１つまたは複数を含むＸ線粉末回折パターンを生じるベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を提供する。
【０１７５】
第４４の実施形態は、以下の反射：１４．１５、１８．７８、および２４．８３±０．２度２θのうちの１つまたは複数をさらに含むＸ線粉末回折パターンを生じる、第４３の実施形態に従うベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を提供する。
【０１７６】
本発明の第４５の実施形態は、実質的に図４に描かれるようなＸ線粉末回折パターンを有するベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を提供する。
【０１７７】
第４６の実施形態は、第４３〜第４５の実施形態のいずれか１つに従うベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を含む医薬組成物を提供する。
【０１７８】
本発明の第４７の実施形態は、以下の反射：９．８８、１５．１３、１９．９２、２２．９９、２４．７２、および２４．９８±０．２度２θのうちの１つまたは複数を含むＸ線粉末回折パターンを生じるベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を提供する。
【０１７９】
第４８の実施形態は、以下の反射：１９．４４および２０．７０±０．２度２θのうちの１つまたは複数をさらに含むＸ線粉末回折パターンを生じる、第４７の実施形態に従うベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を提供する。
【０１８０】
第４９の実施形態は、実質的に図６に描かれるようなＸ線粉末回折パターンを有するベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を提供する。
【０１８１】
第５０の実施形態は、第４７〜第４９の実施形態のいずれか１つに従うベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を含む医薬組成物を提供する。
【０１８２】
本発明の第５１の実施形態は、以下の反射：８．９４、１３．３９、１６．０４、２１．３１、および２２．３８±０．２度２θのうちの１つまたは複数を含むＸ線粉末回折パターンを生じるベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を提供する。
【０１８３】
第５２の実施形態は、以下の反射：１７．９０、１９．２９、および２５．３７±０．２度２θのうちの１つまたは複数をさらに含むＸ線粉末回折パターンを生じる、第５１の実施形態に従うベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を提供する。
【０１８４】
第５３の実施形態は、実質的に図７に描かれるようなＸ線粉末回折パターンを有するベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を提供する。
【０１８５】
第５４の実施形態は、第５１〜第５３の実施形態のいずれか１つに従うベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を含む医薬組成物を提供する。
【０１８６】
本発明の第５５の実施形態は、以下の反射：８．６７、１８．１５、２０．９４、２２．５５、および２５．４６±０．２度２θのうちの１つまたは複数を含むＸ線粉末回折パターンを生じるベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を提供する。
【０１８７】
第５６の実施形態は、以下の反射：１９．４０、２２．９５、２６．２１、２７．７４、および３４．６２±０．２度２θのうちの１つまたは複数をさらに含むＸ線粉末回折パターンを生じる、第５５の実施形態に従うベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を提供する。
【０１８８】
第５７の実施形態は、実質的に図９に描かれるようなＸ線粉末回折パターンを有するベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を提供する。
【０１８９】
第５８の実施形態は、第５５〜第５７の実施形態のいずれか１つに従うベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を含む医薬組成物を提供する。
【０１９０】
本発明の第５９の実施形態は、以下の反射：８．５１、１７．９７、２１．２５、２８．０９、および３６．３１±０．２度２θのうちの１つまたは複数を含むＸ線粉末回折パターンを生じるベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を提供する。
【０１９１】
第６０の実施形態は、以下の反射：１１．４２、１４．２３、２３．２９、２４．０４、および２８．０９±０．２度２θのうちの１つまたは複数をさらに含むＸ線粉末回折パターンを生じる、第５９の実施形態に従うベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を提供する。
【０１９２】
第６１の実施形態は、実質的に図１１に描かれるようなＸ線粉末回折パターンを有するベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を提供する。
【０１９３】
第６２の実施形態は、第５９〜第６１の実施形態のいずれか１つに従うベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を含む医薬組成物を提供する。
【０１９４】
本発明の第６３の実施形態は、以下の反射：９．３４、１０．４５、１１．１７、１５．３２、２２．４８、２４．９８、および２６．４０±０．２度２θのうちの１つまたは複数を含むＸ線粉末回折パターンを生じるベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を提供する。
【０１９５】
第６４の実施形態は、以下の反射：１５．７２、２１．０１、２１．３０、および３０．８７±０．２度２θのうちの１つまたは複数をさらに含むＸ線粉末回折パターンを生じる、第６３の実施形態に従うベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を提供する。
【０１９６】
第６５の実施形態は、実質的に図１３に描かれるようなＸ線粉末回折パターンを有するベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を提供する。
【０１９７】
第６６の実施形態は、第６３〜第６５の実施形態のいずれか１つに従うベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を含む医薬組成物を提供する。
【０１９８】
第６７の実施形態は、以下の反射：４．４４、１３．３４、１６．７３、１９．５４、および２２．３２±０．２度２θのうちの１つまたは複数を含むＸ線粉末回折パターンを生じるベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を提供する。
【０１９９】
第６８の実施形態は、以下の反射：２２．９８、２３．４５、および２４．８０±０．２度２θのうちの１つまたは複数をさらに含むＸ線粉末回折パターンを生じる、第６７の実施形態に従うベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を提供する。
【０２００】
第６９の実施形態は、実質的に図１５に描かれるようなＸ線粉末回折パターンを有するベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を提供する。
【０２０１】
第７０の実施形態は、第６７〜第６９の実施形態のいずれか１つに従うベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を含む医薬組成物を提供する。
【０２０２】
本発明の第７１の実施形態は、以下の反射：１６．８２、１６．９３、１７．０６、１９．６８、１９．８３、２２．８７、２４．２４、２８．６３、および２９．７２±０．２度２θのうちの１つまたは複数を含むＸ線粉末回折パターンを生じるベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を提供する。
【０２０３】
第７２の実施形態は、以下の反射：１６．１３、２５．７５、および３７．７１±０．２度２θのうちの１つまたは複数をさらに含むＸ線粉末回折パターンを生じる、第７１の実施形態に従うベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を提供する。
【０２０４】
第７３の実施形態は、実質的に図１７に描かれるようなＸ線粉末回折パターンを有するベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を提供する。
【０２０５】
第７４の実施形態は、第７１〜第７３の実施形態のいずれか１つに従うベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を含む医薬組成物を提供する。
【０２０６】
本発明の第７５の実施形態は、以下の反射：８．９０、９．２８、１３．９４、２２．３６、および２３．３３±０．２度２θのうちの１つまたは複数を含むＸ線粉末回折パターンを生じるベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を提供する。
【０２０７】
第７６の実施形態は、以下の反射：１６．０１、１９．３０、２１．２９、および２５．３８±０．２度２θのうちの１つまたは複数をさらに含むＸ線粉末回折パターンを生じる、第７５の実施形態に従うベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を提供する。
【０２０８】
第７７の実施形態は、実質的に図１９に描かれるようなＸ線粉末回折パターンを有するベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を提供する。
【０２０９】
第７８の実施形態は、第７５〜第７７の実施形態のいずれか１つに従うベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を含む医薬組成物を提供する。
【０２１０】
第７９の実施形態は、以下の反射：９．３１、９．３５、１３．９７、１４．０３、および２３．３８±０．２度２θのうちの１つまたは複数を含むＸ線粉末回折パターンを生じるベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を提供する。
【０２１１】
第８０の実施形態は、以下の反射：４．７１、２４．７５、および２６．０６±０．２度２θのうちの１つまたは複数をさらに含むＸ線粉末回折パターンを生じる、第７９の実施形態に従うベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を提供する。
【０２１２】
第８１の実施形態は、実質的に図２１に描かれるようなＸ線粉末回折パターンを有するベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を提供する。
【０２１３】
第８２の実施形態は、第７９〜第８１の実施形態のいずれか１つに従うベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を含む医薬組成物を提供する。
【０２１４】
本発明の第８３の実施形態は、以下の反射：９．８４、１４．７６、１９．６７、および２４．６２±０．２度２θのうちの１つまたは複数を含むＸ線粉末回折パターンを生じるベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を提供する。
【０２１５】
本発明の第８４の実施形態は、以下の反射：２１．３５、２２．２１、２３．２０、および２６．９１±０．２度２θのうちの１つまたは複数をさらに含むＸ線粉末回折パターンを生じる、第８３の実施形態に従うベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を提供する。
【０２１６】
第８５の実施形態は、実質的に図２３に描かれるようなＸ線粉末回折パターンを有するベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を提供する。
【０２１７】
第８６の実施形態は、第８３〜第８５の実施形態のいずれか１つに従うベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を含む医薬組成物を提供する。
【０２１８】
本発明の第８７の実施形態は、以下の反射：９．１４、１７．７２、１９．１９、２１．１３、２２．１０、２３．１２、および２３．６１±０．２度２θのうちの１つまたは複数を含むＸ線粉末回折パターンを生じるベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を提供する。
【０２１９】
第８８の実施形態は、以下の反射：８．７４、１５．８５、２４．５９、２５．２８、および２７．１６±０．２度２θのうちの１つまたは複数をさらに含むＸ線粉末回折パターンを生じる、第８７の実施形態に従うベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を提供する。
【０２２０】
第８９の実施形態は、実質的に図２５に描かれるようなＸ線粉末回折パターンを有するベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を提供する。
【０２２１】
第９０の実施形態は、第８７〜第８９の実施形態のいずれか１つに従うベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を含む医薬組成物を提供する。
【０２２２】
本発明の第９１の実施形態は、以下の反射：２４．５６、１９．９２、１０．２６、８．１０、および４．０９±０．２度２θのうちの１つまたは複数を含むＸ線粉末回折パターンを生じるベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を提供する。
【０２２３】
第９２の実施形態は、以下の反射：１７．９６、２３．８３、２６．０１、２８．３９、および２９．４３±０．２度２θのうちの１つまたは複数をさらに含むＸ線粉末回折パターンを生じる、第９１の実施形態に従うベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を提供する。
【０２２４】
第９３の実施形態は、実質的に図２７に描かれるようなＸ線粉末回折パターンを有するベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を提供する。
【０２２５】
第９４の実施形態は、請求項９１〜９３のいずれか１つに従うベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を含む医薬組成物を提供する。
【０２２６】
第９５の実施形態は、慢性リンパ性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫または乳癌を治療する方法であって、第１〜第９３の実施形態のいずれか１つに従う組成物から調製される治療的に有効な量の調製物を、それを必要としている患者に投与することを含む方法を提供する。
【０２２７】
当業者に認識されるように、上記の教示を考慮して、本発明の多数の修正および変更が可能である。従って、特許請求の範囲内で、本発明は、本明細書に具体的に記載されるものとは別のやり方で実施され得ることが理解され、本発明の範囲は、このような変更をすべて包含することが意図される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アモルファスベンダムスチン遊離塩基、ベンダムスチン遊離塩基形態１、ベンダムスチン遊離塩基形態２、ベンダムスチン遊離塩基形態３、ベンダムスチン遊離塩基形態４、ベンダムスチン遊離塩基形態５、ベンダムスチン遊離塩基形態６、ベンダムスチン遊離塩基形態７、ベンダムスチン遊離塩基形態８、ベンダムスチン遊離塩基形態９、ベンダムスチン遊離塩基形態１０、ベンダムスチン遊離塩基形態１１、ベンダムスチン遊離塩基形態１２、ベンダムスチン遊離塩基形態１３、ベンダムスチン遊離塩基形態１４、ベンダムスチン遊離塩基形態１５、またはこれらの混合物からなる群から選択されるベンダムスチン遊離塩基を含む医薬組成物。
【請求項２】
前記ベンダムスチン遊離塩基が、アモルファスベンダムスチン遊離塩基である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記ベンダムスチン遊離塩基が、ベンダムスチン遊離塩基形態１である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記ベンダムスチン遊離塩基が、ベンダムスチン遊離塩基形態２である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記ベンダムスチン遊離塩基が、ベンダムスチン遊離塩基形態３である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記ベンダムスチン遊離塩基が、ベンダムスチン遊離塩基形態４である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記ベンダムスチン遊離塩基が、ベンダムスチン遊離塩基形態５である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記ベンダムスチン遊離塩基が、ベンダムスチン遊離塩基形態６である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記ベンダムスチン遊離塩基が、ベンダムスチン遊離塩基形態７である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記ベンダムスチン遊離塩基が、ベンダムスチン遊離塩基形態８である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記ベンダムスチン遊離塩基が、ベンダムスチン遊離塩基形態９である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記ベンダムスチン遊離塩基が、ベンダムスチン遊離塩基形態１０である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記ベンダムスチン遊離塩基が、ベンダムスチン遊離塩基形態１１である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記ベンダムスチン遊離塩基が、ベンダムスチン遊離塩基形態１２である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記ベンダムスチン遊離塩基が、ベンダムスチン遊離塩基形態１３である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記ベンダムスチン遊離塩基が、ベンダムスチン遊離塩基形態１４である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記ベンダムスチン遊離塩基が、ベンダムスチン遊離塩基形態１５である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
ベンダムスチン遊離塩基形態１、ベンダムスチン遊離塩基形態２、ベンダムスチン遊離塩基形態３、ベンダムスチン遊離塩基形態４、ベンダムスチン遊離塩基形態５、ベンダムスチン遊離塩基形態６、ベンダムスチン遊離塩基形態７、ベンダムスチン遊離塩基形態８、ベンダムスチン遊離塩基形態９、ベンダムスチン遊離塩基形態１０、ベンダムスチン遊離塩基形態１１、ベンダムスチン遊離塩基形態１２、ベンダムスチン遊離塩基形態１３、ベンダムスチン遊離塩基形態１４、ベンダムスチン遊離塩基形態１５、またはこれらの混合物からなる群から選択されるベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
【請求項１９】
前記ベンダムスチン遊離塩基が、ベンダムスチン遊離塩基形態１である請求項１８に記載の結晶形態。
【請求項２０】
前記ベンダムスチン遊離塩基が、ベンダムスチン遊離塩基形態２である請求項１８に記載の結晶形態。
【請求項２１】
前記ベンダムスチン遊離塩基が、ベンダムスチン遊離塩基形態３である請求項１８に記載の結晶形態。
【請求項２２】
前記ベンダムスチン遊離塩基が、ベンダムスチン遊離塩基形態４である請求項１８に記載の結晶形態。
【請求項２３】
前記ベンダムスチン遊離塩基が、ベンダムスチン遊離塩基形態５である請求項１８に記載の結晶形態。
【請求項２４】
前記ベンダムスチン遊離塩基が、ベンダムスチン遊離塩基形態６である請求項１８に記載の結晶形態。
【請求項２５】
前記ベンダムスチン遊離塩基が、ベンダムスチン遊離塩基形態７である請求項１８に記載の結晶形態。
【請求項２６】
前記ベンダムスチン遊離塩基が、ベンダムスチン遊離塩基形態８である請求項１８に記載の結晶形態。
【請求項２７】
前記ベンダムスチン遊離塩基が、ベンダムスチン遊離塩基形態９である請求項１８に記載の結晶形態。
【請求項２８】
前記ベンダムスチン遊離塩基が、ベンダムスチン遊離塩基形態１０である請求項１８に記載の結晶形態。
【請求項２９】
前記ベンダムスチン遊離塩基が、ベンダムスチン遊離塩基形態１１である請求項１８に記載の結晶形態。
【請求項３０】
前記ベンダムスチン遊離塩基が、ベンダムスチン遊離塩基形態１２である請求項１８に記載の結晶形態。
【請求項３１】
前記ベンダムスチン遊離塩基が、ベンダムスチン遊離塩基形態１３である請求項１８に記載の結晶形態。
【請求項３２】
前記ベンダムスチン遊離塩基が、ベンダムスチン遊離塩基形態１４である請求項１８に記載の結晶形態。
【請求項３３】
前記ベンダムスチン遊離塩基が、ベンダムスチン遊離塩基形態１５である請求項１８に記載の結晶形態。
【請求項３４】
アモルファスベンダムスチン遊離塩基をさらに含む、請求項１８〜３３のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項３５】
以下の反射：１０．３４、２２．３０、２４．０３、２８．４３、および２９．５０±０．２度２θのうちの１つまたは複数を含むＸ線粉末回折パターンを生じるベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
【請求項３６】
以下の反射：１６．６９、２０．５３、および２２．６７±０．２度２θのうちの１つまたは複数をさらに含むＸ線粉末回折パターンを生じる、請求項３５に記載のベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
【請求項３７】
実質的に図１に描かれるようなＸ線粉末回折パターンを有するベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
【請求項３８】
請求項３５〜３７のいずれか一項に記載のベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を含む医薬組成物。
【請求項３９】
以下の反射：１０．２８、２０．５９、２１．５５、２１．６９、および２４．７８±０．２度２θのうちの１つまたは複数を含むＸ線粉末回折パターンを生じるベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
【請求項４０】
以下の反射：１２．５４、１３．５１、１５．４０、および２２．３９±０．２度２θのうちの１つまたは複数をさらに含むＸ線粉末回折パターンを生じる、請求項３９に記載のベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
【請求項４１】
実質的に図２に描かれるようなＸ線粉末回折パターンを有するベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
【請求項４２】
請求項３８〜４１のいずれか一項に記載のベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を含む医薬組成物。
【請求項４３】
以下の反射：９．４１、９．４６、１４．１５、２３．４２、および２３．６５±０．２度２θのうちの１つまたは複数を含むＸ線粉末回折パターンを生じるベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
【請求項４４】
以下の反射：１４．１５、１８．７８、および２４．８３±０．２度２θのうちの１つまたは複数をさらに含むＸ線粉末回折パターンを生じる、請求項４３に記載のベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
【請求項４５】
実質的に図４に描かれるようなＸ線粉末回折パターンを有するベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
【請求項４６】
請求項４３〜４５のいずれか一項に記載のベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を含む医薬組成物。
【請求項４７】
以下の反射：９．８８、１５．１３、１９．９２、２２．９９、２４．７２、および２４．９８±０．２度２θのうちの１つまたは複数を含むＸ線粉末回折パターンを生じるベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
【請求項４８】
以下の反射：１９．４４および２０．７０±０．２度２θのうちの１つまたは複数をさらに含むＸ線粉末回折パターンを生じる、請求項４７に記載のベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
【請求項４９】
実質的に図６に描かれるようなＸ線粉末回折パターンを有するベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
【請求項５０】
請求項４７〜４９のいずれか一項に記載のベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を含む医薬組成物。
【請求項５１】
以下の反射：８．９４、１３．３９、１６．０４、２１．３１、および２２．３８±０．２度２θのうちの１つまたは複数を含むＸ線粉末回折パターンを生じるベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
【請求項５２】
以下の反射：１７．９０、１９．２９、および２５．３７±０．２度２θのうちの１つまたは複数をさらに含むＸ線粉末回折パターンを生じる、請求項５１に記載のベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
【請求項５３】
実質的に図７に描かれるようなＸ線粉末回折パターンを有するベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
【請求項５４】
請求項５１〜５３のいずれか一項に記載のベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を含む医薬組成物。
【請求項５５】
以下の反射：８．６７、１８．１５、２０．９４、２２．５５、および２５．４６±０．２度２θのうちの１つまたは複数を含むＸ線粉末回折パターンを生じるベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
【請求項５６】
以下の反射：１９．４０、２２．９５、２６．２１、２７．７４、および３４．６２±０．２度２θのうちの１つまたは複数をさらに含むＸ線粉末回折パターンを生じる、請求項５５に記載のベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
【請求項５７】
実質的に図９に描かれるようなＸ線粉末回折パターンを有するベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
【請求項５８】
請求項５５〜５７のいずれか一項に記載のベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を含む医薬組成物。
【請求項５９】
以下の反射：８．５１、１７．９７、２１．２５、２８．０９、および３６．３１±０．２度２θのうちの１つまたは複数を含むＸ線粉末回折パターンを生じるベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
【請求項６０】
以下の反射：１１．４２、１４．２３、２３．２９、２４．０４、および２８．０９±０．２度２θのうちの１つまたは複数をさらに含むＸ線粉末回折パターンを生じる、請求項５９に記載のベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
【請求項６１】
実質的に図１１に描かれるようなＸ線粉末回折パターンを有するベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
【請求項６２】
請求項５９〜６１のいずれか一項に記載のベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を含む医薬組成物。
【請求項６３】
以下の反射：９．３４、１０．４５、１１．１７、１５．３２、２２．４８、２４．９８、および２６．４０±０．２度２θのうちの１つまたは複数を含むＸ線粉末回折パターンを生じるベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
【請求項６４】
以下の反射：１５．７２、２１．０１、２１．３０、および３０．８７±０．２度２θのうちの１つまたは複数をさらに含むＸ線粉末回折パターンを生じる、請求項６３に記載のベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
【請求項６５】
実質的に図１３に描かれるようなＸ線粉末回折パターンを有するベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
【請求項６６】
請求項６３〜６５のいずれか一項に記載のベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を含む医薬組成物。
【請求項６７】
以下の反射：４．４４、１３．３４、１６．７３、１９．５４、および２２．３２±０．２度２θのうちの１つまたは複数を含むＸ線粉末回折パターンを生じるベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
【請求項６８】
以下の反射：２２．９８、２３．４５、および２４．８０±０．２度２θのうちの１つまたは複数をさらに含むＸ線粉末回折パターンを生じる、請求項６７に記載のベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
【請求項６９】
実質的に図１５に描かれるようなＸ線粉末回折パターンを有するベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
【請求項７０】
請求項６７〜６９のいずれか一項に記載のベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を含む医薬組成物。
【請求項７１】
以下の反射：１６．８２、１６．９３、１７．０６、１９．６８、１９．８３、２２．８７、２４．２４、２８．６３、および２９．７２±０．２度２θのうちの１つまたは複数を含むＸ線粉末回折パターンを生じるベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
【請求項７２】
以下の反射：１６．１３、２５．７５、および３７．７１±０．２度２θのうちの１つまたは複数をさらに含むＸ線粉末回折パターンを生じる、請求項７１に記載のベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
【請求項７３】
実質的に図１７に描かれるようなＸ線粉末回折パターンを有するベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
【請求項７４】
請求項７１〜７３のいずれか一項に記載のベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を含む医薬組成物。
【請求項７５】
以下の反射：８．９０、９．２８、１３．９４、２２．３６、および２３．３３±０．２度２θのうちの１つまたは複数を含むＸ線粉末回折パターンを生じるベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
【請求項７６】
以下の反射：１６．０１、１９．３０、２１．２９、および２５．３８±０．２度２θのうちの１つまたは複数をさらに含むＸ線粉末回折パターンを生じる、請求項７５に記載のベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
【請求項７７】
実質的に図１９に描かれるようなＸ線粉末回折パターンを有するベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
【請求項７８】
請求項７５〜７７のいずれか一項に記載のベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を含む医薬組成物。
【請求項７９】
以下の反射：９．３１、９．３５、１３．９７、１４．０３、および２３．３８±０．２度２θのうちの１つまたは複数を含むＸ線粉末回折パターンを生じるベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
【請求項８０】
以下の反射：４．７１、２４．７５、および２６．０６±０．２度２θのうちの１つまたは複数をさらに含むＸ線粉末回折パターンを生じる、請求項７９に記載のベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
【請求項８１】
実質的に図２１に描かれるようなＸ線粉末回折パターンを有するベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
【請求項８２】
請求項７９〜８１のいずれか一項に記載のベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を含む医薬組成物。
【請求項８３】
以下の反射：９．８４、１４．７６、１９．６７、および２４．６２±０．２度２θのうちの１つまたは複数を含むＸ線粉末回折パターンを生じるベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
【請求項８４】
以下の反射：２１．３５、２２．２１、２３．２０、および２６．９１±０．２度２θのうちの１つまたは複数をさらに含むＸ線粉末回折パターンを生じる、請求項８３に記載のベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
【請求項８５】
実質的に図２３に描かれるようなＸ線粉末回折パターンを有するベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
【請求項８６】
請求項８３〜８５のいずれか一項に記載のベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を含む医薬組成物。
【請求項８７】
以下の反射：９．１４、１７．７２、１９．１９、２１．１３、２２．１０、２３．１２、および２３．６１±０．２度２θのうちの１つまたは複数を含むＸ線粉末回折パターンを生じるベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
【請求項８８】
以下の反射：８．７４、１５．８５、２４．５９、２５．２８、および２７．１６±０．２度２θのうちの１つまたは複数をさらに含むＸ線粉末回折パターンを生じる、請求項８７に記載のベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
【請求項８９】
実質的に図２５に描かれるようなＸ線粉末回折パターンを有するベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
【請求項９０】
請求項８７〜８９のいずれか一項に記載のベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を含む医薬組成物。
【請求項９１】
以下の反射：２４．５６、１９．９２、１０．２６、８．１０、および４．０９±０．２度２θのうちの１つまたは複数を含むＸ線粉末回折パターンを生じるベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
【請求項９２】
以下の反射：１７．９６、２３．８３、２６．０１、２８．３９、および２９．４３±０．２度２θのうちの１つまたは複数をさらに含むＸ線粉末回折パターンを生じる、請求項９１に記載のベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
【請求項９３】
実質的に図２７に描かれるようなＸ線粉末回折パターンを有するベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
【請求項９４】
請求項９１〜９３のいずれか一項に記載のベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を含む医薬組成物。
【請求項９５】
慢性リンパ性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫または乳癌を治療する方法であって、請求項１〜９４のいずれか一項に記載の組成物から調製される治療的に有効な量の調製物を、それを必要としている患者に投与することを含む方法。
【請求項１】
アモルファスベンダムスチン遊離塩基、ベンダムスチン遊離塩基形態１、ベンダムスチン遊離塩基形態２、ベンダムスチン遊離塩基形態３、ベンダムスチン遊離塩基形態４、ベンダムスチン遊離塩基形態５、ベンダムスチン遊離塩基形態６、ベンダムスチン遊離塩基形態７、ベンダムスチン遊離塩基形態８、ベンダムスチン遊離塩基形態９、ベンダムスチン遊離塩基形態１０、ベンダムスチン遊離塩基形態１１、ベンダムスチン遊離塩基形態１２、ベンダムスチン遊離塩基形態１３、ベンダムスチン遊離塩基形態１４、ベンダムスチン遊離塩基形態１５、またはこれらの混合物からなる群から選択されるベンダムスチン遊離塩基を含む医薬組成物。
【請求項２】
前記ベンダムスチン遊離塩基が、アモルファスベンダムスチン遊離塩基である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記ベンダムスチン遊離塩基が、ベンダムスチン遊離塩基形態１である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記ベンダムスチン遊離塩基が、ベンダムスチン遊離塩基形態２である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記ベンダムスチン遊離塩基が、ベンダムスチン遊離塩基形態３である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記ベンダムスチン遊離塩基が、ベンダムスチン遊離塩基形態４である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記ベンダムスチン遊離塩基が、ベンダムスチン遊離塩基形態５である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記ベンダムスチン遊離塩基が、ベンダムスチン遊離塩基形態６である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記ベンダムスチン遊離塩基が、ベンダムスチン遊離塩基形態７である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記ベンダムスチン遊離塩基が、ベンダムスチン遊離塩基形態８である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記ベンダムスチン遊離塩基が、ベンダムスチン遊離塩基形態９である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記ベンダムスチン遊離塩基が、ベンダムスチン遊離塩基形態１０である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記ベンダムスチン遊離塩基が、ベンダムスチン遊離塩基形態１１である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記ベンダムスチン遊離塩基が、ベンダムスチン遊離塩基形態１２である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記ベンダムスチン遊離塩基が、ベンダムスチン遊離塩基形態１３である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記ベンダムスチン遊離塩基が、ベンダムスチン遊離塩基形態１４である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記ベンダムスチン遊離塩基が、ベンダムスチン遊離塩基形態１５である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
ベンダムスチン遊離塩基形態１、ベンダムスチン遊離塩基形態２、ベンダムスチン遊離塩基形態３、ベンダムスチン遊離塩基形態４、ベンダムスチン遊離塩基形態５、ベンダムスチン遊離塩基形態６、ベンダムスチン遊離塩基形態７、ベンダムスチン遊離塩基形態８、ベンダムスチン遊離塩基形態９、ベンダムスチン遊離塩基形態１０、ベンダムスチン遊離塩基形態１１、ベンダムスチン遊離塩基形態１２、ベンダムスチン遊離塩基形態１３、ベンダムスチン遊離塩基形態１４、ベンダムスチン遊離塩基形態１５、またはこれらの混合物からなる群から選択されるベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
【請求項１９】
前記ベンダムスチン遊離塩基が、ベンダムスチン遊離塩基形態１である請求項１８に記載の結晶形態。
【請求項２０】
前記ベンダムスチン遊離塩基が、ベンダムスチン遊離塩基形態２である請求項１８に記載の結晶形態。
【請求項２１】
前記ベンダムスチン遊離塩基が、ベンダムスチン遊離塩基形態３である請求項１８に記載の結晶形態。
【請求項２２】
前記ベンダムスチン遊離塩基が、ベンダムスチン遊離塩基形態４である請求項１８に記載の結晶形態。
【請求項２３】
前記ベンダムスチン遊離塩基が、ベンダムスチン遊離塩基形態５である請求項１８に記載の結晶形態。
【請求項２４】
前記ベンダムスチン遊離塩基が、ベンダムスチン遊離塩基形態６である請求項１８に記載の結晶形態。
【請求項２５】
前記ベンダムスチン遊離塩基が、ベンダムスチン遊離塩基形態７である請求項１８に記載の結晶形態。
【請求項２６】
前記ベンダムスチン遊離塩基が、ベンダムスチン遊離塩基形態８である請求項１８に記載の結晶形態。
【請求項２７】
前記ベンダムスチン遊離塩基が、ベンダムスチン遊離塩基形態９である請求項１８に記載の結晶形態。
【請求項２８】
前記ベンダムスチン遊離塩基が、ベンダムスチン遊離塩基形態１０である請求項１８に記載の結晶形態。
【請求項２９】
前記ベンダムスチン遊離塩基が、ベンダムスチン遊離塩基形態１１である請求項１８に記載の結晶形態。
【請求項３０】
前記ベンダムスチン遊離塩基が、ベンダムスチン遊離塩基形態１２である請求項１８に記載の結晶形態。
【請求項３１】
前記ベンダムスチン遊離塩基が、ベンダムスチン遊離塩基形態１３である請求項１８に記載の結晶形態。
【請求項３２】
前記ベンダムスチン遊離塩基が、ベンダムスチン遊離塩基形態１４である請求項１８に記載の結晶形態。
【請求項３３】
前記ベンダムスチン遊離塩基が、ベンダムスチン遊離塩基形態１５である請求項１８に記載の結晶形態。
【請求項３４】
アモルファスベンダムスチン遊離塩基をさらに含む、請求項１８〜３３のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項３５】
以下の反射：１０．３４、２２．３０、２４．０３、２８．４３、および２９．５０±０．２度２θのうちの１つまたは複数を含むＸ線粉末回折パターンを生じるベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
【請求項３６】
以下の反射：１６．６９、２０．５３、および２２．６７±０．２度２θのうちの１つまたは複数をさらに含むＸ線粉末回折パターンを生じる、請求項３５に記載のベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
【請求項３７】
実質的に図１に描かれるようなＸ線粉末回折パターンを有するベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
【請求項３８】
請求項３５〜３７のいずれか一項に記載のベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を含む医薬組成物。
【請求項３９】
以下の反射：１０．２８、２０．５９、２１．５５、２１．６９、および２４．７８±０．２度２θのうちの１つまたは複数を含むＸ線粉末回折パターンを生じるベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
【請求項４０】
以下の反射：１２．５４、１３．５１、１５．４０、および２２．３９±０．２度２θのうちの１つまたは複数をさらに含むＸ線粉末回折パターンを生じる、請求項３９に記載のベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
【請求項４１】
実質的に図２に描かれるようなＸ線粉末回折パターンを有するベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
【請求項４２】
請求項３８〜４１のいずれか一項に記載のベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を含む医薬組成物。
【請求項４３】
以下の反射：９．４１、９．４６、１４．１５、２３．４２、および２３．６５±０．２度２θのうちの１つまたは複数を含むＸ線粉末回折パターンを生じるベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
【請求項４４】
以下の反射：１４．１５、１８．７８、および２４．８３±０．２度２θのうちの１つまたは複数をさらに含むＸ線粉末回折パターンを生じる、請求項４３に記載のベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
【請求項４５】
実質的に図４に描かれるようなＸ線粉末回折パターンを有するベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
【請求項４６】
請求項４３〜４５のいずれか一項に記載のベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を含む医薬組成物。
【請求項４７】
以下の反射：９．８８、１５．１３、１９．９２、２２．９９、２４．７２、および２４．９８±０．２度２θのうちの１つまたは複数を含むＸ線粉末回折パターンを生じるベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
【請求項４８】
以下の反射：１９．４４および２０．７０±０．２度２θのうちの１つまたは複数をさらに含むＸ線粉末回折パターンを生じる、請求項４７に記載のベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
【請求項４９】
実質的に図６に描かれるようなＸ線粉末回折パターンを有するベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
【請求項５０】
請求項４７〜４９のいずれか一項に記載のベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を含む医薬組成物。
【請求項５１】
以下の反射：８．９４、１３．３９、１６．０４、２１．３１、および２２．３８±０．２度２θのうちの１つまたは複数を含むＸ線粉末回折パターンを生じるベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
【請求項５２】
以下の反射：１７．９０、１９．２９、および２５．３７±０．２度２θのうちの１つまたは複数をさらに含むＸ線粉末回折パターンを生じる、請求項５１に記載のベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
【請求項５３】
実質的に図７に描かれるようなＸ線粉末回折パターンを有するベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
【請求項５４】
請求項５１〜５３のいずれか一項に記載のベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を含む医薬組成物。
【請求項５５】
以下の反射：８．６７、１８．１５、２０．９４、２２．５５、および２５．４６±０．２度２θのうちの１つまたは複数を含むＸ線粉末回折パターンを生じるベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
【請求項５６】
以下の反射：１９．４０、２２．９５、２６．２１、２７．７４、および３４．６２±０．２度２θのうちの１つまたは複数をさらに含むＸ線粉末回折パターンを生じる、請求項５５に記載のベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
【請求項５７】
実質的に図９に描かれるようなＸ線粉末回折パターンを有するベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
【請求項５８】
請求項５５〜５７のいずれか一項に記載のベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を含む医薬組成物。
【請求項５９】
以下の反射：８．５１、１７．９７、２１．２５、２８．０９、および３６．３１±０．２度２θのうちの１つまたは複数を含むＸ線粉末回折パターンを生じるベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
【請求項６０】
以下の反射：１１．４２、１４．２３、２３．２９、２４．０４、および２８．０９±０．２度２θのうちの１つまたは複数をさらに含むＸ線粉末回折パターンを生じる、請求項５９に記載のベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
【請求項６１】
実質的に図１１に描かれるようなＸ線粉末回折パターンを有するベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
【請求項６２】
請求項５９〜６１のいずれか一項に記載のベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を含む医薬組成物。
【請求項６３】
以下の反射：９．３４、１０．４５、１１．１７、１５．３２、２２．４８、２４．９８、および２６．４０±０．２度２θのうちの１つまたは複数を含むＸ線粉末回折パターンを生じるベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
【請求項６４】
以下の反射：１５．７２、２１．０１、２１．３０、および３０．８７±０．２度２θのうちの１つまたは複数をさらに含むＸ線粉末回折パターンを生じる、請求項６３に記載のベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
【請求項６５】
実質的に図１３に描かれるようなＸ線粉末回折パターンを有するベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
【請求項６６】
請求項６３〜６５のいずれか一項に記載のベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を含む医薬組成物。
【請求項６７】
以下の反射：４．４４、１３．３４、１６．７３、１９．５４、および２２．３２±０．２度２θのうちの１つまたは複数を含むＸ線粉末回折パターンを生じるベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
【請求項６８】
以下の反射：２２．９８、２３．４５、および２４．８０±０．２度２θのうちの１つまたは複数をさらに含むＸ線粉末回折パターンを生じる、請求項６７に記載のベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
【請求項６９】
実質的に図１５に描かれるようなＸ線粉末回折パターンを有するベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
【請求項７０】
請求項６７〜６９のいずれか一項に記載のベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を含む医薬組成物。
【請求項７１】
以下の反射：１６．８２、１６．９３、１７．０６、１９．６８、１９．８３、２２．８７、２４．２４、２８．６３、および２９．７２±０．２度２θのうちの１つまたは複数を含むＸ線粉末回折パターンを生じるベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
【請求項７２】
以下の反射：１６．１３、２５．７５、および３７．７１±０．２度２θのうちの１つまたは複数をさらに含むＸ線粉末回折パターンを生じる、請求項７１に記載のベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
【請求項７３】
実質的に図１７に描かれるようなＸ線粉末回折パターンを有するベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
【請求項７４】
請求項７１〜７３のいずれか一項に記載のベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を含む医薬組成物。
【請求項７５】
以下の反射：８．９０、９．２８、１３．９４、２２．３６、および２３．３３±０．２度２θのうちの１つまたは複数を含むＸ線粉末回折パターンを生じるベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
【請求項７６】
以下の反射：１６．０１、１９．３０、２１．２９、および２５．３８±０．２度２θのうちの１つまたは複数をさらに含むＸ線粉末回折パターンを生じる、請求項７５に記載のベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
【請求項７７】
実質的に図１９に描かれるようなＸ線粉末回折パターンを有するベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
【請求項７８】
請求項７５〜７７のいずれか一項に記載のベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を含む医薬組成物。
【請求項７９】
以下の反射：９．３１、９．３５、１３．９７、１４．０３、および２３．３８±０．２度２θのうちの１つまたは複数を含むＸ線粉末回折パターンを生じるベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
【請求項８０】
以下の反射：４．７１、２４．７５、および２６．０６±０．２度２θのうちの１つまたは複数をさらに含むＸ線粉末回折パターンを生じる、請求項７９に記載のベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
【請求項８１】
実質的に図２１に描かれるようなＸ線粉末回折パターンを有するベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
【請求項８２】
請求項７９〜８１のいずれか一項に記載のベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を含む医薬組成物。
【請求項８３】
以下の反射：９．８４、１４．７６、１９．６７、および２４．６２±０．２度２θのうちの１つまたは複数を含むＸ線粉末回折パターンを生じるベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
【請求項８４】
以下の反射：２１．３５、２２．２１、２３．２０、および２６．９１±０．２度２θのうちの１つまたは複数をさらに含むＸ線粉末回折パターンを生じる、請求項８３に記載のベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
【請求項８５】
実質的に図２３に描かれるようなＸ線粉末回折パターンを有するベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
【請求項８６】
請求項８３〜８５のいずれか一項に記載のベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を含む医薬組成物。
【請求項８７】
以下の反射：９．１４、１７．７２、１９．１９、２１．１３、２２．１０、２３．１２、および２３．６１±０．２度２θのうちの１つまたは複数を含むＸ線粉末回折パターンを生じるベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
【請求項８８】
以下の反射：８．７４、１５．８５、２４．５９、２５．２８、および２７．１６±０．２度２θのうちの１つまたは複数をさらに含むＸ線粉末回折パターンを生じる、請求項８７に記載のベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
【請求項８９】
実質的に図２５に描かれるようなＸ線粉末回折パターンを有するベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
【請求項９０】
請求項８７〜８９のいずれか一項に記載のベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を含む医薬組成物。
【請求項９１】
以下の反射：２４．５６、１９．９２、１０．２６、８．１０、および４．０９±０．２度２θのうちの１つまたは複数を含むＸ線粉末回折パターンを生じるベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
【請求項９２】
以下の反射：１７．９６、２３．８３、２６．０１、２８．３９、および２９．４３±０．２度２θのうちの１つまたは複数をさらに含むＸ線粉末回折パターンを生じる、請求項９１に記載のベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
【請求項９３】
実質的に図２７に描かれるようなＸ線粉末回折パターンを有するベンダムスチン遊離塩基の結晶形態。
【請求項９４】
請求項９１〜９３のいずれか一項に記載のベンダムスチン遊離塩基の結晶形態を含む医薬組成物。
【請求項９５】
慢性リンパ性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫または乳癌を治療する方法であって、請求項１〜９４のいずれか一項に記載の組成物から調製される治療的に有効な量の調製物を、それを必要としている患者に投与することを含む方法。
【図１】
【図１Ａ】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図１Ａ】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【公表番号】特表２０１２−５１５２１０（Ｐ２０１２−５１５２１０Ａ）
【公表日】平成２４年７月５日（２０１２．７．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５４６３２２（Ｐ２０１１−５４６３２２）
【出願日】平成２２年１月１４日（２０１０．１．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０２０９９２
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０８３２７６
【国際公開日】平成２２年７月２２日（２０１０．７．２２）
【出願人】（５０９０２１０８５）セファロン、インク． (24)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年７月５日（２０１２．７．５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１月１４日（２０１０．１．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０２０９９２
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０８３２７６
【国際公開日】平成２２年７月２２日（２０１０．７．２２）
【出願人】（５０９０２１０８５）セファロン、インク． (24)
【Ｆターム（参考）】
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