ベータアミロイドペプチドを認識するヒト化抗体
【課題】患者の脳内のＡβのアミロイド沈着に関連する疾患の処置のための改善された薬剤および方法を提供する。
【解決手段】（ｉ）特定の配列として示される１２Ａ１１免疫グロブリン軽鎖可変領域配列からの可変領域相補性決定領域（ＣＤＲ）、および（ｉｉ）ヒトアクセプター免疫グロブリン軽鎖配列からの可変フレームワーク領域を含んでなる、ヒト化免疫グロブリン軽鎖。好ましい薬剤は抗体、例えばヒト化抗体を含む。
【解決手段】（ｉ）特定の配列として示される１２Ａ１１免疫グロブリン軽鎖可変領域配列からの可変領域相補性決定領域（ＣＤＲ）、および（ｉｉ）ヒトアクセプター免疫グロブリン軽鎖配列からの可変フレームワーク領域を含んでなる、ヒト化免疫グロブリン軽鎖。好ましい薬剤は抗体、例えばヒト化抗体を含む。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）配列番号２として示される１２Ａ１１免疫グロブリン軽鎖可変領域配列からの可
変領域相補性決定領域（ＣＤＲ）、および（ｉｉ）ヒトアクセプター免疫グロブリン軽鎖
配列からの可変フレームワーク領域を含んでなる、ヒト化免疫グロブリン軽鎖。
【請求項２】
少なくとも１個のフレームワーク残基がマウス１２Ａ１１軽鎖可変領域配列からの相応
するアミノ酸残基で置換され、ここで、該フレームワーク残基が
（ａ）抗原を直接非共有結合する残基、
（ｂ）ＣＤＲに隣接する残基、
（ｃ）ＣＤＲと相互作用する残基、および
（ｄ）ＶＬ−ＶＨ−界面に関与する残基
から成る群から選択される、（ｉ）配列番号２として示される１２Ａ１１免疫グロブリン
軽鎖可変領域配列からの可変領域相補性決定領域（ＣＤＲ）、および（ｉｉ）ヒトアクセ
プター免疫グロブリン軽鎖配列からの可変フレームワーク領域を含んでなる、ヒト化免疫
グロブリン軽鎖。
【請求項３】
（ｉ）配列番号４として示される１２Ａ１１免疫グロブリン重鎖可変領域配列からの可
変領域相補性決定領域（ＣＤＲ）、および（ｉｉ）ヒトアクセプター免疫グロブリン重鎖
配列からの可変フレームワーク領域を含んでなる、ヒト化免疫グロブリン重鎖。
【請求項４】
少なくとも１個のフレームワーク残基がマウス１２Ａ１１重鎖可変領域配列からの相応
するアミノ酸残基で置換されて、ここで、該フレームワーク残基が
（ａ）抗原を直接非共有結合する残基、
（ｂ）ＣＤＲに隣接する残基、
（ｃ）ＣＤＲと相互作用する残基、および
（ｄ）ＶＬ−ＶＨ−界面に関与する残基
から成る群から選択される、（ｉ）配列番号４として示される１２Ａ１１免疫グロブリン
重鎖可変領域配列からの可変領域相補性決定領域（ＣＤＲ）、および（ｉｉ）ヒトアクセ
プター免疫グロブリン重鎖からの可変フレームワーク領域を含んでなる、ヒト化免疫グロ
ブリン重鎖。
【請求項５】
ＣＤＲと相互作用する残基が、１２Ａ１１軽鎖と少なくとも７０％の配列同一性を共有
するネズミ免疫グロブリン軽鎖の解明された構造に基づく１２Ａ１１軽鎖をモデルとして
同定される、請求項２の軽鎖。
【請求項６】
ＣＤＲと相互作用する残基が、１２Ａ１１軽鎖と少なくとも８０％の配列同一性を共有
するネズミ免疫グロブリン軽鎖の解明された構造に基づく１２Ａ１１軽鎖をモデルとして
同定される、請求項２の軽鎖。
【請求項７】
ＣＤＲと相互作用する残基が、１２Ａ１１軽鎖と少なくとも９０％の配列同一性を共有
するネズミ免疫グロブリン軽鎖の解明された構造に基づく１２Ａ１１軽鎖をモデルとして
同定される、請求項２の軽鎖。
【請求項８】
ＣＤＲと相互作用する残基が、１２Ａ１１重鎖と少なくとも７０％の配列同一性を共有
するネズミ免疫グロブリン重鎖の解明された構造に基づく１２Ａ１１重鎖をモデルとして
同定される、請求項４の重鎖。
【請求項９】
ＣＤＲと相互作用する残基が、１２Ａ１１重鎖と少なくとも８０％の配列同一性を共有
するネズミ免疫グロブリン重鎖の解明された構造に基づく１２Ａ１１重鎖をモデルとして
同定される、請求項４の重鎖。
【請求項１０】
ＣＤＲと相互作用する残基が、１２Ａ１１重鎖と少なくとも９０％の配列同一性を共有
するネズミ免疫グロブリン重鎖の解明された構造に基づく１２Ａ１１重鎖をモデルとして
同定される、請求項４の重鎖。
【請求項１１】
少なくとも１個のフレームワーク残基がマウス１２Ａ１１軽鎖可変領域配列からの相応
するアミノ酸残基で置換されており、ここで、該フレームワーク残基が、１２Ａ１１免疫
グロブリン軽鎖可変領域の三次元モデルの分析により同定される、軽鎖可変領域コンホメ
ーションまたは機能に影響できる残基である、（ｉ）配列番号２として示される１２Ａ１
１免疫グロブリン軽鎖可変領域配列からの可変領域相補性決定領域（ＣＤＲ）、および（
ｉｉ）ヒトアクセプター免疫グロブリン軽鎖配列からの可変フレームワーク領域を含んで
なる、ヒト化免疫グロブリン軽鎖。
【請求項１２】
少なくとも１個のフレームワーク残基がマウス１２Ａ１１重鎖可変領域配列からの相応
するアミノ酸残基で置換されており、ここで、該フレームワーク残基が、１２Ａ１１免疫
グロブリン重鎖可変領域の三次元モデルの分析により同定される、重鎖可変領域コンホメ
ーションまたは機能に影響できる残基である、（ｉ）配列番号４として示される１２Ａ１
１免疫グロブリン重鎖可変領域配列からの可変領域相補性決定領域（ＣＤＲ）、および（
ｉｉ）ヒトアクセプター免疫グロブリン重鎖からの可変フレームワーク領域を含んでなる
、ヒト化免疫グロブリン重鎖。
【請求項１３】
フレームワーク残基が、抗原と相互作用できる残基、抗原結合部位に近位の残基、ＣＤ
Ｒと相互作用できる残基、ＣＤＲに隣接する残基、ＣＤＲ残基から６Å以内の残基、カノ
ニカル（ｃａｎｏｎｉｃａｌ）残基、バーニアゾーン残基、鎖間充填残基、稀な残基、構
造モデルの表面上のグリコシル化部位残基から成る群から選択される、請求項１１の軽鎖
。
【請求項１４】
フレームワーク残基が、抗原と相互作用できる残基、抗原結合部位に近位の残基、ＣＤ
Ｒと相互作用できる残基、ＣＤＲに隣接する残基、ＣＤＲ残基から６Å以内の残基、カノ
ニカル（ｃａｎｏｎｉｃａｌ）残基、バーニアゾーン残基、鎖間充填残基、稀な残基、構
造モデルの表面上のグリコシル化部位残基から成る群から選択される、請求項１２の重鎖
。
【請求項１５】
フレームワーク残基が、Ｋａｂａｔによる番号付けに従って軽鎖の位置２、４、３６、
３８、４０、４４、４６、４７、４８、４９、６４、６６、６８、６９、７１、８７およ
び９８から成る群から選択される少なくとも１個の位置で置換されている、請求項１１の
軽鎖。
【請求項１６】
フレームワーク残基が、Ｋａｂａｔによる番号付けに従って重鎖の位置２、２４、２６
、２７、２８、２９、３７、３９、４５、４７、４８、６７、７１、７３、７８、９１、
９３、９４および１０３から成る群から選択される少なくとも１個の位置で置換されてい
る、請求項１２の重鎖。
【請求項１７】
フレームワーク残基が、Ｋａｂａｔによる番号付けに従って重鎖の位置２４、２８、２
９、３７、４８、６７、７１、７３および７８から成る群から選択される位置で置換され
ている、請求項１２の重鎖。
【請求項１８】
フレームワーク残基が、１２Ａ１１軽鎖と少なくとも７０％の配列同一性を共有するネ
ズミ免疫グロブリン軽鎖の解明された構造に基づく１２Ａ１１軽鎖をモデルとして同定さ
れる、請求項１１または１３の軽鎖。
【請求項１９】
フレームワーク残基が、１２Ａ１１軽鎖と少なくとも８０％の配列同一性を共有するネ
ズミ免疫グロブリン軽鎖の解明された構造に基づく１２Ａ１１軽鎖をモデルとして同定さ
れる、請求項１１または１３の軽鎖。
【請求項２０】
フレームワーク残基が、１２Ａ１１軽鎖と少なくとも９０％の配列同一性を共有するネ
ズミ免疫グロブリン軽鎖の解明された構造に基づく１２Ａ１１軽鎖をモデルとして同定さ
れる、請求項１１または１３の軽鎖。
【請求項２１】
フレームワーク残基が、１２Ａ１１重鎖と少なくとも７０％の配列同一性を共有するネ
ズミ免疫グロブリン重鎖の解明された構造に基づく１２Ａ１１重鎖をモデルとして同定さ
れる、請求項１２または１４の重鎖。
【請求項２２】
フレームワーク残基が、１２Ａ１１重鎖と少なくとも８０％の配列同一性を共有するネ
ズミ免疫グロブリン重鎖の解明された構造に基づく１２Ａ１１重鎖をモデルとして同定さ
れる、請求項１２または１４の重鎖。
【請求項２３】
フレームワーク残基が、１２Ａ１１重鎖と少なくとも９０％の配列同一性を共有するネ
ズミ免疫グロブリン重鎖の解明された構造に基づく１２Ａ１１重鎖をモデルとして同定さ
れる、請求項１２または１４の重鎖。
【請求項２４】
請求項１、２、５〜７、１１、１３、１５および１８〜２０のいずれか一つの軽鎖、お
よび請求項３、４、８〜１０、１２、１４、１６〜１７および２１〜２３のいずれか一つ
の重鎖を含んでなるヒト化免疫グロブリン、または該免疫グロブリンの抗原結合フラグメ
ント。
【請求項２５】
ベータアミロイドペプチド（Ａβ）に少なくとも１０−７Ｍの結合親和性で特異的に結
合する、請求項２４の免疫グロブリンまたは抗原結合フラグメント。
【請求項２６】
ベータアミロイドペプチド（Ａβ）に少なくとも１０−８Ｍの結合親和性で特異的に結
合する、請求項２４の免疫グロブリンまたは抗原結合フラグメント。
【請求項２７】
ベータアミロイドペプチド（Ａβ）に少なくとも１０−９Ｍの結合親和性で特異的に結
合する、請求項２４の免疫グロブリンまたは抗原結合フラグメント。
【請求項２８】
重鎖イソタイプがγ１である、請求項２４の免疫グロブリンまたは抗原結合フラグメント
。
【請求項２９】
可溶性ベータアミロイドペプチド（Ａβ）に結合する、請求項２４の免疫グロブリンま
たは抗原結合フラグメント。
【請求項３０】
凝集性ベータアミロイドペプチド（Ａβ）に結合する、請求項２４の免疫グロブリンま
たは抗原結合フラグメント。
【請求項３１】
ベータアミロイドペプチド（Ａβ）のファゴサイトーシスを媒介する、請求項２４の免
疫グロブリンまたは抗原結合フラグメント。
【請求項３２】
対象内の血液脳関門を通過する、請求項２４の免疫グロブリンまたは抗原結合フラグメ
ント。
【請求項３３】
対象内のベータアミロイドペプチド（Ａβ）斑負荷を低下させる、請求項２４の免疫グ
ロブリンまたは抗原結合フラグメント。
【請求項３４】
（ａ）ヒト化軽鎖が、配列番号２で示されるマウス１２Ａ１１免疫グロブリン軽鎖可変
ドメインの相応する相補性決定領域からのアミノ酸配列を有する三つの相補性決定領域（
ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３）およびヒト軽鎖可変領域フレームワーク配列からの
可変領域フレームワークを含んでなり、ただしカノニカル残基、バーニア残基、充填残基
および稀な残基から成る群から選択される少なくとも１個のフレームワーク残基が、マウ
ス１２Ａ１１免疫グロブリン軽鎖可変領域フレームワークの等価位置内に存在する同一の
アミノ酸残基により占められており、そして
（ｂ）ヒト化重鎖が、配列番号４と称されるマウス１２Ａ１１免疫グロブリン重鎖可変ド
メインの相応する相補性決定領域からのアミノ酸配列を有する三つの相補性決定領域（Ｃ
ＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３）およびヒト重鎖可変領域フレームワーク配列からの可
変領域フレームワークを含んでなり、ただしカノニカル残基、バーニア残基、充填残基お
よび稀な残基から成る第二の群から選択される少なくとも１個のフレームワーク残基が、
マウス１２Ａ１１免疫グロブリン重鎖可変領域フレームワークの等価位置内に存在する同
一のアミノ酸残基により占められており、
ここでヒト化免疫グロブリンがベータアミロイドペプチド（「Ａβ」）に少なくとも１０
−７Ｍの結合親和性で特異的に結合し、ここで１２Ａ１１免疫グロブリンが配列番号２で
示される可変ドメインを有する軽鎖および配列番号４で示される可変ドメインを有する重
鎖を有する、
ヒト化重鎖およびヒト化軽鎖を含んでなる、ヒト化免疫グロブリン。
【請求項３５】
ヒト軽鎖可変領域フレームワークがカッパ軽鎖可変領域由来である、請求項３４のヒト
化免疫グロブリン。
【請求項３６】
ヒト重鎖可変領域フレームワークがＩｇＧ１重鎖可変領域由来である、請求項３４のヒ
ト化免疫グロブリン。
【請求項３７】
軽鎖可変領域フレームワークが、１２Ａ１１免疫グロブリンの軽鎖配列と少なくとも７
０％の配列同一性を有するヒト免疫グロブリン軽鎖由来である、請求項３４のヒト化免疫
グロブリン。
【請求項３８】
重鎖可変領域フレームワークが、１２Ａ１１免疫グロブリンの重鎖配列と少なくとも７
０％の配列同一性を有するヒト免疫グロブリン重鎖由来である、請求項３４のヒト化免疫
グロブリン。
【請求項３９】
ヒト化軽鎖がマウス１２Ａ１１重鎖の相応する相補性決定領域に同一性する相補性決定
領域を含んでなりそしてヒト化重鎖がマウス１２Ａ１１重鎖の相応する相補性決定領域に
一致する相補性決定領域を含んでなる、請求項３４のヒト化免疫グロブリン。
【請求項４０】
配列番号２として示される１２Ａ１１可変軽鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ１、ＣＤ
Ｒ２およびＣＤＲ３）を含んでなるヒト化抗体。
【請求項４１】
配列番号４として示される１２Ａ１１可変重鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ１、ＣＤ
Ｒ２およびＣＤＲ３）を含んでなるヒト化抗体。
【請求項４２】
マウス１２Ａ１１抗体からのＣＤＲに相応する相補性決定領域（ＣＤＲ）を含んでなる
可変領域を含んでなる、ベータアミロイドペプチド（Ａβ）に特異的に結合するヒト化抗
体、またはその抗原結合フラグメント。
【請求項４３】
配列番号６として示される可変軽鎖アミノ酸配列を有しそして配列番号８、配列番号９
および配列番号１０から成る群から選択される可変重鎖アミノ酸配列を有する、ヒト化免
疫グロブリン。
【請求項４４】
配列番号２または配列番号４中に本質的に示される可変領域配列、およびヒト免疫グロ
ブリンからの定常領域配列を含んでなる、キメラ免疫グロブリン。
【請求項４５】
請求項２４〜４３のいずれか１項のヒト化免疫グロブリンの有効投与量を患者に投与す
ることを含んでなる、患者内のアミロイド疾患を予防または処置する方法。
【請求項４６】
請求項２４〜４３のいずれか１項のヒト化免疫グロブリンの有効投与量を患者に投与す
ることを含んでなる、患者内のアルツハイマー病を予防または処置する方法。
【請求項４７】
ヒト化免疫グロブリンの有効投与量が少なくとも約１ｍｇ／ｋｇ（体重）である、請求
項４６の方法。
【請求項４８】
ヒト化免疫グロブリンの有効投与量が少なくとも約１０ｍｇ／ｋｇ（体重）である、請
求項４６の方法。
【請求項４９】
請求項２４〜４３のいずれか１項の免疫グロブリンおよび製薬学的キャリヤを含んでな
る、製薬学的組成物。
【請求項５０】
配列番号２のアミノ酸４３〜５８、配列番号２のアミノ酸７４〜８０および配列番号２
のアミノ酸１１３〜１２１から成る群から選択される、配列番号２のフラグメントを含ん
でなる、単離されたポリペプチド。
【請求項５１】
配列番号２のアミノ酸４３〜５８、配列番号２のアミノ酸７４〜８０および配列番号２
のアミノ酸１１３〜１２１を含んでなる、単離されたポリペプチド。
【請求項５２】
配列番号４のアミノ酸５０〜５６、配列番号４のアミノ酸７１〜８６および配列番号４
のアミノ酸１１９〜１２８から成る群から選択される、配列番号４のフラグメントを含ん
でなる、単離されたポリペプチド。
【請求項５３】
配列番号４のアミノ酸５０〜５６、配列番号４のアミノ酸７１〜８６および配列番号４
のアミノ酸１１９〜１２８を含んでなる、単離されたポリペプチド。
【請求項５４】
配列番号２のアミノ酸１〜１３１を含んでなる、単離されたポリペプチド。
【請求項５５】
配列番号４のアミノ酸１〜１３９を含んでなる、単離されたポリペプチド。
【請求項５６】
配列番号２のアミノ酸１〜１３１に少なくとも８５％同一性を有する、単離されたポリ
ペプチド。
【請求項５７】
配列番号４のアミノ酸１〜１３９に少なくとも８５％同一性を有する、単離されたポリ
ペプチド。
【請求項５８】
ポリペプチドが少なくとも８６％同一性を有する、請求項５６または５７の単離された
ポリペプチド。
【請求項５９】
ポリペプチドが少なくとも８７％同一性を有する、請求項５６または５７の単離された
ポリペプチド。
【請求項６０】
ポリペプチドが少なくとも８８％同一性を有する、請求項５６または５７の単離された
ポリペプチド。
【請求項６１】
ポリペプチドが少なくとも８９％同一性を有する、請求項５６または５７の単離された
ポリペプチド。
【請求項６２】
ポリペプチドが少なくとも９０％同一性を有する、請求項５６または５７の単離された
ポリペプチド。
【請求項６３】
ポリペプチドが少なくとも９０％またはそれ以上の同一性を有する、請求項５６または
５７の単離されたポリペプチド。
【請求項６４】
改変体が少なくとも１０７ Ｍ−１の結合親和性でベータアミロイドペプチド（Ａβ）
に特異的に結合する能力を保持する、該改変体が少なくとも１個の保存的アミノ酸置換を
含んでなる、配列番号２のアミノ酸配列を含んでなるポリペプチドの改変体。
【請求項６５】
改変体が少なくとも１０７ Ｍ−１の結合親和性でベータアミロイドペプチド（Ａβ）
への特異的結合を指定する能力を保持する、該改変体が少なくとも１個の保存的アミノ酸
置換を含んでなる、配列番号４のアミノ酸配列を含んでなる、ポリペプチドの改変体。
【請求項６６】
請求項１、２、５〜７、１１、１３、１５および１８〜２０のいずれか１項の軽鎖をコ
ードする単離された核酸分子。
【請求項６７】
請求項３、４、８〜１０、１２、１４、１６〜１７および２１〜２３のいずれか１項の
重鎖をコードする単離された核酸分子。
【請求項６８】
請求項４６〜６５のいずれか一項のポリペプチドをコードする単離された核酸分子。
【請求項６９】
請求項２１〜４４のいずれか１項の免疫グロブリンをコードする単離された核酸分子。
【請求項７０】
配列番号１または３の核酸配列を含んでなる，単離された核酸分子。
【請求項７１】
請求項６６〜７０のいずれかの核酸分子を含んでなるベクター。
【請求項７２】
請求項６６〜７０のいずれかの核酸分子を含んでなる宿主細胞。
【請求項７３】
前記請求項のいずれかの核酸分子によりコードされるポリペプチドを発現するトランス
ジェニック動物。
【請求項７４】
ポリペプチドが動物の乳内に発現される、請求項７３のトランスジェニック動物。
【請求項７５】
抗体またはフラグメントが産生されるような条件下で請求項７２の宿主細胞を培養しそ
して宿主細胞または培養物から該抗体を単離することを含んでなる、抗体、またはそのフ
ラグメントを産生する方法。
【請求項７６】
配列番号２のアミノ酸４３〜５８、配列番号２のアミノ酸７４〜８０および配列番号２
のアミノ酸１１３−１２１から成る群から選択される配列番号２のフラグメントを含んで
なる抗体または抗体フラグメントを産生する方法であって、該抗体または抗体フラグメン
トをコードする核酸分子を含んでなる宿主細胞を抗体または抗体フラグメントが産生され
るような条件下で培養し、そして宿主細胞または培養物から該抗体または抗体フラグメン
トを単離することを含んでなる、上記方法。
【請求項７７】
配列番号４のアミノ酸５０〜５６、配列番号４のアミノ酸７１〜８６および配列番号４
のアミノ酸１１９−１２８から成る群から選択される配列番号４のフラグメントを含んで
なる抗体または抗体フラグメントを産生する方法であって、該抗体または抗体フラグメン
トをコードする核酸分子を含んでなる宿主細胞を抗体または抗体フラグメントが産生され
るような条件下で培養し、そして宿主細胞または培養物から該抗体または抗体フラグメン
トを単離することを含んでなる、上記方法。
【請求項７８】
解明された免疫グロブリン構造に基づく１２Ａ１１可変領域の三次元構造をモデルとし
、そして置換されやすい残基が同定されるように、１２Ａ１１免疫グロブリン可変領域コ
ンホメーションまたは機能に影響できる残基について該モデルを分析することを含んでな
る、ヒト化１２Ａ１１免疫グロブリン可変フレームワーク領域内で置換されやすい残基を
同定する方法。
【請求項７９】
１２Ａ１１免疫グロブリン、１２Ａ１１免疫グロブリン鎖、またはそのドメインの三次
元イメージの作成における、配列番号２もしくは配列番号４、またはそれらのいずれかの
部分として示される可変領域配列の使用。
【請求項８０】
Ａβに特異的に結合する薬剤を患者に投与し、そしてＡβに結合した抗体を検出するこ
とを含んでなる、患者の脳内のアミロイド沈着をイメージする方法。
【請求項８１】
薬剤が、配列番号２に示される軽鎖可変配列および配列番号４に示される重鎖可変領域
配列、または該抗体の抗原結合フラグメントを含んでなる抗体である、請求項８０の方法
。
【請求項８２】
抗原結合フラグメントがＦａｂフラグメントである。請求項８０の方法。
【請求項８３】
使用説明書を含む、請求項８０〜８２のいずれか１項の方法によるイメージングのため
のキット。
【請求項８４】
配列番号２のアミノ酸配列のＣＤＲを含んでなる免疫グロブリン軽鎖をコードする核酸
分子、および配列番号４のアミノ酸配列のＣＤＲを含んでなる免疫グロブリン重鎖をコー
ドする核酸分子を、該免疫グロブリン鎖が発現される条件下で、該患者内に有益な治療反
応が発生するように、アミロイド疾患を有する患者に投与することを含んでなる、該アミ
ロイド疾患を処置する方法。
【請求項８５】
配列番号７のアミノ酸配列のＣＤＲを含んでなる免疫グロブリン軽鎖をコードする核酸
分子、および配列番号１０のアミノ酸配列のＣＤＲを含んでなる免疫グロブリン重鎖をコ
ードする核酸分子または配列番号１３〜３１のいずれか一つのアミノ酸配列を、該免疫グ
ロブリンが発現される条件下で、該患者内に有益な治療反応が発生するように、アミロイ
ド疾患を有する患者に投与することを含んでなる、該アミロイド疾患を処置する方法。
【請求項８６】
上記請求項のいずれかのヒト化免疫グロブリンの有効投与量を患者に投与することを含
んでなる、患者の脳内のＡβのアミロイド沈着と関連する疾患を予防または処置する方法
。
【請求項８７】
疾患が認知障害であることを特徴とする、請求項８６の方法。
【請求項８８】
疾患がアルツハイマー病である、請求項８６の方法。
【請求項８９】
疾患がダウン症候群である、請求項８６の方法。
【請求項９０】
疾患が温和な認知障害である、請求項８６の方法。
【請求項９１】
抗体がヒトイソタイプＩｇＧ１である、請求項８６の方法。
【請求項９２】
疾患がヒトである、前記請求項のいずれかの方法。
【請求項９３】
投与の後に抗体が患者内のアミロイド沈着に結合しそしてアミロイド沈着に対する除去
反応を誘導する、請求項８６〜９２のいずれか一つの方法。
【請求項９４】
除去反応がＦｃ受容体媒介ファゴサイトーシス反応である、請求項９３の方法。
【請求項９５】
除去反応を監視することをさらに含んでなる、請求項９３または９４の方法。
【請求項９６】
投与後に抗体が患者の可溶性Ａβに結合する、請求項８６〜９２のいずれか１項の方法
。
【請求項９７】
投与後に抗体が患者内の血清、血液または脳脊髄液中の可溶性Ａβに結合する、請求項
８６〜９２のいずれか１項の方法。
【請求項９８】
患者が無症候性である、請求項８６〜９７のいずれか１項の方法。
【請求項９９】
患者が年齢５０歳未満である、請求項８６〜９８のいずれか１項の方法。
【請求項１００】
患者がアルツハイマー病への罹患性を示す遺伝性危険因子を有する、請求項８６〜９９
のいずれか１項の方法。
【請求項１０１】
抗体の投与量が患者の体重ｋｇあたりに少なくとも１ｍｇである、請求項８６〜１００
のいずれか１項の方法。
【請求項１０２】
抗体の投与量が患者の体重ｋｇあたりに少なくとも１０ｍｇである、請求項８６〜１０
０のいずれか１項の方法。
【請求項１０３】
抗体が製薬学的組成物としてキャリヤと一緒に投与される、請求項８６〜１０２のいず
れか１項の方法。
【請求項１０４】
抗体が腹腔内、経口、鼻内、皮下、筋肉内、局所または静脈内に投与される、請求項７
７〜１０３のいずれか１項の方法。
【請求項１０５】
上記請求項のいずれか１項のヒト化免疫グロブリンの有効投与量を対象に投与すること
を含んでなる、それを必要とする対象内の斑負荷を低下する方法。
【請求項１０６】
投与後に、抗体が患者内のアミロイド沈着に結合しそしてアミロイド沈着に対する反応
除去を誘導する、請求項１０５の方法。
【請求項１０７】
除去反応がＦｃ受容体媒介ファゴサイトーシス反応である、請求項１０６の方法。
【請求項１０８】
除去反応を監視することをさらに含んでなる、請求項１０６または１０７の方法。
【請求項１０９】
投与後に、抗体が患者内の可溶性Ａβに結合する、請求項１０５の方法。
【請求項１１０】
投与後に、抗体が患者の血清、血液または脳骨髄液内の可溶性Ａβに結合する、請求項
１０５の方法。
【請求項１１１】
改変されたエフェクター機能を有するＦｃ領域を含んでなる、上記請求項のいずれか１
項のヒト化免疫グロブリン。
【請求項１１２】
抗体がＩｇＧ１イソタイプである、ベータアミロイドペプチド（Ａβ）のアミノ酸３〜
７内のエピトープに結合するヒト化１２Ａ１１抗体の有効投与量を対象に投与することを
含んでなる、それを必要とする対象内の神経炎性負荷を低下する方法。
【請求項１１３】
対象がアミロイド疾患を有する、請求項１１２の方法。
【請求項１１４】
アミロイド疾患がアルツハイマー病である、請求項１１３の方法。
【請求項１１５】
抗体がＡβのアミノ酸３〜７内のエピトープに結合しそしてＩｇＧ１イソタイプである
、患者内のベータアミロイドペプチド（Ａβ）負荷および神経炎性ジストロフィーを低下
できるヒト化１２Ａ１１抗体の有効投与量を対象に投与することを含んでなる、患者内の
アミロイド疾患を処置する方法。
【請求項１１６】
アミロイド疾患がアルツハイマー病である、請求項１１５の方法。
【請求項１１７】
抗体がＡβのアミノ酸３〜７内のエピトープに結合しそしてＩｇＧ１イソタイプである
、ベータアミロイドペプチド（Ａβ）負荷および神経炎性ジストロフィーを低下できるヒ
ト化１２Ａ１１抗体の有効投与量を哺乳動物に投与することを含んでなる、哺乳動物内の
ベータアミロイドペプチド（Ａβ）負荷および神経炎性ジストロフィーを低下する方法。
【請求項１１８】
哺乳動物がヒトである、請求項１１７の方法。
【請求項１１９】
哺乳動物がアミロイド疾患を有する、請求項１１７または１１８の方法。
【請求項１２０】
アミロイド疾患がアルツハイマー病である、請求項１１９の方法。
【請求項１２１】
抗体が対象内の神経炎性負荷を低下できる、ベータアミロイドペプチド（Ａβ）のアミ
ノ酸３〜７内のエピトープに結合するＩｇＧ１イソタイプのヒト化１２Ａ１１抗体を含ん
でなる治療用組成物。
【請求項１２２】
抗体がＡβのアミノ酸３〜７内のエピトープに結合しそしてＩｇＧ１イソタイプである
、可溶性ベータアミロイドペプチド（Ａβ）に結合しそして患者内の神経炎性ジストロフ
ィーを軽減するヒト化１２Ａ１１抗体の有効投与量を患者に投与することを含んでなる、
患者内のアミロイド疾患を処置する方法。
【請求項１２３】
アミロイド疾患がアルツハイマー病である、請求項１２２の方法。
【請求項１２４】
抗体がＡβのアミノ酸３〜７内のエピトープに結合しそして患者内の神経炎性負荷を低
下できる、可溶性ベータアミロイドペプチド（Ａβ）に結合するＩｇＧ１イソタイプのヒ
ト化１２Ａ１１抗体を含んでなる治療用組成物。
【請求項１】
（ｉ）配列番号２として示される１２Ａ１１免疫グロブリン軽鎖可変領域配列からの可
変領域相補性決定領域（ＣＤＲ）、および（ｉｉ）ヒトアクセプター免疫グロブリン軽鎖
配列からの可変フレームワーク領域を含んでなる、ヒト化免疫グロブリン軽鎖。
【請求項２】
少なくとも１個のフレームワーク残基がマウス１２Ａ１１軽鎖可変領域配列からの相応
するアミノ酸残基で置換され、ここで、該フレームワーク残基が
（ａ）抗原を直接非共有結合する残基、
（ｂ）ＣＤＲに隣接する残基、
（ｃ）ＣＤＲと相互作用する残基、および
（ｄ）ＶＬ−ＶＨ−界面に関与する残基
から成る群から選択される、（ｉ）配列番号２として示される１２Ａ１１免疫グロブリン
軽鎖可変領域配列からの可変領域相補性決定領域（ＣＤＲ）、および（ｉｉ）ヒトアクセ
プター免疫グロブリン軽鎖配列からの可変フレームワーク領域を含んでなる、ヒト化免疫
グロブリン軽鎖。
【請求項３】
（ｉ）配列番号４として示される１２Ａ１１免疫グロブリン重鎖可変領域配列からの可
変領域相補性決定領域（ＣＤＲ）、および（ｉｉ）ヒトアクセプター免疫グロブリン重鎖
配列からの可変フレームワーク領域を含んでなる、ヒト化免疫グロブリン重鎖。
【請求項４】
少なくとも１個のフレームワーク残基がマウス１２Ａ１１重鎖可変領域配列からの相応
するアミノ酸残基で置換されて、ここで、該フレームワーク残基が
（ａ）抗原を直接非共有結合する残基、
（ｂ）ＣＤＲに隣接する残基、
（ｃ）ＣＤＲと相互作用する残基、および
（ｄ）ＶＬ−ＶＨ−界面に関与する残基
から成る群から選択される、（ｉ）配列番号４として示される１２Ａ１１免疫グロブリン
重鎖可変領域配列からの可変領域相補性決定領域（ＣＤＲ）、および（ｉｉ）ヒトアクセ
プター免疫グロブリン重鎖からの可変フレームワーク領域を含んでなる、ヒト化免疫グロ
ブリン重鎖。
【請求項５】
ＣＤＲと相互作用する残基が、１２Ａ１１軽鎖と少なくとも７０％の配列同一性を共有
するネズミ免疫グロブリン軽鎖の解明された構造に基づく１２Ａ１１軽鎖をモデルとして
同定される、請求項２の軽鎖。
【請求項６】
ＣＤＲと相互作用する残基が、１２Ａ１１軽鎖と少なくとも８０％の配列同一性を共有
するネズミ免疫グロブリン軽鎖の解明された構造に基づく１２Ａ１１軽鎖をモデルとして
同定される、請求項２の軽鎖。
【請求項７】
ＣＤＲと相互作用する残基が、１２Ａ１１軽鎖と少なくとも９０％の配列同一性を共有
するネズミ免疫グロブリン軽鎖の解明された構造に基づく１２Ａ１１軽鎖をモデルとして
同定される、請求項２の軽鎖。
【請求項８】
ＣＤＲと相互作用する残基が、１２Ａ１１重鎖と少なくとも７０％の配列同一性を共有
するネズミ免疫グロブリン重鎖の解明された構造に基づく１２Ａ１１重鎖をモデルとして
同定される、請求項４の重鎖。
【請求項９】
ＣＤＲと相互作用する残基が、１２Ａ１１重鎖と少なくとも８０％の配列同一性を共有
するネズミ免疫グロブリン重鎖の解明された構造に基づく１２Ａ１１重鎖をモデルとして
同定される、請求項４の重鎖。
【請求項１０】
ＣＤＲと相互作用する残基が、１２Ａ１１重鎖と少なくとも９０％の配列同一性を共有
するネズミ免疫グロブリン重鎖の解明された構造に基づく１２Ａ１１重鎖をモデルとして
同定される、請求項４の重鎖。
【請求項１１】
少なくとも１個のフレームワーク残基がマウス１２Ａ１１軽鎖可変領域配列からの相応
するアミノ酸残基で置換されており、ここで、該フレームワーク残基が、１２Ａ１１免疫
グロブリン軽鎖可変領域の三次元モデルの分析により同定される、軽鎖可変領域コンホメ
ーションまたは機能に影響できる残基である、（ｉ）配列番号２として示される１２Ａ１
１免疫グロブリン軽鎖可変領域配列からの可変領域相補性決定領域（ＣＤＲ）、および（
ｉｉ）ヒトアクセプター免疫グロブリン軽鎖配列からの可変フレームワーク領域を含んで
なる、ヒト化免疫グロブリン軽鎖。
【請求項１２】
少なくとも１個のフレームワーク残基がマウス１２Ａ１１重鎖可変領域配列からの相応
するアミノ酸残基で置換されており、ここで、該フレームワーク残基が、１２Ａ１１免疫
グロブリン重鎖可変領域の三次元モデルの分析により同定される、重鎖可変領域コンホメ
ーションまたは機能に影響できる残基である、（ｉ）配列番号４として示される１２Ａ１
１免疫グロブリン重鎖可変領域配列からの可変領域相補性決定領域（ＣＤＲ）、および（
ｉｉ）ヒトアクセプター免疫グロブリン重鎖からの可変フレームワーク領域を含んでなる
、ヒト化免疫グロブリン重鎖。
【請求項１３】
フレームワーク残基が、抗原と相互作用できる残基、抗原結合部位に近位の残基、ＣＤ
Ｒと相互作用できる残基、ＣＤＲに隣接する残基、ＣＤＲ残基から６Å以内の残基、カノ
ニカル（ｃａｎｏｎｉｃａｌ）残基、バーニアゾーン残基、鎖間充填残基、稀な残基、構
造モデルの表面上のグリコシル化部位残基から成る群から選択される、請求項１１の軽鎖
。
【請求項１４】
フレームワーク残基が、抗原と相互作用できる残基、抗原結合部位に近位の残基、ＣＤ
Ｒと相互作用できる残基、ＣＤＲに隣接する残基、ＣＤＲ残基から６Å以内の残基、カノ
ニカル（ｃａｎｏｎｉｃａｌ）残基、バーニアゾーン残基、鎖間充填残基、稀な残基、構
造モデルの表面上のグリコシル化部位残基から成る群から選択される、請求項１２の重鎖
。
【請求項１５】
フレームワーク残基が、Ｋａｂａｔによる番号付けに従って軽鎖の位置２、４、３６、
３８、４０、４４、４６、４７、４８、４９、６４、６６、６８、６９、７１、８７およ
び９８から成る群から選択される少なくとも１個の位置で置換されている、請求項１１の
軽鎖。
【請求項１６】
フレームワーク残基が、Ｋａｂａｔによる番号付けに従って重鎖の位置２、２４、２６
、２７、２８、２９、３７、３９、４５、４７、４８、６７、７１、７３、７８、９１、
９３、９４および１０３から成る群から選択される少なくとも１個の位置で置換されてい
る、請求項１２の重鎖。
【請求項１７】
フレームワーク残基が、Ｋａｂａｔによる番号付けに従って重鎖の位置２４、２８、２
９、３７、４８、６７、７１、７３および７８から成る群から選択される位置で置換され
ている、請求項１２の重鎖。
【請求項１８】
フレームワーク残基が、１２Ａ１１軽鎖と少なくとも７０％の配列同一性を共有するネ
ズミ免疫グロブリン軽鎖の解明された構造に基づく１２Ａ１１軽鎖をモデルとして同定さ
れる、請求項１１または１３の軽鎖。
【請求項１９】
フレームワーク残基が、１２Ａ１１軽鎖と少なくとも８０％の配列同一性を共有するネ
ズミ免疫グロブリン軽鎖の解明された構造に基づく１２Ａ１１軽鎖をモデルとして同定さ
れる、請求項１１または１３の軽鎖。
【請求項２０】
フレームワーク残基が、１２Ａ１１軽鎖と少なくとも９０％の配列同一性を共有するネ
ズミ免疫グロブリン軽鎖の解明された構造に基づく１２Ａ１１軽鎖をモデルとして同定さ
れる、請求項１１または１３の軽鎖。
【請求項２１】
フレームワーク残基が、１２Ａ１１重鎖と少なくとも７０％の配列同一性を共有するネ
ズミ免疫グロブリン重鎖の解明された構造に基づく１２Ａ１１重鎖をモデルとして同定さ
れる、請求項１２または１４の重鎖。
【請求項２２】
フレームワーク残基が、１２Ａ１１重鎖と少なくとも８０％の配列同一性を共有するネ
ズミ免疫グロブリン重鎖の解明された構造に基づく１２Ａ１１重鎖をモデルとして同定さ
れる、請求項１２または１４の重鎖。
【請求項２３】
フレームワーク残基が、１２Ａ１１重鎖と少なくとも９０％の配列同一性を共有するネ
ズミ免疫グロブリン重鎖の解明された構造に基づく１２Ａ１１重鎖をモデルとして同定さ
れる、請求項１２または１４の重鎖。
【請求項２４】
請求項１、２、５〜７、１１、１３、１５および１８〜２０のいずれか一つの軽鎖、お
よび請求項３、４、８〜１０、１２、１４、１６〜１７および２１〜２３のいずれか一つ
の重鎖を含んでなるヒト化免疫グロブリン、または該免疫グロブリンの抗原結合フラグメ
ント。
【請求項２５】
ベータアミロイドペプチド（Ａβ）に少なくとも１０−７Ｍの結合親和性で特異的に結
合する、請求項２４の免疫グロブリンまたは抗原結合フラグメント。
【請求項２６】
ベータアミロイドペプチド（Ａβ）に少なくとも１０−８Ｍの結合親和性で特異的に結
合する、請求項２４の免疫グロブリンまたは抗原結合フラグメント。
【請求項２７】
ベータアミロイドペプチド（Ａβ）に少なくとも１０−９Ｍの結合親和性で特異的に結
合する、請求項２４の免疫グロブリンまたは抗原結合フラグメント。
【請求項２８】
重鎖イソタイプがγ１である、請求項２４の免疫グロブリンまたは抗原結合フラグメント
。
【請求項２９】
可溶性ベータアミロイドペプチド（Ａβ）に結合する、請求項２４の免疫グロブリンま
たは抗原結合フラグメント。
【請求項３０】
凝集性ベータアミロイドペプチド（Ａβ）に結合する、請求項２４の免疫グロブリンま
たは抗原結合フラグメント。
【請求項３１】
ベータアミロイドペプチド（Ａβ）のファゴサイトーシスを媒介する、請求項２４の免
疫グロブリンまたは抗原結合フラグメント。
【請求項３２】
対象内の血液脳関門を通過する、請求項２４の免疫グロブリンまたは抗原結合フラグメ
ント。
【請求項３３】
対象内のベータアミロイドペプチド（Ａβ）斑負荷を低下させる、請求項２４の免疫グ
ロブリンまたは抗原結合フラグメント。
【請求項３４】
（ａ）ヒト化軽鎖が、配列番号２で示されるマウス１２Ａ１１免疫グロブリン軽鎖可変
ドメインの相応する相補性決定領域からのアミノ酸配列を有する三つの相補性決定領域（
ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３）およびヒト軽鎖可変領域フレームワーク配列からの
可変領域フレームワークを含んでなり、ただしカノニカル残基、バーニア残基、充填残基
および稀な残基から成る群から選択される少なくとも１個のフレームワーク残基が、マウ
ス１２Ａ１１免疫グロブリン軽鎖可変領域フレームワークの等価位置内に存在する同一の
アミノ酸残基により占められており、そして
（ｂ）ヒト化重鎖が、配列番号４と称されるマウス１２Ａ１１免疫グロブリン重鎖可変ド
メインの相応する相補性決定領域からのアミノ酸配列を有する三つの相補性決定領域（Ｃ
ＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３）およびヒト重鎖可変領域フレームワーク配列からの可
変領域フレームワークを含んでなり、ただしカノニカル残基、バーニア残基、充填残基お
よび稀な残基から成る第二の群から選択される少なくとも１個のフレームワーク残基が、
マウス１２Ａ１１免疫グロブリン重鎖可変領域フレームワークの等価位置内に存在する同
一のアミノ酸残基により占められており、
ここでヒト化免疫グロブリンがベータアミロイドペプチド（「Ａβ」）に少なくとも１０
−７Ｍの結合親和性で特異的に結合し、ここで１２Ａ１１免疫グロブリンが配列番号２で
示される可変ドメインを有する軽鎖および配列番号４で示される可変ドメインを有する重
鎖を有する、
ヒト化重鎖およびヒト化軽鎖を含んでなる、ヒト化免疫グロブリン。
【請求項３５】
ヒト軽鎖可変領域フレームワークがカッパ軽鎖可変領域由来である、請求項３４のヒト
化免疫グロブリン。
【請求項３６】
ヒト重鎖可変領域フレームワークがＩｇＧ１重鎖可変領域由来である、請求項３４のヒ
ト化免疫グロブリン。
【請求項３７】
軽鎖可変領域フレームワークが、１２Ａ１１免疫グロブリンの軽鎖配列と少なくとも７
０％の配列同一性を有するヒト免疫グロブリン軽鎖由来である、請求項３４のヒト化免疫
グロブリン。
【請求項３８】
重鎖可変領域フレームワークが、１２Ａ１１免疫グロブリンの重鎖配列と少なくとも７
０％の配列同一性を有するヒト免疫グロブリン重鎖由来である、請求項３４のヒト化免疫
グロブリン。
【請求項３９】
ヒト化軽鎖がマウス１２Ａ１１重鎖の相応する相補性決定領域に同一性する相補性決定
領域を含んでなりそしてヒト化重鎖がマウス１２Ａ１１重鎖の相応する相補性決定領域に
一致する相補性決定領域を含んでなる、請求項３４のヒト化免疫グロブリン。
【請求項４０】
配列番号２として示される１２Ａ１１可変軽鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ１、ＣＤ
Ｒ２およびＣＤＲ３）を含んでなるヒト化抗体。
【請求項４１】
配列番号４として示される１２Ａ１１可変重鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ１、ＣＤ
Ｒ２およびＣＤＲ３）を含んでなるヒト化抗体。
【請求項４２】
マウス１２Ａ１１抗体からのＣＤＲに相応する相補性決定領域（ＣＤＲ）を含んでなる
可変領域を含んでなる、ベータアミロイドペプチド（Ａβ）に特異的に結合するヒト化抗
体、またはその抗原結合フラグメント。
【請求項４３】
配列番号６として示される可変軽鎖アミノ酸配列を有しそして配列番号８、配列番号９
および配列番号１０から成る群から選択される可変重鎖アミノ酸配列を有する、ヒト化免
疫グロブリン。
【請求項４４】
配列番号２または配列番号４中に本質的に示される可変領域配列、およびヒト免疫グロ
ブリンからの定常領域配列を含んでなる、キメラ免疫グロブリン。
【請求項４５】
請求項２４〜４３のいずれか１項のヒト化免疫グロブリンの有効投与量を患者に投与す
ることを含んでなる、患者内のアミロイド疾患を予防または処置する方法。
【請求項４６】
請求項２４〜４３のいずれか１項のヒト化免疫グロブリンの有効投与量を患者に投与す
ることを含んでなる、患者内のアルツハイマー病を予防または処置する方法。
【請求項４７】
ヒト化免疫グロブリンの有効投与量が少なくとも約１ｍｇ／ｋｇ（体重）である、請求
項４６の方法。
【請求項４８】
ヒト化免疫グロブリンの有効投与量が少なくとも約１０ｍｇ／ｋｇ（体重）である、請
求項４６の方法。
【請求項４９】
請求項２４〜４３のいずれか１項の免疫グロブリンおよび製薬学的キャリヤを含んでな
る、製薬学的組成物。
【請求項５０】
配列番号２のアミノ酸４３〜５８、配列番号２のアミノ酸７４〜８０および配列番号２
のアミノ酸１１３〜１２１から成る群から選択される、配列番号２のフラグメントを含ん
でなる、単離されたポリペプチド。
【請求項５１】
配列番号２のアミノ酸４３〜５８、配列番号２のアミノ酸７４〜８０および配列番号２
のアミノ酸１１３〜１２１を含んでなる、単離されたポリペプチド。
【請求項５２】
配列番号４のアミノ酸５０〜５６、配列番号４のアミノ酸７１〜８６および配列番号４
のアミノ酸１１９〜１２８から成る群から選択される、配列番号４のフラグメントを含ん
でなる、単離されたポリペプチド。
【請求項５３】
配列番号４のアミノ酸５０〜５６、配列番号４のアミノ酸７１〜８６および配列番号４
のアミノ酸１１９〜１２８を含んでなる、単離されたポリペプチド。
【請求項５４】
配列番号２のアミノ酸１〜１３１を含んでなる、単離されたポリペプチド。
【請求項５５】
配列番号４のアミノ酸１〜１３９を含んでなる、単離されたポリペプチド。
【請求項５６】
配列番号２のアミノ酸１〜１３１に少なくとも８５％同一性を有する、単離されたポリ
ペプチド。
【請求項５７】
配列番号４のアミノ酸１〜１３９に少なくとも８５％同一性を有する、単離されたポリ
ペプチド。
【請求項５８】
ポリペプチドが少なくとも８６％同一性を有する、請求項５６または５７の単離された
ポリペプチド。
【請求項５９】
ポリペプチドが少なくとも８７％同一性を有する、請求項５６または５７の単離された
ポリペプチド。
【請求項６０】
ポリペプチドが少なくとも８８％同一性を有する、請求項５６または５７の単離された
ポリペプチド。
【請求項６１】
ポリペプチドが少なくとも８９％同一性を有する、請求項５６または５７の単離された
ポリペプチド。
【請求項６２】
ポリペプチドが少なくとも９０％同一性を有する、請求項５６または５７の単離された
ポリペプチド。
【請求項６３】
ポリペプチドが少なくとも９０％またはそれ以上の同一性を有する、請求項５６または
５７の単離されたポリペプチド。
【請求項６４】
改変体が少なくとも１０７ Ｍ−１の結合親和性でベータアミロイドペプチド（Ａβ）
に特異的に結合する能力を保持する、該改変体が少なくとも１個の保存的アミノ酸置換を
含んでなる、配列番号２のアミノ酸配列を含んでなるポリペプチドの改変体。
【請求項６５】
改変体が少なくとも１０７ Ｍ−１の結合親和性でベータアミロイドペプチド（Ａβ）
への特異的結合を指定する能力を保持する、該改変体が少なくとも１個の保存的アミノ酸
置換を含んでなる、配列番号４のアミノ酸配列を含んでなる、ポリペプチドの改変体。
【請求項６６】
請求項１、２、５〜７、１１、１３、１５および１８〜２０のいずれか１項の軽鎖をコ
ードする単離された核酸分子。
【請求項６７】
請求項３、４、８〜１０、１２、１４、１６〜１７および２１〜２３のいずれか１項の
重鎖をコードする単離された核酸分子。
【請求項６８】
請求項４６〜６５のいずれか一項のポリペプチドをコードする単離された核酸分子。
【請求項６９】
請求項２１〜４４のいずれか１項の免疫グロブリンをコードする単離された核酸分子。
【請求項７０】
配列番号１または３の核酸配列を含んでなる，単離された核酸分子。
【請求項７１】
請求項６６〜７０のいずれかの核酸分子を含んでなるベクター。
【請求項７２】
請求項６６〜７０のいずれかの核酸分子を含んでなる宿主細胞。
【請求項７３】
前記請求項のいずれかの核酸分子によりコードされるポリペプチドを発現するトランス
ジェニック動物。
【請求項７４】
ポリペプチドが動物の乳内に発現される、請求項７３のトランスジェニック動物。
【請求項７５】
抗体またはフラグメントが産生されるような条件下で請求項７２の宿主細胞を培養しそ
して宿主細胞または培養物から該抗体を単離することを含んでなる、抗体、またはそのフ
ラグメントを産生する方法。
【請求項７６】
配列番号２のアミノ酸４３〜５８、配列番号２のアミノ酸７４〜８０および配列番号２
のアミノ酸１１３−１２１から成る群から選択される配列番号２のフラグメントを含んで
なる抗体または抗体フラグメントを産生する方法であって、該抗体または抗体フラグメン
トをコードする核酸分子を含んでなる宿主細胞を抗体または抗体フラグメントが産生され
るような条件下で培養し、そして宿主細胞または培養物から該抗体または抗体フラグメン
トを単離することを含んでなる、上記方法。
【請求項７７】
配列番号４のアミノ酸５０〜５６、配列番号４のアミノ酸７１〜８６および配列番号４
のアミノ酸１１９−１２８から成る群から選択される配列番号４のフラグメントを含んで
なる抗体または抗体フラグメントを産生する方法であって、該抗体または抗体フラグメン
トをコードする核酸分子を含んでなる宿主細胞を抗体または抗体フラグメントが産生され
るような条件下で培養し、そして宿主細胞または培養物から該抗体または抗体フラグメン
トを単離することを含んでなる、上記方法。
【請求項７８】
解明された免疫グロブリン構造に基づく１２Ａ１１可変領域の三次元構造をモデルとし
、そして置換されやすい残基が同定されるように、１２Ａ１１免疫グロブリン可変領域コ
ンホメーションまたは機能に影響できる残基について該モデルを分析することを含んでな
る、ヒト化１２Ａ１１免疫グロブリン可変フレームワーク領域内で置換されやすい残基を
同定する方法。
【請求項７９】
１２Ａ１１免疫グロブリン、１２Ａ１１免疫グロブリン鎖、またはそのドメインの三次
元イメージの作成における、配列番号２もしくは配列番号４、またはそれらのいずれかの
部分として示される可変領域配列の使用。
【請求項８０】
Ａβに特異的に結合する薬剤を患者に投与し、そしてＡβに結合した抗体を検出するこ
とを含んでなる、患者の脳内のアミロイド沈着をイメージする方法。
【請求項８１】
薬剤が、配列番号２に示される軽鎖可変配列および配列番号４に示される重鎖可変領域
配列、または該抗体の抗原結合フラグメントを含んでなる抗体である、請求項８０の方法
。
【請求項８２】
抗原結合フラグメントがＦａｂフラグメントである。請求項８０の方法。
【請求項８３】
使用説明書を含む、請求項８０〜８２のいずれか１項の方法によるイメージングのため
のキット。
【請求項８４】
配列番号２のアミノ酸配列のＣＤＲを含んでなる免疫グロブリン軽鎖をコードする核酸
分子、および配列番号４のアミノ酸配列のＣＤＲを含んでなる免疫グロブリン重鎖をコー
ドする核酸分子を、該免疫グロブリン鎖が発現される条件下で、該患者内に有益な治療反
応が発生するように、アミロイド疾患を有する患者に投与することを含んでなる、該アミ
ロイド疾患を処置する方法。
【請求項８５】
配列番号７のアミノ酸配列のＣＤＲを含んでなる免疫グロブリン軽鎖をコードする核酸
分子、および配列番号１０のアミノ酸配列のＣＤＲを含んでなる免疫グロブリン重鎖をコ
ードする核酸分子または配列番号１３〜３１のいずれか一つのアミノ酸配列を、該免疫グ
ロブリンが発現される条件下で、該患者内に有益な治療反応が発生するように、アミロイ
ド疾患を有する患者に投与することを含んでなる、該アミロイド疾患を処置する方法。
【請求項８６】
上記請求項のいずれかのヒト化免疫グロブリンの有効投与量を患者に投与することを含
んでなる、患者の脳内のＡβのアミロイド沈着と関連する疾患を予防または処置する方法
。
【請求項８７】
疾患が認知障害であることを特徴とする、請求項８６の方法。
【請求項８８】
疾患がアルツハイマー病である、請求項８６の方法。
【請求項８９】
疾患がダウン症候群である、請求項８６の方法。
【請求項９０】
疾患が温和な認知障害である、請求項８６の方法。
【請求項９１】
抗体がヒトイソタイプＩｇＧ１である、請求項８６の方法。
【請求項９２】
疾患がヒトである、前記請求項のいずれかの方法。
【請求項９３】
投与の後に抗体が患者内のアミロイド沈着に結合しそしてアミロイド沈着に対する除去
反応を誘導する、請求項８６〜９２のいずれか一つの方法。
【請求項９４】
除去反応がＦｃ受容体媒介ファゴサイトーシス反応である、請求項９３の方法。
【請求項９５】
除去反応を監視することをさらに含んでなる、請求項９３または９４の方法。
【請求項９６】
投与後に抗体が患者の可溶性Ａβに結合する、請求項８６〜９２のいずれか１項の方法
。
【請求項９７】
投与後に抗体が患者内の血清、血液または脳脊髄液中の可溶性Ａβに結合する、請求項
８６〜９２のいずれか１項の方法。
【請求項９８】
患者が無症候性である、請求項８６〜９７のいずれか１項の方法。
【請求項９９】
患者が年齢５０歳未満である、請求項８６〜９８のいずれか１項の方法。
【請求項１００】
患者がアルツハイマー病への罹患性を示す遺伝性危険因子を有する、請求項８６〜９９
のいずれか１項の方法。
【請求項１０１】
抗体の投与量が患者の体重ｋｇあたりに少なくとも１ｍｇである、請求項８６〜１００
のいずれか１項の方法。
【請求項１０２】
抗体の投与量が患者の体重ｋｇあたりに少なくとも１０ｍｇである、請求項８６〜１０
０のいずれか１項の方法。
【請求項１０３】
抗体が製薬学的組成物としてキャリヤと一緒に投与される、請求項８６〜１０２のいず
れか１項の方法。
【請求項１０４】
抗体が腹腔内、経口、鼻内、皮下、筋肉内、局所または静脈内に投与される、請求項７
７〜１０３のいずれか１項の方法。
【請求項１０５】
上記請求項のいずれか１項のヒト化免疫グロブリンの有効投与量を対象に投与すること
を含んでなる、それを必要とする対象内の斑負荷を低下する方法。
【請求項１０６】
投与後に、抗体が患者内のアミロイド沈着に結合しそしてアミロイド沈着に対する反応
除去を誘導する、請求項１０５の方法。
【請求項１０７】
除去反応がＦｃ受容体媒介ファゴサイトーシス反応である、請求項１０６の方法。
【請求項１０８】
除去反応を監視することをさらに含んでなる、請求項１０６または１０７の方法。
【請求項１０９】
投与後に、抗体が患者内の可溶性Ａβに結合する、請求項１０５の方法。
【請求項１１０】
投与後に、抗体が患者の血清、血液または脳骨髄液内の可溶性Ａβに結合する、請求項
１０５の方法。
【請求項１１１】
改変されたエフェクター機能を有するＦｃ領域を含んでなる、上記請求項のいずれか１
項のヒト化免疫グロブリン。
【請求項１１２】
抗体がＩｇＧ１イソタイプである、ベータアミロイドペプチド（Ａβ）のアミノ酸３〜
７内のエピトープに結合するヒト化１２Ａ１１抗体の有効投与量を対象に投与することを
含んでなる、それを必要とする対象内の神経炎性負荷を低下する方法。
【請求項１１３】
対象がアミロイド疾患を有する、請求項１１２の方法。
【請求項１１４】
アミロイド疾患がアルツハイマー病である、請求項１１３の方法。
【請求項１１５】
抗体がＡβのアミノ酸３〜７内のエピトープに結合しそしてＩｇＧ１イソタイプである
、患者内のベータアミロイドペプチド（Ａβ）負荷および神経炎性ジストロフィーを低下
できるヒト化１２Ａ１１抗体の有効投与量を対象に投与することを含んでなる、患者内の
アミロイド疾患を処置する方法。
【請求項１１６】
アミロイド疾患がアルツハイマー病である、請求項１１５の方法。
【請求項１１７】
抗体がＡβのアミノ酸３〜７内のエピトープに結合しそしてＩｇＧ１イソタイプである
、ベータアミロイドペプチド（Ａβ）負荷および神経炎性ジストロフィーを低下できるヒ
ト化１２Ａ１１抗体の有効投与量を哺乳動物に投与することを含んでなる、哺乳動物内の
ベータアミロイドペプチド（Ａβ）負荷および神経炎性ジストロフィーを低下する方法。
【請求項１１８】
哺乳動物がヒトである、請求項１１７の方法。
【請求項１１９】
哺乳動物がアミロイド疾患を有する、請求項１１７または１１８の方法。
【請求項１２０】
アミロイド疾患がアルツハイマー病である、請求項１１９の方法。
【請求項１２１】
抗体が対象内の神経炎性負荷を低下できる、ベータアミロイドペプチド（Ａβ）のアミ
ノ酸３〜７内のエピトープに結合するＩｇＧ１イソタイプのヒト化１２Ａ１１抗体を含ん
でなる治療用組成物。
【請求項１２２】
抗体がＡβのアミノ酸３〜７内のエピトープに結合しそしてＩｇＧ１イソタイプである
、可溶性ベータアミロイドペプチド（Ａβ）に結合しそして患者内の神経炎性ジストロフ
ィーを軽減するヒト化１２Ａ１１抗体の有効投与量を患者に投与することを含んでなる、
患者内のアミロイド疾患を処置する方法。
【請求項１２３】
アミロイド疾患がアルツハイマー病である、請求項１２２の方法。
【請求項１２４】
抗体がＡβのアミノ酸３〜７内のエピトープに結合しそして患者内の神経炎性負荷を低
下できる、可溶性ベータアミロイドペプチド（Ａβ）に結合するＩｇＧ１イソタイプのヒ
ト化１２Ａ１１抗体を含んでなる治療用組成物。
【図１】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】
【図３Ａ】
【図３Ｂ】
【図４】
【図５Ａ】
【図５Ｂ】
【図６Ａ】
【図６Ｂ】
【図６Ｃ】
【図７】
【図８】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】
【図３Ａ】
【図３Ｂ】
【図４】
【図５Ａ】
【図５Ｂ】
【図６Ａ】
【図６Ｂ】
【図６Ｃ】
【図７】
【図８】
【公開番号】特開２０１２−５０４３７（Ｐ２０１２−５０４３７Ａ）
【公開日】平成２４年３月１５日（２０１２．３．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−１９８２８２（Ｐ２０１１−１９８２８２）
【出願日】平成２３年９月１２日（２０１１．９．１２）
【分割の表示】特願２００６−５１５１３４（Ｐ２００６−５１５１３４）の分割
【原出願日】平成１６年６月１日（２００４．６．１）
【出願人】（５１００２００２２）
【出願人】（３０９０４０７０１）ワイス・エルエルシー (181)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年３月１５日（２０１２．３．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年９月１２日（２０１１．９．１２）
【分割の表示】特願２００６−５１５１３４（Ｐ２００６−５１５１３４）の分割
【原出願日】平成１６年６月１日（２００４．６．１）
【出願人】（５１００２００２２）
【出願人】（３０９０４０７０１）ワイス・エルエルシー (181)
【Ｆターム（参考）】
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