ペプチドのトランスグルタミナーゼ媒介性の結合
【課題】ペプチドを結合するための方法を提供する。
【解決手段】i)ペプチドを、官能基を具備している第１化合物と、該化合物を前記ペプチドへと導入する能力を有するトランスグルタミナーゼの存在下で反応させて、アミノ基転移したペプチドを形成させること、並びに、ii)前記アミノ基転移したペプチドを、例えば、前記ペプチドに導入された官能基と酵素反応で反応する能力を有する機能化ポリマーと反応させることを備える。
【解決手段】i)ペプチドを、官能基を具備している第１化合物と、該化合物を前記ペプチドへと導入する能力を有するトランスグルタミナーゼの存在下で反応させて、アミノ基転移したペプチドを形成させること、並びに、ii)前記アミノ基転移したペプチドを、例えば、前記ペプチドに導入された官能基と酵素反応で反応する能力を有する機能化ポリマーと反応させることを備える。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ペプチドを結合するための方法であって、
i)１以上の工程で、ペプチドを、前記ペプチドを構成しているアミノ酸残基の何れとも接触可能ではない１以上の官能基または潜在的な官能基（latent functional groups）を具備する第１化合物と、前記第１化合物を前記ペプチドへと導入することを触媒する能力を有するトランスグルタミナーゼの存在下で反応させて、機能化ペプチドを形成する工程と；
ii)任意に、前記潜在的な官能基を活性化させる工程と；
iii)１以上の工程で、前記機能化ペプチドを、前記ペプチドを構成しているアミノ酸残基における接触可能な官能基と反応せず、かつ前記第１化合物中の前記官能基と反応する能力を有する１以上の官能基を具備する第２化合物と反応させて、前記機能化ペプチドと前記第２化合物との間に共有結合を形成する工程
を備えた方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、以下の式で表されるGln-残基含有ペプチド
【化１】
を、１以上の工程において、以下の式で表される窒素含有求核試薬(第１化合物)
【化２】
と、トランスグルタミナーゼの存在下で反応させて、以下の式のアミノ基転移ペプチド（transaminated peptide）
【化３】
を形成し、
任意に、Xに具備された前記潜在的な官能基を活性化し、
前記アミノ基転移ペプチドを、以下の式の第２化合物
【化４】
と更に反応させて、以下の式の結合型ペプチド
【化５】
を形成し、
式中のDは、結合または酸素を表し；
Rは、リンカーまたは結合を表し；
Xは、ペプチド P-C(O)-NH2を構成しているアミノ酸残基に接触可能ではない官能基又は潜在的な官能基を具備しているラジカルを表し；
Yは、Xに存在する官能基と反応し、かつペプチド P-C(O)-NH2における接触可能な官能基と反応しない１以上の官能基を具備しているラジカルを表し；
Eは、リンカーまたは結合を表し；
Aは、XおよびYに具備された官能基の間の反応によって形成される成分を表し；並びに
Zは、前記ペプチドに結合される成分である、
方法。
【請求項３】
請求項２に記載の方法であって、式中のAがオキシム, ヒドラゾン, フェニルヒドラゾン, セミカルバゾン, トリアゾールまたはイソオキサゾリジン成分を表す方法。
【請求項４】
請求項２〜３の何れか１項に記載の方法であって、式中のXに具備される官能基又は潜在的な官能基が、ケト-, アルデヒド-, -NH-NH2, -O-C(O)-NH-NH2, -NH-C(O)-NH-NH2, -NH-C(S)-NH-NH2, -NHC(O)-NH-NH-C(O)-NH-NH2, -NH-NH-C(O)-NH-NH2, -NH-NH-C(S)-NH-NH2, -NH-C(O)-C6H4-NH-NH2, -C(O)-NH-NH2, -O-NH2, -C(O)-O-NH2, -NH-C(O)-O-NH2, -NH-C(S)-O-NH2, アルキン, アジドまたはニトリルオキシドから選択されるか又はそれらへと活性化されえる方法。
【請求項５】
請求項２〜４の何れか１項に記載の方法であって、式中のYに存在する官能基がケト-, アルデヒド-, -NH-NH2, -O-C(O)-NH-NH2, -NH-C(O)-NH-NH2, -NH-C(S)-NH-NH2, -NHC(O)-NH-NH-C(O)-NH-NH2, -NH-NH-C(O)-NH-NH2, -NH-NH-C(S)-NH-NH2, -NH-C(O)-C6H4-NH-NH2, -C(O)-NH-NH2, -O-NH2, -C(O)-O-NH2, -NH-C(O)-O-NH2, -NH-C(S)-O-NH2, アルキン, アジドまたはニトリルオキシドのなかから選択される方法。
【請求項６】
請求項２〜５の何れか１項に記載の方法であって、式中のXがケト-またはアルデヒド-誘導体から選択されるか又はそれらへと活性化されえるものであり、Yが-NH-NH2, -O-C(O)-NH-NH2, -NH-C(O)-NH-NH2, -NH-C(S)-NH-NH2, -NHC(O)-NH-NH-C(O)-NH-NH2, -NH-NH-C(O)-NH-NH2, -NH-NH-C(S)-NH-NH2, -NH-C(O)-C6H4-NH-NH2, -C(O)-NH-NH2, -O-NH2, -C(O)-O-NH2, -NH-C(O)-O-NH2, および -NH-C(S)-O-NH2から選択される方法。
【請求項７】
請求項６に記載の方法であって、式中のXに具備された潜在的な基が、以下のものから選択される方法：
【化６】
式中のR9は、H, C1-6 アルキル, アリールおよびヘテロアリールから選択される。
【請求項８】
請求項２〜５の何れか１項に記載の方法であって、式中のXおよびYの各々が、アルキンおよびトリアゾールからなる群の又はアルキンおよびニトリルオキシドからなる群の異なるメンバーを表す方法。
【請求項９】
請求項２〜６の何れか１項に記載の方法であって、前記窒素含有求核試薬が、4-(アミノメチル)フェニル エタノン, 4-(2-アミノエチル)フェニル エタノン, N-(4-アセチルフェニル) 2-アミノアセトアミド, 1-[4-(2-アミノエトキシ)フェニル]エタノン, 1-[3-(2-アミノエトキシ)フェニル]エタノン, 1,4-ビス(アミノキシ)ブタン, 3-オキサペンタン-1,5-ジオキシアミン, 1,8-ジアミノキシ-3,6-ジオキサオクタン, 1,3-ビス(アミノキシ)プロパン-2-ol, 1,11-ビス(アミノキシ)-3,6,9-トリオキサウンデカン, 1,3-ジアミノ-2-プロパノール, 1,2-ビス(アミノキシ)エタン, および 1,3-ビス(アミノキシ)プロパンから選択される方法。
【請求項１０】
請求項２〜９の何れか１項に記載の方法であって、式中のZが、１以上のPEGまたはmPEGラジカル及びそのアミノ誘導体(直鎖状および分枝状のPEGおよびmPEGラジカルを含む)；直鎖状、分枝状および／または環状のC1-22 アルキル, C2-22 アルケニル, C2-22 アルキニル, C1-22 ヘテロアルキル, C2-22 ヘテロアルケニル, C2-22 ヘテロアルキニル（ここで１以上の単素環式芳香族化合物ビラジカルまたは複素環式化合物ビラジカルが挿入されてもよく、ここで前記C1-C22 または C2-C22 ラジカルはヒドロキシル, ハロゲン, カルボキシル, ヘテロアリールおよびアリールから選択される１以上の置換基で任意に置換されてもよく、ここで前記アリールまたはヘテロアリールはヒドロキシル, ハロゲン, およびカルボキシルから選択される１以上の置換基で任意にさらに置換されてもよい）；ステロイドラジカル; 脂質ラジカル; ポリサッカライドラジカル; デキストラン; ポリアミドラジカル; ポリアミノ酸ラジカル; PVPラジカル; PVAラジカル; ポリ(1-3-ジオキサラン(dioxalane)); ポリ(1,3,6-トリオキサン); エチレン/無水マレイン酸ポリマー; シバクロン染料; またはシバクロンブルー3GAを具備する方法。
【請求項１１】
請求項１０に記載の方法であって、式中のZは、10kDaおよび40kDaの付近の間の分子量を有する1以上のPEGまたはmPEGラジカルを具備する方法。
【請求項１２】
請求項１１に記載の方法であって、式中のZは、10 kDa, 20kDa, 40 kDa または40 kDaの付近の分子量を有する1以上のPEGまたはmPEGラジカルを表す方法。
【請求項１３】
請求項１０に記載の方法であって、式中のZは、1以上のC10-20 アルキルを具備する方法。
【請求項１４】
請求項８に記載の方法であって、式中のZは、1以上のC15 アルキル, C17 アルキル, シバクロンブルー3GAまたは以下の式のラジカルを具備する方法：
【化７】
。
【請求項１５】
請求項１〜１４の何れか１項に記載の方法であって、前記酵素が、Streptomyces mobaraenese、Streptomyces lydicus又はモルモットの肝臓から単離されたトランスグルタミナーゼである方法。
【請求項１６】
請求項２〜１５の何れか１項に記載の方法であって、式中のPは、インシュリン、グルカゴン様ペプチド１(GLP-1)、グルカゴン様ペプチド2(GLP-2)、成長ホルモン、サイトカイン、TFF、メラノコルチンレセプターモディファイヤーおよびVII因子化合物から選択されるペプチドを表す方法。
【請求項１７】
請求項１６に記載の方法であって、式中のPは、成長ホルモンを表す方法。
【請求項１８】
請求項１〜１７の何れか１項に記載の方法によって取得可能な結合型ペプチド。
【請求項１９】
以下の式で表される化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および溶媒和物：
【化８】
式中のP-C(O)-NH-は、水素をGlnの側鎖における-NH2から除去することによって取得されるペプチドラジカルを表し；
Dは、結合または酸素を表し；
Rは、リンカーまたは結合を表し；
Eは、リンカーまたは結合を表し；
Aは、オキシム, ヒドラゾン, フェニルヒドラゾン, セミカルバゾン, トリアゾールまたはイソオキサゾリジン成分を表し；および
Zは、PEGまたはmPEGラジカル及びそのアミノ誘導体(直鎖状および分枝状のPEGおよびmPEGラジカルを含む)；直鎖状、分枝状および／または環状のC1-22 アルキル, C2-22 アルケニル, C2-22 アルキニル, C1-22 ヘテロアルキル, C2-22 ヘテロアルケニル, C2-22 ヘテロアルキニル（ここで１以上の単素環式芳香族化合物ビラジカルまたは複素環式化合物ビラジカルが挿入されてもよく、ここで前記C1-C22 または C2-C22 ラジカルはヒドロキシル, ハロゲン, カルボキシル, ヘテロアリールおよびアリールから選択される１以上の置換基で任意に置換されてもよく、ここで前記アリールまたはヘテロアリールはヒドロキシル, ハロゲン, およびカルボキシルから選択される１以上の置換基で任意にさらに置換されてもよい）；ステロイドラジカル; 脂質ラジカル; ポリサッカライドラジカル; デキストラン; ポリアミドラジカル; ポリアミノ酸ラジカル; PVPラジカル; PVAラジカル; ポリ(1-3-ジオキサラン(dioxalane)); ポリ(1,3,6-トリオキサン); エチレン/無水マレイン酸ポリマー; シバクロン染料; またはシバクロンブルー3GAのなかから選択される。
【請求項２０】
請求項１９に記載の化合物であって、前記ペプチドラジカルはヒト成長ホルモンに由来し、Aはオキシムまたはトリアゾール成分を表し、ZはC10-20 アルキル, C15 アルキル、10kDa付近から40kDa付近の分子量を有するmPEG、10kDa付近の分子量を有するmPEG、20 kDa付近の分子量を有するmPEG、30kDa付近の分子量を有するmPEG、または40kDa付近の分子量を有するmPEGを表す化合物。
【請求項２１】
請求項２０に記載の化合物であって、前記化合物がhGH中のポジション141で結合される化合物。
【請求項２２】
Nε141-[2-(4-(4-(mPEG(20k)イルブタノイル)-アミノ-ブチルオキシイミノ)-エチル]hGH,
Nε141-[2-(1-(ヘキサデカノイル)ピペリジン-4-イル)エチルオキシイミノ)-エチル]hGH,
Nε141(2-(4-(4-(1,3-ビス(mPEG(20k)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブチリルアミノ)ブチルオキシイミノ)エチル)hGH,
Nε141(2-(4-(2,6-ビス(mPEG(20k)イルオキシカルボニルアミノ)ヘキサノイルアミノ)ブチルオキシイミノ)エチル)hGH,
Nε141(2-(4-(4-(mPEG(30k)イルオキシ)ブチリルアミノ)ブチルオキシイミノ)エチル)hGH,
Nε141(2-(4-(4-(mPEG(20k)イルオキシ)ブチリルアミノ)ブチルオキシイミノ)エチル)hGH, および
Nε141(2-(4-(3-(mPEG(30k)イルオキシ)プロパノイルアミノ)ブチルオキシイミノ)エチル)hGH；並びに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグから選択される請求項１９に記載の化合物であって、
上記のmPEG(20k)イルおよびmPEG(30k)イルが、それぞれ1.06未満の多分散性指標を有するmPEG(20k)イルおよびmPEG(30k)イルを指すことを意図する、化合物。
【請求項２２】
請求項１９〜２１の何れか１項に記載の化合物を含む薬学的組成物。
【請求項２３】
請求項１９〜２１の何れか１項に記載の化合物の治療における使用。
【請求項２４】
成長ホルモン分泌不全症(GHD); ターナー症候群; プラーダーヴィリ症候群(PWS); ヌーナン症候群; ダウン症候群; 慢性腎臓病、若年性関節リウマチ; 嚢胞性線維症、HAART治療を受けている小児におけるHIV感染症（HIV/HALS小児）; 在胎齢が短く誕生した小さい小児（SGA）; SGAを除く極低出生体重（VLBW）で誕生した小児における低身長; 骨格形成異常; 低軟骨形成症; 軟骨形成不全症; 特発性低身長（ISS）; 成人におけるGHD; 脛骨, 腓骨, 大腿骨, 上腕骨, 橈骨, 尺骨, 鎖骨, 中手骨, 中足骨, および指などの長骨における、又は、それらの骨折; 頭蓋骨, 手の基部, および足の基部などの海綿状骨における、又は、それらの骨折; 手, 膝, または肩部などにおける腱または靭帯の手術後の患者; 伸延骨形成を有している又は経験している患者; 臀部または円板の置換, メニスカスの修復, 脊椎固定または膝, 臀部, 肩部, 肘, 手関節または下顎などのプロテーゼ固定の後の患者; 釘、スクリューおよびプレートなどの骨接合材料が固定された患者; 癒着不能または変形癒合の骨折を有する患者; 脛骨または第一足指からなどのオステアトミア（osteatomia）後の患者; 移植物の移植後の患者; 外傷または関節炎が原因の膝の関節軟骨変性; ターナー症候群の患者のオステオポローシス; 男性のオステオポローシス; 慢性透析の成人患者（APCD）; APCDにおける栄養不良関連性心臓血管疾患; APCDにおけるカヘキシーの反転; APCDにおけるガン; APCDにおける慢性閉塞性（abstractive）肺疾患; APCDにおけるHIV; APCDを伴う高齢者; APCDにおける慢性肝疾患, APCDにおける疲労症候群; クローン病; 肝機能の障害; HIV感染症を伴う男性; 短小腸症候群; 中心性肥満; HIV関連性リポジストロフィ症候群 (HALS); 男性の不妊症; 主要な待機手術後の患者, アルコール/薬の解毒または神経学的な外傷; 加齢; 虚弱な高齢者; 骨関節炎; 外傷性に傷害された軟骨; 勃起不全; 線維筋痛; 記憶障害; うつ病; 外傷性の脳傷害; くも膜下出血; 非常に低い出生時体重; 代謝症候群; 糖質コルチコイドミオパシー;または小児の糖質コルチコイド治療による低身長の治療の方法であって、成長ホルモンも、筋肉組織, 神経組織または傷のヒーリングの促進；損傷を受けた組織の血流の促進または改善；或いは損傷を受けた組織における感染率の減少のために使用されており、効果的な量の治療的に効果的な量の請求項１９〜２１の何れか１項に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを備えた方法。
【請求項２３】
請求項１９〜２１の何れか１項に記載の化合物の、以下の疾患の治療に使用される医薬の製造における使用：
成長ホルモン分泌不全症(GHD); ターナー症候群; プラーダーヴィリ症候群(PWS); ヌーナン症候群; ダウン症候群; 慢性腎臓病、若年性関節リウマチ; 嚢胞性線維症、HAART治療を受けている小児におけるHIV感染症（HIV/HALS小児）; 在胎齢が短く誕生した小さい小児（SGA）; SGAを除く極低出生体重（VLBW）で誕生した小児における低身長; 骨格形成異常; 低軟骨形成症; 軟骨形成不全症; 特発性低身長（ISS）; 成人におけるGHD; 脛骨, 腓骨, 大腿骨, 上腕骨, 橈骨, 尺骨, 鎖骨, 中手骨, 中足骨, および指などの長骨における、又は、それらの骨折; 頭蓋骨, 手の基部, および足の基部などの海綿状骨における、又は、それらの骨折; 手, 膝, または肩部などにおける腱または靭帯の手術後の患者; 伸延骨形成を有している又は経験している患者; 臀部または円板の置換, メニスカスの修復, 脊椎固定または膝, 臀部, 肩部, 肘, 手関節または下顎などのプロテーゼ固定の後の患者; 釘、スクリューおよびプレートなどの骨接合材料が固定された患者; 癒着不能または変形癒合の骨折を有する患者; 脛骨または第一足指からなどのオステアトミア（osteatomia）後の患者; 移植物の移植後の患者; 外傷または関節炎が原因の膝の関節軟骨変性; ターナー症候群の患者のオステオポローシス; 男性のオステオポローシス; 慢性透析の成人患者（APCD）; APCDにおける栄養不良関連性心臓血管疾患; APCDにおけるカヘキシーの反転; APCDにおけるガン; APCDにおける慢性閉塞性（abstractive）肺疾患; APCDにおけるHIV; APCDを伴う高齢者; APCDにおける慢性肝疾患, APCDにおける疲労症候群; クローン病; 肝機能の障害; HIV感染症を伴う男性; 短小腸症候群; 中心性肥満; HIV関連性リポジストロフィ症候群 (HALS); 男性の不妊症; 主要な待機手術後の患者, アルコール/薬の解毒または神経学的な外傷; 加齢; 虚弱な高齢者; 骨関節炎; 外傷性に傷害された軟骨; 勃起不全; 線維筋痛; 記憶障害; うつ病; 外傷性の脳傷害; くも膜下出血; 非常に低い出生時体重; 代謝症候群; 糖質コルチコイドミオパシー;または小児の糖質コルチコイド治療による低身長であって、成長ホルモンも、筋肉組織、神経組織または傷のヒーリングの促進；損傷を受けた組織の血流の促進または改善；或いは損傷を受けた組織における感染率の減少のために使用されている疾患。
【請求項１】
ペプチドを結合するための方法であって、
i)１以上の工程で、ペプチドを、前記ペプチドを構成しているアミノ酸残基の何れとも接触可能ではない１以上の官能基または潜在的な官能基（latent functional groups）を具備する第１化合物と、前記第１化合物を前記ペプチドへと導入することを触媒する能力を有するトランスグルタミナーゼの存在下で反応させて、機能化ペプチドを形成する工程と；
ii)任意に、前記潜在的な官能基を活性化させる工程と；
iii)１以上の工程で、前記機能化ペプチドを、前記ペプチドを構成しているアミノ酸残基における接触可能な官能基と反応せず、かつ前記第１化合物中の前記官能基と反応する能力を有する１以上の官能基を具備する第２化合物と反応させて、前記機能化ペプチドと前記第２化合物との間に共有結合を形成する工程
を備えた方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、以下の式で表されるGln-残基含有ペプチド
【化１】
を、１以上の工程において、以下の式で表される窒素含有求核試薬(第１化合物)
【化２】
と、トランスグルタミナーゼの存在下で反応させて、以下の式のアミノ基転移ペプチド（transaminated peptide）
【化３】
を形成し、
任意に、Xに具備された前記潜在的な官能基を活性化し、
前記アミノ基転移ペプチドを、以下の式の第２化合物
【化４】
と更に反応させて、以下の式の結合型ペプチド
【化５】
を形成し、
式中のDは、結合または酸素を表し；
Rは、リンカーまたは結合を表し；
Xは、ペプチド P-C(O)-NH2を構成しているアミノ酸残基に接触可能ではない官能基又は潜在的な官能基を具備しているラジカルを表し；
Yは、Xに存在する官能基と反応し、かつペプチド P-C(O)-NH2における接触可能な官能基と反応しない１以上の官能基を具備しているラジカルを表し；
Eは、リンカーまたは結合を表し；
Aは、XおよびYに具備された官能基の間の反応によって形成される成分を表し；並びに
Zは、前記ペプチドに結合される成分である、
方法。
【請求項３】
請求項２に記載の方法であって、式中のAがオキシム, ヒドラゾン, フェニルヒドラゾン, セミカルバゾン, トリアゾールまたはイソオキサゾリジン成分を表す方法。
【請求項４】
請求項２〜３の何れか１項に記載の方法であって、式中のXに具備される官能基又は潜在的な官能基が、ケト-, アルデヒド-, -NH-NH2, -O-C(O)-NH-NH2, -NH-C(O)-NH-NH2, -NH-C(S)-NH-NH2, -NHC(O)-NH-NH-C(O)-NH-NH2, -NH-NH-C(O)-NH-NH2, -NH-NH-C(S)-NH-NH2, -NH-C(O)-C6H4-NH-NH2, -C(O)-NH-NH2, -O-NH2, -C(O)-O-NH2, -NH-C(O)-O-NH2, -NH-C(S)-O-NH2, アルキン, アジドまたはニトリルオキシドから選択されるか又はそれらへと活性化されえる方法。
【請求項５】
請求項２〜４の何れか１項に記載の方法であって、式中のYに存在する官能基がケト-, アルデヒド-, -NH-NH2, -O-C(O)-NH-NH2, -NH-C(O)-NH-NH2, -NH-C(S)-NH-NH2, -NHC(O)-NH-NH-C(O)-NH-NH2, -NH-NH-C(O)-NH-NH2, -NH-NH-C(S)-NH-NH2, -NH-C(O)-C6H4-NH-NH2, -C(O)-NH-NH2, -O-NH2, -C(O)-O-NH2, -NH-C(O)-O-NH2, -NH-C(S)-O-NH2, アルキン, アジドまたはニトリルオキシドのなかから選択される方法。
【請求項６】
請求項２〜５の何れか１項に記載の方法であって、式中のXがケト-またはアルデヒド-誘導体から選択されるか又はそれらへと活性化されえるものであり、Yが-NH-NH2, -O-C(O)-NH-NH2, -NH-C(O)-NH-NH2, -NH-C(S)-NH-NH2, -NHC(O)-NH-NH-C(O)-NH-NH2, -NH-NH-C(O)-NH-NH2, -NH-NH-C(S)-NH-NH2, -NH-C(O)-C6H4-NH-NH2, -C(O)-NH-NH2, -O-NH2, -C(O)-O-NH2, -NH-C(O)-O-NH2, および -NH-C(S)-O-NH2から選択される方法。
【請求項７】
請求項６に記載の方法であって、式中のXに具備された潜在的な基が、以下のものから選択される方法：
【化６】
式中のR9は、H, C1-6 アルキル, アリールおよびヘテロアリールから選択される。
【請求項８】
請求項２〜５の何れか１項に記載の方法であって、式中のXおよびYの各々が、アルキンおよびトリアゾールからなる群の又はアルキンおよびニトリルオキシドからなる群の異なるメンバーを表す方法。
【請求項９】
請求項２〜６の何れか１項に記載の方法であって、前記窒素含有求核試薬が、4-(アミノメチル)フェニル エタノン, 4-(2-アミノエチル)フェニル エタノン, N-(4-アセチルフェニル) 2-アミノアセトアミド, 1-[4-(2-アミノエトキシ)フェニル]エタノン, 1-[3-(2-アミノエトキシ)フェニル]エタノン, 1,4-ビス(アミノキシ)ブタン, 3-オキサペンタン-1,5-ジオキシアミン, 1,8-ジアミノキシ-3,6-ジオキサオクタン, 1,3-ビス(アミノキシ)プロパン-2-ol, 1,11-ビス(アミノキシ)-3,6,9-トリオキサウンデカン, 1,3-ジアミノ-2-プロパノール, 1,2-ビス(アミノキシ)エタン, および 1,3-ビス(アミノキシ)プロパンから選択される方法。
【請求項１０】
請求項２〜９の何れか１項に記載の方法であって、式中のZが、１以上のPEGまたはmPEGラジカル及びそのアミノ誘導体(直鎖状および分枝状のPEGおよびmPEGラジカルを含む)；直鎖状、分枝状および／または環状のC1-22 アルキル, C2-22 アルケニル, C2-22 アルキニル, C1-22 ヘテロアルキル, C2-22 ヘテロアルケニル, C2-22 ヘテロアルキニル（ここで１以上の単素環式芳香族化合物ビラジカルまたは複素環式化合物ビラジカルが挿入されてもよく、ここで前記C1-C22 または C2-C22 ラジカルはヒドロキシル, ハロゲン, カルボキシル, ヘテロアリールおよびアリールから選択される１以上の置換基で任意に置換されてもよく、ここで前記アリールまたはヘテロアリールはヒドロキシル, ハロゲン, およびカルボキシルから選択される１以上の置換基で任意にさらに置換されてもよい）；ステロイドラジカル; 脂質ラジカル; ポリサッカライドラジカル; デキストラン; ポリアミドラジカル; ポリアミノ酸ラジカル; PVPラジカル; PVAラジカル; ポリ(1-3-ジオキサラン(dioxalane)); ポリ(1,3,6-トリオキサン); エチレン/無水マレイン酸ポリマー; シバクロン染料; またはシバクロンブルー3GAを具備する方法。
【請求項１１】
請求項１０に記載の方法であって、式中のZは、10kDaおよび40kDaの付近の間の分子量を有する1以上のPEGまたはmPEGラジカルを具備する方法。
【請求項１２】
請求項１１に記載の方法であって、式中のZは、10 kDa, 20kDa, 40 kDa または40 kDaの付近の分子量を有する1以上のPEGまたはmPEGラジカルを表す方法。
【請求項１３】
請求項１０に記載の方法であって、式中のZは、1以上のC10-20 アルキルを具備する方法。
【請求項１４】
請求項８に記載の方法であって、式中のZは、1以上のC15 アルキル, C17 アルキル, シバクロンブルー3GAまたは以下の式のラジカルを具備する方法：
【化７】
。
【請求項１５】
請求項１〜１４の何れか１項に記載の方法であって、前記酵素が、Streptomyces mobaraenese、Streptomyces lydicus又はモルモットの肝臓から単離されたトランスグルタミナーゼである方法。
【請求項１６】
請求項２〜１５の何れか１項に記載の方法であって、式中のPは、インシュリン、グルカゴン様ペプチド１(GLP-1)、グルカゴン様ペプチド2(GLP-2)、成長ホルモン、サイトカイン、TFF、メラノコルチンレセプターモディファイヤーおよびVII因子化合物から選択されるペプチドを表す方法。
【請求項１７】
請求項１６に記載の方法であって、式中のPは、成長ホルモンを表す方法。
【請求項１８】
請求項１〜１７の何れか１項に記載の方法によって取得可能な結合型ペプチド。
【請求項１９】
以下の式で表される化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および溶媒和物：
【化８】
式中のP-C(O)-NH-は、水素をGlnの側鎖における-NH2から除去することによって取得されるペプチドラジカルを表し；
Dは、結合または酸素を表し；
Rは、リンカーまたは結合を表し；
Eは、リンカーまたは結合を表し；
Aは、オキシム, ヒドラゾン, フェニルヒドラゾン, セミカルバゾン, トリアゾールまたはイソオキサゾリジン成分を表し；および
Zは、PEGまたはmPEGラジカル及びそのアミノ誘導体(直鎖状および分枝状のPEGおよびmPEGラジカルを含む)；直鎖状、分枝状および／または環状のC1-22 アルキル, C2-22 アルケニル, C2-22 アルキニル, C1-22 ヘテロアルキル, C2-22 ヘテロアルケニル, C2-22 ヘテロアルキニル（ここで１以上の単素環式芳香族化合物ビラジカルまたは複素環式化合物ビラジカルが挿入されてもよく、ここで前記C1-C22 または C2-C22 ラジカルはヒドロキシル, ハロゲン, カルボキシル, ヘテロアリールおよびアリールから選択される１以上の置換基で任意に置換されてもよく、ここで前記アリールまたはヘテロアリールはヒドロキシル, ハロゲン, およびカルボキシルから選択される１以上の置換基で任意にさらに置換されてもよい）；ステロイドラジカル; 脂質ラジカル; ポリサッカライドラジカル; デキストラン; ポリアミドラジカル; ポリアミノ酸ラジカル; PVPラジカル; PVAラジカル; ポリ(1-3-ジオキサラン(dioxalane)); ポリ(1,3,6-トリオキサン); エチレン/無水マレイン酸ポリマー; シバクロン染料; またはシバクロンブルー3GAのなかから選択される。
【請求項２０】
請求項１９に記載の化合物であって、前記ペプチドラジカルはヒト成長ホルモンに由来し、Aはオキシムまたはトリアゾール成分を表し、ZはC10-20 アルキル, C15 アルキル、10kDa付近から40kDa付近の分子量を有するmPEG、10kDa付近の分子量を有するmPEG、20 kDa付近の分子量を有するmPEG、30kDa付近の分子量を有するmPEG、または40kDa付近の分子量を有するmPEGを表す化合物。
【請求項２１】
請求項２０に記載の化合物であって、前記化合物がhGH中のポジション141で結合される化合物。
【請求項２２】
Nε141-[2-(4-(4-(mPEG(20k)イルブタノイル)-アミノ-ブチルオキシイミノ)-エチル]hGH,
Nε141-[2-(1-(ヘキサデカノイル)ピペリジン-4-イル)エチルオキシイミノ)-エチル]hGH,
Nε141(2-(4-(4-(1,3-ビス(mPEG(20k)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-2-イルオキシ)ブチリルアミノ)ブチルオキシイミノ)エチル)hGH,
Nε141(2-(4-(2,6-ビス(mPEG(20k)イルオキシカルボニルアミノ)ヘキサノイルアミノ)ブチルオキシイミノ)エチル)hGH,
Nε141(2-(4-(4-(mPEG(30k)イルオキシ)ブチリルアミノ)ブチルオキシイミノ)エチル)hGH,
Nε141(2-(4-(4-(mPEG(20k)イルオキシ)ブチリルアミノ)ブチルオキシイミノ)エチル)hGH, および
Nε141(2-(4-(3-(mPEG(30k)イルオキシ)プロパノイルアミノ)ブチルオキシイミノ)エチル)hGH；並びに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグから選択される請求項１９に記載の化合物であって、
上記のmPEG(20k)イルおよびmPEG(30k)イルが、それぞれ1.06未満の多分散性指標を有するmPEG(20k)イルおよびmPEG(30k)イルを指すことを意図する、化合物。
【請求項２２】
請求項１９〜２１の何れか１項に記載の化合物を含む薬学的組成物。
【請求項２３】
請求項１９〜２１の何れか１項に記載の化合物の治療における使用。
【請求項２４】
成長ホルモン分泌不全症(GHD); ターナー症候群; プラーダーヴィリ症候群(PWS); ヌーナン症候群; ダウン症候群; 慢性腎臓病、若年性関節リウマチ; 嚢胞性線維症、HAART治療を受けている小児におけるHIV感染症（HIV/HALS小児）; 在胎齢が短く誕生した小さい小児（SGA）; SGAを除く極低出生体重（VLBW）で誕生した小児における低身長; 骨格形成異常; 低軟骨形成症; 軟骨形成不全症; 特発性低身長（ISS）; 成人におけるGHD; 脛骨, 腓骨, 大腿骨, 上腕骨, 橈骨, 尺骨, 鎖骨, 中手骨, 中足骨, および指などの長骨における、又は、それらの骨折; 頭蓋骨, 手の基部, および足の基部などの海綿状骨における、又は、それらの骨折; 手, 膝, または肩部などにおける腱または靭帯の手術後の患者; 伸延骨形成を有している又は経験している患者; 臀部または円板の置換, メニスカスの修復, 脊椎固定または膝, 臀部, 肩部, 肘, 手関節または下顎などのプロテーゼ固定の後の患者; 釘、スクリューおよびプレートなどの骨接合材料が固定された患者; 癒着不能または変形癒合の骨折を有する患者; 脛骨または第一足指からなどのオステアトミア（osteatomia）後の患者; 移植物の移植後の患者; 外傷または関節炎が原因の膝の関節軟骨変性; ターナー症候群の患者のオステオポローシス; 男性のオステオポローシス; 慢性透析の成人患者（APCD）; APCDにおける栄養不良関連性心臓血管疾患; APCDにおけるカヘキシーの反転; APCDにおけるガン; APCDにおける慢性閉塞性（abstractive）肺疾患; APCDにおけるHIV; APCDを伴う高齢者; APCDにおける慢性肝疾患, APCDにおける疲労症候群; クローン病; 肝機能の障害; HIV感染症を伴う男性; 短小腸症候群; 中心性肥満; HIV関連性リポジストロフィ症候群 (HALS); 男性の不妊症; 主要な待機手術後の患者, アルコール/薬の解毒または神経学的な外傷; 加齢; 虚弱な高齢者; 骨関節炎; 外傷性に傷害された軟骨; 勃起不全; 線維筋痛; 記憶障害; うつ病; 外傷性の脳傷害; くも膜下出血; 非常に低い出生時体重; 代謝症候群; 糖質コルチコイドミオパシー;または小児の糖質コルチコイド治療による低身長の治療の方法であって、成長ホルモンも、筋肉組織, 神経組織または傷のヒーリングの促進；損傷を受けた組織の血流の促進または改善；或いは損傷を受けた組織における感染率の減少のために使用されており、効果的な量の治療的に効果的な量の請求項１９〜２１の何れか１項に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを備えた方法。
【請求項２３】
請求項１９〜２１の何れか１項に記載の化合物の、以下の疾患の治療に使用される医薬の製造における使用：
成長ホルモン分泌不全症(GHD); ターナー症候群; プラーダーヴィリ症候群(PWS); ヌーナン症候群; ダウン症候群; 慢性腎臓病、若年性関節リウマチ; 嚢胞性線維症、HAART治療を受けている小児におけるHIV感染症（HIV/HALS小児）; 在胎齢が短く誕生した小さい小児（SGA）; SGAを除く極低出生体重（VLBW）で誕生した小児における低身長; 骨格形成異常; 低軟骨形成症; 軟骨形成不全症; 特発性低身長（ISS）; 成人におけるGHD; 脛骨, 腓骨, 大腿骨, 上腕骨, 橈骨, 尺骨, 鎖骨, 中手骨, 中足骨, および指などの長骨における、又は、それらの骨折; 頭蓋骨, 手の基部, および足の基部などの海綿状骨における、又は、それらの骨折; 手, 膝, または肩部などにおける腱または靭帯の手術後の患者; 伸延骨形成を有している又は経験している患者; 臀部または円板の置換, メニスカスの修復, 脊椎固定または膝, 臀部, 肩部, 肘, 手関節または下顎などのプロテーゼ固定の後の患者; 釘、スクリューおよびプレートなどの骨接合材料が固定された患者; 癒着不能または変形癒合の骨折を有する患者; 脛骨または第一足指からなどのオステアトミア（osteatomia）後の患者; 移植物の移植後の患者; 外傷または関節炎が原因の膝の関節軟骨変性; ターナー症候群の患者のオステオポローシス; 男性のオステオポローシス; 慢性透析の成人患者（APCD）; APCDにおける栄養不良関連性心臓血管疾患; APCDにおけるカヘキシーの反転; APCDにおけるガン; APCDにおける慢性閉塞性（abstractive）肺疾患; APCDにおけるHIV; APCDを伴う高齢者; APCDにおける慢性肝疾患, APCDにおける疲労症候群; クローン病; 肝機能の障害; HIV感染症を伴う男性; 短小腸症候群; 中心性肥満; HIV関連性リポジストロフィ症候群 (HALS); 男性の不妊症; 主要な待機手術後の患者, アルコール/薬の解毒または神経学的な外傷; 加齢; 虚弱な高齢者; 骨関節炎; 外傷性に傷害された軟骨; 勃起不全; 線維筋痛; 記憶障害; うつ病; 外傷性の脳傷害; くも膜下出血; 非常に低い出生時体重; 代謝症候群; 糖質コルチコイドミオパシー;または小児の糖質コルチコイド治療による低身長であって、成長ホルモンも、筋肉組織、神経組織または傷のヒーリングの促進；損傷を受けた組織の血流の促進または改善；或いは損傷を受けた組織における感染率の減少のために使用されている疾患。
【公開番号】特開２０１１−２１９４８０（Ｐ２０１１−２１９４８０Ａ）
【公開日】平成２３年１１月４日（２０１１．１１．４）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２０１１−１１５７７３（Ｐ２０１１−１１５７７３）
【出願日】平成２３年５月２４日（２０１１．５．２４）
【分割の表示】特願２００６−５４９８７１（Ｐ２００６−５４９８７１）の分割
【原出願日】平成１７年１月１８日（２００５．１．１８）
【出願人】（５０１４９７５６３）ノボ ノルディスク ヘルス ケア アクチェンゲゼルシャフト (58)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年１１月４日（２０１１．１１．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−１１５７７３（Ｐ２０１１−１１５７７３）
【出願日】平成２３年５月２４日（２０１１．５．２４）
【分割の表示】特願２００６−５４９８７１（Ｐ２００６−５４９８７１）の分割
【原出願日】平成１７年１月１８日（２００５．１．１８）
【出願人】（５０１４９７５６３）ノボ ノルディスク ヘルス ケア アクチェンゲゼルシャフト (58)
【Ｆターム（参考）】
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