ペプチド性ＧＬＰ−２アゴニスト
薬物動態特性が改善されている新規なＧＬＰ−２類似体ならびに疾患治療におけるその使用について記載する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＧＬＰ−２受容体においてアゴニスト活性を有する新規化合物、それを含む医薬組成物、および疾患治療用の医薬を製造するための該化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
グルカゴン様ペプチド２（ＧＬＰ−２）は、小腸および大腸で腸内分泌細胞によって産生され、食後に循環へと放出される、３３アミノ酸の消化管（ＧＩ）ホルモンである。ＧＬＰ−２は、大脳皮質および星状細胞でも発現される。ＧＬＰ−２は、特異的ＧＬＰ−２受容体を介してその生物学的反応を示す。ＧＬＰ−２は、プロホルモン転換酵素（ＰＣ）１／３によるプロセシングを受けたプログルカゴンから誘導される。このプロセシングでは、ＧＬＰ−１、グリセンチン、およびオキシントモジュリンも生じる。膵臓のα細胞においてＰＣ２によるプロセシングがなされるとき、プログルカゴンのプロセシングによりグルカゴンが生じる。
【０００３】
全般に、ＧＬＰ−２は、粘膜の栄養作用ならびに腸管吸収および栄養素同化の増進（Ｌｏｖｓｈｉｎ，Ｊ．およびＤ．Ｊ．Ｄｒｕｃｋｅｒ、Ｐｅｄ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ、１（１）：４９〜５７、２００１）；抗炎症活性；粘膜の治癒および修復；細菌に対する腸管透過性の低下；および腸間膜血流の増加（Ｂｒｅｍｈｏｌｍ，Ｌ．ら、Ｓｃａｎ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏ．４４（３）：３１４〜３１９、２００９）を含めた多種多様な重要なＧＩ反応を調整する。このような特性は、様々な状態において治療上の利益をもたらすことが期待される。
【０００４】
ＧＬＰ−２は、出生前から小腸で役割を果たす。ヒトおよび動物の新生児および乳児を対象とした種々の研究で、小腸の発育におけるＧＬＰ−２の役割が調べられている。ＧＬＰ−２は、出生時のヒト臍帯血中に、成人の絶食時レベルに匹敵するレベルで存在することがわかっている（Ｂｏｄｅ，Ｓ．ら、Ｎｅｏｎａｔｏｌｏｇｙ ９１（１）４９〜５３、２００７）。ＧＬＰ−２は、摂食に反応して分泌され、ＧＬＰ−２が分泌される機序は、ヒト新生児では２４週の時点で確立されると考えられている（Ｙｏｓｈｉｋａｗａ，Ｈ．ら、Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ Ｉｎｔｌ．４８（５）：４６４〜４６９、２００６）。ＧＬＰ−２および他のプログルカゴン由来ペプチドは、小腸の正常な発育および栄養素の処理において役割を果たす（Ａｍｉｎ，Ｈ．ら、Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ １２１（１）：ｅ１８０〜ｅ１８６、２００８）。摂食不耐症の未熟児においてＧＬＰ−２レベルが低下することも明らかになっている。したがって、ＧＬＰ−２は、そのような未熟児に対して治療上の利益を有するといえる（Ｏｚｅｒ，Ｅ．Ａ．ら、Ｊ．Ｔｒｏｐ．Ｐｅｄｉａｔｒ．５５（４）：２７６〜２７７、２００９）。壊死性腸炎（ＮＥＣ）は、未熟児と関連するもう一つの状態であり、ＧＬＰ−２は、ラットおよびブタにおいて、ＮＥＣからの防護と関連付けられている（Ｉｚｕｍｉ，Ｈ．ら、Ｊ．Ｎｕｔｒ．１３９（７）：１３２２〜１３２７、２００９およびＳａｎｇｉｌｄ，Ｐ．Ｔ．ら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．１３０（６）：１７７６〜１７９２、２００６）。非経口的に栄養補給された新生仔ブタは、アルギニン欠乏症になる。付加的なＧＬＰ−２注入を受けた仔ブタは、アルギニン合成レベルの向上ならびに小腸における粘膜質量および絨毛高さの向上を示した（Ｕｒｓｃｈｅｌ，Ｋ．Ｌ．ら、Ｊ．Ｎｕｔｒ．１３７：６０１〜６０６、２００７）。
【０００５】
ＧＬＰ−２は、腸の損傷および機能不全を含めた様々な腸の状態を有する患者にとって治療上の利益となり得るものである。特に、吸収不良、炎症、および／または粘膜損傷を伴う疾患は、ＧＬＰ−２を用いた治療によって回復させることができると示唆されている。ＧＬＰ−２の治療上の利益についての概要を記述する総説として、Ｚｉｅｇｌｅｒ，Ｔ．Ｒ．ら、Ｊ Ｐａｒｅｎｔｅｒ．Ｅｎｔｅｒａｌ Ｎｕｔｒ．２３（増補６）：Ｓ１７４〜Ｓ１８３、１９９９；Ｄｒｕｃｋｅｒ，Ｄ．Ｊ．ら、Ｊ Ｐａｒｅｎｔｅｒ．Ｅｎｔｅｒａｌ Ｎｕｔｒ．２３（増補５）：Ｓ９８〜１００、１９９９；ならびにＥｓｔａｌｌおよびＤｒｕｃｋｅｒ、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｎｕｔｒ．２６：３９１〜４１１、２００６が挙げられる。
【０００６】
炎症は、大腸炎の症状であり、炎症が消散した後でさえも持続する腸の機能変化には、ＧＬＰ−２免疫反応性Ｌ細胞の増加が含まれることがわかっている（Ｌｏｍａｘ，Ａ．Ｅ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ．Ｌｉｖｅｒ Ｐｈｙｓｉｏｌ．２９２：Ｇ４８２〜Ｇ４９１、２００７）。大腸炎のマウスをＧＬＰ−２で治療すると、体重減少が逆転し、インターロイキン１発現が減少し、大腸長さ、陰窩深さ、および粘膜面積が増大した。これは、腸の活動性炎症の存在下であっても、ＧＬＰ−２が腸の治癒を促進し得ることを実証するものである（Ｄｒｕｃｋｅｒ，Ｄ．Ｊ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ．Ｌｉｖｅｒ Ｐｈｙｓｉｏｌ．２７６（１）：Ｇ７９〜Ｇ９１、１９９９）。セリアック病も、腸の炎症を伴う。セリアック病のヒトを対象とした研究では、ＧＬＰ−２が、セリアック病患者の粘膜治癒機序の一部であり得ることが示されている（Ｃａｄｄｙ，Ｇ．Ｒ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｈｅｐａｔｏｌ．１８（２）：１９５〜２０２、２００６）。大腸炎のマウスは、ＧＬＰ−２で治療後に炎症の軽減を示した。加えて、抗炎症活性の機序は、ＧＬＰ−２によるサイトカインシグナル伝達抑制因子（ＳＯＣＳ）３経路の活性化である（Ｉｖｏｒｙ，Ｃ．Ｐ．Ａ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ．Ｌｉｖｅｒ Ｐｈｙｓｉｏｌ．２９５：Ｇ１２０２〜Ｇ１２１０、２００８）。ＳＯＣＳ３は、腫瘍抑制に関与する可能性もあるので（Ｌｕｎｄ，Ｐ．Ｋ．およびＲ．Ｊ．Ｒｉｇｂｙ、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １３１（１）：３１７〜３１９、２００６）、ＧＬＰ−２がＳＯＣＳ３経路を活性化することは、ＧＬＰ−２が、腸癌に対する保護効果を有する可能性があることを示している。
【０００７】
小腸の上皮層のバリア機能は、いくつかの障害と関係がある。例として、敗血症および細菌性腹膜炎が挙げられる。ＧＬＰ−２は、小腸の上皮内層の透過性を低下さることに加えて、小腸の陰窩および絨毛におけるアポトーシスを減少させる（ＬｏｖｓｈｉｎおよびＤｒｕｃｋｅｒ）。上皮内層のバリア機能に関するＧＬＰ−２の保護効果は、中国で熱傷患者において示されている（Ｗａｎｇ，Ｓ．Ｌ．、Ｚｈｏｎｇｈｕａ Ｓｈａｏ Ｓｈａｎｇ Ｚａ Ｚｈｉ ２４（５）：３９６〜９、２００８）。急性膵炎では、全身性の炎症反応が見られ、腸の透過性が増大して、腸の上皮を介した細菌の輸送が増加する。急性膵炎のラットにおいてＧＬＰ−２で治療を行うと、腸の透過性が低下した（Ｋｏｕｒｉｓ，Ｇ．Ｊ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｓｕｒｇｅｒｙ １８１（６）：５７１〜５７５、２００１）。加えて、急性膵炎のマウスにおいてＧＬＰ−２を投与すると、腸の免疫機能が向上した（Ｋｏｎｇ，Ｌ．Ｓ．ら、Ｚｈｏｎｇｇｕｏ Ｗｅｉ Ｚｈｏｎｇ Ｂｉｎｇ Ｊｉ Ｊｉｕ Ｙｉ Ｘｕｅ．２１（２）：１０３〜１０６、２００９）。マウスにおける腸のバリア機能のストレスによる低下も、ＧＬＰ−２での治療によって改善している（Ｃａｍｅｒｏｎ，Ｈ．Ｌ．およびＭ．Ｈ．Ｐｅｒｄｕｅ．、Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．３１４（１）：２１４〜２２０、２００５）。詳細には、ＧＬＰ−２を用いた治療は、傍細胞および経細胞の両方の経路に影響を及ぼすことによりバリア機能を向上させることが実証されている（Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｍ．Ａ．ら、Ｇｕｔ ４７：１１２〜１１９、２０００）。バリア機能の低下は、即時型過敏症および遅発相アレルギー性炎症にも関連している（Ｃａｍｅｒｏｎ，Ｈ．Ｌ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ．Ｌｉｖｅｒ Ｐｈｙｓｉｏｌ．２８４（６）：Ｇ９０５〜Ｇ９１２、２００３）。腸管バリア機能は、糖尿病マウスおよび肥満マウスにおいて損なわれ、そのようなマウスに代謝障害をもたらす。こうしたマウスにおいて内因性のＧＬＰ−２産生を増加させると、腸管バリア機能は向上する（Ｃａｎｉ，Ｐ．Ｄ．ら、Ｇｕｔ ５８：１０９１〜１１０３、２００９）。
【０００８】
高齢者の吸収不良は、この個体群における栄養不良の一因であると考えられているが、ＧＬＰ−２によって逆転することが示されている（Ｄｒｏｚｄｏｗｓｋｉ，Ｌ．およびＡ．Ｂ．Ｒ．Ｔｈｏｍｓｏｎ、Ｗｏｒｌｄ Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．１２（４７）：７５７８〜７５８４、２００６）。ＧＬＰ−２は、腸における脂質の吸収ならびに腸の腸細胞のトリグリセリド正常リポタンパク質（ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ−ｒｉｇｈｔ ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓ）のアセンブリおよび分泌も調節する（Ｈｓｉｅｈ，Ｊ．ら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｏｒｏｌｏｇｙ １３７（３）：９９７〜１００５、２００９）。トリグリセリドおよび遊離脂肪酸の食後血漿濃度の増大によって証明されるように、ＧＬＰ−２投与中のヒトにおいて脂質の腸管吸収は増進された（Ｍｅｉｅｒ，Ｊ．Ｊ．ら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １３０（１）：４４〜５４、２００６）。これらの結果は、ＧＬＰ−２が脂肪便の治療薬であることを示唆するものである。
【０００９】
ＧＬＰ−２は、食物の摂取に反応した腸において分泌されるので、患者のエネルギー摂取が経腸以外の方法をとるとき、ＧＬＰ−２の不足により、腸において様々な副作用が生じることがある。腸の機能不全は、往々にして癌およびその治療に付随する。癌治療を受けている小児において、エネルギー摂取が経腸的である場合、ＧＬＰ−２分泌は正常なままであったことが示されている（Ａｎｄｒｅａｓｓｅｎ，Ｂ．Ｕ．ら、Ｊ．Ｐｅｄ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｎｕｔｒ．４０（１）：４８〜５３、２００５）。腸が完全に発育していない未熟児では、栄養法は、腸の発育を促進するために、大部分を非経口的としながら一部を経腸的とすることが多い。ＧＬＰ−２の分泌は、腸の発育にとって重要であり、正常な粘膜の増殖および成長を確実にするために、総栄養摂取の４０％を経腸的にすべきであることが明らかになっている（Ｂｕｒｒｉｎ，Ｄ．Ｇ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｎｕｔｒ．７１（６）：１６０３〜１０、２０００）。
【００１０】
ラットを対象とした完全非経口栄養法（ＴＰＮ）に関する研究では、ＴＰＮは、ひいては免疫反応の低下、ならびに腸から腸間膜リンパ節、肝臓、および脾臓への細菌移行の増加を伴う、腸粘膜の形成不全をもたらすことが示されている。ＧＬＰ−２の投与は、この副作用から保護する（Ｃｈａｎｃｅ，Ｗ．Ｔ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ．Ｌｉｖｅｒ Ｐｈｙｓｉｏｌ．２７３：Ｇ５５９〜Ｇ５６３、１９９７；Ｃｈａｎｃｅ，Ｗ．Ｔ．ら、Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，２７（４）：８８３〜８９２、２００６；およびＫａｊｉ，Ｔ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５９６（１−３）：１３８〜１４５）。
【００１１】
ＧＬＰ−２は、グルコースの調節に関与することがわかっており、糖尿病および低血糖の治療において有用である可能性がある。Ｄｅ Ｈｅｅｒらは、ＧＬＰ−２がラット膵島におけるグルカゴン分泌を刺激することを実証している（Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ ５０（１０）：２１３５〜２１４２、２００７）。グルカゴンは、ひいては血中グルコースレベルを上昇させる。Ｗｉｄｅｍａｎらは、マウスのα細胞におけるＰＣの発現をＰＣ２からＰＣ１／３に変更することにより、プログルカゴンは、プロセシングを受けて、グルカゴンではなくＰＣ１／３の産物（ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−２、オキシントモジュリン）を生じることを示している。したがって、著者らは、糖尿病治療におけるＧＬＰ−２の有用性を提唱している（Ｄｉａｂｅｔｅｓ ５６（１１）：２７４４〜２７５２、２００７およびＭｏｌ．Ｔｈｅｒ．１７（１）：１９１〜１９８、２００８）。
【００１２】
ＧＬＰ−２は、短腸症候群（ＳＢＳ）、および腸不全を含めた関連状態の治療において有用である。２年間ＧＬＰ−２による治療を受けたＳＢＳ患者は、腎機能の向上、糞便重量の減少、ならびにより少ない経口摂取での腸液および電解質吸収の維持を含めて、様々な尺度での改善を示した。Ｊｅｐｐｅｓｅｎ，Ｐ．Ｂ．ら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ、２００９、論文番号６１６０５４。ＳＢＳ治療のために腸管延長術（ＳＴＥＰ）を受けているラットでは、ＳＴＥＰを受けなかったＳＢＳラットと比べて、ＧＬＰ−２の食後レベルが増大した。加えて、ＧＬＰ−２受容体の発現も増加した。この研究は、ＧＬＰ−２が、ＳＴＥＰ手順の足掛かりとして使用するために有用となることを示唆している（Ｋａｊｉ，Ｔ．ら、Ｊ．Ｐｅｄ．Ｓｕｒｇｅｒｙ．４４（８）：１５５２〜１５５９、２００９）。その上、ラットにおいてＧＬＰ−２は、切除術後の腸の適応も助ける（Ｐｅｒｅｚ，Ａ．ら、Ｊ Ｐａｒｅｎｔｅｒ．Ｅｎｔｅｒａｌ Ｎｕｔｒ．２９（２）：９７〜１０１、２００５；Ｌｉ，Ｈ．ら、Ｚｈｏｎｇｈｕａ Ｗｅｉ Ｃｈａｎｇ Ｗａｉ Ｋｅ Ｚａ Ｚｈｉ ９（１）：６７〜７０、２００６；Ｋａｊｉ， Ｔ．ら、Ｊ．Ｓｕｒｇ．Ｒｅｓ．１５２（２）：２７１〜２８０、２００９；およびＧａｒｒｉｓｏｎ，Ａ．Ｐ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ．Ｌｉｖｅｒ Ｐｈｙｓｉｏｌ．２９６：Ｇ６４３〜Ｇ６５０、２００９）。
【００１３】
腸は、癌の化学療法および放射線治療のどちらによっても損傷を受ける場合がある。γ線照射前にテズグルチド（ｔｅｄｕｇｌｕｔｉｄｅ）（ＧＬＰ−２類似体）を投与すると、マウスでは保護効果が示された（Ｂｏｏｔｈ，Ｃ．ら、Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ３７（６）：３８５〜４００、２００４）。Ｔｏｒｒｅｓ，Ｓ．ら、Ｉｎｔ Ｊ Ｒａｄｉａｔ Ｏｎｃｏｌ Ｂｉｏｌ Ｐｈｙｓ．６９（５）：１５６３〜１５７１、２００７も参照されたい。ＧＬＰ−２治療はまた、化学療法の際にも腸に対する保護効果を有し、化学療法に関連した損傷からの回復を助ける（Ｂｏｕｓｈｅｙ，Ｒ．Ｐ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６１：６８７〜６９３、２００１およびＴａｖａｋｋｏｌｉｚａｄｅｈ，Ａ．ら、Ｊ．Ｓｕｒｇ．Ｒｅｓ．９１（１）：７７〜８２、２０００）。
【００１４】
ＧＬＰ−２は、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）によるマウスの腸損傷も緩和する（Ｂｏｕｓｈｅｙ，Ｒ．Ｐ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．２７７（５）：Ｅ９３７〜Ｅ９４７、１９９９）。
【００１５】
ＧＬＰ−２は、マウスの胃の弛緩とも関連が示唆されている（Ａｍａｔｏ，Ａ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ．Ｌｉｖｅｒ Ｐｈｙｓｉｏｌ．２９６：Ｇ６７８〜Ｇ６８４、２００９）。加えて、ＧＬＰ−２は、ヒトにおいて腔内容物排出（antral emptying）を抑制する（Ｎａｇｅｌｌ，Ｃ．Ｆ．ら、Ｓｃａｎ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．３９（４）：３５３〜３５８、２００４）。同じく食欲に関連して、ＧＬＰ−２は、ヒトにおいてグレリン分泌を抑制する（Ｂａｎａｓｃｈ，Ｍ．ら、Ｒｅｇ．Ｐｅｐｔｉｄｅｓ．１３７（３）：１７３〜１７８、２００６）。
【００１６】
ＧＬＰ−２は、脳においても研究がなされている。ＧＬＰ−２は、ラットにおいて星状膠細胞の再生に関与する（Ｖｅｌａｚｑｕｅｚ，Ｅ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２７０（４）：３００１〜３００９、２００３およびＶｅｌａｚｑｕｅｚ，Ｅ．ら、Ｍｏｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．４０：１８３〜１９３、２００９）。ＧＬＰ−２は、ラット中枢神経系由来の細胞に対して細胞保護的な効果を有することが示されている（Ｌｏｖｓｈｉｎ，Ｊ．Ａ．ら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ．１４５（７）：３４９５〜３５０６、２００４）。ＧＬＰ−２は、マウスにおいて抗うつ効果を有することが示されている（Ｉｗａｉ，Ｔ．ら、Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．２０４（１）：２３５〜２４０、２００９）。Ｖｒａｎｇ，Ｎ．らは、ＧＬＰ含有ニューロンのサブグループおよびその機能を調査している（Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．１１４９：１１８〜１２６、２００７）。
【００１７】
ＧＬＰ−２はさらに、骨粗鬆症の治療においても有効であることが示されている（Ｈｅｎｒｉｋｓｅｎら、Ｂｏｎｅ、４５（５）：８３３〜４２、２００９）。
【００１８】
ＧＬＰ−２についての追加の研究では、ＧＬＰ−２と自閉症（Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ，Ｍ．Ａ．ら、Ｊ．Ａｕｔｉｓｍ Ｄｅｖ．Ｄｉｓｏｒｄ．３８：１０６６〜１０７１、２００８）、３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞中のＧＬＰ−２およびｃＡＭＰレベル（Ｍｏｎｔｒｏｓｅ−Ｒａｆｉｚａｄｅｈ，Ｃ．ら、Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１７２（３）：２７５〜２８３、１９９８）が調査されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
しかし、天然のＧＬＰ−２は、ペプチダーゼ（たとえば、ＤＰＰ ＩＶ）によって速やかに分解されるので、適切な薬物候補ではない。そのため、天然のＧＬＰ−２は、半減期が非常に短く（ヒトではｔ1/2＝１０分）、クリアランス（ＣＬ）も速い。［Ｇｌｙ２］ｈＧＬＰ２（テズグルチド）ならびにＺＰ−１８４６およびＺＰ−１８４８を含めて、ＣＬがｈＧＬＰ−２より多少改善されている特定のＧＬＰ−２類似体が創出され、臨床開発に進んでいる（ＰＣＴ公開第ＷＯ／２００６／１１７５６５号）。天然のＧＬＰ−２より改良されてはいるものの、これら類似体の薬物動態特性では、依然として最適な薬物投与は見込めず、その臨床的な有用性は限定されると考えられている。したがって、薬物動態特性が改善されているＧＬＰ−２類似体が求められている。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
ＧＬＰ−２受容体のアゴニストであり、現在入手可能なＧＬＰ−２類似体と比べて薬物動態特性が改善されている化合物、その化合物を含む組成物、およびその化合物の使用方法が提供される。
【００２１】
一実施形態によれば、本発明の化合物は、一般式Ｉ
【００２２】
【化１】
［式中、
Ｒ1は、Ｈ、アルキル、アラルキル、およびアリールからなる群から選択され、
ａは、０、１、２、３、４、５、６および７からなる群から選択され、
Ｒ2は、ヘテロアリールであり、
ｂは、１または２であり、
Ｒ3およびＲ4は、Ｈおよびアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
ｃおよびｄは、０および１からなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ5は、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され、
ｅは、１、２、３および４からなる群から選択され、
Ｒ6は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、および−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2からなる群から選択され、
ｆは、０、１、２および３からなる群から選択され、但し、Ｒ6がＨ以外である場合、ｆは０でなく、
Ｒ7は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ビアリール、ジアリール、ヘテロアリール、および−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2からなる群から選択され、
ｇは、１、２および３からなる群から選択され、
Ｒ8は、Ｈ、アルキル、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ3からなる群から選択され、
ｈは、０、１、２および３からなる群から選択され、
Ｘ1は、ＧｌｎまたはＡｒｇであり、
Ｘ2、Ｘ3、およびＸ4は、それぞれ独立に、存在するか、または不在であり、存在する場合、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｐ、およびＧｌｕからなる群から独立に選択され、
Ｚは、ＮＲ9Ｒ10またはＯＨであり、ここで、
Ｒ9およびＲ10は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アラルキル、および−（ＣＨ2）x−［（ＣＨ2）2−Ｏ］y−（ＣＨ2）x−［ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2］z−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ11からなる群からそれぞれ独立に選択され、ここで、
Ｒ11は、Ｈまたは−［（ＣＨ2）2−Ｏ］y−（ＣＨ2）x−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2であり、
各ｘは、０、１、２および３からなる群からそれぞれ独立に選択され、
各ｙは、３、４、５および６からなる群からそれぞれ独立に選択され、
ｚは、０または１であり、
Ｒ9およびＲ10は、任意選択で一緒になって、複素環またはヘテロアリールであってもよい４〜７員環を形成している］
および薬学的に許容されるその塩を有する。
【００２３】
一実施形態では、化合物は、Ｒ6およびｆがＬ−Ａｓｎを与えることのない式Ｉの化合物である。
【００２４】
一実施形態では、化合物は、Ｒ7およびｇがＬ−Ａｓｎを与えることのない式Ｉの化合物である。
【００２５】
一実施形態では、化合物は、Ｒ5およびｅがＮｌｅを形成する式Ｉの化合物である。
【００２６】
一実施形態では、化合物は、Ｒ6とｆの組合せおよびＲ7とｇの組合せの両方が、Ｇｌｙ、Ｌ−Ａｌａ、Ｌ−Ａｓｎ、Ｌ−Ｇｌｎ、Ｌ−Ｓｅｒ、Ｌ−Ｐｈｅ、Ｌ−Ｌｅｕ、Ｌ−Ｉｌｅ、Ｌ−Ｖａｌ、およびＬ−Ｈｉｓからなる群から選択されるアミノ酸を与えることのない式Ｉの化合物である。
【００２７】
一実施形態では、化合物は、Ｒ1がＨであり、ａが０であり、Ｒ2が
【００２８】
【化２】
であり、ｂが１である式Ｉの化合物である。これにより、化合物のＮ末端はヒスチジンとなる。
【００２９】
一実施形態では、化合物は、Ｘ2、Ｘ3、およびＸ4がすべて不在である式Ｉの化合物である。
【００３０】
一実施形態では、化合物は、Ｘ2、Ｘ3、およびＸ4がすべて存在する式Ｉの化合物である。
【００３１】
一実施形態では、Ｒ6の側鎖と共に形成されるアミノ酸がＤ配置である。
【００３２】
一実施形態では、Ｒ7の側鎖と共に形成されるアミノ酸がＤ配置である。
【００３３】
一実施形態では、化合物は、表１の実施例化合物８であり、表１に示すように、１６位のアミノ酸がＤ配置である。あるいは、化合物は、表１の化合物１２、１３、２９、３０、３２、３５、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、または７０であり、各実施例について、表１に示すように、１１位のアミノ酸がＤ配置である。
【００３４】
一実施形態では、化合物は、ＺがＮＨ2またはＯＨである式Ｉの化合物である。
【００３５】
一実施形態では、化合物は、ＺがＮＲ9Ｒ10であり、Ｒ9およびＲ10の一方が水素である式Ｉの化合物である。
【００３６】
一実施形態では、化合物は、ｃが０であり、Ｒ3がＨである式Ｉの化合物である。
【００３７】
一実施形態では、化合物は、ｅが３であり、Ｒ5がメチルであり、ｆが１であり、Ｒ6がフェニルであり、ｇが１であり、Ｒ7がイソプロピルであり、Ｘ2がＩｌｅであり、Ｘ3がＴｈｒであり、Ｘ4がＡｓｐであり、ＺがＮＨ2またはＯＨである式Ｉの化合物である。
【００３８】
一実施形態では、化合物は、Ｒ3が水素であり、ｃが０であり、Ｒ5がメチルであり、ｅが３であり、Ｒ6がフェニルまたは２−チエニルであり、ｆが１であり、Ｒ7がフェニルまたはイソプロピルであり、ｇが１であり、Ｒ8がＨまたは−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ3であり、ｈが０または１である式Ｉの化合物である。
【００３９】
一実施形態では、化合物は、ＺがＮＲ9Ｒ10であり、Ｒ9が水素であり、Ｒ10がアラルキルまたはアルキルである式Ｉの化合物である。
【００４０】
一実施形態では、化合物は、以下のもの、すなわち、
【化３】
からなる群から選択される。
【００４１】
一実施形態では、化合物は、以下のもの、すなわち、
【化４】
からなる群から選択される。
【００４２】
また、１種または複数の本発明の化合物を、場合により薬学的に許容される佐剤（adjuvant）、希釈剤、または担体と共に含む医薬組成物も提供される。
【００４３】
また、胃腸傷害、下痢性疾患、腸機能不全、酸による腸傷害、アルギニン欠乏症、特発性精液過少症、肥満、セリアック病、異化疾患、化学療法剤誘発性腸炎、発熱性好中球減少症、糖尿病、肥満、脂肪吸収不良、脂肪便、自己免疫疾患、食物アレルギー、胃潰瘍、低血糖、胃腸バリア障害、敗血症、細菌性腹膜炎、熱傷による腸損傷、胃腸運動性の低下、炎症性腸疾患、腸不全、化学療法に伴う菌血症、腸外傷、腸虚血、腸間膜虚血、過敏性腸症候群、短腸症候群、栄養不良、壊死性腸炎、壊死性膵炎、新生児摂食不耐症、ＮＳＡＩＤによる胃腸損傷、栄養不足、完全非経口栄養法による消化管の損傷、新生児の栄養不足、放射線による腸炎、放射線による腸の傷害、粘膜炎、嚢炎、虚血、および卒中からなる群のうちの１つを治療する方法であって、その必要のある動物患者に、治療有効量の本発明の化合物を投与するステップを含み、動物にはヒトを含める方法が提供される。炎症性腸疾患には、その限りでないが、クローン病および潰瘍性大腸炎を含める。
【００４４】
また、食欲を調節する；体重減少を増進、刺激、または促進する；胃の弛緩を増進、刺激、または促進する；グルコースレベルを制御する；空腹時満腹感（ｈｕｎｇｅｒ ｓａｔｉｅｔｙ）を増進、刺激、または促進する；腸の免疫機能を増進する；腸の創傷治癒を増進、刺激、または促進する；若年時の体重減少を増進、刺激、または促進する；体重減少を増進、刺激、または促進する；新生児の腸発育を増進、刺激、または促進する；胎児または新生児の発育を増進、刺激、または促進する；腸癌を予防する；粘膜の完全性を増進または刺激する；腸内の細菌移行を最小限に抑え、緩和し、または予防する；手術後の腸の回復を増進、刺激、または促進する；たとえば手術後に、クローン病および潰瘍性大腸炎を含めた炎症性腸疾患の再発を予防する；あるいはエネルギー恒常性を実現または維持する方法であって、その必要のある動物患者に、治療有効量の本発明の化合物を投与するステップを含み、動物にはヒトを含める方法が提供される。
【００４５】
また、うつ病、自閉症、骨粗鬆症、および外傷性脳損傷からなる群のうちの１つを治療する方法であって、その必要のある動物患者に、治療有効量の本発明の化合物を投与するステップを含み、動物にはヒトを含める方法が提供される。
【００４６】
また、星状膠細胞の再生を増進、刺激、または促進する、あるいは中枢神経系の修復または成長を増進、刺激、または促進する方法であって、その必要のある動物患者に、治療有効量の本発明の化合物を投与するステップを含み、動物にはヒトを含める方法が提供される。
【００４７】
また、胃腸傷害、下痢性疾患、腸機能不全、酸による腸傷害、アルギニン欠乏症、特発性精液過少症、肥満、セリアック病、異化疾患、化学療法剤誘発性腸炎、発熱性好中球減少症、糖尿病、肥満、脂肪吸収不良、脂肪便、自己免疫疾患、食物アレルギー、胃潰瘍、低血糖、胃腸バリア障害、敗血症、細菌性腹膜炎、熱傷による腸損傷、胃腸運動性の低下、炎症性腸疾患、腸不全、化学療法に伴う菌血症、腸外傷、腸虚血、腸間膜虚血、過敏性腸症候群、短腸症候群、栄養不良、壊死性腸炎、壊死性膵炎、新生児摂食不耐症、ＮＳＡＩＤによる胃腸損傷、栄養不足、完全非経口栄養法による消化管の損傷、新生児の栄養不足、放射線による腸炎、放射線による腸の傷害、粘膜炎、嚢炎、虚血、および卒中からなる群のうちの１つを治療するための医薬を製造するための、本発明の化合物の使用が提供される。炎症性腸疾患には、その限りでないが、クローン病および潰瘍性大腸炎を含める。
【００４８】
また、食欲を調節する；体重減少を増進、刺激、または促進する；胃の弛緩を増進、刺激、または促進する；グルコースレベルを制御する；空腹時満腹感を増進、刺激、または促進する；腸の免疫機能を増進する；腸の創傷治癒を増進、刺激、または促進する；若年時の体重減少を増進、刺激、または促進する；体重減少を増進、刺激、または促進する；新生児の腸発育を増進、刺激、または促進する；胎児または新生児の発育を増進、刺激、または促進する；腸癌を予防する；粘膜の完全性を増進または刺激する；腸内の細菌移行を最小限に抑え、緩和し、または予防する；手術後の腸の回復を増進、刺激、または促進する；たとえば手術後に、クローン病および潰瘍性大腸炎を含めた炎症性腸疾患の再発を予防する；あるいはエネルギー恒常性を実現または維持するための医薬を製造するための、本発明の化合物の使用が提供される。
【００４９】
また、うつ病、自閉症、骨粗鬆症、および外傷性脳損傷からなる群のうちの１つを治療するための医薬を製造するための、本発明の化合物の使用が提供される。
【００５０】
また、星状膠細胞の再生を増進、刺激、または促進する、あるいは中枢神経系の修復または成長を増進、刺激、または促進するための医薬を製造するための、本発明の化合物の使用が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００５１】
別段記載しない限り、本明細書および特許請求の範囲を含む本出願で使用する以下の用語は、以下に示す定義を有する。本明細書および添付の特許請求の範囲で使用するとき、単数形の「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈から明らかにそうでないと規定されない限り、複数の指示対象を包含することに留意しなければならない。標準の化学用語の定義は、ＣａｒｅｙおよびＳｕｎｄｂｅｒｇ（２００７）のＡｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ第５版Ａ巻およびＢ巻、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを含む参考著作物で見ることができる。本発明の実施では、別段指摘しない限り、合成有機化学、質量分析、分取用および分析用のクロマトグラフィー、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術、および薬理学の従来の方法を、当分野の技術の範囲内で用いる。
【００５２】
「アルキル」とは、任意選択で置換されているＣ1〜6直鎖アルキル、またはｉｓｏ−、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−配置を含む、任意選択で置換されているＣ3〜8分枝鎖アルキルである。
【００５３】
「アリール」とは、任意選択で置換されている、炭素原子５〜１２個の単環式または二環式芳香族炭素環系である。典型的な単環式および二環式芳香族炭素環系として、任意選択で置換されているフェニルおよび任意選択で置換されているナフチルが挙げられる。
【００５４】
「ビアリール」とは、
【００５５】
【化５】
であり、Ａｒはアリール基である。
【００５６】
「ジアリール」とは、
【００５７】
【化６】
であり、Ａｒはアリール基である。
【００５８】
「アラルキル」とは、置換基アリール基を有するアルキル基である。
【００５９】
「ヘテロアリール」とは、任意選択で置換されている５員または６員芳香族ヘテロ環系である。５員ヘテロ芳香族環系は、５個の環原子を有し、１、２、３または４個の環原子が、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択されたものである、単環式の芳香族環系である。典型的な５員ヘテロ芳香族環系として、任意選択で置換されているイミダゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、ピラゾリル、およびトリアゾリルが挙げられる。６員ヘテロ芳香族環系は、６個の環原子を有し、１、２、３または４個の環原子がＮ、ＯおよびＳから独立に選択されたものである、単環式の芳香族環系である。典型的な６員ヘテロ芳香族環系として、任意選択で置換されているピリジル、ピリミジル、およびピラジニルが挙げられる。
【００６０】
任意選択で置換されているとは、指定した部分上に１個または複数の置換基が存在していてもよいことを意味する。置換基部分は、たとえば、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、および臭素（Ｂｒ）原子、アルキル、ヒドロキシ（−ＯＨ）、アルコキシ（−Ｏ−アルキル）、アルキルチオ（−Ｓ−アルキル）、シアノ（−ＣＮ）、アミノ（−ＮＨ2）、アミド（−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2）、カルボキシル（−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ）、Ｃ1〜6アルキルエステル（−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル）でよい。
【００６１】
薬学的に許容される塩の例としては、酸付加塩、たとえば、塩化水素酸などのハロゲン化水素酸（ｈｙｄｒｏｈａｌｏｇｅｎ ａｃｉｄ）、硫酸、リン酸、硝酸などの鉱酸、ならびに脂肪族、脂環式、芳香族、またはヘテロ環式のスルホン酸またはカルボン酸、たとえば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、ピルビン酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、エンボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ハロベンゼンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸との反応によって生成される塩が挙げられる。（たとえば、Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１〜１９、１９７７、ならびにＷｅｒｍｕｔｈ，Ｃ．Ｇ．およびＰ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ編、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ、Ｚｕｒｉｃｈ：Ｖｅｒｌａｇ Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ、２００２を参照されたい）。
【００６２】
使用する略語は以下のとおりである。
【００６３】
【表１】
【００６４】
【表２】
【００６５】
【表３】
【００６６】
別段指定しない限り、Ｌ−アミノ酸を使用しており、通常のアミノ酸用語法を使用する。２０種の通常のアミノ酸以外のアミノ酸の例として、以下のものが挙げられる。
【００６７】
【表４】
【００６８】
化合物
一実施形態によれば、本発明の化合物は、一般式Ｉ
【００６９】
【化７】
［式中、
Ｒ1は、Ｈ、アルキル、アラルキル、およびアリールからなる群から選択され、
ａは、０、１、２、３、４、５、６および７からなる群から選択され、
Ｒ2は、ヘテロアリールであり、
ｂは、１または２であり、
Ｒ3およびＲ4は、Ｈおよびアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
ｃおよびｄは、０および１からなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ5は、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され、
ｅは、１、２、３および４からなる群から選択され、
Ｒ6は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、および−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2からなる群から選択され、
ｆは、０、１、２および３からなる群から選択され、但し、Ｒ6がＨ以外である場合、ｆは０でなく、
Ｒ7は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ビアリール、ジアリール、ヘテロアリール、および−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2からなる群から選択され、
ｇは、１、２および３からなる群から選択され、
Ｒ8は、Ｈ、アルキル、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ3からなる群から選択され、
ｈは、０、１、２および３からなる群から選択され、
Ｘ1は、ＧｌｎまたはＡｒｇであり、
Ｘ2、Ｘ3、およびＸ4は、それぞれ独立に、存在するか、または不在であり、存在する場合、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｐ、およびＧｌｕからなる群から独立に選択され、
Ｚは、ＮＲ9Ｒ10またはＯＨであり、ここで、
Ｒ9およびＲ10は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アラルキル、および−（ＣＨ2）x−［（ＣＨ2）2−Ｏ］y−（ＣＨ2）x−［ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2］z−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ11からなる群からそれぞれ独立に選択され、ここで、
Ｒ11は、Ｈまたは−［（ＣＨ2）2−Ｏ］y−（ＣＨ2）x−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2であり、
各ｘは、０、１、２および３からなる群からそれぞれ独立に選択され、
各ｙは、３、４、５および６からなる群からそれぞれ独立に選択され、
ｚは、０または１であり、
Ｒ9およびＲ10は、任意選択で一緒になって、複素環またはヘテロアリールであってもよい４〜７員環を形成している］
および薬学的に許容されるその塩を有する。
【００７０】
一実施形態では、化合物は、Ｒ6およびｆがＬ−Ａｓｎを与えることのない式Ｉの化合物である。
【００７１】
一実施形態では、化合物は、Ｒ7およびｇがＬ−Ａｓｎを与えることのない式Ｉの化合物である。
【００７２】
一実施形態では、化合物は、Ｒ5およびｅがＮｌｅを形成する式Ｉの化合物である。
【００７３】
一実施形態では、化合物は、Ｒ6とｆの組合せおよびＲ7とｇの組合せの両方が、Ｇｌｙ、Ｌ−Ａｌａ、Ｌ−Ａｓｎ、Ｌ−Ｇｌｎ、Ｌ−Ｓｅｒ、Ｌ−Ｐｈｅ、Ｌ−Ｌｅｕ、Ｌ−Ｉｌｅ、Ｌ−Ｖａｌ、およびＬ−Ｈｉｓからなる群から選択されるアミノ酸を与えることのない式Ｉの化合物である。
【００７４】
一実施形態では、化合物は、Ｒ1がＨであり、ａが０であり、Ｒ2が
【００７５】
【化８】
であり、ｂが１である式Ｉの化合物である。これにより、化合物のＮ末端にある最初のアミノ酸がヒスチジンとなる。
【００７６】
あるいは、化合物は、Ｘ2、Ｘ3、およびＸ4がすべて不在である式Ｉの化合物である。
【００７７】
別の実施形態では、化合物は、Ｘ2、Ｘ3、およびＸ4がすべて存在する式Ｉの化合物である。
【００７８】
一実施形態では、Ｒ6の側鎖と共に形成されるアミノ酸がＤ配置である。
【００７９】
一実施形態では、Ｒ7の側鎖と共に形成されるアミノ酸がＤ配置である。
【００８０】
一実施形態では、化合物は、表１の実施例化合物８であり、１６位のアミノ酸がＤ配置である。あるいは、化合物は、表１の化合物１２、１３、２９、３０、３２、３５、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、および７０であり、各実施例について、１１位のアミノ酸がＤ配置である。
【００８１】
別の実施形態では、化合物は、ＺがＮＨ2またはＯＨである式Ｉの化合物である。
【００８２】
別の実施形態では、化合物は、ＺがＮＲ9Ｒ10であり、Ｒ9およびＲ10の一方が水素である式Ｉの化合物である。
【００８３】
別の実施形態では、化合物は、ｃが０であり、Ｒ3がＨである式Ｉの化合物である。
【００８４】
別の実施形態では、化合物は、ｅが３であり、Ｒ5がメチルであり、ｆが１であり、Ｒ6がフェニルであり、ｇが１であり、Ｒ7がイソプロピルであり、Ｘ2がＩｌｅであり、Ｘ3がＴｈｒであり、Ｘ4がＡｓｐであり、ＺがＮＨ2またはＯＨである式Ｉの化合物である。
【００８５】
別の実施形態では、化合物は、Ｒ3が水素であり、ｃが０であり、Ｒ5がメチルであり、ｅが３であり、Ｒ6がフェニルまたは２−チエニルであり、ｆが１であり、Ｒ7がフェニルまたはイソプロピルであり、ｇが１であり、Ｒ8がＨまたは−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ3であり、ｈが０または１である式Ｉの化合物である。
【００８６】
一実施形態では、化合物は、ＺがＮＲ9Ｒ10であり、Ｒ9が水素であり、Ｒ10がアラルキルまたはアルキルである式Ｉの化合物である。
【００８７】
本発明の実施例化合物を表１に示す。実施例化合物の構造は、Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｉｌｅ−Ｇｌｎ−Ｔｈｒ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ（配列番号：１）である天然のｈＧＬＰ−２と比較して規定する。
【００８８】
【表５】
【００８９】
【表６】
【００９０】
【表７】
【００９１】
【表８】
【００９２】
【表９】
【００９３】
【表１０】
【００９４】
【表１１】
【００９５】
【表１２】
【００９６】
【表１３】
【００９７】
合成
α−アミノ酸誘導体は、市販の供給者（Ｂａｃｈｅｍ、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ、およびＰｅｐｔｉｄｅｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）から購入した。樹脂は、市販の供給者（Ａｐｐｌｉｅｄ ＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓおよびＮｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）から購入した。追加の試薬、化学薬品、および溶媒はすべて、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕｋａ、およびＡｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓから購入した。
【００９８】
本明細書における化合物は、Ｆｍｏｃ法、およびＡｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ Ｐｉｏｎｅｅｒ「Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｓｙｓｔｅｍ」連続フロー自動ペプチド合成装置またはＡｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ４３３Ａ自動ペプチド合成装置をＡｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓにより指定されたサイクルプロトコールを用いて利用する、固相ペプチド化学の標準的方法によって合成した。
【００９９】
分取ＨＰＬＣは、Ｗａｔｅｒｓ Ｄｅｌｔａ Ｐｒｅｐ ＬＣ４０００において、ＰｒｅｐＰａｃｋカートリッジＤｅｌｔａ−Ｐａｃｋ Ｃ１８、３００Å、１５μｍ、４７×３００ｍｍを使用し、１００ｍｌ／分の流量で実施した。分析逆相ＨＰＬＣは、Ｗａｔｅｒｓ ６００液体クロマトグラフにおいて、Ｖｙｄａｃカラム２１８ＴＰ５４、Ｃ１８（５μｍ、４．６×２５０ｍｍ）を使用し、２ｍｌ／分の流量で実施した。最終化合物分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １２００ Ｓｅｒｉｅｓクロマトグラフにおいて、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＭＡＸ−ＲＰ ８０Å Ｃ１８カラム（４μｍ、２×１５０ｍｍ）での逆相ＨＰＬＣにより、０．３ｍｌ／分の流量で実施した。質量スペクトルは、ＭＡＴ Ｆｉｎｎｉｎｇａｎ ＬＣＱエレクトロスプレー質量分析計で記録した。最終化合物分析の結果は、表１に実施例化合物について示している。
【０１００】
別段規定しない限り、反応はすべて室温で実施した。以下の標準の参考文献が、一般実験装備、ならびに必要な出発材料および試薬の入手情報についてのさらなる手引きとなる。Ｋａｔｅｓ，Ｓ．Ａ．、Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ，Ｆ．編、Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｇｕｉｄｅ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｂａｓｅｌ、２０００；Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．、Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．、第２版、１９９１；Ｓｔｅｗａｒｔ，Ｊ．Ｍ．、Ｙｏｕｎｇ，Ｊ．Ｄ．、Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、１９８４；Ｂｉｓｅｌｌｏら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９８、２７３、２２４９８〜２２５０５；Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６３、８５、２１４９〜２１５４；ならびにＣｈａｎｇおよびＷｈｉｔｅ Ｐ．Ｄ．、「Ｆｍｏｃ Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ」、Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ、Ｏｘｆｏｒｄ、２０００。
【０１０１】
Ｎ−α−Ｆｍｏｃ−Ｐａｌ−ＰＥＧ−ＰＳ樹脂（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、カリフォルニア州フォスターシティー）を、Ｃ末端の第一級カルボキシルアミドペプチドの出発材料として使用した。Ｎ−α−Ｆｍｏｃで保護したアミノ酸をＮｏｖａＳｙｎ（登録商標）ＴＧＴ樹脂（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ、カリフォルニア州サンディエゴ）に結合させたものを、遊離カルボキシルＣ末端を有するペプチドの出発材料として使用した。
【０１０２】
所与のアミノ酸側鎖官能基の保護には、以下の保護基を利用した。２，２，４，６，７−ペンタメチルジヒドロベンゾフラン−５−スルホニル（Ａｒｇ）、ｔ−ブチル基（Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、およびＴｙｒ）、トリチル基（Ｈｉｓ、Ｇｌｎ、およびＡｓｎ）、ｔ−ブトキシカルボニル基（ＬｙｓおよびＴｒｐ）。
【０１０３】
Ｆｍｏｃ保護アミノ酸のカップリングはすべて、ＤＭＦ中にてＨＡＴＵ／ＤＩＰＥＡの媒介により実施した。合成の際は、４倍過剰の活性化Ｆｍｏｃ保護アミノ酸を用いる３５〜５０分の単一カップリングを使用した。Ｆｍｏｃ保護基の除去は、ＰｉｏｎｅｅｒではＤＭＦ中３０％ピペリジンを用い、またはＡＢＩ ４３３Ａ合成装置ではＵＶモニタリングを行いながら２０％ピペリジン／ＮＭＰを用い、ペプチド樹脂を６分間流れ洗浄（ｆｌｏｗ−ｗａｓｈ）して行った。
【０１０４】
ａ＝０であり、Ｒ1＝Ｈであるペプチド類似体を、５位残基のカップリングがなされるまで、樹脂上に自動的にアセンブリした。次いでＮ末端Ｆｍｏｃ保護基を除去し、ＤＭＦ中にてＤＩＣ／ＨＯＢｔを媒介とする単一カップリングにおいて、２当量の完全に保護されたＮα−Ｂｏｃ−テトラペプチドカルボン酸を用い、（１〜４）断片を手動で導入した。テトラペプチドは、Ｈ−Ｇｌｙ−２−Ｃｌ−トリチル樹脂（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）上での手動合成により別途調製した。
【０１０５】
ａ≠０であるか、またはａ＝０である場合、Ｒ1≠Ｈ、ｄ＝０、Ｒ4＝Ｈであるペプチド類似体を、４位Ｇｌｙ残基のカップリングがなされるまで、樹脂上に自動的にアセンブリした。Ｇｌｙ残基は、Ｆｍｏｃ−Ｈｍｂ（Ｆｍｏｃ）Ｇｌｙ−ＯＨとして、Ｈｍｂ（２−ヒドロキシ−４−メトキシベンジル）主鎖保護基と共に導入した。Ｎ末端Ｆｍｏｃ保護基を除去し、Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ（５当量）を、ＤＣＭ中にてＤＩＣを利用して手動でカップリングさせた。残りの２個の残基は、ＤＭＦ中にて４当量のＦｍｏｃ保護アミノ酸／ＤＩＣ／ＨＯＢｔを使用して手動で導入した。Ｎ末端Ｆｍｏｃ基を２−ニトロベンゼンスルホニル基で置き換え、樹脂に結合したスルホンアミドを、光延反応条件下（ＤＭＥ中にて１０当量のアルコール／ＴＰＰ／ＤＩＡＤ、終夜）、適切な第一級アルコールでアルキル化した。次いで２−ニトロベンゼンスルホニル基を、ＤＭＦ中５％カリウムチオフェノレートを用いて除去した。
【０１０６】
ペプチド合成が完了した後、ペプチドをＤＣＭで洗浄し、真空中で乾燥させた。ペプチドをＴＦＡ／Ｈ2Ｏ／ＴＩＰＳ ４４：３：２（ｖ／ｖ／ｖ、２５ｍｌ）で２時間処理して、側鎖保護基を除去すると同時に、ペプチドを樹脂から切断した。ペプチドを濾過し、冷ｔ−ブチルメチルエーテルを用いて沈殿させ、遠心分離し（固体は保持した）、ｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、アセトニトリル−Ｈ2Ｏ（７０：３０）に溶解し直し、凍結乾燥させ、分取ＨＰＬＣによって精製した。
【０１０７】
ペプチドの精製は、分取ＨＰＬＣにより実施した。各未精製ペプチドを、緩衝液系Ｐもしくは緩衝液系Ｃのいずれかで、またはＰに続いてＣで精製した。逆相分析ＨＰＬＣで測定して９３％を越える純度の画分をプールし、カラムに再充填し、緩衝液Ｔで溶離して、トリフルオロ酢酸塩を得た。酢酸塩を得るには、緩衝液ＰまたはＣでの精製による画分をカラムに再充填し、カラムを５体積の０．１Ｍ酢酸アンモニウムで洗浄した。最終生成物を緩衝液Ａで溶離した。画分をプールし、凍結乾燥した。
【０１０８】
【表１４】
【０１０９】
追加の合成
Ｃ末端の第二級／第三級カルボキシルアミドペプチド（Ｒ9またはＲ10の少なくとも一方はＨでない）を合成するために、完全に保護されたＣ末端カルボン酸ペプチドを、ＨＩＰＦ／ＤＣＭ １／４（ｖ／ｖ）カクテルを用いてＮｏｖａＳｙｎ（登録商標）ＴＧＴ樹脂から切断し、引き続いて、クロロホルム／２，２，２−トリフルオロエタノール３／１（ｖ／ｖ）無水溶媒系中でＤＩＣ／ＨＯＡｔを使用し、溶液中で適切なアミンとカップリングさせた。引き続いて、ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ／ＴＩＰＳ ４４：３：２（ｖ／ｖ／ｖ）カクテルを用いて保護基を除去し、類似体を分取ＨＰＬＣによって精製した。方法は、たとえば、Ｍ．Ｇｏｏｄｍａｎ、Ａ．Ｆｅｌｉｘ、Ｌ．Ｍｏｒｏｄｅｒ、Ｃ．Ｔｏｎｉｏｌｏ編、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃｓ、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｅ２２ａ〜Ｅ２２ｅ巻、Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｍｅ Ｖｅｒｌａｇ、２００４に記載されているように、当業界でよく知られている。
【０１１０】
別の実施形態では、Ｒ9が水素であり、Ｒ10が水素でない本発明の化合物などのような第二級アミドを、「Ｂａｃｋｂｏｎｅ Ａｍｉｄｅ Ｌｉｎｋｅｒ（ＢＡＬ） Ｓｔｒａｔｅｇｙ ｆｏｒ Ｓｏｌｉｄ−Ｐｈａｓｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｃ−Ｔｅｒｍｉｎａｌ−Ｍｏｄｉｆｉｅｄ ａｎｄ Ｃｙｃｌｉｃ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ」、Ｋｎｕｄ Ｊ．Ｊｅｎｓｅｎ、Ｊｏｒｄｉ Ａｌｓｉｎａ、Ｍｉｃｈａｅｌ Ｆ．Ｓｏｎｇｓｔｅｒ、Ｊｏｓｅｆ Ｖａｇｎｅｒ、Ｆｅｒｎａｎｄｏ Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ、およびＧｅｏｒｇｅ Ｂａｒａｎｙ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ １９９８ １２０（２２）、５４４１〜５４５２、ならびに「Ａｎ Ａｌｋａｎｅｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ “Ｓａｆｅｔｙ−Ｃａｔｃｈ” Ｌｉｎｋｅｒ ｆｏｒ Ｓｏｌｉｄ−Ｐｈａｓｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｂｒａｄｌｅｙ Ｊ．ＢａｃｋｅｓおよびＪｏｎａｔｈａｎ Ａ．Ｅｌｌｍａｎ、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９９ ６４（７）、２３２２〜２３３０に記載されているとおりに、固相上で作製することができる。
【０１１１】
さらに別の実施形態では、Ｒ9もＲ10も水素でなく、Ｒ9とＲ10が一緒になって環を形成していてもよい本発明の化合物などのような第三級アミドまたは環式アミドを、「Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ｂａｓｅｄ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｈｉｇｈ Ａｆｆｉｎｉｔｙ Ｔｒｉｐｅｐｔｉｄｅ Ｌｉｇａｎｄｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｇｒｂ２−ＳＨ２ Ｄｏｍａｉｎ」、Ｐａｓｃａｌ Ｆｕｒｅｔ、Ｂｒｉｇｉｔｔｅ Ｇａｙ、Ｇｉｏｒｇｉｏ Ｃａｒａｖａｔｔｉ、Ｃａｒｌｏｓ Ｇａｒｃｉａ−Ｅｃｈｅｖｅｒｒｉａ、Ｊｏｓｅｐｈ Ｒａｈｕｅｌ、Ｊｏｓｅｐｈ Ｓｃｈｏｅｐｆｅｒ、およびＨｅｉｎｚ Ｆｒｅｔｚ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９８ ４１（１８）、３４４２〜３４４９に記載されているとおりに、固相上で作製することができる。
【０１１２】
ＧＬＰ−２受容体アゴニスト活性
本発明の化合物のｈＧＬＰ−２受容体におけるアゴニスト活性は、転写レポーター遺伝子アッセイにおいて、ｈＧＬＰ−２受容体発現ＤＮＡを、ヒト胚性腎臓（ＨＥＫ−２９３）細胞系に、ホタルルシフェラーゼの発現を調節する細胞内ｃＡＭＰ反応性プロモーター要素を含んでいるレポーターＤＮＡと共に一過性にトランスフェクトすることにより測定した。このアッセイに関するさらなる手引きについては、たとえば、Ｈｉｍｍｌｅｒら、Ｊ．Ｒｅｃｅｐｔ．Ｒｅｓ．（１９９３）、１３、７９〜７４を参照されたい。半対数希釈した化合物の段階希釈物に、用量毎に５時間細胞を曝した後、細胞を溶解させ、ルシフェラーゼ活性を測定し、非線形回帰によって化合物の効力およびＥＣ50値を求めた。３３アミノ酸の内在性リガンドであるｈＧＬＰ−２を、各実験で内部対照として使用した。データは、実施した個々のアッセイにおいて正規変動を示した。
【０１１３】
表１の化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ結果（ナノモル／ｌ（ｎＭ）で示す幾何平均としてのｈＧＬＰ−２受容体効力についてのＥＣ50値）は、約０．０１ｎＭ〜約１ｎＭの範囲であった。試験した各化合物は、これらのアッセイにおいて、ｈＧＬＰ−２受容体における効力が内在性リガンドと比べて同等またはより強力であった。
【０１１４】
前述の結果は、本明細書で開示する化合物が、本発明の範囲内にあり、たとえば、ヒトの安全かつ効果的な治療において有用となり得ることを示している。
【０１１５】
薬物動態学
実例としてのＧＬＰ−２受容体アゴニストの薬物動態（ＰＫ）パラメータを、化合物を０．１〜１．０ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内ボーラス注射した後の成体雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおいて求めた。二重にカニューレを挿入した、化合物１種につき３匹または４匹の動物に、頚静脈から投与を行い、間隔を空けて数回、頚動脈から血液サンプルを採取し、Ｋ2ＥＤＴＡを抗凝固薬として使用して、全血から血漿サンプルを調製した。後続のサンプルの生体分析は、標準のＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を使用した、化合物の抽出および血漿濃度の決定を含むものであった。分析物の濃度は、内部標準で正規化したピーク面積および検量線から算出した。
【０１１６】
ＰＫパラメータの算出については、非コンパートメントデータ解析ソフトウェアパッケージＰＫ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ２．０（商標）（Ｓｕｍｍｉｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ、コロラド州Ｍｏｎｔｒｏｓｅ）を用い、化合物濃度−時間曲線を分析した。体重１ｋｇあたりの全身クリアランス（ＣＬ）は、体重１ｋｇあたりの用量を、台形則による計算に基づく無限大に外挿したＡＵＣ（ＡＵＣ∞）で割ったものとして算出した。報告する値は、表３で示すように、各化合物で使用した動物の数による算術平均および標準偏差である。
【０１１７】
試験した各化合物は、ｈＧＬＰ−２およびテズグルチドと比べて、クリアランスが同等であり、または著しく低いクリアランスを示した。試験した化合物のデータを表３に示す。
【０１１８】
【表１５】
【０１１９】
【表１６】
【０１２０】
医薬組成物
別の態様の本発明によれば、本明細書で規定する式（Ｉ）の化合物の医薬としての使用が提供される。
【０１２１】
別の態様の本発明によれば、活性成分としての本明細書で規定する式（Ｉ）の化合物を、薬学的に許容される佐剤、希釈剤、または担体と共に含む医薬組成物が提供される。
【０１２２】
医薬組成物は、経口、静脈内、局所、腹腔内、経鼻、頬側、眼内、耳内、舌下、筋肉内、および皮下投与、ならびにたとえばエアロゾルまたは空気懸濁微細粉末の形での呼吸路からの投与に適合させることができる。したがって、組成物は、たとえば、錠剤、カプセル剤、粉末、微粒子、顆粒、シロップ、懸濁液、溶液、経皮パッチ、または坐剤の形にすることができる。
【０１２３】
本発明による医薬組成物は、上で規定した化合物を２種以上含んでもよいことに留意すべきである。
【０１２４】
医薬組成物は、たとえば、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着香剤、保存剤、着色剤、およびこれらの任意の混合物から選択される少なくとも１種の別の添加剤を場合により含んでもよい。こうした添加剤および他の添加剤の例は、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」、Ａ．Ｈ．Ｋｉｂｂｅ編、第３版、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，ＵＳＡおよびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ ＵＫ、２０００に掲載されている。
【０１２５】
医薬組成物は、たとえば注射による非経口投与に適合させることもできる。非経口投与に適する製剤として、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および製剤を目的のレシピエントの血液と等張性にする溶質を含有してもよい水性および非水性の等張性滅菌注射溶液、ならびに懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤、および保存剤を含有してよい水性および非水性の滅菌懸濁液が挙げられる。注射用溶液の液体担体には、例として、限定はしないが、水、生理食塩水、デキストロース水溶液、およびグリコールが含まれる。非経口製剤の例は、Ａｖｉｓ Ｋ．、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ Ｈ．、およびＬａｃｈｍａｎ Ｌ．編、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ Ｖｏｌｕｍｅ １、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９２で見ることができる。懸濁液製剤の例は、Ｂｕｒｇｅｓｓ，Ｄ．Ｊ．編、Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ Ｄｉｓｐｅｒｓｅｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ−Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ， Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ，ａｎｄ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ、Ｉｎｆｏｒｍａ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、２００７で見ることができる。
【０１２６】
別の態様では、本発明は、胃腸傷害、下痢性疾患、腸機能不全、酸による腸傷害、アルギニン欠乏症、特発性精液過少症、肥満、セリアック病、異化疾患、化学療法剤誘発性腸炎、発熱性好中球減少症、糖尿病、肥満、脂肪吸収不良、脂肪便、自己免疫疾患、食物アレルギー、胃潰瘍、低血糖、胃腸バリア障害、敗血症、細菌性腹膜炎、熱傷による腸損傷、胃腸運動性の低下、炎症性腸疾患、腸不全、化学療法に伴う菌血症、腸外傷、腸虚血、腸間膜虚血、過敏性腸症候群、短腸症候群、栄養不良、壊死性腸炎、壊死性膵炎、新生児摂食不耐症、ＮＳＡＩＤによる胃腸損傷、栄養不足、完全非経口栄養法による消化管の損傷、新生児の栄養不足、放射線による腸炎、放射線による腸の傷害、粘膜炎、嚢炎、虚血、卒中、うつ病、自閉症、骨粗鬆症、および外傷性脳損傷を始めとする疾患を治療するための医薬を製造するための、上で概略を述べた化合物の使用を提供する。炎症性腸疾患には、その限りでないが、クローン病および潰瘍性大腸炎を含める。
【０１２７】
別の態様では、本発明は、食欲を調節する；体重減少を増進、刺激、または促進する；胃の弛緩を増進、刺激、または促進する；グルコースレベルを制御する；空腹時満腹感を増進、刺激、または促進する；腸の免疫機能を増進する；腸の創傷治癒を増進、刺激、または促進する；若年時の体重減少を増進、刺激、または促進する；体重減少を増進、刺激、または促進する；新生児の腸発育を増進、刺激、または促進する；胎児または新生児の発育を増進、刺激、または促進する；腸癌を予防する；粘膜の完全性を増進または刺激する；腸内の細菌移行を最小限に抑え、緩和し、または予防する；手術後の腸の回復を増進、刺激、または促進する；たとえば手術後に、クローン病および潰瘍性大腸炎を含めた炎症性腸疾患の再発を予防する；エネルギー恒常性を実現、維持する；星状膠細胞の再生を増進、刺激、または促進する；あるいは中枢神経系の修復または成長を増進、刺激、または促進するための医薬を製造するための、上で概略を述べた化合物の使用を提供する。
【０１２８】
別の態様では、本発明は、胃腸傷害、下痢性疾患、腸機能不全、酸による腸傷害、アルギニン欠乏症、特発性精液過少症、肥満、セリアック病、異化疾患、化学療法剤誘発性腸炎、発熱性好中球減少症、糖尿病、肥満、脂肪吸収不良、脂肪便、自己免疫疾患、食物アレルギー、胃潰瘍、低血糖、胃腸バリア障害、敗血症、細菌性腹膜炎、熱傷による腸損傷、胃腸運動性の低下、炎症性腸疾患、腸不全、化学療法に伴う菌血症、腸外傷、腸虚血、腸間膜虚血、過敏性腸症候群、短腸症候群、栄養不良、壊死性腸炎、壊死性膵炎、新生児摂食不耐症、ＮＳＡＩＤによる胃腸損傷、栄養不足、完全非経口栄養法による消化管の損傷、新生児の栄養不足、放射線による腸炎、放射線による腸の傷害、粘膜炎、嚢炎、虚血、卒中、うつ病、自閉症、骨粗鬆症、および外傷性脳損傷を始めとする疾患の治療方法であって、ヒトを含めた動物患者に、治療有効量の、上で概略を述べた化合物を投与するステップを含む方法を提供する。炎症性腸疾患には、その限りでないが、クローン病および潰瘍性大腸炎を含める。
【０１２９】
別の態様では、本発明は、食欲を調節する；体重減少を増進、刺激、または促進する；胃の弛緩を増進、刺激、または促進する；グルコースレベルを制御する；空腹時満腹感を増進、刺激、または促進する；腸の免疫機能を増進する；腸の創傷治癒を増進、刺激、または促進する；若年時の体重減少を増進、刺激、または促進する；体重減少を増進、刺激、または促進する；新生児の腸発育を増進、刺激、または促進する；胎児または新生児の発育を増進、刺激、または促進する；腸癌を予防する；粘膜の完全性を増進または刺激する；腸内の細菌移行を最小限に抑え、緩和し、または予防する；手術後の腸の回復を増進、刺激、または促進する；たとえば手術後に、クローン病および潰瘍性大腸炎を含めた炎症性腸疾患の再発を予防する；エネルギー恒常性を実現、維持する；星状膠細胞の再生を増進、刺激、または促進する；あるいは中枢神経系の修復または成長を増進、刺激、または促進する方法であって、ヒトを含めた動物患者に、治療有効量の、上で概略を述べた化合物を投与するステップを含む方法を提供する。
【０１３０】
本明細書では、「治療」とは、本発明の化合物が適切な用量で投与されるときの症状の緩和、疾患発症の延期、および／または疾患の治癒を意味する。
【０１３１】
本発明による化合物の典型的な投与量は、広い範囲で様々であり、各患者の個々のニーズや投与経路などの種々の要素に応じて決まる。投与量は、１日１回または１日１回より頻繁に、たとえば断続的に投与することができる。投与される投与量は、たとえば、一般に、たとえば皮下注射により１日０．０１〜５０００μｇ、たとえば１００〜２０００μｇの範囲内である。当分野の通常の医師ならば、投与量を状況に合わせてすぐに最適化することができよう。
【０１３２】
本明細書で引用した刊行物および特許出願はすべて、個々の各刊行物または特許出願が参照により援用されると明確かつ個別に表記されているのと同様に、参照により本明細書に援用される。
【０１３３】
前述の本発明について、明確に理解されるよう実例および具体例を挙げながらある程度詳細に説明してきたが、当業者には、本発明の教示に照らして、添付の請求項の精神または範囲から逸脱することなく、それに特定の変化および変更を行ってもよいことはいとも明白であろう。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＧＬＰ−２受容体においてアゴニスト活性を有する新規化合物、それを含む医薬組成物、および疾患治療用の医薬を製造するための該化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
グルカゴン様ペプチド２（ＧＬＰ−２）は、小腸および大腸で腸内分泌細胞によって産生され、食後に循環へと放出される、３３アミノ酸の消化管（ＧＩ）ホルモンである。ＧＬＰ−２は、大脳皮質および星状細胞でも発現される。ＧＬＰ−２は、特異的ＧＬＰ−２受容体を介してその生物学的反応を示す。ＧＬＰ−２は、プロホルモン転換酵素（ＰＣ）１／３によるプロセシングを受けたプログルカゴンから誘導される。このプロセシングでは、ＧＬＰ−１、グリセンチン、およびオキシントモジュリンも生じる。膵臓のα細胞においてＰＣ２によるプロセシングがなされるとき、プログルカゴンのプロセシングによりグルカゴンが生じる。
【０００３】
全般に、ＧＬＰ−２は、粘膜の栄養作用ならびに腸管吸収および栄養素同化の増進（Ｌｏｖｓｈｉｎ，Ｊ．およびＤ．Ｊ．Ｄｒｕｃｋｅｒ、Ｐｅｄ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ、１（１）：４９〜５７、２００１）；抗炎症活性；粘膜の治癒および修復；細菌に対する腸管透過性の低下；および腸間膜血流の増加（Ｂｒｅｍｈｏｌｍ，Ｌ．ら、Ｓｃａｎ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏ．４４（３）：３１４〜３１９、２００９）を含めた多種多様な重要なＧＩ反応を調整する。このような特性は、様々な状態において治療上の利益をもたらすことが期待される。
【０００４】
ＧＬＰ−２は、出生前から小腸で役割を果たす。ヒトおよび動物の新生児および乳児を対象とした種々の研究で、小腸の発育におけるＧＬＰ−２の役割が調べられている。ＧＬＰ−２は、出生時のヒト臍帯血中に、成人の絶食時レベルに匹敵するレベルで存在することがわかっている（Ｂｏｄｅ，Ｓ．ら、Ｎｅｏｎａｔｏｌｏｇｙ ９１（１）４９〜５３、２００７）。ＧＬＰ−２は、摂食に反応して分泌され、ＧＬＰ−２が分泌される機序は、ヒト新生児では２４週の時点で確立されると考えられている（Ｙｏｓｈｉｋａｗａ，Ｈ．ら、Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ Ｉｎｔｌ．４８（５）：４６４〜４６９、２００６）。ＧＬＰ−２および他のプログルカゴン由来ペプチドは、小腸の正常な発育および栄養素の処理において役割を果たす（Ａｍｉｎ，Ｈ．ら、Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ １２１（１）：ｅ１８０〜ｅ１８６、２００８）。摂食不耐症の未熟児においてＧＬＰ−２レベルが低下することも明らかになっている。したがって、ＧＬＰ−２は、そのような未熟児に対して治療上の利益を有するといえる（Ｏｚｅｒ，Ｅ．Ａ．ら、Ｊ．Ｔｒｏｐ．Ｐｅｄｉａｔｒ．５５（４）：２７６〜２７７、２００９）。壊死性腸炎（ＮＥＣ）は、未熟児と関連するもう一つの状態であり、ＧＬＰ−２は、ラットおよびブタにおいて、ＮＥＣからの防護と関連付けられている（Ｉｚｕｍｉ，Ｈ．ら、Ｊ．Ｎｕｔｒ．１３９（７）：１３２２〜１３２７、２００９およびＳａｎｇｉｌｄ，Ｐ．Ｔ．ら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．１３０（６）：１７７６〜１７９２、２００６）。非経口的に栄養補給された新生仔ブタは、アルギニン欠乏症になる。付加的なＧＬＰ−２注入を受けた仔ブタは、アルギニン合成レベルの向上ならびに小腸における粘膜質量および絨毛高さの向上を示した（Ｕｒｓｃｈｅｌ，Ｋ．Ｌ．ら、Ｊ．Ｎｕｔｒ．１３７：６０１〜６０６、２００７）。
【０００５】
ＧＬＰ−２は、腸の損傷および機能不全を含めた様々な腸の状態を有する患者にとって治療上の利益となり得るものである。特に、吸収不良、炎症、および／または粘膜損傷を伴う疾患は、ＧＬＰ−２を用いた治療によって回復させることができると示唆されている。ＧＬＰ−２の治療上の利益についての概要を記述する総説として、Ｚｉｅｇｌｅｒ，Ｔ．Ｒ．ら、Ｊ Ｐａｒｅｎｔｅｒ．Ｅｎｔｅｒａｌ Ｎｕｔｒ．２３（増補６）：Ｓ１７４〜Ｓ１８３、１９９９；Ｄｒｕｃｋｅｒ，Ｄ．Ｊ．ら、Ｊ Ｐａｒｅｎｔｅｒ．Ｅｎｔｅｒａｌ Ｎｕｔｒ．２３（増補５）：Ｓ９８〜１００、１９９９；ならびにＥｓｔａｌｌおよびＤｒｕｃｋｅｒ、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｎｕｔｒ．２６：３９１〜４１１、２００６が挙げられる。
【０００６】
炎症は、大腸炎の症状であり、炎症が消散した後でさえも持続する腸の機能変化には、ＧＬＰ−２免疫反応性Ｌ細胞の増加が含まれることがわかっている（Ｌｏｍａｘ，Ａ．Ｅ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ．Ｌｉｖｅｒ Ｐｈｙｓｉｏｌ．２９２：Ｇ４８２〜Ｇ４９１、２００７）。大腸炎のマウスをＧＬＰ−２で治療すると、体重減少が逆転し、インターロイキン１発現が減少し、大腸長さ、陰窩深さ、および粘膜面積が増大した。これは、腸の活動性炎症の存在下であっても、ＧＬＰ−２が腸の治癒を促進し得ることを実証するものである（Ｄｒｕｃｋｅｒ，Ｄ．Ｊ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ．Ｌｉｖｅｒ Ｐｈｙｓｉｏｌ．２７６（１）：Ｇ７９〜Ｇ９１、１９９９）。セリアック病も、腸の炎症を伴う。セリアック病のヒトを対象とした研究では、ＧＬＰ−２が、セリアック病患者の粘膜治癒機序の一部であり得ることが示されている（Ｃａｄｄｙ，Ｇ．Ｒ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｈｅｐａｔｏｌ．１８（２）：１９５〜２０２、２００６）。大腸炎のマウスは、ＧＬＰ−２で治療後に炎症の軽減を示した。加えて、抗炎症活性の機序は、ＧＬＰ−２によるサイトカインシグナル伝達抑制因子（ＳＯＣＳ）３経路の活性化である（Ｉｖｏｒｙ，Ｃ．Ｐ．Ａ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ．Ｌｉｖｅｒ Ｐｈｙｓｉｏｌ．２９５：Ｇ１２０２〜Ｇ１２１０、２００８）。ＳＯＣＳ３は、腫瘍抑制に関与する可能性もあるので（Ｌｕｎｄ，Ｐ．Ｋ．およびＲ．Ｊ．Ｒｉｇｂｙ、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １３１（１）：３１７〜３１９、２００６）、ＧＬＰ−２がＳＯＣＳ３経路を活性化することは、ＧＬＰ−２が、腸癌に対する保護効果を有する可能性があることを示している。
【０００７】
小腸の上皮層のバリア機能は、いくつかの障害と関係がある。例として、敗血症および細菌性腹膜炎が挙げられる。ＧＬＰ−２は、小腸の上皮内層の透過性を低下さることに加えて、小腸の陰窩および絨毛におけるアポトーシスを減少させる（ＬｏｖｓｈｉｎおよびＤｒｕｃｋｅｒ）。上皮内層のバリア機能に関するＧＬＰ−２の保護効果は、中国で熱傷患者において示されている（Ｗａｎｇ，Ｓ．Ｌ．、Ｚｈｏｎｇｈｕａ Ｓｈａｏ Ｓｈａｎｇ Ｚａ Ｚｈｉ ２４（５）：３９６〜９、２００８）。急性膵炎では、全身性の炎症反応が見られ、腸の透過性が増大して、腸の上皮を介した細菌の輸送が増加する。急性膵炎のラットにおいてＧＬＰ−２で治療を行うと、腸の透過性が低下した（Ｋｏｕｒｉｓ，Ｇ．Ｊ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｓｕｒｇｅｒｙ １８１（６）：５７１〜５７５、２００１）。加えて、急性膵炎のマウスにおいてＧＬＰ−２を投与すると、腸の免疫機能が向上した（Ｋｏｎｇ，Ｌ．Ｓ．ら、Ｚｈｏｎｇｇｕｏ Ｗｅｉ Ｚｈｏｎｇ Ｂｉｎｇ Ｊｉ Ｊｉｕ Ｙｉ Ｘｕｅ．２１（２）：１０３〜１０６、２００９）。マウスにおける腸のバリア機能のストレスによる低下も、ＧＬＰ−２での治療によって改善している（Ｃａｍｅｒｏｎ，Ｈ．Ｌ．およびＭ．Ｈ．Ｐｅｒｄｕｅ．、Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．３１４（１）：２１４〜２２０、２００５）。詳細には、ＧＬＰ−２を用いた治療は、傍細胞および経細胞の両方の経路に影響を及ぼすことによりバリア機能を向上させることが実証されている（Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｍ．Ａ．ら、Ｇｕｔ ４７：１１２〜１１９、２０００）。バリア機能の低下は、即時型過敏症および遅発相アレルギー性炎症にも関連している（Ｃａｍｅｒｏｎ，Ｈ．Ｌ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ．Ｌｉｖｅｒ Ｐｈｙｓｉｏｌ．２８４（６）：Ｇ９０５〜Ｇ９１２、２００３）。腸管バリア機能は、糖尿病マウスおよび肥満マウスにおいて損なわれ、そのようなマウスに代謝障害をもたらす。こうしたマウスにおいて内因性のＧＬＰ−２産生を増加させると、腸管バリア機能は向上する（Ｃａｎｉ，Ｐ．Ｄ．ら、Ｇｕｔ ５８：１０９１〜１１０３、２００９）。
【０００８】
高齢者の吸収不良は、この個体群における栄養不良の一因であると考えられているが、ＧＬＰ−２によって逆転することが示されている（Ｄｒｏｚｄｏｗｓｋｉ，Ｌ．およびＡ．Ｂ．Ｒ．Ｔｈｏｍｓｏｎ、Ｗｏｒｌｄ Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．１２（４７）：７５７８〜７５８４、２００６）。ＧＬＰ−２は、腸における脂質の吸収ならびに腸の腸細胞のトリグリセリド正常リポタンパク質（ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ−ｒｉｇｈｔ ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓ）のアセンブリおよび分泌も調節する（Ｈｓｉｅｈ，Ｊ．ら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｏｒｏｌｏｇｙ １３７（３）：９９７〜１００５、２００９）。トリグリセリドおよび遊離脂肪酸の食後血漿濃度の増大によって証明されるように、ＧＬＰ−２投与中のヒトにおいて脂質の腸管吸収は増進された（Ｍｅｉｅｒ，Ｊ．Ｊ．ら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １３０（１）：４４〜５４、２００６）。これらの結果は、ＧＬＰ−２が脂肪便の治療薬であることを示唆するものである。
【０００９】
ＧＬＰ−２は、食物の摂取に反応した腸において分泌されるので、患者のエネルギー摂取が経腸以外の方法をとるとき、ＧＬＰ−２の不足により、腸において様々な副作用が生じることがある。腸の機能不全は、往々にして癌およびその治療に付随する。癌治療を受けている小児において、エネルギー摂取が経腸的である場合、ＧＬＰ−２分泌は正常なままであったことが示されている（Ａｎｄｒｅａｓｓｅｎ，Ｂ．Ｕ．ら、Ｊ．Ｐｅｄ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｎｕｔｒ．４０（１）：４８〜５３、２００５）。腸が完全に発育していない未熟児では、栄養法は、腸の発育を促進するために、大部分を非経口的としながら一部を経腸的とすることが多い。ＧＬＰ−２の分泌は、腸の発育にとって重要であり、正常な粘膜の増殖および成長を確実にするために、総栄養摂取の４０％を経腸的にすべきであることが明らかになっている（Ｂｕｒｒｉｎ，Ｄ．Ｇ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｎｕｔｒ．７１（６）：１６０３〜１０、２０００）。
【００１０】
ラットを対象とした完全非経口栄養法（ＴＰＮ）に関する研究では、ＴＰＮは、ひいては免疫反応の低下、ならびに腸から腸間膜リンパ節、肝臓、および脾臓への細菌移行の増加を伴う、腸粘膜の形成不全をもたらすことが示されている。ＧＬＰ−２の投与は、この副作用から保護する（Ｃｈａｎｃｅ，Ｗ．Ｔ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ．Ｌｉｖｅｒ Ｐｈｙｓｉｏｌ．２７３：Ｇ５５９〜Ｇ５６３、１９９７；Ｃｈａｎｃｅ，Ｗ．Ｔ．ら、Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，２７（４）：８８３〜８９２、２００６；およびＫａｊｉ，Ｔ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５９６（１−３）：１３８〜１４５）。
【００１１】
ＧＬＰ−２は、グルコースの調節に関与することがわかっており、糖尿病および低血糖の治療において有用である可能性がある。Ｄｅ Ｈｅｅｒらは、ＧＬＰ−２がラット膵島におけるグルカゴン分泌を刺激することを実証している（Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ ５０（１０）：２１３５〜２１４２、２００７）。グルカゴンは、ひいては血中グルコースレベルを上昇させる。Ｗｉｄｅｍａｎらは、マウスのα細胞におけるＰＣの発現をＰＣ２からＰＣ１／３に変更することにより、プログルカゴンは、プロセシングを受けて、グルカゴンではなくＰＣ１／３の産物（ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−２、オキシントモジュリン）を生じることを示している。したがって、著者らは、糖尿病治療におけるＧＬＰ−２の有用性を提唱している（Ｄｉａｂｅｔｅｓ ５６（１１）：２７４４〜２７５２、２００７およびＭｏｌ．Ｔｈｅｒ．１７（１）：１９１〜１９８、２００８）。
【００１２】
ＧＬＰ−２は、短腸症候群（ＳＢＳ）、および腸不全を含めた関連状態の治療において有用である。２年間ＧＬＰ−２による治療を受けたＳＢＳ患者は、腎機能の向上、糞便重量の減少、ならびにより少ない経口摂取での腸液および電解質吸収の維持を含めて、様々な尺度での改善を示した。Ｊｅｐｐｅｓｅｎ，Ｐ．Ｂ．ら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ、２００９、論文番号６１６０５４。ＳＢＳ治療のために腸管延長術（ＳＴＥＰ）を受けているラットでは、ＳＴＥＰを受けなかったＳＢＳラットと比べて、ＧＬＰ−２の食後レベルが増大した。加えて、ＧＬＰ−２受容体の発現も増加した。この研究は、ＧＬＰ−２が、ＳＴＥＰ手順の足掛かりとして使用するために有用となることを示唆している（Ｋａｊｉ，Ｔ．ら、Ｊ．Ｐｅｄ．Ｓｕｒｇｅｒｙ．４４（８）：１５５２〜１５５９、２００９）。その上、ラットにおいてＧＬＰ−２は、切除術後の腸の適応も助ける（Ｐｅｒｅｚ，Ａ．ら、Ｊ Ｐａｒｅｎｔｅｒ．Ｅｎｔｅｒａｌ Ｎｕｔｒ．２９（２）：９７〜１０１、２００５；Ｌｉ，Ｈ．ら、Ｚｈｏｎｇｈｕａ Ｗｅｉ Ｃｈａｎｇ Ｗａｉ Ｋｅ Ｚａ Ｚｈｉ ９（１）：６７〜７０、２００６；Ｋａｊｉ， Ｔ．ら、Ｊ．Ｓｕｒｇ．Ｒｅｓ．１５２（２）：２７１〜２８０、２００９；およびＧａｒｒｉｓｏｎ，Ａ．Ｐ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ．Ｌｉｖｅｒ Ｐｈｙｓｉｏｌ．２９６：Ｇ６４３〜Ｇ６５０、２００９）。
【００１３】
腸は、癌の化学療法および放射線治療のどちらによっても損傷を受ける場合がある。γ線照射前にテズグルチド（ｔｅｄｕｇｌｕｔｉｄｅ）（ＧＬＰ−２類似体）を投与すると、マウスでは保護効果が示された（Ｂｏｏｔｈ，Ｃ．ら、Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ３７（６）：３８５〜４００、２００４）。Ｔｏｒｒｅｓ，Ｓ．ら、Ｉｎｔ Ｊ Ｒａｄｉａｔ Ｏｎｃｏｌ Ｂｉｏｌ Ｐｈｙｓ．６９（５）：１５６３〜１５７１、２００７も参照されたい。ＧＬＰ−２治療はまた、化学療法の際にも腸に対する保護効果を有し、化学療法に関連した損傷からの回復を助ける（Ｂｏｕｓｈｅｙ，Ｒ．Ｐ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６１：６８７〜６９３、２００１およびＴａｖａｋｋｏｌｉｚａｄｅｈ，Ａ．ら、Ｊ．Ｓｕｒｇ．Ｒｅｓ．９１（１）：７７〜８２、２０００）。
【００１４】
ＧＬＰ−２は、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）によるマウスの腸損傷も緩和する（Ｂｏｕｓｈｅｙ，Ｒ．Ｐ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．２７７（５）：Ｅ９３７〜Ｅ９４７、１９９９）。
【００１５】
ＧＬＰ−２は、マウスの胃の弛緩とも関連が示唆されている（Ａｍａｔｏ，Ａ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ．Ｌｉｖｅｒ Ｐｈｙｓｉｏｌ．２９６：Ｇ６７８〜Ｇ６８４、２００９）。加えて、ＧＬＰ−２は、ヒトにおいて腔内容物排出（antral emptying）を抑制する（Ｎａｇｅｌｌ，Ｃ．Ｆ．ら、Ｓｃａｎ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．３９（４）：３５３〜３５８、２００４）。同じく食欲に関連して、ＧＬＰ−２は、ヒトにおいてグレリン分泌を抑制する（Ｂａｎａｓｃｈ，Ｍ．ら、Ｒｅｇ．Ｐｅｐｔｉｄｅｓ．１３７（３）：１７３〜１７８、２００６）。
【００１６】
ＧＬＰ−２は、脳においても研究がなされている。ＧＬＰ−２は、ラットにおいて星状膠細胞の再生に関与する（Ｖｅｌａｚｑｕｅｚ，Ｅ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２７０（４）：３００１〜３００９、２００３およびＶｅｌａｚｑｕｅｚ，Ｅ．ら、Ｍｏｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．４０：１８３〜１９３、２００９）。ＧＬＰ−２は、ラット中枢神経系由来の細胞に対して細胞保護的な効果を有することが示されている（Ｌｏｖｓｈｉｎ，Ｊ．Ａ．ら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ．１４５（７）：３４９５〜３５０６、２００４）。ＧＬＰ−２は、マウスにおいて抗うつ効果を有することが示されている（Ｉｗａｉ，Ｔ．ら、Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．２０４（１）：２３５〜２４０、２００９）。Ｖｒａｎｇ，Ｎ．らは、ＧＬＰ含有ニューロンのサブグループおよびその機能を調査している（Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．１１４９：１１８〜１２６、２００７）。
【００１７】
ＧＬＰ−２はさらに、骨粗鬆症の治療においても有効であることが示されている（Ｈｅｎｒｉｋｓｅｎら、Ｂｏｎｅ、４５（５）：８３３〜４２、２００９）。
【００１８】
ＧＬＰ−２についての追加の研究では、ＧＬＰ−２と自閉症（Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ，Ｍ．Ａ．ら、Ｊ．Ａｕｔｉｓｍ Ｄｅｖ．Ｄｉｓｏｒｄ．３８：１０６６〜１０７１、２００８）、３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞中のＧＬＰ−２およびｃＡＭＰレベル（Ｍｏｎｔｒｏｓｅ−Ｒａｆｉｚａｄｅｈ，Ｃ．ら、Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１７２（３）：２７５〜２８３、１９９８）が調査されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
しかし、天然のＧＬＰ−２は、ペプチダーゼ（たとえば、ＤＰＰ ＩＶ）によって速やかに分解されるので、適切な薬物候補ではない。そのため、天然のＧＬＰ−２は、半減期が非常に短く（ヒトではｔ1/2＝１０分）、クリアランス（ＣＬ）も速い。［Ｇｌｙ２］ｈＧＬＰ２（テズグルチド）ならびにＺＰ−１８４６およびＺＰ−１８４８を含めて、ＣＬがｈＧＬＰ−２より多少改善されている特定のＧＬＰ−２類似体が創出され、臨床開発に進んでいる（ＰＣＴ公開第ＷＯ／２００６／１１７５６５号）。天然のＧＬＰ−２より改良されてはいるものの、これら類似体の薬物動態特性では、依然として最適な薬物投与は見込めず、その臨床的な有用性は限定されると考えられている。したがって、薬物動態特性が改善されているＧＬＰ−２類似体が求められている。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
ＧＬＰ−２受容体のアゴニストであり、現在入手可能なＧＬＰ−２類似体と比べて薬物動態特性が改善されている化合物、その化合物を含む組成物、およびその化合物の使用方法が提供される。
【００２１】
一実施形態によれば、本発明の化合物は、一般式Ｉ
【００２２】
【化１】
［式中、
Ｒ1は、Ｈ、アルキル、アラルキル、およびアリールからなる群から選択され、
ａは、０、１、２、３、４、５、６および７からなる群から選択され、
Ｒ2は、ヘテロアリールであり、
ｂは、１または２であり、
Ｒ3およびＲ4は、Ｈおよびアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
ｃおよびｄは、０および１からなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ5は、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され、
ｅは、１、２、３および４からなる群から選択され、
Ｒ6は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、および−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2からなる群から選択され、
ｆは、０、１、２および３からなる群から選択され、但し、Ｒ6がＨ以外である場合、ｆは０でなく、
Ｒ7は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ビアリール、ジアリール、ヘテロアリール、および−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2からなる群から選択され、
ｇは、１、２および３からなる群から選択され、
Ｒ8は、Ｈ、アルキル、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ3からなる群から選択され、
ｈは、０、１、２および３からなる群から選択され、
Ｘ1は、ＧｌｎまたはＡｒｇであり、
Ｘ2、Ｘ3、およびＸ4は、それぞれ独立に、存在するか、または不在であり、存在する場合、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｐ、およびＧｌｕからなる群から独立に選択され、
Ｚは、ＮＲ9Ｒ10またはＯＨであり、ここで、
Ｒ9およびＲ10は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アラルキル、および−（ＣＨ2）x−［（ＣＨ2）2−Ｏ］y−（ＣＨ2）x−［ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2］z−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ11からなる群からそれぞれ独立に選択され、ここで、
Ｒ11は、Ｈまたは−［（ＣＨ2）2−Ｏ］y−（ＣＨ2）x−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2であり、
各ｘは、０、１、２および３からなる群からそれぞれ独立に選択され、
各ｙは、３、４、５および６からなる群からそれぞれ独立に選択され、
ｚは、０または１であり、
Ｒ9およびＲ10は、任意選択で一緒になって、複素環またはヘテロアリールであってもよい４〜７員環を形成している］
および薬学的に許容されるその塩を有する。
【００２３】
一実施形態では、化合物は、Ｒ6およびｆがＬ−Ａｓｎを与えることのない式Ｉの化合物である。
【００２４】
一実施形態では、化合物は、Ｒ7およびｇがＬ−Ａｓｎを与えることのない式Ｉの化合物である。
【００２５】
一実施形態では、化合物は、Ｒ5およびｅがＮｌｅを形成する式Ｉの化合物である。
【００２６】
一実施形態では、化合物は、Ｒ6とｆの組合せおよびＲ7とｇの組合せの両方が、Ｇｌｙ、Ｌ−Ａｌａ、Ｌ−Ａｓｎ、Ｌ−Ｇｌｎ、Ｌ−Ｓｅｒ、Ｌ−Ｐｈｅ、Ｌ−Ｌｅｕ、Ｌ−Ｉｌｅ、Ｌ−Ｖａｌ、およびＬ−Ｈｉｓからなる群から選択されるアミノ酸を与えることのない式Ｉの化合物である。
【００２７】
一実施形態では、化合物は、Ｒ1がＨであり、ａが０であり、Ｒ2が
【００２８】
【化２】
であり、ｂが１である式Ｉの化合物である。これにより、化合物のＮ末端はヒスチジンとなる。
【００２９】
一実施形態では、化合物は、Ｘ2、Ｘ3、およびＸ4がすべて不在である式Ｉの化合物である。
【００３０】
一実施形態では、化合物は、Ｘ2、Ｘ3、およびＸ4がすべて存在する式Ｉの化合物である。
【００３１】
一実施形態では、Ｒ6の側鎖と共に形成されるアミノ酸がＤ配置である。
【００３２】
一実施形態では、Ｒ7の側鎖と共に形成されるアミノ酸がＤ配置である。
【００３３】
一実施形態では、化合物は、表１の実施例化合物８であり、表１に示すように、１６位のアミノ酸がＤ配置である。あるいは、化合物は、表１の化合物１２、１３、２９、３０、３２、３５、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、または７０であり、各実施例について、表１に示すように、１１位のアミノ酸がＤ配置である。
【００３４】
一実施形態では、化合物は、ＺがＮＨ2またはＯＨである式Ｉの化合物である。
【００３５】
一実施形態では、化合物は、ＺがＮＲ9Ｒ10であり、Ｒ9およびＲ10の一方が水素である式Ｉの化合物である。
【００３６】
一実施形態では、化合物は、ｃが０であり、Ｒ3がＨである式Ｉの化合物である。
【００３７】
一実施形態では、化合物は、ｅが３であり、Ｒ5がメチルであり、ｆが１であり、Ｒ6がフェニルであり、ｇが１であり、Ｒ7がイソプロピルであり、Ｘ2がＩｌｅであり、Ｘ3がＴｈｒであり、Ｘ4がＡｓｐであり、ＺがＮＨ2またはＯＨである式Ｉの化合物である。
【００３８】
一実施形態では、化合物は、Ｒ3が水素であり、ｃが０であり、Ｒ5がメチルであり、ｅが３であり、Ｒ6がフェニルまたは２−チエニルであり、ｆが１であり、Ｒ7がフェニルまたはイソプロピルであり、ｇが１であり、Ｒ8がＨまたは−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ3であり、ｈが０または１である式Ｉの化合物である。
【００３９】
一実施形態では、化合物は、ＺがＮＲ9Ｒ10であり、Ｒ9が水素であり、Ｒ10がアラルキルまたはアルキルである式Ｉの化合物である。
【００４０】
一実施形態では、化合物は、以下のもの、すなわち、
【化３】
からなる群から選択される。
【００４１】
一実施形態では、化合物は、以下のもの、すなわち、
【化４】
からなる群から選択される。
【００４２】
また、１種または複数の本発明の化合物を、場合により薬学的に許容される佐剤（adjuvant）、希釈剤、または担体と共に含む医薬組成物も提供される。
【００４３】
また、胃腸傷害、下痢性疾患、腸機能不全、酸による腸傷害、アルギニン欠乏症、特発性精液過少症、肥満、セリアック病、異化疾患、化学療法剤誘発性腸炎、発熱性好中球減少症、糖尿病、肥満、脂肪吸収不良、脂肪便、自己免疫疾患、食物アレルギー、胃潰瘍、低血糖、胃腸バリア障害、敗血症、細菌性腹膜炎、熱傷による腸損傷、胃腸運動性の低下、炎症性腸疾患、腸不全、化学療法に伴う菌血症、腸外傷、腸虚血、腸間膜虚血、過敏性腸症候群、短腸症候群、栄養不良、壊死性腸炎、壊死性膵炎、新生児摂食不耐症、ＮＳＡＩＤによる胃腸損傷、栄養不足、完全非経口栄養法による消化管の損傷、新生児の栄養不足、放射線による腸炎、放射線による腸の傷害、粘膜炎、嚢炎、虚血、および卒中からなる群のうちの１つを治療する方法であって、その必要のある動物患者に、治療有効量の本発明の化合物を投与するステップを含み、動物にはヒトを含める方法が提供される。炎症性腸疾患には、その限りでないが、クローン病および潰瘍性大腸炎を含める。
【００４４】
また、食欲を調節する；体重減少を増進、刺激、または促進する；胃の弛緩を増進、刺激、または促進する；グルコースレベルを制御する；空腹時満腹感（ｈｕｎｇｅｒ ｓａｔｉｅｔｙ）を増進、刺激、または促進する；腸の免疫機能を増進する；腸の創傷治癒を増進、刺激、または促進する；若年時の体重減少を増進、刺激、または促進する；体重減少を増進、刺激、または促進する；新生児の腸発育を増進、刺激、または促進する；胎児または新生児の発育を増進、刺激、または促進する；腸癌を予防する；粘膜の完全性を増進または刺激する；腸内の細菌移行を最小限に抑え、緩和し、または予防する；手術後の腸の回復を増進、刺激、または促進する；たとえば手術後に、クローン病および潰瘍性大腸炎を含めた炎症性腸疾患の再発を予防する；あるいはエネルギー恒常性を実現または維持する方法であって、その必要のある動物患者に、治療有効量の本発明の化合物を投与するステップを含み、動物にはヒトを含める方法が提供される。
【００４５】
また、うつ病、自閉症、骨粗鬆症、および外傷性脳損傷からなる群のうちの１つを治療する方法であって、その必要のある動物患者に、治療有効量の本発明の化合物を投与するステップを含み、動物にはヒトを含める方法が提供される。
【００４６】
また、星状膠細胞の再生を増進、刺激、または促進する、あるいは中枢神経系の修復または成長を増進、刺激、または促進する方法であって、その必要のある動物患者に、治療有効量の本発明の化合物を投与するステップを含み、動物にはヒトを含める方法が提供される。
【００４７】
また、胃腸傷害、下痢性疾患、腸機能不全、酸による腸傷害、アルギニン欠乏症、特発性精液過少症、肥満、セリアック病、異化疾患、化学療法剤誘発性腸炎、発熱性好中球減少症、糖尿病、肥満、脂肪吸収不良、脂肪便、自己免疫疾患、食物アレルギー、胃潰瘍、低血糖、胃腸バリア障害、敗血症、細菌性腹膜炎、熱傷による腸損傷、胃腸運動性の低下、炎症性腸疾患、腸不全、化学療法に伴う菌血症、腸外傷、腸虚血、腸間膜虚血、過敏性腸症候群、短腸症候群、栄養不良、壊死性腸炎、壊死性膵炎、新生児摂食不耐症、ＮＳＡＩＤによる胃腸損傷、栄養不足、完全非経口栄養法による消化管の損傷、新生児の栄養不足、放射線による腸炎、放射線による腸の傷害、粘膜炎、嚢炎、虚血、および卒中からなる群のうちの１つを治療するための医薬を製造するための、本発明の化合物の使用が提供される。炎症性腸疾患には、その限りでないが、クローン病および潰瘍性大腸炎を含める。
【００４８】
また、食欲を調節する；体重減少を増進、刺激、または促進する；胃の弛緩を増進、刺激、または促進する；グルコースレベルを制御する；空腹時満腹感を増進、刺激、または促進する；腸の免疫機能を増進する；腸の創傷治癒を増進、刺激、または促進する；若年時の体重減少を増進、刺激、または促進する；体重減少を増進、刺激、または促進する；新生児の腸発育を増進、刺激、または促進する；胎児または新生児の発育を増進、刺激、または促進する；腸癌を予防する；粘膜の完全性を増進または刺激する；腸内の細菌移行を最小限に抑え、緩和し、または予防する；手術後の腸の回復を増進、刺激、または促進する；たとえば手術後に、クローン病および潰瘍性大腸炎を含めた炎症性腸疾患の再発を予防する；あるいはエネルギー恒常性を実現または維持するための医薬を製造するための、本発明の化合物の使用が提供される。
【００４９】
また、うつ病、自閉症、骨粗鬆症、および外傷性脳損傷からなる群のうちの１つを治療するための医薬を製造するための、本発明の化合物の使用が提供される。
【００５０】
また、星状膠細胞の再生を増進、刺激、または促進する、あるいは中枢神経系の修復または成長を増進、刺激、または促進するための医薬を製造するための、本発明の化合物の使用が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００５１】
別段記載しない限り、本明細書および特許請求の範囲を含む本出願で使用する以下の用語は、以下に示す定義を有する。本明細書および添付の特許請求の範囲で使用するとき、単数形の「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈から明らかにそうでないと規定されない限り、複数の指示対象を包含することに留意しなければならない。標準の化学用語の定義は、ＣａｒｅｙおよびＳｕｎｄｂｅｒｇ（２００７）のＡｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ第５版Ａ巻およびＢ巻、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを含む参考著作物で見ることができる。本発明の実施では、別段指摘しない限り、合成有機化学、質量分析、分取用および分析用のクロマトグラフィー、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術、および薬理学の従来の方法を、当分野の技術の範囲内で用いる。
【００５２】
「アルキル」とは、任意選択で置換されているＣ1〜6直鎖アルキル、またはｉｓｏ−、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−配置を含む、任意選択で置換されているＣ3〜8分枝鎖アルキルである。
【００５３】
「アリール」とは、任意選択で置換されている、炭素原子５〜１２個の単環式または二環式芳香族炭素環系である。典型的な単環式および二環式芳香族炭素環系として、任意選択で置換されているフェニルおよび任意選択で置換されているナフチルが挙げられる。
【００５４】
「ビアリール」とは、
【００５５】
【化５】
であり、Ａｒはアリール基である。
【００５６】
「ジアリール」とは、
【００５７】
【化６】
であり、Ａｒはアリール基である。
【００５８】
「アラルキル」とは、置換基アリール基を有するアルキル基である。
【００５９】
「ヘテロアリール」とは、任意選択で置換されている５員または６員芳香族ヘテロ環系である。５員ヘテロ芳香族環系は、５個の環原子を有し、１、２、３または４個の環原子が、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択されたものである、単環式の芳香族環系である。典型的な５員ヘテロ芳香族環系として、任意選択で置換されているイミダゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、ピラゾリル、およびトリアゾリルが挙げられる。６員ヘテロ芳香族環系は、６個の環原子を有し、１、２、３または４個の環原子がＮ、ＯおよびＳから独立に選択されたものである、単環式の芳香族環系である。典型的な６員ヘテロ芳香族環系として、任意選択で置換されているピリジル、ピリミジル、およびピラジニルが挙げられる。
【００６０】
任意選択で置換されているとは、指定した部分上に１個または複数の置換基が存在していてもよいことを意味する。置換基部分は、たとえば、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、および臭素（Ｂｒ）原子、アルキル、ヒドロキシ（−ＯＨ）、アルコキシ（−Ｏ−アルキル）、アルキルチオ（−Ｓ−アルキル）、シアノ（−ＣＮ）、アミノ（−ＮＨ2）、アミド（−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2）、カルボキシル（−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ）、Ｃ1〜6アルキルエステル（−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル）でよい。
【００６１】
薬学的に許容される塩の例としては、酸付加塩、たとえば、塩化水素酸などのハロゲン化水素酸（ｈｙｄｒｏｈａｌｏｇｅｎ ａｃｉｄ）、硫酸、リン酸、硝酸などの鉱酸、ならびに脂肪族、脂環式、芳香族、またはヘテロ環式のスルホン酸またはカルボン酸、たとえば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、ピルビン酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、エンボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ハロベンゼンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸との反応によって生成される塩が挙げられる。（たとえば、Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１〜１９、１９７７、ならびにＷｅｒｍｕｔｈ，Ｃ．Ｇ．およびＰ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ編、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ、Ｚｕｒｉｃｈ：Ｖｅｒｌａｇ Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ、２００２を参照されたい）。
【００６２】
使用する略語は以下のとおりである。
【００６３】
【表１】
【００６４】
【表２】
【００６５】
【表３】
【００６６】
別段指定しない限り、Ｌ−アミノ酸を使用しており、通常のアミノ酸用語法を使用する。２０種の通常のアミノ酸以外のアミノ酸の例として、以下のものが挙げられる。
【００６７】
【表４】
【００６８】
化合物
一実施形態によれば、本発明の化合物は、一般式Ｉ
【００６９】
【化７】
［式中、
Ｒ1は、Ｈ、アルキル、アラルキル、およびアリールからなる群から選択され、
ａは、０、１、２、３、４、５、６および７からなる群から選択され、
Ｒ2は、ヘテロアリールであり、
ｂは、１または２であり、
Ｒ3およびＲ4は、Ｈおよびアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
ｃおよびｄは、０および１からなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ5は、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され、
ｅは、１、２、３および４からなる群から選択され、
Ｒ6は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、および−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2からなる群から選択され、
ｆは、０、１、２および３からなる群から選択され、但し、Ｒ6がＨ以外である場合、ｆは０でなく、
Ｒ7は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ビアリール、ジアリール、ヘテロアリール、および−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2からなる群から選択され、
ｇは、１、２および３からなる群から選択され、
Ｒ8は、Ｈ、アルキル、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ3からなる群から選択され、
ｈは、０、１、２および３からなる群から選択され、
Ｘ1は、ＧｌｎまたはＡｒｇであり、
Ｘ2、Ｘ3、およびＸ4は、それぞれ独立に、存在するか、または不在であり、存在する場合、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｐ、およびＧｌｕからなる群から独立に選択され、
Ｚは、ＮＲ9Ｒ10またはＯＨであり、ここで、
Ｒ9およびＲ10は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アラルキル、および−（ＣＨ2）x−［（ＣＨ2）2−Ｏ］y−（ＣＨ2）x−［ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2］z−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ11からなる群からそれぞれ独立に選択され、ここで、
Ｒ11は、Ｈまたは−［（ＣＨ2）2−Ｏ］y−（ＣＨ2）x−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2であり、
各ｘは、０、１、２および３からなる群からそれぞれ独立に選択され、
各ｙは、３、４、５および６からなる群からそれぞれ独立に選択され、
ｚは、０または１であり、
Ｒ9およびＲ10は、任意選択で一緒になって、複素環またはヘテロアリールであってもよい４〜７員環を形成している］
および薬学的に許容されるその塩を有する。
【００７０】
一実施形態では、化合物は、Ｒ6およびｆがＬ−Ａｓｎを与えることのない式Ｉの化合物である。
【００７１】
一実施形態では、化合物は、Ｒ7およびｇがＬ−Ａｓｎを与えることのない式Ｉの化合物である。
【００７２】
一実施形態では、化合物は、Ｒ5およびｅがＮｌｅを形成する式Ｉの化合物である。
【００７３】
一実施形態では、化合物は、Ｒ6とｆの組合せおよびＲ7とｇの組合せの両方が、Ｇｌｙ、Ｌ−Ａｌａ、Ｌ−Ａｓｎ、Ｌ−Ｇｌｎ、Ｌ−Ｓｅｒ、Ｌ−Ｐｈｅ、Ｌ−Ｌｅｕ、Ｌ−Ｉｌｅ、Ｌ−Ｖａｌ、およびＬ−Ｈｉｓからなる群から選択されるアミノ酸を与えることのない式Ｉの化合物である。
【００７４】
一実施形態では、化合物は、Ｒ1がＨであり、ａが０であり、Ｒ2が
【００７５】
【化８】
であり、ｂが１である式Ｉの化合物である。これにより、化合物のＮ末端にある最初のアミノ酸がヒスチジンとなる。
【００７６】
あるいは、化合物は、Ｘ2、Ｘ3、およびＸ4がすべて不在である式Ｉの化合物である。
【００７７】
別の実施形態では、化合物は、Ｘ2、Ｘ3、およびＸ4がすべて存在する式Ｉの化合物である。
【００７８】
一実施形態では、Ｒ6の側鎖と共に形成されるアミノ酸がＤ配置である。
【００７９】
一実施形態では、Ｒ7の側鎖と共に形成されるアミノ酸がＤ配置である。
【００８０】
一実施形態では、化合物は、表１の実施例化合物８であり、１６位のアミノ酸がＤ配置である。あるいは、化合物は、表１の化合物１２、１３、２９、３０、３２、３５、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、および７０であり、各実施例について、１１位のアミノ酸がＤ配置である。
【００８１】
別の実施形態では、化合物は、ＺがＮＨ2またはＯＨである式Ｉの化合物である。
【００８２】
別の実施形態では、化合物は、ＺがＮＲ9Ｒ10であり、Ｒ9およびＲ10の一方が水素である式Ｉの化合物である。
【００８３】
別の実施形態では、化合物は、ｃが０であり、Ｒ3がＨである式Ｉの化合物である。
【００８４】
別の実施形態では、化合物は、ｅが３であり、Ｒ5がメチルであり、ｆが１であり、Ｒ6がフェニルであり、ｇが１であり、Ｒ7がイソプロピルであり、Ｘ2がＩｌｅであり、Ｘ3がＴｈｒであり、Ｘ4がＡｓｐであり、ＺがＮＨ2またはＯＨである式Ｉの化合物である。
【００８５】
別の実施形態では、化合物は、Ｒ3が水素であり、ｃが０であり、Ｒ5がメチルであり、ｅが３であり、Ｒ6がフェニルまたは２−チエニルであり、ｆが１であり、Ｒ7がフェニルまたはイソプロピルであり、ｇが１であり、Ｒ8がＨまたは−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ3であり、ｈが０または１である式Ｉの化合物である。
【００８６】
一実施形態では、化合物は、ＺがＮＲ9Ｒ10であり、Ｒ9が水素であり、Ｒ10がアラルキルまたはアルキルである式Ｉの化合物である。
【００８７】
本発明の実施例化合物を表１に示す。実施例化合物の構造は、Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｉｌｅ−Ｇｌｎ−Ｔｈｒ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ（配列番号：１）である天然のｈＧＬＰ−２と比較して規定する。
【００８８】
【表５】
【００８９】
【表６】
【００９０】
【表７】
【００９１】
【表８】
【００９２】
【表９】
【００９３】
【表１０】
【００９４】
【表１１】
【００９５】
【表１２】
【００９６】
【表１３】
【００９７】
合成
α−アミノ酸誘導体は、市販の供給者（Ｂａｃｈｅｍ、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ、およびＰｅｐｔｉｄｅｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）から購入した。樹脂は、市販の供給者（Ａｐｐｌｉｅｄ ＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓおよびＮｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）から購入した。追加の試薬、化学薬品、および溶媒はすべて、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕｋａ、およびＡｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓから購入した。
【００９８】
本明細書における化合物は、Ｆｍｏｃ法、およびＡｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ Ｐｉｏｎｅｅｒ「Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｓｙｓｔｅｍ」連続フロー自動ペプチド合成装置またはＡｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ４３３Ａ自動ペプチド合成装置をＡｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓにより指定されたサイクルプロトコールを用いて利用する、固相ペプチド化学の標準的方法によって合成した。
【００９９】
分取ＨＰＬＣは、Ｗａｔｅｒｓ Ｄｅｌｔａ Ｐｒｅｐ ＬＣ４０００において、ＰｒｅｐＰａｃｋカートリッジＤｅｌｔａ−Ｐａｃｋ Ｃ１８、３００Å、１５μｍ、４７×３００ｍｍを使用し、１００ｍｌ／分の流量で実施した。分析逆相ＨＰＬＣは、Ｗａｔｅｒｓ ６００液体クロマトグラフにおいて、Ｖｙｄａｃカラム２１８ＴＰ５４、Ｃ１８（５μｍ、４．６×２５０ｍｍ）を使用し、２ｍｌ／分の流量で実施した。最終化合物分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １２００ Ｓｅｒｉｅｓクロマトグラフにおいて、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＭＡＸ−ＲＰ ８０Å Ｃ１８カラム（４μｍ、２×１５０ｍｍ）での逆相ＨＰＬＣにより、０．３ｍｌ／分の流量で実施した。質量スペクトルは、ＭＡＴ Ｆｉｎｎｉｎｇａｎ ＬＣＱエレクトロスプレー質量分析計で記録した。最終化合物分析の結果は、表１に実施例化合物について示している。
【０１００】
別段規定しない限り、反応はすべて室温で実施した。以下の標準の参考文献が、一般実験装備、ならびに必要な出発材料および試薬の入手情報についてのさらなる手引きとなる。Ｋａｔｅｓ，Ｓ．Ａ．、Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ，Ｆ．編、Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｇｕｉｄｅ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｂａｓｅｌ、２０００；Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．、Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．、第２版、１９９１；Ｓｔｅｗａｒｔ，Ｊ．Ｍ．、Ｙｏｕｎｇ，Ｊ．Ｄ．、Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、１９８４；Ｂｉｓｅｌｌｏら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９８、２７３、２２４９８〜２２５０５；Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６３、８５、２１４９〜２１５４；ならびにＣｈａｎｇおよびＷｈｉｔｅ Ｐ．Ｄ．、「Ｆｍｏｃ Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ」、Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ、Ｏｘｆｏｒｄ、２０００。
【０１０１】
Ｎ−α−Ｆｍｏｃ−Ｐａｌ−ＰＥＧ−ＰＳ樹脂（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、カリフォルニア州フォスターシティー）を、Ｃ末端の第一級カルボキシルアミドペプチドの出発材料として使用した。Ｎ−α−Ｆｍｏｃで保護したアミノ酸をＮｏｖａＳｙｎ（登録商標）ＴＧＴ樹脂（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ、カリフォルニア州サンディエゴ）に結合させたものを、遊離カルボキシルＣ末端を有するペプチドの出発材料として使用した。
【０１０２】
所与のアミノ酸側鎖官能基の保護には、以下の保護基を利用した。２，２，４，６，７−ペンタメチルジヒドロベンゾフラン−５−スルホニル（Ａｒｇ）、ｔ−ブチル基（Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、およびＴｙｒ）、トリチル基（Ｈｉｓ、Ｇｌｎ、およびＡｓｎ）、ｔ−ブトキシカルボニル基（ＬｙｓおよびＴｒｐ）。
【０１０３】
Ｆｍｏｃ保護アミノ酸のカップリングはすべて、ＤＭＦ中にてＨＡＴＵ／ＤＩＰＥＡの媒介により実施した。合成の際は、４倍過剰の活性化Ｆｍｏｃ保護アミノ酸を用いる３５〜５０分の単一カップリングを使用した。Ｆｍｏｃ保護基の除去は、ＰｉｏｎｅｅｒではＤＭＦ中３０％ピペリジンを用い、またはＡＢＩ ４３３Ａ合成装置ではＵＶモニタリングを行いながら２０％ピペリジン／ＮＭＰを用い、ペプチド樹脂を６分間流れ洗浄（ｆｌｏｗ−ｗａｓｈ）して行った。
【０１０４】
ａ＝０であり、Ｒ1＝Ｈであるペプチド類似体を、５位残基のカップリングがなされるまで、樹脂上に自動的にアセンブリした。次いでＮ末端Ｆｍｏｃ保護基を除去し、ＤＭＦ中にてＤＩＣ／ＨＯＢｔを媒介とする単一カップリングにおいて、２当量の完全に保護されたＮα−Ｂｏｃ−テトラペプチドカルボン酸を用い、（１〜４）断片を手動で導入した。テトラペプチドは、Ｈ−Ｇｌｙ−２−Ｃｌ−トリチル樹脂（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）上での手動合成により別途調製した。
【０１０５】
ａ≠０であるか、またはａ＝０である場合、Ｒ1≠Ｈ、ｄ＝０、Ｒ4＝Ｈであるペプチド類似体を、４位Ｇｌｙ残基のカップリングがなされるまで、樹脂上に自動的にアセンブリした。Ｇｌｙ残基は、Ｆｍｏｃ−Ｈｍｂ（Ｆｍｏｃ）Ｇｌｙ−ＯＨとして、Ｈｍｂ（２−ヒドロキシ−４−メトキシベンジル）主鎖保護基と共に導入した。Ｎ末端Ｆｍｏｃ保護基を除去し、Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ（５当量）を、ＤＣＭ中にてＤＩＣを利用して手動でカップリングさせた。残りの２個の残基は、ＤＭＦ中にて４当量のＦｍｏｃ保護アミノ酸／ＤＩＣ／ＨＯＢｔを使用して手動で導入した。Ｎ末端Ｆｍｏｃ基を２−ニトロベンゼンスルホニル基で置き換え、樹脂に結合したスルホンアミドを、光延反応条件下（ＤＭＥ中にて１０当量のアルコール／ＴＰＰ／ＤＩＡＤ、終夜）、適切な第一級アルコールでアルキル化した。次いで２−ニトロベンゼンスルホニル基を、ＤＭＦ中５％カリウムチオフェノレートを用いて除去した。
【０１０６】
ペプチド合成が完了した後、ペプチドをＤＣＭで洗浄し、真空中で乾燥させた。ペプチドをＴＦＡ／Ｈ2Ｏ／ＴＩＰＳ ４４：３：２（ｖ／ｖ／ｖ、２５ｍｌ）で２時間処理して、側鎖保護基を除去すると同時に、ペプチドを樹脂から切断した。ペプチドを濾過し、冷ｔ−ブチルメチルエーテルを用いて沈殿させ、遠心分離し（固体は保持した）、ｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、アセトニトリル−Ｈ2Ｏ（７０：３０）に溶解し直し、凍結乾燥させ、分取ＨＰＬＣによって精製した。
【０１０７】
ペプチドの精製は、分取ＨＰＬＣにより実施した。各未精製ペプチドを、緩衝液系Ｐもしくは緩衝液系Ｃのいずれかで、またはＰに続いてＣで精製した。逆相分析ＨＰＬＣで測定して９３％を越える純度の画分をプールし、カラムに再充填し、緩衝液Ｔで溶離して、トリフルオロ酢酸塩を得た。酢酸塩を得るには、緩衝液ＰまたはＣでの精製による画分をカラムに再充填し、カラムを５体積の０．１Ｍ酢酸アンモニウムで洗浄した。最終生成物を緩衝液Ａで溶離した。画分をプールし、凍結乾燥した。
【０１０８】
【表１４】
【０１０９】
追加の合成
Ｃ末端の第二級／第三級カルボキシルアミドペプチド（Ｒ9またはＲ10の少なくとも一方はＨでない）を合成するために、完全に保護されたＣ末端カルボン酸ペプチドを、ＨＩＰＦ／ＤＣＭ １／４（ｖ／ｖ）カクテルを用いてＮｏｖａＳｙｎ（登録商標）ＴＧＴ樹脂から切断し、引き続いて、クロロホルム／２，２，２−トリフルオロエタノール３／１（ｖ／ｖ）無水溶媒系中でＤＩＣ／ＨＯＡｔを使用し、溶液中で適切なアミンとカップリングさせた。引き続いて、ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ／ＴＩＰＳ ４４：３：２（ｖ／ｖ／ｖ）カクテルを用いて保護基を除去し、類似体を分取ＨＰＬＣによって精製した。方法は、たとえば、Ｍ．Ｇｏｏｄｍａｎ、Ａ．Ｆｅｌｉｘ、Ｌ．Ｍｏｒｏｄｅｒ、Ｃ．Ｔｏｎｉｏｌｏ編、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃｓ、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｅ２２ａ〜Ｅ２２ｅ巻、Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｍｅ Ｖｅｒｌａｇ、２００４に記載されているように、当業界でよく知られている。
【０１１０】
別の実施形態では、Ｒ9が水素であり、Ｒ10が水素でない本発明の化合物などのような第二級アミドを、「Ｂａｃｋｂｏｎｅ Ａｍｉｄｅ Ｌｉｎｋｅｒ（ＢＡＬ） Ｓｔｒａｔｅｇｙ ｆｏｒ Ｓｏｌｉｄ−Ｐｈａｓｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｃ−Ｔｅｒｍｉｎａｌ−Ｍｏｄｉｆｉｅｄ ａｎｄ Ｃｙｃｌｉｃ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ」、Ｋｎｕｄ Ｊ．Ｊｅｎｓｅｎ、Ｊｏｒｄｉ Ａｌｓｉｎａ、Ｍｉｃｈａｅｌ Ｆ．Ｓｏｎｇｓｔｅｒ、Ｊｏｓｅｆ Ｖａｇｎｅｒ、Ｆｅｒｎａｎｄｏ Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ、およびＧｅｏｒｇｅ Ｂａｒａｎｙ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ １９９８ １２０（２２）、５４４１〜５４５２、ならびに「Ａｎ Ａｌｋａｎｅｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ “Ｓａｆｅｔｙ−Ｃａｔｃｈ” Ｌｉｎｋｅｒ ｆｏｒ Ｓｏｌｉｄ−Ｐｈａｓｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｂｒａｄｌｅｙ Ｊ．ＢａｃｋｅｓおよびＪｏｎａｔｈａｎ Ａ．Ｅｌｌｍａｎ、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９９ ６４（７）、２３２２〜２３３０に記載されているとおりに、固相上で作製することができる。
【０１１１】
さらに別の実施形態では、Ｒ9もＲ10も水素でなく、Ｒ9とＲ10が一緒になって環を形成していてもよい本発明の化合物などのような第三級アミドまたは環式アミドを、「Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ｂａｓｅｄ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｈｉｇｈ Ａｆｆｉｎｉｔｙ Ｔｒｉｐｅｐｔｉｄｅ Ｌｉｇａｎｄｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｇｒｂ２−ＳＨ２ Ｄｏｍａｉｎ」、Ｐａｓｃａｌ Ｆｕｒｅｔ、Ｂｒｉｇｉｔｔｅ Ｇａｙ、Ｇｉｏｒｇｉｏ Ｃａｒａｖａｔｔｉ、Ｃａｒｌｏｓ Ｇａｒｃｉａ−Ｅｃｈｅｖｅｒｒｉａ、Ｊｏｓｅｐｈ Ｒａｈｕｅｌ、Ｊｏｓｅｐｈ Ｓｃｈｏｅｐｆｅｒ、およびＨｅｉｎｚ Ｆｒｅｔｚ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９８ ４１（１８）、３４４２〜３４４９に記載されているとおりに、固相上で作製することができる。
【０１１２】
ＧＬＰ−２受容体アゴニスト活性
本発明の化合物のｈＧＬＰ−２受容体におけるアゴニスト活性は、転写レポーター遺伝子アッセイにおいて、ｈＧＬＰ−２受容体発現ＤＮＡを、ヒト胚性腎臓（ＨＥＫ−２９３）細胞系に、ホタルルシフェラーゼの発現を調節する細胞内ｃＡＭＰ反応性プロモーター要素を含んでいるレポーターＤＮＡと共に一過性にトランスフェクトすることにより測定した。このアッセイに関するさらなる手引きについては、たとえば、Ｈｉｍｍｌｅｒら、Ｊ．Ｒｅｃｅｐｔ．Ｒｅｓ．（１９９３）、１３、７９〜７４を参照されたい。半対数希釈した化合物の段階希釈物に、用量毎に５時間細胞を曝した後、細胞を溶解させ、ルシフェラーゼ活性を測定し、非線形回帰によって化合物の効力およびＥＣ50値を求めた。３３アミノ酸の内在性リガンドであるｈＧＬＰ−２を、各実験で内部対照として使用した。データは、実施した個々のアッセイにおいて正規変動を示した。
【０１１３】
表１の化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ結果（ナノモル／ｌ（ｎＭ）で示す幾何平均としてのｈＧＬＰ−２受容体効力についてのＥＣ50値）は、約０．０１ｎＭ〜約１ｎＭの範囲であった。試験した各化合物は、これらのアッセイにおいて、ｈＧＬＰ−２受容体における効力が内在性リガンドと比べて同等またはより強力であった。
【０１１４】
前述の結果は、本明細書で開示する化合物が、本発明の範囲内にあり、たとえば、ヒトの安全かつ効果的な治療において有用となり得ることを示している。
【０１１５】
薬物動態学
実例としてのＧＬＰ−２受容体アゴニストの薬物動態（ＰＫ）パラメータを、化合物を０．１〜１．０ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内ボーラス注射した後の成体雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおいて求めた。二重にカニューレを挿入した、化合物１種につき３匹または４匹の動物に、頚静脈から投与を行い、間隔を空けて数回、頚動脈から血液サンプルを採取し、Ｋ2ＥＤＴＡを抗凝固薬として使用して、全血から血漿サンプルを調製した。後続のサンプルの生体分析は、標準のＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を使用した、化合物の抽出および血漿濃度の決定を含むものであった。分析物の濃度は、内部標準で正規化したピーク面積および検量線から算出した。
【０１１６】
ＰＫパラメータの算出については、非コンパートメントデータ解析ソフトウェアパッケージＰＫ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ２．０（商標）（Ｓｕｍｍｉｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ、コロラド州Ｍｏｎｔｒｏｓｅ）を用い、化合物濃度−時間曲線を分析した。体重１ｋｇあたりの全身クリアランス（ＣＬ）は、体重１ｋｇあたりの用量を、台形則による計算に基づく無限大に外挿したＡＵＣ（ＡＵＣ∞）で割ったものとして算出した。報告する値は、表３で示すように、各化合物で使用した動物の数による算術平均および標準偏差である。
【０１１７】
試験した各化合物は、ｈＧＬＰ−２およびテズグルチドと比べて、クリアランスが同等であり、または著しく低いクリアランスを示した。試験した化合物のデータを表３に示す。
【０１１８】
【表１５】
【０１１９】
【表１６】
【０１２０】
医薬組成物
別の態様の本発明によれば、本明細書で規定する式（Ｉ）の化合物の医薬としての使用が提供される。
【０１２１】
別の態様の本発明によれば、活性成分としての本明細書で規定する式（Ｉ）の化合物を、薬学的に許容される佐剤、希釈剤、または担体と共に含む医薬組成物が提供される。
【０１２２】
医薬組成物は、経口、静脈内、局所、腹腔内、経鼻、頬側、眼内、耳内、舌下、筋肉内、および皮下投与、ならびにたとえばエアロゾルまたは空気懸濁微細粉末の形での呼吸路からの投与に適合させることができる。したがって、組成物は、たとえば、錠剤、カプセル剤、粉末、微粒子、顆粒、シロップ、懸濁液、溶液、経皮パッチ、または坐剤の形にすることができる。
【０１２３】
本発明による医薬組成物は、上で規定した化合物を２種以上含んでもよいことに留意すべきである。
【０１２４】
医薬組成物は、たとえば、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着香剤、保存剤、着色剤、およびこれらの任意の混合物から選択される少なくとも１種の別の添加剤を場合により含んでもよい。こうした添加剤および他の添加剤の例は、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」、Ａ．Ｈ．Ｋｉｂｂｅ編、第３版、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，ＵＳＡおよびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ ＵＫ、２０００に掲載されている。
【０１２５】
医薬組成物は、たとえば注射による非経口投与に適合させることもできる。非経口投与に適する製剤として、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および製剤を目的のレシピエントの血液と等張性にする溶質を含有してもよい水性および非水性の等張性滅菌注射溶液、ならびに懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤、および保存剤を含有してよい水性および非水性の滅菌懸濁液が挙げられる。注射用溶液の液体担体には、例として、限定はしないが、水、生理食塩水、デキストロース水溶液、およびグリコールが含まれる。非経口製剤の例は、Ａｖｉｓ Ｋ．、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ Ｈ．、およびＬａｃｈｍａｎ Ｌ．編、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ Ｖｏｌｕｍｅ １、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９２で見ることができる。懸濁液製剤の例は、Ｂｕｒｇｅｓｓ，Ｄ．Ｊ．編、Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ Ｄｉｓｐｅｒｓｅｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ−Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ， Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ，ａｎｄ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ、Ｉｎｆｏｒｍａ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、２００７で見ることができる。
【０１２６】
別の態様では、本発明は、胃腸傷害、下痢性疾患、腸機能不全、酸による腸傷害、アルギニン欠乏症、特発性精液過少症、肥満、セリアック病、異化疾患、化学療法剤誘発性腸炎、発熱性好中球減少症、糖尿病、肥満、脂肪吸収不良、脂肪便、自己免疫疾患、食物アレルギー、胃潰瘍、低血糖、胃腸バリア障害、敗血症、細菌性腹膜炎、熱傷による腸損傷、胃腸運動性の低下、炎症性腸疾患、腸不全、化学療法に伴う菌血症、腸外傷、腸虚血、腸間膜虚血、過敏性腸症候群、短腸症候群、栄養不良、壊死性腸炎、壊死性膵炎、新生児摂食不耐症、ＮＳＡＩＤによる胃腸損傷、栄養不足、完全非経口栄養法による消化管の損傷、新生児の栄養不足、放射線による腸炎、放射線による腸の傷害、粘膜炎、嚢炎、虚血、卒中、うつ病、自閉症、骨粗鬆症、および外傷性脳損傷を始めとする疾患を治療するための医薬を製造するための、上で概略を述べた化合物の使用を提供する。炎症性腸疾患には、その限りでないが、クローン病および潰瘍性大腸炎を含める。
【０１２７】
別の態様では、本発明は、食欲を調節する；体重減少を増進、刺激、または促進する；胃の弛緩を増進、刺激、または促進する；グルコースレベルを制御する；空腹時満腹感を増進、刺激、または促進する；腸の免疫機能を増進する；腸の創傷治癒を増進、刺激、または促進する；若年時の体重減少を増進、刺激、または促進する；体重減少を増進、刺激、または促進する；新生児の腸発育を増進、刺激、または促進する；胎児または新生児の発育を増進、刺激、または促進する；腸癌を予防する；粘膜の完全性を増進または刺激する；腸内の細菌移行を最小限に抑え、緩和し、または予防する；手術後の腸の回復を増進、刺激、または促進する；たとえば手術後に、クローン病および潰瘍性大腸炎を含めた炎症性腸疾患の再発を予防する；エネルギー恒常性を実現、維持する；星状膠細胞の再生を増進、刺激、または促進する；あるいは中枢神経系の修復または成長を増進、刺激、または促進するための医薬を製造するための、上で概略を述べた化合物の使用を提供する。
【０１２８】
別の態様では、本発明は、胃腸傷害、下痢性疾患、腸機能不全、酸による腸傷害、アルギニン欠乏症、特発性精液過少症、肥満、セリアック病、異化疾患、化学療法剤誘発性腸炎、発熱性好中球減少症、糖尿病、肥満、脂肪吸収不良、脂肪便、自己免疫疾患、食物アレルギー、胃潰瘍、低血糖、胃腸バリア障害、敗血症、細菌性腹膜炎、熱傷による腸損傷、胃腸運動性の低下、炎症性腸疾患、腸不全、化学療法に伴う菌血症、腸外傷、腸虚血、腸間膜虚血、過敏性腸症候群、短腸症候群、栄養不良、壊死性腸炎、壊死性膵炎、新生児摂食不耐症、ＮＳＡＩＤによる胃腸損傷、栄養不足、完全非経口栄養法による消化管の損傷、新生児の栄養不足、放射線による腸炎、放射線による腸の傷害、粘膜炎、嚢炎、虚血、卒中、うつ病、自閉症、骨粗鬆症、および外傷性脳損傷を始めとする疾患の治療方法であって、ヒトを含めた動物患者に、治療有効量の、上で概略を述べた化合物を投与するステップを含む方法を提供する。炎症性腸疾患には、その限りでないが、クローン病および潰瘍性大腸炎を含める。
【０１２９】
別の態様では、本発明は、食欲を調節する；体重減少を増進、刺激、または促進する；胃の弛緩を増進、刺激、または促進する；グルコースレベルを制御する；空腹時満腹感を増進、刺激、または促進する；腸の免疫機能を増進する；腸の創傷治癒を増進、刺激、または促進する；若年時の体重減少を増進、刺激、または促進する；体重減少を増進、刺激、または促進する；新生児の腸発育を増進、刺激、または促進する；胎児または新生児の発育を増進、刺激、または促進する；腸癌を予防する；粘膜の完全性を増進または刺激する；腸内の細菌移行を最小限に抑え、緩和し、または予防する；手術後の腸の回復を増進、刺激、または促進する；たとえば手術後に、クローン病および潰瘍性大腸炎を含めた炎症性腸疾患の再発を予防する；エネルギー恒常性を実現、維持する；星状膠細胞の再生を増進、刺激、または促進する；あるいは中枢神経系の修復または成長を増進、刺激、または促進する方法であって、ヒトを含めた動物患者に、治療有効量の、上で概略を述べた化合物を投与するステップを含む方法を提供する。
【０１３０】
本明細書では、「治療」とは、本発明の化合物が適切な用量で投与されるときの症状の緩和、疾患発症の延期、および／または疾患の治癒を意味する。
【０１３１】
本発明による化合物の典型的な投与量は、広い範囲で様々であり、各患者の個々のニーズや投与経路などの種々の要素に応じて決まる。投与量は、１日１回または１日１回より頻繁に、たとえば断続的に投与することができる。投与される投与量は、たとえば、一般に、たとえば皮下注射により１日０．０１〜５０００μｇ、たとえば１００〜２０００μｇの範囲内である。当分野の通常の医師ならば、投与量を状況に合わせてすぐに最適化することができよう。
【０１３２】
本明細書で引用した刊行物および特許出願はすべて、個々の各刊行物または特許出願が参照により援用されると明確かつ個別に表記されているのと同様に、参照により本明細書に援用される。
【０１３３】
前述の本発明について、明確に理解されるよう実例および具体例を挙げながらある程度詳細に説明してきたが、当業者には、本発明の教示に照らして、添付の請求項の精神または範囲から逸脱することなく、それに特定の変化および変更を行ってもよいことはいとも明白であろう。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
［式中、
Ｒ1は、Ｈ、アルキル、アラルキル、およびアリールからなる群から選択され、
ａは、０、１、２、３、４、５、６および７からなる群から選択され、
Ｒ2は、ヘテロアリールであり、
ｂは、１または２であり、
Ｒ3およびＲ4は、Ｈおよびアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
ｃおよびｄは、０および１からなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ5は、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され、
ｅは、１、２、３および４からなる群から選択され、
Ｒ6は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、および−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2からなる群から選択され、
ｆは、０、１、２および３からなる群から選択され、但し、Ｒ6がＨ以外である場合、ｆは０でなく、
Ｒ7は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ビアリール、ジアリール、ヘテロアリール、および−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2からなる群から選択され、
ｇは、１、２および３からなる群から選択され、
Ｒ8は、Ｈ、アルキル、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ3からなる群から選択され、
ｈは、０、１、２および３からなる群から選択され、
Ｘ1は、ＧｌｎまたはＡｒｇであり、
Ｘ2、Ｘ3、およびＸ4は、それぞれ独立に、存在するか、または不在であり、存在する場合、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｐ、およびＧｌｕからなる群から独立に選択され、
Ｚは、ＮＲ9Ｒ10またはＯＨであり、ここで、
Ｒ9およびＲ10は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アラルキル、および（ＣＨ2）x−［（ＣＨ2）2−Ｏ］y−（ＣＨ2）x−［ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2］z−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ11からなる群からそれぞれ独立に選択され、ここで、
Ｒ11は、Ｈまたは−［（ＣＨ2）2−Ｏ］y−（ＣＨ2）x−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2であり、
各ｘは、０、１、２および３からなる群からそれぞれ独立に選択され、
各ｙは、３、４、５および６からなる群からそれぞれ独立に選択され、
ｚは、０または１であり、
Ｒ9およびＲ10は、任意選択で一緒になって、複素環またはヘテロアリールであってもよい４〜７員環を形成している］
および薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ6およびｆがＬ−Ａｓｎを与えることのない、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ7およびｇがＬ−Ａｓｎを与えることのない、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ5およびｅがＮｌｅを形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ6とｆの組合せおよびＲ7とｇの組合せの両方が、Ｇｌｙ、Ｌ−Ａｌａ、Ｌ−Ａｓｎ、Ｌ−Ｇｌｎ、Ｌ−Ｓｅｒ、Ｌ−Ｐｈｅ、Ｌ−Ｌｅｕ、Ｌ−Ｉｌｅ、Ｌ−Ｖａｌ、およびＬ−Ｈｉｓからなる群から選択されるアミノ酸を与えることのない、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1がＨであり、ａが０であり、Ｒ2が
【化２】
であり、ｂが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ2、Ｘ3、およびＸ4がすべて不在である、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ2、Ｘ3、およびＸ4がすべて存在する、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ6の側鎖と共に形成されるアミノ酸がＤ配置である、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
ＺがＮＨ2またはＯＨである、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
ＺがＮＲ9Ｒ10であり、Ｒ9およびＲ10の一方が水素である、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
ｃが０であり、Ｒ3がＨである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
ｅが３であり、Ｒ5がメチルであり、ｆが１であり、Ｒ6がフェニルであり、ｇが１であり、Ｒ7がイソプロピルであり、Ｘ2がＩｌｅであり、Ｘ3がＴｈｒであり、Ｘ4がＡｓｐであり、ＺがＮＨ2またはＯＨである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ3が水素であり、ｃが０であり、Ｒ5がメチルであり、ｅが３であり、Ｒ6がフェニルまたは２−チエニルであり、ｆが１であり、Ｒ7がフェニルまたはイソプロピルであり、ｇが１であり、Ｒ8がＨまたは−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ3であり、ｈが０または１である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
以下のもの、すなわち、
【化３】
からなる群から選択される、請求項１または１４に記載の化合物。
【請求項１６】
以下のもの、すなわち、
【化４】
からなる群から選択される、請求項１または１４に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｘ2がＩｌｅであり、Ｘ3がＴｈｒであり、Ｘ4がＡｓｐである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｘ2、Ｘ3、およびＸ4がすべて存在する、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１９】
ＺがＯＨまたはＮＨ2である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項２０】
ＺがＮＲ9Ｒ10であり、Ｒ9が水素であり、Ｒ10がアラルキルまたはアルキルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項２１】
請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２２】
活性成分としての請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物を、薬学的に許容される佐剤（adjuvant）、希釈剤、または担体と共に含む医薬組成物。
【請求項２３】
胃腸傷害、下痢性疾患、腸機能不全、酸による腸傷害、アルギニン欠乏症、特発性精液過少症、肥満、セリアック病、異化疾患、化学療法剤誘発性腸炎、発熱性好中球減少症、糖尿病、肥満、脂肪吸収不良、脂肪便、自己免疫疾患、食物アレルギー、胃潰瘍、低血糖、胃腸バリア障害、敗血症、細菌性腹膜炎、熱傷による腸損傷、胃腸運動性の低下、炎症性腸疾患、腸不全、化学療法に伴う菌血症、腸外傷、腸虚血、腸間膜虚血、過敏性腸症候群、短腸症候群、栄養不良、壊死性腸炎、壊死性膵炎、新生児摂食不耐症、ＮＳＡＩＤによる胃腸損傷、栄養不足、完全非経口栄養法による消化管の損傷、新生児の栄養不足、放射線による腸炎、放射線による腸の傷害、粘膜炎、嚢炎、虚血、および卒中からなる群のうちの１つを治療する方法であって、その必要のある動物患者に、治療有効量の請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含み、動物にはヒトが含まれる方法。
【請求項２４】
炎症性腸疾患がクローン病または潰瘍性大腸炎を含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
食欲を調節する；体重減少を増進、刺激、または促進する；胃の弛緩を増進、刺激、または促進する；グルコースレベルを制御する；空腹時満腹感を増進、刺激、または促進する；腸の免疫機能を増進する；腸の創傷治癒を増進、刺激、または促進する；若年時の体重減少を増進、刺激、または促進する；体重減少を増進、刺激、または促進する；新生児の腸発育を増進、刺激、または促進する；胎児または新生児の発育を増進、刺激、または促進する；腸癌を予防する；粘膜の完全性を増進または刺激する；腸内の細菌移行を最小限に抑え、緩和し、または予防する；手術後の腸の回復を増進、刺激、または促進する；炎症性腸疾患の再発を予防する；あるいはエネルギー恒常性を実現または維持する方法であって、その必要のある動物患者に、治療有効量の請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含み、動物にはヒトが含まれる方法。
【請求項２６】
炎症性腸疾患がクローン病または潰瘍性大腸炎を含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
うつ病、自閉症、骨粗鬆症、および外傷性脳損傷からなる群のうちの１つを治療する方法であって、その必要のある動物患者に、治療有効量の請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含み、動物にはヒトが含まれる方法。
【請求項２８】
星状膠細胞の再生を増進、刺激、または促進する、あるいは中枢神経系の修復または成長を増進、刺激、または促進する方法であって、その必要のある動物患者に、治療有効量の請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含み、動物にはヒトが含まれる方法。
【請求項２９】
胃腸傷害、下痢性疾患、腸機能不全、酸による腸傷害、アルギニン欠乏症、特発性精液過少症、肥満、セリアック病、異化疾患、化学療法剤誘発性腸炎、発熱性好中球減少症、糖尿病、肥満、脂肪吸収不良、脂肪便、自己免疫疾患、食物アレルギー、胃潰瘍、低血糖、胃腸バリア障害、敗血症、細菌性腹膜炎、熱傷による腸損傷、胃腸運動性の低下、炎症性腸疾患、腸不全、化学療法に伴う菌血症、腸外傷、腸虚血、腸間膜虚血、過敏性腸症候群、短腸症候群、栄養不良、壊死性腸炎、壊死性膵炎、新生児摂食不耐症、ＮＳＡＩＤによる胃腸損傷、栄養不足、完全非経口栄養法による消化管の損傷、新生児の栄養不足、放射線による腸炎、放射線による腸の傷害、粘膜炎、嚢炎、虚血、および卒中からなる群のうちの１つを治療するための医薬を製造するための、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３０】
炎症性腸疾患がクローン病または潰瘍性大腸炎を含む、請求項２９に記載の使用。
【請求項３１】
食欲を調節する；体重減少を増進、刺激、または促進する；胃の弛緩を増進、刺激、または促進する；グルコースレベルを制御する；空腹時満腹感を増進、刺激、または促進する；腸の免疫機能を増進する；腸の創傷治癒を増進、刺激、または促進する；若年時の体重減少を増進、刺激、または促進する；体重減少を増進、刺激、または促進する；新生児の腸発育を増進、刺激、または促進する；胎児または新生児の発育を増進、刺激、または促進する；腸癌を予防する；粘膜の完全性を増進または刺激する；腸内の細菌移行を最小限に抑え、緩和し、または予防する；手術後の腸の回復を増進、刺激、または促進する；炎症性腸疾患の再発を予防する；あるいはエネルギー恒常性を実現または維持するための医薬を製造するための、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３２】
炎症性腸疾患がクローン病または潰瘍性大腸炎を含む、請求項３１に記載の使用。
【請求項３３】
うつ病、自閉症、骨粗鬆症、および外傷性脳損傷からなる群のうちの１つを治療するための医薬を製造するための、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３４】
星状膠細胞の再生を増進、刺激、または促進する、あるいは中枢神経系の修復または成長を増進、刺激、または促進するための医薬を製造するための、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
［式中、
Ｒ1は、Ｈ、アルキル、アラルキル、およびアリールからなる群から選択され、
ａは、０、１、２、３、４、５、６および７からなる群から選択され、
Ｒ2は、ヘテロアリールであり、
ｂは、１または２であり、
Ｒ3およびＲ4は、Ｈおよびアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
ｃおよびｄは、０および１からなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ5は、Ｈおよびアルキルからなる群から選択され、
ｅは、１、２、３および４からなる群から選択され、
Ｒ6は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、および−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2からなる群から選択され、
ｆは、０、１、２および３からなる群から選択され、但し、Ｒ6がＨ以外である場合、ｆは０でなく、
Ｒ7は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ビアリール、ジアリール、ヘテロアリール、および−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2からなる群から選択され、
ｇは、１、２および３からなる群から選択され、
Ｒ8は、Ｈ、アルキル、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ3からなる群から選択され、
ｈは、０、１、２および３からなる群から選択され、
Ｘ1は、ＧｌｎまたはＡｒｇであり、
Ｘ2、Ｘ3、およびＸ4は、それぞれ独立に、存在するか、または不在であり、存在する場合、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｐ、およびＧｌｕからなる群から独立に選択され、
Ｚは、ＮＲ9Ｒ10またはＯＨであり、ここで、
Ｒ9およびＲ10は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アラルキル、および（ＣＨ2）x−［（ＣＨ2）2−Ｏ］y−（ＣＨ2）x−［ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2］z−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ11からなる群からそれぞれ独立に選択され、ここで、
Ｒ11は、Ｈまたは−［（ＣＨ2）2−Ｏ］y−（ＣＨ2）x−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2であり、
各ｘは、０、１、２および３からなる群からそれぞれ独立に選択され、
各ｙは、３、４、５および６からなる群からそれぞれ独立に選択され、
ｚは、０または１であり、
Ｒ9およびＲ10は、任意選択で一緒になって、複素環またはヘテロアリールであってもよい４〜７員環を形成している］
および薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ6およびｆがＬ−Ａｓｎを与えることのない、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ7およびｇがＬ−Ａｓｎを与えることのない、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ5およびｅがＮｌｅを形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ6とｆの組合せおよびＲ7とｇの組合せの両方が、Ｇｌｙ、Ｌ−Ａｌａ、Ｌ−Ａｓｎ、Ｌ−Ｇｌｎ、Ｌ−Ｓｅｒ、Ｌ−Ｐｈｅ、Ｌ−Ｌｅｕ、Ｌ−Ｉｌｅ、Ｌ−Ｖａｌ、およびＬ−Ｈｉｓからなる群から選択されるアミノ酸を与えることのない、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1がＨであり、ａが０であり、Ｒ2が
【化２】
であり、ｂが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ2、Ｘ3、およびＸ4がすべて不在である、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ2、Ｘ3、およびＸ4がすべて存在する、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ6の側鎖と共に形成されるアミノ酸がＤ配置である、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
ＺがＮＨ2またはＯＨである、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
ＺがＮＲ9Ｒ10であり、Ｒ9およびＲ10の一方が水素である、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
ｃが０であり、Ｒ3がＨである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
ｅが３であり、Ｒ5がメチルであり、ｆが１であり、Ｒ6がフェニルであり、ｇが１であり、Ｒ7がイソプロピルであり、Ｘ2がＩｌｅであり、Ｘ3がＴｈｒであり、Ｘ4がＡｓｐであり、ＺがＮＨ2またはＯＨである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ3が水素であり、ｃが０であり、Ｒ5がメチルであり、ｅが３であり、Ｒ6がフェニルまたは２−チエニルであり、ｆが１であり、Ｒ7がフェニルまたはイソプロピルであり、ｇが１であり、Ｒ8がＨまたは−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ3であり、ｈが０または１である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
以下のもの、すなわち、
【化３】
からなる群から選択される、請求項１または１４に記載の化合物。
【請求項１６】
以下のもの、すなわち、
【化４】
からなる群から選択される、請求項１または１４に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｘ2がＩｌｅであり、Ｘ3がＴｈｒであり、Ｘ4がＡｓｐである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｘ2、Ｘ3、およびＸ4がすべて存在する、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１９】
ＺがＯＨまたはＮＨ2である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項２０】
ＺがＮＲ9Ｒ10であり、Ｒ9が水素であり、Ｒ10がアラルキルまたはアルキルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項２１】
請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２２】
活性成分としての請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物を、薬学的に許容される佐剤（adjuvant）、希釈剤、または担体と共に含む医薬組成物。
【請求項２３】
胃腸傷害、下痢性疾患、腸機能不全、酸による腸傷害、アルギニン欠乏症、特発性精液過少症、肥満、セリアック病、異化疾患、化学療法剤誘発性腸炎、発熱性好中球減少症、糖尿病、肥満、脂肪吸収不良、脂肪便、自己免疫疾患、食物アレルギー、胃潰瘍、低血糖、胃腸バリア障害、敗血症、細菌性腹膜炎、熱傷による腸損傷、胃腸運動性の低下、炎症性腸疾患、腸不全、化学療法に伴う菌血症、腸外傷、腸虚血、腸間膜虚血、過敏性腸症候群、短腸症候群、栄養不良、壊死性腸炎、壊死性膵炎、新生児摂食不耐症、ＮＳＡＩＤによる胃腸損傷、栄養不足、完全非経口栄養法による消化管の損傷、新生児の栄養不足、放射線による腸炎、放射線による腸の傷害、粘膜炎、嚢炎、虚血、および卒中からなる群のうちの１つを治療する方法であって、その必要のある動物患者に、治療有効量の請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含み、動物にはヒトが含まれる方法。
【請求項２４】
炎症性腸疾患がクローン病または潰瘍性大腸炎を含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
食欲を調節する；体重減少を増進、刺激、または促進する；胃の弛緩を増進、刺激、または促進する；グルコースレベルを制御する；空腹時満腹感を増進、刺激、または促進する；腸の免疫機能を増進する；腸の創傷治癒を増進、刺激、または促進する；若年時の体重減少を増進、刺激、または促進する；体重減少を増進、刺激、または促進する；新生児の腸発育を増進、刺激、または促進する；胎児または新生児の発育を増進、刺激、または促進する；腸癌を予防する；粘膜の完全性を増進または刺激する；腸内の細菌移行を最小限に抑え、緩和し、または予防する；手術後の腸の回復を増進、刺激、または促進する；炎症性腸疾患の再発を予防する；あるいはエネルギー恒常性を実現または維持する方法であって、その必要のある動物患者に、治療有効量の請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含み、動物にはヒトが含まれる方法。
【請求項２６】
炎症性腸疾患がクローン病または潰瘍性大腸炎を含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
うつ病、自閉症、骨粗鬆症、および外傷性脳損傷からなる群のうちの１つを治療する方法であって、その必要のある動物患者に、治療有効量の請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含み、動物にはヒトが含まれる方法。
【請求項２８】
星状膠細胞の再生を増進、刺激、または促進する、あるいは中枢神経系の修復または成長を増進、刺激、または促進する方法であって、その必要のある動物患者に、治療有効量の請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含み、動物にはヒトが含まれる方法。
【請求項２９】
胃腸傷害、下痢性疾患、腸機能不全、酸による腸傷害、アルギニン欠乏症、特発性精液過少症、肥満、セリアック病、異化疾患、化学療法剤誘発性腸炎、発熱性好中球減少症、糖尿病、肥満、脂肪吸収不良、脂肪便、自己免疫疾患、食物アレルギー、胃潰瘍、低血糖、胃腸バリア障害、敗血症、細菌性腹膜炎、熱傷による腸損傷、胃腸運動性の低下、炎症性腸疾患、腸不全、化学療法に伴う菌血症、腸外傷、腸虚血、腸間膜虚血、過敏性腸症候群、短腸症候群、栄養不良、壊死性腸炎、壊死性膵炎、新生児摂食不耐症、ＮＳＡＩＤによる胃腸損傷、栄養不足、完全非経口栄養法による消化管の損傷、新生児の栄養不足、放射線による腸炎、放射線による腸の傷害、粘膜炎、嚢炎、虚血、および卒中からなる群のうちの１つを治療するための医薬を製造するための、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３０】
炎症性腸疾患がクローン病または潰瘍性大腸炎を含む、請求項２９に記載の使用。
【請求項３１】
食欲を調節する；体重減少を増進、刺激、または促進する；胃の弛緩を増進、刺激、または促進する；グルコースレベルを制御する；空腹時満腹感を増進、刺激、または促進する；腸の免疫機能を増進する；腸の創傷治癒を増進、刺激、または促進する；若年時の体重減少を増進、刺激、または促進する；体重減少を増進、刺激、または促進する；新生児の腸発育を増進、刺激、または促進する；胎児または新生児の発育を増進、刺激、または促進する；腸癌を予防する；粘膜の完全性を増進または刺激する；腸内の細菌移行を最小限に抑え、緩和し、または予防する；手術後の腸の回復を増進、刺激、または促進する；炎症性腸疾患の再発を予防する；あるいはエネルギー恒常性を実現または維持するための医薬を製造するための、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３２】
炎症性腸疾患がクローン病または潰瘍性大腸炎を含む、請求項３１に記載の使用。
【請求項３３】
うつ病、自閉症、骨粗鬆症、および外傷性脳損傷からなる群のうちの１つを治療するための医薬を製造するための、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３４】
星状膠細胞の再生を増進、刺激、または促進する、あるいは中枢神経系の修復または成長を増進、刺激、または促進するための医薬を製造するための、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【公表番号】特表２０１３−５０８３９８（Ｐ２０１３−５０８３９８Ａ）
【公表日】平成２５年３月７日（２０１３．３．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５３５３７１（Ｐ２０１２−５３５３７１）
【出願日】平成２２年１０月２１日（２０１０．１０．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５３５７０
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０５０１７４
【国際公開日】平成２３年４月２８日（２０１１．４．２８）
【出願人】（５００２９７５３５）フェリング ベスローテン フェンノートシャップ (36)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年３月７日（２０１３．３．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１０月２１日（２０１０．１０．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５３５７０
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０５０１７４
【国際公開日】平成２３年４月２８日（２０１１．４．２８）
【出願人】（５００２９７５３５）フェリング ベスローテン フェンノートシャップ (36)
【Ｆターム（参考）】
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