ペプチド
【課題】医薬用途に適した新規β−ペプチドを提供する。
【解決手段】本発明は、２つ以上の異なるβ−アミノ酸残基を含む、新規β−ペプチドを提供する。β−アミノ酸残基を有する本発明の化合物は、溶解状態で安定な構造を示し、タンパク質分解に対して良好な抵抗性を示す。
【解決手段】本発明は、２つ以上の異なるβ−アミノ酸残基を含む、新規β−ペプチドを提供する。β−アミノ酸残基を有する本発明の化合物は、溶解状態で安定な構造を示し、タンパク質分解に対して良好な抵抗性を示す。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ペプチド、特にβ−ペプチド、すなわちβ−アミノ酸のペプチドに関する。
天然に存在する多くの生物活性化合物は、α−アミノ酸を基本としたタンパク質またはペプチドである（すなわち、１つのアミノ酸のα−カルボキシル基が、アミド結合により、隣のアミノ酸のα−アミノ基に結合しているα−アミノ酸配列)。近年、新規な医薬活性薬物発見のための方法として、ペプチド・ライブラリーを作製し、次いで、このライブラリー内で、所望の活性、例えば所望の結合活性を有する化合物についてのアッセイが行なわれてきた。しかし、特に、α−アミノ酸ペプチドは、吸収不良であることが多く、インビボでタンパク質分解を受けることから、医薬用途には完全に満足できるものではない。
【０００２】
今回、我々は、β−アミノ酸を基本とした新規なペプチドを製造し、これらのペプチドが予測以上の望ましい特性を有することを発見した。
【０００３】
従って、本発明は、２つ以上の異なるβ−アミノ酸残基を含むβ−ペプチドを提供する。
【０００４】
本明細書の趣旨では、β−ペプチドは２つ以上のβ−アミノ酸残基（１つのアミノ酸のα−カルボキシル基が、アミド結合により、隣のアミノ酸のβ−アミノ基に結合している）を含む。本発明のβ−ペプチドは、任意の数のアミノ酸残基を含み得るが、簡便には２〜１１、好ましくは４〜７、特に５または６のβ−アミノ酸残基を含む。
【０００５】
本発明のβ−ペプチドのβ−アミノ酸残基は、特徴的には、β−アミノ−ｎ−プロピオン酸誘導体であり、これは典型的に、α−および／またはβ−炭素原子の位置でさらに置換されており、またさらに例えば、Ｎ末端アミノ窒素原子の位置で置換されていてもよい。このα−、β−およびアミノ置換基は、所望によりＯ、ＮまたはＳから選択された４つまでのヘテロ原子が間に入っている１〜４３炭素原子を含み、所望によりカルボニル（すなわち−Ｃ(Ｏ)−）基を含み、所望によりハロ、ＮＯ2、−ＯＨ、Ｃ1-4アルキル、−ＳＨ、−ＳＯ3、−ＮＨ2、Ｃ1-4アシル、Ｃ1-4アシルオキシ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ1-4ジアルキルアミノ、トリハロメチル、−ＣＮ、Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、またはＣ1-4アルキルスルホニルから選択した６以下の置換基によりさらに置換されている置換基を含み得る。簡便には、このα−、β−およびアミノ置換基は、式Ｉの「Ｒ」置換基として下記に定義した任意の置換基を含み得る。例えば、α−およびβ−置換基は、α−アミノ酸のα−炭素原子上に存在する置換基、例えば−Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ(ＣＨ3)2、−ＣＨ2−ＣＨ(ＣＨ3)2、−ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2−フェニル、ＣＨ2−ｐＯＨ−フェニル、−ＣＨ2−インドール、−ＣＨ2−ＳＨ、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨＯＨ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ2、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ)ＮＨ2、−ＣＨ2−イミダゾール、−ＣＨ2−ＣＯＯＨ、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯＯＨ、−ＣＨ2−ＣＯＮＨ2、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯＮＨ2からなる群から選択し得るか、または隣接する−ＮＨ基と共にプロリンアミノ酸残基を形成している。
【０００６】
本発明のβ−ペプチドは、好ましくは、β−アミノ酸残基のみを含む。しかし、本発明は、β−ペプチド、例えば、７つ以上の酸残基を含むより長いβ−ペプチドを含み、これはβ−アミノ酸ではない、例えばα−またはγ−アミノ酸、またはα−、β−またはγ−ヒドロキシカルボン酸の酸残基を１または数個、例えば１または２つ含む。
【０００７】
β−アミノ酸残基のα−および／またはβ−炭素原子上に存在する特徴的な置換基は、ペプチド鎖に対して放射状方向に存在する。
【０００８】
好ましくは、本発明は式Ｉ
【化１】
［式中、
Ｒ置換基全てが同一ではないならば、各Ｒは、Ｈ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−Ｃ(Ｏ)Ｒ5、−Ｒ5Ｃ(Ｏ)Ｒ6、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ5、−Ｒ5Ｃ(Ｏ)ＯＲ6、−Ｒ5ＯＣ(Ｏ)Ｒ6、−Ｒ5ＯＣ(Ｏ)ＯＲ6、−Ｒ5ＮＲ6Ｃ(Ｏ)Ｒ7、−Ｒ5Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−Ｒ5ＯＣ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−Ｒ5ＮＲ6Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ｒ8、−Ｒ5ＮＲ6Ｃ(Ｏ)ＯＲ7、−Ｒ5−Ｏ−Ｒ6、−Ｒ5−ＮＲ6Ｒ7、−Ｒ5−Ｓ−Ｒ6、−Ｒ5−ＳＯm−Ｒ6、−Ｒ5ＯＲ6−Ｏ−Ｒ7、−Ｒ5ＮＲ6Ｒ7−Ｏ−Ｒ8、−Ｒ5ＳＯmＲ6−Ｏ−Ｒ7、−Ｃ(Ｏ)Ｒ5−Ｏ−Ｒ6、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ5−Ｏ−Ｒ6、−Ｒ5Ｃ(Ｏ)Ｒ6−Ｏ−Ｒ7、−Ｒ5Ｃ(Ｏ)ＯＲ6−Ｏ−Ｒ7、−Ｒ5ＯＣ(Ｏ)Ｒ6−Ｏ−Ｒ7、−Ｒ5ＯＣ(Ｏ)ＯＲ6−Ｏ−Ｒ7、−Ｒ5ＮＲ6Ｃ(Ｏ)Ｒ7−Ｏ−Ｒ8、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ6−Ｏ−Ｒ7、−Ｒ5Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7−Ｏ−Ｒ8、−Ｒ5ＯＣ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7−Ｏ−Ｒ8、−Ｒ5ＮＲ6Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ｒ8−Ｏ−Ｒ9、−Ｒ5ＮＲ6Ｃ(Ｏ)ＯＲ7−Ｏ−Ｒ8、−Ｒ5ＯＲ6−Ｓ−Ｒ7、−Ｒ5ＮＲ6Ｒ7−Ｓ−Ｒ8、−Ｒ5ＳＯmＲ6−Ｓ−Ｒ7、−Ｃ(Ｏ)Ｒ5−Ｓ−Ｒ6、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ5−Ｓ−Ｒ6、−Ｒ5Ｃ(Ｏ)Ｒ6−Ｓ−Ｒ7、−Ｒ5Ｃ(Ｏ)ＯＲ6−Ｓ−Ｒ7、−Ｒ5ＯＣ(Ｏ)Ｒ6−Ｓ−Ｒ7、−Ｒ5ＯＣ(Ｏ)ＯＲ6−Ｓ−Ｒ7、−Ｒ5ＮＲ6Ｃ(Ｏ)Ｒ7−Ｓ−Ｒ8、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ6−Ｓ−Ｒ7、−Ｒ5Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7−Ｓ−Ｒ8、−Ｒ5ＯＣ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7−Ｓ−Ｒ8、−Ｒ5ＮＲ6Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ｒ8−Ｓ−Ｒ9、−Ｒ5ＮＲ6Ｃ(Ｏ)ＯＲ7−Ｓ−Ｒ8、−Ｒ5ＯＲ6−ＮＲ7Ｒ8、−Ｒ5ＮＲ6Ｒ7−ＮＲ8Ｒ9、−Ｒ5ＳＯmＲ6−ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ(Ｏ)Ｒ5−ＮＲ6Ｒ8、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ5−ＮＲ6Ｒ8、−Ｒ5Ｃ(Ｏ)Ｒ6−ＮＲ7Ｒ8、−Ｒ5Ｃ(Ｏ)ＯＲ6−ＮＲ7Ｒ8、−Ｒ5ＯＣ(Ｏ)Ｒ6−ＮＲ7Ｒ8、−Ｒ5ＯＣ(Ｏ)ＯＲ6−ＮＲ7Ｒ8、−Ｒ5ＮＲ6Ｃ(Ｏ)Ｒ7−ＮＲ8Ｒ9、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ6−ＮＲ7Ｒ8、−Ｒ5Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7−ＮＲ8Ｒ9、−Ｒ5ＯＣ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7−ＮＲ8Ｒ9、−Ｒ5ＮＲ6Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ｒ8−ＮＨＲ9または−Ｒ5ＮＲ6Ｃ(Ｏ)ＯＲ7−ＮＲ8Ｒ9であり、
ただし、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、各々独立して、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10アルケニル、Ｃ1-10アルキニル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-14アラルキル、Ｃ6-14アラルケニルまたはＣ6-14アラルキニルであり、ｍは１、２、３または４であり；および、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、各々、非置換であるか、または、ハロ、ＮＯ2、−ＯＨ、Ｃ1-4アルキル、−ＳＨ、−ＳＯ3、−ＮＨ2、Ｃ1-4アシル、Ｃ1-4アシルオキシ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ1-4ジアルキルアミノ、トリハロメチル、−ＣＮ、Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ1-4アルキルスルフィニルまたはＣ1-4アルキルスルホニルから選択された６つ以下の置換基で置換されており、
または、Ｒは、それ自体で、またはＲ3と共に、あるいはすぐ隣にある窒素原子に結合したカルボニル基と共に、環構造、例えば炭素環または複素環を形成し；
Ｒ1およびＲ2（同一または異なり得る）は、Ｈ、Ｎ−保護基またはＲについて上記で定義した通りであるか、またはＲ1およびＲ2は、３−７員複素環構造において共に結合するか、またはＲ1およびＲ2はＯＸと共にアミド結合を示し；
ＲおよびＲ3の両方共がＨではないのであれば、各Ｒ3（同一または異なり得る）は、Ｒについて上記で定義した通りであるか、または、Ｒ3は、それ自体で、またはＲと共に、あるいはそのβ−アミノ酸残基の窒素原子と共に、環構造、例えば炭素環または複素環を形成し；
ＸはＨ、Ｏ−保護基またはＲについて上記で定義した通りであり、ただし、Ｘが−ＯＲ5でない場合、またはＯＸがＲ1またはＲ2と共にアミド結合を示す場合を除き；
ｎは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である]
で示される化合物を提供する。
【０００９】
本発明のβ−ペプチドおよび特に式Ｉで示される化合物は、以後、本発明の化合物と呼ぶ。
【００１０】
特徴的にはＲおよびＲ3がＨでない場合、ＲおよびＲ3はペプチド鎖に対して放射状方向にある。
【００１１】
典型的にはＲまたはＲ3が環構造を形成する場合、環構造は３−７員環構造である。
【００１２】
好ましくはｎは４、５、６または７であるか、またはより好ましくはｎは５または６である。
【００１３】
従って、好ましい態様において、本発明は式IIで示される化合物または式III
【化２】
【化３】
[式中、
Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＸは上記で定義した通りである]
で示される化合物を提供する。
【００１４】
Ｒ1およびＲ2が共に環構造で結合している場合、その構造は所望により上記のＲ5等で置換されており、１つ以上の環、例えばフェニル環と融合し得る。例えば、Ｒ1およびＲ2環系はピペリジンまたはピリジン環系であり得る。
【００１５】
Ｒ1またはＲ2のいずれかがＯＸと共にアミド結合を示している場合、すなわち、式Ｉで示される化合物が環式化合物である場合、ｎは好ましくは少なくとも２である。
【００１６】
特記しない限り、本明細書において、「本発明の化合物」なる語は、塩の形並びに遊離塩基の形、また化合物が固相に結合している場合の化合物を包含する。アミン置換基などの塩基性置換基が存在する場合、塩は二酸付加塩、例えば二塩酸塩であり得る。
【００１７】
ハロゲンなる語は、Ｆ、Ｃl、ＢrおよびＩ、好ましくはＦおよびＣlを含む。
【００１８】
Ｒ1またはＲ2として適当なＮ−保護基は、式Ｈ(ＣＨ2ＣＨ2Ｏ)p−（ただし、ｐ＝３〜３０)；Ｒ10ＣＯ−；Ｒ11ＯＣＯ−またはＲ12ＳＯ2−
[ただし、Ｒ10は、Ｃ1-4アルキルまたはＨ(ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2)p（ただし、ｐは上記で定義した通りである）であり、Ｒ11は、Ｃ1-6アルキル、フェニル、ベンジルまたはナフチルであり；Ｒ12はフェニル、ナフチルまたはＣ1-4アルキルフェニルである］で示される基を含み、
この中でＲ11ＯＣＯ−が特に好ましく、特にＲ11がtertブチルである場合（すなわち保護基Ｂoc)、またはＲ11がベンジルである場合（すなわち慣用的にＺと呼ばれる保護基）が好ましい。
【００１９】
Ｘとして適当なＯ−保護基は、アルキル基、例えばＣ1-4アルキル、または芳香族基、例えばベンジルであり、ペンタフルオロフェニルなどの置換フェニル基を含む。
【００２０】
特別な態様において、式Ｉで示される化合物はα−炭素原子の位置で置換されていないβ−アミノ酸のペプチド、すなわち、式IV
【化４】
[式中、
Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｘおよびｎは上記で定義した通りである]
で示される化合物である。
【００２１】
α−炭素原子の位置で置換されていないβ−アミノ酸および式IVで示される対応するペプチドは、簡便には、それぞれ、β3アミノ酸およびβ3ペプチドと呼ぶ。
【００２２】
さらに特別な態様において、式Ｉで示される化合物は、β−炭素原子の位置でアミノ置換の他には置換されていないβ−アミノ酸のペプチド、すなわち、式Ｖ
【化５】
[式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘおよびｎは上記で定義した通りである]
で示される化合物である。
【００２３】
β−炭素原子の位置でアミノ置換基の他には置換されていないβ−アミノ酸および式Ｖで示される対応するペプチドは、簡便には、それぞれ、β2アミノ酸およびβ2ペプチドと呼ぶ。
【００２４】
さらに特別な態様において、本発明の化合物は、β2−およびβ3−アミノ酸の混ざったもの、例えばβ2−アミノ酸とβ3−アミノ酸が交互に配置したもの、または独立して連続したβ2−アミノ酸が独立して連続したβ3−アミノ酸に結合したものがある。
【００２５】
Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＸ置換基は、上記に示したような多くの意味を有し得る。しかし、簡便には、特別な態様において、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＸは、α−アミノ酸のα−炭素原子上に存在する置換基、例えば、−Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ(ＣＨ3)2、−ＣＨ2−ＣＨ(ＣＨ3)2、−ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2−フェニル、ＣＨ2−ｐＯＨ−フェニル、−ＣＨ2−インドール、−ＣＨ2−ＳＨ、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨＯＨ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ2、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ)ＮＨ2、−ＣＨ2−イミダゾール、−ＣＨ2−ＣＯＯＨ、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯＯＨ、−ＣＨ2−ＣＯＮＨ2、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯＮＨ2からなる群から選択し得るか、または隣接する−ＮＨ基と共にプロリンアミノ酸残基を形成する。
【００２６】
本発明により、本発明の化合物は所望の特性を有することが判明した。例えば、式Ｉで示される化合物（式中、ｎは５または６である）は、溶解状態で安定なヘリックス構造を形成でき、これは、ペプチドが少なくとも１５−２０アミノ酸残基からなる場合にのみ溶解状態で明瞭な二次構造が認められるα−ペプチドとは対照的である。従って、Ｌ−β−アミノ酸を含む代表的な式Ｉで示される化合物は、５Åピッチの稠密な左巻きまたは(Ｍ)３1ヘリックスを形成することが判明した。Ｄ−β−アミノ酸を含む代表的な式Ｉで示される化合物は、対応する稠密な右巻きヘリックスを形成する。Ｌ−アミノ酸のα−ペプチドにより形成される対応するヘリックスは、５.６Åピッチの右巻き３.６13α−ヘリックスである。本発明の化合物の他の構造は、以後、および以後言及する引用文献で述べる。
【００２７】
その構造からおよび好ましい態様において、本発明のβ−ペプチド、特にβ−ヘキサペプチドはβ−ターン擬似物として使用し得る。
【００２８】
一般的に、本発明の化合物はまた、例えばペプシンなどのペプチダーゼの作用に対してα−ペプチドよりもはるかに安定性が高い。式で示される化合物は、それ自体で、都合のよいことに、インビボにおいてα−ペプチドよりも相応じて長い半減期、例えば血清半減期を示す。
【００２９】
上記の式Ｉにおいて、アステリスク(＊）で示した炭素原子は、光学活性中心であり得（すなわち、ＲおよびＲ3がＨではない場合)、ＲまたはＳ立体配置であり得る。従って、本発明は、純粋な異性体形、例えば、少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９５％の単一異性体形、並びにこれらの形を混合した本発明の化合物からなる。従って、本発明の化合物は、個々のエナンチオマーの形であり得るか、または、ラセミ体またはジアステレオ異性体混合物、またはあり得る異性体の任意の別の混合物の形（例えばラセミ構築単位から誘導）であり得る。
【００３０】
本発明の化合物は、α−アミノ酸ペプチドの製造に使用し得る方法と類似の方法を含む製造化学的方法により製造し得る。かかる方法は、液相および固相方法の両方を含み、例えば、ＢocおよびＦmoc法の両方を使用する。従って、式Ｉで示される化合物は、第一のβ−アミノ酸残基またはその前駆体のβ−アミノ基と第二のβ−アミノ酸残基またはその前駆体のα−カルボキシル基の間でアミド結合を形成する、連続的アミド結合形成法により製造し得る。アミド結合形成段階は、所望のβ−ペプチドが得られるのに必要なだけ、特異的β−アミノ酸残基またはその前駆体を用いて繰り返し得る。また、２、３またはそれ以上のβ−アミノ酸残基を含有するβ−ペプチドが共に結合して、より大きなβ−ペプチドを形成し得る。環式化合物は、前以て製造した直鎖状β−ペプチドのＮ末端とＣ末端の間でペプチド結合を形成することにより製造し得る。
【００３１】
β−アミノ酸は、対応するα−アミノ酸からエナンチオ選択的に、例えば、Ｎ−保護α−アミノ酸のArndt-Eistert homologationにより製造し得る。簡便には、このホモロゲーション後に、β−アミノ酸残基とウォルフ転位の反応性ジアゾケトン中間体とカップリングしてもよい。
【００３２】
従って、本発明は、式VI
【化６】
[式中、
Ｐｇはアミン保護基であり、ＲおよびＲ2は上記で定義した通りである]
で示されるＮ−保護α−アミノ酸を、例えばトリエチルアミン/エチルクロロホルメートの存在下で、ジアゾメタンと反応させることにより、
式VII
【化７】
[式中、
Ｐｇ、ＲおよびＲ3は上記で定義した通りである]
で示されるジアゾケトン中間体を生成するArndt-Eistert homologationを含む、式Ｉで示される化合物の製造法を含む。
【００３３】
本発明はまた、式VII
【化８】
で示されるジアゾケトンを、式VIII
【化９】
[式中、
ＲおよびＲ3は上記で定義した通りであり、ＹはＯ−保護基である]
で示されるβ−アミノ酸、または式IX
【化１０】
[式中、
ＲおよびＲ3は上記で定義した通りであり、Ｐ'ｇはＯ−保護基であり、ｐは１、２、３、４、５、６、７、８または９である]
で示されるβ−アミノ酸またはβ−ペプチド残基とカップリングさせることを含む、式Ｉで示される化合物の製造法を含む。
【００３４】
任意の適当な反応条件または方法を、式VIIIとIXで示される化合物との間のカップリング反応に使用し得る。例えば、カップリング反応は、銀触媒、例えばＥt3Ｎ中Ａgベンゾエートの存在下、冷却しながら、例えば０℃から−４０℃の温度で、暗所にて、不活性雰囲気下で行い得る。別に、例えば、カップリング反応は、光により、例えば低圧水銀ランプで反応混合物を照射することにより触媒され得る。
【００３５】
本発明の式の化合物を使用して、所望の活性、特に特定の医薬用途を示す生物活性を有する化合物のスクリーニングに使用する個別の化合物集合または化合物ライブラリーを確立し得る。
【００３６】
従って、本発明はまた、本発明の化合物を多数含む、個別の化合物集合（典型的には２から約１０００の化合物を含む）および化合物ライブラリー（典型的には２０から１００の化合物、何千の化合物まで、例えば１００,０００またはそれ以上の化合物を含む）を含む。
【００３７】
認識されているように、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＸ置換基が同じであるかどうかは、式Ｉで示される化合物の製造用に選択した基礎単位や反応段階に依存する。所望のＲ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＸ置換基を選択して、特定の構造特性を有する関連化合物群を提供でき、また関連のない構造的に異なる化合物を提供することができる。
【００３８】
所望の生物活性を有する化合物は、適当なスクリーニングアッセイを用いて同定し得る。例えば、以下のスクリーニングアッセイを使用して、対応する医薬的用途を示す特定の生物活性をスクリーニングし得る。
【００３９】
式Ｉで示される化合物の抗炎症および免疫抑制活性は、以下および類似のアッセイにより決定する：ＩＬ−１β分泌阻害、ＬＰＳ熱、ＴＨＰ−１細胞からのサイトカイン放出、およびラットにおける機能的ＩＬ−１アンタゴニストアッセイおよびカラゲーニン誘導足浮腫アッセイ（EP 0606044およびEP 0618223)；マクロフィリン結合、混合リンパ球反応（ＭＬＲ)、ＩＬ−６媒介増殖、局所移植片対宿主（ＧvＨ）反応、ラットにおける腎同種移植片反応、ラットにおける実験誘導アレルギー性脳脊髄炎（ＥＡＥ)、フロインドアジュバント関節炎、ＦＫＢＰ結合、ステロイド増強およびＭipおよびＭip様因子阻害アッセイ（WO 94/09010、EP 0296123およびEP 0296122)。
【００４０】
式Ｉで示される化合物の中枢神経系（ＣＮＳ）活性は、以下および類似のアッセイにより決定する：Weber et al.の方法を含むセロトニン１Ｄ（５ＨＴ１０）レセプターアゴニストアッセイ（Schmiedeberg's Arch.Pharmacol.337,595-601(1988))(およびEP 0641787に記載)；５ＨＴ3レセプターアゴニストアッセイ（GB 2240476およびEP 0189002に記載)；ラットアッセイおよびドーパミンレセプター（Ｄ１およびＤ２）結合アッセイにおけるアポモルヒネ誘導かみつき行動などの精神病およびパーキンソン病の治療活性についてのアッセイ（GB 20206115Bに記載）；ドーパミンレセプターアンタゴニスト活性についてのアッセイ（精神分裂病および関連性疾患に関連、EP 0483063およびEP 0544240に記載)；老人性痴呆およびアルツハイマー病関連活性についてのアッセイ（EP 0534904に記載)；脳虚血関連活性についてのアッセイ（EP 0433239に記載)、および単離モルモット回腸における蠕動反射などの胃腸管運動に関連したアッセイおよび抗セロトニン作用のアッセイ（特に５−ＨＴ4レセプターにおいて)(EP 0505322に記載)。
【００４１】
骨およびカルシウム代謝に関連した式Ｉで示される化合物の活性は、WO 94/02510、GB 2218102BおよびWO 89/09786に記載アッセイまたはその類似のアッセイにより測定する。
【００４２】
喘息および他のアレルギーおよび炎症症状に関連した式Ｉで示される化合物の活性は、以下のアッセイ方法により測定する：ＰＤＥイソ酵素阻害、ホルミルMet Leu Phe(f MLP）による好酸球活性化阻害、ＴＮＦα分泌阻害、ＳＲＳ−Ａ産生阻害、モルモットにおける細菌エンドトキシン（ＬＰＳ）誘導致死、マウスにおけるアラキドン酸誘導刺激性皮膚炎、ヒト気管支弛緩、ＳＲＳ−Ａ誘導気管支狭搾の抑制、ボンベシン誘導気管支狭搾の抑制、アカゲザルにおけるメタコリン（MeCH）誘導気管支狭搾の抑制、およびモルモットアッセイにおける気道過敏症の抑制（欧州特許出願第94810628.1[EP 0664289]、WO 94/12493およびGB 2213482に記載)。
【００４３】
式Ｉで示される化合物のセリンプロテアーゼ、例えばトロンビン阻害活性は、WO 94/20526に記載のアッセイを用いて測定する。式Ｉで示される化合物の糖タンパクIIb/IIIaアンタゴニスト活性は、Cook et al.により記載されたアッセイ法により測定する（Thrombosis and Haemostasis,70(3),531-539(1993)およびThrombosis and Haemostasis,70(5),838-847(1993))Muller et al.(J.Biol.Chem.,Vol.268,No.9,6800-6808(1993))。
【００４４】
式Ｉで示される化合物の抗癌活性は、EP 0296122に記載の抗腫瘍活性アッセイにより、または例えばGB 2239178に記載の試験法により測定する。多剤耐性（ＭＤＲ）逆転活性は、EP 0296122に記載のアッセイにより測定する。
【００４５】
上記した特許文献および他の刊行物の関連した教義を、参照して本明細書に取りこむ。これらのアッセイにおいて適当な活性レベルを示す式Ｉで示される化合物は、対応する治療または疾患症状に関連した医薬品として有用である。
【００４６】
従って、本発明は、医薬品として使用する式Ｉで示される化合物および前記した任意のアッセイと関連した任意の疾患の治療のための医薬品の製造における式Ｉで示される化合物の使用を含む。本発明はまた、医薬品としての式Ｉで示される化合物の使用、および医薬的に許容される希釈剤または担体と共に有効量の式Ｉで示される化合物を含む医薬組成物を含む。
【００４７】
さらに、本発明を、単なる例示により、添付図面を引用して以下の記載および実施例において説明する。
【００４８】
図１ａは、ＭeＯＨ中、０.２mＭ濃度における、１.Boc-b-HAla-b-HLeu-OMe、２.Boc-b-HVal-b-HAla-b-HLeu-OMe、３.H-(b-HVal-b-HAla-b-HLeu)2-OMeおよび４.a-ヘキサペプチドTFA.H-Val-Ala-Leu-Val-Ala-Leu-OMeのＣＤスペクトルオーバーレイである。
【００４９】
図１ｂは、１.ＭeＯＨ中、２.トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）中、および３.ヘキサフルオロ−２−プロパノール（ＨＦＩＰ）中における、０.２mＭ濃度のH−(β−HVal-β-HAla-β-HLeu)2-OMeのＣＤスペクトルオーバーレイであり、
【００５０】
図１ｃは、１.０.２ｍＭ、２.０.０４mＭおよび３.０.０２mＭのＭeＯＨ中、および４.ｐＨ＜１の０.０２mＭの水性Ｈ2ＳＯ4中におけるH-(β-HVal-β-HAla-β-HLeu)2-OH.TFAのＣＤスペクトルオーバーレイである。
【００５１】
図１ｄは、０.２mＭ濃度における、１.ＴＦＥ中の環式β−トリペプチドシクロ(-β-HVal-β-HAla-β-HLeu-)および２.環式β−ヘキサペプチドシクロ（-β-HVal-β-HAla-β-HLeu-β-HVal-β-HAla-β-HLeu)のＣＤスペクトルオーバーレイである。
【００５２】
図２は、ａ）ＮＭＲスペクトルにより測定したH-(β-HVal-β-HAla-β-HLeu)2-OH.TFAの左巻きヘリックス、とｂ）(Ｒ)−アミノメチルバリル−(Ｒ)−アミノメチルアラニル−(Ｒ)−アミノメチルロイシル−(Ｒ)−アミノメチルバリル−(Ｒ)−アミノメチルアラニル−(Ｒ)−アミノメチルロイシネートトリフルオロアセテートの推定右巻きヘリックス二次構造の３1ヘリックス構造の比較を示す。
図３は、ＭeＯＨ中、１０deg cm2mol-1における２×１０-4モル楕円率[Ｑ]の濃度のH-(β-HVal-β-HAla-β-HLeu)2-OH.TFA（曲線Ａ）および(Ｒ)−アミノメチルバリル−(Ｒ)−アミノメチルアラニル−(Ｒ)−アミノメチルロイシル−(Ｒ)−アミノメチルバリル−(Ｒ)−アミノメチルアラニル−(Ｒ)−アミノメチルロイシネートトリフルオロアセテート（曲線Ｂ）のＣＤスペクトルオーバーレイである。
【００５３】
式Ｉで示される化合物の製造および分析は、発明者および共同研究者による最近の文献に詳細に記載されており、これには以下が含まれる：
１.Seebach et al.Helvetica Chimica Acta (1996),Vol.79,p.913-941;
２.Seebach et al.Helvetica Chimica Acta (1996),Vol.79,p.2043-2066;
３.T.Hintermann and D.Seebach,Synlett(1997),p.437-438;
４.Seebach et al.Helvetica Chimica Acta (1996),Vol.80,p.173-182。
【００５４】
従って、式Ｉで示される以下の化合物の製造、分析および特性は、上記番号１.の文献に詳細に記載されている：
１ｉ）メチル(３Ｓ)−３−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−５−メチルヘキサノエート；
１ii）メチル−[(３Ｓ)−３−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−ブタノイル]−(３Ｓ)−３−アミノ−５−メチルヘキサノエート(Boc-β-HAla-β-HLeu-OMe)；
１iii）メチル−[(３Ｓ)−３−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−４−メチルペンタノイル)−(３Ｓ)−３アミノブタノイル]−(３Ｓ)−３−アミノ−５−メチル−ヘキサノエート(Boc-β-HVal-β-HAla-β-HLeu-OMe)；
１iv）[(３Ｓ)−３−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−４−メチルペンタノイル)−(３Ｓ)−３−アミノブタノイル]−(３Ｓ)−３−アミノ−５−メチルヘキサン酸(Boc-β-HVal-β-HAla-β-HLeu-OH)；
１ｖ）Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル−β−ホモ−バリン−β−ホモ−アラニン−β−ホモ−ロイシン−β−ホモ−バリン−β−ホモ−アラニン−β−ホモ−ロイシン−メチルエステル（Boc-(β-HVal-βHAla-β-HLeu)2-OMe)；
１vi）β−ホモ−バリン−β−ホモ−アラニン−β−ホモ−ロイシン−β−ホモ−バリン−β−ホモ−アラニン−β−ホモ−ロイシン−メチルエステル−トリフルオロアセテート（H-(β-HVal-β-HAla-β-HLeu)2-OMe TFA)；
１vii）Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)−β−ホモ−バリン−β−ホモ−アラニン−β−ホモ−ロイシン−β−ホモ−バリン−β−ホモ−アラニン−β−ホモ−ロイシン（Boc-(β-HVal-βHAla-β-HLeu)2-OH)；
１viii）β−ホモ−バリン−β−ホモ−アラニン−β−ホモ−ロイシン−β−ホモ−バリン−β−ホモ−アラニン−β−ホモ−ロイシン−トリフルオロアセテート（H-(β-HVal-β-HAla-β-HLeu)2-OH-TFA)；
１ix）ペンタフルオロフェニル[(３Ｓ)−３−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチルペンタノイル)−(３Ｓ)−３−アミノブタノイル]−(３Ｓ)−３−アミノ−５−メチル−ヘキサノエート(Boc-β-HVal-β-HAla-β-HLeu-OPFP)；
１ｘ）シクロ(-β-HVal-βHAla-β-HLeu)；
１xi）Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)−β−ホモ−バリン−β−ホモ−アラニン−β−ホモ−ロイシン−β−ホモ−バリン−β−ホモ−アラニン−β−ホモ−ロイシン−ペンタフルオロフェニルエステル（Boc(β-HVal-βHAla-β-HLeu)2-OPFP)；
１xii）シクロ(-β-HVal-βHAla-β-HLeu-β-HVal-βHAla-β-HLeu)。
【００５５】
従って、追加の以下の式Ｉで示される化合物の製造、分析および特性は、上記番号２.の文献で詳細に記載されている：
２ｉ）メチル−Ｎ−{(tert-ブトキシ)カルボニル}−(Ｓ)−アラニル−(Ｒ)−β−ホモバリル−(Ｓ)−β−ホモアラニル−(Ｓ)−β−ホモロイシネート（Boc-Ala-β-HVal-βHAla-β-HLeu-OMe)；
２ii）メチル−[２−{(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ}−２−メチルプロパノイル]−(Ｒ)−β−ホモバリル−(Ｓ)−β−ホモアラニル−(Ｓ)−β−ホモロイシネート（Boc-Aib-β-HVal-βHAla-β-HLeu-OMe)；
２iii）メチル−[３−{(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ}−プロパノイル]−(Ｒ)−β−ホモバリル−(Ｓ)−β−ホモアラニル−(Ｓ)−β−ホモロイシネート（Boc-βHGly-β-HVal-βHAla-β-HLeu-OMe)；
２iv）メチル−Ｎ−{(tert-ブトキシ)カルボニル}−(Ｓ)−β−ホモアラニル−(Ｒ)−β−ホモバリル−(Ｓ)−β−ホモアラニル−(Ｓ)−β−ホモロイシネート（Boc-βHAla-β-HVal-β-HAla-β-HLeu-OMe)；
２ｖ）メチル−Ｎ−{(tert-ブトキシ)カルボニル}−(Ｒ)−β−ホモアラニル−(Ｒ)−β−ホモバリル−(Ｓ)−β−ホモアラニル−(Ｓ)−β−ホモロイシネート（Boc-(Ｒ)-βHAla-β-HVal-β-HAla-β-HLeu-OMe)；
２vi）メチル−[３−{(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ}−３−メチルブタノイル]−(Ｒ)−β−ホモアラニル−(Ｒ)−β−ホモバリル−(Ｓ)−β−ホモアラニル−(Ｓ)−β−ホモロイシネート（Boc-βHAib-β-HVal-β-HAla-β-HLeu-OMe)；
２vii）メチル−Ｎ−{(tert-ブトキシ)カルボニル}−(２Ｓ,２Ｒ)−２−メチル−β−ホモアラニル−(Ｒ)−β−ホモバリル−(Ｓ)−β−ホモアラニル−(Ｓ)−β−ホモロイシネート（Boc-(Ｓ,Ｓ)-β-HAla(αMe)-β-HVal-β-HAla-β-HLeu-OMe)；
２viii）メチル−Ｎ−{(tert-ブトキシ)カルボニル}−(２Ｒ,３Ｒ)−２−メチル−β−ホモアラニル−(Ｒ)−β−ホモバリル−(Ｓ)−β−ホモアラニル−(Ｓ)−β−ホモロイシネート（Boc-(Ｒ,Ｓ)-β-HAla(αMe)-β-HVal-β-HAla-β-HLeu-OMe)；
２ix）メチル−Ｎ−{(tert-ブトキシ)カルボニル}−(Ｓ)−Ｎ−メチル−β−ホモアラニル−(Ｒ)−β−ホモバリル−(Ｓ)−β−ホモアラニル−(Ｓ)−β−ホモロイシネート（Boc(Me)-β-HAla-β-HVal-β-HAla-β-HLeu-OMe)；
２ｘ）メチル−Ｎ−{(tert-ブトキシ)カルボニル}−(Ｒ)−β−ホモバリル−(Ｓ)−β−ホモアラニル−(Ｓ)−β−ホモロイシル−(２−アミノ−２−メチルプロパノイル)−(Ｒ)−β−ホモバリル−(Ｓ)−β−ホモアラニル−(Ｓ)−β−ホモロイシネート（Boc-β-HVal-β-HAla-β-HLeu-Aib-β-HVal-β-HAla-β-HLeu-OMe)；
２xi）メチル−Ｎ−{(tert-ブトキシ)カルボニル}−(Ｒ)−β−ホモバリル−(Ｓ)−β−ホモアラニル−(Ｓ)−β−ホモロイシル−(３−アミノプロパノイル)−(Ｒ)−β−ホモバリル−(Ｓ)−β−ホモアラニル−(Ｓ)−β−ホモロイシネート（Boc-β-HVal-β-HAla-β-HLeu-β-HGly-β-HVal-β-HAla-β-HLeu-OMe)；
２xii）メチル−Ｎ−{(tert-ブトキシ)カルボニル}−(Ｒ)−β−ホモバリル−(Ｓ)−β−ホモアラニル−(Ｓ)−β−ホモロイシル−(Ｓ)−β−ホモアラニル−(Ｒ)−β−ホモバリル−(Ｓ)−β−ホモアラニル−(Ｓ)−β−ホモロイシネート（Boc-β-HVal-β-HAla-β-HLeu-β-HAla-β-HVal-β-HAla-β-HLeu-OMe)；
２xiii）メチル−Ｎ−{(tert-ブトキシ)カルボニル}−(Ｒ)−β−ホモバリル−(Ｓ)−β−ホモアラニル−(Ｓ)−β−ホモロイシル−(２Ｓ,３Ｓ)−２−メチル−β−ホモアラニル−(Ｒ)−β−ホモバリル−(Ｓ)−β−ホモアラニル−(Ｓ)−β−ホモロイシネート（Boc-β-HVal-β-HAla-β-HLeu-(Ｓ,Ｓ)-β-HAla(αMe)-β-HVal-β-HAla-β-HLeu-OMe)；
２xiv）(Ｒ)−β−ホモバリル−(Ｓ)−β−ホモアラニル−(Ｓ)−β−ホモロイシル−(２Ｓ,３Ｓ)−２−メチル−β−ホモアラニル−(Ｒ)−β−ホモバリル−(Ｓ)−β−ホモアラニル−(Ｓ)−β−ホモロイシントルフルオロアセテート（β-HVal-β-HAla-β-HLeu-(Ｓ,Ｓ)-β-HAla(αMe)-β-HVal-β-HAla-β-HLeu-OH・CF3COOH)；
２xv）ベンジル−(３Ｓ)−[Ｎ−{(tert-ブトキシ)カルボニル}−(Ｒ)−β−ホモバリル−(Ｓ)−β−ホモアラニル−(Ｓ)−β−ホモロイシルオキシ]−ブタノエート（Boc-β-HVal-β-HAla-β-HLeu-(Ｓ)-3HB-OBn)；
２xvi）(３Ｓ)−[Ｎ−{(tert-ブトキシ)カルボニル}−(Ｒ)−β−ホモバリル−(Ｓ)−β−ホモアラニル−(Ｓ)−β−ホモロイシルオキシ]−ブタン酸（Boc-β-HVal-β-HAla-β-HLeu-(Ｓ)-3HB-OH)；
２xvii）メチル−Ｎ−{(tert-ブトキシ)カルボニル}−(Ｒ)−β−ホモバリル−(Ｓ)−β−ホモアラニル−(Ｓ)−β−ホモロイシル−{(Ｓ)−３−ヒドロキシ−ブタノイル}−(Ｒ)−β−ホモバリル−(Ｓ)−β−ホモアラニル−(Ｓ)−β−ホモロイシネート（Boc-β-HVal-β-HAla-β-HLeu-(Ｓ)-3HB-β-HVal-β-HAla-β-HLeu-OMe)。
【００５６】
番号２.の文献にも記載されているように、下記のβ−ヘプタペプチドを比較のために製造する。
２xviii）メチル−Ｎ−{(tert-ブトキシ)カルボニル}−(Ｒ)−β−ホモバリル−(Ｓ)−β−ホモアラニル−(Ｓ)−β−ホモロイシル−(Ｒ)−β−ホモアラニル−(Ｒ)−β−ホモバリル−(Ｓ)−β−ホモアラニル−(Ｓ)−β−ホモロイシネート（Boc-β-HVal-β-HAla-β-HLeu-(Ｒ)-β-HAla-β-HVal-β-HAla-β-HLeu-OMe)；
２xix）メチル−Ｎ−{(tert-ブトキシ)カルボニル}−(Ｒ)−β−ホモバリル−(Ｓ)−β−ホモアラニル−(Ｓ)−β−ホモロイシル−(３−アミノ−３−メチルブタノイル)−(Ｒ)−β−ホモバリル−(Ｓ)−β−ホモアラニル−(Ｓ)−β−ホモロイシネート（Boc-β-HVal-β-HAla-β-HLeu-β-HAib-β-HVal-β-HAla-β-HLeu-OMe)；
２xx）メチル−Ｎ−{(tert-ブトキシ)カルボニル}−(Ｒ)−β−ホモバリル−(Ｓ)−β−ホモアラニル−(Ｓ)−β−ホモロイシル−(２Ｒ,３Ｓ)−２−メチル−β−ホモアラニル−(Ｒ)−β−ホモバリル−(Ｓ)−β−ホモアラニル−(Ｓ)−β−ホモロイシネート（Boc-β-HVal-β-HAla-β-HLeu-(Ｒ,Ｓ)-β-HVla(αMe)-β-HVal-β-HAla-β-HLeu-OMe)；
２xxi）メチル−Ｎ−{(tert-ブトキシ)カルボニル}−(Ｒ)−β−ホモバリル−(Ｓ)−β−ホモアラニル−(Ｓ)−β−ホモロイシル−(Ｓ)−Ｎ−メチル−β−ホモアラニル−(Ｒ)−β−ホモバリル−(Ｓ)−β−ホモアラニル−(Ｓ)−β−ホモロイシネート（Boc-β-HVal-β-HAla-β-HLeu-Me-β-HAla-β-HVal-β-HAla-β-HLeu-OMe)。
【００５７】
これら後者の化合物は、「許容されない」β−アミノ酸残基（すなわち、軸方向に置換基をもつ残基）をその中心位置に有し、少なくとも部分的に二次構造が欠失していていることを示すＣＤスペクトル結果を示す。
【００５８】
上記化合物は、β3ペプチド、すなわち、β位に側鎖を有するペプチドである。本発明のβ2ペプチド、すなわち、α位に置換基を有するペプチドの製造は、番号３.の文献として上記したT.HintermannおよびD.Seebachの文献に、およびまた下記の実施例に記載されている。
【００５９】
これらの実施例で使用した略称、方法および装置は、下記に示す。使用した製造および分析方法は、実質的に、上記の番号１.および２.の文献に記載された通りである。
【００６０】
ＥＤＣ（１−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−３−エチルカルボジイミド塩酸塩)、ＨＯＢt（１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール)、h.v.（高真空、０.０１−０.１Torr)、ＮＭＭ（Ｎ−メチル−モルホリン)。全般：フラッシュクロマトグラフィー(ＦＣ)：ＳiＯ2６０（０.０４−０.０６３、Fluka)。ＩＲ：Perkin Elmer 1600 FTIR、v、cm-1。ＮＭＲスペクトル：Bruker AMX 500、Gemini 300またはGemini 200。δ(ppm）はＳiＭe4（＝０ppm）を対照とし、ＪはＨzで示す；炭素重複はDETP法により確認した。ＭＳ：VG Tribrid spectrometer (EI)、VG ZAB2-SEQで３ニトロベンジルアルコールを用いる（FAB,
3-NOBA)。
【実施例】
【００６１】
実施例１
ベンジル(２Ｒ)−２−{(２Ｒ)−３−[(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ]−２−メチルプロパノイルアミノメチル}−４−メチルペンタノエートの製造
アルゴン下、（２Ｒ)−３−(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ−２−メチルプロパノエート（０.８１g、４.０mmol）のＴＨＦ（２０ml）溶液を−１５℃まで冷却し、連続的に、ＮＭＭ（０.４６ml、４.２mmol)、イソブチルクロロホルメート（０.５５ml、４.２mmol)、および５分間撹拌した後、冷却しておいたベンジル(２Ｒ)−２−アミノメチル−４−メチルペンタノエートトルエンスルホネート（(２)、１.７９g、４.４mmol）およびＮＭＭ（０.４８ml、４.４mmol）のＤＭＦ（１０ml）溶液で処理した。混合物を２時間かけて室温まで加温し、さらに２時間撹拌し続けた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＡcＯＥtに溶かし、１０％クエン酸水溶液（３×)、飽和Ｋ2ＣＯ3水溶液（３×)、Ｈ2Ｏおよび飽和ＮaＣl水溶液で洗浄した。有機層を乾燥（ＭgＳＯ4）させ、蒸発させた。ＦＣ（ヘキサン/ＡcＯＥt 2:1）で精製すると白色固体の表題化合物（１.４６g、８７％）が得られた。1Ｈ−ＮＭＲ(２００ＭＨz、ＣＤＣl3)：０.９２(d,Ｊ＝５.５,６Ｈ,ＣＨ(ＣＨ3)2);１.０５(d,Ｊ＝６.５,３Ｈ,ＣＨＲＣＨ3);１.２３―１.４０(m,１Ｈ,ＣＨ(ＣＨ3)2);１.４４(s,９Ｈ,Ｃ(ＣＨ3)3);１.５２―１.７７(m,２Ｈ,ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2);２.３０―２.５０(m,１Ｈ,ＣＯＣＨＲ);２.６８―２.８５(m,１Ｈ,ＣＯＣＨＲ);３.０８―３.４２(m,３Ｈ,３ＮＣＨ);３.４５−３.６０(m,１Ｈ,ＮＣＨ);５.０４(br.,１Ｈ,ＮＨＣＯＣＨＲ);５.１６(s,2H,CH2Ph);５.９０(br.,１Ｈ,ＮＨＣＯＯtＢu);７.１０―７.２８(m,５Ｈ,Ｈ―芳香族)。
【００６２】
実施例２
ベンジル(２Ｒ)−２−{(２Ｒ)−２−{(２Ｒ)−２−[(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ]メチル−３−メチルブタノイルアミノ}−２−メチルプロパノイルアミノメチル}−４−メチルペンタノエートの製造：
Ｂoc保護したジペプチドであるベンジル(２Ｒ)−２−{(２Ｒ)−３−[(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ]−２−メチルプロパノイルアミノメチル}−４−メチルペンタノエート（２４３mg、０.５８mmol）を飽和ＨＣl/ジオキサン（１ml）に溶かし、２時間室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させ、ＴＨＦ（５ml）に溶かした。この溶液を連続的に、(２Ｒ)−２−(tert−ブトキシ)カルボニルアミノメチル−３−メチルブタノエート（１４８mg、０.６４mmol)、ＮＭＭ（０.２０ml、１.８mmol)、およびＨＯＢt（９５mg、０.７０mmol）で処理し、０℃に冷却し、ＥＤＣ（１２３mg、０.６４mmol）で処理した。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、室温で６時間撹拌し、ＡcＯＥtで希釈し、１０％クエン酸水溶液（３×)、飽和Ｋ2ＣＯ3水溶液（３×)、Ｈ2Ｏおよび飽和ＮaＣl水溶液（２×）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭgＳＯ4）させ、蒸発させた。ＦＣ（Ｅt2Ｏ）により精製すると白色固体の表題化合物（２３１mg、７４％）が得られた。1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl3)：０.８５−０.９２(m,１２Ｈ,２ＣＨ(ＣＨ3)2);１.００(d,Ｊ＝４.５,３Ｈ,ＣＨＲＣＨ3);１.１４−１.３０(m,１Ｈ,ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2);１.３８(s,９Ｈ,Ｃ(ＣＨ3)3);１.４９―１.６２(m,２Ｈ,ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2);１.７４―１.８８(m,１Ｈ,ＣＨＲＣＨ(ＣＨ3)2);２.０２―２.１３(m,１Ｈ,ＣＯＣＨＲ);２.３５−２.５０(m,１Ｈ,ＣＯＣＨＲ);２.６６−２.７７(m,１Ｈ,ＣＯＣＨＲ);３.１０―３.５４(m,６Ｈ,3ＮＣＨ2);５.０８(d,Ｊ＝１２.３,１Ｈ,ＣＨ2Ｐh);５.１１(br.,１H,ＮＨＢoc);５.１３(d,J=１２.３,ＣＨ2Ｐh);６.３２(br.,１Ｈ,ＣＯＮＨ);６.４６(br.,１Ｈ,ＣＯＮＨ);７.２５−７.４０(m,５Ｈ,Ｈ―芳香族)。13Ｃ-ＮＭＲ(７５ＭＨz,ＣＤＣl3):１５.７;２０.１;２０.９;２２.３;２２.６;２６.０;２８.４;２８.７;３８.９;４０.５;４０.８;４１.０;４２.２;４３.８;５４.０;６６.７;７９.３;１２８.５;１２８.７;１２８.９;１３６.０;１５６.４;１７４.８;１７５.５;１７５.６。
【００６３】
実施例３
(２Ｒ)−２−{(２Ｒ)−２−{(２Ｒ)−２−[(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ]メチル−３−メチルブタノイルアミノ}−２−メチルプロパノイルアミノメチル}−４−メチルペンタノエートの製造：
アルゴン下、ベンジルエステルであるベンジル(２Ｒ)−２−{(２Ｒ)−２−{(２Ｒ)−２−[(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ]メチル−３−メチルブタノイルアミノ}−２−メチルプロパノイルアミノメチル}−４−メチルペンタノエート（１７７mg、０.３３mmol）のＥtＯＨ/ＤＭＦ（５ml/２.５ml）溶液に、１０％Ｐd/Ｃ（１５mg）を加えた。アルゴンガスをＨ2に換え、懸濁液を１８時間室温で撹拌し、触媒をセライト濾過して取り除き、濾液を蒸発させた。得られた表題遊離酸（１５２mg）はさらに精製することなく使用した。
【００６４】
実施例４ ベンジルＮ−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−(Ｒ)−アミノメチルバリル−(Ｒ)−アミノメチルアラニル−(Ｒ)−アミノメチルロイシル−(Ｒ)−アミノメチルバリル−(Ｒ)−アミノメチルアラニル−(Ｒ)−アミノメチルロイシネートの製造：
Ｂoc保護したトリペプチドである、ベンジル(２Ｒ)−２−{(２Ｒ)−２−{(２Ｒ)−２−[(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ]メチル−３−メチルブタノイルアミノ}−２−メチルプロパノイルアミノメチル}−４−メチルペンタノエート（１０７mg、０.２０mmol）を飽和ＨＣl/ジオキサン（１ml）に溶かし、室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させ、ＴＨＦ（８ml）に溶かした。酸である、(２Ｒ)−２−{(２Ｒ)−２−{(２Ｒ)−２−[(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ]メチル−３−メチルブタノイルアミノ}−２−メチルプロパノイルアミノメチル}−４−メチルペンタノエート（８９mg、０.２０mmol）を加え、溶液を０℃に冷却し、連続的に、ＮＭＭ（０.０６７ml、０.６０mmol)、ＨＯＢt（３４mg、０.２５mmol）およびＥＤＣ（４２mg、０.２２mmol）で処理した。混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで、ＣＨＣl3（７５ml）で希釈し、１０％クエン酸水溶液（３×)、飽和Ｋ2ＣＯ3水溶液（３×)、Ｈ2Ｏおよび飽和ＮaＣl水溶液（２×）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭgＳＯ4）させ、蒸発させた。ＦＣ（ＣＨ2Ｃl2/ＭeＯＨ 19:1）により精製すると白色固体の表題化合物（１１９mg、６９％）が得られた。[α]Ｄ＝−１１０.２(ｃ＝０.９５、ＣＨＣl3)。ＩＲ(ＣＨＣl3)：３４４５m、３３０７m、３００８m、２９６５s、２８７３m、１７０２m、１６５４s、１５２２s、１４６９m、１３６８m、１１７０s。1Ｈ−ＮＭＲ(５００ＭＨz、ＣＤＣl3)：０.８８―０.９３(m,１８Ｈ,６ＣＨ3);０.９６(d,Ｊ＝６.６,６Ｈ,２ＣＨ3);１.０３(d,Ｊ＝７.０,３Ｈ, ＣＨ3);１.１６(d,Ｊ＝７.１,３Ｈ,ＣＨ3);１.２４―１.２９(m,２Ｈ,2ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2);１.４３(s,９Ｈ,Ｃ(ＣＨ3)3);１.５２―１.６３(m,４Ｈ,2ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2);１.８０―１.８５(m,１Ｈ,ＣＨＲＣＨ(ＣＨ3)2);１.８９―１.９２(m,１Ｈ,ＣＨＲＣＨ(ＣＨ3)2);１.９９―２.０５(m,１Ｈ,ＣＯＣＨＲ);２.０６−２.１１(m,１Ｈ,ＣＯＣＨＲ);２.４２―２.５２(m,３Ｈ,３ＣＯＣＨＲ);２.７１―２.７６(m,１Ｈ,ＣＯＣＨＲ);３.０５−３.７５(m,１２Ｈ,6ＮＣＨ2);５.１０(d,Ｊ＝１２.３,１Ｈ,ＣＨ2Ｐh);５.１６(d,J=１２.２,１Ｈ,ＣＨ2Ｐh);５.５４(t,J=５.９,１H,ＮＨＢoc);６.８０(br.,１Ｈ,ＮＨＣＯ);７.０２(br.,１Ｈ,ＮＨＣＯ);７.０９(br.,１Ｈ,ＮＨＣＯ);７．１５(br.,１Ｈ,ＮＨＣＯ);７.３１―７.３７(m,６Ｈ,５Ｈ―芳香族/ＮＨＣＯ)。13Ｃ-ＮＭＲ(125ＭＨz,ＣＤＣl3):１５.４;１５.５;２０.３;２０.４;２１.０;２１.１;２２.３;２２.６;２３.１(ＣＨ3);２５.９;２６.０;２８.４;２８.４(ＣＨ);２８.５(ＣＨ3);３８.８;３８.８;３９.８(ＣＨ2);４０.８(ＣＨ);４１.０;４１.２(ＣＨ2);４２.０;４２.３;４２.６;４２.８;４４.３;４５.３;５４.８;５５.１(ＣＨ);６６.７(ＣＨ2);７９.０(Ｃ);１２８.２;１２８.３;１２８.６(ＣＨ);１３５.９;１５６.３;１７４.６;１７４.６;１７４.９;１７５.２;１７５.３;１７５.４(Ｃ)。ＭＳ(ＦＡＢ)：８６０(１８,[Ｍ＋１]＋),８５９(３０,Ｍ＋),７６４(１０),７６１(２０),７６０(５９),７５９(１００),９１(２１)。
【００６５】
実施例５
(Ｒ)−アミノメチルバリル−(Ｒ)−アミノメチルアラニル−(Ｒ)−アミノメチルロイシル−(Ｒ)−アミノメチルバリル−(Ｒ)−アミノメチルアラニル−(Ｒ)−アミノメチルロイシネートトリフルオロアセテートの製造：
Ｂoc保護したヘキサペプチドである、ベンジルＮ−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−(Ｒ)−アミノメチルバリル−(Ｒ)−アミノメチルアラニル−(Ｒ)−アミノメチルロイシル−(Ｒ)−アミノメチルバリル−(Ｒ)−アミノメチルアラニル−(Ｒ)−アミノメチルロイシネート（９８mg、０.１１mmol）をＣＨ2Ｃl2/ＣＦ3ＣＯＯＨ １：１（１ml）に溶かし、室温で４.５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させ、ＭeＯＨ（５ml）に溶かした。この溶液に、アルゴン下で、１０％Ｐd/Ｃ（１５mg）を加えた。アルゴンガスをＨ2に換え、懸濁液を２４時間室温で撹拌し、触媒をセライト濾過して取り除き、濾液を蒸発させた。得られた無色の油状物をＦＣ(ＣＨ2Ｃl2/ＭeＯＨ 15:1）により精製し、ＣＦ3ＣＯＯＨを加え、溶媒を蒸発させ、無色の油状物を高真空下で乾燥させるとガラス状の表題化合物（８３mg、９６％）が得られた。1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤ3ＯＤ)：０.８５−１.０３(m,２４Ｈ,４ＣＨ(ＣＨ3)2;１.０９−１.１６(m,６Ｈ,２ＣＨＲＣＨ3);１.１６−１.３１(m,２Ｈ,２ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2);１.４０―１.７１(m,４Ｈ,２ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2);１.７２―１.９５(m,２Ｈ,２ＣＨＲＣＨ(ＣＨ3)2);２.２２―２.３２(m,１Ｈ,ＣＯＣＨＲ);２.４５−２.５４(m,１Ｈ,ＣＯＣＨＲ);２.５５−２.８４(m,４Ｈ,４ＣＯＣＨＲ);３.０６−３.４３(m,１ＯＨ,１０ＮＣＨ);３.４５−３.６６(m,２Ｈ,２ＮＣＨ)。13Ｃ-ＮＭＲ(７５ＭＨz,ＣＤ3ＯＤ):１６.２;１６.７;２０.２;２０.８;２１.２;２２.６;２３.４;２３.７;２７.２;２７.４;３０.５;３０.９;４０.７;４０.７;４１.２;４１.８;４２.０;４２.６;４２.８;４３.５;４５.０;４５.７;５１.９;５４.１;１７４.６;１７６.１;１７７.１;１７７.６;１７７.９;１７９.０。
【００６６】
式Ｉ（式中、ＲおよびＲ3は両方共Ｈではない）で示される化合物、すなわちα,β二置換化合物は、Ｎ−アシル−β−アミノエステルから製造したＬi2誘導体のアルキル化により製造し得る（D.Seebach,H.Estermann,Tetrahedron Lett.(1987),28,3103 & D.Seebach,H.Estermann,Helv.Chim.Acta.(1988),71,1824)。
【００６７】
固相合成
本発明の化合物は、固相合成法を用いて製造し得る。
従って、Ala、Val、LeuおよびPhe側鎖を３または２位に有する(Ｓ)立体配置のFmoc−Ｎ−保護β−アミノ酸を用いて、オルト−クロロ−トリチルクロライドレジン上での標準的な条件下における慣用的な手動固相合成法によりβ−ヘプタペプチドであるＨ−β3−HVal−β3−HAla−β3−HLeu−β3−HPhe−β3−HVal−β3−HAla−β3−HLeu−OHおよびＨ−β2−HVal−β2−HAla−β2−HLeu−β2−HPhe−β2−HVal−β2−HAla−β2−HLeu−OHを製造する。
【００６８】
Fmoc−β3−HLeu−OHおよびFmoc−β2−HLeu−OHのオルト−クロロ−トリチルレジンによるエステル化は、Barlos et al.の方法に従って行う（Tetrahedron Lett.(1989),30,3943)。レジン（１５０mg、１.０５mmolＣl-/g）を、２ml ＣＨ2Ｃl2で１０分間湿潤させる。次いで、Fmoc−β3−HLeu−OHまたはFmoc−β2−HLeu−OH（４１mg、１１２μmol）のＣＨ2Ｃl2（２ml）およびiＰr2ＥtＮ（７７μl、４４８μmol）溶液を連続的に加え、懸濁液をアルゴン下で４時間混合する。続いて、レジンを濾過し、ＣＨ2Ｃl2/ＭeＯＨ/iＰr2ＥtＮ（１７：２：１、３×３分)、ＣＨ2Ｃl2（３×３分)、ＤＭＦ（２×３分)、ＣＨ2Ｃl2（３×３分)、ＭeＯＨ（２×３分）で洗浄する。３００nmにおけるジベンゾフルベン付加物の吸光度を測定することにより、サンプル３mgで測定したレジンの置換は、それぞれ、Fmoc−β3−HLeu−OHおよびFmoc−β2−HLeu−OHで０.４２（７４％）および０.４３（７５％）である。アルゴン気泡下、Fmoc基を、２０％ピペリジンＤＭＦ溶液（４ml、２×２０分）を用いて除去する。次いで、レジンを濾過し、ＤＭＦ（６×３分）で洗浄する。各カップリング段階において、β2−またはβ3−アミノ酸（３等量)、ＢＯＰ（３等量）およびＨＯＢＴ（３等量）のＤＭＦ（２ml）およびiＰr2ＥtＮ（９等量）溶液を、連続的にレジンに加え、懸濁液をアルゴン下で１時間混合する。カップリング反応の監視は、古典的なニンヒドリン試験（Fmoc脱保護β3−ペプチドレジンはニンヒドリンにより青色を発色しない）ではなく、２,４,６−トリニトロベンゼン−スルホン酸（ＴＮＢＳ）(W.S.Hancock and J.E.Battersby, Anal.Biochem.(1976),71,260) を用いて行う。陽性ＴＮＢＳ試験の場合（不完全なカップリングを示す)、懸濁液をさらに１時間反応させる。次いで、次段階のFmoc脱保護段階の前に、レジンを濾過し、ＤＭＦ（３×３分）で洗浄する。最後のFmoc保護基を除去した後、レジンをＤＭＦ（６×３分)、ＣＨ2Ｃl2（３×３分)、Ｅt2Ｏ（３×３分）で洗浄し、高真空下で３時間乾燥させる。最後に、アルゴン下で２％ＴＦＡのＣＨ2Ｃl2溶液（２ml、５×１５分）を用いてペプチドをレジンから離す。溶媒を除去し、油状残渣をエーテル中で粉砕すると、粗ヘプタペプチドであるＨ−β3−HVal−β3−HAla−β3−HLeu−β3−HPhe−β3−HVal−β3−HAla−β3−HLeu−OH（６８mg、８９％）およびＨ−β2−HVal−β2−HAla−β2−HLeu−β2−HPhe−β2−HVal−β2−HAla−β2−HLeu−OH（６０mg、７９％）が白色固体として得られる。化合物はさらにＨＰＬＣにより精製する。
【００６９】
β2−およびβ3−アミノ酸を含むペプチド
β2−およびβ3−アミノ酸の混合物を含むペプチドは、実質的に、適当なβ2−およびβ3−アミノ酸出発原料由来のβ2−およびβ3−ペプチドの製造で上記した通りに製造する。例えば、下記の化合物を製造する：
３ｉ）(２Ｓ)−２−{(３Ｓ)−(３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ブチリルアミノ)−メチル}−４−メチル−ペンタン酸ベンジルエステル；Ｓmp：１１３.０−１１３.５℃、Ｒf（ペンタン/ＥＥ 2:1)＝０.２５、[α]DRT＝−２３.０（ｃ＝０.８５、ＣＨＣl3）
３ii）(３Ｓ)−３−(３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−(２Ｒ)−２−メチル−プロピルアミノ)−５−メチル−ヘキサン酸ベンジルエステル；Ｓmp：１１３.５−１１４.０℃、Ｒf（ペンタン/ＥＥ 1:1)＝４.５、[α]DRT＝＋７.９（ｃ＝０.９７、ＣＨＣl3）
３iii）(２Ｓ)−２−({３−[(２Ｓ)−２−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−(３Ｓ)−３−メチル−ブチリルアミノ]−ブチリルアミノ}−メチル)−４−メチル−ペンタン酸ベンジルエステル；Ｓmp：１６７.０−１６８.０℃、Ｒf（ＣＨ2Ｃl2/ＭeＯＨ 97:3)＝０.３０、[α]DRT＝＋１０.６（ｃ＝０.９５、ＣＨＣl3）
３iv）(３Ｓ)−３−[(３Ｒ)−３−(３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−ペンタノイルアミノ)−(２Ｓ)−２−メチル−プロピオニルアミノ]−５−メチル−ヘキサン酸ベンジルエステル；Ｓmp：１２６.０−１２７.０℃、Ｒf（ＣＨ2Ｃl2/ＭeＯＨ 97:3)＝０.２３、[α]DRT＝＋６５.７５（ｃ＝０.７１、ＣＨＣl3）
３ｖ）(３Ｓ)−３−(３−[３−[２−({３−[２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−３−メチル−(２Ｓ)ブチリルアミノ]−(３Ｓ)−ブチリルアミノ) −４−メチル−(２Ｓ)−ペンタノイルアミノ]−４−メチル−(３Ｒ)−ペンタノイルアミノ}−(２Ｓ)−２−メチル−プロピオニルアミノ)−５−メチル−ヘキサン酸ベンジルエステル；Ｓmp：２０９.０−２１０.０℃、Ｒf（ＣＨ2Ｃl2/ＭeＯＨ 96:4)＝０.２３、[α]DRT＝＋１４１.１０（ｃ＝０.８０、ＣＨＣl3）
３vi）(３Ｓ)−３−(３−[３−[２−({３−[２−アミノメチル−３−メチル−(２Ｓ)ブチリルアミノ]−(３Ｓ)−ブチリルアミノ)−４−メチル−(２Ｓ)−ペンタノイルアミノ]−４−メチル−(３Ｒ)−ペンタノイルアミノ}−(２Ｓ)−２−メチル−プロピオニルアミノ)−５−メチル−ヘキサン酸塩酸塩（ＮＭＲおよびＭＳ（ＦＡＢ）スペクトルにより同定）
３vii）BocNHβ2−HVal−β3−HAla−β2−HLeu−β3−HVal−β2− HAla−β3− HLeu−β2−HVal−β3−HAla−β2−HLeu−β3−HVal−β2− HAla−β3−HLeu−OBn；Ｓmp：２２０.０−２２１.０℃、Ｒf（ＣＨ2Ｃl2/Ｅt2Ｏ/ＭeＯＨ 48:48:4)＝０.６６、[α]DRT＝＋２１６.３８（ｃ＝０.８１、ＣＨＣl3）
３viii）TFA・H2N−β2−HVal−β3−HAla−β2−HLeu−β3−HVal−β2− HAla−β3− HLeu−β2−HVal−β3−HAla−β2−HLeu−β3−HVal−β2− HAla−β3−HLeu−OH；（ＮＭＲおよびＭＳ（ＦＡＢ）スペクトルにより同定）
３ix）ベンジル(２Ｒ)−２−{(２Ｒ)−３−[(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ]−２−メチルプロパノイル−アミノメチル}−４−メチルペンタノエート；[α]DRT＝＋５３.３（ｃ＝１.０７、ＣＨＣl3）
３ｘ）(３Ｓ)−３−((３Ｓ)−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ブチリルアミノ)−５−メチル−ヘキサン酸ベンジルエステル；Ｓmp：１２２.５−１２３.５℃、Ｒf（ペンタン/ＥＥ 3:1)＝０.０８、[α]DRT＝−３４.７０（ｃ＝０.９８、ＣＨＣl3）
３xi）ベンジル(２Ｒ)−２−{(２Ｒ)−２−{(２Ｒ)−２−[(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ]メチル−３−メチル−ブタノイルアミノ}−２−メチルプロパノイルアミノメチル}−４−メチルペンタノエート；[α]DRT＝６９.６２（ｃ＝０.８８、ＣＨＣl3）
３xii）(３Ｓ)−３−[(３Ｒ)−２−{(２Ｒ)−２−[(tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−ペンタノイルアミノ)−(３Ｓ)−ブチリルアミノ]−５−メチル−ヘキサン酸ベンジルエステル；Ｓmp：１７８.５−１７９.５℃、Ｒf（ＣＨＣl3/ＭeＯＨ 97:3)＝０.３７、[α]DRT＝−３５.０３（ｃ＝０.９９、ＣＨＣl3）
３xiii）(３Ｓ)−３−(３−{３−[２−({３−[２−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−３−メチル−(２Ｓ)−ブチリルアミノ]−２−メチル−(２Ｓ)−プロピオニルアミノ}−メチル)−４−メチル−(２Ｓ)−ペンタノイルアミノ]−４−メチル−(３Ｒ)−ペンタノイルアミノ}−(３Ｓ)−ブチリルアミノ)−５−メチル−ヘキサン酸ベンジルエステル；Ｓmp：２２１.０−２２２.０℃、Ｒf（ＣＨＣl3/Ｅt2Ｏ/ＭeＯＨ 75:23:4)＝０.１２、[α]DRT＝＋８８.９８（ｃ＝０.５７、ＣＨＣl3）
３xiv）(３Ｓ)−３−(３−{３−[２−({３−[２−アミノメチル−３−メチル−(２Ｓ)−ブチリルアミノ]−２−メチル−(２Ｓ)−プロピオニルアミノ}−メチル)−４−メチル−(２Ｓ)−ペンタノイルアミノ]−４−メチル−(３Ｒ)−ペンタノイルアミノ}−(３Ｓ)−ブチリルアミノ)−５−メチル−ヘキサン酸トリフルオロアセテート（ＮＭＲおよびＭＳ（ＦＡＢ）スペクトルにより同定)。
【００７０】
構造決定、結果および分析
本発明の化合物に関する構造決定の方法、分析および得られた結果は、上記番号１.および２.の文献に詳細に記載してあり、円二色性（ＣＤ）スペクトル、ＮＭＲおよびＸ線結晶学測定を含む。これらの文献はまた、使用した方法の記載およびペプシンによる酵素分解に対する本発明のβ−ペプチドの安定性に関する研究で得られた結果を含む。
【００７１】
式ＩＶで示される化合物と式Ｖで示される化合物の比較
ＣＤスペクトル並びに生成物[(Ｒ)−アミノメチルバリル−(Ｒ)−アミノメチルアラニル−(Ｒ)−アミノメチルロイシル−(Ｒ)−アミノメチルバリル−(Ｒ)−アミノメチルアラニル−(Ｒ)−アミノメチルロイシネートトリフルオロアセテート]および生成物[H−(β−HVal−β−HAla−β−HLeu)2−OH−TFA]の酵素的開裂に対する安定性を比較する。
【００７２】
上記番号１.および２.のSeebach et al.の文献で述べたように、α−炭素原子の位置で置換されていないＬ立体配置のβ−アミノ酸から構築した、H−(β−HVal−β−HAla−β−HLeu)2−OH−TFAなどのβ−ペプチドは、ＭeＯＨ溶液中で(Ｍ)３1ヘリックスを形成する（図２ａ)。β−炭素原子の位置で置換されていないβ−アミノ酸から構築したβ−ペプチドは、図２ｂに示したように逆の(Ｐ)ヘリックスを有すると推定され得る。α−ペプチドの場合と同じく、β−ペプチドのヘリックス二次構造の存在も、光学測定により確認され得る。上記番号１.および２.のSeebach et al.の文献で述べたように、特徴的なＣＤスペクトルが、H−(β−HVal−β−HAla−β−HLeu)2−OH−TFAなどのβ−ペプチドにおいて、谷が約２１６でピークが約１９７nmといった典型的なパターンが観察される（図３の曲線Ａおよびまた図１ａから１ｃ参照)。これらの特徴は、図３ａで示される(Ｍ)３1ヘリックス構造と一致する。室温で測定した(Ｒ)−アミノメチルバリル−(Ｒ)−アミノメチルアラニル−(Ｒ)−アミノメチルロイシル−(Ｒ)−アミノメチルバリル−(Ｒ)−アミノメチルアラニル−(Ｒ)−アミノメチルロイシネートトリフルオロアセテートのメタノール中ＣＤスペクトルは、図３の曲線Ｂで示す。実際、この後者の化合物のスペクトルのパターンは、H−(β−HVal−β−HAla−β−HLeu)2−OH−TFAと類似しているが、コットン効果（ＣＥ）の符号は、２１６nmで正であり（モル楕円度Θ[１０deg cm2mol-1]＝３.３×１０4対−４.９×１０4)、１９８nmで負であり（Θ＝−７.９×１０4対９.１×１０4)、かかる鏡像型スペクトルは２つの異性体から生じる。これは、右巻きまたは(Ｐ)ヘリックスを形成している、(Ｒ)−アミノメチルバリル−(Ｒ)−アミノメチルアラニル−(Ｒ)−アミノメチルロイシル−(Ｒ)−アミノメチルバリル−(Ｒ)−アミノメチルアラニル−(Ｒ)−アミノメチルロイシネートトリフルオロアセテートに一致し、この主鎖は、H−(β−HVal−β−HAla−β−HLeu)2−OH−TFAと鏡像の関係にある（図２参照)。後者と比較して前者のＣＥ強度が弱い程、構造が不安定であることを示唆し得る。安定性を調べるために、前者のＣＤスペクトルを−２０℃で測定し、２１６nmのモル楕円度で４０％増加することが判明した。より劇的な変化が溶媒の変化時に認められる。２１６nmにおけるモル楕円度は水中で３.３×１０4（メタノール）から１.７×１０4に減少し、アセトニトリル中では５.９×１０4に増加する。従って、溶媒の極性が低い程、(Ｒ)−アミノメチルバリル−(Ｒ)−アミノメチルアラニル−(Ｒ)−アミノメチルロイシル−(Ｒ)−アミノメチルバリル−(Ｒ)−アミノメチルアラニル−(Ｒ)−アミノメチルロイシネートトリフルオロアセテートの二次構造が形成され易くなる。
【００７３】
(Ｒ)−アミノメチルバリル−(Ｒ)−アミノメチルアラニル−(Ｒ)−アミノメチルロイシル−(Ｒ)−アミノメチルバリル−(Ｒ)−アミノメチルアラニル−(Ｒ)−アミノメチルロイシネートトリフルオロアセテートを、ペプシンの基質として試験し（上記番号１.および２.のSeebach et al.のβ3−ペプチドに記載)、β3−ペプチドにおいては、α−ペプチドであるH−(Val−Ala−Leu)2−OHが数分以内で分解する条件下でも数日間全く安定であることが認められる。
【００７４】
β2−およびβ3−アミノ酸を含むペプチド
構造決定から、化合物３vi）として上記したヘキサペプチドなどの交互に配置したβ2−およびβ3−アミノ酸を含有するペプチドは、安定な構造を示すと考えられるが、この構造は３1ヘリックス構造ではないようである。しかし、化合物３xiv）として上記したヘキサペプチドなどのβ2−およびβ3−アミノ酸の化合物は、３1ヘリックス構造を示さないと考えられる。
【００７５】
バイオアベイラビリティー
本発明に記載のモデルであるβ3−ペプチド、β−HAla−β−HLys−β−HAla−β−HLeu−β−HLys−β−HAla−β−HLeu、TFA塩の経口バイオアベイラビリティーは、標準的な方法を用いてラットで測定する。絶対経口バイオアベイラビリティーは約１％であることが判明している。より大きな経口バイオアベイラビリティーが、この特性を亢進するために選択した置換基を有する本発明の別の化合物で認められ得る。
【００７６】
上記化合物はまた、ラットに静脈内投与され、血中で約１０時間という比較的長い半減期を有することが認められ、全身クリアランスは約１５ml/分/kgであり、分布容積は約２l/kgである。それ故、この化合物の比較的低い経口バイオアベイラビリティーは、胃腸管からの吸収が低いことが原因であると考えられる。
【００７７】
β−ペプチドが溶解状態でｓ示す安定な構造、酵素分解に対する安定性、およびその望ましい薬物動態特性から、本発明の化合物は、有用な医薬品を提供する可能性がある。
【図面の簡単な説明】
【００７８】
【図１ａ】図１ａは、ＭeＯＨ中、０.２mＭ濃度における、１.Boc-b-HAla-b-HLeu-OMe、２.Boc-b-HVal-b-HAla-b-HLeu-OMe、３.H-(b-HVal-b-HAla-b-HLeu)2-OMeおよび４.a-ヘキサペプチドTFA.H-Val-Ala-Leu-Val-Ala-Leu-OMeのＣＤスペクトルオーバーレイである。
【図１ｂ】図１ｂは、１.ＭeＯＨ中、２.トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）中、および３.ヘキサフルオロ−２−プロパノール（ＨＦＩＰ）中における、０.２mＭ濃度のH−(β−HVal-β-HAla-β-HLeu)2-OMeのＣＤスペクトルオーバーレイであり、
【図１ｃ】図１ｃは、１.０.２ｍＭ、２.０.０４mＭおよび３.０.０２mＭのＭeＯＨ中、および４.ｐＨ＜１の０.０２mＭの水性Ｈ2ＳＯ4中におけるH-(β-HVal-β-HAla-β-HLeu)2-OH.TFAのＣＤスペクトルオーバーレイである。
【図１ｄ】図１ｄは、０.２mＭ濃度における、１.ＴＦＥ中の環式β−トリペプチドシクロ(-β-HVal-β-HAla-β-HLeu-)および２.環式β−ヘキサペプチドシクロ（-β-HVal-β-HAla-β-HLeu-β-HVal-β-HAla-β-HLeu)のＣＤスペクトルオーバーレイである。
【図２】図２は、ａ）ＮＭＲスペクトルにより測定したH-(β-HVal-β-HAla-β-HLeu)2-OH.TFAの左巻きヘリックス、とｂ）(Ｒ)−アミノメチルバリル−(Ｒ)−アミノメチルアラニル−(Ｒ)−アミノメチルロイシル−(Ｒ)−アミノメチルバリル−(Ｒ)−アミノメチルアラニル−(Ｒ)−アミノメチルロイシネートトリフルオロアセテートの推定右巻きヘリックス二次構造の３1ヘリックス構造の比較を示す。
【図３】図３は、ＭeＯＨ中、１０deg cm2mol-1における２×１０-4モル楕円率[Ｑ]の濃度のH-(β-HVal-β-HAla-β-HLeu)2-OH.TFA（曲線Ａ）および(Ｒ)−アミノメチルバリル−(Ｒ)−アミノメチルアラニル−(Ｒ)−アミノメチルロイシル−(Ｒ)−アミノメチルバリル−(Ｒ)−アミノメチルアラニル−(Ｒ)−アミノメチルロイシネートトリフルオロアセテート（曲線Ｂ）のＣＤスペクトルオーバーレイである。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ペプチド、特にβ−ペプチド、すなわちβ−アミノ酸のペプチドに関する。
天然に存在する多くの生物活性化合物は、α−アミノ酸を基本としたタンパク質またはペプチドである（すなわち、１つのアミノ酸のα−カルボキシル基が、アミド結合により、隣のアミノ酸のα−アミノ基に結合しているα−アミノ酸配列)。近年、新規な医薬活性薬物発見のための方法として、ペプチド・ライブラリーを作製し、次いで、このライブラリー内で、所望の活性、例えば所望の結合活性を有する化合物についてのアッセイが行なわれてきた。しかし、特に、α−アミノ酸ペプチドは、吸収不良であることが多く、インビボでタンパク質分解を受けることから、医薬用途には完全に満足できるものではない。
【０００２】
今回、我々は、β−アミノ酸を基本とした新規なペプチドを製造し、これらのペプチドが予測以上の望ましい特性を有することを発見した。
【０００３】
従って、本発明は、２つ以上の異なるβ−アミノ酸残基を含むβ−ペプチドを提供する。
【０００４】
本明細書の趣旨では、β−ペプチドは２つ以上のβ−アミノ酸残基（１つのアミノ酸のα−カルボキシル基が、アミド結合により、隣のアミノ酸のβ−アミノ基に結合している）を含む。本発明のβ−ペプチドは、任意の数のアミノ酸残基を含み得るが、簡便には２〜１１、好ましくは４〜７、特に５または６のβ−アミノ酸残基を含む。
【０００５】
本発明のβ−ペプチドのβ−アミノ酸残基は、特徴的には、β−アミノ−ｎ−プロピオン酸誘導体であり、これは典型的に、α−および／またはβ−炭素原子の位置でさらに置換されており、またさらに例えば、Ｎ末端アミノ窒素原子の位置で置換されていてもよい。このα−、β−およびアミノ置換基は、所望によりＯ、ＮまたはＳから選択された４つまでのヘテロ原子が間に入っている１〜４３炭素原子を含み、所望によりカルボニル（すなわち−Ｃ(Ｏ)−）基を含み、所望によりハロ、ＮＯ2、−ＯＨ、Ｃ1-4アルキル、−ＳＨ、−ＳＯ3、−ＮＨ2、Ｃ1-4アシル、Ｃ1-4アシルオキシ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ1-4ジアルキルアミノ、トリハロメチル、−ＣＮ、Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、またはＣ1-4アルキルスルホニルから選択した６以下の置換基によりさらに置換されている置換基を含み得る。簡便には、このα−、β−およびアミノ置換基は、式Ｉの「Ｒ」置換基として下記に定義した任意の置換基を含み得る。例えば、α−およびβ−置換基は、α−アミノ酸のα−炭素原子上に存在する置換基、例えば−Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ(ＣＨ3)2、−ＣＨ2−ＣＨ(ＣＨ3)2、−ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2−フェニル、ＣＨ2−ｐＯＨ−フェニル、−ＣＨ2−インドール、−ＣＨ2−ＳＨ、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨＯＨ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ2、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ)ＮＨ2、−ＣＨ2−イミダゾール、−ＣＨ2−ＣＯＯＨ、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯＯＨ、−ＣＨ2−ＣＯＮＨ2、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯＮＨ2からなる群から選択し得るか、または隣接する−ＮＨ基と共にプロリンアミノ酸残基を形成している。
【０００６】
本発明のβ−ペプチドは、好ましくは、β−アミノ酸残基のみを含む。しかし、本発明は、β−ペプチド、例えば、７つ以上の酸残基を含むより長いβ−ペプチドを含み、これはβ−アミノ酸ではない、例えばα−またはγ−アミノ酸、またはα−、β−またはγ−ヒドロキシカルボン酸の酸残基を１または数個、例えば１または２つ含む。
【０００７】
β−アミノ酸残基のα−および／またはβ−炭素原子上に存在する特徴的な置換基は、ペプチド鎖に対して放射状方向に存在する。
【０００８】
好ましくは、本発明は式Ｉ
【化１】
［式中、
Ｒ置換基全てが同一ではないならば、各Ｒは、Ｈ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−Ｃ(Ｏ)Ｒ5、−Ｒ5Ｃ(Ｏ)Ｒ6、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ5、−Ｒ5Ｃ(Ｏ)ＯＲ6、−Ｒ5ＯＣ(Ｏ)Ｒ6、−Ｒ5ＯＣ(Ｏ)ＯＲ6、−Ｒ5ＮＲ6Ｃ(Ｏ)Ｒ7、−Ｒ5Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−Ｒ5ＯＣ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−Ｒ5ＮＲ6Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ｒ8、−Ｒ5ＮＲ6Ｃ(Ｏ)ＯＲ7、−Ｒ5−Ｏ−Ｒ6、−Ｒ5−ＮＲ6Ｒ7、−Ｒ5−Ｓ−Ｒ6、−Ｒ5−ＳＯm−Ｒ6、−Ｒ5ＯＲ6−Ｏ−Ｒ7、−Ｒ5ＮＲ6Ｒ7−Ｏ−Ｒ8、−Ｒ5ＳＯmＲ6−Ｏ−Ｒ7、−Ｃ(Ｏ)Ｒ5−Ｏ−Ｒ6、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ5−Ｏ−Ｒ6、−Ｒ5Ｃ(Ｏ)Ｒ6−Ｏ−Ｒ7、−Ｒ5Ｃ(Ｏ)ＯＲ6−Ｏ−Ｒ7、−Ｒ5ＯＣ(Ｏ)Ｒ6−Ｏ−Ｒ7、−Ｒ5ＯＣ(Ｏ)ＯＲ6−Ｏ−Ｒ7、−Ｒ5ＮＲ6Ｃ(Ｏ)Ｒ7−Ｏ−Ｒ8、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ6−Ｏ−Ｒ7、−Ｒ5Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7−Ｏ−Ｒ8、−Ｒ5ＯＣ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7−Ｏ−Ｒ8、−Ｒ5ＮＲ6Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ｒ8−Ｏ−Ｒ9、−Ｒ5ＮＲ6Ｃ(Ｏ)ＯＲ7−Ｏ−Ｒ8、−Ｒ5ＯＲ6−Ｓ−Ｒ7、−Ｒ5ＮＲ6Ｒ7−Ｓ−Ｒ8、−Ｒ5ＳＯmＲ6−Ｓ−Ｒ7、−Ｃ(Ｏ)Ｒ5−Ｓ−Ｒ6、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ5−Ｓ−Ｒ6、−Ｒ5Ｃ(Ｏ)Ｒ6−Ｓ−Ｒ7、−Ｒ5Ｃ(Ｏ)ＯＲ6−Ｓ−Ｒ7、−Ｒ5ＯＣ(Ｏ)Ｒ6−Ｓ−Ｒ7、−Ｒ5ＯＣ(Ｏ)ＯＲ6−Ｓ−Ｒ7、−Ｒ5ＮＲ6Ｃ(Ｏ)Ｒ7−Ｓ−Ｒ8、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ6−Ｓ−Ｒ7、−Ｒ5Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7−Ｓ−Ｒ8、−Ｒ5ＯＣ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7−Ｓ−Ｒ8、−Ｒ5ＮＲ6Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ｒ8−Ｓ−Ｒ9、−Ｒ5ＮＲ6Ｃ(Ｏ)ＯＲ7−Ｓ−Ｒ8、−Ｒ5ＯＲ6−ＮＲ7Ｒ8、−Ｒ5ＮＲ6Ｒ7−ＮＲ8Ｒ9、−Ｒ5ＳＯmＲ6−ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ(Ｏ)Ｒ5−ＮＲ6Ｒ8、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ5−ＮＲ6Ｒ8、−Ｒ5Ｃ(Ｏ)Ｒ6−ＮＲ7Ｒ8、−Ｒ5Ｃ(Ｏ)ＯＲ6−ＮＲ7Ｒ8、−Ｒ5ＯＣ(Ｏ)Ｒ6−ＮＲ7Ｒ8、−Ｒ5ＯＣ(Ｏ)ＯＲ6−ＮＲ7Ｒ8、−Ｒ5ＮＲ6Ｃ(Ｏ)Ｒ7−ＮＲ8Ｒ9、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ6−ＮＲ7Ｒ8、−Ｒ5Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7−ＮＲ8Ｒ9、−Ｒ5ＯＣ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7−ＮＲ8Ｒ9、−Ｒ5ＮＲ6Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ｒ8−ＮＨＲ9または−Ｒ5ＮＲ6Ｃ(Ｏ)ＯＲ7−ＮＲ8Ｒ9であり、
ただし、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、各々独立して、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10アルケニル、Ｃ1-10アルキニル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-14アラルキル、Ｃ6-14アラルケニルまたはＣ6-14アラルキニルであり、ｍは１、２、３または４であり；および、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、各々、非置換であるか、または、ハロ、ＮＯ2、−ＯＨ、Ｃ1-4アルキル、−ＳＨ、−ＳＯ3、−ＮＨ2、Ｃ1-4アシル、Ｃ1-4アシルオキシ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ1-4ジアルキルアミノ、トリハロメチル、−ＣＮ、Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ1-4アルキルスルフィニルまたはＣ1-4アルキルスルホニルから選択された６つ以下の置換基で置換されており、
または、Ｒは、それ自体で、またはＲ3と共に、あるいはすぐ隣にある窒素原子に結合したカルボニル基と共に、環構造、例えば炭素環または複素環を形成し；
Ｒ1およびＲ2（同一または異なり得る）は、Ｈ、Ｎ−保護基またはＲについて上記で定義した通りであるか、またはＲ1およびＲ2は、３−７員複素環構造において共に結合するか、またはＲ1およびＲ2はＯＸと共にアミド結合を示し；
ＲおよびＲ3の両方共がＨではないのであれば、各Ｒ3（同一または異なり得る）は、Ｒについて上記で定義した通りであるか、または、Ｒ3は、それ自体で、またはＲと共に、あるいはそのβ−アミノ酸残基の窒素原子と共に、環構造、例えば炭素環または複素環を形成し；
ＸはＨ、Ｏ−保護基またはＲについて上記で定義した通りであり、ただし、Ｘが−ＯＲ5でない場合、またはＯＸがＲ1またはＲ2と共にアミド結合を示す場合を除き；
ｎは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である]
で示される化合物を提供する。
【０００９】
本発明のβ−ペプチドおよび特に式Ｉで示される化合物は、以後、本発明の化合物と呼ぶ。
【００１０】
特徴的にはＲおよびＲ3がＨでない場合、ＲおよびＲ3はペプチド鎖に対して放射状方向にある。
【００１１】
典型的にはＲまたはＲ3が環構造を形成する場合、環構造は３−７員環構造である。
【００１２】
好ましくはｎは４、５、６または７であるか、またはより好ましくはｎは５または６である。
【００１３】
従って、好ましい態様において、本発明は式IIで示される化合物または式III
【化２】
【化３】
[式中、
Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＸは上記で定義した通りである]
で示される化合物を提供する。
【００１４】
Ｒ1およびＲ2が共に環構造で結合している場合、その構造は所望により上記のＲ5等で置換されており、１つ以上の環、例えばフェニル環と融合し得る。例えば、Ｒ1およびＲ2環系はピペリジンまたはピリジン環系であり得る。
【００１５】
Ｒ1またはＲ2のいずれかがＯＸと共にアミド結合を示している場合、すなわち、式Ｉで示される化合物が環式化合物である場合、ｎは好ましくは少なくとも２である。
【００１６】
特記しない限り、本明細書において、「本発明の化合物」なる語は、塩の形並びに遊離塩基の形、また化合物が固相に結合している場合の化合物を包含する。アミン置換基などの塩基性置換基が存在する場合、塩は二酸付加塩、例えば二塩酸塩であり得る。
【００１７】
ハロゲンなる語は、Ｆ、Ｃl、ＢrおよびＩ、好ましくはＦおよびＣlを含む。
【００１８】
Ｒ1またはＲ2として適当なＮ−保護基は、式Ｈ(ＣＨ2ＣＨ2Ｏ)p−（ただし、ｐ＝３〜３０)；Ｒ10ＣＯ−；Ｒ11ＯＣＯ−またはＲ12ＳＯ2−
[ただし、Ｒ10は、Ｃ1-4アルキルまたはＨ(ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2)p（ただし、ｐは上記で定義した通りである）であり、Ｒ11は、Ｃ1-6アルキル、フェニル、ベンジルまたはナフチルであり；Ｒ12はフェニル、ナフチルまたはＣ1-4アルキルフェニルである］で示される基を含み、
この中でＲ11ＯＣＯ−が特に好ましく、特にＲ11がtertブチルである場合（すなわち保護基Ｂoc)、またはＲ11がベンジルである場合（すなわち慣用的にＺと呼ばれる保護基）が好ましい。
【００１９】
Ｘとして適当なＯ−保護基は、アルキル基、例えばＣ1-4アルキル、または芳香族基、例えばベンジルであり、ペンタフルオロフェニルなどの置換フェニル基を含む。
【００２０】
特別な態様において、式Ｉで示される化合物はα−炭素原子の位置で置換されていないβ−アミノ酸のペプチド、すなわち、式IV
【化４】
[式中、
Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｘおよびｎは上記で定義した通りである]
で示される化合物である。
【００２１】
α−炭素原子の位置で置換されていないβ−アミノ酸および式IVで示される対応するペプチドは、簡便には、それぞれ、β3アミノ酸およびβ3ペプチドと呼ぶ。
【００２２】
さらに特別な態様において、式Ｉで示される化合物は、β−炭素原子の位置でアミノ置換の他には置換されていないβ−アミノ酸のペプチド、すなわち、式Ｖ
【化５】
[式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘおよびｎは上記で定義した通りである]
で示される化合物である。
【００２３】
β−炭素原子の位置でアミノ置換基の他には置換されていないβ−アミノ酸および式Ｖで示される対応するペプチドは、簡便には、それぞれ、β2アミノ酸およびβ2ペプチドと呼ぶ。
【００２４】
さらに特別な態様において、本発明の化合物は、β2−およびβ3−アミノ酸の混ざったもの、例えばβ2−アミノ酸とβ3−アミノ酸が交互に配置したもの、または独立して連続したβ2−アミノ酸が独立して連続したβ3−アミノ酸に結合したものがある。
【００２５】
Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＸ置換基は、上記に示したような多くの意味を有し得る。しかし、簡便には、特別な態様において、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＸは、α−アミノ酸のα−炭素原子上に存在する置換基、例えば、−Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ(ＣＨ3)2、−ＣＨ2−ＣＨ(ＣＨ3)2、−ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2−フェニル、ＣＨ2−ｐＯＨ−フェニル、−ＣＨ2−インドール、−ＣＨ2−ＳＨ、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨＯＨ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ2、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ)ＮＨ2、−ＣＨ2−イミダゾール、−ＣＨ2−ＣＯＯＨ、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯＯＨ、−ＣＨ2−ＣＯＮＨ2、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯＮＨ2からなる群から選択し得るか、または隣接する−ＮＨ基と共にプロリンアミノ酸残基を形成する。
【００２６】
本発明により、本発明の化合物は所望の特性を有することが判明した。例えば、式Ｉで示される化合物（式中、ｎは５または６である）は、溶解状態で安定なヘリックス構造を形成でき、これは、ペプチドが少なくとも１５−２０アミノ酸残基からなる場合にのみ溶解状態で明瞭な二次構造が認められるα−ペプチドとは対照的である。従って、Ｌ−β−アミノ酸を含む代表的な式Ｉで示される化合物は、５Åピッチの稠密な左巻きまたは(Ｍ)３1ヘリックスを形成することが判明した。Ｄ−β−アミノ酸を含む代表的な式Ｉで示される化合物は、対応する稠密な右巻きヘリックスを形成する。Ｌ−アミノ酸のα−ペプチドにより形成される対応するヘリックスは、５.６Åピッチの右巻き３.６13α−ヘリックスである。本発明の化合物の他の構造は、以後、および以後言及する引用文献で述べる。
【００２７】
その構造からおよび好ましい態様において、本発明のβ−ペプチド、特にβ−ヘキサペプチドはβ−ターン擬似物として使用し得る。
【００２８】
一般的に、本発明の化合物はまた、例えばペプシンなどのペプチダーゼの作用に対してα−ペプチドよりもはるかに安定性が高い。式で示される化合物は、それ自体で、都合のよいことに、インビボにおいてα−ペプチドよりも相応じて長い半減期、例えば血清半減期を示す。
【００２９】
上記の式Ｉにおいて、アステリスク(＊）で示した炭素原子は、光学活性中心であり得（すなわち、ＲおよびＲ3がＨではない場合)、ＲまたはＳ立体配置であり得る。従って、本発明は、純粋な異性体形、例えば、少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９５％の単一異性体形、並びにこれらの形を混合した本発明の化合物からなる。従って、本発明の化合物は、個々のエナンチオマーの形であり得るか、または、ラセミ体またはジアステレオ異性体混合物、またはあり得る異性体の任意の別の混合物の形（例えばラセミ構築単位から誘導）であり得る。
【００３０】
本発明の化合物は、α−アミノ酸ペプチドの製造に使用し得る方法と類似の方法を含む製造化学的方法により製造し得る。かかる方法は、液相および固相方法の両方を含み、例えば、ＢocおよびＦmoc法の両方を使用する。従って、式Ｉで示される化合物は、第一のβ−アミノ酸残基またはその前駆体のβ−アミノ基と第二のβ−アミノ酸残基またはその前駆体のα−カルボキシル基の間でアミド結合を形成する、連続的アミド結合形成法により製造し得る。アミド結合形成段階は、所望のβ−ペプチドが得られるのに必要なだけ、特異的β−アミノ酸残基またはその前駆体を用いて繰り返し得る。また、２、３またはそれ以上のβ−アミノ酸残基を含有するβ−ペプチドが共に結合して、より大きなβ−ペプチドを形成し得る。環式化合物は、前以て製造した直鎖状β−ペプチドのＮ末端とＣ末端の間でペプチド結合を形成することにより製造し得る。
【００３１】
β−アミノ酸は、対応するα−アミノ酸からエナンチオ選択的に、例えば、Ｎ−保護α−アミノ酸のArndt-Eistert homologationにより製造し得る。簡便には、このホモロゲーション後に、β−アミノ酸残基とウォルフ転位の反応性ジアゾケトン中間体とカップリングしてもよい。
【００３２】
従って、本発明は、式VI
【化６】
[式中、
Ｐｇはアミン保護基であり、ＲおよびＲ2は上記で定義した通りである]
で示されるＮ−保護α−アミノ酸を、例えばトリエチルアミン/エチルクロロホルメートの存在下で、ジアゾメタンと反応させることにより、
式VII
【化７】
[式中、
Ｐｇ、ＲおよびＲ3は上記で定義した通りである]
で示されるジアゾケトン中間体を生成するArndt-Eistert homologationを含む、式Ｉで示される化合物の製造法を含む。
【００３３】
本発明はまた、式VII
【化８】
で示されるジアゾケトンを、式VIII
【化９】
[式中、
ＲおよびＲ3は上記で定義した通りであり、ＹはＯ−保護基である]
で示されるβ−アミノ酸、または式IX
【化１０】
[式中、
ＲおよびＲ3は上記で定義した通りであり、Ｐ'ｇはＯ−保護基であり、ｐは１、２、３、４、５、６、７、８または９である]
で示されるβ−アミノ酸またはβ−ペプチド残基とカップリングさせることを含む、式Ｉで示される化合物の製造法を含む。
【００３４】
任意の適当な反応条件または方法を、式VIIIとIXで示される化合物との間のカップリング反応に使用し得る。例えば、カップリング反応は、銀触媒、例えばＥt3Ｎ中Ａgベンゾエートの存在下、冷却しながら、例えば０℃から−４０℃の温度で、暗所にて、不活性雰囲気下で行い得る。別に、例えば、カップリング反応は、光により、例えば低圧水銀ランプで反応混合物を照射することにより触媒され得る。
【００３５】
本発明の式の化合物を使用して、所望の活性、特に特定の医薬用途を示す生物活性を有する化合物のスクリーニングに使用する個別の化合物集合または化合物ライブラリーを確立し得る。
【００３６】
従って、本発明はまた、本発明の化合物を多数含む、個別の化合物集合（典型的には２から約１０００の化合物を含む）および化合物ライブラリー（典型的には２０から１００の化合物、何千の化合物まで、例えば１００,０００またはそれ以上の化合物を含む）を含む。
【００３７】
認識されているように、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＸ置換基が同じであるかどうかは、式Ｉで示される化合物の製造用に選択した基礎単位や反応段階に依存する。所望のＲ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＸ置換基を選択して、特定の構造特性を有する関連化合物群を提供でき、また関連のない構造的に異なる化合物を提供することができる。
【００３８】
所望の生物活性を有する化合物は、適当なスクリーニングアッセイを用いて同定し得る。例えば、以下のスクリーニングアッセイを使用して、対応する医薬的用途を示す特定の生物活性をスクリーニングし得る。
【００３９】
式Ｉで示される化合物の抗炎症および免疫抑制活性は、以下および類似のアッセイにより決定する：ＩＬ−１β分泌阻害、ＬＰＳ熱、ＴＨＰ−１細胞からのサイトカイン放出、およびラットにおける機能的ＩＬ−１アンタゴニストアッセイおよびカラゲーニン誘導足浮腫アッセイ（EP 0606044およびEP 0618223)；マクロフィリン結合、混合リンパ球反応（ＭＬＲ)、ＩＬ−６媒介増殖、局所移植片対宿主（ＧvＨ）反応、ラットにおける腎同種移植片反応、ラットにおける実験誘導アレルギー性脳脊髄炎（ＥＡＥ)、フロインドアジュバント関節炎、ＦＫＢＰ結合、ステロイド増強およびＭipおよびＭip様因子阻害アッセイ（WO 94/09010、EP 0296123およびEP 0296122)。
【００４０】
式Ｉで示される化合物の中枢神経系（ＣＮＳ）活性は、以下および類似のアッセイにより決定する：Weber et al.の方法を含むセロトニン１Ｄ（５ＨＴ１０）レセプターアゴニストアッセイ（Schmiedeberg's Arch.Pharmacol.337,595-601(1988))(およびEP 0641787に記載)；５ＨＴ3レセプターアゴニストアッセイ（GB 2240476およびEP 0189002に記載)；ラットアッセイおよびドーパミンレセプター（Ｄ１およびＤ２）結合アッセイにおけるアポモルヒネ誘導かみつき行動などの精神病およびパーキンソン病の治療活性についてのアッセイ（GB 20206115Bに記載）；ドーパミンレセプターアンタゴニスト活性についてのアッセイ（精神分裂病および関連性疾患に関連、EP 0483063およびEP 0544240に記載)；老人性痴呆およびアルツハイマー病関連活性についてのアッセイ（EP 0534904に記載)；脳虚血関連活性についてのアッセイ（EP 0433239に記載)、および単離モルモット回腸における蠕動反射などの胃腸管運動に関連したアッセイおよび抗セロトニン作用のアッセイ（特に５−ＨＴ4レセプターにおいて)(EP 0505322に記載)。
【００４１】
骨およびカルシウム代謝に関連した式Ｉで示される化合物の活性は、WO 94/02510、GB 2218102BおよびWO 89/09786に記載アッセイまたはその類似のアッセイにより測定する。
【００４２】
喘息および他のアレルギーおよび炎症症状に関連した式Ｉで示される化合物の活性は、以下のアッセイ方法により測定する：ＰＤＥイソ酵素阻害、ホルミルMet Leu Phe(f MLP）による好酸球活性化阻害、ＴＮＦα分泌阻害、ＳＲＳ−Ａ産生阻害、モルモットにおける細菌エンドトキシン（ＬＰＳ）誘導致死、マウスにおけるアラキドン酸誘導刺激性皮膚炎、ヒト気管支弛緩、ＳＲＳ−Ａ誘導気管支狭搾の抑制、ボンベシン誘導気管支狭搾の抑制、アカゲザルにおけるメタコリン（MeCH）誘導気管支狭搾の抑制、およびモルモットアッセイにおける気道過敏症の抑制（欧州特許出願第94810628.1[EP 0664289]、WO 94/12493およびGB 2213482に記載)。
【００４３】
式Ｉで示される化合物のセリンプロテアーゼ、例えばトロンビン阻害活性は、WO 94/20526に記載のアッセイを用いて測定する。式Ｉで示される化合物の糖タンパクIIb/IIIaアンタゴニスト活性は、Cook et al.により記載されたアッセイ法により測定する（Thrombosis and Haemostasis,70(3),531-539(1993)およびThrombosis and Haemostasis,70(5),838-847(1993))Muller et al.(J.Biol.Chem.,Vol.268,No.9,6800-6808(1993))。
【００４４】
式Ｉで示される化合物の抗癌活性は、EP 0296122に記載の抗腫瘍活性アッセイにより、または例えばGB 2239178に記載の試験法により測定する。多剤耐性（ＭＤＲ）逆転活性は、EP 0296122に記載のアッセイにより測定する。
【００４５】
上記した特許文献および他の刊行物の関連した教義を、参照して本明細書に取りこむ。これらのアッセイにおいて適当な活性レベルを示す式Ｉで示される化合物は、対応する治療または疾患症状に関連した医薬品として有用である。
【００４６】
従って、本発明は、医薬品として使用する式Ｉで示される化合物および前記した任意のアッセイと関連した任意の疾患の治療のための医薬品の製造における式Ｉで示される化合物の使用を含む。本発明はまた、医薬品としての式Ｉで示される化合物の使用、および医薬的に許容される希釈剤または担体と共に有効量の式Ｉで示される化合物を含む医薬組成物を含む。
【００４７】
さらに、本発明を、単なる例示により、添付図面を引用して以下の記載および実施例において説明する。
【００４８】
図１ａは、ＭeＯＨ中、０.２mＭ濃度における、１.Boc-b-HAla-b-HLeu-OMe、２.Boc-b-HVal-b-HAla-b-HLeu-OMe、３.H-(b-HVal-b-HAla-b-HLeu)2-OMeおよび４.a-ヘキサペプチドTFA.H-Val-Ala-Leu-Val-Ala-Leu-OMeのＣＤスペクトルオーバーレイである。
【００４９】
図１ｂは、１.ＭeＯＨ中、２.トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）中、および３.ヘキサフルオロ−２−プロパノール（ＨＦＩＰ）中における、０.２mＭ濃度のH−(β−HVal-β-HAla-β-HLeu)2-OMeのＣＤスペクトルオーバーレイであり、
【００５０】
図１ｃは、１.０.２ｍＭ、２.０.０４mＭおよび３.０.０２mＭのＭeＯＨ中、および４.ｐＨ＜１の０.０２mＭの水性Ｈ2ＳＯ4中におけるH-(β-HVal-β-HAla-β-HLeu)2-OH.TFAのＣＤスペクトルオーバーレイである。
【００５１】
図１ｄは、０.２mＭ濃度における、１.ＴＦＥ中の環式β−トリペプチドシクロ(-β-HVal-β-HAla-β-HLeu-)および２.環式β−ヘキサペプチドシクロ（-β-HVal-β-HAla-β-HLeu-β-HVal-β-HAla-β-HLeu)のＣＤスペクトルオーバーレイである。
【００５２】
図２は、ａ）ＮＭＲスペクトルにより測定したH-(β-HVal-β-HAla-β-HLeu)2-OH.TFAの左巻きヘリックス、とｂ）(Ｒ)−アミノメチルバリル−(Ｒ)−アミノメチルアラニル−(Ｒ)−アミノメチルロイシル−(Ｒ)−アミノメチルバリル−(Ｒ)−アミノメチルアラニル−(Ｒ)−アミノメチルロイシネートトリフルオロアセテートの推定右巻きヘリックス二次構造の３1ヘリックス構造の比較を示す。
図３は、ＭeＯＨ中、１０deg cm2mol-1における２×１０-4モル楕円率[Ｑ]の濃度のH-(β-HVal-β-HAla-β-HLeu)2-OH.TFA（曲線Ａ）および(Ｒ)−アミノメチルバリル−(Ｒ)−アミノメチルアラニル−(Ｒ)−アミノメチルロイシル−(Ｒ)−アミノメチルバリル−(Ｒ)−アミノメチルアラニル−(Ｒ)−アミノメチルロイシネートトリフルオロアセテート（曲線Ｂ）のＣＤスペクトルオーバーレイである。
【００５３】
式Ｉで示される化合物の製造および分析は、発明者および共同研究者による最近の文献に詳細に記載されており、これには以下が含まれる：
１.Seebach et al.Helvetica Chimica Acta (1996),Vol.79,p.913-941;
２.Seebach et al.Helvetica Chimica Acta (1996),Vol.79,p.2043-2066;
３.T.Hintermann and D.Seebach,Synlett(1997),p.437-438;
４.Seebach et al.Helvetica Chimica Acta (1996),Vol.80,p.173-182。
【００５４】
従って、式Ｉで示される以下の化合物の製造、分析および特性は、上記番号１.の文献に詳細に記載されている：
１ｉ）メチル(３Ｓ)−３−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−５−メチルヘキサノエート；
１ii）メチル−[(３Ｓ)−３−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−ブタノイル]−(３Ｓ)−３−アミノ−５−メチルヘキサノエート(Boc-β-HAla-β-HLeu-OMe)；
１iii）メチル−[(３Ｓ)−３−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−４−メチルペンタノイル)−(３Ｓ)−３アミノブタノイル]−(３Ｓ)−３−アミノ−５−メチル−ヘキサノエート(Boc-β-HVal-β-HAla-β-HLeu-OMe)；
１iv）[(３Ｓ)−３−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−４−メチルペンタノイル)−(３Ｓ)−３−アミノブタノイル]−(３Ｓ)−３−アミノ−５−メチルヘキサン酸(Boc-β-HVal-β-HAla-β-HLeu-OH)；
１ｖ）Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル−β−ホモ−バリン−β−ホモ−アラニン−β−ホモ−ロイシン−β−ホモ−バリン−β−ホモ−アラニン−β−ホモ−ロイシン−メチルエステル（Boc-(β-HVal-βHAla-β-HLeu)2-OMe)；
１vi）β−ホモ−バリン−β−ホモ−アラニン−β−ホモ−ロイシン−β−ホモ−バリン−β−ホモ−アラニン−β−ホモ−ロイシン−メチルエステル−トリフルオロアセテート（H-(β-HVal-β-HAla-β-HLeu)2-OMe TFA)；
１vii）Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)−β−ホモ−バリン−β−ホモ−アラニン−β−ホモ−ロイシン−β−ホモ−バリン−β−ホモ−アラニン−β−ホモ−ロイシン（Boc-(β-HVal-βHAla-β-HLeu)2-OH)；
１viii）β−ホモ−バリン−β−ホモ−アラニン−β−ホモ−ロイシン−β−ホモ−バリン−β−ホモ−アラニン−β−ホモ−ロイシン−トリフルオロアセテート（H-(β-HVal-β-HAla-β-HLeu)2-OH-TFA)；
１ix）ペンタフルオロフェニル[(３Ｓ)−３−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチルペンタノイル)−(３Ｓ)−３−アミノブタノイル]−(３Ｓ)−３−アミノ−５−メチル−ヘキサノエート(Boc-β-HVal-β-HAla-β-HLeu-OPFP)；
１ｘ）シクロ(-β-HVal-βHAla-β-HLeu)；
１xi）Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)−β−ホモ−バリン−β−ホモ−アラニン−β−ホモ−ロイシン−β−ホモ−バリン−β−ホモ−アラニン−β−ホモ−ロイシン−ペンタフルオロフェニルエステル（Boc(β-HVal-βHAla-β-HLeu)2-OPFP)；
１xii）シクロ(-β-HVal-βHAla-β-HLeu-β-HVal-βHAla-β-HLeu)。
【００５５】
従って、追加の以下の式Ｉで示される化合物の製造、分析および特性は、上記番号２.の文献で詳細に記載されている：
２ｉ）メチル−Ｎ−{(tert-ブトキシ)カルボニル}−(Ｓ)−アラニル−(Ｒ)−β−ホモバリル−(Ｓ)−β−ホモアラニル−(Ｓ)−β−ホモロイシネート（Boc-Ala-β-HVal-βHAla-β-HLeu-OMe)；
２ii）メチル−[２−{(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ}−２−メチルプロパノイル]−(Ｒ)−β−ホモバリル−(Ｓ)−β−ホモアラニル−(Ｓ)−β−ホモロイシネート（Boc-Aib-β-HVal-βHAla-β-HLeu-OMe)；
２iii）メチル−[３−{(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ}−プロパノイル]−(Ｒ)−β−ホモバリル−(Ｓ)−β−ホモアラニル−(Ｓ)−β−ホモロイシネート（Boc-βHGly-β-HVal-βHAla-β-HLeu-OMe)；
２iv）メチル−Ｎ−{(tert-ブトキシ)カルボニル}−(Ｓ)−β−ホモアラニル−(Ｒ)−β−ホモバリル−(Ｓ)−β−ホモアラニル−(Ｓ)−β−ホモロイシネート（Boc-βHAla-β-HVal-β-HAla-β-HLeu-OMe)；
２ｖ）メチル−Ｎ−{(tert-ブトキシ)カルボニル}−(Ｒ)−β−ホモアラニル−(Ｒ)−β−ホモバリル−(Ｓ)−β−ホモアラニル−(Ｓ)−β−ホモロイシネート（Boc-(Ｒ)-βHAla-β-HVal-β-HAla-β-HLeu-OMe)；
２vi）メチル−[３−{(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ}−３−メチルブタノイル]−(Ｒ)−β−ホモアラニル−(Ｒ)−β−ホモバリル−(Ｓ)−β−ホモアラニル−(Ｓ)−β−ホモロイシネート（Boc-βHAib-β-HVal-β-HAla-β-HLeu-OMe)；
２vii）メチル−Ｎ−{(tert-ブトキシ)カルボニル}−(２Ｓ,２Ｒ)−２−メチル−β−ホモアラニル−(Ｒ)−β−ホモバリル−(Ｓ)−β−ホモアラニル−(Ｓ)−β−ホモロイシネート（Boc-(Ｓ,Ｓ)-β-HAla(αMe)-β-HVal-β-HAla-β-HLeu-OMe)；
２viii）メチル−Ｎ−{(tert-ブトキシ)カルボニル}−(２Ｒ,３Ｒ)−２−メチル−β−ホモアラニル−(Ｒ)−β−ホモバリル−(Ｓ)−β−ホモアラニル−(Ｓ)−β−ホモロイシネート（Boc-(Ｒ,Ｓ)-β-HAla(αMe)-β-HVal-β-HAla-β-HLeu-OMe)；
２ix）メチル−Ｎ−{(tert-ブトキシ)カルボニル}−(Ｓ)−Ｎ−メチル−β−ホモアラニル−(Ｒ)−β−ホモバリル−(Ｓ)−β−ホモアラニル−(Ｓ)−β−ホモロイシネート（Boc(Me)-β-HAla-β-HVal-β-HAla-β-HLeu-OMe)；
２ｘ）メチル−Ｎ−{(tert-ブトキシ)カルボニル}−(Ｒ)−β−ホモバリル−(Ｓ)−β−ホモアラニル−(Ｓ)−β−ホモロイシル−(２−アミノ−２−メチルプロパノイル)−(Ｒ)−β−ホモバリル−(Ｓ)−β−ホモアラニル−(Ｓ)−β−ホモロイシネート（Boc-β-HVal-β-HAla-β-HLeu-Aib-β-HVal-β-HAla-β-HLeu-OMe)；
２xi）メチル−Ｎ−{(tert-ブトキシ)カルボニル}−(Ｒ)−β−ホモバリル−(Ｓ)−β−ホモアラニル−(Ｓ)−β−ホモロイシル−(３−アミノプロパノイル)−(Ｒ)−β−ホモバリル−(Ｓ)−β−ホモアラニル−(Ｓ)−β−ホモロイシネート（Boc-β-HVal-β-HAla-β-HLeu-β-HGly-β-HVal-β-HAla-β-HLeu-OMe)；
２xii）メチル−Ｎ−{(tert-ブトキシ)カルボニル}−(Ｒ)−β−ホモバリル−(Ｓ)−β−ホモアラニル−(Ｓ)−β−ホモロイシル−(Ｓ)−β−ホモアラニル−(Ｒ)−β−ホモバリル−(Ｓ)−β−ホモアラニル−(Ｓ)−β−ホモロイシネート（Boc-β-HVal-β-HAla-β-HLeu-β-HAla-β-HVal-β-HAla-β-HLeu-OMe)；
２xiii）メチル−Ｎ−{(tert-ブトキシ)カルボニル}−(Ｒ)−β−ホモバリル−(Ｓ)−β−ホモアラニル−(Ｓ)−β−ホモロイシル−(２Ｓ,３Ｓ)−２−メチル−β−ホモアラニル−(Ｒ)−β−ホモバリル−(Ｓ)−β−ホモアラニル−(Ｓ)−β−ホモロイシネート（Boc-β-HVal-β-HAla-β-HLeu-(Ｓ,Ｓ)-β-HAla(αMe)-β-HVal-β-HAla-β-HLeu-OMe)；
２xiv）(Ｒ)−β−ホモバリル−(Ｓ)−β−ホモアラニル−(Ｓ)−β−ホモロイシル−(２Ｓ,３Ｓ)−２−メチル−β−ホモアラニル−(Ｒ)−β−ホモバリル−(Ｓ)−β−ホモアラニル−(Ｓ)−β−ホモロイシントルフルオロアセテート（β-HVal-β-HAla-β-HLeu-(Ｓ,Ｓ)-β-HAla(αMe)-β-HVal-β-HAla-β-HLeu-OH・CF3COOH)；
２xv）ベンジル−(３Ｓ)−[Ｎ−{(tert-ブトキシ)カルボニル}−(Ｒ)−β−ホモバリル−(Ｓ)−β−ホモアラニル−(Ｓ)−β−ホモロイシルオキシ]−ブタノエート（Boc-β-HVal-β-HAla-β-HLeu-(Ｓ)-3HB-OBn)；
２xvi）(３Ｓ)−[Ｎ−{(tert-ブトキシ)カルボニル}−(Ｒ)−β−ホモバリル−(Ｓ)−β−ホモアラニル−(Ｓ)−β−ホモロイシルオキシ]−ブタン酸（Boc-β-HVal-β-HAla-β-HLeu-(Ｓ)-3HB-OH)；
２xvii）メチル−Ｎ−{(tert-ブトキシ)カルボニル}−(Ｒ)−β−ホモバリル−(Ｓ)−β−ホモアラニル−(Ｓ)−β−ホモロイシル−{(Ｓ)−３−ヒドロキシ−ブタノイル}−(Ｒ)−β−ホモバリル−(Ｓ)−β−ホモアラニル−(Ｓ)−β−ホモロイシネート（Boc-β-HVal-β-HAla-β-HLeu-(Ｓ)-3HB-β-HVal-β-HAla-β-HLeu-OMe)。
【００５６】
番号２.の文献にも記載されているように、下記のβ−ヘプタペプチドを比較のために製造する。
２xviii）メチル−Ｎ−{(tert-ブトキシ)カルボニル}−(Ｒ)−β−ホモバリル−(Ｓ)−β−ホモアラニル−(Ｓ)−β−ホモロイシル−(Ｒ)−β−ホモアラニル−(Ｒ)−β−ホモバリル−(Ｓ)−β−ホモアラニル−(Ｓ)−β−ホモロイシネート（Boc-β-HVal-β-HAla-β-HLeu-(Ｒ)-β-HAla-β-HVal-β-HAla-β-HLeu-OMe)；
２xix）メチル−Ｎ−{(tert-ブトキシ)カルボニル}−(Ｒ)−β−ホモバリル−(Ｓ)−β−ホモアラニル−(Ｓ)−β−ホモロイシル−(３−アミノ−３−メチルブタノイル)−(Ｒ)−β−ホモバリル−(Ｓ)−β−ホモアラニル−(Ｓ)−β−ホモロイシネート（Boc-β-HVal-β-HAla-β-HLeu-β-HAib-β-HVal-β-HAla-β-HLeu-OMe)；
２xx）メチル−Ｎ−{(tert-ブトキシ)カルボニル}−(Ｒ)−β−ホモバリル−(Ｓ)−β−ホモアラニル−(Ｓ)−β−ホモロイシル−(２Ｒ,３Ｓ)−２−メチル−β−ホモアラニル−(Ｒ)−β−ホモバリル−(Ｓ)−β−ホモアラニル−(Ｓ)−β−ホモロイシネート（Boc-β-HVal-β-HAla-β-HLeu-(Ｒ,Ｓ)-β-HVla(αMe)-β-HVal-β-HAla-β-HLeu-OMe)；
２xxi）メチル−Ｎ−{(tert-ブトキシ)カルボニル}−(Ｒ)−β−ホモバリル−(Ｓ)−β−ホモアラニル−(Ｓ)−β−ホモロイシル−(Ｓ)−Ｎ−メチル−β−ホモアラニル−(Ｒ)−β−ホモバリル−(Ｓ)−β−ホモアラニル−(Ｓ)−β−ホモロイシネート（Boc-β-HVal-β-HAla-β-HLeu-Me-β-HAla-β-HVal-β-HAla-β-HLeu-OMe)。
【００５７】
これら後者の化合物は、「許容されない」β−アミノ酸残基（すなわち、軸方向に置換基をもつ残基）をその中心位置に有し、少なくとも部分的に二次構造が欠失していていることを示すＣＤスペクトル結果を示す。
【００５８】
上記化合物は、β3ペプチド、すなわち、β位に側鎖を有するペプチドである。本発明のβ2ペプチド、すなわち、α位に置換基を有するペプチドの製造は、番号３.の文献として上記したT.HintermannおよびD.Seebachの文献に、およびまた下記の実施例に記載されている。
【００５９】
これらの実施例で使用した略称、方法および装置は、下記に示す。使用した製造および分析方法は、実質的に、上記の番号１.および２.の文献に記載された通りである。
【００６０】
ＥＤＣ（１−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−３−エチルカルボジイミド塩酸塩)、ＨＯＢt（１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール)、h.v.（高真空、０.０１−０.１Torr)、ＮＭＭ（Ｎ−メチル−モルホリン)。全般：フラッシュクロマトグラフィー(ＦＣ)：ＳiＯ2６０（０.０４−０.０６３、Fluka)。ＩＲ：Perkin Elmer 1600 FTIR、v、cm-1。ＮＭＲスペクトル：Bruker AMX 500、Gemini 300またはGemini 200。δ(ppm）はＳiＭe4（＝０ppm）を対照とし、ＪはＨzで示す；炭素重複はDETP法により確認した。ＭＳ：VG Tribrid spectrometer (EI)、VG ZAB2-SEQで３ニトロベンジルアルコールを用いる（FAB,
3-NOBA)。
【実施例】
【００６１】
実施例１
ベンジル(２Ｒ)−２−{(２Ｒ)−３−[(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ]−２−メチルプロパノイルアミノメチル}−４−メチルペンタノエートの製造
アルゴン下、（２Ｒ)−３−(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ−２−メチルプロパノエート（０.８１g、４.０mmol）のＴＨＦ（２０ml）溶液を−１５℃まで冷却し、連続的に、ＮＭＭ（０.４６ml、４.２mmol)、イソブチルクロロホルメート（０.５５ml、４.２mmol)、および５分間撹拌した後、冷却しておいたベンジル(２Ｒ)−２−アミノメチル−４−メチルペンタノエートトルエンスルホネート（(２)、１.７９g、４.４mmol）およびＮＭＭ（０.４８ml、４.４mmol）のＤＭＦ（１０ml）溶液で処理した。混合物を２時間かけて室温まで加温し、さらに２時間撹拌し続けた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＡcＯＥtに溶かし、１０％クエン酸水溶液（３×)、飽和Ｋ2ＣＯ3水溶液（３×)、Ｈ2Ｏおよび飽和ＮaＣl水溶液で洗浄した。有機層を乾燥（ＭgＳＯ4）させ、蒸発させた。ＦＣ（ヘキサン/ＡcＯＥt 2:1）で精製すると白色固体の表題化合物（１.４６g、８７％）が得られた。1Ｈ−ＮＭＲ(２００ＭＨz、ＣＤＣl3)：０.９２(d,Ｊ＝５.５,６Ｈ,ＣＨ(ＣＨ3)2);１.０５(d,Ｊ＝６.５,３Ｈ,ＣＨＲＣＨ3);１.２３―１.４０(m,１Ｈ,ＣＨ(ＣＨ3)2);１.４４(s,９Ｈ,Ｃ(ＣＨ3)3);１.５２―１.７７(m,２Ｈ,ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2);２.３０―２.５０(m,１Ｈ,ＣＯＣＨＲ);２.６８―２.８５(m,１Ｈ,ＣＯＣＨＲ);３.０８―３.４２(m,３Ｈ,３ＮＣＨ);３.４５−３.６０(m,１Ｈ,ＮＣＨ);５.０４(br.,１Ｈ,ＮＨＣＯＣＨＲ);５.１６(s,2H,CH2Ph);５.９０(br.,１Ｈ,ＮＨＣＯＯtＢu);７.１０―７.２８(m,５Ｈ,Ｈ―芳香族)。
【００６２】
実施例２
ベンジル(２Ｒ)−２−{(２Ｒ)−２−{(２Ｒ)−２−[(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ]メチル−３−メチルブタノイルアミノ}−２−メチルプロパノイルアミノメチル}−４−メチルペンタノエートの製造：
Ｂoc保護したジペプチドであるベンジル(２Ｒ)−２−{(２Ｒ)−３−[(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ]−２−メチルプロパノイルアミノメチル}−４−メチルペンタノエート（２４３mg、０.５８mmol）を飽和ＨＣl/ジオキサン（１ml）に溶かし、２時間室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させ、ＴＨＦ（５ml）に溶かした。この溶液を連続的に、(２Ｒ)−２−(tert−ブトキシ)カルボニルアミノメチル−３−メチルブタノエート（１４８mg、０.６４mmol)、ＮＭＭ（０.２０ml、１.８mmol)、およびＨＯＢt（９５mg、０.７０mmol）で処理し、０℃に冷却し、ＥＤＣ（１２３mg、０.６４mmol）で処理した。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、室温で６時間撹拌し、ＡcＯＥtで希釈し、１０％クエン酸水溶液（３×)、飽和Ｋ2ＣＯ3水溶液（３×)、Ｈ2Ｏおよび飽和ＮaＣl水溶液（２×）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭgＳＯ4）させ、蒸発させた。ＦＣ（Ｅt2Ｏ）により精製すると白色固体の表題化合物（２３１mg、７４％）が得られた。1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl3)：０.８５−０.９２(m,１２Ｈ,２ＣＨ(ＣＨ3)2);１.００(d,Ｊ＝４.５,３Ｈ,ＣＨＲＣＨ3);１.１４−１.３０(m,１Ｈ,ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2);１.３８(s,９Ｈ,Ｃ(ＣＨ3)3);１.４９―１.６２(m,２Ｈ,ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2);１.７４―１.８８(m,１Ｈ,ＣＨＲＣＨ(ＣＨ3)2);２.０２―２.１３(m,１Ｈ,ＣＯＣＨＲ);２.３５−２.５０(m,１Ｈ,ＣＯＣＨＲ);２.６６−２.７７(m,１Ｈ,ＣＯＣＨＲ);３.１０―３.５４(m,６Ｈ,3ＮＣＨ2);５.０８(d,Ｊ＝１２.３,１Ｈ,ＣＨ2Ｐh);５.１１(br.,１H,ＮＨＢoc);５.１３(d,J=１２.３,ＣＨ2Ｐh);６.３２(br.,１Ｈ,ＣＯＮＨ);６.４６(br.,１Ｈ,ＣＯＮＨ);７.２５−７.４０(m,５Ｈ,Ｈ―芳香族)。13Ｃ-ＮＭＲ(７５ＭＨz,ＣＤＣl3):１５.７;２０.１;２０.９;２２.３;２２.６;２６.０;２８.４;２８.７;３８.９;４０.５;４０.８;４１.０;４２.２;４３.８;５４.０;６６.７;７９.３;１２８.５;１２８.７;１２８.９;１３６.０;１５６.４;１７４.８;１７５.５;１７５.６。
【００６３】
実施例３
(２Ｒ)−２−{(２Ｒ)−２−{(２Ｒ)−２−[(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ]メチル−３−メチルブタノイルアミノ}−２−メチルプロパノイルアミノメチル}−４−メチルペンタノエートの製造：
アルゴン下、ベンジルエステルであるベンジル(２Ｒ)−２−{(２Ｒ)−２−{(２Ｒ)−２−[(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ]メチル−３−メチルブタノイルアミノ}−２−メチルプロパノイルアミノメチル}−４−メチルペンタノエート（１７７mg、０.３３mmol）のＥtＯＨ/ＤＭＦ（５ml/２.５ml）溶液に、１０％Ｐd/Ｃ（１５mg）を加えた。アルゴンガスをＨ2に換え、懸濁液を１８時間室温で撹拌し、触媒をセライト濾過して取り除き、濾液を蒸発させた。得られた表題遊離酸（１５２mg）はさらに精製することなく使用した。
【００６４】
実施例４ ベンジルＮ−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−(Ｒ)−アミノメチルバリル−(Ｒ)−アミノメチルアラニル−(Ｒ)−アミノメチルロイシル−(Ｒ)−アミノメチルバリル−(Ｒ)−アミノメチルアラニル−(Ｒ)−アミノメチルロイシネートの製造：
Ｂoc保護したトリペプチドである、ベンジル(２Ｒ)−２−{(２Ｒ)−２−{(２Ｒ)−２−[(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ]メチル−３−メチルブタノイルアミノ}−２−メチルプロパノイルアミノメチル}−４−メチルペンタノエート（１０７mg、０.２０mmol）を飽和ＨＣl/ジオキサン（１ml）に溶かし、室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させ、ＴＨＦ（８ml）に溶かした。酸である、(２Ｒ)−２−{(２Ｒ)−２−{(２Ｒ)−２−[(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ]メチル−３−メチルブタノイルアミノ}−２−メチルプロパノイルアミノメチル}−４−メチルペンタノエート（８９mg、０.２０mmol）を加え、溶液を０℃に冷却し、連続的に、ＮＭＭ（０.０６７ml、０.６０mmol)、ＨＯＢt（３４mg、０.２５mmol）およびＥＤＣ（４２mg、０.２２mmol）で処理した。混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで、ＣＨＣl3（７５ml）で希釈し、１０％クエン酸水溶液（３×)、飽和Ｋ2ＣＯ3水溶液（３×)、Ｈ2Ｏおよび飽和ＮaＣl水溶液（２×）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭgＳＯ4）させ、蒸発させた。ＦＣ（ＣＨ2Ｃl2/ＭeＯＨ 19:1）により精製すると白色固体の表題化合物（１１９mg、６９％）が得られた。[α]Ｄ＝−１１０.２(ｃ＝０.９５、ＣＨＣl3)。ＩＲ(ＣＨＣl3)：３４４５m、３３０７m、３００８m、２９６５s、２８７３m、１７０２m、１６５４s、１５２２s、１４６９m、１３６８m、１１７０s。1Ｈ−ＮＭＲ(５００ＭＨz、ＣＤＣl3)：０.８８―０.９３(m,１８Ｈ,６ＣＨ3);０.９６(d,Ｊ＝６.６,６Ｈ,２ＣＨ3);１.０３(d,Ｊ＝７.０,３Ｈ, ＣＨ3);１.１６(d,Ｊ＝７.１,３Ｈ,ＣＨ3);１.２４―１.２９(m,２Ｈ,2ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2);１.４３(s,９Ｈ,Ｃ(ＣＨ3)3);１.５２―１.６３(m,４Ｈ,2ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2);１.８０―１.８５(m,１Ｈ,ＣＨＲＣＨ(ＣＨ3)2);１.８９―１.９２(m,１Ｈ,ＣＨＲＣＨ(ＣＨ3)2);１.９９―２.０５(m,１Ｈ,ＣＯＣＨＲ);２.０６−２.１１(m,１Ｈ,ＣＯＣＨＲ);２.４２―２.５２(m,３Ｈ,３ＣＯＣＨＲ);２.７１―２.７６(m,１Ｈ,ＣＯＣＨＲ);３.０５−３.７５(m,１２Ｈ,6ＮＣＨ2);５.１０(d,Ｊ＝１２.３,１Ｈ,ＣＨ2Ｐh);５.１６(d,J=１２.２,１Ｈ,ＣＨ2Ｐh);５.５４(t,J=５.９,１H,ＮＨＢoc);６.８０(br.,１Ｈ,ＮＨＣＯ);７.０２(br.,１Ｈ,ＮＨＣＯ);７.０９(br.,１Ｈ,ＮＨＣＯ);７．１５(br.,１Ｈ,ＮＨＣＯ);７.３１―７.３７(m,６Ｈ,５Ｈ―芳香族/ＮＨＣＯ)。13Ｃ-ＮＭＲ(125ＭＨz,ＣＤＣl3):１５.４;１５.５;２０.３;２０.４;２１.０;２１.１;２２.３;２２.６;２３.１(ＣＨ3);２５.９;２６.０;２８.４;２８.４(ＣＨ);２８.５(ＣＨ3);３８.８;３８.８;３９.８(ＣＨ2);４０.８(ＣＨ);４１.０;４１.２(ＣＨ2);４２.０;４２.３;４２.６;４２.８;４４.３;４５.３;５４.８;５５.１(ＣＨ);６６.７(ＣＨ2);７９.０(Ｃ);１２８.２;１２８.３;１２８.６(ＣＨ);１３５.９;１５６.３;１７４.６;１７４.６;１７４.９;１７５.２;１７５.３;１７５.４(Ｃ)。ＭＳ(ＦＡＢ)：８６０(１８,[Ｍ＋１]＋),８５９(３０,Ｍ＋),７６４(１０),７６１(２０),７６０(５９),７５９(１００),９１(２１)。
【００６５】
実施例５
(Ｒ)−アミノメチルバリル−(Ｒ)−アミノメチルアラニル−(Ｒ)−アミノメチルロイシル−(Ｒ)−アミノメチルバリル−(Ｒ)−アミノメチルアラニル−(Ｒ)−アミノメチルロイシネートトリフルオロアセテートの製造：
Ｂoc保護したヘキサペプチドである、ベンジルＮ−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−(Ｒ)−アミノメチルバリル−(Ｒ)−アミノメチルアラニル−(Ｒ)−アミノメチルロイシル−(Ｒ)−アミノメチルバリル−(Ｒ)−アミノメチルアラニル−(Ｒ)−アミノメチルロイシネート（９８mg、０.１１mmol）をＣＨ2Ｃl2/ＣＦ3ＣＯＯＨ １：１（１ml）に溶かし、室温で４.５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させ、ＭeＯＨ（５ml）に溶かした。この溶液に、アルゴン下で、１０％Ｐd/Ｃ（１５mg）を加えた。アルゴンガスをＨ2に換え、懸濁液を２４時間室温で撹拌し、触媒をセライト濾過して取り除き、濾液を蒸発させた。得られた無色の油状物をＦＣ(ＣＨ2Ｃl2/ＭeＯＨ 15:1）により精製し、ＣＦ3ＣＯＯＨを加え、溶媒を蒸発させ、無色の油状物を高真空下で乾燥させるとガラス状の表題化合物（８３mg、９６％）が得られた。1Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤ3ＯＤ)：０.８５−１.０３(m,２４Ｈ,４ＣＨ(ＣＨ3)2;１.０９−１.１６(m,６Ｈ,２ＣＨＲＣＨ3);１.１６−１.３１(m,２Ｈ,２ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2);１.４０―１.７１(m,４Ｈ,２ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2);１.７２―１.９５(m,２Ｈ,２ＣＨＲＣＨ(ＣＨ3)2);２.２２―２.３２(m,１Ｈ,ＣＯＣＨＲ);２.４５−２.５４(m,１Ｈ,ＣＯＣＨＲ);２.５５−２.８４(m,４Ｈ,４ＣＯＣＨＲ);３.０６−３.４３(m,１ＯＨ,１０ＮＣＨ);３.４５−３.６６(m,２Ｈ,２ＮＣＨ)。13Ｃ-ＮＭＲ(７５ＭＨz,ＣＤ3ＯＤ):１６.２;１６.７;２０.２;２０.８;２１.２;２２.６;２３.４;２３.７;２７.２;２７.４;３０.５;３０.９;４０.７;４０.７;４１.２;４１.８;４２.０;４２.６;４２.８;４３.５;４５.０;４５.７;５１.９;５４.１;１７４.６;１７６.１;１７７.１;１７７.６;１７７.９;１７９.０。
【００６６】
式Ｉ（式中、ＲおよびＲ3は両方共Ｈではない）で示される化合物、すなわちα,β二置換化合物は、Ｎ−アシル−β−アミノエステルから製造したＬi2誘導体のアルキル化により製造し得る（D.Seebach,H.Estermann,Tetrahedron Lett.(1987),28,3103 & D.Seebach,H.Estermann,Helv.Chim.Acta.(1988),71,1824)。
【００６７】
固相合成
本発明の化合物は、固相合成法を用いて製造し得る。
従って、Ala、Val、LeuおよびPhe側鎖を３または２位に有する(Ｓ)立体配置のFmoc−Ｎ−保護β−アミノ酸を用いて、オルト−クロロ−トリチルクロライドレジン上での標準的な条件下における慣用的な手動固相合成法によりβ−ヘプタペプチドであるＨ−β3−HVal−β3−HAla−β3−HLeu−β3−HPhe−β3−HVal−β3−HAla−β3−HLeu−OHおよびＨ−β2−HVal−β2−HAla−β2−HLeu−β2−HPhe−β2−HVal−β2−HAla−β2−HLeu−OHを製造する。
【００６８】
Fmoc−β3−HLeu−OHおよびFmoc−β2−HLeu−OHのオルト−クロロ−トリチルレジンによるエステル化は、Barlos et al.の方法に従って行う（Tetrahedron Lett.(1989),30,3943)。レジン（１５０mg、１.０５mmolＣl-/g）を、２ml ＣＨ2Ｃl2で１０分間湿潤させる。次いで、Fmoc−β3−HLeu−OHまたはFmoc−β2−HLeu−OH（４１mg、１１２μmol）のＣＨ2Ｃl2（２ml）およびiＰr2ＥtＮ（７７μl、４４８μmol）溶液を連続的に加え、懸濁液をアルゴン下で４時間混合する。続いて、レジンを濾過し、ＣＨ2Ｃl2/ＭeＯＨ/iＰr2ＥtＮ（１７：２：１、３×３分)、ＣＨ2Ｃl2（３×３分)、ＤＭＦ（２×３分)、ＣＨ2Ｃl2（３×３分)、ＭeＯＨ（２×３分）で洗浄する。３００nmにおけるジベンゾフルベン付加物の吸光度を測定することにより、サンプル３mgで測定したレジンの置換は、それぞれ、Fmoc−β3−HLeu−OHおよびFmoc−β2−HLeu−OHで０.４２（７４％）および０.４３（７５％）である。アルゴン気泡下、Fmoc基を、２０％ピペリジンＤＭＦ溶液（４ml、２×２０分）を用いて除去する。次いで、レジンを濾過し、ＤＭＦ（６×３分）で洗浄する。各カップリング段階において、β2−またはβ3−アミノ酸（３等量)、ＢＯＰ（３等量）およびＨＯＢＴ（３等量）のＤＭＦ（２ml）およびiＰr2ＥtＮ（９等量）溶液を、連続的にレジンに加え、懸濁液をアルゴン下で１時間混合する。カップリング反応の監視は、古典的なニンヒドリン試験（Fmoc脱保護β3−ペプチドレジンはニンヒドリンにより青色を発色しない）ではなく、２,４,６−トリニトロベンゼン−スルホン酸（ＴＮＢＳ）(W.S.Hancock and J.E.Battersby, Anal.Biochem.(1976),71,260) を用いて行う。陽性ＴＮＢＳ試験の場合（不完全なカップリングを示す)、懸濁液をさらに１時間反応させる。次いで、次段階のFmoc脱保護段階の前に、レジンを濾過し、ＤＭＦ（３×３分）で洗浄する。最後のFmoc保護基を除去した後、レジンをＤＭＦ（６×３分)、ＣＨ2Ｃl2（３×３分)、Ｅt2Ｏ（３×３分）で洗浄し、高真空下で３時間乾燥させる。最後に、アルゴン下で２％ＴＦＡのＣＨ2Ｃl2溶液（２ml、５×１５分）を用いてペプチドをレジンから離す。溶媒を除去し、油状残渣をエーテル中で粉砕すると、粗ヘプタペプチドであるＨ−β3−HVal−β3−HAla−β3−HLeu−β3−HPhe−β3−HVal−β3−HAla−β3−HLeu−OH（６８mg、８９％）およびＨ−β2−HVal−β2−HAla−β2−HLeu−β2−HPhe−β2−HVal−β2−HAla−β2−HLeu−OH（６０mg、７９％）が白色固体として得られる。化合物はさらにＨＰＬＣにより精製する。
【００６９】
β2−およびβ3−アミノ酸を含むペプチド
β2−およびβ3−アミノ酸の混合物を含むペプチドは、実質的に、適当なβ2−およびβ3−アミノ酸出発原料由来のβ2−およびβ3−ペプチドの製造で上記した通りに製造する。例えば、下記の化合物を製造する：
３ｉ）(２Ｓ)−２−{(３Ｓ)−(３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ブチリルアミノ)−メチル}−４−メチル−ペンタン酸ベンジルエステル；Ｓmp：１１３.０−１１３.５℃、Ｒf（ペンタン/ＥＥ 2:1)＝０.２５、[α]DRT＝−２３.０（ｃ＝０.８５、ＣＨＣl3）
３ii）(３Ｓ)−３−(３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−(２Ｒ)−２−メチル−プロピルアミノ)−５−メチル−ヘキサン酸ベンジルエステル；Ｓmp：１１３.５−１１４.０℃、Ｒf（ペンタン/ＥＥ 1:1)＝４.５、[α]DRT＝＋７.９（ｃ＝０.９７、ＣＨＣl3）
３iii）(２Ｓ)−２−({３−[(２Ｓ)−２−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−(３Ｓ)−３−メチル−ブチリルアミノ]−ブチリルアミノ}−メチル)−４−メチル−ペンタン酸ベンジルエステル；Ｓmp：１６７.０−１６８.０℃、Ｒf（ＣＨ2Ｃl2/ＭeＯＨ 97:3)＝０.３０、[α]DRT＝＋１０.６（ｃ＝０.９５、ＣＨＣl3）
３iv）(３Ｓ)−３−[(３Ｒ)−３−(３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−ペンタノイルアミノ)−(２Ｓ)−２−メチル−プロピオニルアミノ]−５−メチル−ヘキサン酸ベンジルエステル；Ｓmp：１２６.０−１２７.０℃、Ｒf（ＣＨ2Ｃl2/ＭeＯＨ 97:3)＝０.２３、[α]DRT＝＋６５.７５（ｃ＝０.７１、ＣＨＣl3）
３ｖ）(３Ｓ)−３−(３−[３−[２−({３−[２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−３−メチル−(２Ｓ)ブチリルアミノ]−(３Ｓ)−ブチリルアミノ) −４−メチル−(２Ｓ)−ペンタノイルアミノ]−４−メチル−(３Ｒ)−ペンタノイルアミノ}−(２Ｓ)−２−メチル−プロピオニルアミノ)−５−メチル−ヘキサン酸ベンジルエステル；Ｓmp：２０９.０−２１０.０℃、Ｒf（ＣＨ2Ｃl2/ＭeＯＨ 96:4)＝０.２３、[α]DRT＝＋１４１.１０（ｃ＝０.８０、ＣＨＣl3）
３vi）(３Ｓ)−３−(３−[３−[２−({３−[２−アミノメチル−３−メチル−(２Ｓ)ブチリルアミノ]−(３Ｓ)−ブチリルアミノ)−４−メチル−(２Ｓ)−ペンタノイルアミノ]−４−メチル−(３Ｒ)−ペンタノイルアミノ}−(２Ｓ)−２−メチル−プロピオニルアミノ)−５−メチル−ヘキサン酸塩酸塩（ＮＭＲおよびＭＳ（ＦＡＢ）スペクトルにより同定）
３vii）BocNHβ2−HVal−β3−HAla−β2−HLeu−β3−HVal−β2− HAla−β3− HLeu−β2−HVal−β3−HAla−β2−HLeu−β3−HVal−β2− HAla−β3−HLeu−OBn；Ｓmp：２２０.０−２２１.０℃、Ｒf（ＣＨ2Ｃl2/Ｅt2Ｏ/ＭeＯＨ 48:48:4)＝０.６６、[α]DRT＝＋２１６.３８（ｃ＝０.８１、ＣＨＣl3）
３viii）TFA・H2N−β2−HVal−β3−HAla−β2−HLeu−β3−HVal−β2− HAla−β3− HLeu−β2−HVal−β3−HAla−β2−HLeu−β3−HVal−β2− HAla−β3−HLeu−OH；（ＮＭＲおよびＭＳ（ＦＡＢ）スペクトルにより同定）
３ix）ベンジル(２Ｒ)−２−{(２Ｒ)−３−[(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ]−２−メチルプロパノイル−アミノメチル}−４−メチルペンタノエート；[α]DRT＝＋５３.３（ｃ＝１.０７、ＣＨＣl3）
３ｘ）(３Ｓ)−３−((３Ｓ)−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ブチリルアミノ)−５−メチル−ヘキサン酸ベンジルエステル；Ｓmp：１２２.５−１２３.５℃、Ｒf（ペンタン/ＥＥ 3:1)＝０.０８、[α]DRT＝−３４.７０（ｃ＝０.９８、ＣＨＣl3）
３xi）ベンジル(２Ｒ)−２−{(２Ｒ)−２−{(２Ｒ)−２−[(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ]メチル−３−メチル−ブタノイルアミノ}−２−メチルプロパノイルアミノメチル}−４−メチルペンタノエート；[α]DRT＝６９.６２（ｃ＝０.８８、ＣＨＣl3）
３xii）(３Ｓ)−３−[(３Ｒ)−２−{(２Ｒ)−２−[(tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−ペンタノイルアミノ)−(３Ｓ)−ブチリルアミノ]−５−メチル−ヘキサン酸ベンジルエステル；Ｓmp：１７８.５−１７９.５℃、Ｒf（ＣＨＣl3/ＭeＯＨ 97:3)＝０.３７、[α]DRT＝−３５.０３（ｃ＝０.９９、ＣＨＣl3）
３xiii）(３Ｓ)−３−(３−{３−[２−({３−[２−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−３−メチル−(２Ｓ)−ブチリルアミノ]−２−メチル−(２Ｓ)−プロピオニルアミノ}−メチル)−４−メチル−(２Ｓ)−ペンタノイルアミノ]−４−メチル−(３Ｒ)−ペンタノイルアミノ}−(３Ｓ)−ブチリルアミノ)−５−メチル−ヘキサン酸ベンジルエステル；Ｓmp：２２１.０−２２２.０℃、Ｒf（ＣＨＣl3/Ｅt2Ｏ/ＭeＯＨ 75:23:4)＝０.１２、[α]DRT＝＋８８.９８（ｃ＝０.５７、ＣＨＣl3）
３xiv）(３Ｓ)−３−(３−{３−[２−({３−[２−アミノメチル−３−メチル−(２Ｓ)−ブチリルアミノ]−２−メチル−(２Ｓ)−プロピオニルアミノ}−メチル)−４−メチル−(２Ｓ)−ペンタノイルアミノ]−４−メチル−(３Ｒ)−ペンタノイルアミノ}−(３Ｓ)−ブチリルアミノ)−５−メチル−ヘキサン酸トリフルオロアセテート（ＮＭＲおよびＭＳ（ＦＡＢ）スペクトルにより同定)。
【００７０】
構造決定、結果および分析
本発明の化合物に関する構造決定の方法、分析および得られた結果は、上記番号１.および２.の文献に詳細に記載してあり、円二色性（ＣＤ）スペクトル、ＮＭＲおよびＸ線結晶学測定を含む。これらの文献はまた、使用した方法の記載およびペプシンによる酵素分解に対する本発明のβ−ペプチドの安定性に関する研究で得られた結果を含む。
【００７１】
式ＩＶで示される化合物と式Ｖで示される化合物の比較
ＣＤスペクトル並びに生成物[(Ｒ)−アミノメチルバリル−(Ｒ)−アミノメチルアラニル−(Ｒ)−アミノメチルロイシル−(Ｒ)−アミノメチルバリル−(Ｒ)−アミノメチルアラニル−(Ｒ)−アミノメチルロイシネートトリフルオロアセテート]および生成物[H−(β−HVal−β−HAla−β−HLeu)2−OH−TFA]の酵素的開裂に対する安定性を比較する。
【００７２】
上記番号１.および２.のSeebach et al.の文献で述べたように、α−炭素原子の位置で置換されていないＬ立体配置のβ−アミノ酸から構築した、H−(β−HVal−β−HAla−β−HLeu)2−OH−TFAなどのβ−ペプチドは、ＭeＯＨ溶液中で(Ｍ)３1ヘリックスを形成する（図２ａ)。β−炭素原子の位置で置換されていないβ−アミノ酸から構築したβ−ペプチドは、図２ｂに示したように逆の(Ｐ)ヘリックスを有すると推定され得る。α−ペプチドの場合と同じく、β−ペプチドのヘリックス二次構造の存在も、光学測定により確認され得る。上記番号１.および２.のSeebach et al.の文献で述べたように、特徴的なＣＤスペクトルが、H−(β−HVal−β−HAla−β−HLeu)2−OH−TFAなどのβ−ペプチドにおいて、谷が約２１６でピークが約１９７nmといった典型的なパターンが観察される（図３の曲線Ａおよびまた図１ａから１ｃ参照)。これらの特徴は、図３ａで示される(Ｍ)３1ヘリックス構造と一致する。室温で測定した(Ｒ)−アミノメチルバリル−(Ｒ)−アミノメチルアラニル−(Ｒ)−アミノメチルロイシル−(Ｒ)−アミノメチルバリル−(Ｒ)−アミノメチルアラニル−(Ｒ)−アミノメチルロイシネートトリフルオロアセテートのメタノール中ＣＤスペクトルは、図３の曲線Ｂで示す。実際、この後者の化合物のスペクトルのパターンは、H−(β−HVal−β−HAla−β−HLeu)2−OH−TFAと類似しているが、コットン効果（ＣＥ）の符号は、２１６nmで正であり（モル楕円度Θ[１０deg cm2mol-1]＝３.３×１０4対−４.９×１０4)、１９８nmで負であり（Θ＝−７.９×１０4対９.１×１０4)、かかる鏡像型スペクトルは２つの異性体から生じる。これは、右巻きまたは(Ｐ)ヘリックスを形成している、(Ｒ)−アミノメチルバリル−(Ｒ)−アミノメチルアラニル−(Ｒ)−アミノメチルロイシル−(Ｒ)−アミノメチルバリル−(Ｒ)−アミノメチルアラニル−(Ｒ)−アミノメチルロイシネートトリフルオロアセテートに一致し、この主鎖は、H−(β−HVal−β−HAla−β−HLeu)2−OH−TFAと鏡像の関係にある（図２参照)。後者と比較して前者のＣＥ強度が弱い程、構造が不安定であることを示唆し得る。安定性を調べるために、前者のＣＤスペクトルを−２０℃で測定し、２１６nmのモル楕円度で４０％増加することが判明した。より劇的な変化が溶媒の変化時に認められる。２１６nmにおけるモル楕円度は水中で３.３×１０4（メタノール）から１.７×１０4に減少し、アセトニトリル中では５.９×１０4に増加する。従って、溶媒の極性が低い程、(Ｒ)−アミノメチルバリル−(Ｒ)−アミノメチルアラニル−(Ｒ)−アミノメチルロイシル−(Ｒ)−アミノメチルバリル−(Ｒ)−アミノメチルアラニル−(Ｒ)−アミノメチルロイシネートトリフルオロアセテートの二次構造が形成され易くなる。
【００７３】
(Ｒ)−アミノメチルバリル−(Ｒ)−アミノメチルアラニル−(Ｒ)−アミノメチルロイシル−(Ｒ)−アミノメチルバリル−(Ｒ)−アミノメチルアラニル−(Ｒ)−アミノメチルロイシネートトリフルオロアセテートを、ペプシンの基質として試験し（上記番号１.および２.のSeebach et al.のβ3−ペプチドに記載)、β3−ペプチドにおいては、α−ペプチドであるH−(Val−Ala−Leu)2−OHが数分以内で分解する条件下でも数日間全く安定であることが認められる。
【００７４】
β2−およびβ3−アミノ酸を含むペプチド
構造決定から、化合物３vi）として上記したヘキサペプチドなどの交互に配置したβ2−およびβ3−アミノ酸を含有するペプチドは、安定な構造を示すと考えられるが、この構造は３1ヘリックス構造ではないようである。しかし、化合物３xiv）として上記したヘキサペプチドなどのβ2−およびβ3−アミノ酸の化合物は、３1ヘリックス構造を示さないと考えられる。
【００７５】
バイオアベイラビリティー
本発明に記載のモデルであるβ3−ペプチド、β−HAla−β−HLys−β−HAla−β−HLeu−β−HLys−β−HAla−β−HLeu、TFA塩の経口バイオアベイラビリティーは、標準的な方法を用いてラットで測定する。絶対経口バイオアベイラビリティーは約１％であることが判明している。より大きな経口バイオアベイラビリティーが、この特性を亢進するために選択した置換基を有する本発明の別の化合物で認められ得る。
【００７６】
上記化合物はまた、ラットに静脈内投与され、血中で約１０時間という比較的長い半減期を有することが認められ、全身クリアランスは約１５ml/分/kgであり、分布容積は約２l/kgである。それ故、この化合物の比較的低い経口バイオアベイラビリティーは、胃腸管からの吸収が低いことが原因であると考えられる。
【００７７】
β−ペプチドが溶解状態でｓ示す安定な構造、酵素分解に対する安定性、およびその望ましい薬物動態特性から、本発明の化合物は、有用な医薬品を提供する可能性がある。
【図面の簡単な説明】
【００７８】
【図１ａ】図１ａは、ＭeＯＨ中、０.２mＭ濃度における、１.Boc-b-HAla-b-HLeu-OMe、２.Boc-b-HVal-b-HAla-b-HLeu-OMe、３.H-(b-HVal-b-HAla-b-HLeu)2-OMeおよび４.a-ヘキサペプチドTFA.H-Val-Ala-Leu-Val-Ala-Leu-OMeのＣＤスペクトルオーバーレイである。
【図１ｂ】図１ｂは、１.ＭeＯＨ中、２.トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）中、および３.ヘキサフルオロ−２−プロパノール（ＨＦＩＰ）中における、０.２mＭ濃度のH−(β−HVal-β-HAla-β-HLeu)2-OMeのＣＤスペクトルオーバーレイであり、
【図１ｃ】図１ｃは、１.０.２ｍＭ、２.０.０４mＭおよび３.０.０２mＭのＭeＯＨ中、および４.ｐＨ＜１の０.０２mＭの水性Ｈ2ＳＯ4中におけるH-(β-HVal-β-HAla-β-HLeu)2-OH.TFAのＣＤスペクトルオーバーレイである。
【図１ｄ】図１ｄは、０.２mＭ濃度における、１.ＴＦＥ中の環式β−トリペプチドシクロ(-β-HVal-β-HAla-β-HLeu-)および２.環式β−ヘキサペプチドシクロ（-β-HVal-β-HAla-β-HLeu-β-HVal-β-HAla-β-HLeu)のＣＤスペクトルオーバーレイである。
【図２】図２は、ａ）ＮＭＲスペクトルにより測定したH-(β-HVal-β-HAla-β-HLeu)2-OH.TFAの左巻きヘリックス、とｂ）(Ｒ)−アミノメチルバリル−(Ｒ)−アミノメチルアラニル−(Ｒ)−アミノメチルロイシル−(Ｒ)−アミノメチルバリル−(Ｒ)−アミノメチルアラニル−(Ｒ)−アミノメチルロイシネートトリフルオロアセテートの推定右巻きヘリックス二次構造の３1ヘリックス構造の比較を示す。
【図３】図３は、ＭeＯＨ中、１０deg cm2mol-1における２×１０-4モル楕円率[Ｑ]の濃度のH-(β-HVal-β-HAla-β-HLeu)2-OH.TFA（曲線Ａ）および(Ｒ)−アミノメチルバリル−(Ｒ)−アミノメチルアラニル−(Ｒ)−アミノメチルロイシル−(Ｒ)−アミノメチルバリル−(Ｒ)−アミノメチルアラニル−(Ｒ)−アミノメチルロイシネートトリフルオロアセテート（曲線Ｂ）のＣＤスペクトルオーバーレイである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
２つ以上の異なるβ−アミノ酸残基を含むβ−ペプチド。
【請求項２】
２〜１１のβ−アミノ酸残基を含む、請求項１に記載のβ−ペプチド。
【請求項３】
β−ターン擬似物である請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
所望の生物活性を有する化合物のスクリーニングに使用する、少なくとも２以上の請求項１または２の化合物を含む化合物ライブラリー。
【請求項５】
２〜１０００の請求項１または２の化合物を含む、請求項４に記載の化合物ライブラリー。
【請求項６】
２０〜１００の請求項１または２の化合物を含む、請求項４に記載の化合物ライブラリー。
【請求項７】
２０〜１０００００の請求項１または２の化合物を含む、請求項４に記載の化合物ライブラリー。
【請求項８】
医薬的に許容される希釈剤または担体と共に、請求項１または２に記載の化合物、または式Ｉ
【化１】
［式中、
各Ｒは、Ｈ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−Ｃ(Ｏ)Ｒ5、−Ｒ5Ｃ(Ｏ)Ｒ6、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ5、−Ｒ5Ｃ(Ｏ)ＯＲ6、−Ｒ5ＯＣ(Ｏ)Ｒ6、−Ｒ5ＯＣ(Ｏ)ＯＲ6、−Ｒ5ＮＲ6Ｃ(Ｏ)Ｒ7、−Ｒ5Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−Ｒ5ＯＣ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−Ｒ5ＮＲ6Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ｒ8、−Ｒ5ＮＲ6Ｃ(Ｏ)ＯＲ7、−Ｒ5−Ｏ−Ｒ6、−Ｒ5−ＮＲ6Ｒ7、−Ｒ5−Ｓ−Ｒ6、−Ｒ5−ＳＯm−Ｒ6、−Ｒ5ＯＲ6−Ｏ−Ｒ7、−Ｒ5ＮＲ6Ｒ7−Ｏ−Ｒ8、−Ｒ5ＳＯmＲ6−Ｏ−Ｒ7、−Ｃ(Ｏ)Ｒ5−Ｏ−Ｒ6、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ5−Ｏ−Ｒ6、−Ｒ5Ｃ(Ｏ)Ｒ6−Ｏ−Ｒ7、−Ｒ5Ｃ(Ｏ)ＯＲ6−Ｏ−Ｒ7、−Ｒ5ＯＣ(Ｏ)Ｒ6−Ｏ−Ｒ7、−Ｒ5ＯＣ(Ｏ)ＯＲ6−Ｏ−Ｒ7、−Ｒ5ＮＲ6Ｃ(Ｏ)Ｒ7−Ｏ−Ｒ8、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ6−Ｏ−Ｒ7、−Ｒ5Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7−Ｏ−Ｒ8、−Ｒ5ＯＣ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7−Ｏ−Ｒ8、−Ｒ5ＮＲ6Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ｒ8−Ｏ−Ｒ9、−Ｒ5ＮＲ6Ｃ(Ｏ)ＯＲ7−Ｏ−Ｒ8、−Ｒ5ＯＲ6−Ｓ−Ｒ7、−Ｒ5ＮＲ6Ｒ7−Ｓ−Ｒ8、−Ｒ5ＳＯmＲ6−Ｓ−Ｒ7、−Ｃ(Ｏ)Ｒ5−Ｓ−Ｒ6、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ5−Ｓ−Ｒ6、−Ｒ5Ｃ(Ｏ)Ｒ6−Ｓ−Ｒ7、−Ｒ5Ｃ(Ｏ)ＯＲ6−Ｓ−Ｒ7、−Ｒ5ＯＣ(Ｏ)Ｒ6−Ｓ−Ｒ7、−Ｒ5ＯＣ(Ｏ)ＯＲ6−Ｓ−Ｒ7、−Ｒ5ＮＲ6Ｃ(Ｏ)Ｒ7−Ｓ−Ｒ8、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ6−Ｓ−Ｒ7、−Ｒ5Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7−Ｓ−Ｒ8、−Ｒ5ＯＣ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7−Ｓ−Ｒ8、−Ｒ5ＮＲ6Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ｒ8−Ｓ−Ｒ9、−Ｒ5ＮＲ6Ｃ(Ｏ)ＯＲ7−Ｓ−Ｒ8、−Ｒ5ＯＲ6−ＮＲ7Ｒ8、−Ｒ5ＮＲ6Ｒ7−ＮＲ8Ｒ9、−Ｒ5ＳＯmＲ6−ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ(Ｏ)Ｒ5−ＮＲ6Ｒ8、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ5−ＮＲ6Ｒ8、−Ｒ5Ｃ(Ｏ)Ｒ6−ＮＲ7Ｒ8、−Ｒ5Ｃ(Ｏ)ＯＲ6−ＮＲ7Ｒ8、−Ｒ5ＯＣ(Ｏ)Ｒ6−ＮＲ7Ｒ8、−Ｒ5ＯＣ(Ｏ)ＯＲ6−ＮＲ7Ｒ8、−Ｒ5ＮＲ6Ｃ(Ｏ)Ｒ7−ＮＲ8Ｒ9、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ6−ＮＲ7Ｒ8、−Ｒ5Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7−ＮＲ8Ｒ9、−Ｒ5ＯＣ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7−ＮＲ8Ｒ9、−Ｒ5ＮＲ6Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ｒ8−ＮＨＲ9または−Ｒ5ＮＲ6Ｃ(Ｏ)ＯＲ7−ＮＲ8Ｒ9であり、
ただし、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、各々独立して、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10アルケニル、Ｃ1-10アルキニル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-14アラルキル、Ｃ6-14アラルケニルまたはＣ6-14アラルキニルであり、ｍは１、２、３または４であり；および、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、各々、非置換であるか、または、ハロ、ＮＯ2、−ＯＨ、Ｃ1-4アルキル、−ＳＨ、−ＳＯ3、−ＮＨ2、Ｃ1-4アシル、Ｃ1-4アシルオキシ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ1-4ジアルキルアミノ、トリハロメチル、−ＣＮ、Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ1-4アルキルスルフィニルまたはＣ1-4アルキルスルホニルから選択された６つ以下の置換基で置換されており、
または、Ｒは、それ自体で、またはＲ3と共に、あるいはすぐ隣にある窒素原子に結合したカルボニル基と共に、環式構造、例えば炭素環または複素環を形成し（ただし、Ｒ置換基は全て同一ではない）；
Ｒ1およびＲ2（同一または異なり得る）は、Ｈ、Ｎ−保護基またはＲについて上記で定義した通りであるか、またはＲ1およびＲ2は、３−７員複素環構造において共に結合するか、またはＲ1およびＲ2はＯＸと共にアミド結合を示し；
ＲおよびＲ3の両方共がＨではないのであれば、各Ｒ3（同一または異なり得る）は、Ｒについて上記で定義した通りであるか、
または、Ｒ3は、それ自体で、またはＲと共に、あるいはそのβ−アミノ酸残基の窒素原子と共に、環式構造、例えば炭素環または複素環を形成し；
ＸはＨ、Ｏ−保護基またはＲについて上記で定義した通りであり（ただしＸが−ＯＲ5ではない場合、またはＯＸがＲ1またはＲ2と共にアミド結合を示す場合を除く）；
＊の付された炭素原子は、ＲまたはＲ3がＨでないとき、光学活性中心であり；
ｎは２、３、４、５、６、７、８、９または１０である]
で示される化合物、を有効量含む医薬組成物。
【請求項９】
上記したアッセイのいずれかと関連性のある任意の疾患の処置のための医薬品の製造における請求項１または２に記載の化合物、または式Ｉ
【化２】
［式中、
各Ｒは、Ｈ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−Ｃ(Ｏ)Ｒ5、−Ｒ5Ｃ(Ｏ)Ｒ6、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ5、−Ｒ5Ｃ(Ｏ)ＯＲ6、−Ｒ5ＯＣ(Ｏ)Ｒ6、−Ｒ5ＯＣ(Ｏ)ＯＲ6、−Ｒ5ＮＲ6Ｃ(Ｏ)Ｒ7、−Ｒ5Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−Ｒ5ＯＣ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−Ｒ5ＮＲ6Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ｒ8、−Ｒ5ＮＲ6Ｃ(Ｏ)ＯＲ7、−Ｒ5−Ｏ−Ｒ6、−Ｒ5−ＮＲ6Ｒ7、−Ｒ5−Ｓ−Ｒ6、−Ｒ5−ＳＯm−Ｒ6、−Ｒ5ＯＲ6−Ｏ−Ｒ7、−Ｒ5ＮＲ6Ｒ7−Ｏ−Ｒ8、−Ｒ5ＳＯmＲ6−Ｏ−Ｒ7、−Ｃ(Ｏ)Ｒ5−Ｏ−Ｒ6、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ5−Ｏ−Ｒ6、−Ｒ5Ｃ(Ｏ)Ｒ6−Ｏ−Ｒ7、−Ｒ5Ｃ(Ｏ)ＯＲ6−Ｏ−Ｒ7、−Ｒ5ＯＣ(Ｏ)Ｒ6−Ｏ−Ｒ7、−Ｒ5ＯＣ(Ｏ)ＯＲ6−Ｏ−Ｒ7、−Ｒ5ＮＲ6Ｃ(Ｏ)Ｒ7−Ｏ−Ｒ8、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ6−Ｏ−Ｒ7、−Ｒ5Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7−Ｏ−Ｒ8、−Ｒ5ＯＣ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7−Ｏ−Ｒ8、−Ｒ5ＮＲ6Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ｒ8−Ｏ−Ｒ9、−Ｒ5ＮＲ6Ｃ(Ｏ)ＯＲ7−Ｏ−Ｒ8、−Ｒ5ＯＲ6−Ｓ−Ｒ7、−Ｒ5ＮＲ6Ｒ7−Ｓ−Ｒ8、−Ｒ5ＳＯmＲ6−Ｓ−Ｒ7、−Ｃ(Ｏ)Ｒ5−Ｓ−Ｒ6、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ5−Ｓ−Ｒ6、−Ｒ5Ｃ(Ｏ)Ｒ6−Ｓ−Ｒ7、−Ｒ5Ｃ(Ｏ)ＯＲ6−Ｓ−Ｒ7、−Ｒ5ＯＣ(Ｏ)Ｒ6−Ｓ−Ｒ7、−Ｒ5ＯＣ(Ｏ)ＯＲ6−Ｓ−Ｒ7、−Ｒ5ＮＲ6Ｃ(Ｏ)Ｒ7−Ｓ−Ｒ8、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ6−Ｓ−Ｒ7、−Ｒ5Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7−Ｓ−Ｒ8、−Ｒ5ＯＣ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7−Ｓ−Ｒ8、−Ｒ5ＮＲ6Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ｒ8−Ｓ−Ｒ9、−Ｒ5ＮＲ6Ｃ(Ｏ)ＯＲ7−Ｓ−Ｒ8、−Ｒ5ＯＲ6−ＮＲ7Ｒ8、−Ｒ5ＮＲ6Ｒ7−ＮＲ8Ｒ9、−Ｒ5ＳＯmＲ6−ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ(Ｏ)Ｒ5−ＮＲ6Ｒ8、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ5−ＮＲ6Ｒ8、−Ｒ5Ｃ(Ｏ)Ｒ6−ＮＲ7Ｒ8、−Ｒ5Ｃ(Ｏ)ＯＲ6−ＮＲ7Ｒ8、−Ｒ5ＯＣ(Ｏ)Ｒ6−ＮＲ7Ｒ8、−Ｒ5ＯＣ(Ｏ)ＯＲ6−ＮＲ7Ｒ8、−Ｒ5ＮＲ6Ｃ(Ｏ)Ｒ7−ＮＲ8Ｒ9、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ6−ＮＲ7Ｒ8、−Ｒ5Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7−ＮＲ8Ｒ9、−Ｒ5ＯＣ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7−ＮＲ8Ｒ9、−Ｒ5ＮＲ6Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ｒ8−ＮＨＲ9または−Ｒ5ＮＲ6Ｃ(Ｏ)ＯＲ7−ＮＲ8Ｒ9であり、
ただし、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、各々独立して、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10アルケニル、Ｃ1-10アルキニル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-14アラルキル、Ｃ6-14アラルケニルまたはＣ6-14アラルキニルであり、ｍは１、２、３または４であり；および、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、各々、非置換であるか、または、ハロ、ＮＯ2、−ＯＨ、Ｃ1-4アルキル、−ＳＨ、−ＳＯ3、−ＮＨ2、Ｃ1-4アシル、Ｃ1-4アシルオキシ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ1-4ジアルキルアミノ、トリハロメチル、−ＣＮ、Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ1-4アルキルスルフィニルまたはＣ1-4アルキルスルホニルから選択された６つ以下の置換基で置換されており、
または、Ｒは、それ自体で、またはＲ3と共に、あるいはすぐ隣にある窒素原子に結合したカルボニル基と共に、環式構造、例えば炭素環または複素環を形成し（ただし、Ｒ置換基は全て同一ではない）；
Ｒ1およびＲ2（同一または異なり得る）は、Ｈ、Ｎ−保護基またはＲについて上記で定義した通りであるか、またはＲ1およびＲ2は、３−７員複素環構造において共に結合するか、またはＲ1およびＲ2はＯＸと共にアミド結合を示し；
ＲおよびＲ3の両方共がＨではないのであれば、各Ｒ3（同一または異なり得る）は、Ｒについて上記で定義した通りであるか、
または、Ｒ3は、それ自体で、またはＲと共に、あるいはそのβ−アミノ酸残基の窒素原子と共に、環式構造、例えば炭素環または複素環を形成し；
ＸはＨ、Ｏ−保護基またはＲについて上記で定義した通りであり（ただしＸが−ＯＲ5ではない場合、またはＯＸがＲ1またはＲ2と共にアミド結合を示す場合を除く）；
＊の付された炭素原子は、ＲまたはＲ3がＨでないとき、光学活性中心であり；
ｎは２、３、４、５、６、７、８、９または１０である]
で示される化合物の使用。
【請求項１０】
第一のβ−アミノ酸残基またはその前駆体のβ−アミノ基と第二のβ−アミノ酸残基またはその前駆体のα−カルボキシル基との間にアミド結合を形成し、アミド結合形成段階を必要なだけ繰り返すことを含む、請求項１または２に記載の化合物の製造法。
【請求項１】
２つ以上の異なるβ−アミノ酸残基を含むβ−ペプチド。
【請求項２】
２〜１１のβ−アミノ酸残基を含む、請求項１に記載のβ−ペプチド。
【請求項３】
β−ターン擬似物である請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
所望の生物活性を有する化合物のスクリーニングに使用する、少なくとも２以上の請求項１または２の化合物を含む化合物ライブラリー。
【請求項５】
２〜１０００の請求項１または２の化合物を含む、請求項４に記載の化合物ライブラリー。
【請求項６】
２０〜１００の請求項１または２の化合物を含む、請求項４に記載の化合物ライブラリー。
【請求項７】
２０〜１０００００の請求項１または２の化合物を含む、請求項４に記載の化合物ライブラリー。
【請求項８】
医薬的に許容される希釈剤または担体と共に、請求項１または２に記載の化合物、または式Ｉ
【化１】
［式中、
各Ｒは、Ｈ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−Ｃ(Ｏ)Ｒ5、−Ｒ5Ｃ(Ｏ)Ｒ6、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ5、−Ｒ5Ｃ(Ｏ)ＯＲ6、−Ｒ5ＯＣ(Ｏ)Ｒ6、−Ｒ5ＯＣ(Ｏ)ＯＲ6、−Ｒ5ＮＲ6Ｃ(Ｏ)Ｒ7、−Ｒ5Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−Ｒ5ＯＣ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−Ｒ5ＮＲ6Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ｒ8、−Ｒ5ＮＲ6Ｃ(Ｏ)ＯＲ7、−Ｒ5−Ｏ−Ｒ6、−Ｒ5−ＮＲ6Ｒ7、−Ｒ5−Ｓ−Ｒ6、−Ｒ5−ＳＯm−Ｒ6、−Ｒ5ＯＲ6−Ｏ−Ｒ7、−Ｒ5ＮＲ6Ｒ7−Ｏ−Ｒ8、−Ｒ5ＳＯmＲ6−Ｏ−Ｒ7、−Ｃ(Ｏ)Ｒ5−Ｏ−Ｒ6、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ5−Ｏ−Ｒ6、−Ｒ5Ｃ(Ｏ)Ｒ6−Ｏ−Ｒ7、−Ｒ5Ｃ(Ｏ)ＯＲ6−Ｏ−Ｒ7、−Ｒ5ＯＣ(Ｏ)Ｒ6−Ｏ−Ｒ7、−Ｒ5ＯＣ(Ｏ)ＯＲ6−Ｏ−Ｒ7、−Ｒ5ＮＲ6Ｃ(Ｏ)Ｒ7−Ｏ−Ｒ8、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ6−Ｏ−Ｒ7、−Ｒ5Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7−Ｏ−Ｒ8、−Ｒ5ＯＣ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7−Ｏ−Ｒ8、−Ｒ5ＮＲ6Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ｒ8−Ｏ−Ｒ9、−Ｒ5ＮＲ6Ｃ(Ｏ)ＯＲ7−Ｏ−Ｒ8、−Ｒ5ＯＲ6−Ｓ−Ｒ7、−Ｒ5ＮＲ6Ｒ7−Ｓ−Ｒ8、−Ｒ5ＳＯmＲ6−Ｓ−Ｒ7、−Ｃ(Ｏ)Ｒ5−Ｓ−Ｒ6、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ5−Ｓ−Ｒ6、−Ｒ5Ｃ(Ｏ)Ｒ6−Ｓ−Ｒ7、−Ｒ5Ｃ(Ｏ)ＯＲ6−Ｓ−Ｒ7、−Ｒ5ＯＣ(Ｏ)Ｒ6−Ｓ−Ｒ7、−Ｒ5ＯＣ(Ｏ)ＯＲ6−Ｓ−Ｒ7、−Ｒ5ＮＲ6Ｃ(Ｏ)Ｒ7−Ｓ−Ｒ8、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ6−Ｓ−Ｒ7、−Ｒ5Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7−Ｓ−Ｒ8、−Ｒ5ＯＣ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7−Ｓ−Ｒ8、−Ｒ5ＮＲ6Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ｒ8−Ｓ−Ｒ9、−Ｒ5ＮＲ6Ｃ(Ｏ)ＯＲ7−Ｓ−Ｒ8、−Ｒ5ＯＲ6−ＮＲ7Ｒ8、−Ｒ5ＮＲ6Ｒ7−ＮＲ8Ｒ9、−Ｒ5ＳＯmＲ6−ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ(Ｏ)Ｒ5−ＮＲ6Ｒ8、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ5−ＮＲ6Ｒ8、−Ｒ5Ｃ(Ｏ)Ｒ6−ＮＲ7Ｒ8、−Ｒ5Ｃ(Ｏ)ＯＲ6−ＮＲ7Ｒ8、−Ｒ5ＯＣ(Ｏ)Ｒ6−ＮＲ7Ｒ8、−Ｒ5ＯＣ(Ｏ)ＯＲ6−ＮＲ7Ｒ8、−Ｒ5ＮＲ6Ｃ(Ｏ)Ｒ7−ＮＲ8Ｒ9、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ6−ＮＲ7Ｒ8、−Ｒ5Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7−ＮＲ8Ｒ9、−Ｒ5ＯＣ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7−ＮＲ8Ｒ9、−Ｒ5ＮＲ6Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ｒ8−ＮＨＲ9または−Ｒ5ＮＲ6Ｃ(Ｏ)ＯＲ7−ＮＲ8Ｒ9であり、
ただし、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、各々独立して、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10アルケニル、Ｃ1-10アルキニル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-14アラルキル、Ｃ6-14アラルケニルまたはＣ6-14アラルキニルであり、ｍは１、２、３または４であり；および、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、各々、非置換であるか、または、ハロ、ＮＯ2、−ＯＨ、Ｃ1-4アルキル、−ＳＨ、−ＳＯ3、−ＮＨ2、Ｃ1-4アシル、Ｃ1-4アシルオキシ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ1-4ジアルキルアミノ、トリハロメチル、−ＣＮ、Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ1-4アルキルスルフィニルまたはＣ1-4アルキルスルホニルから選択された６つ以下の置換基で置換されており、
または、Ｒは、それ自体で、またはＲ3と共に、あるいはすぐ隣にある窒素原子に結合したカルボニル基と共に、環式構造、例えば炭素環または複素環を形成し（ただし、Ｒ置換基は全て同一ではない）；
Ｒ1およびＲ2（同一または異なり得る）は、Ｈ、Ｎ−保護基またはＲについて上記で定義した通りであるか、またはＲ1およびＲ2は、３−７員複素環構造において共に結合するか、またはＲ1およびＲ2はＯＸと共にアミド結合を示し；
ＲおよびＲ3の両方共がＨではないのであれば、各Ｒ3（同一または異なり得る）は、Ｒについて上記で定義した通りであるか、
または、Ｒ3は、それ自体で、またはＲと共に、あるいはそのβ−アミノ酸残基の窒素原子と共に、環式構造、例えば炭素環または複素環を形成し；
ＸはＨ、Ｏ−保護基またはＲについて上記で定義した通りであり（ただしＸが−ＯＲ5ではない場合、またはＯＸがＲ1またはＲ2と共にアミド結合を示す場合を除く）；
＊の付された炭素原子は、ＲまたはＲ3がＨでないとき、光学活性中心であり；
ｎは２、３、４、５、６、７、８、９または１０である]
で示される化合物、を有効量含む医薬組成物。
【請求項９】
上記したアッセイのいずれかと関連性のある任意の疾患の処置のための医薬品の製造における請求項１または２に記載の化合物、または式Ｉ
【化２】
［式中、
各Ｒは、Ｈ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−Ｃ(Ｏ)Ｒ5、−Ｒ5Ｃ(Ｏ)Ｒ6、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ5、−Ｒ5Ｃ(Ｏ)ＯＲ6、−Ｒ5ＯＣ(Ｏ)Ｒ6、−Ｒ5ＯＣ(Ｏ)ＯＲ6、−Ｒ5ＮＲ6Ｃ(Ｏ)Ｒ7、−Ｒ5Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−Ｒ5ＯＣ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−Ｒ5ＮＲ6Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ｒ8、−Ｒ5ＮＲ6Ｃ(Ｏ)ＯＲ7、−Ｒ5−Ｏ−Ｒ6、−Ｒ5−ＮＲ6Ｒ7、−Ｒ5−Ｓ−Ｒ6、−Ｒ5−ＳＯm−Ｒ6、−Ｒ5ＯＲ6−Ｏ−Ｒ7、−Ｒ5ＮＲ6Ｒ7−Ｏ−Ｒ8、−Ｒ5ＳＯmＲ6−Ｏ−Ｒ7、−Ｃ(Ｏ)Ｒ5−Ｏ−Ｒ6、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ5−Ｏ−Ｒ6、−Ｒ5Ｃ(Ｏ)Ｒ6−Ｏ−Ｒ7、−Ｒ5Ｃ(Ｏ)ＯＲ6−Ｏ−Ｒ7、−Ｒ5ＯＣ(Ｏ)Ｒ6−Ｏ−Ｒ7、−Ｒ5ＯＣ(Ｏ)ＯＲ6−Ｏ−Ｒ7、−Ｒ5ＮＲ6Ｃ(Ｏ)Ｒ7−Ｏ−Ｒ8、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ6−Ｏ−Ｒ7、−Ｒ5Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7−Ｏ−Ｒ8、−Ｒ5ＯＣ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7−Ｏ−Ｒ8、−Ｒ5ＮＲ6Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ｒ8−Ｏ−Ｒ9、−Ｒ5ＮＲ6Ｃ(Ｏ)ＯＲ7−Ｏ−Ｒ8、−Ｒ5ＯＲ6−Ｓ−Ｒ7、−Ｒ5ＮＲ6Ｒ7−Ｓ−Ｒ8、−Ｒ5ＳＯmＲ6−Ｓ−Ｒ7、−Ｃ(Ｏ)Ｒ5−Ｓ−Ｒ6、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ5−Ｓ−Ｒ6、−Ｒ5Ｃ(Ｏ)Ｒ6−Ｓ−Ｒ7、−Ｒ5Ｃ(Ｏ)ＯＲ6−Ｓ−Ｒ7、−Ｒ5ＯＣ(Ｏ)Ｒ6−Ｓ−Ｒ7、−Ｒ5ＯＣ(Ｏ)ＯＲ6−Ｓ−Ｒ7、−Ｒ5ＮＲ6Ｃ(Ｏ)Ｒ7−Ｓ−Ｒ8、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ6−Ｓ−Ｒ7、−Ｒ5Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7−Ｓ−Ｒ8、−Ｒ5ＯＣ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7−Ｓ−Ｒ8、−Ｒ5ＮＲ6Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ｒ8−Ｓ−Ｒ9、−Ｒ5ＮＲ6Ｃ(Ｏ)ＯＲ7−Ｓ−Ｒ8、−Ｒ5ＯＲ6−ＮＲ7Ｒ8、−Ｒ5ＮＲ6Ｒ7−ＮＲ8Ｒ9、−Ｒ5ＳＯmＲ6−ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ(Ｏ)Ｒ5−ＮＲ6Ｒ8、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ5−ＮＲ6Ｒ8、−Ｒ5Ｃ(Ｏ)Ｒ6−ＮＲ7Ｒ8、−Ｒ5Ｃ(Ｏ)ＯＲ6−ＮＲ7Ｒ8、−Ｒ5ＯＣ(Ｏ)Ｒ6−ＮＲ7Ｒ8、−Ｒ5ＯＣ(Ｏ)ＯＲ6−ＮＲ7Ｒ8、−Ｒ5ＮＲ6Ｃ(Ｏ)Ｒ7−ＮＲ8Ｒ9、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ6−ＮＲ7Ｒ8、−Ｒ5Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7−ＮＲ8Ｒ9、−Ｒ5ＯＣ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7−ＮＲ8Ｒ9、−Ｒ5ＮＲ6Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ｒ8−ＮＨＲ9または−Ｒ5ＮＲ6Ｃ(Ｏ)ＯＲ7−ＮＲ8Ｒ9であり、
ただし、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、各々独立して、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10アルケニル、Ｃ1-10アルキニル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-14アラルキル、Ｃ6-14アラルケニルまたはＣ6-14アラルキニルであり、ｍは１、２、３または４であり；および、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、各々、非置換であるか、または、ハロ、ＮＯ2、−ＯＨ、Ｃ1-4アルキル、−ＳＨ、−ＳＯ3、−ＮＨ2、Ｃ1-4アシル、Ｃ1-4アシルオキシ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ1-4ジアルキルアミノ、トリハロメチル、−ＣＮ、Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ1-4アルキルスルフィニルまたはＣ1-4アルキルスルホニルから選択された６つ以下の置換基で置換されており、
または、Ｒは、それ自体で、またはＲ3と共に、あるいはすぐ隣にある窒素原子に結合したカルボニル基と共に、環式構造、例えば炭素環または複素環を形成し（ただし、Ｒ置換基は全て同一ではない）；
Ｒ1およびＲ2（同一または異なり得る）は、Ｈ、Ｎ−保護基またはＲについて上記で定義した通りであるか、またはＲ1およびＲ2は、３−７員複素環構造において共に結合するか、またはＲ1およびＲ2はＯＸと共にアミド結合を示し；
ＲおよびＲ3の両方共がＨではないのであれば、各Ｒ3（同一または異なり得る）は、Ｒについて上記で定義した通りであるか、
または、Ｒ3は、それ自体で、またはＲと共に、あるいはそのβ−アミノ酸残基の窒素原子と共に、環式構造、例えば炭素環または複素環を形成し；
ＸはＨ、Ｏ−保護基またはＲについて上記で定義した通りであり（ただしＸが−ＯＲ5ではない場合、またはＯＸがＲ1またはＲ2と共にアミド結合を示す場合を除く）；
＊の付された炭素原子は、ＲまたはＲ3がＨでないとき、光学活性中心であり；
ｎは２、３、４、５、６、７、８、９または１０である]
で示される化合物の使用。
【請求項１０】
第一のβ−アミノ酸残基またはその前駆体のβ−アミノ基と第二のβ−アミノ酸残基またはその前駆体のα−カルボキシル基との間にアミド結合を形成し、アミド結合形成段階を必要なだけ繰り返すことを含む、請求項１または２に記載の化合物の製造法。
【図１ａ】
【図１ｂ】
【図１ｃ】
【図１ｄ】
【図２】
【図３】
【図１ｂ】
【図１ｃ】
【図１ｄ】
【図２】
【図３】
【公開番号】特開２００６−２９８９２７（Ｐ２００６−２９８９２７Ａ）
【公開日】平成１８年１１月２日（２００６．１１．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−１４０４６１（Ｐ２００６−１４０４６１）
【出願日】平成１８年５月１９日（２００６．５．１９）
【分割の表示】特願平１０−５０１２１４の分割
【原出願日】平成９年６月１２日（１９９７．６．１２）
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年１１月２日（２００６．１１．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年５月１９日（２００６．５．１９）
【分割の表示】特願平１０−５０１２１４の分割
【原出願日】平成９年６月１２日（１９９７．６．１２）
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Ｆターム（参考）】
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