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ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体δの活性化剤
説明

ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体δの活性化剤

【課題】PPARδの活性化剤の提供。
【解決手段】式(II)、


(GはO、CH他を表し、Aは置換基としてアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されたアルキル基等から選ばれるものを有していてもよいチアゾール、オキサゾール、又はチオフェンを表し、Bは炭素数1〜8のアルキレン鎖を表し、ここで、炭素数が2以上のアルキレン鎖の場合は、二重結合を有していても良く、R1a及びR2aは水素原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されたアルキル基を表す。)で表される化合物又はその塩。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明はペルオキシソーム増殖剤活性化受容体(PPAR)の活性化剤に関する。
【背景技術】
【0002】
ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体(peroxisome proliferator activated receptor:PPAR)は3つのサブタイプの存在が知られており、PPARα、PPARγ及びPPARδと称せられている。(Proc.Natl.Acad.Sci.USA,91,p7335−7359,1994:以下、非特許文献1と略す。)
そして、これまで種々の化合物について、PPAR各サブタイプの転写活性化作用、さらには血糖降下、脂質代謝改善作用等に関する報告がなされている。
たとえば、脂質代謝改善作用を有する選択的なα agonistとして、GW−590735(GSK)、KRP−101(キョーリン)及びNS−220(Roche−日本新薬)などが報告されている。(J Pharmacol Exp Ther 309(3):970,Jun 2001:以下、非特許文献2と略す。)
また、PPARγとPPARαのdual agonist活性を示す薬物も多数知られており、TZD(チアゾリジンジオン)誘導体の次式、
【0003】
【化1】



で表されるKRP−297(Kyorin)や非TZD誘導体のMuraglitazar(BMS),Tesaglitazar(AstraZeneca)等が報告されている。尚、これらの化合物はPPARγの作用を主作用とし、糖尿病治療薬として開発されおり、PPARαの活性は必ずしも強くはないと報告されている。
また、PPARδ選択的agonistとしてはフェノキシ酢酸タイプの次式
【0004】
【化2】


で表されるGW−501516(GSK)が知られており、現在、脂質代謝改善剤として開発が進行中である旨の報告がなされている。(WO 01/603:以下、特許文献1と略す、Bioorg Med Chem Lett 13(2003)1517−1521:以下、非特許文献3と略す。)
またこの特許文献1には、次式
【0005】
【化3】


で表されるフェニルプロピオン酸タイプ及びフェニルグリシンタイプの化合物も記載されている。
一方、本発明者らも、次式
【0006】
【化4】


で表されるフェニル酢酸タイプの化合物が、PPARδの転写活性化作用を有することを見いだし特許出願している。(WO 02/76957:以下、特許文献2と略す。)同じく、置換フェノキシ酢酸タイプの化合物も優れたPPARδの転写活性化作用を有することを見いだし特許出願している。(WO 03/16291:以下、特許文献3と略す。)
更に最近、フェニルプロピオン酸タイプの化合物で、式中にチオフェンを有するPPARモデユレーターに関する特許出願もなされている。(WO 04/63184:以下、特許文献4と略す。)
ところで、上記非特許文献3には、フェニルプロピオン酸タイプのPPARδ活性はフェノキシ酢酸タイプに比べ30倍程度弱い旨の記載がある。
なお、上記特許文献1及び非特許文献3には、フェニルグリシンタイプについては、具体的な薬効が記載されていない。
後記一般式(I)、(II)及び(III)で表される本発明化合物は上記GW−501516等とは、構造上の明確な相違があり、また上述した公知文献にもこれらの化合物の
記載はなされていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0007】
【特許文献1】WO 01/603
【特許文献2】WO 02/76957
【特許文献3】WO 03/16291
【特許文献4】WO 04/63184
【非特許文献】
【0008】
【非特許文献1】Proc.Natl.Acad.Sci.USA,91,p7335−7359,1994
【非特許文献2】J Pharmacol Exp Ther 309(3):970,Jun 2001
【非特許文献3】Bioorg Med Chem Lett 13(2003)1517−1521
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0009】
本発明の目的はペルオキシソーム増殖剤活性化受容体の活性化作用を有する下記一般式(I)、(II)及び(III)で表される化合物を提供することにある。
本発明者らは鋭意研究を行った結果、フェニルプロピオン酸タイプの化合物が、意外にも上記の非特許文献3の記載とは異なり優れたペルオキシソーム増殖剤活性化受容体δの活性化作用を有することを見いだし、本発明を完成した。
【課題を解決するための手段】
【0010】
即ち、本発明は、次の一般式(I)、
【0011】
【化5】


(式中、W及びWは同一又は異なっていても良くCH又は窒素原子を表し、
XはNR又はCRを表し、ここで、Rは水素原子、炭素数1〜8のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基で置換された炭素数1〜8のアルキル基、3〜7員環のシクロアルキル基、3〜7員環のシクロアルキル基で置換された炭素数1〜8のアルキル基、フェニル基で置換された炭素数1〜8のアルキル基、炭素数2〜8のアシル基又は炭素数2〜8のアルケニル基を表し、R及びRは同一又は異なっていても良く水素原子又は炭素数1〜8のアルキル基を表し、
Yは−(CR−を表し、ここでR及びRは同一又は異なっていても良く水素原子又は炭素数1〜8のアルキル基を表し、そしてnは1〜4を表すか、又はXとYが一緒になって−CR10=CR11−若しくはエチニレンを表しても良く、ここでR10及びR11は同一又は異なっていても良く水素原子又は炭素数1〜8のアルキル基を表し、
Zはカルボキシル基又はテトラゾリル基を表し、
GはO、S又はCR1213を表し、ここでR12及びR13は同一又は異なっていても良く水素原子又は炭素数1〜8のアルキル基を表し、
Aは置換基として炭素数1〜8のアルキル基、炭素数2〜8のアルケニル基、炭素数2〜8のアルキニル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、水酸基、ニトロ基、炭素数2〜8のアシル基、炭素数6〜10のアリール基又は5若しくは6員環の複素環基をから選ばれるものを有していてもよい、チアゾール、オキサゾール、イミダゾール、ピラゾール、チオフェン、フラン又はピロールから選ばれるヘテロ5員環を表し、
Bは置換基として炭素数1〜8のアルキル基、3〜7員環のシクロアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、又はハロゲン原子から選ばれるものを有していてもよい炭素数1〜8のアルキレン鎖を表し、ここで、炭素数が2以上のアルキレン鎖の場合は、二重結合又は三重結合を有していても良く、
及びRは同一又は異なっていても良く水素原子、炭素数1〜8のアルキル基、炭素数2〜8のアルケニル基、炭素数2〜8のアルキニル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、水酸基、ニトロ基、炭素数2〜8のアシル基、炭素数6〜10のアリール基又は5若しくは6員環の複素環基を表し、
及びRは同一又は異なっていても良く水素原子又は炭素数1〜8のアルキル基を表し、
そして、mは0〜3の整数を表す。)
で表される化合物又はその塩に関する。

また本発明は、次の一般式(II)、
【0012】
【化6】



(式中、GはO、S又はCHを表し、Aは置換基として炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、水酸基、ニトロ基、又は炭素数2〜8のアシル基から選ばれるものを有していてもよいチアゾール、オキサゾール、又はチオフェンから選ばれるヘテロ5員環を表し、
は炭素数1〜8のアルキレン鎖を表し、ここで、炭素数が2以上のアルキレン鎖の場合は、二重結合を有していても良く、
そしてR1a及びR2aは同一又は異なっていても良く水素原子、炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、水酸基、ニトロ基、又は炭素数2〜8のアシル基を表す。)
で表される化合物又はその塩に関する。

また、本発明は、次の一般式(III)、
【0013】
【化7】


(式中、GはO、S又はCHを表し、Aは置換基として炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、水酸基、ニトロ基、又は炭素数2〜8のアシル基から選ばれるものを有していてもよいチアゾール、オキサゾール、又はチオフェンから選ばれるヘテロ5員環を表し、
は炭素数1〜8のアルキレン鎖を表し、ここで、炭素数が2以上のアルキレン鎖の場合は、二重結合を有していても良く、
1b及びR2bは同一又は異なっていても良く水素原子、炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、水酸基、ニトロ基、又は炭素数2〜8のアシル基を表し、そしてR3bは水素原子又は炭素数1〜8のアルキル基を表す。)
で表される化合物又はその塩に関する。

また、本発明は、上記一般式(I)、(II)又は(III)で表される化合物又はその塩を有効成分として含有するペルオキシソーム増殖剤活性化受容体δの活性化剤に関する。
また、本発明は、上記一般式(I)、(II)又は(III)で表される化合物又はその塩を有効成分として、投与することを特徴とするPPARδの活性化方法に関する。
また、本発明は、上記一般式(I)、(II)又は(III)で表される化合物又はその塩を有効成分として、投与することを特徴とするPPARδに媒介される疾患である種々の脂質異常、メタボリック・シンドローム、肥満、アテローム動脈硬化症およびその関連疾患、糖尿病の治療および/または予防方法に関する。
さらにまた本発明は、PPARδに媒介される疾患である種々の脂質異常、メタボリック・シンドローム、肥満、アテローム動脈硬化症およびその関連疾患、糖尿病の治療および/または予防のための上記一般式(I)、(II)又は(III)で表される化合物又はその塩の使用に関する。
【発明を実施するための形態】
【0014】
次に本発明を詳細に説明する。
上記一般式(I)においてR、R、R、R、R、R、R、R、R、R10、R11、R12、R13、Aのヘテロ5員環が有していても良い置換基及びBの炭素数1〜8のアルキレン鎖が有していても良い置換基の炭素数1〜8のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、i−ブチル基、t−ブチル基、ペンチル基又はヘキシル基等が挙げられる。

、R、R及びAのヘテロ5員環が有していても良い置換基の炭素数2〜8のアルケニル基としては、ビニル基又はアリル基等が挙げられる。

、R及びAのヘテロ5員環が有していても良い置換基の炭素数2〜8のアルキニル基としては、プロパルギル基等が挙げられる。

、R、Aのヘテロ5員環が有していても良い置換基及びBの炭素数1〜8のアルキレン鎖が有していても良い置換基の炭素数1〜8のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、i−ブトキシ基、t−ブトキシ基、ペンチルオキシ基又はヘキシルオキシ基等が挙げられる。

、R、Aのヘテロ5員環が有していても良い置換基及びBの炭素数1〜8のアルキレン鎖が有していても良い置換基のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、又は臭素原子等が挙げられる。

、R、R及びAのヘテロ5員環が有していても良い置換基のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基としては、1〜3個のフッ素原子、塩素原子若しくは臭素原子等のハロゲン原子により置換されたメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基又はt−ブチル基等が挙げられ、好ましくはトリフルオロメチル基、クロロメチル基、2−クロロエチル基、2−ブロモエチル基又は2−フルオロエチル基等が挙げられる。

、R及びAのヘテロ5員環が有していても良い置換基のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基としては1〜3個のフッ素原子、塩素原子若しくは臭素原子等のハロゲン原子により置換されたメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基又はt−ブチルオキシ基等が挙げられ、好ましくはトリフルオロメチルオキシ基、クロロメチルオキシ基、2−クロロエチルオキシ基、2−ブロモエチルオキシ基又は2−フルオロエチルオキシ基等が挙げられる。

、R、R及びAのヘテロ5員環が有していても良い置換基の炭素数2〜8のアシル基としては、アセチル基又はプロピオニル基等が挙げられる。
、R及びAのヘテロ5員環が有していても良い置換基の炭素数6〜10のアリール基としては、フェニル基等が挙げられる。

、R及びAのヘテロ5員環が有していても良い置換基の5若しくは6員環の複素環基としては、ピリジル基等が挙げられる。

の炭素数1〜8のアルコキシ基で置換された炭素数1〜8のアルキル基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、i−ブトキシ基、t−ブトキシ基、ペンチルオキシ基又はヘキシルオキシ基等で置換されたメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、i−ブチル基、t−ブチル基、ペンチル基又はヘキシル基等が挙げられる。
等が挙げられる。
の3〜7員環のシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、又はシクロヘキシル基等が挙げられる。
の3〜7員環のシクロアルキル基で置換された炭素数1〜8のアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等で置換されたメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、i−ブチル基、t−ブチル基、ペンチル基又はヘキシル基等が挙げられる。
のフェニル基で置換された炭素数1〜8のアルキル基としては、ベンジル基、フェネチル基等が挙げられる。

Bの炭素数1〜8のアルキレン鎖が有していても良い置換基の3〜7員環のシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等挙げられる。

上記一般式(II)中のR1a、R2a及びAのヘテロ5員環が有していてもよい置換基の炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基及び炭素数2〜8のアシル基の例示としては、上記一般式(I)中のR、R及びAのヘテロ5員環が有していてもよい置換基で例示したものと同じものが挙げられる。

また、上記一般式(III)中のR1b、R2b及びAbのヘテロ5員環が有していてもよい置換基の炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、及び炭素数2〜8のアシル基の例示としては、上記一般式(I)中のR、R及びAのヘテロ5員環が有していてもよい置換基で例示したものと同じものが挙げられる。
また、上記一般式(III)中のR3bの炭素数1〜8のアルキル基の例示としては、上記一般式(I)中のR5で例示したものと同じものが挙げられる。

なお、上記一般式(I)中のR、R、一般式(II)中のR2a、R2a及び一般式(III)中のR1b、2bについては、R等が置換しているベンゼン環等に、同一又は異なったものが1〜3個存在していても良い。

さらに、本発明化合物としては、次に示す化合物が好ましい。
(1)本発明化合物としては、W及びWが共にCHである上記一般式(I)で表される化合物又はその塩が好ましい。
(2)本発明化合物としては、XがCRである上記一般式(I)、又は上記(1)記載の化合物又はその塩が好ましい。
(3)本発明化合物としては、XがCHである上記一般式(I)、又は上記(1)記載の化合物又はその塩が好ましい。
(4)本発明化合物としては、XがNRである上記一般式(I)、又は上記(1)記載の化合物又はその塩が好ましい。
(5)本発明化合物としては、XがNHである上記一般式(I)、又は上記(1)記載の化合物又はその塩が好ましい。
(6)本発明化合物としては、XがN(炭素数1〜8のアルキル基)である上記一般式(I)、又は上記(1)記載の化合物又はその塩が好ましい。
(7)本発明化合物としては、YがCHである上記一般式(I)、又は上記(1)〜(6)記載の化合物又はその塩が好ましい。
(8)本発明化合物としては、Zがカルボキシル基である上記一般式(I)、又は上記(1)〜(7)記載の化合物又はその塩が好ましい。
(9)本発明化合物としては、GがOである上記一般式(I)、又は上記(1)〜(8)記載の化合物又はその塩が好ましい。
(10)本発明化合物としては、Aが置換基として炭素数1〜8のアルキル基、炭素数2〜8のアルケニル基、炭素数2〜8のアルキニル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、水酸基、ニトロ基、炭素数2〜8のアシル基、炭素数6〜10のアリール基又は5若しくは6員環の複素環基をから選ばれるものを有していてもよいチアゾールである上記一般式(I)、又は上記(1)〜(9)記載の化合物又はその塩が好ましい。
(11)本発明化合物としては、Bがエチレン鎖である上記一般式(I)、又は上記(1)〜(10)記載の化合物又はその塩が好ましい。
(12)本発明化合物としては、R及びRが同一又は異なっていても良く水素原子、炭素数1〜8のアルキル基、炭素数2〜8のアルケニル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、又はハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基である上記一般式(I)、又は上記(1)〜(11)記載の化合物又はその塩が好ましい。
(13)本発明化合物としては、R及びRが同一又は異なっていても良く水素原子、炭素数1〜8のアルキル基、ハロゲン原子、又はハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基である上記一般式(I)、又は上記(1)〜(11)記載の化合物又はその塩が好ましい。
(14)本発明化合物としては、R及びRが共に水素原子である上記一般式(I)、又は上記(1)〜(13)記載の化合物又はその塩が好ましい。
(15)本発明化合物としては、mが0である上記一般式(I)、又は上記(1)〜(13)記載の化合物又はその塩が好ましい。
(16)本発明化合物としては、GがOである上記一般式(II)で表される化合物又はその塩が好ましい。
(17)本発明化合物としては、Aが置換基として炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、水酸基、ニトロ基、又は炭素数2〜8のアシル基から選ばれるものを有していてもよいチアゾールである請求の範囲17又は18に記載の化合物又はその塩である上記一般式(II)、又は上記(16)記載の化合物又はその塩が好ましい。
(18)本発明化合物としては、Bがエチレン鎖である上記一般式(II)、又は上記(16)若しくは(17)記載の化合物又はその塩が好ましい。
(19)本発明化合物としては、R1a及びR2aが同一又は異なっていても良く水素原子、炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、又はハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基である上記一般式(II)、又は上記(16)〜(18)記載の化合物又はその塩が好ましい。
(20)本発明化合物としては、GがOである上記一般式(III)で表される化合物又はその塩が好ましい。
(21)本発明化合物としては、Aが置換基として炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、水酸基、ニトロ基、炭素数2〜8のアシル基から選ばれるものを有していてもよいチアゾールである上記一般式(III)、又は上記(20)記載の化合物又はその塩が好ましい。
(22)本発明化合物としては、Bがエチレン鎖である上記一般式(III)、又は上記(20)若しくは(21)記載の化合物又はその塩が好ましい。
(23)本発明化合物としては、R1b及びR2bが同一又は異なっていても良く水素原子、炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、又はハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基である上記一般式(III)、又は上記(20)〜(22)記載の化合物又はその塩が好ましい。

上記一般式(I)、(II)又は(III)で表される本発明化合物は、薬理学的に許容される塩であってもよく、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属塩が挙げられる。
また本発明化合物には、光学活性体、ラセミ体等の光学異性体やシス、トランスの幾何異性体等が存在する場合もあるが、何れも本発明に含まれる。

次に上記一般式(I)で表される本発明化合物の合成方法を以下に示す。
製法1(G=O、B=エチレン、Z=カルボキシル基の場合)

































【0015】
【化8】


(式中、Rは低級アルキル基を表し、そしてW、W、X、Y、A、R、R、R、R及びmは前記と同じ)

一般式(c)で表される化合物は、一般式(a)のアルデヒド体と一般式(b)のアセトフェノン誘導体をTHF、メタノール、エタノール等の反応に関与しない溶媒中、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等の塩基の存在下、反応させることにより得ることができる。
得られた一般式(c)で表される化合物をTHF、メタノール等の反応に関与しない溶媒中、パラジウム−活性炭の存在下で接触水素化還元反応に付すことで、一般式(d)で表されるエステル体を得ることができる。次いで、一般式(d)で表されるエステル体を水酸化リチウム等の存在下、加水分解反応に付することで本発明化合物である一般式(e)で表される化合物を得ることができる。
なお、X−Y−COHがプロピオン酸の場合は、上記一般式(b)で表される化合物として、アクリル酸エステルを使用することが可能で、この場合は得られた一般式(c)を還元して一般式(d)を得る工程で、アクリル酸エステルがプロピオン酸エステルに還元される。

製法2(G=CH、Z=カルボキシル基の場合)








































【0016】
【化9】



(式中、Rは低級アルキル基を表し、そしてW、W、X、Y、A、B、R、R、R、R及びmは前記と同じ)

一般式(g)で表されるエステル体は、一般式(f)で表されるケトン体に、THF等の反応に関与しない溶媒中、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド、ナトリウムアミドを作用させることで得ることができる。次いで、一般式(g)で表されるエステル体を水酸化リチウム等の存在下、加水分解反応に付することで本発明化合物である一般式(h)で表される化合物を得ることができる。

製法3(X=NR、Z=カルボキシル基の場合)


【0017】
【化10】


(式中、Rは低級アルキル基を表し、halはハロゲン原子を表し、そしてW、W、Y、A、B、R、R、R、R、R及びmは前記と同じ)

一般式(k)で表されるエステル体は、一般式(i)で表されるアミン体と一般式(j)で表される脂肪酸エステル誘導体を反応させることで得ることができる。次いで、一般式(k)で表されるエステル体を水酸化リチウム等の存在下、加水分解反応に付することで本発明化合物である一般式(l)で表される化合物を得ることができる。

ここで、出発原料である一般式(i)で表されるアミン体のうち、R=アルキル基である化合物は例えば以下の合成方法で得ることができる。

【0018】
【化11】


(式中、Rはアルキル基を表し、Qはo−ニトロベンゼンスルフォニル基等の保護基を表し、そしてW、W、A、B、R、R、R、R及びmは前記と同じ)

さらに、出発原料である一般式(i)で表されるアミン体のうち、R=Hである化合物は例えば以下の合成方法で得ることができる。



【0019】
【化12】






















(式中、W、W、A、R、R、R、R及びmは前記と同じ)

上記一般式(I)、(II)及び(III)で表される本発明化合物は、上記の合成方法、後記の実施例の他、前記の特許文献及び公知文献等を参考にして製造することもできる。

本発明化合物例を表1〜37に示す。
(1)

【0020】
【化13】


(式中、式中X、Y、R、R、R及びnは表1〜3記載のものを表す)



































【0021】
【表1】




























【0022】
【表2】




















【0023】
【表3】



(2)
【0024】
【化14】


(式中、式中X、Y、R、R、R、R及びGは表4記載のものを表す)


【0025】
【表4】








(3)
【0026】
【化15】


(式中、式中X、Y、R、R、R及びnは表5及び6記載のものを表す)








【0027】
【表5】




【0028】
【表6】













(4)
【0029】
【化16】


(式中、式中X、Y、R、R、R、R及びGは表7記載のものを表す)


【0030】
【表7】















(5)
【0031】
【化17】

(式中、式中X、Y、R、R、R及びnは表8及び9記載のものを表す)


【0032】
【表8】














【0033】
【表9】


















(6)
【0034】
【化19】

(式中、式中X、Y、R、R、R、R及びGは表10記載のものを表す)



【0035】
【表10】





(7)
【0036】
【化20】


(式中、式中X、Y、R、R、R及びnは表11〜13記載のものを表す)




【0037】
【表11】





























【0038】
【表12】
































【0039】
【表13】








(8)
【0040】
【化22】


式中、式中X、Y、R、R、R、R及びGは表14記載のものを表す)

【0041】
【表14】









(9)
【0042】
【化24】


(式中、式中X、Y、R、R、R及びnは表15〜17記載のものを表す)
【0043】
【表15】






























【0044】
【表16】




























【0045】
【表17】











(10)
【0046】
【化26】

(式中、式中X、Y、R、R、R、R及びGは表18記載のものを表す)



【0047】
【表18】










(11)
【0048】
【化27】


(式中、式中X、Y、R、R、R及びnは表19及び20記載のものを表す)
【0049】
【表19】


















【0050】
【表20】


















(12)
【0051】
【化28】


(式中、式中X、Y、R、R、R、R及びGは表21記載のものを表す)
【0052】
【表21】







(13)
【0053】
【化29】


(式中、式中X、Y、R、R、R及びnは表22及び23記載のものを表す)

【0054】
【表22】


















【0055】
【表23】














(14)
【0056】
【化30】

(式中、式中X、Y、R、R、R、R及びGは表24記載のものを表す)



【0057】
【表24】








(15)
【0058】
【化31】


(式中、式中X、Y、R、R、R及びnは表25及び26記載のものを表す)

【0059】
【表25】














【0060】
【表26】




(16)
【0061】
【化32】

(式中、式中X、Y、R、R、R、R及びGは表27記載のものを表す)
【0062】
【表27】



















(17)
【0063】
【化33】

(式中、式中X、Y、R、R、R及びnは表28及び29記載のものを表す)
【0064】
【表28】

















【0065】
【表29】






(18)
【0066】
【化34】


(式中、式中X、Y、R、R、R、R及びGは表30記載のものを表す)


【0067】
【表30】


(19)
【0068】
【化35】


(式中、式中X、Y、R、R、R及びnは表31及び32記載のものを表す)

【0069】
【表31】














【0070】
【表32】





(20)
【0071】
【化36】


(式中、式中X、Y、R、R、R、R及びGは表33記載のものを表す)
【0072】
【表33】












(21)
【0073】
【化38】


(式中、式中A、R、R、m、n及びGは表34及び35記載のものを表す)
【0074】
【表34】










【0075】
【表35】




(22)
【0076】
【化39】

(式中、式中A、R、R、n及びGは表36及び37記載のものを表す)









【0077】
【表36】













【0078】
【表37】


次に本発明の薬理効果について述べる。
本発明化合物のPPAR活性化作用は、以下のように測定した。
CV−1細胞(ATCC)に受容体発現プラスミド(pSG5−GAL4−hPPARα or γ or δ(LBD),ルシフェラーゼ発現プラスミド(MH100×4−TK−Luc)及びβ−ガラクトシダーゼ発現プラスミド(pCMX−β−GAL)(Kliewer,S.A.et.al.,(1992) Nature,358:771−774)を導入した。リポフェクション試薬Lipofectamine(2000(Invitrogen))を用いて遺伝子導入を行った後,供試化合物存在下で約40時間培養した。可溶化細胞をルシフェラーゼ活性及びβ−GAL活性測定に用いた。ルシフェラーゼ活性はβ−GAL活性で補正し,PPARαはGW−590735(PPARα選択的agonist)を、PPARγはRosiglitazoneを、PPARδはGW−501516で処理した細胞のルシフェラーゼ活性値を100%として,相対的なリガンド活性を算出し、EC50を求めた。(後記の実施例14及び15)
フェニルプロピオン酸タイプのPPARδ活性化作用が弱いとの非特許文献3記載に反し、本発明化合物は、表38、39から明らかなように、優れたPPARδ転写活性化作用を示した。このように本発明の一般式(I)、(II)及び(III)で表される化合物は、強力なPPARδアゴニストである。
本発明のPPARδアゴニスト医薬組成物はPPARδによって媒介される疾患全般の治療あるいは予防に有用である。それらの疾患には、高脂血症、脂質異常症、高コレステロール血症、高TG血症、低HDL血症、高LDL and/or non-HDL血症、高VLDL血症、リポタンパク異常症、低アポリポタンパクA-I血症、アテローム動脈硬化症、動脈硬化性疾患、冠動脈性疾患、脳血管障害、末梢血管障害、メタボリック・シンドローム、シンドロームX、内臓脂肪型肥満を含む肥満、糖尿病、高血糖、インスリン抵抗性、耐糖能異常、高インスリン血症、糖尿病性合併症、心不全、心筋梗塞、心筋症、高血圧、脂肪肝、非アルコール性脂肪肝炎、血栓、アルツハイマー病、神経変性疾患、脱髄性疾患、多発性硬化症、副腎白質ジストロフィー、皮膚炎、乾癬、にきび、皮膚老化、発毛異常、炎症、関節炎、喘息、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、クローン病、膵炎、結腸癌、大腸癌、皮膚癌、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、肺がんを含む癌、が含まれる。

本発明化合物は、ヒトに対して一般的な経口投与又は非経口投与のような適当な投与方法によって投与することができる。

製剤化するためには、製剤の技術分野における通常の方法で錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、懸濁剤、注射剤、坐薬等の剤型に製造することができる。
これらの調製には、通常の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、色素、希釈剤などが用いられる。ここで、賦形剤としては、乳糖、D−マンニトール、結晶セルロース、ブドウ糖などが、崩壊剤としては、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム(CMC−Ca)などが、滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどが、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ゼラチン、ポリビニルピロリドン(PVP)などが挙げられる。

投与量は通常成人においては、注射剤で有効成分である本発明化合物を1日約0.1mg〜100mg,経口投与で1日1mg〜2000mgであるが、年齢、症状等により増減することができる。

次に、実施例を挙げ本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例】
【0079】
実施例1
3−[4−[3−[4−ヘキシル−2−(4−メチルフェニル)チアゾール−5−イル]プロピオニル]−2−メチルフェニル]プロピオン酸

(1)4−ヘキシル−2−(4−メチルフェニル)チアゾール−5−カルボアルデヒド

[4−ヘキシル−2−(4−メチルフェニル)チアゾール−5−イル]メタノール(500mg、1.727mmol)を無水塩化メチレン(6mL)に溶解させ、モレキュラーシーブス(3Aパウダー、890mg)及びクロロクロム酸ピリジニウム(745mg、3.455mmol)を加えた。室温で30分撹拌した後、ジエチルエーテル(20mL)及びシリカゲル(Wako−gel、C−300HG、2g)を加えてさらに室温で10分間撹拌した。反応混合物を、グラスフィルターを用いてろ過し、残渣をジエチルエーテルで洗浄した後に得られたろ液より、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン:酢酸エチル(8:1、v/v)流分より表題化合物(346mg、収率70%)を白色結晶として得た。
H NMR(CDCl,400MHz):δ=
0.89(3H,t,J=7Hz),
1.3−1.4(6H,m),
1.8−1.9(2H,m),
2.41(3H,s),
3.09(2H,t,J=7Hz),
7.27(2H,d,J=8Hz),
7.90(2H,d,J=8Hz),
10.08(1H,s).

(2)3−(4−アセチル−2−メチルフェニル)−2−ブロモプロピオン酸メチル

1−(4−アミノ−3−メチルフェニル)エタノン(1.70g、11.39mmol)をメタノール(15mL)−アセトン(38mL)に溶解し、0℃に冷却した。48%臭化水素酸(5.15mL、45.56mmol)を1分間かけて滴下し、さらに水(1.8mL)に溶解した亜硝酸ナトリウム(943mg、13.67mmol)を加え、同温で30分間撹拌した。室温まで放置後、アクリル酸メチル(7.23mL、80.30mmol)および酸化第一銅(117mg)を加えた。40℃で30分間撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣に氷冷水(150mL)を加え、アンモニア水により中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去し、表題化合物(2.79g、収率82%)を茶色油状物として得た。
H NMR(CDCl,400MHz):δ=
2.41(3H,s),
2.58(3H,s),
3.33(1H,dd,J=7,15Hz),
3.52(1H,dd,J=7,15Hz),
3.74(3H,s),
4.43(1H,t,J=7Hz),
7.2−7.9(3H,m).

(3)3−(4−アセチル−2−メチルフェニル)アクリル酸
上記で得た3−(4−アセチル−2−メチルフェニル)−2−ブロモプロピオン酸メチル(2.79g、9.33mmol)をメタノール(80mL)に溶解後、5℃に冷却し、ナトリウムメトキシド(1.51g,27.98mmol)を加えた。室温で20分間撹拌後、1時間加熱還流した。室温まで放冷した後、1N塩酸を加え酸性化した。さらに水(50mL)を加えた後、減圧下にメタノールを留去し、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去し、表題化合物(657mg、収率34%)を黄色結晶として得た。
H NMR(CDOD,400MHz):δ=
2.49(3H,s),
2.59(3H,s),
6.49(1H,d,J=16Hz),
7.73(1H,d,J=8Hz),
7.8−7.9(3H,m),
7.97(1H,d,J=16Hz).

(4)3−(4−アセチル−2−メチルフェニル)アクリル酸メチル
上記で得た3−(4−アセチル−2−メチルフェニル)アクリル酸(657mg、3.22mmol)をメタノール(20mL)に溶解し、濃硫酸(250μL)を加え、2時間加熱還流した。室温まで放冷後、水(50mL)を加え、減圧下にメタノールを留去した。酢酸エチルで抽出後、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−に付し、ヘキサン:酢酸エチル(9:1、v/v)流分より、表題化合物(665mg、収率95%)を黄色結晶として得た。
H NMR(CDCl,400MHz):δ=
2.49(3H,s),
2.60(3H,s),
3.83(3H,s),
6.43(1H,d,J=16Hz),
7.62(1H,d,J=9Hz),
7.7−7.8(2H,m),
7.96(1H,d,J=16Hz).

(5)3−[4−[3−[4−ヘキシル−2−(4−メチルフェニル)チアゾール−5−イル]プロペノイル]−2−メチルフェニル]アクリル酸メチル

上記で得られた3−(4−アセチル−2−メチルフェニル)アクリル酸メチル(200mg、0.916mmol)を窒素雰囲気下、無水テトラヒドロフラン(1mL)に溶解し、モレキュラーシーブス(3Aパウダー、200mg)を加えた。氷冷下撹拌しながら、0.5Mナトリウムメトキシドメタノール溶液(1.83mL、0.916mmol)を加え、同温で10分間撹拌した後、実施例1(1)で得られた4−ヘキシル−2−(4−メチルフェニル)チアゾール−5−カルボアルデヒド(132mg、0.458mmol)の無水テトラヒドロフラン溶液(1mL)をゆっくりと加えた。氷冷下3時間撹拌したのち、反応混合物を1N塩酸水溶液で中和して、セライトろ過した。ろ液を水で洗浄し、有機層を分取して無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をヘキサン及び酢酸エチルより再結晶し、表題化合物(185mg、収率83%)を黄色結晶として得た。
H NMR(CDCl,400MHz):δ=
0.89(3H,t,J=7Hz),
1.3−1.5(6H,m),
1.7−1.8(2H,m),
2.41(3H,s),
2.53(3H,s),
2.93(2H,t,J=7Hz),
3.84(3H,s),
6.46(1H,d,J=16Hz),
7.20(1H,d,J=16Hz),
7.8−7.9(2H,m),
7.66(1H,d,J=8Hz),
7.8−7.9(4H,m),
7.99(1H,d,J=16Hz),
8.02(1H,d,J=16Hz).

(6)3−[4−[3−[4−ヘキシル−2−(4−メチルフェニル)チアゾール−5−イル]プロピオニル]−2−メチルフェニル]プロピオン酸メチル

上記で得られた3−[4−[3−[4−ヘキシル−2−(4−メチルフェニル)チアゾール−5−イル]プロペノイル]−2−メチルフェニル]アクリル酸メチル(112mg、0.230mmol)をメタノール(1mL)及びテトラヒドロフラン(1mL)に溶解し、10%パラジウム炭素(22mg)を加え、系内を水素置換した。室温で3時間撹拌した後、反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン:酢酸エチル(5:1、v/v)流分より表題化合物(46mg、収率41%)を無色油状物として得た。
H NMR(CDCl,400MHz):δ=
0.88(3H,t,J=7Hz),
1.2−1.4(6H,m),
1.6−1.8(2H,m),
2.37(3H,s),
2.38(3H,s),
2.61(2H,t,J=8Hz),
2.72(2H,t,J=8Hz),
2.99(2H,t,J=8Hz),
3.2−3.3(4H,m),
3.68(3H,s),
7.19(2H,d,J=8Hz),
7.23(1H,d,J=8Hz),
7.7−7.8(4H,m).


(7)3−[4−[3−[4−ヘキシル−2−(4−メチルフェニル)チアゾール−5−イル]プロピオニル]−2−メチルフェニル]プロピオン酸

上記で得た3−[4−[3−[4−ヘキシル−2−(4−メチルフェニル)チアゾール−5−イル]プロピオニル]−2−メチルフェニル]プロピオン酸メチル(45mg、0.0915mmol)をエタノール(2mL)及び水(1mL)に懸濁させ、水酸化リチウム一水和物(12mg、0.275mmol)を加えた。1時間加熱還流したのち、1N塩酸(5mL)及び氷水(2mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をヘキサン及び酢酸エチルを用いて再結晶し、表題化合物(38mg、収率87%)を白色結晶として得た。

FAB−MS(m/e):478(M+1)
H NMR(CDCl,400MHz):δ=
0.88(3H,t,J=7Hz),
1.3−1.4(6H,m),
1.6−1.8(2H,m),
2.37(3H,s),
2.38(3H,s),
2.6−2.8(4H,m),
3.00(2H,t,J=8Hz),
3.1−3.3(4H,m),
7.19(2H,d,J=8Hz),
7.24(1H,s),
7.7−7.8(4H,m).

実施例2
3−[4−[3−[3−イソプロピル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チオフェン−2−イル]プロピオニル]−2−メチルフェニル]プロピオン酸

(1)3−イソプロピル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チオフェン−2−カルボアルデヒド

[3−イソプロピル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チオフェン−2−イル]メタノールを用い、実施例1(1)と同様の手法を用いて表題化合物を得た。

淡黄色結晶
収率 57%
H NMR(CDCl,400MHz):δ=
1.39(6H,d,J=7Hz),
3.6−3.8(1H,m),
7.37(1H,s),
7.68(2H,d,J=8Hz),
7.77(2H,d,J=8Hz),
10.11(1H,s).


(2)3−[4−[3−[3−イソプロピル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チオフェン−2−イル]プロペノイル]−2−メチルフェニル]アクリル酸メチル

実施例1(5)と同様の手法を用いて表題化合物を得た。

黄色結晶
収率67%
H NMR(CDCl,400MHz):δ=
1.32(6H,d,J=7Hz),
2.54(3H,s),
3.3−3.5(1H,m),
3.84(3H,s),
6.46(1H,d,J=16Hz),
7.3−7.4(1H,m),
7.6−7.9(8H,m),
8.00(1H,d,J=15Hz),
8.11(1H,d,J=15Hz).


(3)3−[4−[3−[3−イソプロピル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チオフェン−2−イル]プロピオニル]−2−メチルフェニル]プロピオン酸メチル

実施例1(6)と同様の手法を用いて表題化合物を得た。

淡黄色結晶
収率58%
H NMR(CDCl,400MHz):δ=
1.26(6H,d,J=7Hz),
2.38(3H,s),
2.61(2H,t,J=8Hz),
2.99(2H,t,J=8Hz),
3.0−3.1(1H,m),
3.2−3.4(4H,m),
3.68(3H,s),
7.20(1H,s),
7.23(1H,d,J=8Hz),
7.58(2H,d,J=8Hz),
7.64(2H,d,J=8Hz),
7.7−7.8(2H,m).


(4)3−[4−[3−[3−イソプロピル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チオフェン−2−イル]プロピオニル]−2−メチルフェニル]プロピオン酸

実施例1(7)と同様の手法を用いて表題化合物を得た。

白色結晶
収率79%
FAB−MS(m/e):488(M)
H NMR(CDCl,400MHz):δ=
1.25(6H,d,J=7Hz),
2.38(3H,s),
2.67(2H,t,J=8Hz),
3.01(2H,t,J=8Hz),
3.0−3.1(1H,m),
3.2−3.4(4H,m),
7.20(1H,s),
7.24(1H,s),
7.58(2H,d,J=8Hz),
7.64(2H,d,J=8Hz),
7.7−7.8(1H,m),
7.77(1H,s).


実施例3
3−[4−[3−(5−イソプロピル−2−フェニル−4−オキサゾリル)プロピオニル]−2−メチルフェニル]プロピオン酸

(1)5−イソプロピル−2−(2,4−ジクロロフェニル)オキサゾール−4−カルボアルデヒド
5−イソプロピル−2−(2,4−ジクロロフェニル)オキサゾール−4−メタノールを実施例1(1)と同様の手法を用いることで表題化合物を得た。

淡黄色結晶

H NMR(CDCl,400MHz):δ=
1.39(6H,d,J=7Hz),
3.72(1H,dq,J=7,7Hz),
7.37(1H,dd,J=2,8Hz),
7.55(1H,d,J=2Hz),
7.99(1H,d,J=8Hz),
10.06(1H,s).


(2)3−[4−[3−[5−イソプロピル−2−(2,4−ジクロロフェニル)−4−オキサゾリル]プロペノイル]−2−メチルフェニル]アクリル酸メチル

上記で得られた5−イソプロピル−2−(2,4−ジクロロフェニル)オキサゾール−4−カルボアルデヒドと3−(4−アセチル−2−メチルフェニル)アクリル酸メチルを実施例1(5)と同様の手法を用いることで表題化合物を得た。

淡黄色結晶
H NMR(CDCl,400MHz):δ=
1.39(6H,d,J=7Hz),
2.52(3H,s),
3.39(1H,dq,J=7,7Hz),
3.83(3H,s),
6.46(1H,d,J=16Hz),
7.38(1H,dd,J=2,8Hz),
7.55(1H,d,J=2Hz),
7.66(1H,d,J=8Hz),
7.75(1H,d,J=15Hz),
7.80(1H,d,J=15Hz),
7.9−8.0(2H,m),
7.99(1H,d,J=16Hz),
8.01(1H,d,J=8Hz).


(3)3−[4−[3−(5−イソプロピル−2−フェニル−4−オキサゾリル)プロピオニル]−2−メチルフェニル]プロピオン酸メチル

上記の3−[4−[3−[5−イソプロピル−2−(2,4−ジクロロフェニル)−4−オキサゾリル]プロペノイル]−2−メチルフェニル]アクリル酸メチルを実施例1(6)と同様の手法を用いることで表題化合物を得た。

無色油状物
H NMR(CDCl,400MHz):δ=
1.30(6H,d,J=7Hz),
2.35(3H,s),
2.59(2H,t,J=7Hz),
2.9−3.1(4H,m),
3.17(1H,dq,J=7,7Hz),
3.36(2H,t,J=7Hz),
3.67(3H,s),
7.20(1H,d,J=8Hz),
7.3−7.5(3H,m),
7.7−7.9(2H,m),
7.9−8.1(2H,m).

(4)3−[4−[3−(5−イソプロピル−2−フェニル−4−オキサゾリル)プロピオニル]−2−メチルフェニル]プロピオン酸

上記で得られた3−[4−[3−(5−イソプロピル−2−フェニル−4−オキサゾリル)プロピオニル]−2−メチルフェニル]プロピオン酸メチルを実施例1(7)と同様の手法を用いることで表題化合物を得た。

無色油状物
FAB−MS(m/e):406(M+1)
H NMR(CDCl,400MHz):δ=
1.30(6H,d,J=7Hz),
2.35(3H,s),
2.63(2H,t,J=7Hz),
2.9−3.1(4H,m),
3.17(1H,dq,J=7,7Hz),
3.34(2H,t,J=7Hz),
7.21(1H,d,J=8Hz),
7.3−7.5(3H,m),
7.7−7.9(2H,m),
7.9−8.1(2H,m).


実施例4
3−[4−[3−[4−イソプロピル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チアゾール−5−イル]プロペノイル]−2−メチルフェニル]アクリル酸

3−(4−アセチル−2−メチルフェニル)アクリル酸メチル及び[4−イソプロピル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チアゾール−5−イル]カルボアルデヒドを用い、実施例1(5)と同様の手法を用いて表題化合物を得た。

黄色結晶
FAB−MS(m/e):486(M+1)
H NMR(CDCl,400MHz):δ=
1.40(6H,d,J=7Hz),
2.56(3H,s),
3.4−3.5(1H,m),
6.49(1H,d,J=16Hz),
7.28(1H,d,J=16Hz),
7.7−7.8(3H,m),
7.8−7.9(2H,m),
8.0−8.2(4H,m).


実施例5
3−[4−[3−[4−イソプロピル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チアゾール−5−イル]プロピオニル]−2−メチルフェニル]プロピオン酸

実施例4で得られた3−[4−[3−[4−イソプロピル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チアゾール−5−イル]プロペノイル]−2−メチルフェニル]アクリル酸を実施例1(6)と同様の手法を用いることにより表題化合物を得た。

白色結晶
FAB−MS(m/e):490(M+1)
H NMR(CDCl,400MHz):δ=
1.33(6H,d,J=7Hz),
2.38(3H,s),
2.66(2H,t,J=8Hz),
3.00(2H,t,J=8Hz),
3.1−3.2(1H,m),
3.2−3.3(4H,m),
7.25(1H,d,J=7Hz),
7.64(2H,d,J=8Hz),
7.7−7.8(2H,m),
8.00(2H,d,J=8Hz).

実施例6
3−[4−[1−[2−[4−イソプロピル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チアゾール−5−イル]エチル]ビニル]−2−メチルフェニル]プロピオン酸

(1)3−[4−[1−[2−[4−イソプロピル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チアゾール−5−イル]エチル]ビニル]−2−メチルフェニル]プロピオン酸メチル

窒素雰囲気下、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(89mg、0.250mmol)を無水テトラヒドロフラン(3.5mL)に懸濁させ、ナトリウムアミド(13mg、0.332mmol)を加えた。室温で30分間撹拌した後、 3−[4−[3−[4−イソプロピル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チアゾール−5−イル]プロピオニル]−2−メチルフェニル]プロピオン酸メチル(84mg、0.167mmol)の無水テトラヒドロフラン溶液(1.5mL)を滴下した。同温で19時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン:酢酸エチル(8:1、v/v)流分より、表題化合物(70mg、収率84%)を淡黄色油状物として得た。
H NMR(CDCl,400MHz):δ=
1.28(6H,d,J=7Hz),
2.34(3H,s),
2.5−2.7(2H,m),
2.8−2.9(2H,m),
2.9−3.1(5H,m),
3.69(3H,s),
5.06(1H,s),
5.31(1H,s),
7.13(1H,d,J=9Hz),
7.1−7.3(2H,m),
7.64(2H,d,J=8Hz),
8.01(2H,d,J=8Hz).

(2)3−[4−[1−[2−[4−イソプロピル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チアゾール−5−イル]エチル]ビニル]−2−メチルフェニル]プロピオン酸

実施例1(7)と同様の手法を用いて表題化合物を得た。

白色結晶
FAB−MS(m/e):488(M+1)
H NMR(CDCl,400MHz):δ=
1.28(6H,d,J=7Hz),
2.35(3H,s),
2.66(2H,dd,J=7,8Hz)
2.82(2H,dd,J=7,8Hz),
2.9−3.0(5H,m),
5.07(1H,s),
5.32(1H,s),
7.1−7.3(3H,m),
7.64(2H,d,J=8Hz),
8.00(2H,d,J=8Hz).

実施例7
N−[4−[3−[4−イソプロピル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チアゾール−5−イル]プロピオニル]フェニル]−N−メチルグリシン

(1)3−[4−イソプロピル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チアゾール−5−イル]−1−(4−ニトロフェニル)プロペノン

4−イソプロピル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チアゾール−5−カルボアルデヒド(4.53g、15.14mmol)、4−ニトロアセトフェノン(2.50g、15.14mmol)を無水メタノール(30ml)−無水テトラヒドロフラン(30mL)混液に溶解し、ナトリウムメトキシド(258mg、3.79mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温にて1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、クロロホルムに懸濁した。不溶物をろ別後、水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、再度減圧下溶媒を留去した。残渣をn−へキサン−酢酸エチル(1:1)より再結晶し、表題化合物(4.08g、収率60%)を黄色結晶として得た。
H NMR(CDCl,400MHz):δ=
1.40(6H,d,J=7Hz),
3.4−3.5(1H,m),
7.24(1H,d,J=12Hz),
7.73(2H,d,J=8Hz),
8.14(5H,m),
8.37(2H,d,J=8Hz).

(2)1−(4−アミノフェニル)−3−[4−イソプロピル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チアゾール−5−イル]−プロパン−1−オン

上記で得た3−[4−イソプロピル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チアゾール−5−イル]−1−(4−ニトロフェニル)プロペノン(4.08g、9.14mmol)をテトラヒドロフラン(120mL)及びメタノール(100mL)に溶解後、10%パラジウム炭素(400mg)のメタノール懸濁液(20mL)を加え、水素雰囲気下、60℃で2時間撹拌した。室温まで放冷した後、不溶物をろ過し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン:酢酸エチル(7:3、v/v)流分より、表題化合物(2.31g、収率60%)を黄色結晶として得た。
H NMR(CDCl,400MHz):δ=
1.33(6H,d,J=7Hz),
3.1−3.3(5H,m),
4.12(2H,br s),
6.65(2H,td,J=2,8Hz),
7.63(2H,d,J=8Hz),
7.82(2H,td,J=2,8Hz),
8.00(2H,d,J=8Hz).

(3)N−[4−[3−[4−イソプロピル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チアゾール−5−イル]プロピオニル]フェニル]−2−ニトロベンゼンスルフォンアミド

上記で得た1−(4−アミノフェニル)−3−[4−イソプロピル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チアゾール−5−イル]−プロパン−1−オン(250mg、0.597mmol)を無水ピリジン(5mL)に溶解し、o−ニトロフェニルスルフォニルクロリド(146mg,0.659mmol)を加えた。室温で1時間撹拌後、外温を80℃まで昇温し、さらに16時間撹拌した。室温まで放冷後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を分取し、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−に付し、ヘキサン:酢酸エチル(8:2、v/v)流分より、表題化合物(265mg、収率74%)を黄色結晶として得た。
H NMR(CDCl,400MHz):δ=
1.32(6H,d,J=7Hz),
3.0−3.2(1H,m),
3.2−3.3(4H,m),
7.32(2H,d,J=8Hz),
7.45(1H,s),
7.6−7.7(4H,m),
7.87(1H,d,J=8Hz),
7.90(2H,d,J=8Hz),
7.94(1H,dd,J=1,8Hz),
7.99(2H,d,J=8Hz).

(4)N−[4−[3−[4−イソプロピル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チアゾール−5−イル]プロピオニル]フェニル]−N−メチル−2−ニトロベンゼンスルフォンアミド

上記で得られたN−[4−[3−[4−イソプロピル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チアゾール−5−イル]プロピオニル]フェニル]−2−ニトロベンゼンスルフォンアミド(265mg、0.439mmol)を無水ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解し、ヨードメタン(30μL、0.483mmol)および炭酸カリウム(121mg、0.875mmol)を加えて室温で16時間撹拌した。0.2N塩酸水溶液を加えて中和後、酢酸エチルで抽出した。有機層を分取し、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−に付し、ヘキサン:酢酸エチル(7:3、v/v)流分より、表題化合物(230mg、収率85%)を黄色油状物として得た。
H NMR(CDCl,400MHz):δ=
1.34(6H,d,J=7Hz),
3.1−3.2(1H,m),
3.2−3.4(4H,m),
3.41(3H,s),
7.38(2H,d,J=8Hz),
7.5−7.8(6H,m),
7.94(2H,d,J=8Hz),
8.00(2H,d,J=8Hz).

(5)3−[4−イソプロピル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チアゾール−5−イル]−1−(4−メチルアミノフェニル)プロパン−1−オン

上記で得たN−[4−[3−[4−イソプロピル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チアゾール−5−イル]プロピオニル]フェニル]−N−メチル−2−ニトロベンゼンスルフォンアミド(230mg、0.372mmol)を無水ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解し、炭酸カリウム(154mg、1.116mmol)、チオフェノール(46μL、0.446mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を分取し、水、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−に付し、ヘキサン:酢酸エチル(8:2、v/v)流分より、表題化合物(154mg、収率95%)を黄色結晶として得た。
H NMR(CDCl,400MHz):δ=
1.33(6H,d,J=7Hz),
2.90(3H,d,J=5Hz),
3.1−3.3(5H,m),
4.26(1H,br s),
6.56(2H,d,J=8Hz),
7.63(2H,d,J=8Hz),
7.85(2H,d,J=8Hz),
8.00(2H,d,J=8Hz).

(6)N−[4−[3−[4−イソプロピル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チアゾール−5−イル]プロピオニル]フェニル]−N−メチルグリシン エチルエステル


上記で得られた3−[4−イソプロピル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チアゾール−5−イル]−1−(4−メチルアミノフェニル)プロパン−1−オン(40mg、0.0931mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(80μL、0.462mmol)を無水ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解させた後、ブロモ酢酸エチル(66mg、0.393mmol)を加え、110℃で16時間撹拌した。室温まで放冷後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−に付し、ヘキサン:クロロホルム(7:3、v/v)流分より、表題化合物(56mg、収率47%)を黄色結晶として得た。
H NMR(CDCl,400MHz):δ=
1.25(3H,t,J=7Hz),
1.33(6H,d,J=7Hz),
3.14(3H,s),
3.1−3.2(1H,m),
3.2−3.3(4H,m),
4.12(2H,s),
4.19(2H,q,J=7Hz),
6.65(2H,d,J=8Hz),
7.63(2H,d,J=8Hz),
7.88(2H,d,J=8Hz),
8.00(2H,d,J=8Hz).

(7)N−[4−[3−[4−イソプロピル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チアゾール−5−イル]プロピオニル]フェニル]−N−メチルグリシン

上記で得られたN−[4−[3−[4−イソプロピル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チアゾール−5−イル]プロピオニル]フェニル]−N−メチルグリシン エチルエステル(54mg、0.104mmol)をエタノール(1mL)−THF(1mL)に溶解させた後、1N水酸化ナトリウム(208μL、0.208mmol)を加え、室温で20分間撹拌した。水(2mL)で希釈後、1N塩酸水溶液で中和した。さらに5℃で30分間撹拌後、析出物をろ取し、水で洗浄した。減圧下60℃で2時間乾燥し、表題化合物(40mg、収率78%)を黄色結晶として得た。
FAB−MS(m/e):491(M+1)
H NMR(CDCl,400MHz):δ=
1.32(6H,d,J=7Hz),
3.1−3.2(4H,m),
3.2−3.3(4H,m),
4.17(2H,s),
6.66(2H,d,J=8Hz),
7.63(2H,d,J=8Hz),
7.89(2H,d,J=8Hz),
7.99(2H,d,J=8Hz).

実施例8
N−[4−[3−[4−イソプロピル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チアゾール−5−イル]プロピオニル]フェニル]グリシン

(1)N−[4−[3−[4−イソプロピル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チアゾール−5−イル]プロピオニル]フェニル]グリシン エチルエステル

1−(4−アミノフェニル)−3−[4−イソプロピル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チアゾール−5−イル]−プロパン−1−オンを用い、実施例7(6)と同様の手法を用いて表題化合物を得た。

淡黄色アモルファス
収率83%
H NMR(CDCl,400MHz):δ=
1.31(3H,t,J=7Hz),
1.33(6H,d,J=7Hz),
3.1−3.3(5H,m),
3.95(2H,d,J=5Hz),
4.27(2H,q,J=7Hz),
4.82(1H,m),
6.58(2H,d,J=8Hz),
7.63(2H,d,J=8Hz),
7.86(2H,d,J=8Hz),
8.00(2H,d,J=8Hz).

(2)N−[4−[3−[4−イソプロピル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チアゾール−5−イル]プロピオニル]フェニル]グリシン

N−[4−[3−[4−イソプロピル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チアゾール−5−イル]プロピオニル]フェニル]グリシン エチルエステルを用い、実施例7(7)と同様の手法を用いて表題化合物を得た。

黄色結晶
収率75%
H NMR(CDCl,400MHz):δ=
1.33(6H,d,J=7Hz),
2.17(1H,s),
3.1−3.3(5H,m),
4.06(2H,s),
6.60(2H,d,J=8Hz),
7.63(2H,d,J=8Hz),
7.87(2H,d,J=8Hz),
7.99(2H,d,J=8Hz).

実施例9
N−[4−[3−[3−イソプロピル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チオフェン−2−イル]プロピオニル]フェニル]−N−メチルグリシン

(1)N−(4−アセトフェニル)−N−メチルグリシン エチルエステル


4−メチルアミノアセトフェノン(277mg、1.86mmol)、ジイソプロプルエチルアミン(485μL、2.79mmol)を無水DMF(10ml)に溶解し、ブロモ酢酸エチル(372mg、2.23mmol)を加え、窒素雰囲気下、110℃にて16時間撹拌した。室温まで放冷後、さらにジイソプロピルエチルアミン(162μL、0.93mmol)、ブロモ酢酸エチル(155mg、0.93mmol)を加え、110℃にて16時間撹拌した。室温まで放冷した後、酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後に減圧下溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−に付し、ヘキサン:クロロホルム(1:1,v/v)流分より、表題化合物(274mg,収率63%)を茶色油状物として得た。
H NMR(CDCl,400MHz):δ=
1.26(3H,t,J=7Hz),
2.51(3H,s),
3.14(3H,s),
4.12(2H,s),
4.20(2H,q,J=7Hz),
6.65(2H,d,J=8Hz),
7.87(2H,d,J=8Hz).


(2)N−[4−[3−[3−イソプロピル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チオフェン−2−イル]プロペノイル]フェニル]−N−メチルグリシン エチルエステル

上記で得たN−(4−アセトフェニル)−N−メチルグリシン エチルエステル(92mg、0.389mmol)を無水THF(2mL)に溶解し、さらにモレキュラーシブス(3A、粉末状)(200mg)を加え、5℃に冷却した。窒素雰囲気下、21wt%ナトリウムエトキシド エタノール溶液(145μL、0.389mmol)を滴下し、同温にて10分間撹拌した。そこに3−イソプロピル−5−(4−トリフルオロメチルフェニル)チオフェン−2−カルボアルデヒド(116mg、0.389mmol)の無水THF(10mL)溶液を加え、同温で30分間撹拌した。1N塩酸水溶液で中和後、クロロホルムで希釈した。不溶物をろ別後、0.2N塩酸水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン:酢酸エチル(9:1,v/v)流分より、表題化合物(100mg)を粗体として得た。

(3)N−[4−[3−[3−イソプロピル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チオフェン−2−イル]プロピオニル]フェニル]−N−メチルグリシン エチルエステル

上記で得たN−[4−[3−[3−イソプロピル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チオフェン−2−イル]プロペノイル]フェニル]−N−メチルグリシン エチルエステルの粗体(100mg)をテトラヒドロフラン(5mL)及びメタノール(4mL)に溶解後、10%パラジウム−活性炭(10mg)のメタノール懸濁液(1mL)を加え、水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。不溶物をろ過し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン:酢酸エチル(9:1,v/v)流分より、表題化合物(37mg,2工程収率18%)を無色油状物として得た。
H NMR(CDCl,400MHz):δ=
1.2−1.3(9H,m),
3.0−3.1(1H,m),
3.14(3H,s),
3.2−3.3(4H,m),
4.12(2H,s),
4.19(2H,q,J=7Hz),
6.65(2H,d,J=9Hz),
7.20(1H,s),
7.57(2H,d,J=8Hz),
7.64(2H,d,J=8Hz),
7.90(2H,d,J=9Hz).

(4)N−[4−[3−[3−イソプロピル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チオフェン−2−イル]プロピオニル]フェニル]−N−メチルグリシン

上記で得られたN−[4−[3−[3−イソプロピル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チオフェン−2−イル]プロピオニル]フェニル]−N−メチルグリシン エチルエステル(37mg、0.071mmol)をエタノール(0.5mL)−THF(0.5mL)に溶解し、1N水酸化ナトリウム(143μL、0.143mmol)を加えて室温で30分間撹拌した。1N塩酸水溶液を加えて中和後、5℃で20分間撹拌した。析出した結晶をろ取し、水および冷エタノールで洗浄後、減圧下、50℃で1時間乾燥し、表題化合物(26mg、収率75%)を白色結晶として得た。
FAB−MS(m/e):490(M+1)
H NMR(CDCl,400MHz):δ=
1.25(6H,d,J=7Hz),
3.0−3.1(1H,m),
3.14(3H,s),
3.1−3.3(4H,m),
4.18(2H,s),
6.67(2H,d,J=8Hz),
7.19(1H,s),
7.57(2H,d,J=8Hz),
7.63(2H,d,J=8Hz),
7.91(2H,d,J=8Hz).

実施例10
N−[4−[3−[2−(4−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−5−イソプロピル−4−オキサゾリル]プロピオニル]フェニル]−N−メチルグリシン

(1)N−[4−[3−[2−(4−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−5−イソプロピル−4−オキサゾリル]プロペノイル]フェニル]−N−メチルグリシン エチルエステル

2−(4−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−5−イソプロピルオキサゾール−4−カルボアルデヒド及びN−(4−アセトフェニル)−N−メチルグリシン エチルエステルを用い、実施例9(2)と同様の手法を用いることにより表題化合物を得た。

黄褐色結晶
収率49%
H NMR(CDCl,400MHz):δ=
1.27(3H,t,J=7Hz),
1.39(6H,d,J=7Hz),
3.18(3H,s),
3.3−3.5(1H,m),
4.16(2H,s),
4.22(2H,q,J=7Hz),
6.71(2H,d,J=9Hz),
6.97(1H,dd,J=2Hz,8Hz),
7.13(1H,d,J=2Hz),
7.66(1H,d,J=15Hz),
7.71(1H,d,J=15Hz),
7.76(1H,d,J=8Hz),
8.03(2H,d,J=9Hz),
11.38(1H,s).


(2)N−[4−[3−[2−(4−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−5−イソプロピル−4−オキサゾリル]プロピオニル]フェニル]−N−メチルグリシン エチルエステル

上記で得られたN−[4−[3−[2−(4−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−5−イソプロピル−4−オキサゾリル]プロペノイル]フェニル]−N−メチルグリシン エチルエステルを実施例9(3)と同様の手法を用いることで表題化合物を得た。

微黄色結晶
収率53%
H NMR(CDCl,400MHz):δ=
1.25(3H,t,J=7Hz),
1.31(6H,d,J=7Hz),
2.93(2H,t,J=7Hz),
3.13(3H,s),
3.1−3.3(1H,m),
3.25(2H,t,J=7Hz),
4.11(2H,s),
4.19(2H,q,J=7Hz),
6.64(2H,d,J=9Hz),
6.90(1H,dd,J=1Hz,8Hz),
7.05(1H,d,J=1Hz),
7.68(1H,d,J=8Hz),
7.88(2H,d,J=9Hz),
11.53(1H,s).


(3)N−[4−[3−[2−(4−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−5−イソプロピル−4−オキサゾリル]プロピオニル]フェニル]−N−メチルグリシン

上記で得られたN−[4−[3−[2−(4−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−5−イソプロピル−4−オキサゾリル]プロピオニル]フェニル]−N−メチルグリシン エチルエステルを実施例9(4)と同様の手法を用いることで表題化合物を得た。

淡黄色結晶
収率85%
融点 166−168℃
FAB−MS(m/e):457(M+1)
H NMR(CDCl,400MHz):δ=
1.31(6H,d,J=7Hz),
2.93(2H,t,J=7Hz),
3.14(3H,s),
3.1−3.3(1H,m),
3.26(2H,t,J=7Hz),
4.18(2H,s),
6.66(2H,d,J=9Hz),
6.90(1H,dd,J=2Hz,9Hz),
7.04(1H,d,J=2Hz),
7.68(1H,d,J=9Hz),
7.89(2H,d,J=9Hz).

実施例11
3−[4−[3−[4−イソプロピル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−チアゾリル]プロピオニル]−2−エチルフェニル]プロピオン酸

(1)3−[2−エチル−4−[3−[4−イソプロピル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−チアゾリル]プロペノイル]フェニル]アクリル酸メチル

4−イソプロピル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チアゾール−5−カルボアルデヒド及び3−(4−アセチル−2−エチルフェニル)アクリル酸メチルを実施例1(5)と同様の手法を用いることで表題化合物を得た。

黄色結晶
収率55%(2steps)
H NMR(CDCl,400MHz):δ=
1.29(3H,t,J=8Hz),
1.39(6H,d,J=7Hz),
2.88(2H,q,J=8Hz),
3.4−3.5(1H,m),
3.84(3H,s),
6.47(1H,d,J=15Hz),
7.28(1H,d,J=15Hz),
7.7−7.8(3H,m),
7.8−7.9(2H,m),
8.0−8.2(4H,m).

(2)3−[2−エチル−4−[3−[4−イソプロピル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−チアゾリル]プロピオニル]フェニル]プロピオン酸メチル

上記で得られた3−[2−エチル−4−[3−[4−イソプロピル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−チアゾリル]プロペノイル]フェニル]アクリル酸メチルを実施例1(6)と同様の手法を用いることで表題化合物を得た。

黄色油状物
収率60%
H NMR(CDCl,400MHz):δ=
1.26(3H,t,J=8Hz),
1.34(6H,d,J=7Hz),
2.61(2H,t,J=8Hz),
2.72(2H,q,J=8Hz),
3.02(2H,t,J=8Hz),
3.1−3.2(1H,m),
3.2−3.4(4H,m),
3.68(3H,s),
7.24(1H,d,J=8Hz),
7.64(2H,d,J=8Hz),
7.73(1H,dd,J=2Hz,8Hz),
7.80(1H,d,J=2Hz),
8.00(2H,d,J=8Hz).

(3)3−[4−[3−[4−イソプロピル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−チアゾリル]プロピオニル]−2−エチルフェニル]プロピオン酸

上記で得られた3−[2−エチル−4−[3−[4−イソプロピル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−チアゾリル]プロピオニル]フェニル]プロピオン酸メチルを実施例1(7)と同様の手法を用いることで表題化合物を得た。

淡黄色結晶
収率74%
FAB−MS(m/e):504(M+1)
H NMR(CDCl,400MHz):δ=
1.26(3H,t,J=7Hz),
1.33(6H,d,J=7Hz),
2.6−2.8(4H,m),
3.03(2H,t,J=8Hz),
3.1−3.2(1H,m),
3.2−3.4(4H,m),
7.26(1H,d,8Hz),
7.64(2H,d,J=8Hz),
7.74(1H,dd,J=8Hz,2Hz),
7.80(1H,d,J=2Hz),
8.00(2H,d.J=8Hz).


実施例12
3−[4−[3−[2−(4−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−5−イソプロピル−4−オキサゾリル]プロピオニル]−2−メチルフェニル]プロピオン酸

(1)3−[4−[3−[2−(4−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−5−イソプロピル−4−オキサゾリル]プロペノイル]−2−メチルフェニル]アクリル酸メチル

2−(4−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−5−イソプロピルオキサゾール−4−カルボアルデヒド及び3−(4−アセチル−2−エチルフェニル)アクリル酸メチルを実施例1(5)と同様の手法を用いることで表題化合物を得た。

淡褐色結晶
収率61%
H NMR(CDCl,400MHz):δ=
1.41(6H,d,J=7Hz),
2.54(3H,s),
3.3−3.5(1H,m),
3.84(3H,s),
6.47(1H,d,J=16Hz),
6.98(1H,dd,J=2Hz,9Hz),
7.13(1H,d,J=2Hz),
7.64(1H,d,J=15Hz),
7.67(1H,d,J=9Hz),
7.73(1H,d,J=15Hz),
7.77(1H,d,J=8Hz),
7.8−7.9(2H,m),
7.99(1H,d,J=16Hz),
11.27(1H,s).


(2)3−[4−[3−[2−(4−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−5−イソプロピル−4−オキサゾリル]プロピオニル]−2−メチルフェニル]プロピオン酸メチル

上記で得られた3−[4−[3−[2−(4−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−5−イソプロピル−4−オキサゾリル]プロペノイル]−2−メチルフェニル]アクリル酸メチルを実施例1(6)と同様の手法を用いることで表題化合物を得た。

無色油状物
収率47%
H NMR(CDCl,400MHz):δ=
1.32(6H,d,J=7Hz),
2.36(3H,s),
2.59(2H,t,J=8Hz),
2.94(2H,t,J=7Hz),
2.98(2H,t,J=8Hz),
3.1−3.3(1H,m),
3.33(2H,t,J=7Hz),
3.68(3H,s),
6.90(1H,dd,J=2Hz,8Hz),
7.04(1H,d,J=2Hz),
7.21(1H,d,J=8Hz),
7.68(1H,d,J=8Hz),
7.7−7.8(2H,m),
11.47(1H,s).


(3)3−[4−[3−[2−(4−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−5−イソプロピル−4−オキサゾリル]プロピオニル]−2−メチルフェニル]プロピオン酸

上記で得られた3−[4−[3−[2−(4−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−5−イソプロピル−4−オキサゾリル]プロピオニル]−2−メチルフェニル]プロピオン酸メチルを実施例1(7)と同様の手法を用いて表題化合物を得た。

白色結晶
収率93%
融点 141−144℃
FAB−MS(m/e):456(M+1)
H NMR(CDCl,400MHz):δ=
1.32(6H,d,J=7Hz),
2.37(3H,s),
2.65(2H,t,J=8Hz),
2.95(2H,t,J=7Hz),
2.99(2H,t,J=8Hz),
3.1−3.3(1H,m),
3.33(2H,t,J=7Hz),
6.90(1H,dd,J=2Hz,8Hz),
7.04(1H,d,J=2Hz),
7.24(1H,d,J=8Hz),
7.68(1H,d,J=8Hz),
7.7−7.8(2H,m).

実施例13
3−[4−[3−[5−イソプロピル−2−(2−ヒドロキシフェニル)−4−オキサゾリル]プロピオニル]−2−メチルフェニル]プロピオン酸

(1)3−[4−[3−[5-イソプロピル−2−(2−ヒドロキシフェニル)−4−オキサゾリル]プロピオニル]−2−メチルフェニル]プロピオン酸メチル

3−[4−[3−[5−イソプロピル−2−(2−メトキシフェニル)−4−オキサゾリル]プロピオニル]−2−メチルフェニル]プロピオン酸メチル(24mg、0.0534mmol)を塩化メチレン(1.2mL)に溶解させ、0℃で1Mトリクロロボラン−ジクロロメタン溶液(127μL、0.127mmol)を加えた。室温で24時間撹拌した後、氷水(5mL)を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液及び水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン:酢酸エチル(3:1、v/v)流分より、表題化合物(4mg、収率17%)を白色結晶として得た。

白色結晶
収率17%
H NMR(CDCl,400MHz):δ=
1.32(6H,d,J=7Hz),
2.36(3H,s),
2.59(2H,t,J=7Hz),
2.9−3.0(4H,m),
3.1−3.3(1H,m),
3.34(2H,t,J=7Hz),
3.68(3H,s),
6.92(1H,t,J=8Hz),
7.03(1H,d,J=8Hz),
7.21(1H,d,J=8Hz),
7.2−7.3(1H,m),
7.7−7.8(3H,m).

(2)3−[4−[3−[5−イソプロピル−2−(2−ヒドロキシフェニル)−4−オキサゾリル]プロピオニル]−2−メチルフェニル]プロピオン酸

上記で得られた3−[4−[3−[5−イソプロピル−2−(2−ヒドロキシフェニル)−4−オキサゾリル]プロピオニル]−2−メチルフェニル]プロピオン酸メチルを実施例1(7)と同様の手法を用いて表題化合物を得た。

白色粉末
収率75%
FAB−MS(m/e):422(M+1)
H NMR(CDCl,400MHz):δ=
1.32(6H,d,J=7Hz),
2.37(3H,s),
2.65(2H,t,J=7Hz),
2.9−3.0(4H,m),
3.1−3.3(1H,m),
3.34(2H,t,J=7Hz),
6.92(1H,t,J=8Hz),
7.02(1H,d,J=8Hz),
7.2−7.3(2H,m),
7.7−7.8(3H,m).


実施例14 薬理実験(1)
I.試験方法
試験化合物(実施例化合物)のPPAR活性化作用を以下のように測定した。
CV−1細胞(ATCC)に受容体発現プラスミド(pSG5−GAL4−hPPARα or γ or δ(LBD),ルシフェラーゼ発現プラスミド(pUC8−MH100×4−TK−Luc)及びβ−ガラクトシダーゼ発現プラスミド(pCMX−β−GAL)(Kliewer,S.A.et.al.,(1992) Nature,358:771−774)を導入した。リポフェクション試薬(Lipofectamine 2000(Invitrogen))を用いて遺伝子導入を行った後,供試化合物存在下で約40時間培養した。可溶化細胞をルシフェラーゼ活性及びβ−GAL活性測定に用いた。ルシフェラーゼ活性はβ−GAL活性で補正し,PPARαはGW−590735(PPARα選択的agonist)を、PPARγはRosiglitazoneを、PPARδはGW−501516で処理した細胞のルシフェラーゼ活性値を100%として,相対的なリガンド活性を算出しEC50を求めた。

II.試験結果
試験結果を表38に示す。







【0080】
【表38】



PPAR活性:対照薬を100%とした時の試験化合物10−7Mでの相対値
α:GW−590735 10−6
γ:Rosiglitazone 10−5
δ:GW−501516 10−7
(但し、実施例3及び8の試験化合物は10−6Mでの測定値)

表38から明らかなように、試験化合物は優れたPPARδのアゴニスト作用を示し、特に実施例5の化合物は強力でかつ選択的なPPARδアゴニスト作用を示した。


実施例15 薬理実験(2)
実施例14の(1)と同様な試験方法により試験を行い、その結果を表39に示す。


試験結果





【0081】
【表39】


PPAR活性:対照薬を100%とした時の試験化合物10−7Mでの相対値
α:GW−590735 10−6
γ:Rosiglitazone 10−5
δ:GW−501516 10−7
(但し、実施例13の試験化合物は10−6Mでの測定値)

表39から明らかなように、試験化合物は優れたPPARδのアゴニスト作用を示した。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
次の一般式(II)、
【化1】


(式中、GはO、S又はCHを表し、Aは置換基として炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、水酸基、ニトロ基、又は炭素数2〜8のアシル基から選ばれるものを有していてもよいチアゾール、オキサゾール、又はチオフェンから選ばれるヘテロ5員環を表し、
は炭素数1〜8のアルキレン鎖を表し、ここで、炭素数が2以上のアルキレン鎖の場合は、二重結合を有していても良く、
そしてR1a及びR2aは同一又は異なっていても良く水素原子、炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、水酸基、ニトロ基、又は炭素数2〜8のアシル基を表す。)
で表される化合物又はその塩。
【請求項2】
がOである請求項1に記載の化合物又はその塩。
【請求項3】
が置換基として炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、水酸基、ニトロ基、又は炭素数2〜8のアシル基から選ばれるものを有していてもよいチアゾールである請求項1又は2に記載の化合物又はその塩。
【請求項4】
がエチレン鎖である請求項1〜3の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
【請求項5】
1a及びR2aが同一又は異なっていても良く水素原子、炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、又はハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基である請求項1〜4の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
【請求項6】
請求項1〜5の何れかの項に記載の化合物又はその塩を有効成分として含有するペルオキシソーム増殖剤活性化受容体δの活性化剤。
【請求項7】
請求項1〜5の何れかの項に記載の化合物又はその塩と少なくとも1つの製薬学的に許容される賦形剤を含有する製薬組成物。

【公開番号】特開2013−67652(P2013−67652A)
【公開日】平成25年4月18日(2013.4.18)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2012−279230(P2012−279230)
【出願日】平成24年12月21日(2012.12.21)
【分割の表示】特願2008−511032(P2008−511032)の分割
【原出願日】平成19年4月18日(2007.4.18)
【出願人】(000228590)日本ケミファ株式会社 (33)
【Fターム(参考)】