ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体δリガンドの製造方法及びこれを製造するための中間体
本発明は、ヒトのペルオキシソーム増殖因子活性化受容体δ(hPPARδ)に活性を有する、一般式(I)で表されるチアゾール誘導体を高収率で製造する新規な方法、及びこの方法を行うための中間体である一般式(II)、(IV)、(X)、(XI)及び(XII)と、これらの合成方法を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒトのペルオキシソーム増殖因子活性化受容体δ(hPPARδ)を活性化する、一般式(I)で表されるチアゾール誘導体の製造方法、及びこれを製造するための一般式(II)、(IV)、(X)、(XI)及び(XII)で表される中間体化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
上記化合物のうち、特に一般式(I)で表されるチアゾール誘導体中の[２−メチル−４−[[[４−メチル−２−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１，３−チアゾール−５−イル]メチル]スルファニル]フェノキシ]酢酸(以下、‘GW501516’という)は、マウスを対象とした動物実験で、肥満治療に卓越な効能を示し(Cell 2003, 113, 159)、霊長類を対象とした動物実験では、高密度脂肪蛋白質(HDL)を高めて、低密度脂肪蛋白質(LDL)を効果的に低下させ、心血管疾患における効果が立証された(Proc. Natl. Acad. USA 2001, 98, 5306)。また、特許公報と論文にて、上記物質及びその製造方法を開示している(PCT公開公報WO 01/00603 A1, Bioorg. Med. Chem. Lett 2003, 13, 1517, J.Chem. Org. 2003. 68. 9116)。その方法は、下記反応式(1)に示されたように、(４−ヒドロキシ−３−メチル)アセトフェノン(1)を出発物質として、６段階の反応を経て、メチル(４−メルカプト−２−メチルフェノキシ)アセテート(7)を合成し、これを、４−(トリフルオロメチル)チオベンズアミド(8)から３段階の反応を経て合成した５−クロロメチル−４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)チアゾール(11)と過量の炭酸セシウム下で反応し、ＧＷ５０１５１６のメチルエステル中間体(12)を合成して、次いで、１Ｎ−水酸化リチウムを利用したエステル脱保護反応により、ＧＷ５０１５１６(13)を合成することを開示している。
【０００３】
【化１】
反応式(1)
【０００４】
特許上の他の合成方法としては、ｏ−クレゾール(14)からフェノールに酢酸エチルエステル基を導入した化学式(15)の化合物を合成し、これと塩化スルホニルとを反応して、化学式(16)の化合物を製造した。これを、錫粉(Sn)と酸の条件下で還元反応させることにより、エチル(４−メルカプト−２−メチルフェノキシ)アセテート(17)を合成した後、これを、反応式(1)と同様に、４−(トリフルオロメチル)チオベンズアミド(8)から３段階の反応を経て合成した５−クロロメチル−４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)チアゾール(11)と過量の炭酸セシウム下で反応し、ＧＷ５０１５１６のエチルエステル中間体(18)を合成して、次いで、１Ｎ−水酸化リチウムを利用したエステル脱保護反応により、ＧＷ５０１５１６(13)を合成することを開示している。
【０００５】
【化２】
反応式(2)
【０００６】
また他の論文上の製造方法としては、ｏ−クレゾールとチオシアン酸ナトリウムとを臭素下で反応し、化合物(19)を得て、これを水素化アルミニウムリチウムで還元し、４−メルカプト−２−メチルフェノール２０を得る。化合物２０から、炭酸セシウム下で順次的に、５−クロロメチル−４−メチル−２−[４−(トリフルオロメチル)−フェニル]チアゾール(11)と、メチルブロモアセテートを反応させて、ＧＷ５０１５１６のエチルエステル中間体(12)を合成し、次いで、２Ｍ−水酸化リチウムを利用したエステル脱保護反応により、ＧＷ５０１５１６(13)を合成した。
【０００７】
【化３】
反応式(3)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
上記化合物(13)は、その有効性に優れているにもかかわらず、その製造方法が満足のいくものではなく、製造コストを節減できない欠点を内包している。即ち、1)反応式(1)の製造工程は、１２段階からなっており、総製造収率が２％程度で非常に低く、工業化及び経済的な製造方法として適していない。2)反応式(1)の製造工程は、反応条件上で１６時間加温還流を行わなければならない段階が３回も含まれており、製造時間が非常に長い。3)反応式(2)の製造工程中に使用される錫(Sn)粉末は、水分に不安定で、可燃性の金属であるため、これを工業化する場合、非常に危険である。 4)反応式(2)は、工程上、過量の錫が使用されるため、環境を汚染させる、好ましくない製造方法である。5)反応式(3)は、工程上、溶媒として臭素を使用するため、 環境を汚染させる、好ましくない製造方法である。6)反応式(1)、(2)、(3)の製造工程において、化学式(11)の化合物と、化学式(7)、(17)または(20)の化合物とを反応させるための別途の工程が必要であり、これに無機塩としては一般的ではない炭酸セシウムを過量使用して、反応時間も比較的長い。7)反応式(1)、(2)の製造工程において、メチルまたはエチルエステルの加水分解過程で１Ｎ水酸化リチウムを使用するが、反応時間が１６時間とあまりにも長く、また収率も６０％と低い。8)反応式(1)、(2)において、中間体として得られるメチルまたはエチル(４−メルカプト−２−メチルフェノキシ)−アセテート(7、17)と、４−メルカプト−２−メチルフェノール(20)は、不安定な化合物であって、ジスルフィド化合物を形成しやすく、全体的な反応収率を低める。
【０００９】
そこで、前記化合物を容易且つ安価で、安全に製造する方法の開発が求められてきた。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、上記の事情に鑑みて、鋭意研究した結果、一般式(II)の化合物を一般式(III)の酢酸ハロゲンアルキルと反応し、下記一般式(IV)の化合物を合成した後、これをエステル加水分解させることにより、一般式(I)の化合物を高収率、高純度で得ることができることを見出し、本発明を完成した。
【００１１】
【化４】
(式中、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子またはＣＦ３を示し、Ｒ２は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキルチオオキシ基または炭素数１〜４のジアルキルアミノ基を意味し、Ｒ３は、カルボン酸の保護基であって、炭素数１〜４のメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基を示し、Ｘは、ハロゲン原子を示して、ｍは、０〜４の整数を、ｎは、０〜５の整数を示す。)
【００１２】
即ち、本発明の目的は、生成された不安定な中間体を、分離精製する過程を経ずに、反応上で直ちに利用することにより、短い反応時間に高収率で前記一般式(I)で表される化合物を製造する方法を提供することにある。
【００１３】
また、本発明の目的は、下記一般式(V)とアルキル２−クロロアセト酢酸とを反応し、前記一般式(II)を製造するための下記一般式(VI)の化合物を製造する方法を提供することにある。
【００１４】
さらに、本発明の目的は、下記一般式(VI)の化合物から、エステル部分の還元反応により前記一般式(II)を製造するための下記一般式(VII)の化合物を製造する方法を提供することにある。
【００１５】
また、本発明の目的は、下記一般式(VII)の化合物から、アルコールに反応性のよい離脱基を導入し、前記一般式(II)を製造するための下記一般式(VIII)の化合物を製造する方法を提供することにある。
【００１６】
また、本発明の目的は、下記一般式(IX)と、グリニャール試薬を使用してフェノール基を保護した一般式(X)の化合物を製造する方法を提供することにある。
【００１７】
また、本発明の目的は、下記一般式(X)の化合物から、有機金属試薬と硫黄(S8)を反応し、下記一般式(XI)、(XII)を順に合成し、分離精製することなく、下記一般式(VIII)の化合物を別途の無機または有機塩基を使用せずに反応させ、本発明の出発物質の一般式(II)化合物を製造する方法を提供することにある。
【００１８】
また、本発明の目的は、上記化合物(II)、(IV)、(X)、(XI)及び(XII)は、新規化合物であって、本発明の目的化合物の製造中間体として有用な新規化合物も提供することにある。
【００１９】
【化５】
【００２０】
【化６】
(式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ及びｍは、上述と同様である。)
【００２１】
Ｘ１は、離脱基を意味する。離脱基としては、通常使用されるものが好ましく、具体的には、ハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基(MsO-)、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基(TsO-)などが挙げられる。ここで、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子などが挙げられる。好ましくは、ハロゲン原子が好ましく、さらに好ましくは、塩素原子、臭素原子、ヨード原子である。
【００２２】
Ｘ２は、ハロゲン原子を意味する。ハロゲン原子としては、フッ素原子Ｆ、塩素原子Ｃｌ、臭素原子Ｂｒ、及びヨウ素原子Ｉなどが挙げられて、この中でも、特に臭素原子とヨウ素原子が好ましい。
【００２３】
Ｘ３は、グリニャール試薬(Grignard reagent)を形成するハロゲン原子であって、塩素原子または臭素原子を意味する。
【００２４】
本発明の方法において、出発物質(II)を製造するための原料として使用される一般式(V)及び(IX)の化合物は、公知の化合物として文献記載により容易に製造するか、市販のものを入手して使用できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
以下、本発明の製造方法について、詳細に説明する。
【００２６】
[工程Ａ] 一般式(VI)で表される化合物の合成
一般式(VI)で表される化合物は、一般式(V)の化合物と、２−クロロアセト酢酸エチルまたはメチルとを反応して得られる。
【００２７】
使用される溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなどのアルコール類、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル類などが挙げられる。この中で、好ましくは、エタノールとテトラヒドロフランである。
【００２８】
反応時間及び温度は、使用される溶媒によって異なるが、通常２５〜１５０℃で６時間〜１日であり、好ましくは、６０〜１２０℃で１６時間以内で反応することが好ましい。
【００２９】
[工程Ｂ] 一般式(VII)で表される化合物の合成
一般式(VII)で表される化合物は、無水溶媒中、一般式(VI)の化合物のエステル部分を還元することにより得られる。
【００３０】
エステルの還元反応に使用される還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウムなどの水素化アルミニウム還元剤、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウムなどの水素化ホウ素還元剤などがある。この中でも、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウムが好ましい。
【００３１】
この工程で使用する無水溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンなどが挙げられて、さらに好ましくは、ジクロロメタンである。
【００３２】
反応時間及び温度は、使用される溶媒によって異なるが、通常は、−１００〜６０℃で、３０分〜６時間であり、好ましくは、−７８〜２５℃で、２時間以内で反応することが好ましい。
【００３３】
[工程Ｃ] 一般式(VIII)で表される化合物の合成
一般式(VIII)で表される化合物は、溶媒中、一般式(VII)の化合物から、アルコール基のハロゲン化反応またはメタンスルホニルクロライド、ｐ−トルエンスルホニルクロライドとの反応で得られる。
【００３４】
この反応に使用される溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメタン、ピリジンなどの溶媒を使用する。この中でも、最も好ましい溶媒は、ハロゲン化反応には、ジクロロメタンで、メタンスルホニルオキシ化、ｐ−トルエンスルホニルオキシ化反応には、ピリジンである。
【００３５】
アルコール部分のハロゲン化反応は、ハロゲンの種類によって、塩素原子導入反応は、トリフェニルホスフィン(TPP)とＮ−クロロコハク酸イミド(NCS)、トリフェニルホスフィンと塩素ガス、トリフェニルホスフィンと四塩化炭素(CCl4)、五塩化リン(PCl5)、チオニルクロライド(SOCl2)、メタンスルホニルクロライド(MeSO2Cl)などを使用して、臭素原子は、トリフェニルホスフィンとＮ−ブロモコハク酸イミド(NBS)、トリフェニルホスフィンと臭素ガス、トリフェニルホスフィンと四臭化炭素(CBr4)、五臭化リン(PBr5)、チオニルブロマイド(SOBr2)などを使用して合成し、ヨウ素原子は、トリフェニルホスフィンとＮ−ヨードコハク酸イミド(NIS)、トリフェニルホスフィンと固体ヨード、トリフェニルホスフィンと四ヨウ化炭素(CI4)などを使用して合成するか、一般式(VIII)の塩素または臭素化合物から、ヨウ化ナトリウム(NaI)をアセトンで反応し、ハロゲン−ヨード置換法を使用して合成する。メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基の導入は、ピリジン溶媒下で、メタンスルホニルクロライドまたはｐ−トルエンスルホニルクロライドと反応して合成する。この中で、最も好ましい離脱基は、塩素原子と臭素原子であり、これに対する合成法のうち、最も好ましい方法は、トリフェニルホスフィンとＮ−クロロコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミドを使用した合成方法である。
【００３６】
この工程において、反応時間及び温度は、使用される溶媒によって異なるが、通常は、−１０〜４０℃で、３０分〜１日であり、好ましくは、１０〜２５℃で、２時間以内で反応することが好ましい。
【００３７】
[工程Ｄ] 一般式(VIII)と一般式(XII)から、一般式(II)で表される化合物の合成
一般式(II)で表される化合物は、一般式(IX)で表される化合物を、グリニャール試薬でフェノール基を保護し、単離過程無しに、有機金属試薬と硫黄を順次反応させた後、一般式(VIII)の化合物と反応して得る。本工程は、細部的に４段階の反応を一度に行う。
【００３８】
[工程Ｄ−１] 一般式(IX)から一般式(X)の合成
この工程で使用される無水溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ヘキサン、ヘプタンなどであり、これら溶媒は、単一溶媒として、あるいは２つ以上の溶媒を配合した混合溶媒として使用してもよい。この中で、好ましい溶媒は、ジエチルエーテルとテトラヒドロフランとの混合溶媒である。
【００３９】
使用されるグリニャール試薬は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル及びイソブチルのマグネシウムクロライド(R2MgCl)またはマグネシウムブロマイド(R2MgBr)である。この中でも、最も好ましくは、イソプロピルマグネシウムクロライドやブロマイドである。
【００４０】
反応時間及び温度は、使用される溶媒によって異なるが、通常２０〜４０℃、１０〜６０分であり、好ましくは、０℃〜２５℃で、１０〜３０分間反応を行う。
【００４１】
[工程Ｄ−２] 一般式(X)から一般式(XI)の合成 及び [工程Ｄ−３] 一般式(XI)から一般式(XII)の合成
このハロゲン−金属置換反応で使用される有機金属試薬としては、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどが挙げられる。この中でも、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムが最も好ましい。
【００４２】
硫黄は、粒子の細かい粉末状のものが適しており、これを溶媒に溶かすか混合して、徐々に加えることが好ましい。
【００４３】
反応時間及び温度は、使用される溶媒によって異なるが、通常は、−７８〜２５℃であり、好ましくは、ハロゲン−金属置換反応は、−７５℃で、１０〜３０分間行って、硫黄導入反応は、−７５℃から出発し、３０〜９０分間で０℃まで上昇させで終了する。
【００４４】
[工程Ｄ−４] 一般式(VIII)及び一般式(XII)から、一般式(II)の合成
この工程で使用される一般式(VIII)の５−ハロゲンメチル−４−メチル−２−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]チアゾールのハロゲン原子は、塩素、臭素、ヨウ素原子であり、この中でも塩素原子が好ましい。
【００４５】
反応時間及び温度は、使用される溶媒によって異なるが、通常は、−７８〜２５℃で１０〜１２０分であり、好ましくは、０〜１０℃で、１０〜６０分である。
【００４６】
[工程Ｅ] 一般式(IV)で表される化合物の合成
一般式(IV)で表される化合物を得るためには、一般式(II)で表される化合物と一般式(III)の酢酸ハロゲンアルキルとを、溶媒中、塩基の存在下で反応することが好ましい。
【００４７】
酢酸ハロゲンアルキル類は、公知の化合物であって、容易に入手可能なものであり、アルキルは、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどであって、ハロゲンは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などである。使用された酢酸ハロゲンアルキル類の中で、最も好ましいものは、酢酸クロロ(又はブロモ)メチル(又はエチル)である。
【００４８】
この工程で使用される溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド(DMSO)、アセトニトリル、アセトンなどの水溶性単一溶媒を使用するか、１〜１０％の水を混合した溶媒を使用する。この中でも、溶媒として最も好ましくは、５％水を混合したアセトンとジメチルスルホキシドである。
【００４９】
使用される塩基としては、反応に悪影響を与えないものであれば、弱塩基でも強塩基でもよく、水素化ナトリウム、水素化リチウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物などの強塩基、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素化カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩が挙げられる。使用される塩基としては、アルカリ金属水素化物またはアルカリ金属炭酸塩が好ましく、更に好ましくは、炭酸カリウムである。
【００５０】
反応温度は、使用する溶媒の沸点までなら特に制限はなく、副反応を抑えるために、比較的高温の反応は好ましくない。通常は、０〜６０℃で反応を行う。反応時間は、反応温度によって異なるが、通常３０分〜１日、好ましくは、３０〜９０分程度である。
【００５１】
[工程Ｆ] 一般式(I)で表される化合物の合成
一般式(IV)の化合物から、水溶性無機塩基とアルコール溶媒で、カルボン酸エステルの加水分解を通じて、一般式(I)で表される化合物を合成する方法である。
【００５２】
この工程で使用される溶媒は、メタノール、エタノール及び水溶性有機溶媒を利用する。
【００５３】
使用される塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物を、０．１〜６Ｎ程度の水溶液を作って使用する。その中でも、使用される塩基性溶媒として最も好ましいのは、１〜３Ｎ水酸化ナトリウム溶液である。
【００５４】
反応時間及び温度は、使用する溶媒によって異なるが、通常は、−１０〜８０℃で１０分〜３時間であり、好ましくは、０〜２５℃で、３０分〜１時間以内で反応することが好ましい。
【００５５】
こうして得られた一般式(I)の化合物は、ヒトのＰＰＡＲδ型核受容体蛋白質に活性を持つリガンドとして重要な物質である。
【００５６】
以下、実施例を通じて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲がこれら実施例に限定されるものではない。
【実施例１】
【００５７】
実施例１：４−メチル−２−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]チアゾール−５−カルボン酸メチルの合成[工程Ａ]
４−(トリフルオロメチル)チオベンズアミド２０．５ｇ(0.1mol)をテトラヒドロフラン３００ｍｌに室温で溶かした後、２−クロロアセト酢酸メチル１２．２ｍｌ(0.1mol、1.0当量)を２０分間徐々に加える。その後、室温で３０分間さらに攪拌し、反応物の温度を７５〜８０℃で１２時間加温還流させる。反応終了後、室温に下げた後、５０％水酸化ナトリウム水溶液を１５０ｍｌ加えて、２０分間攪拌する。エチルアセテートと食塩水水溶液を利用して、有機層で生成物を抽出して、硫酸マグネシウムで水分を除去する。ろ過後、溶液を減圧蒸留し、標題化合物２８．８ｇ(収率：95.6％)を得た。
【実施例２】
【００５８】
実施例２：[４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)チアゾール−５−イル]メタノールの合成[工程Ｂ]
窒素条件下で、実施例１から得た４−メチル−２−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]チアゾール−５−カルボン酸メチル２０．０ｇ(66.4mmol)を無水ジクロロメタン５００ｍｌに完全に溶かした後、反応物を７８℃に十分冷却させる。水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBAL-H)１６６ｍｌ(1.0Mヘキサン溶液、2.5当量)を３０分かけて徐々に加える。この温度で３０分間反応した後、１０℃に上げて、さらに３０分間反応を行う。反応終了後、過量の水素化ジイソブチルアルミニウムをエチルアセテートで除去し、１０％硫酸とエチルアセテートで抽出して、硫酸マグネシウムで水分を除去する。ろ過後、溶媒を減圧蒸留して、標題化合物１７．５ｇ(収率：96.4%)を得た。
【実施例３】
【００５９】
実施例３：５−ブロモメチル−４−メチル−２−[(４−トリフルオロメチル)フェニル]チアゾールの合成[工程Ｃ]
実施例２から得た[４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)チアゾール−５−イル]メタノール１５．０ｇ(55.0mmol)を無水ジクロロメタン３００ｍｌに溶かした後、トリフェニルホスフィン(TPP)１５．７ｇ(60.0mmol、1.1当量)を加えて完全に溶かす。室温で四臭化炭素２０．０ｇ(60.0mmol、1.1当量)を徐々に加える。さらに１時間攪拌した後、溶媒を減圧蒸留して除去し、ヘキサン/エチルアセテート(v/v=5/1)溶媒でトリフェニルホスフィンオキシドを沈澱させて、ろ過後減圧蒸留し、標題化合物１７．２ｇ(収率：93%)を得た。
【実施例４】
【００６０】
実施例４：５−ブロモメチル−４−メチル−２−[(４−トリフルオロメチル)フェニル]チアゾールの合成[工程Ｃ]
実施例２から得た[４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)チアゾール−５−イル]メタノール１０．０ｇ(36.6mmol)を無水ジクロロメタン３００ｍｌに溶かした後、トリフェニルホスフィン(TPP)１０．６ｇ(40.3mmol、1.1当量)を加えて完全に溶かす。室温でＮ−ブロモコハク酸イミド７．１７ｇ(40.3mmol、1.1当量)を徐々に加える。さらに１時間攪拌し、溶媒を減圧蒸留して除去し、ヘキサン/エチルアセテート(v/v=5/1)溶媒でトリフェニルホスフィンオキシドを沈澱させて、ろ過後減圧蒸留し、標題化合物１１．１ｇ(収率：90.5%)を得た。
【実施例５】
【００６１】
実施例５：５−クロロメチル−４−メチル−２−[(４−トリフルオロメチル)フェニル]チアゾールの合成[工程Ｃ]
実施例２から得た[４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)チアゾール−５−イル]メタノール５．０ｇ(18.3mmol)を四臭化炭素３００ｍｌに溶かした後、トリフェニルホスフィン(TPP)６．３ｇ(23.8mmol、1.3当量)を加えた後、加温還流を１０時間行う。反応終了後、温度を室温に下げて、ヘキサン/エチルアセテート(v/v=5/1)溶媒でトリフェニルホスフィンオキシドを沈澱させる。ろ過後減圧蒸留して、標題化合物８．４ｇ(収率：78.4%)を得た。
【実施例６】
【００６２】
実施例６：５−クロロメチル−４−メチル−２−[(４−トリフルオロメチル)フェニル]チアゾールの合成[工程Ｃ]
実施例２から得た[４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)チアゾール−５−イル]メタノール１０．０ｇ(36.6mmol)を無水ジクロロメタン２５０ｍｌに溶かした後、トリフェニルホスフィン(TPP)１１．５ｇ(44.0mmol、1.2当量)を加えて完全に溶かす。室温でＮ−クロロコハク酸イミド５．８６ｇ(44.0mmol、1.2当量)を徐々に加える。さらに２時間攪拌し、溶媒を減圧蒸留して除去し、ヘキサン/エチルアセテート(v/v=5/1)溶媒でトリフェニルホスフィンオキシドを沈澱させて、ろ過後減圧蒸留し、標題化合物１０．５ｇ(収率：98.5%)を得た。
【実施例７】
【００６３】
実施例７：２−メチル−４−[[[４−メチル−２−[(４−(トリフルオロメチル)フェニル]−チアゾール−５−イル]メチル]スルファニル]フェノールの合成[工程Ｄ]
窒素条件下で４−ヨード−２−メチルフェノール１１．７ｇ(50.0mmol)を無水テトラヒドロフラン４００ｍｌに溶かして、温度を０℃に維持する。イソプロピルマグネシウムクロライド２７．５ｍｌ(2M-エーテル溶液、1.1当量)を徐々に加え、１０分間反応させる。反応溶液を−７８℃に十分冷却した後、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム６４．７ｍｌ(1.7M−ヘプタン溶液、2.2当量)を徐々に滴加し、さらに２０分間反応する。硫黄１．６０ｇ(50mmol、1.0当量)を無水ＴＨＦ５０ｍｌに溶かした溶液を徐々に加えて、この反応物の温度が０℃になるまで反応を行う。６０分後、反応物の温度を０℃に合わせて、一般式(VIII)の５−クロロメチル−４−メチル−２−[(４−トリフルオロメチル)フェニル]−チアゾール１３．１ｇ(45.0mmol、0.9当量)を無水ＴＨＦ４０ｍｌに溶かして、徐々に加える。さらに３０分間反応し、塩化アンモニウム水溶液５００ｍｌを加えて、反応を終結する。有機層を層分離して、硫酸マグネシウムで水分を除去し、ろ過後、溶媒を減圧蒸留して除去する。残渣をヘキサン/エチルアセテート(v/v=3/1)でシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物１６．２ｇ(収率：91%)を得た。
【実施例８】
【００６４】
実施例８：２−メチル−４−[[[４−メチル−２−[(４−(トリフルオロメチル)フェニル]−チアゾール−５−イル]メチル]スルファニル]フェノールの合成[工程Ｄ]
窒素条件下で４−ブロモ−２−メチルフェノール４．７ｇ(25.0mmol)を無水テトラヒドロフラン１５０ｍｌに溶かして、温度を０℃に維持する。イソプロピルマグネシウムクロライド１４．０ｍｌ(2M-エーテル溶液、1.1当量)を徐々に加え、１０分間反応させる。反応溶液を−７８℃に十分冷却した後、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム３２．０ｍｌ(1.7M−ヘプタン溶液、2.2当量)を徐々に滴加し、さらに２０分間反応する。硫黄８００ｍｇ(25.0mmol、1.0当量)を無水ＴＨＦ３０ｍｌに溶かした溶液を徐々に加えて、この反応物の温度が０℃になるまで反応を行う。４０分後、反応物の温度を０℃に合わせて、一般式(VIII)の５−クロロメチル−４−メチル−２−[(４−トリフルオロメチル)フェニル]−チアゾール６．５５ｍｇ(23.0mmol、0.9当量)を無水ＴＨＦ２５ｍｌに溶かして、徐々に加える。さらに３０分間反応し、塩化アンモニウム水溶液２００ｍｌを加えて、反応を終結する。有機層を層分離して、硫酸マグネシウムで水分を除去し、ろ過後、溶媒を減圧蒸留して除去する。残渣をヘキサン/エチルアセテート(v/v=3/1)でシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物６．０５ｇ(収率：68%)を得た。
【実施例９】
【００６５】
実施例９：２−メチル−４−[[[４−メチル−２−[(４−(トリフルオロメチル)フェニル]−チアゾール−５−イル]メチル]スルファニル]フェノールの合成[工程Ｄ]
窒素条件下で４−ヨード−２−メチルフェノール３．９０ｇ(16.7mmol)を無水テトラヒドロフラン１２０ｍｌに溶かして、温度を０℃に維持する。イソプロピルマグネシウムクロライド９．１７ｍｌ(2M-エーテル溶液、1.1当量)を徐々に加え、１０分間反応させる。反応溶液を−７８℃に十分冷却した後、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム２１．６ｍｌ(1.7M−ヘプタン溶液、2.2当量)を徐々に滴加し、さらに２０分間反応する。硫黄５３４ｍｇ(17.0mmol、1.0当量)を無水ＴＨＦ１５ｍｌに溶かした溶液を徐々に加えて、この反応物の温度が０℃になるまで反応を行う。６０分後、反応物の温度を０℃に合わせて、一般式(VIII)の５−ブロモメチル−４−メチル−２−[(４−トリフルオロメチル)フェニル]−チアゾール５．１４ｇ(15.0mmol、0.9当量)を無水ＴＨＦ１２ｍｌに溶かして、徐々に加える。さらに３０分間反応し、塩化アンモニウム水溶液１５０ｍｌを加えて、反応を終結する。有機層を層分離して、硫酸マグネシウムで水分を除去し、ろ過後、溶媒を減圧蒸留して除去する。残渣をヘキサン/エチルアセテート(v/v=3/1)でシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物５．８５ｇ(収率：87%)を得た。
【実施例１０】
【００６６】
実施例１０：［２−メチル−４−[[[４−メチル−２−[４−(トリフルオロメチル)−フェニル)−チアゾール−５−イル]メチル]スルファニル]フェノキシ]アセト酸エチルエステルの合成[工程Ｅ]
実施例７から得た一般式(II)の２−メチル−４−[[[４−メチル−２−[(４−(トリフルオロメチル)フェニル)−チアゾール−５−イル]メチル]スルファニル]フェノール１０．０ｇ(25.0mmol)と、５％水を含むアセトン３００ｍｌ、炭酸カリウム８．０ｇ(58.0mmol、2.3当量)を室温でよく混ぜる。ブロモ酢酸エチルエステル４．２０ｍｌ(38.0mmol、1.5当量)を加え、４時間強烈に攪拌する。反応終結後、塩水溶液とエチルアセテートを使用し抽出して、硫酸マグネシウムで水分を除去する。ろ過後、溶媒を減圧蒸留して、残渣をヘキサン/エチルアセテート(v/v=5/1)溶媒でシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物１１．８ｇ(収率：98.5%)を得た。
【実施例１１】
【００６７】
実施例１１：［２−メチル−４−[[[４−メチル−２−[４−(トリフルオロメチル)−フェニル)−チアゾール−５−イル]メチル]スルファニル]フェノキシ]酢酸エチルエステルの合成[工程Ｅ]
実施例７から得た一般式(II)の２−メチル−４−[[[４−メチル−２−[(４−(トリフルオロメチル)フェニル］−チアゾール−５−イル]メチル]スルファニル]フェノール６．０ｇ(15.0mmol)と、５％水を含むジメチルスルホキシド１００ｍｌ、炭酸カリウム４．８０ｇ(34.8mmol、2.3当量)を室温でよく混ぜる。ブロモ酢酸エチルエステル２．５２ｍｌ(22.8mmol、1.5当量)を加え、５０℃で１時間強烈に攪拌する。反応終結後、塩水溶液とエチルアセテートを使用し抽出して、硫酸マグネシウムで水分を除去する。ろ過後、溶媒を減圧蒸留して、残渣をヘキサン/エチルアセテート(v/v=5/1)溶媒でシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物７．０２ｇ(収率：98%)を得た。
【実施例１２】
【００６８】
実施例１２：［２−メチル−４−[[[４−メチル−２−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１，３−チアゾール−５−イル]メチル]スルファニル]フェノキシ］酢酸の合成[工程Ｆ]
実施例１０から得た［２−メチル−４−[[[４−メチル−２−[４−(トリフルオロメチル)−フェニル]−チアゾール−５−イル]メチル]スルファニル]フェノキシ］酢酸エチルエステル５．０ｇ(10.5mmol)をエタノール２００ｍｌによく溶かした後、３Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液３５．０ｍｌを加える。室温で３０分間攪拌した後、反応が終結すると、２Ｎ−ＨＣｌでｐＨを２．０に合わせる。エタノールを減圧蒸留して除去し、塩水溶液とエチルアセテートを利用して抽出した後、ろ過し、溶媒を減圧蒸留して、ＬＨ−２０カラムクロマトグラフィで精製し、標題化合物４．７１ｇ(収率：98.8%)を得た。
［発明の効果］
【００６９】
上述のように、本発明の方法によると、前記一般式(I)のチアゾール誘導体を、簡単で、且つ高い収率で製造することができる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒトのペルオキシソーム増殖因子活性化受容体δ(hPPARδ)を活性化する、一般式(I)で表されるチアゾール誘導体の製造方法、及びこれを製造するための一般式(II)、(IV)、(X)、(XI)及び(XII)で表される中間体化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
上記化合物のうち、特に一般式(I)で表されるチアゾール誘導体中の[２−メチル−４−[[[４−メチル−２−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１，３−チアゾール−５−イル]メチル]スルファニル]フェノキシ]酢酸(以下、‘GW501516’という)は、マウスを対象とした動物実験で、肥満治療に卓越な効能を示し(Cell 2003, 113, 159)、霊長類を対象とした動物実験では、高密度脂肪蛋白質(HDL)を高めて、低密度脂肪蛋白質(LDL)を効果的に低下させ、心血管疾患における効果が立証された(Proc. Natl. Acad. USA 2001, 98, 5306)。また、特許公報と論文にて、上記物質及びその製造方法を開示している(PCT公開公報WO 01/00603 A1, Bioorg. Med. Chem. Lett 2003, 13, 1517, J.Chem. Org. 2003. 68. 9116)。その方法は、下記反応式(1)に示されたように、(４−ヒドロキシ−３−メチル)アセトフェノン(1)を出発物質として、６段階の反応を経て、メチル(４−メルカプト−２−メチルフェノキシ)アセテート(7)を合成し、これを、４−(トリフルオロメチル)チオベンズアミド(8)から３段階の反応を経て合成した５−クロロメチル−４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)チアゾール(11)と過量の炭酸セシウム下で反応し、ＧＷ５０１５１６のメチルエステル中間体(12)を合成して、次いで、１Ｎ−水酸化リチウムを利用したエステル脱保護反応により、ＧＷ５０１５１６(13)を合成することを開示している。
【０００３】
【化１】
反応式(1)
【０００４】
特許上の他の合成方法としては、ｏ−クレゾール(14)からフェノールに酢酸エチルエステル基を導入した化学式(15)の化合物を合成し、これと塩化スルホニルとを反応して、化学式(16)の化合物を製造した。これを、錫粉(Sn)と酸の条件下で還元反応させることにより、エチル(４−メルカプト−２−メチルフェノキシ)アセテート(17)を合成した後、これを、反応式(1)と同様に、４−(トリフルオロメチル)チオベンズアミド(8)から３段階の反応を経て合成した５−クロロメチル−４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)チアゾール(11)と過量の炭酸セシウム下で反応し、ＧＷ５０１５１６のエチルエステル中間体(18)を合成して、次いで、１Ｎ−水酸化リチウムを利用したエステル脱保護反応により、ＧＷ５０１５１６(13)を合成することを開示している。
【０００５】
【化２】
反応式(2)
【０００６】
また他の論文上の製造方法としては、ｏ−クレゾールとチオシアン酸ナトリウムとを臭素下で反応し、化合物(19)を得て、これを水素化アルミニウムリチウムで還元し、４−メルカプト−２−メチルフェノール２０を得る。化合物２０から、炭酸セシウム下で順次的に、５−クロロメチル−４−メチル−２−[４−(トリフルオロメチル)−フェニル]チアゾール(11)と、メチルブロモアセテートを反応させて、ＧＷ５０１５１６のエチルエステル中間体(12)を合成し、次いで、２Ｍ−水酸化リチウムを利用したエステル脱保護反応により、ＧＷ５０１５１６(13)を合成した。
【０００７】
【化３】
反応式(3)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
上記化合物(13)は、その有効性に優れているにもかかわらず、その製造方法が満足のいくものではなく、製造コストを節減できない欠点を内包している。即ち、1)反応式(1)の製造工程は、１２段階からなっており、総製造収率が２％程度で非常に低く、工業化及び経済的な製造方法として適していない。2)反応式(1)の製造工程は、反応条件上で１６時間加温還流を行わなければならない段階が３回も含まれており、製造時間が非常に長い。3)反応式(2)の製造工程中に使用される錫(Sn)粉末は、水分に不安定で、可燃性の金属であるため、これを工業化する場合、非常に危険である。 4)反応式(2)は、工程上、過量の錫が使用されるため、環境を汚染させる、好ましくない製造方法である。5)反応式(3)は、工程上、溶媒として臭素を使用するため、 環境を汚染させる、好ましくない製造方法である。6)反応式(1)、(2)、(3)の製造工程において、化学式(11)の化合物と、化学式(7)、(17)または(20)の化合物とを反応させるための別途の工程が必要であり、これに無機塩としては一般的ではない炭酸セシウムを過量使用して、反応時間も比較的長い。7)反応式(1)、(2)の製造工程において、メチルまたはエチルエステルの加水分解過程で１Ｎ水酸化リチウムを使用するが、反応時間が１６時間とあまりにも長く、また収率も６０％と低い。8)反応式(1)、(2)において、中間体として得られるメチルまたはエチル(４−メルカプト−２−メチルフェノキシ)−アセテート(7、17)と、４−メルカプト−２−メチルフェノール(20)は、不安定な化合物であって、ジスルフィド化合物を形成しやすく、全体的な反応収率を低める。
【０００９】
そこで、前記化合物を容易且つ安価で、安全に製造する方法の開発が求められてきた。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、上記の事情に鑑みて、鋭意研究した結果、一般式(II)の化合物を一般式(III)の酢酸ハロゲンアルキルと反応し、下記一般式(IV)の化合物を合成した後、これをエステル加水分解させることにより、一般式(I)の化合物を高収率、高純度で得ることができることを見出し、本発明を完成した。
【００１１】
【化４】
(式中、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子またはＣＦ３を示し、Ｒ２は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキルチオオキシ基または炭素数１〜４のジアルキルアミノ基を意味し、Ｒ３は、カルボン酸の保護基であって、炭素数１〜４のメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基を示し、Ｘは、ハロゲン原子を示して、ｍは、０〜４の整数を、ｎは、０〜５の整数を示す。)
【００１２】
即ち、本発明の目的は、生成された不安定な中間体を、分離精製する過程を経ずに、反応上で直ちに利用することにより、短い反応時間に高収率で前記一般式(I)で表される化合物を製造する方法を提供することにある。
【００１３】
また、本発明の目的は、下記一般式(V)とアルキル２−クロロアセト酢酸とを反応し、前記一般式(II)を製造するための下記一般式(VI)の化合物を製造する方法を提供することにある。
【００１４】
さらに、本発明の目的は、下記一般式(VI)の化合物から、エステル部分の還元反応により前記一般式(II)を製造するための下記一般式(VII)の化合物を製造する方法を提供することにある。
【００１５】
また、本発明の目的は、下記一般式(VII)の化合物から、アルコールに反応性のよい離脱基を導入し、前記一般式(II)を製造するための下記一般式(VIII)の化合物を製造する方法を提供することにある。
【００１６】
また、本発明の目的は、下記一般式(IX)と、グリニャール試薬を使用してフェノール基を保護した一般式(X)の化合物を製造する方法を提供することにある。
【００１７】
また、本発明の目的は、下記一般式(X)の化合物から、有機金属試薬と硫黄(S8)を反応し、下記一般式(XI)、(XII)を順に合成し、分離精製することなく、下記一般式(VIII)の化合物を別途の無機または有機塩基を使用せずに反応させ、本発明の出発物質の一般式(II)化合物を製造する方法を提供することにある。
【００１８】
また、本発明の目的は、上記化合物(II)、(IV)、(X)、(XI)及び(XII)は、新規化合物であって、本発明の目的化合物の製造中間体として有用な新規化合物も提供することにある。
【００１９】
【化５】
【００２０】
【化６】
(式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ及びｍは、上述と同様である。)
【００２１】
Ｘ１は、離脱基を意味する。離脱基としては、通常使用されるものが好ましく、具体的には、ハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基(MsO-)、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基(TsO-)などが挙げられる。ここで、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子などが挙げられる。好ましくは、ハロゲン原子が好ましく、さらに好ましくは、塩素原子、臭素原子、ヨード原子である。
【００２２】
Ｘ２は、ハロゲン原子を意味する。ハロゲン原子としては、フッ素原子Ｆ、塩素原子Ｃｌ、臭素原子Ｂｒ、及びヨウ素原子Ｉなどが挙げられて、この中でも、特に臭素原子とヨウ素原子が好ましい。
【００２３】
Ｘ３は、グリニャール試薬(Grignard reagent)を形成するハロゲン原子であって、塩素原子または臭素原子を意味する。
【００２４】
本発明の方法において、出発物質(II)を製造するための原料として使用される一般式(V)及び(IX)の化合物は、公知の化合物として文献記載により容易に製造するか、市販のものを入手して使用できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
以下、本発明の製造方法について、詳細に説明する。
【００２６】
[工程Ａ] 一般式(VI)で表される化合物の合成
一般式(VI)で表される化合物は、一般式(V)の化合物と、２−クロロアセト酢酸エチルまたはメチルとを反応して得られる。
【００２７】
使用される溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなどのアルコール類、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル類などが挙げられる。この中で、好ましくは、エタノールとテトラヒドロフランである。
【００２８】
反応時間及び温度は、使用される溶媒によって異なるが、通常２５〜１５０℃で６時間〜１日であり、好ましくは、６０〜１２０℃で１６時間以内で反応することが好ましい。
【００２９】
[工程Ｂ] 一般式(VII)で表される化合物の合成
一般式(VII)で表される化合物は、無水溶媒中、一般式(VI)の化合物のエステル部分を還元することにより得られる。
【００３０】
エステルの還元反応に使用される還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウムなどの水素化アルミニウム還元剤、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウムなどの水素化ホウ素還元剤などがある。この中でも、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウムが好ましい。
【００３１】
この工程で使用する無水溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンなどが挙げられて、さらに好ましくは、ジクロロメタンである。
【００３２】
反応時間及び温度は、使用される溶媒によって異なるが、通常は、−１００〜６０℃で、３０分〜６時間であり、好ましくは、−７８〜２５℃で、２時間以内で反応することが好ましい。
【００３３】
[工程Ｃ] 一般式(VIII)で表される化合物の合成
一般式(VIII)で表される化合物は、溶媒中、一般式(VII)の化合物から、アルコール基のハロゲン化反応またはメタンスルホニルクロライド、ｐ−トルエンスルホニルクロライドとの反応で得られる。
【００３４】
この反応に使用される溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメタン、ピリジンなどの溶媒を使用する。この中でも、最も好ましい溶媒は、ハロゲン化反応には、ジクロロメタンで、メタンスルホニルオキシ化、ｐ−トルエンスルホニルオキシ化反応には、ピリジンである。
【００３５】
アルコール部分のハロゲン化反応は、ハロゲンの種類によって、塩素原子導入反応は、トリフェニルホスフィン(TPP)とＮ−クロロコハク酸イミド(NCS)、トリフェニルホスフィンと塩素ガス、トリフェニルホスフィンと四塩化炭素(CCl4)、五塩化リン(PCl5)、チオニルクロライド(SOCl2)、メタンスルホニルクロライド(MeSO2Cl)などを使用して、臭素原子は、トリフェニルホスフィンとＮ−ブロモコハク酸イミド(NBS)、トリフェニルホスフィンと臭素ガス、トリフェニルホスフィンと四臭化炭素(CBr4)、五臭化リン(PBr5)、チオニルブロマイド(SOBr2)などを使用して合成し、ヨウ素原子は、トリフェニルホスフィンとＮ−ヨードコハク酸イミド(NIS)、トリフェニルホスフィンと固体ヨード、トリフェニルホスフィンと四ヨウ化炭素(CI4)などを使用して合成するか、一般式(VIII)の塩素または臭素化合物から、ヨウ化ナトリウム(NaI)をアセトンで反応し、ハロゲン−ヨード置換法を使用して合成する。メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基の導入は、ピリジン溶媒下で、メタンスルホニルクロライドまたはｐ−トルエンスルホニルクロライドと反応して合成する。この中で、最も好ましい離脱基は、塩素原子と臭素原子であり、これに対する合成法のうち、最も好ましい方法は、トリフェニルホスフィンとＮ−クロロコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミドを使用した合成方法である。
【００３６】
この工程において、反応時間及び温度は、使用される溶媒によって異なるが、通常は、−１０〜４０℃で、３０分〜１日であり、好ましくは、１０〜２５℃で、２時間以内で反応することが好ましい。
【００３７】
[工程Ｄ] 一般式(VIII)と一般式(XII)から、一般式(II)で表される化合物の合成
一般式(II)で表される化合物は、一般式(IX)で表される化合物を、グリニャール試薬でフェノール基を保護し、単離過程無しに、有機金属試薬と硫黄を順次反応させた後、一般式(VIII)の化合物と反応して得る。本工程は、細部的に４段階の反応を一度に行う。
【００３８】
[工程Ｄ−１] 一般式(IX)から一般式(X)の合成
この工程で使用される無水溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ヘキサン、ヘプタンなどであり、これら溶媒は、単一溶媒として、あるいは２つ以上の溶媒を配合した混合溶媒として使用してもよい。この中で、好ましい溶媒は、ジエチルエーテルとテトラヒドロフランとの混合溶媒である。
【００３９】
使用されるグリニャール試薬は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル及びイソブチルのマグネシウムクロライド(R2MgCl)またはマグネシウムブロマイド(R2MgBr)である。この中でも、最も好ましくは、イソプロピルマグネシウムクロライドやブロマイドである。
【００４０】
反応時間及び温度は、使用される溶媒によって異なるが、通常２０〜４０℃、１０〜６０分であり、好ましくは、０℃〜２５℃で、１０〜３０分間反応を行う。
【００４１】
[工程Ｄ−２] 一般式(X)から一般式(XI)の合成 及び [工程Ｄ−３] 一般式(XI)から一般式(XII)の合成
このハロゲン−金属置換反応で使用される有機金属試薬としては、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどが挙げられる。この中でも、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムが最も好ましい。
【００４２】
硫黄は、粒子の細かい粉末状のものが適しており、これを溶媒に溶かすか混合して、徐々に加えることが好ましい。
【００４３】
反応時間及び温度は、使用される溶媒によって異なるが、通常は、−７８〜２５℃であり、好ましくは、ハロゲン−金属置換反応は、−７５℃で、１０〜３０分間行って、硫黄導入反応は、−７５℃から出発し、３０〜９０分間で０℃まで上昇させで終了する。
【００４４】
[工程Ｄ−４] 一般式(VIII)及び一般式(XII)から、一般式(II)の合成
この工程で使用される一般式(VIII)の５−ハロゲンメチル−４−メチル−２−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]チアゾールのハロゲン原子は、塩素、臭素、ヨウ素原子であり、この中でも塩素原子が好ましい。
【００４５】
反応時間及び温度は、使用される溶媒によって異なるが、通常は、−７８〜２５℃で１０〜１２０分であり、好ましくは、０〜１０℃で、１０〜６０分である。
【００４６】
[工程Ｅ] 一般式(IV)で表される化合物の合成
一般式(IV)で表される化合物を得るためには、一般式(II)で表される化合物と一般式(III)の酢酸ハロゲンアルキルとを、溶媒中、塩基の存在下で反応することが好ましい。
【００４７】
酢酸ハロゲンアルキル類は、公知の化合物であって、容易に入手可能なものであり、アルキルは、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどであって、ハロゲンは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などである。使用された酢酸ハロゲンアルキル類の中で、最も好ましいものは、酢酸クロロ(又はブロモ)メチル(又はエチル)である。
【００４８】
この工程で使用される溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド(DMSO)、アセトニトリル、アセトンなどの水溶性単一溶媒を使用するか、１〜１０％の水を混合した溶媒を使用する。この中でも、溶媒として最も好ましくは、５％水を混合したアセトンとジメチルスルホキシドである。
【００４９】
使用される塩基としては、反応に悪影響を与えないものであれば、弱塩基でも強塩基でもよく、水素化ナトリウム、水素化リチウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物などの強塩基、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素化カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩が挙げられる。使用される塩基としては、アルカリ金属水素化物またはアルカリ金属炭酸塩が好ましく、更に好ましくは、炭酸カリウムである。
【００５０】
反応温度は、使用する溶媒の沸点までなら特に制限はなく、副反応を抑えるために、比較的高温の反応は好ましくない。通常は、０〜６０℃で反応を行う。反応時間は、反応温度によって異なるが、通常３０分〜１日、好ましくは、３０〜９０分程度である。
【００５１】
[工程Ｆ] 一般式(I)で表される化合物の合成
一般式(IV)の化合物から、水溶性無機塩基とアルコール溶媒で、カルボン酸エステルの加水分解を通じて、一般式(I)で表される化合物を合成する方法である。
【００５２】
この工程で使用される溶媒は、メタノール、エタノール及び水溶性有機溶媒を利用する。
【００５３】
使用される塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物を、０．１〜６Ｎ程度の水溶液を作って使用する。その中でも、使用される塩基性溶媒として最も好ましいのは、１〜３Ｎ水酸化ナトリウム溶液である。
【００５４】
反応時間及び温度は、使用する溶媒によって異なるが、通常は、−１０〜８０℃で１０分〜３時間であり、好ましくは、０〜２５℃で、３０分〜１時間以内で反応することが好ましい。
【００５５】
こうして得られた一般式(I)の化合物は、ヒトのＰＰＡＲδ型核受容体蛋白質に活性を持つリガンドとして重要な物質である。
【００５６】
以下、実施例を通じて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲がこれら実施例に限定されるものではない。
【実施例１】
【００５７】
実施例１：４−メチル−２−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]チアゾール−５−カルボン酸メチルの合成[工程Ａ]
４−(トリフルオロメチル)チオベンズアミド２０．５ｇ(0.1mol)をテトラヒドロフラン３００ｍｌに室温で溶かした後、２−クロロアセト酢酸メチル１２．２ｍｌ(0.1mol、1.0当量)を２０分間徐々に加える。その後、室温で３０分間さらに攪拌し、反応物の温度を７５〜８０℃で１２時間加温還流させる。反応終了後、室温に下げた後、５０％水酸化ナトリウム水溶液を１５０ｍｌ加えて、２０分間攪拌する。エチルアセテートと食塩水水溶液を利用して、有機層で生成物を抽出して、硫酸マグネシウムで水分を除去する。ろ過後、溶液を減圧蒸留し、標題化合物２８．８ｇ(収率：95.6％)を得た。
【実施例２】
【００５８】
実施例２：[４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)チアゾール−５−イル]メタノールの合成[工程Ｂ]
窒素条件下で、実施例１から得た４−メチル−２−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]チアゾール−５−カルボン酸メチル２０．０ｇ(66.4mmol)を無水ジクロロメタン５００ｍｌに完全に溶かした後、反応物を７８℃に十分冷却させる。水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBAL-H)１６６ｍｌ(1.0Mヘキサン溶液、2.5当量)を３０分かけて徐々に加える。この温度で３０分間反応した後、１０℃に上げて、さらに３０分間反応を行う。反応終了後、過量の水素化ジイソブチルアルミニウムをエチルアセテートで除去し、１０％硫酸とエチルアセテートで抽出して、硫酸マグネシウムで水分を除去する。ろ過後、溶媒を減圧蒸留して、標題化合物１７．５ｇ(収率：96.4%)を得た。
【実施例３】
【００５９】
実施例３：５−ブロモメチル−４−メチル−２−[(４−トリフルオロメチル)フェニル]チアゾールの合成[工程Ｃ]
実施例２から得た[４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)チアゾール−５−イル]メタノール１５．０ｇ(55.0mmol)を無水ジクロロメタン３００ｍｌに溶かした後、トリフェニルホスフィン(TPP)１５．７ｇ(60.0mmol、1.1当量)を加えて完全に溶かす。室温で四臭化炭素２０．０ｇ(60.0mmol、1.1当量)を徐々に加える。さらに１時間攪拌した後、溶媒を減圧蒸留して除去し、ヘキサン/エチルアセテート(v/v=5/1)溶媒でトリフェニルホスフィンオキシドを沈澱させて、ろ過後減圧蒸留し、標題化合物１７．２ｇ(収率：93%)を得た。
【実施例４】
【００６０】
実施例４：５−ブロモメチル−４−メチル−２−[(４−トリフルオロメチル)フェニル]チアゾールの合成[工程Ｃ]
実施例２から得た[４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)チアゾール−５−イル]メタノール１０．０ｇ(36.6mmol)を無水ジクロロメタン３００ｍｌに溶かした後、トリフェニルホスフィン(TPP)１０．６ｇ(40.3mmol、1.1当量)を加えて完全に溶かす。室温でＮ−ブロモコハク酸イミド７．１７ｇ(40.3mmol、1.1当量)を徐々に加える。さらに１時間攪拌し、溶媒を減圧蒸留して除去し、ヘキサン/エチルアセテート(v/v=5/1)溶媒でトリフェニルホスフィンオキシドを沈澱させて、ろ過後減圧蒸留し、標題化合物１１．１ｇ(収率：90.5%)を得た。
【実施例５】
【００６１】
実施例５：５−クロロメチル−４−メチル−２−[(４−トリフルオロメチル)フェニル]チアゾールの合成[工程Ｃ]
実施例２から得た[４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)チアゾール−５−イル]メタノール５．０ｇ(18.3mmol)を四臭化炭素３００ｍｌに溶かした後、トリフェニルホスフィン(TPP)６．３ｇ(23.8mmol、1.3当量)を加えた後、加温還流を１０時間行う。反応終了後、温度を室温に下げて、ヘキサン/エチルアセテート(v/v=5/1)溶媒でトリフェニルホスフィンオキシドを沈澱させる。ろ過後減圧蒸留して、標題化合物８．４ｇ(収率：78.4%)を得た。
【実施例６】
【００６２】
実施例６：５−クロロメチル−４−メチル−２−[(４−トリフルオロメチル)フェニル]チアゾールの合成[工程Ｃ]
実施例２から得た[４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)チアゾール−５−イル]メタノール１０．０ｇ(36.6mmol)を無水ジクロロメタン２５０ｍｌに溶かした後、トリフェニルホスフィン(TPP)１１．５ｇ(44.0mmol、1.2当量)を加えて完全に溶かす。室温でＮ−クロロコハク酸イミド５．８６ｇ(44.0mmol、1.2当量)を徐々に加える。さらに２時間攪拌し、溶媒を減圧蒸留して除去し、ヘキサン/エチルアセテート(v/v=5/1)溶媒でトリフェニルホスフィンオキシドを沈澱させて、ろ過後減圧蒸留し、標題化合物１０．５ｇ(収率：98.5%)を得た。
【実施例７】
【００６３】
実施例７：２−メチル−４−[[[４−メチル−２−[(４−(トリフルオロメチル)フェニル]−チアゾール−５−イル]メチル]スルファニル]フェノールの合成[工程Ｄ]
窒素条件下で４−ヨード−２−メチルフェノール１１．７ｇ(50.0mmol)を無水テトラヒドロフラン４００ｍｌに溶かして、温度を０℃に維持する。イソプロピルマグネシウムクロライド２７．５ｍｌ(2M-エーテル溶液、1.1当量)を徐々に加え、１０分間反応させる。反応溶液を−７８℃に十分冷却した後、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム６４．７ｍｌ(1.7M−ヘプタン溶液、2.2当量)を徐々に滴加し、さらに２０分間反応する。硫黄１．６０ｇ(50mmol、1.0当量)を無水ＴＨＦ５０ｍｌに溶かした溶液を徐々に加えて、この反応物の温度が０℃になるまで反応を行う。６０分後、反応物の温度を０℃に合わせて、一般式(VIII)の５−クロロメチル−４−メチル−２−[(４−トリフルオロメチル)フェニル]−チアゾール１３．１ｇ(45.0mmol、0.9当量)を無水ＴＨＦ４０ｍｌに溶かして、徐々に加える。さらに３０分間反応し、塩化アンモニウム水溶液５００ｍｌを加えて、反応を終結する。有機層を層分離して、硫酸マグネシウムで水分を除去し、ろ過後、溶媒を減圧蒸留して除去する。残渣をヘキサン/エチルアセテート(v/v=3/1)でシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物１６．２ｇ(収率：91%)を得た。
【実施例８】
【００６４】
実施例８：２−メチル−４−[[[４−メチル−２−[(４−(トリフルオロメチル)フェニル]−チアゾール−５−イル]メチル]スルファニル]フェノールの合成[工程Ｄ]
窒素条件下で４−ブロモ−２−メチルフェノール４．７ｇ(25.0mmol)を無水テトラヒドロフラン１５０ｍｌに溶かして、温度を０℃に維持する。イソプロピルマグネシウムクロライド１４．０ｍｌ(2M-エーテル溶液、1.1当量)を徐々に加え、１０分間反応させる。反応溶液を−７８℃に十分冷却した後、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム３２．０ｍｌ(1.7M−ヘプタン溶液、2.2当量)を徐々に滴加し、さらに２０分間反応する。硫黄８００ｍｇ(25.0mmol、1.0当量)を無水ＴＨＦ３０ｍｌに溶かした溶液を徐々に加えて、この反応物の温度が０℃になるまで反応を行う。４０分後、反応物の温度を０℃に合わせて、一般式(VIII)の５−クロロメチル−４−メチル−２−[(４−トリフルオロメチル)フェニル]−チアゾール６．５５ｍｇ(23.0mmol、0.9当量)を無水ＴＨＦ２５ｍｌに溶かして、徐々に加える。さらに３０分間反応し、塩化アンモニウム水溶液２００ｍｌを加えて、反応を終結する。有機層を層分離して、硫酸マグネシウムで水分を除去し、ろ過後、溶媒を減圧蒸留して除去する。残渣をヘキサン/エチルアセテート(v/v=3/1)でシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物６．０５ｇ(収率：68%)を得た。
【実施例９】
【００６５】
実施例９：２−メチル−４−[[[４−メチル−２−[(４−(トリフルオロメチル)フェニル]−チアゾール−５−イル]メチル]スルファニル]フェノールの合成[工程Ｄ]
窒素条件下で４−ヨード−２−メチルフェノール３．９０ｇ(16.7mmol)を無水テトラヒドロフラン１２０ｍｌに溶かして、温度を０℃に維持する。イソプロピルマグネシウムクロライド９．１７ｍｌ(2M-エーテル溶液、1.1当量)を徐々に加え、１０分間反応させる。反応溶液を−７８℃に十分冷却した後、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム２１．６ｍｌ(1.7M−ヘプタン溶液、2.2当量)を徐々に滴加し、さらに２０分間反応する。硫黄５３４ｍｇ(17.0mmol、1.0当量)を無水ＴＨＦ１５ｍｌに溶かした溶液を徐々に加えて、この反応物の温度が０℃になるまで反応を行う。６０分後、反応物の温度を０℃に合わせて、一般式(VIII)の５−ブロモメチル−４−メチル−２−[(４−トリフルオロメチル)フェニル]−チアゾール５．１４ｇ(15.0mmol、0.9当量)を無水ＴＨＦ１２ｍｌに溶かして、徐々に加える。さらに３０分間反応し、塩化アンモニウム水溶液１５０ｍｌを加えて、反応を終結する。有機層を層分離して、硫酸マグネシウムで水分を除去し、ろ過後、溶媒を減圧蒸留して除去する。残渣をヘキサン/エチルアセテート(v/v=3/1)でシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物５．８５ｇ(収率：87%)を得た。
【実施例１０】
【００６６】
実施例１０：［２−メチル−４−[[[４−メチル−２−[４−(トリフルオロメチル)−フェニル)−チアゾール−５−イル]メチル]スルファニル]フェノキシ]アセト酸エチルエステルの合成[工程Ｅ]
実施例７から得た一般式(II)の２−メチル−４−[[[４−メチル−２−[(４−(トリフルオロメチル)フェニル)−チアゾール−５−イル]メチル]スルファニル]フェノール１０．０ｇ(25.0mmol)と、５％水を含むアセトン３００ｍｌ、炭酸カリウム８．０ｇ(58.0mmol、2.3当量)を室温でよく混ぜる。ブロモ酢酸エチルエステル４．２０ｍｌ(38.0mmol、1.5当量)を加え、４時間強烈に攪拌する。反応終結後、塩水溶液とエチルアセテートを使用し抽出して、硫酸マグネシウムで水分を除去する。ろ過後、溶媒を減圧蒸留して、残渣をヘキサン/エチルアセテート(v/v=5/1)溶媒でシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物１１．８ｇ(収率：98.5%)を得た。
【実施例１１】
【００６７】
実施例１１：［２−メチル−４−[[[４−メチル−２−[４−(トリフルオロメチル)−フェニル)−チアゾール−５−イル]メチル]スルファニル]フェノキシ]酢酸エチルエステルの合成[工程Ｅ]
実施例７から得た一般式(II)の２−メチル−４−[[[４−メチル−２−[(４−(トリフルオロメチル)フェニル］−チアゾール−５−イル]メチル]スルファニル]フェノール６．０ｇ(15.0mmol)と、５％水を含むジメチルスルホキシド１００ｍｌ、炭酸カリウム４．８０ｇ(34.8mmol、2.3当量)を室温でよく混ぜる。ブロモ酢酸エチルエステル２．５２ｍｌ(22.8mmol、1.5当量)を加え、５０℃で１時間強烈に攪拌する。反応終結後、塩水溶液とエチルアセテートを使用し抽出して、硫酸マグネシウムで水分を除去する。ろ過後、溶媒を減圧蒸留して、残渣をヘキサン/エチルアセテート(v/v=5/1)溶媒でシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物７．０２ｇ(収率：98%)を得た。
【実施例１２】
【００６８】
実施例１２：［２−メチル−４−[[[４−メチル−２−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１，３−チアゾール−５−イル]メチル]スルファニル]フェノキシ］酢酸の合成[工程Ｆ]
実施例１０から得た［２−メチル−４−[[[４−メチル−２−[４−(トリフルオロメチル)−フェニル]−チアゾール−５−イル]メチル]スルファニル]フェノキシ］酢酸エチルエステル５．０ｇ(10.5mmol)をエタノール２００ｍｌによく溶かした後、３Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液３５．０ｍｌを加える。室温で３０分間攪拌した後、反応が終結すると、２Ｎ−ＨＣｌでｐＨを２．０に合わせる。エタノールを減圧蒸留して除去し、塩水溶液とエチルアセテートを利用して抽出した後、ろ過し、溶媒を減圧蒸留して、ＬＨ−２０カラムクロマトグラフィで精製し、標題化合物４．７１ｇ(収率：98.8%)を得た。
［発明の効果］
【００６９】
上述のように、本発明の方法によると、前記一般式(I)のチアゾール誘導体を、簡単で、且つ高い収率で製造することができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式(II)の化合物を、下記一般式(III)の酢酸ハロゲンアルキルと反応し、下記一般式(IV)の化合物を合成した後、これをエステル加水分解させることを特徴とする一般式(I)のペルオキシソーム増殖因子活性化受容体δリガンドの製造方法。
【化１】
(式中、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子またはＣＦ３を示し、Ｒ２は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキルチオオキシ基または炭素数１〜４のジアルキルアミノ基を意味し、Ｒ３は、保護基であって、炭素数１〜４のメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基を示し、Ｘは、ハロゲン原子を示して、ｍは、０〜４の整数を、ｎは、０〜５の整数を示す。)
【請求項２】
請求項１に記載の一般式(I)中の[２−メチル−４−[[[４−メチル−２−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１，３−チアゾール−５−イル]メチル]スルファニル]フェノキシ]酢酸を製造するための下記一般式(X)のフェノール誘導体。
【化２】
(式中、Ｒ２は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキルチオオキシ基または炭素数１〜４のジアルキルアミノ基を意味し、Ｘ２は、ハロゲン原子を意味して、Ｘ３は、グリニャール試薬を形成するハロゲン原子を意味する。)
【請求項３】
請求項１に記載の一般式(I)中の[２−メチル−４−[[[４−メチル−２−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１，３−チアゾール−５−イル]メチル]スルファニル]フェノキシ]酢酸を製造するための下記一般式(XI)のフェノール誘導体。
【化３】
(式中、Ｒ２は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキルチオオキシ基または炭素数１〜４のジアルキルアミノ基を意味し、Ｘ３は、グリニャール試薬を形成するハロゲン原子を意味する。)
【請求項４】
請求項１に記載の一般式(I)中の[２−メチル−４−[[[４−メチル−２−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１，３−チアゾール−５−イル]メチル]スルファニル]フェノキシ]酢酸を製造するための下記一般式(XII)のフェノール誘導体。
【化４】
(式中、Ｒ２は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキルチオオキシ基または炭素数１〜４のジアルキルアミノ基を意味し、Ｘ３は、グリニャール試薬を形成するハロゲン原子を意味する。)
【請求項５】
請求項１に記載の一般式(I)中の[２−メチル−４−[[[４−メチル−２−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１，３−チアゾール−５−イル]メチル]スルファニル]フェノキシ]酢酸を製造するための上記一般式(II)のチアゾール誘導体。
【請求項６】
請求項１に記載の一般式(I)中の[２−メチル−４−[[[４−メチル−２−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１，３−チアゾール−５−イル]メチル]スルファニル]フェノキシ]酢酸を製造するための上記一般式(IV)のチアゾール誘導体。
【請求項１】
下記一般式(II)の化合物を、下記一般式(III)の酢酸ハロゲンアルキルと反応し、下記一般式(IV)の化合物を合成した後、これをエステル加水分解させることを特徴とする一般式(I)のペルオキシソーム増殖因子活性化受容体δリガンドの製造方法。
【化１】
(式中、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子またはＣＦ３を示し、Ｒ２は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキルチオオキシ基または炭素数１〜４のジアルキルアミノ基を意味し、Ｒ３は、保護基であって、炭素数１〜４のメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基を示し、Ｘは、ハロゲン原子を示して、ｍは、０〜４の整数を、ｎは、０〜５の整数を示す。)
【請求項２】
請求項１に記載の一般式(I)中の[２−メチル−４−[[[４−メチル−２−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１，３−チアゾール−５−イル]メチル]スルファニル]フェノキシ]酢酸を製造するための下記一般式(X)のフェノール誘導体。
【化２】
(式中、Ｒ２は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキルチオオキシ基または炭素数１〜４のジアルキルアミノ基を意味し、Ｘ２は、ハロゲン原子を意味して、Ｘ３は、グリニャール試薬を形成するハロゲン原子を意味する。)
【請求項３】
請求項１に記載の一般式(I)中の[２−メチル−４−[[[４−メチル−２−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１，３−チアゾール−５−イル]メチル]スルファニル]フェノキシ]酢酸を製造するための下記一般式(XI)のフェノール誘導体。
【化３】
(式中、Ｒ２は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキルチオオキシ基または炭素数１〜４のジアルキルアミノ基を意味し、Ｘ３は、グリニャール試薬を形成するハロゲン原子を意味する。)
【請求項４】
請求項１に記載の一般式(I)中の[２−メチル−４−[[[４−メチル−２−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１，３−チアゾール−５−イル]メチル]スルファニル]フェノキシ]酢酸を製造するための下記一般式(XII)のフェノール誘導体。
【化４】
(式中、Ｒ２は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキルチオオキシ基または炭素数１〜４のジアルキルアミノ基を意味し、Ｘ３は、グリニャール試薬を形成するハロゲン原子を意味する。)
【請求項５】
請求項１に記載の一般式(I)中の[２−メチル−４−[[[４−メチル−２−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１，３−チアゾール−５−イル]メチル]スルファニル]フェノキシ]酢酸を製造するための上記一般式(II)のチアゾール誘導体。
【請求項６】
請求項１に記載の一般式(I)中の[２−メチル−４−[[[４−メチル−２−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１，３−チアゾール−５−イル]メチル]スルファニル]フェノキシ]酢酸を製造するための上記一般式(IV)のチアゾール誘導体。
【公表番号】特表２００８−５４２２０７（Ｐ２００８−５４２２０７Ａ）
【公表日】平成２０年１１月２７日（２００８．１１．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５１１０３４（Ｐ２００８−５１１０３４）
【出願日】平成１７年５月７日（２００５．５．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＫＲ２００５／００１３４１
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１２１２２３
【国際公開日】平成１８年１１月１６日（２００６．１１．１６）
【出願人】（５０７１７１８５６）ソウル ナショナル ユニバーシティー インダストリー ファンデーション (14)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年１１月２７日（２００８．１１．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年５月７日（２００５．５．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＫＲ２００５／００１３４１
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１２１２２３
【国際公開日】平成１８年１１月１６日（２００６．１１．１６）
【出願人】（５０７１７１８５６）ソウル ナショナル ユニバーシティー インダストリー ファンデーション (14)
【Ｆターム（参考）】
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